FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BASICAS
GUANTANAMO
PATOGENIA DE LA ATEROSCLEROSIS.
Dra. Gladys García González1, Dra. Sara Pura Terrado Quevedo1, Dr.
Armando Barthelemy Vidaillet1, Dr. Eligio Martínez Núñez1, Lic. Marta Valls
Alvarez2, Dra. Odalys Armand Lorié3, Tamara Mecías Díaz.4
RESUMEN
La enfermedad cardiovascular arteriosclerótica es una alteración compleja en la
que participan una serie de factores moleculares, genéticos, medioambientales.
Las concentraciones plasmáticas elevadas de lipoproteínas de baja densidad son un
factor de riesgo para el desarrollo prematuro de la aterosclerosis y cardiopatía
isquémica. Las lipoproteínas de baja densidad oxidadas por los radicales libres
intervienen en prácticamente todas las etapas del proceso de formación de la
placa de ateroma. En la arteriogénesis intervienen múltiples factores de
crecimiento, citokinas y otras sustancias producidas por las células endoteliales,
las células de músculo liso y los linfocitos T que regulan la respuesta inflamatoria
y la proliferación celular. Este trabajo de revisión tiene como propósito
profundizar en la fisiopatología molecular de la aterosclerosis.
Palabras clave: ATEROSCLEROSIS/ etiología; ATEROSCLEROSIS/
fisiopatología.
INTRODUCCION
En los últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento
de la aterosclerosis, enfermedad que subyace en la mayor parte de los
episodios cardiovasculares.
Actualmente, la hipótesis más aceptada considera la aterosclerosis como el
resultado de una respuesta inflamatoria de la pared arterial a diferentes
formas de lesión; el carácter crónico del proceso conduce a la formación de
1
Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Asistente.
2
Licenciada en Bioquímica. Profesor Auxiliar.
3
Especialista de I Grado en Genética. Asistente.
4
Estudiante de 4to. Año de Medicina.
lesiones focales o placas, que en fases avanzadas, pueden ocluir la luz de los
vasos directamente o mediante complicación trombótica.
La acumulación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el espacio
subendotelial parece ser uno de los primeros episodios asociados al desarrollo
de lesiones ateroscleróticas. Las LDL retenidas en la pared sufren procesos
de oxidación (LDLOX) y generan productos con actividad quimiotáctica para
monocitos y células musculares lisas (CML).
En la aterogénesis intervienen múltiples factores de crecimiento, citokinas y
otras sustancias producidas por las células endoteliales, las CML, los
macrófagos y los linfocitos T, que regulan la respuesta inflamatoria y la
proliferación celular.
El resultado de la interacción de estos factores es una respuesta
fibroproliferativa que hace evolucionar la estría grasa a placa aterosclerótica
más compleja. La rotura o ulceración de las placas tiene como consecuencia la
exposición de superficies procoagulantes y protrombóticas que provocan la
activación de plaquetas y la formación de trombos que pueden desencadenar
complicaciones clínicas o bien contribuir al crecimiento de la placa de forma
asintomática.
Este trabajo de revisión tiene como propósito discutir algunos aspectos
relacionados con la patogenia de la aterosclerosis.
DESARROLLO
ATEROSCLEROSIS. PATOGENIA
En 1856, el sabio alemán Rudolf Virchow definió que las alteraciones de las
paredes arteriales conocidas hoy como arteriosclerosis, se producen como
resultado de las interacciones de tres elementos básicos:
1. Los fenómenos hemodinámicos derivados del flujo sanguíneo.
2. La sangre y sus componentes.
3. Los integrantes de la pared arterial.
Estos criterios se han visto reforzados a lo largo de todos estos años por los
resultados de las muchas investigaciones científicas realizadas hasta la fecha
en esta materia.
La arteriosclerosis incluye tres variantes morfológicas cada una con sus
propias características:
a) La aterosclerosis.
b) La calcificación de la capa media arterial o enfermedad de Monckenberg.
c) La arteriolosclerosis.
En esta revisión analizaremos elementos relacionados con la patogenia de una
de estas variantes: la aterosclerosis.
Desde el punto de vista epidemiológico, la aterosclerosis y sus principales
consecuencias orgánicas (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular,
enfermedad vascular arterial periférica obstructiva y aneurismas
ateroscleróticos) se consideran mundialmente como la primera causa de
muerte, ingresos hospitalarios, incapacidad e invalidez y pérdida de la calidad
de vida en todos aquellos países donde las infecciones no ocupan este lugar
preponderante.1
La información científica acumulada en los últimos años parece confirmar que
la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y que los procesos
inflamatorios ejercen un papel determinante en la aparición de las
manifestaciones clínicas de la enfermedad.
La actividad inflamatoria sostenida en las placas ateromatosas es la
responsable de la debilitación de la capa fibrosa que la protege y finalmente de
su rotura; esto permite el contacto entre los factores de la coagulación
sanguínea circulante y el núcleo lipídico de la placa de un alto potencial
trombogénico, lo que desencadena la formación de un trombo sobreañadido,
que suele ser de consecuencias fatales.
En el desarrollo de la aterosclerosis es muy importante la activación y la
alteración funcional del endotelio que se manifiesta por aumento de la
permeabilidad endotelial, de la adhesión leucocitaria y de aumento de la
expresión de algunos genes de las células endoteliales.
Actualmente, se cree que los dos determinantes en la activación y disfunción
endotelial, que quizás actúen conjuntamente, sean: los trastornos
hemodinámicos y la hipercolesterolemia.2
FUNCION DE LAS LIPOPROTEINAS DE BAJA DENSIDAD (LDL) EN LA
ATEROGENESIS.
El colesterol se transporta en el plasma como componente de las
lipoproteínas. Aproximadamente dos tercios del colesterol total son
transportados por los LDL. Las concentraciones plasmáticas elevadas de LDL
son un factor de riesgo para el desarrollo prematuro de aterosclerosis y
cardiopatía isquémica.
La hipercolesterolemia favorece la penetración y retención de las LDL en la
íntima por proteoglicanos y glucosaminoglicanos. Las LDL retenidas en el
subendotelio sufren procesos de oxidación por los radicales libres producidos
por las células endoteliales, macrófagos y CML. En primer lugar se generan
unas LDL que se han denominado mínimamente modificadas (LDL mm) y,
posteriormente, LDL con mayor grado de oxidación (LDLOX).3,4
La oxidación de las LDL puede ser potenciada por procesos patológicos
subyacentes como la diabetes, ya que concentraciones elevadas de glucosa
promueven la glucosilación y aceleran la oxidación.3
En los últimos años se han acumulado registros científicos que indican que los
LDLOX desempeñan un papel clave en el desarrollo de la placa ateromatosa.
Las LDLOX son la forma más aterógena de las LDL e intervienen en
prácticamente todas las etapas del proceso de formación de las lesiones:
1. Inducen la expresión de la proteína quimiotáctica para monocitos-1 (MCP-1),
de moléculas de adhesión endotelial [molécula de adhesión intercelular-1
(ICAM-1) y molécula de adhesión a la célula vascular-1 (VCAM-1)] y la E y P
selectina en células endoteliales, lo que facilita la adhesión de monocitos y
linfocitos T circulantes al endotelio.
2. Las LDLOX retenidas en la pared atraen los monocitos (son quimiotácticas
para los monocitos), los cuales penetran al subendotelio y son activados a
macrófagos.
3. Generan productos con actividad quimiotáctica para CML.
4. Promueven la diferenciación de monocitos a macrófagos y modulan en estas
células la activación de factores de trascripción como el factor nuclear
Kappa B (NF-KB) que activa la trascripción de genes. A diferencia de otros
factores de trascripción, la activación del NF-KB no requiere inducción de
su expresión. Este factor se encuentra en forma de heterodímero inactivo
en el citoplasma unido a proteínas inhibidoras denominadas genéricamente
IKB. Cuando la célula es estimulada, IKB se fosforila y experimenta
ubiquitinación, lo que sirve de “señal” para que sufra degradación
proteolítica. Entonces el NF-KB se transloca al núcleo donde activa la
transición de genes diana que poseen en su promotor elementos de
respuesta KB.
Entre los numerosos genes regulados por el NF-KB se encuentran:
- Citokinas (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8).
- Factores estimuladores de la formación de colonias granulocitos/
macrófagos (G-CSF, M-CSF, GM-CSF).
- Factor tisular.
- ICAM-1, VCAM-1.
- MCP-1.
Por tanto, la activación del NF-KB parece ser un punto clave en la activación
de múltiples efectos ligados al proceso aterosclerótico.
La activación de este factor se ha detectado tanto en macrófagos como en
células endoteliales y CML de lesiones ateroscleróticas.3
5. Tienen acción citotóxica para las células endoteliales y CML.
6. Disminuyen la producción de óxido nítrico por las células endoteliales.
El óxido nítrico (ON) liberado por el endotelio no sólo contribuye a mantener
el tono arterial, sino que también evita la proliferación de los CML, disminuye la
adhesión de monocitos y la agregación plaquetaria y preserva de la oxidación a
las LDL. Por tanto, la disminución de la liberación de este óxido potencia el
daño endotelial y facilita la proliferación de las CML inducida por mitógenos.3
Existen una serie de pruebas experimentales y clínicas que sugieren que el
óxido nítrico producido por el endotelio de vasos ateroscleróticos sufre
destrucción oxidativa por una excesiva producción de anión superóxido (O2-) en
la vasculatura y, específicamente, en el endotelio.
Componentes de las LDL oxidadas, tales como: la lisofosfatidilcolina,
estimulan la proteína quinasa C con la consecuente producción de O2- en toda la
pared vascular.
Las pruebas existentes sugieren fuertemente que la hipercolesterolemia y la
enfermedad arterial coronaria se asocian con una alteración en el balance
óxido nítrico/O2- , que al favorecer la generación de O2- permite una formación
aumentada de peroxinitrito (ONOO-), un poderoso oxidante. El peroxinitrito es
proaterogénico, protrombótico y vasoconstrictor.5
7. Inhiben la motilidad de los macrófagos que ya se encuentran en las lesiones,
lo que favorece el agrupamiento y permanencia de los macrófagos en las
placas.
8. Son captadas de forma masiva por los macrófagos y CML a través de los
receptores Scavenger, lo que trae como consecuencia que estas células se
carguen de colesterol y se transformen en células espumosas, uno de los
constituyentes primarios de las placas de ateroma.
El desarrollo de las lesiones ateroscleróticas comporta la activación, tanto
de las células endoteliales, como de las CML y de los monocitos/macrófagos. En
dicha activación intervienen múltiples factores de crecimiento (PDGF, EGF),
citokinas (1L-1b, TNF-α), y las propias LDL modificadas que a través de
diferentes vías de transducción de señales activan factores de trascripción
como el NF-KB o protooncogenes como C-fos y C-myc, que regulan la expresión
de genes involucrados en la respuesta inflamatoria y la proliferación celular.2,3
FUNCION DE LOS MACROFAGOS
Los monocitos son atraídos al subendotelio por las LDLOX y la MCP-1
producida por las células endoteliales donde se convierten en macrófagos por
acción de las LDLOX y otras moléculas producidas por los linfocitos T, células
endoteliales y CML.
Los linfocitos T producen interferón gamma (INF-γ) y factor de necrosis
tumoral (TNF-α) que activan los monocitos y factores estimuladores de la
formación de colonias como el GM-CSF que estabilizan los macrófagos y
estimulan su proliferación.
Uno de los procesos claves en la formación de las placas de ateroma es la
captación masiva de los LDLOX por los macrófagos.
En las LDLOX, la apoproteína B se encuentra modificada de manera que
pierde su afinidad por el receptor de LDL, en cambio, es reconocida por los
receptores Scavenger presentes en los macrófagos.
Estos receptores no son regulados por la concentración intracelular de
colesterol, por lo que los macrófagos captan los LDLOX en grandes cantidades,
se cargan de lípidos y se transforman en células espumosas, componentes
primarios de las placas de ateroma.3,4 Además de la oxidación, cualquier
modificación de las LDL que aumente su carga negativa, posibilita su captación
por este tipo de receptores, por ejemplo: la glucosilación no enzimática
producida por concentraciones de glucosa en sangre asociadas a la diabetes.3
Los macrófagos ejercen muchos efectos que empeoran las lesiones
ateroscleróticas.2,3
PDGF MACRÓFAGOS TNF-α Aumentan la
IL-1 adhesión de
monocitos.
Estimula la migración
y proliferación de las MCP 1
CML.
Producen enzimas que
degradan el tejido conectivo
como las metaloproteasas
Recluta leucocitos (colagenasa intersticial,
Citokinas dentro de la placa. gelatinasa)
La destrucción de la matriz
Células
extracelular de estas
endoteliales
enzimas que degradan el
colágeno y proteoglicanos
debilita la cápsula fibrosa
de las placas, lo que
Expresan el PAF, el factor contribuye a su
místico y el PAE, lo que inestabilización y rotura.
favorece la coagulación
sanguínea (trombogénesis)
FUNCION DE LAS CELULAS MUSCULARES LISAS (CML)
Las plaquetas estimuladas por las células endoteliales, las células endoteliales
y los macrófagos, producen el PDGF; la función mejor conocida de este factor
es su enorme influencia en la transformación de los CML del fenotipo contráctil
(CMLc) al fenotipo proliferativo sintético (CMLs). Estudios realizados en
diferentes modelos animales indican que el PDGF es clave en la proliferación de
los CML en la íntima.
Además del PDGF, citokinas producidas por los linfocitos T estimulan la
migración y proliferación de las CML.
Las CML sintéticas cambian su fisiología y adquieren propiedades nuevas como
son: la migración y proliferación; adquieren movimiento y se desplazan desde la
media hacia el espacio subendotelial de la íntima donde proliferan y se dedican
a la fabricación de componentes de matriz extracelular, fabrican colágeno de
diferentes tipos (I, III, IV y V), elastina, fibras elásticas, proteoglicanos,
aminoglicanos, fibronectina, minina y otras sustancias. Estas proteínas o
componentes de la matriz extracelular forman la cubierta o cápsula fibrosa de
las placas.1,3
Las CML activadas expresan receptores Scavenger a través de los cuales
captan las DLOX y se transforman en células espumosas.1,2
El número de genes vinculados a la activación de las CML es amplio y aumenta
a medida que la tecnología del ADN recombinante se ha aplicado
sistemáticamente para aislar genes involucrados en este proceso.
Para que se produzca la inducción de la expresión de los genes ligados a la
activación de las CML, es necesario que el estímulo que aporta el mitógeno en la
membrana celular se transmita al conjunto de moléculas (maquinaria) que regula
la transcripción en el núcleo.
La mayor parte de los factores de crecimiento actúan sobre las CML a través
de receptores específicos, pertenecientes a la familia de receptores
tirosinquinasa, que activan la vía de las quinasas dependientes de mitógenos
(MAP quinasas) a través de una molécula denominada Ras. Ras es una proteína
que se une a la membrana plasmática mediante grupos isoprenoides (farnesilos)
y que en estado inactivo está unida al GDP.
Los receptores tirosinquinasa poseen un dominio extracelular que confiere la
especificidad de ligando, un dominio transmembranal y un dominio
citoplasmático con actividad tirosinquinasa. Cuando se une un factor de
crecimiento a su receptor, éste se autofosforila en residuos de tirosina del
dominio citoplasmático.
Estos residuos de tirosina fosforilados son blancos para proteínas
citoplasmáticas con la molécula Grb2, que actúan como conectar con Sos que es
una molécula que estimula el intercambio de nucleótidos de Ras.
La unión Grb2-Sos activa a Ras mediante el intercambio de GDP por GTP. Ras
activado desencadena una cascada de fosforilación a través de la molécula Raf
que transmite la señal mediante la vía de las MAP quinasas hasta el núcleo
donde promueve la expresión de factores de transcripción que controlan el
proceso de proliferación celular.3
Los conceptos más modernos indican que la placa aterosclerótica puede seguir
tres caminos diferentes en su evolución: la progresión de la lesión, la regresión
de la lesión y la estabilización de la lesión.
Mucho se discute y mucho se ha publicado sobre la regresión de la
aterosclerosis, estudios experimentales con diferentes tipos de animales,
sobre todo con diferentes especies de monos e inclusive muchos estudios
observacionales en humanos utilizando varios métodos (dieta, estudios
angiográficos, ultrasonidos de diferentes categorías, tomografía axial
computarizada, resonancia magnética), sin embargo, la verdadera regresión
patomorfológica no se ha podido demostrar de manera concluyente para ser
aceptada por todos los investigadores en esta temática.
En los últimos años se ha modificado el concepto de lo que se puede hacer
para evitar los grandes desastres clínicos consecuentes a la evolución fatal de
la placa aterosclerótica, y existe acuerdo entre los expertos de que lo que sí se
puede lograr es estabilizar la placa aterosclerótica para evitar su ruptura e
inmediata formación del trombo causante del posterior infarto tisular,
cualquiera que sea el órgano de que se trate.
Resulta aceptado por la mayoría de los investigadores que la disminución
general de los lípidos en el paciente repercute muy favorablemente en la
disminución de los lípidos dentro de la lesión aterosclerótica y, por tanto, la
consecuencia obligada es la estabilización de la placa y el mejor pronóstico del
paciente.1
Los radicales libres por su acción oxidante desempeñan un papel decisivo en la
patogenia de la aterosclerosis.
Existen informes científicos que apoyan el papel de las sustancias
antioxidantes contenidas en la mayoría de los alimentos vegetales y frutas en
la prevención de la aterosclerosis.4
Uno de los factores más importantes que afecta la susceptibilidad de los LDL
a la oxidación es su contenido en antioxidantes liposolubles, destacándose la
vitamina E como la principal sustancia antioxidante de las proteínas y
membranas.4,5
Los LDL oxidadas constituyen un factor iniciador del proceso aterosclerótico
y, precisamente, antioxidantes como la vitamina E pueden evitar su formación
como se ha demostrado tanto in vitro como in vivo.
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