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� FARMACOLOGÍA
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C5 TERAPÉUTICA
z
;=?, SÉPTIMA EDICIÓN
Carlos Alberto lsaza M. - MD, Farmacólogo.
Profesor Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica de Pereira.
Grupo de Investigación en Farmacogenética. Peretra, Colombia.
Jorge Enrique Machado A. - MD, MSc en Farmacoepidemiología,
PhD en Farmacología.
Profesor Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica de Pereira.
Grupo de Investigación en Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia,
UTP-Audifarma. Pereira, Colombia.
Manuel Enrique Machado D. - MD, especialista en Epidemiología,
MSc Economía de la Salud y del Medicamento.
Profesor Facultad Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica de Pereira y
Fundación Universitaria Autónoma de las Américas.
Grupo de Investigación en Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia,
UTP-Audifarma. Pereira, Colombia.
Andrés Gaviria M. - MD, especialista en Epidemiología.
Profesor Facultad Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica de Pereira y
Fundación Universitaria Autónoma de las Américas.
Grupo de Investigación en Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia,
UTP-Audifarma. Pereira, Colombia.
Alejandro Castro R. - MD, Internista, Geriatra.
Profesor Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica de Pereira.
Grupo de Investigación en Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia,
UTP-Audifarma. Grupo de Investigación en Medicina Interna, Pereira, Colombia.
Jesualdo Fuentes G. - MD, Farmacólogo.
Profesor Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.

BEEESBS
 "Es mucho más fácil escribir sobre una enfermedad
que sobre un remedio. La primera está en manos de la
naturaleza; el segundo estará siempre a merced de los
antojos, el descuido y los desatinos de la humanidad".

William Withering
Médico inglés, 1741-1799

SÉPTIMA EDICIÓN
FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

© DERECHOS RESERVADOS
Copyright© 2020
© Carlos Alberto Isaza M.
© Editorial Médica CELSUS

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por

cualquier medio, sin autorización escrita del editor
Avenida Calle 127 No. 21-87 Of. 202 Tel 2144020
Sucursal: Carrera 7ª No. 42-41 Tel. 2455917 - Fax: 2130025
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ISBN: 978-958-9327-70-8
Impresos en Colombia Printed in Colombia
Impreso por: QuadGraphics
 , ,
___ PROLOGO A LA PRIMERA EDICION

En los albores del siglo XXI, adentrándonos ya en lo que algunos han

dado en llamar la postmodernidad, es imposible concebir la sociedad
humana y la vida del hombre mismo sin el concurso de la farmacoterapia.
El consumo per cápita de medicamentos en el planeta tierra oscila
entre tres dólares por año en la India y ciento veinte dólares por año en
Japón, con cifras intermedias para los demás países. Entre todos los
terrícolas consumimos en 1985 la no despreciable suma de 94 billones de
dólares en medicamentos, cifra que, dice la OMS, se incrementa en un
10% anualmente.
Para los países en desarrollo como el nuestro es prioritario racio­
nalizar el uso de los medicamentos, con miras a reorientar ios inmensos
recursos que año tras año van a parar a los países productores; a este
objetivo se oponen la cada vez más elaborada propaganda farmacéutica
que a través de la manipulación del médico busca acrecentar sus
mercados con afán consumista, y la avalancha de productos nuevos que
dificulta el conocimiento farmacológico y la actualización científica de los
profesionales.
Por lo tanto, es obligación de las escuelas que enseñan farmacología
mejorar su aprendizaje y favorecer la actualización. A esta misión
académica hemos querido contribuir con el presente libro que, por su
contenido, su extensión y su enfoque eminentemente clínico, creemos va
a ser de gran utilidad para profesores, estudiantes y profesionales de la salud.

Los autores
1989
____________ PRÓLOGO

En poco más de un siglo la farmacología, una de las ciencias que más

ha influido en los grandes progresos de la medicina contemporánea, ha
pasado de ofrecer un escaso número de pociones, decocciones y extractos
muy simples y poco eficaces, a brindarle a la humanidad un número tal
de eficaces medicamentos que han puesto en jaque tanto la capacidad de
los gobiernos por regular, controlar y facilitar su acceso, como la de los
profesionales de la salud por asimilar toda la información necesaria para
hacer uso racional de ellos.
Y es que han sido tan grandes y sorprendentes los avances tecnológicos
que la humanidad ha alcanzado en los últimos años en los campos de la
informática, la nanotecnología, la genómica, la imagenología, la química,
la biología molecular y muchas otras ramas de las ciencias, entre ellas
la farmacología, que hay quienes piensan que la palabra medicina se ha
quedado corta para englobar todo lo que los descubrimientos científicos
han aportado y seguirán contribuyendo en el campo de la salud. En lo
que a la farmacología corresponde, mucho habría que decir en torno a las
posibilidades que ofrecen los fantásticos conocimientos alcanzados en
los campos de la farmacocinética, farmacodinamia, farmacogenómica
y farmacogenética, así como los avances en medicina basada en evidencia
que, a partir de los resultados de ensayos clínicos aleatorizados, meta-análisis
y estudios observacionales con datos del mundo real, da soporte a la
terapéutica con datos de eficacia, efectividad y seguridad.
Conocedores de este complejo pero apasionante panorama y fieles a
nuestro compromiso -mantenido desde la primera edición- de contribuir
a una mejor enseñanza y aprendizaje de la farmacología, para un superior
conocimiento y un uso crítico y racional de los medicamentos por parte de
todos los profesionales de la salud, hemos querido ofrecer a usted, amable
lector, esta nueva edición del libro Fundamentos de Farmacología en
Terapéutica en la que hemos realizado importantes cambios y actuali­
zaciones de todos los temas, a la vez que se han introducido y reformado
diferentes contenidos de gran importancia, como son los principios de uso
práctico y administración de medicamentos, interacciones medicamentosas,
medicamentos y el feto y medicamentos en el anciano. Para hacer más
fácil y amena la lectura se ha renovado su presentación, diagramación
e ilustración, novedades todas que, esperamos, sean para su entera
satisfacción.
VIII FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Dada la creciente envergadura de esta tarea, se han vinculado a la

séptima edición nuevos coautores y colaboradores, todos ellos reconoci­
dos académicos y profesionales especializados en campos específicos de la
medicina, con experiencia en el área de la farmacología y su aplicación en
la clínica e investigación. Por último, el actual grupo de autores expresan
sus sentimientos de admiración y gratitud con quienes participaron en
las ediciones anteriores, pero que por diferentes circunstancias no aparecen
en esta edición.

Los autores
_________ COLABORADORES

Carlos A. López C. - MD, especialista en Ginecología y Obstetricia,

especialista en Endocrinología Ginecológica e Infertilidad, especialista
en Cirugía Ginecológica Laparoscópica.
Profesor Fundación Universitaria Autónoma de las Américas (Pereira)
y Universidad de Caldas (Manizales). Director Médico Instituto de
Fertilidad Humana, inSer Pereira, Colombia.
Participación en: Hormonas sexuales, reguladores hormonales y
oxitócicos.
Gustavo Isaza M. -QF, Farmacólogo
Profesor Facultad de Ciencias para la Salud, Programa de Medicina,
Universidad de Caldas. Manizales, Colombia.
Participación en: Plantas medicinales.
Juan Carlos Sepúlveda A. -MD, PhD en Ciencias Biomédicas
Profesor Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica
de Pereira. Grupo de Investigación Infección e Inmunidad. Pereira,
Colombia.
Participación en: Plantas medicinales.
Lenis Vladimir Solano A. -MD, MSc. en Administración en Salud,
especialista en Epidemiología.
Profesional Médico de Proyectos, Farmacoepidemiología, Audifarma S.A.
Bogotá, Colombia.
Participación en: Interacciones farmacológicas.
Luz Ángela Veloza C. - Lic. Biología y Química, PhD en Ciencias-Química.
Profesora Facultad de Tecnología, Universidad Tecnológica de Pereira.
Grupo de Investigación en Polifenoles. Pereira, Colombia.
Participación en: Plantas medicinales.
Rodrigo Isaza B. -MD, Neurólogo
Profesor Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia y Universidad
Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia.
Participación en: Antimigrañosos.
X FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Sergio Mogollón P. - MD, Anestesiólogo

Profesor Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica de
Pereira. Pereira, Colombia.
Participación en: Anestésicos inhalados e intravenosos, bloqueantes
neuromusculares y anestésicos locales.
José William León A. - MD, especialista en Ginecología y Obstetricia,
especialista en Epidemiología.
Profesor Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica de
Pereira, Pereira, Colombia.
Participación en: Medicamentos en la gestación.

Ilustraciones
Jansel Rubiano
[email protected]
www.instagram.com/jansel.rubiano
 CONTENIDO
UNO
GENERALIDADES Interacciones fármaco-receptor ............ 22
Reseña histórica .......................................... 3 Distribución de la respuesta a los
Definiciones y nomenclatura de los fármacos ............................................. 24
fármacos ............................................. 5 Factores que modifican la actividad
Del producto comercial al efecto de los fármacos .................................. 24
farmacológico ................................... . 6 Farmacovigilancia, seguridad de
Fase biofarmacéutica ............................ 6 medicamentos, reacciones adversas .... 26
Fase farmacocinética ............................ 6 La fase preclínica ................................... 27
Fase farmacodinámica .......................... 7 La etapa de estudios clínicos ................ 27
Farmacocinética ............................................ 7 Evaluación de notificaciones ................. 28
Absorción ................................................... 8 Problemática de la prescripción ................... 29
Vías de administración y formas Uso práctico de los medicamentos .......... . 31
farmacéuticas ................................... 9 Bibliografía ................................................... 33
Vía de administración entérica ............ 9
Formas farmacéuticas para DOS
administración oral ........................... 10
Vía de administración intravenosa (IV) 12 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Vías de administración intramuscular Introducción y definición .............................. 39
(IM) y subcutánea (SC) ......................... 12 Regulación .................................................. 39
Formas farmacéuticas para Antecedentes .............................................. 40
administración parenteral ................ 12 Factores que favorecen la aparición de
Vía de administración tópica en piel interacciones ....................................... 40
y transdérmica .................................. 13 Clasificaciones de las interacciones ............. 41
Formas farmacéuticas para uso 42
dermatológico ........................................ 13 Bibliografía ....................................................
Vía de administración inhalatoria ....... 13
Formas farmacéuticas para
TRES
administración inhalatoria ............... 14 MEDICAMENTOS EN LA GESTACIÓN
Vía oftálmica y sus formas Introducción .................................................. 45
farmacéuticas .................................... 14
Efectos del embarazo sobre la
Otras vías .............................................. 14 farmacocinética ................................. 45
Fijación o unión de fármacos a la
proteína plasmática .......................... 15 Clasificación de riesgo ........................ .......... 46
Distribución .............................................. 15 Grupos farmacológicos .................................. 46
Volumen de distribución (VD) .............. 15 Antieméticos ........................................... 46
Paso de fármacos al sistema nervioso Antimicrobianos ..................................... 46
central (SNC) .................................... 16 Analgésicos ................................................ 47
Paso de fármacos al feto ....................... 16 Corticosteroides ......................................... 47
Anticombulsinantes .................................. 47
Paso de fármacos a la leche .................. 16
Metabolismo ............................................. Bibliografía .................................................. 48
17
Excreción .................................................. 19
Depuración ("clearance") renal ............. 19
CUATRO
Depuración ("clearance") hepático ....... 19 MEDICAMENTOS EN EL ADULTO MAYOR
Eliminación ............................................... 19 Introducción .................................................. 53
Vida media de eliminación o vida Cambios farmacocinéticos ............................ 53
media plasmática (t½) ...................... 20 Cambios farmacodinámicos ......................... 54
Monitoreo de medicamentos ................. 20 Polifarmacia y sus consecuencias ................ 55
Farmacodinamia .......................................... 21 Inercia y prescripción inapropiada........... 57
Tipos de unión fármaco-receptor .......... 21 Desprescripción ......................................... 57
Análisis de la relación entre la Manejo de algunos medicamentos.......... 57
dosis y la respuesta ............................. 22 Recomendaciones especiales ....................... 61
XII FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Principios fundamentales en la Clonidina............................................ ... 107

prescripción........................................ 62 Minoxidil ................................................... 108
Bibliografía ................................................... 62 Nitroprusiato de sodio............................. 108
Diuréticos...................................................... 110
CINCO Tiazidas y análogos.................................. 111
Hidroclorotiazida (HCTZ)..................... 113
SISTEMA NERVIOSO AUNTÓNOMO (SNA) Clortalidona.......................................... 113
Generalidades..... ......................................... 67 Indapamida. ........... ...... .. ............ .... ....... 113
Agonistas alfa adrenérgicos........................ 70 Diuréticos del asa..................................... 114
Estimulantes alfa-1 adrenérgicos ............... 70 Diuréticos ahorradores de potasio........... 116
Grupo 1: vasopresores ...... .......... .......... 70 Espironolactona, eplerenona................ 116
Grupo 2: descongestionantes de Amiloride, triamterene ......................... 117
mucosas............................................. 70 Diuréticos osmóticos: manitol .................. 118
Grupo 3: medicación sintomática del Inhibidores de la anhidrasa carbónica .. 118
resfriado común................................. 71 Fármacos para la insuficiencia cardíaca.... 120
Agonistas Beta-2 adrenérgicos.................... 72 Inhibidores del sistema de la
Agonistas Beta-3 adrenérgicos.................... 74 angiotensina II: IECA, ARA,
Estimulantes adrenérgicos Alfa-1 y Beta 75 Aliskireno.......................................... 121
Adrenalina............................................. 75 Beta-bloqueadores (bb): metoprolol,
Noradrenalina ....................................... 77 bisoprolol, carvedilol, nebivolol........ 122
Dopamina.............................................. 77 Antagonistas de la aldosterona:
Dobutamina............ ............................... 77 espironolactona, eplerenona............. 122
Efedrina............................................... .. 79 Diuréticos del asa y tiazídas.................... 123
Bloqueantes Alfa-1 adrenérgicos ................. 79 Inhibidor de neprilisina/ara (AR 1):
Prazosin, terazosin, doxazosin ............. 79 sacubitril/valsartan........................... 123
Tamsulosina, silodosina, alfuzosina.... 80 Inotrópicos y vasodilatadores.................. 123
Bloqueantes Beta adrenérgicos... ................ 81 Catecolaminas beta-agonistas.............. 124
Estimulantes colinérgicos............................ lnhibidores de la fosfodiesterasa:
84 milrinona, inamrinona...................... 124
Agonistas muscarínicos............................ 85 Digitálicos: digoxina, betametildigoxina 125
Inhibidores de la acetilcolinesterasa....... 85 Levosimendan....................................... 126
Agonistas nicotínicos ................... ... ............. 87 Istaroxime ............................................. 126
Nicotina................................................. 87
Activadores de la guanil ciclasa
Vareniclina..... ....................................... 87 soluble: cinaciguat............................. 127
Citisina.................................................. 88 Otros medicamentos útiles en la falla
Anticolinérgicos o antimuscarínicos........... 89 cardíaca ............................................. 127
Toxina botulínica.. . .. ................................. 92 Antianginosos............................................... 128
Bibliografía................................................... 93 Nitratos orgánicos.................................... 129
Bloqueadores beta adrenérgicos.............. 130
SEIS Bloqueadores de canales de calcio........... 131
lvabradine ................................................. 131
SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL Ranolazine................................................ 132
Antihipertensivos......................... ................ 99 Trimetazidina........................................... 133
Inhibidores del sistema renina- Nicorandil................................................. 133
angiotensina-aldosterona.................. 99 Alopurinol................................................. 134
Inhibidores de la enzima de conversión Antiarrítmicos .............................................. 134
de la angiotensina (IECA) ................. 101
Amiodarona.............................................. 136
Antagonistas del receptor de la Dronedarona............................................. 138
angiotensina II (ARA) ....................... 102
Beta bloqueadores y sotalol..................... 138
Inhibidor del receptor de la angiotesina-
neprilisina (ARNI) ............................. 103 Bloqueantes de los canales de calcio....... 139
Inhibidores de la renina: aliskireno........ 103 Adenosina................................................. 139
Bloqueantes de los canales de calcio Propafenona .......................................... 139
(calcioantagonistas).......................... 104 Flecainida.............................................. 140
Bloqueantes beta adrenérgicos................ 106 Lidocaina............................................... 140
Bloqueantes alfa-1 adrenérgicos .............. 106 lbutilide................................................. 141
Bloqueantes adrenérgicos de acción Dofetilide............................................... 141
central................................................ 106 Vernakalant.......................................... 141
Metildopa.............................................. 106 Hipolipemiantes........................................... 142
 CONTENIDO XIII

Estatinas.................................................... 143 Sildenafil, tadalafil............................... 184

Fibratos...................................................... 145 Bibliografía................................................... 18G
Ezetimiba ................................................... 147
Acido nicotínico -niacina-....................... 148 OCHO
Ácidos grasos omega-3 .............................. 148
Secuestrantes de ácidos biliares: ANTIIllST.AMÍNICOS
colestiramina...................................... 149 Antihistamínicos Hl .................................... 191
lnhibidores de la CETP.......... .................. 150 Primera generación.................................. 191
Inhibidor dela transferencia de Segunda generación................................. 191
triglicéridos microsómicos ................. 150 Aspectos farmacológicos........................... 192
Inhibidor de la síntesis de apoliporoteina Reacciones adversas......................... ........ 193
B-100................................................... 150 Precauciones y contraindicaciones.......... 194
Inhibidores de la PSCK9 (anticuerpos Interacciones............................................. 194
monoclonales) ..................................... 150
Usos........................................................... 194
Fármacos_u ti�izados en vasculopatías
penfe, ncas........................................... 152 Presentaciones y dosis............................. 196
Enfermedad arterial obstructiva Bibliografía................................................... 199
crónica (EAOC) ................................... 152
Enfermedad carotídea............................... 154 NUEVE
Trastornos inflamatorios de la pared
arterial................................................ 154 SISTEMA DIGESTIVO
Enfermedad vascular intracraneana....... 155 Generalidades.............................................. 203
Enfermedad venosa................................... 155 Modificación de la secreción salival..... 203
Disfunción eréctil...................................... 156 Antiulcerosos............................................ 204
Bibliografía.................................................... 158 Inhibidores de la bomba de protones
(IBP) ................................................... 205
SIETE Antagonistas del receptor H2 de
la histamina ...................................... 206
SISTEMA RESPIRATORIO Antiácidos................................................. 206
Introducción.................................................. 167 Sucralfato................................................. 207
Broncodilatadores......................................... 167 Bismuto.................................................... 208
Estimulantes B2 adrenérgicos.............. 167 Misoprostol............................................... 208
Anticolinérgicos..................................... 168 Usos terapéuticos de los antiulcerosos....... 212
Teofilina.................................................. 168 Modificación de los movimientos del
Antiinflamatorios respiratorios.................... 171 tubo digestivo.................................... 212
Glucocorticoides......................... ..... .. ..... 171 Antieméticos............................................. 213
Antileucotrienos......................................... 173 Fármacos que actúan sobre el reflejo
Estabilizadores de la membrana de los del vómito.......................................... 213
mastocitos (cromonas) ....................... 174 Dolasetron, granisetron, ondansetron,
Fármacos contra la rinitis alérgica.......... 175 palonosetron, tropisetron ................... 213
Antitusivos................................... ................. 176 Aprepitant, fosaprepitant, rolapitant,
Codeína y dihidrocodeina..... ................. 177 netupitant .......................................... 214
Dextrometorfan............. ......................... 1 77 Alizaprida................................................. 214
Expectorantes.................... ............................ 178 Procinéticos............................................... 215
Guayacolato (Guaifenesina) ................... 178 Bromoprida, cinitaprida, cisaprida,
Mucolíticos.................................................... 179 cleboprida, mosaprida....................... 216
N-acetilcisteina...................................... 180 Antiespasmódicos..................................... 218
Ambroxol y bromhexina........................ 180 Antiflatulentos.......................................... 220
Carboximetilcisteina (carbocisteina) ....... 180 Coleréticos, colagogos............................... 220
Erdosteina.............................................. 181 Ácido ursodesoxicólico.............................. 220
Surfactantes................................................... 181 Enzimas pancreáticas.............................. 221
Omalizumab................................. ..... ............ 182 Laxantes y catárticos................................... 222
Roflumilast.................................................... 182 Laxantes de volumen ... ............. ............ 222
Dornasa Alfa........ ............... .......................... 182 Laxantes osmóticos............................... 223
Fármacos contra la hipertensión Laxantes estimulantes......................... 223
pulmonar (HP) ........................... ........ 183 Otros laxantes....... ................................ 223
Bosentan .......... ................ ....................... 184 Antidiarréicos............................................... 226
Epoprostenol.......................................... 184 Sales de rehidrataclón oral................... 226
Riociguat................................................ 184 Derivados opioides................................ 227
XIV FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Adsorbentes, demulcentesy astringentes 227 Ciclobenzaprina .................................... 274

Agentes biológicos....... ........ .................. 228 Dantroleno............................................. 274
Síndrome del intestino irritable.............. 229 Metaxalona............................................ 275
Colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn 230 Metocarbamol........................................ 275
Mesalazina (5-asa) ................................ 230 Tetrabenazina....................................... 275
Sulfasalazina.......................................... 230 Tizanidina............................................. 275
Olsalazina y balsalazida........................ 231 Antimigrañosos.............................................. 277
Inhibidores del factor de necrosis Ergotamina, dihidroergotamina .......... 277
tumoral alfa....................................... 231 Triptanes..... .......................................... 278
Somatostatina y octreótido...................... 232 Pizotifeno............................................... 279
Bibliografía................................... ............... 233 Agentes biológicos................................. 279
Antigotosos................................................... 280
DIEZ Colchicina.............................................. 280
MEDICAMENTOS PARA EL TRATA.MIENTO Alopurinol.............................................. 280
DEL DOLOR Febuxostat............................................ 281
Anestésicos locales....................................... 239 Probenecid............................................. 281
Anestésicos locales de tipo amídico ..... 240 Rasburicasa.......................................... 282
Anestésicos locales de tipo estérico.......... 241 Bibliografía.................................................. 283
Opioides....................................................... 241
Antiinflamatorios........................................ 251 ONCE
Antiinflamatorios no esteroideos (AlNEs) 252 SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y
Otros analgésicos, antipiréticos.............. 259 PERIFÉRICO
Acetaminofen (Paracetamol) ................ 259 Anestésicos inhalados.................................. 287
Dipirona................................................ 260 Óxido Nitroso (N2O) .............................. 287
Clonixato de lisina................................ 260 Anestésicos halogenados................ .......... 288
Capsaicina............................................ 260 Halotano................................................ 288
Hialuronato de sodio (Hyalectina) ....... 261 Isoflurano............................................... 289
Glucosamina......................................... 261 Desflurano............................................. 289
Antirreumáticos modificadores de Sevoflurano........................................... 290
enfermedad (ARMES o DMARDS) 261 Anestésicos intravenosos............................. 290
Armes no biológicos.................. ............... 262 Tiopental............................................... 290
Azatioprina.......... ................................. 262 Ketamina............................................... 291
Ciclofosfamida................................. ..... 262 Prop�fol................................................. 292
Ciclosporina.......................................... 262 Etomidato.............................................. 293
Cloroquina e hidroxicloroquina........... 263 Dexmedetomidina................................. 294
Leflunomida.......................................... 263 Benzodiazepinas ................................... 294
Metotrexato........................................... 264 Anestesia balanceada.......................... 294
Penicilamina......................................... 265 Anestesia total intravenosa (TIVA) ..... 295
Sales de oro........................................... 265 Bloqueantes neuromusculares.................... 295
Sulfasalazina........................................ 266 Bloqueantes neuromusculares no
Armes biológicos...................................... 266 despolarizantes................................. 295
Inhibidores del factor de necrosis Bloqueantes neuromusculares
tumoral (TNF-a) ................................ 266 despolarizantes................................. 297
Adalimumab......................................... 266 Succinilcolina........................................ 297
Certolizumab pe gol............................... 268 Antipsicóticos............................................... 298
Etanercept............................................. 268 Antipsicóticos de primera generación
Golimumab .......... .................................. 269 (típicos) .............................................. 299
Infliximab............................... ............... 269 Antipsicóticos de segunda generación
Abatacept.............................................. 270 (típicos) .............................................. 299
Anakinra................................ ............... 270 Estabilizan tes del ánimo ............................. 305
Rituximab............................................. 270 Litio....................................................... 305
Tocilizumab........................................... 271 Ansiolíticos e hipnóticos.............................. 307
Tofacitinib............................................. 271 Benzodiazepinas................................... 307
Relajantes musculares................................ 272 Compuestos Z ....................................... 310
Baclofeno............................... ................ 273 Etifoxina ................................................. 311
Benzodiazepinas................................... 273 Buspirona.............................................. 312
Carisoprodol .......................................... 273 Melatonina, ramelteon, agomelatina.... 312
 CONTENIDO XV

Antidepresivos.............................................. 314 Estrógenos y progestágenos......................... 373

Antiepilépticos.............................................. 322 Andrógenos.. ............... .... ......................... ..... 384
Antiparkin sonianos ..................................... 330 Reguladores hormonales.............................. 386
Levodopa ................................................ 331 Reguladores androgénicos...................... 387
Agonistas del receptor de dopamin....... 332 Danazol................................................. 387
Inhibidores de la maob·························· 332 Gestrinona............................................ 387
Inhibidores de la COMT....................... 332 Ciproterona ........................................... 387
Anticolinérgicos .............. ....................... 332 Bloqueadores del receptor androgénico 388
Amantadina........................................... 333 Finasterida ........................................... 388
Estimulantes del sistema nervioso central..... 334 Serenoa repens.................... ................. 389
Metilfenidato......................................... 334 Espironolactona................. .................. 389
Atomoxetina.......................................... 334 Ketoconazol........................................... 389
Modafinil y armodafinil...................... .. 334 Abiraterona........................................... 389
Bibliografía................................................... 336 Moduladores selectivos de receptores de
estrógenos (SERMS) .......................... 389
DOCE Tamoxifeno............................................ 390
SISTEMA ENDOCRINO Y Raloxifeno ............................................. 390
METABOLISMO Bazedoxifeno ........................................ 391
Corticosteroides............................................ 341 Fulvestrant........................................... 391
Inhibidores de aromatasa.................... 391
Fármacos para la diabetes mellitus ........ ... 345
Insulinas ................................................... 346 Tibolona ................................................ 391
Biguanidas: metformina .......... ................ 349 Moduladores selectivos de los receptores
de progesterona (SPRMS) ................ 392
Sulfonilureas.............................................. 351 Mifepristona.......................................... 392
Tiazolidindionas....................................... 352 Ulipristal............................................... 392
Activadores de incretinas......................... 353 Reguladores de la hormona
Análogos GLP-1 ..................................... 353 corticosuprarrenal ...... .. .......... ........... 393
Inhibidores de la DPP-4........................ 355 Metirapona ... ......................................... 393
Inhibidores del cotransportador renal Trilostano .............................................. 393
de sodio/glucosa (SGLT2) .................. 356 Inductores de la ovulación....................... 393
Acarbosa .................................................... 357 Clomifeno, ciclofenilo............................ 393
Meglitinidas.............................................. 357 Gonadotropinas..................................... 394
Aleglitazar............···········..................... .... 358 Análogos de la hormona liberadora de
Pramlintida............................................... 358 gonadotrofinas ................................... 394
Hiperglicemiantes........................................ 358 Antagonistas de la hormona liberadora
Glucagón....................... ........ .................. 358 de gonadotrofinas.............................. 395
Medicamentos para el manejo de la Agonistas de dopamina ............................ 395
Obesidad ............................................ 359 Desmopresina ........................................... 396
Orlistat.................................................. 360 Oxitócicos.................................................. 396
Agonistas GLP-1................................... 360 Oxitocina ................................................ 396
Medicamentos para el hipotiroidismo......... 361 Carbetocina............................................ 397
Hormonas tiroideas.................................. 362 Ergonovina, metilergonovina................ 397
Tirotropina alfa (RHTSH) .................... 362 Prostaglandinas.................................... 398
Antitiroideos ................................................. 364 Relajantes uterinos....................................... 400
Yoduros .............................................. 365 Bibliografía.................................................. 402
Yodo radiactivo (131I) ... ... . . ... .. .. ... ..... 365
Medicamentos que afectan elmetabolismo
óseo del calcio.................... ................. 366 TRECE
Hormona paratiroidea (HPT) ............... 367 SISTEMA SANGUÍNEO
Calcitonina..... .... ................................... 367 Generalidades............................................... 407
Vitamina D y derivados........................ 368 Anticoagulantes parenterales.................. 408
Bisfosfonatos......................................... 368 Heparina y heparinas de bajo peso
Calcio..................................................... 369 molecular................... ........................ 408
Fluoruro de sodio .................................. 369 Bivalirudina.......................................... 411
Plicamicina... ......................................... 370 Argatroban............................................ 411
Ranelato de estroncio............................ 370 Anticoagulantes orales............................ 412
Denosumab............................................ 370 Warfarina.............................................. 412
Cinacalcet.............................................. 370 Dabigatran............................................ 414
XVI FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Rivaroxaban .......................................... 415 Macrólidos y cetólidos.............................. 471

Apixaban................................................ 416 Clindamicina............................................ 474
Edoxaban............................................... 416 Sulfonamidas........................................... 475
Batrixaban............................................. 416 Trimetoprim-sulfametoxazol................... 478
Otros: ........................................................ 417 Antisépticos urinarios.............................. 479
Eritropoyetina....................................... 417 Nitrofurantoina............................... ..... 479
Antitrombina III................................... 418 Fosfomicina........................................... 480
Factor estimulante de colonias de Ácido nalidíxico y ácido pipemídico..... 480
granulocitos....................................... 418 Fluoroquinolonas ..................................... 481
Filgrastim, pegfilgrastim, lipegfilgrastim 418 Otros antibacterianos.............................. 485
Eltrombopag.......................................... 419 Estreptograminas: quinupristina
Romiplostim........................................... 420 dalfopristina...................................... 485
Coagulantes.................................................. 421 Oxazolidinonas: linezolide................... 485
Protamina.............................................. 421 Aminociclitoles: espectinomicina......... 486
Ácido tranexámico................................. 421 Polimixinas: polimixina B y colistina 486
Vitamina K.... ........................................ 422 Glucopéptidos: vancomicina,
Idarucizumab......................... ................ 422 teicoplanina...................................... 486
Andexanet alfa ...................................... 422 Lipopéptidos: daptomicina................... 488
Factores de coagulación........................ 423 Bacitracina............................................ 488
Etamsilato (ciclonamina) ...... ................ 423 Mupirocina... ............ ............................. 488
Aprotinina.............................................. 423 Zolifl.odacina.......................................... 488
Hemostáticos o coagulantes locales......... 423 Antibacterianos.......................................... .. 489
Antiagregantes plaquetarios........................ 425 Rifamicinas: rifampicina (R),
Ácido acetilsalicílico (asa) ...... ............... 426 rifapentina, rifabutina...................... 491
Clopidogrel..................... ....................... 427 Pirazinamida (Z) ................................... 492
Prasugrel. .............................................. 428 Isoniazida (H) ......................................... 492
Ticlopidina............................................. 428 Etambutol (E) ....................................... 493
Ticagrelor............................................... 429 Aminoglicósicos..................................... 493
Cilostazol ................................................ 430 Fluoroquinolonas.................................. 494
Epoprostenol............................... ........... 430 Oxazolidinonas..................................... 494
Tirofiban................................................. 431 Etionamida........................................... 494
Abciximab .............................................. 431 Ácido paraaminosalicílico (PAS) .......... 494
Eptifibatide............................................ 432 Cicloserina............................................ 494
Vorapaxar.............................................. 432 Capreomicina ........................................ 494
Trombolíticos.................................. .............. 433 Nitroimidazoles bicíclicos ..................... 494
Bibliografía................................................... 435 Bedaquiline........................................... 495
Normas para el tratamiento de la
tubercolosis....................................... 496
CATORCE Tratamiento del complejo
QUIMIOTERAPIA mycobacterium avium...................... 497
Generalidades.................................................. 441 Antileprosos............................................. 497
Cefalosporinas.......................................... 459 Dapsona (DDS) ..................................... 498
Inhibidores de betalactamasas................ 462 Clofazimina........................................... 498
Aztreonam ................................................. 463 Talidomida ............................................ 499
Carbapenémicos ............... ............. ........... 463 Antimicóticos........................................... .... 500
Imipenem-cilastatina............................ 463 Antimicóticos de uso sistémico................ 501
Meropenem................................... ......... 464 Antibióticos poliénicos: (anfotericina B) 501
Doripenem............................................. 464 Flucitosina............................................ 502
Ertapenem............................................. 464 Triazoles................................................ 502
Aminoglucósidos....................................... 465 Equinocandinas.................................... 504
Gentamicina.......................................... 467 Griseofulvina........................................ 506
Amikacina.............................................. 467 Terbinafina........................................... 506
Estreptomicina....................... ............... 468 Antimicóticos de uso tópico. .................... 506
Neomicina.............................................. 468 Imidazones............................................ 507
Kanamicina ........................................... 468 Ciclopiroxolamina................................. 507
Tobramicina.......................................... 468 Amorolfina................ ............................ 507
Tetraciclinas y glucilciclinas................... 469 Naftifina................................................ 507
Coranfenicol............................................. 471 Antibióticos poliénicos de uso tópico... 507
 CONTENIDO XVII

Antivirales .................................................... 509 Tipranavir ............................................. 532

Cidofovir ................................................ 511 Saquinavir ............................................. 533
Foscarnet ............................................... 512 Indinavir ....... ................. ........................ 533
Famciclovir y penciclovir ...................... 512 Inhibidores de la integrasa ...................... 533
Ganciclovir y valganciclovir ................. 513 Raltegravir, elvitegravir, dolutegravir 533
Idoxuridina ........................................... 513 Inhibidores de la entrada ......................... 534
Trifluridina ........................................... 513 Maraviroc .............................................. 534
Fármacos antiinfluenza ........................... 515 Antihelmintos .............................................. 537
Amantadina y rimantadina .................. 515 Benzimidazoles ......................................... 537
Oseltamivir ........................................... 515 Albendazol ........ ..................................... 538
Zanamivir .............................................. 515 Mebendazol ........................................... 538
Fármacos contra los virus de la hepatitis 516 lvermectina .............................................. 539
Tratamiento de la infección por el virus Pamoato de pirantel ................................. 539
de la hepatitis B ................................ 516 itazoxanida ............................................ 539
Interferones ........................................... 516 Praziquantel ............................................. 540
Entecavir ............................................... 517 Piperazina ................................................ 540
Tenofovir ............................................... 518 Antiprotozoarios ........................................... 541
Adefovir ................................................. 518 Nitroimidazoles ........................................ 542
Lamivudina .......................................... 519 Nitazoxanida ............................................ 543
Telbivudina ........................................... 519 Furazolidona ............................................ 543
Tratamiento de la infección por virus Dicloroacetamidas .................................... 544
de la hepatitis C ................................ 519 Paromomicina ....................................... 544
Sofosbuvir ............................................. 519 Tratamiento de leishmaniasis y
Ledipasvir ............................................. 520 tripanosomiasis .................................. 545
Daclatasvir ............................................ 520 Nifurtimox, benznidazol ....................... 545
Simeprevir ............................................ 520 Sales de antimonio pentavalente ......... 545
Grazoprevir / Elbasvir .......................... 520 Miltefosina ............................................ 546
Aritaprevir, ombitasvir, dasabuvir ...... 520 Pentamidina ...... ..................................... 546
Asunaprevir .......................................... 521 Antimaláricos ................................................. 548
Ribavirina ............................................. 521 Cloroquina, hidroxicloroquina .............. 549
Boceprevir, telaprevir ........................... 522 Mefloquina ............................................ 550
Otros antivirales ................................... 523 Quinina ................................................. 551
lmiquimod ............................................. 523 Derivados de la artemisina .................. 552
Palivizumab .......................................... 523 Halofantrina ................................,........ 553
Antirretrovirales .......................................... 524 Pirimetamina / sulfadoxina .................. 553
Inhibidores nucleósidos de la Proguanilo ............................................. 553
transcriptasa reversa (INTR) ........... 525 Atovaquona ........................................... 553
Zidovudina (AZT) .................................. 525
Doxiciclina y clindamicina ................... 553
Lamivudina (3TC) ................................ 526
Primaquina ........................................... 554
Abacavir (ABC) ..................................... 526 Esquemas de tratamiento de las
Tenofovir ............................................... 526 diferentes formas de malaria .......... 555
Emtricitabina (FTC) ............................. 527 Bibliografía .................................................. 557
Didanosina (DDI) .................................. 527
Estavudina ............................................ 528
Inhibidores no nucleósidos de la QUINCE
transcriptasa reversa (INNTR) ........ 528 INMUNOMODULARES Y BIOTECNOLÓGICOS
Efavirenz ......... ................ ...................... 528 Generalidades ................................................. 563
Rilpivirine ............................................. 528 Inhibidores de las tirosin cinasas ........... 563
Nevirapina . ........................................... 529 Inhibidores de la cinasa BCR-ABL ..... 564
Etravirina .......................................... , ... 529 Otros Inhibidores de tirosina cinasas 565
Delavirdina ........................................... 530 Axitinib ................................................. 565
Inhibidores de la proteasa ....................... 530 Crizotinib ............................................. 565
Ritonavir ............................................... 530 Ibrutinib ............................................... 565
Lopinavir/ritonavir ............................... 531 Nintedanib ........................................... 566
Atazanavir ............................................. 531 Pazopanib ............................................. 566
Fosamprenavir ...................................... 531 Regorafenib .......................................... 566
Nelfinavir .............................................. 532 Ruxolitinib ........................................... 566
Darunavir .............................................. 532 Sorafenib .............................................. 567
XVIII FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Vandetanib ............................................ 567 Abciximab .............................................. 583

Inhibidores de la cinasa BRAF ............ 567 Inmunosupresores para evitar
Vemurafenib ......................................... 567 rechazo de trasplantes ...................... 583
Dabrafenib ............................................ 568 Basiliximab ........................................... 583
Trametinib ............................................ 568 Daclizumab ........................................... 584
Antiproliferativos e inmunosupresores .. 569 Agentes modificadores óseos ................ 584
Everolimus, sirolimus .......................... 569 Denosumab ............................................ 584
Tacrolimus ............................................ 569 Inhibidores del complemento ............... 584
Micofenolato (ácido micofenólico) ........ 570 Eculizumab ........................................... 584
Fingolimod ............................................ 570 Antiasmáticos ....................................... 585
Inhibidores de receptores del factor de Omalizumab .......................................... 585
crecimiento epidérmico ..................... 570 Dupilumab ............................................ 585
Afatinib ................................................. 570 Tratamiento de la psoriasis ................. 585
Gefitinib, erlotinib ................................ 571 Ustekinumab ......................................... 585
Cetuximab ......... ................. ................... 571 Ixekizumab ........................................... 586
Osimertinib ........................................... 571 Secukinumab ........................................ 586
Panitumumab ....................................... 571 Enfermedades infecciosas .................... 586
Nimotuzumab ....................................... 572 Palivizumab .......................................... 586
Inhibidores de HER2/neu ........................ 572 Raxibacumab ........................................ 586
Trastuzumab ......................................... 572 Tratamiento de las dislipidemias ........ 586
Lapatinib ............................................... 572 Alirocumab ............................................ 586
Pertuzumab .......................................... 572 Evolocumab ........................................... 586
Inhibidores de la angiogénesis ................ 574 Antídotos ............................................... 587
Bevacizumab ......................................... 574 Idarucizumab ........................................ 587
Sunitinib ................................................ 574 Bloqueadores coestimulación de
Ranibizumab ......................................... 575 celulas T ............................................ 587
Aflibercept ............................................. 575 Belatacept ............................................. 587
Pegaptanib ............................................ 575 Bibliografía .................................................. 589
Inhibidores del proteasoma ..................... 576
Bortezomib ............................................ 576 DIECISEIS
Modificadores de la respuesta biológica 577
ANTIANÉ.MICOS Y VITAMINAS
Anticuerpos monoclonales sin aditivos 577
Rituximab .............................................. 577 Antianémicos ................................................ 595
Ofatumumab ......................................... 578 Hierro .................................................... 595
Alemtuzumab ........................................ 578 Vitaminas ..................................................... 596
Blinatumomab ...................................... 578 Acido fálico y vitamina Bl2 .................. 597
Obinutuzumab ...................................... 578 Vitaminas antioxidantes ...................... 598
Daratumumab ....................................... 579 Vitamina E ............................................. 598
Ipilimumab ................................. .......... 579 Vitamina A ............................................ 599
Natalizumab ......................................... 579 Vitamina C ............................................. 600
Belimumab ............................................ 579 Micronutrientes .................................... 600
Nivolumab ............................................. 580 Bibliografía ................................................... 603
Pembrolizumab ..................................... 580
Anticuerpos monoclonales conjugados DIECISIETE
con compuestos citotóxicos ............... 580 MEDICAMENTOS PARA PIEL Y MUCOSAS
Gemtuzumab ......................................... 580
Terapia dermatológica .................................. 609
Brentuximab vedotin ............................ 580
Anestésicos de superficie ...................... 610
Radioinmunoconjugados .. ..................... 581
Antibacterianos ..................................... 610
Ibritumomab ......................................... 581
Antimicóticos ......................................... 611
Anticuerpos monoclonales con
actividad sobre interleuquinas .......... 582 Antiparasitarios externos ..................... 611
Canakinumab ....................................... 582 Antipruriginosos .................................... 612
Armes biológicos ................................... 583 Antisépticos y desinfectantes ................ 612
Anticuerpos monoclonales para el Anti virales .......... ................................... 612
tratamiento de la enfermedad Enzimas proteolíticas ............................ 613
intestinal inflamatoria ...................... 583 Astringentes .......................................... 613
Vedolizumab ......................................... 583 Corticosteroides ..................................... 613
Agentes antiplaquetarios ..................... 583 Protectores solares ................................. 615
 CONTENIDO XIX

Modificadores de pigmentos................. 615 DIECIOCHO

Queratolíticosy queratoplásticos......... 616 PLANTA5 l\1EDICINALES
Retinoides............................................. 616
Derivados de la vitamina D................. 617 Generalidades.............................................. 629
Biotecnológicos..................................... 618 Eficacia y toxicidad............................... 629
Uso y comercialización......................... 629
Agentes varios...................................... 619
Usos tradicionales y legislación vigente 630
Terapia bucofaríngea................................... 620 Aspectos éticos...................................... 631
Antisépticos.......................................... 620 ¿Qué hacer?........................................... 632
Terapia vaginal............................................ 621 Clasificación.......................................... 632
Antimicóticos........................................ 621 Situación en otros países...................... 634
Antiparasitarios.................................... 621 Interacciones......................................... 636
Antibacterianos..................................... 621 Precauciones y contraindicaciones....... 639
Terapia ocular................................................ 621 Plantas aprobadas con fines terapéuticos
Anestésicos de superficie...................... 622 (ver tablas18.1 y 18.2) ........................ 640
Antiinflamatorios.................................. 622 Bibliografía................................................... 699
Fármacos en neovascularización
coroidea............................................. 623 ANEXO
Fármacos en síndrome del ojo seco...... 623 Medicamentos vitales no disponigles........ 701
Antiglaucomatosos................................... 624
Bibliografía.................................................. 625 ÍNDICE..................................................... 703
•

Capítulo UNO
GENERALIDADES
• Reseña histórica ................. . ...... ......... . . . ..... . . 3
• Definiciones y nomenclatura de
los fármacos .. . .... . . . ............... . . . . . . . . . ................. 5
• Del producto comercial al efecto
farmacológico .. . .. . . . . . . . . . .... . ...... . . . . . ... . ............. . 6
• Farmacocinética ........................................... 7
• Vías de administración y formas
farmacéuticas ...... .. ................ .. .. .. .............. .. .. 9
• Farmacodinámica ........................................ 21
• Farmacovigilancia, seguridad de
medicamentos, reacciones adversas .... .. .. 26
• Problemática de la prescripción ............... 29
 Ca¡>ítulo UNO: GENERALIDADES 3

RESEÑA HISTÓRICA

La Farmacología es una ciencia relativamente nueva. Su nacimiento formal tuvo lugar a mediados
del siglo XIX, aunque su origen se remonta a los comienzos de la humanidad. No es difícil aceptar
que el hombre primitivo manejó una terapéutica intuitiva por razones humanitarias y de supervi­
vencia. La relación entre el trauma y la invalidez o la muerte resultaba evidente, pero cuando la
enfermedad no tenía una causa externa manifiesta debía atribuirse a seres invisibles con poderes
sobrenaturales: el individuo enfermaba porque había encolerizado a los dioses, quienes le retiraban
su protección para que se apoderaran de él los demonios. Por consiguiente, la salud se restauraba
aplacando a los dioses y expulsando a los demonios. Aparecieron entonces como recursos terapéuti­
cos la hechicería, la magia, el exorcismo, etc.
Pero el médico primitivo no se limitó a curar con rezos y ceremoniales con efectos psicológicos;
también empleó cataplasmas, emplastos, infusiones, supositorios, etc, hechos con productos natura­
les, algunos de los cuales tienen actividad biológica. Tal es el caso de las purgas con ricino (agente
catártico), el empleo de algas marinas para el bocio (ricas en yodo) y el de la Ephedra sinica para
afecciones respiratorias (efedrina, broncodilatador).
Los primeros documentos históricos sobre medicina pertenecen a las civilizaciones babilónica
y egipcia. El Código de Hammurabi (17 siglos a.c.) establece disposiciones legales sobre el ejercicio
de la medicina, y en los papiros médicos (15 siglos a.c.), si bien todavía se conserva un fuerte compo­
nente mágico-religioso, ya se tiene un enfoque terapéutico más acertado.
Es oportuno mencionar aquí el destacado papel que en la terapéutica de la antigüedad jugó
la medicina de las "signaturas", según la cual, ciertas partes de plantas y animales servían para
curar el Órgano correspondiente del cuerpo humano: "las partes superiores de las plantas medici­
nales (capullos, flores) sirven para curar las partes superiores del cuerpo, mientras las raíces sirven
para las partes inferiores". A tono con esta creencia se impusieron preparados de origen animal y
la antropofagia con fines terapéuticos: "tomad la hiel de un hombre recién sacrificado" (documento
chino del siglo XlII a.c.).
Al florecer la cultura griega la medicina alcanza gran desarrollo. La Escuela Hipocrática, el
primer intento serio por eliminar la superchería de la medicina, rechaza la idea de las enfermedades
sagradas y las curas milagrosas y establece una terapéutica sencilla, ingenua, pero más racional,
basada en la dieta, en el reposo y en un número relativamente escaso de medicamentos. Trataremos
de ilustrar lo dicho, con el manejo de la tuberculosis propuesto por Hipócrates: "el tratamiento de la
tisis consiste en beber eléboro, después una decocción de lentejas y leche, nutrir abundantemente al
enfermo, evitar todo ejercicio físico, suprimirle el comercio con mujeres".
Durante el imperio romano la medicina fue considerada una actividad poco digna por los no­
bles, y las enseñanzas hipocráticas fueron ignoradas. Aun así, Galeno (siglo II de nuestra era) hizo
aportes trascendentales a la farmacia y la terapéutica al indicar la forma de preparación de muchas
medicinas naturales. En su honor, los preparados naturales que se administran crudos en forma de
extractos, tinturas, cocimientos, infusiones, etc, reciben el nombre de "galénicos".
En lo que toca al mundo cristiano, durante casi 10 siglos se impuso nuevamente el concepto
de enfermedad-pecado y la enfermedad como designio divino, aunque la doctrina humanitaria de
atención al enfermo generó un tipo de asistencia que dio origen a los primeros hospitales. Lamenta­
blemente, la ciencia y los conocimientos médicos se enclaustraron en los monasterios, con un efecto
paralizante en el mundo científico laico. Sólo a principios del siglo IX pudo fundarse en Salerno
(Italia) la Escuela Salernitana en la cual se escribió el «Antidotarium», obra terapéutica que recopiló
recetas y sirvió durante siglos de consulta obligada.
En el mundo árabe la medicina estuvo influenciada por Mahoma. La "medicina del profeta"
también hizo contribuciones decisivas a la terapéutica; por ejemplo, el siguiente documento, que
data del siglo VI de nuestra era, es un bello encuentro con los hábitos de prescripción racional:
"No preferimos al medicamento compuesto sobre el simple cuando encontramos a éste suficiente.
Pero debemos recurrir al medicamento compuesto: bien para ayudar a completar el modo de acción del
simple; bien porque repugna demasiado para producir buen efecto; bien para aumentar o disminuir la
fuerza medicadora; bien para evitar que el medicamento pueda dañar; bien para conservar la virtud
del medicamento; bien porque la enfermedad es compleja; bien porque la enfermedad es violenta y no
encontramos ningún medicamento simple que tenga poder de combatirla; bien porque el órgano enfer­
mo está lejos del estómago y la sustancia medicamentosa llegaría al órgano debilitada; bien debido a
la nobleza o a la importancia del órgano enfermo; bien porque el medicamento tiene algo nocivo para
algún órgano y en este caso se mezcla algo que lo corrija o despoje de lo que en él podría ser dañino".
4 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Ese momento grandioso de la humanidad conocido como Renacimiento se reflejó en la medici­

na y en la terapéutica fundamentalmente en tres aspectos:
• El descubrimiento de América enriqueció el arsenal curativo del Viejo Mundo con plantas medi­
cinales. Nuestros aborígenes tenían conocimientos avanzados en terapéutica y utilizaban quina,
ipecacuana, guayaco, coca, árnica, ruibarbo, etc, que fueron incorporadas rápidamente a la tera­
péutica europea. Es oportuno destacar también el amplio uso de los alucinógenos por las culturas
precolombinas.
• Aparecen los llamados "humanistas médicos", que cuestionan el dogmatismo de la Edad Media
y luchan por reencausar la investigación médica por los senderos de la ciencia. Paracelso, por
ejemplo, en contraposición con la farmacia galénica que atribuía el poder curativo a la combi­
nación de sustancias, veía la propiedad curativa como algo inherente a cada fármaco: "¿quién
tendrá la estupidez de creer que la naturaleza ha dado tal virtud a esta hierba y tal virtud a esta
otra y luego ha encargado a nuestros doctores que las junten?". Este punto de vista de la farmacia
paracelsiana fue el referente que llevaría, siglos más tarde, al descubrimiento de los principios
activos de los medicamentos.
• Se inicia la separación entre la medicina y la farmacia. Aunque ya en el siglo VI Olimpiódoro
afirmaba que "el médico prescribe y el pigmentarius ejecuta la receta", durante muchos siglos el
propio médico preparó los medicamentos que él mismo recetaba. Pero el desarrollo de la biología, la
química y la físico-química enriquecieron a tal punto la terapéutica médica que se hacía imperativo
ejercer las actividades de la prescripción y la preparación de fármacos en forma separada. A partir
del siglo XVI se empieza a legislar sobre la actividad del boticario y se le asignan tareas como la
elección de sustancias, la preparación de medicamentos y la mezcla e interpretación de las recetas
médicas. La separación entre la medicina y la química farmacéutica se consumó en el siglo XIX.
Hacia el siglo XVIII la farmacia química se pone en la tarea de aislar los componentes activos
de las sustancias naturales y en 1817 Fredericus A. Sertuner aisla la morfina del opio, estableciendo
la metodología básica para el aislamiento e identificación de numerosos alcaloides biológicamente
activos, tales como emetina, estricnina, colchicina, quinina, cafeína, nicotina, atropina y otros. Por
fin se demostraba que la actividad biológica de muchos productos naturales residía en sustancias
químicas específicas.
La síntesis en el laboratorio de una sustancia orgánica, la úrea, por Friedrich Wohler en 1828,
representó otro hito que prepararía el terreno para el nacimiento de la Farmacología: por primera vez
en la historia de la humanidad el hombre desbordaba las fuentes naturales de medicamentos, vislum­
brando así la opción de "crear" en el laboratorio moléculas nuevas. Con el uso del éter y el cloroformo
como anestésicos, se introducen definitivamente en la medicina los fármacos de origen sintético.
Curiosamente, a pesar de que estos descubrimientos habían permitido localizar la sede de
muchos efectos terapéuticos o tóxicos en estructuras químicas específicas y abrían las puertas a la
síntesis química, el discernimiento de los mecanismos de acción de los fármacos se había quedado
a la zaga. Todavía se insistía en la tesis peregrina de las "propiedades o fuerzas vitales" de las que
hablaba Paracelso: "tomemos una hierba dotada de una virtud específica, purgante, por ejemplo.
Esta virtud es el saber de la hierba sobre cómo operar la purga".
El fisiólogo Magendie cuestiona la hipótesis de las "fuerzas vitales", pero su discípulo Claude
Bernard (1813-1878), al estudiar la acción farmacológica de muchas sustancias (estricnina, atropi­
na, nicotina) con un riguroso método científico, fue quien demostró que los medicamentos poseen
principios activos responsables de los efectos específicos y que éstos son consecuencia de reacciones
químicas controlables ("la química del laboratorio y la química de la vida están sometidas a las
mismas leyes: no existen dos químicas").
Por fin quedaban listas las bases para una nueva ciencia, la FARMACOLOGÍA (pharmacon,
medicamento; lagos, discurso) la cual se independizó como una nueva ciencia biológica en 1840 con
el primer laboratorio de Farmacología, en Dorpat, Rusia. El mérito correspondió a los médicos ale­
manes Rudolph Bucheim y Oswald Smiedeberg, profesor y discípulo respectivamente.
El mecanismo de acción de numerosos fármacos empezaría a aclararse años más tarde gracias
a las investigaciones de Ehrlich (1845-1915) y Langley (1852-1926) quienes, basados en la idea de
los receptores, postularon la interacción química fármaco-receptor. Este concepto fue consolidado
por Joseph Clarck, considerado por ello el padre de la Farmacología Molecular.
Hecho comparable y que determina un hito, ha sido la identificación del genoma humano, la
cada vez mayor identificación de secuencias de genes que codifican proteínas, que abre un indeter­
minado pero cierto camino por donde trasegará la farmacología (farmacogenómica, terapia génica)
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 5

y la medicina propiamente dicha. La denominada "terapéutica de precisión", apoyada en la bioin­

formática, ya cuenta con la capacidad de diseñar sistemas optimizados de respuesta a las terapias.
Ejemplo: en 2017 se aprobó en Estados Unidos la primera terapia génica desarrollada a través
de receptores de antígeno quimérico (CAR-T, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de ciertos
tipos de leucemia y linfoma. Se espera que este tipo de tratamientos se puedan emplear en otros
grupos de patologías, incluyendo, por ejemplo, enfermedades autoinmunes o infecciosas.

DEFINICIONES Y NOMENCLATURA DE LOS FÁRMACOS

Droga
Agente químico biológicamente activo.

Fármaco o Principio Activo

Sustancia con propiedades biológicas (droga) susceptibles de aplicación terapéutica (diagnóstico,
mitigación, tratamiento, cura o prevención de enfermedad).

Forma farmacéutica
Aspecto físico del medicamento acabado: tableta, cápsula, crema, etc.

Excipiente (o vehículo)
Sustancia farmacológicamente inerte a las concentraciones presentes en una forma farmacéutica.
Se usa para dar a la forma farmacéutica las características convenientes para su presentación, con­
servación, aceptabilidad, fácil administración y absorción. Debe tenerse presente que, en la medida
en que los excipientes inciden sobre la liberación del principio activo, ellos pueden afectar la activi­
dad farmacológica, si modifican su absorción. Usualmente se puede encontrar en el empaque de un
medicamento la sigla c.s.p, que indica la cantidad suficiente para completar la forma farmacéutica.

Medicamento
Preparado farmacéutico constituido por el fármaco y sus excipientes. De acuerdo con la reglamen­
tación legal, los envases, rótulos, etiquetas y empaques hacen parte integral del medicamento, por
cuanto éstos garantizan su calidad, estabilidad y uso adecuado.

Placebo
Sustancia inerte (lactosa, almidón) disfrazada de medicamento con el fin de explorar los efectos
psicológicos de un tratamiento.

Farmacia
Disciplina encargada de estudiar los factores que contribuyen a colocar en forma óptima los princi­
pios activos a disposición del organismo. Por tanto, tiene que ver con la preparación, almacenamien­
to, dispensación y adecuada utilización de los medicamentos.

Farmacología
Ciencia que estudia la actividad de los fármacos en los organismos vivos. La farmacología clínica
estudia dicha actividad en el ser humano.

Terapéutica
El empleo de diferentes medios en la prevención y tratamiento de enfermedades. Según el recurso
utilizado, puede hablarse de farmacoterapia, psicoterapia, fisioterapia, etc.

Los fármacos pueden ser identificados con tres nombres:

Químico: hace referencia a la estructura química y es utilizado principalmente en el sistema
internacional (clasificación anatómica y terapéutica, ATC, por su sigla en inglés). Esta clasificación
se complementa con la Dosis Diaria Definida, DDD, para servir como lenguaje internacional en la
presentación de estadísticas de consumo y utilización, así como en investigación de medicamentos.
6 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Genérico (Denominación Común Internacional, DCI): nombre universal designado por

expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Es el nombre no patentado con el cual se
identifica al fármaco a nivel mundial, tiene carácter de bien público y no es propiedad de nadie.
Comercial: nombre puesto por el fabricante. Equivale a la marca registrada del medica­
mento, de modo que si éste es comercializado por diferentes compañías puede tener varios nombres
comerciales, cada uno de los cuales ha sido registrado oficialmente y es de propiedad privada. Nótese
que un nombre comercial puede estar conformado por uno o varios fármacos. Salvo casos excepcio­
nales e importantes, en este libro sólo se darán las presentaciones comerciales que tienen un único
principio activo.

DEL PRODUCTO COMERCIAL AL EFECTO FARMACOLÓGICO

A partir del momento en que un medicamento y un organismo vivo entran en contacto, se establece una
interacción recíproca: el fármaco actúa sobre el organismo, produciendo determinados efectos (terapéu­
ticos o tóxicos); por su parte, el organismo absorbe, distribuye, metaboliza y excreta al fármaco. Estas
interacciones se dan en forma conveniente y predecible sólo si el potencial fármaco es sometido a un
juicioso estudio que se desarrolla en tres fases: biof armacéutica, farmacocinética y farmacodinámica.

FASE BIOFARMACÉUTICA
Pertenece al campo de la Química Farmacéutica y tiene como propósito colocar en forma adecuada
el componente activo a disposición del organismo. Tiene que ver con las prácticas adecuadas de
fabricación y conservación de la calidad de las sustancias farmacéuticas a través de toda la cadena
de distribución, pues la calidad de los procesos de fabricación de los preparados farmacéuticos es la
que garantiza que la absorción del principio activo ocurra en el sitio, en la cantidad y a la velocidad
previstas (figura 1.1). El control de la calidad de los procesos que corresponden a esta fase está en
manos de los organismos de reglamentación sanitaria.

FASE FARMACOCINÉTICA
Se refiere a los eventos a que es sometido el fármaco por el organismo que lo recibe. El paso de un
principio activo por el organismo puede evolucionar temporalmente en cuatro etapas: absorción, dis­
tribución, metabolismo y excreción (ADME). El grado y la velocidad a la que ocurren estos procesos
determinan la disposición del fármaco en el organismo. Conviene resaltar que en un momento dado
las cuatro etapas ADME están ocurriendo simultáneamente, y mientras una parte del medicamento
administrado se está absorbiendo aún, la otra parte se ha distribuido y una fracción de la misma se
está metabolizando y excretando.
Durante los estudios farmacocinéticos se miden las concentraciones del fármaco y sus metabo­
litos en los líquidos biológicos y en los diferentes tejidos, y se cuantifican los cambios de esas concentracio­
nes en el tiempo. Los datos obtenidos de estos experimentos hechos in vitro, en animales y en el humano
son interpretados con base en modelos matemáticos; así se consigue el llamado "perfil farmacocinético"
de cada medicamento. Actualmente se implementan modelos (llamados modelos PK/PD) que relacionan
los parámetros farmacocinéticos obtenidos estadísticamente para un determinado medicamento, con
variables del paciente (edad,
peso, género, tabaquismo, co­
morbilidad, comedicación, etc) Efectos terapéuticos Efectos indeseables
para estimar el régimen de � Sitios de acción ◄I(�----'
dosificación más ajustado a
las condiciones clínicas del

t t
Distribución Sitios de reserva
paciente. Este tipo de análisis
está contribuyendo significa­
tivamente al uso adecuado y
���i;!::�;�� del

• Desintegración Concentración
a la prescripción más indivi­ (forma farmacéutica) � Absorción { sérica ----+

t
dualizada de medicamentos. • Liberación y disolución del fármaco
(principio activo) =
Se destaca la importan­
cia de la concentración sérica
del fármaco, no sólo por ser el Metabolismo
compartimiento intravascu­ Figura 1.1.
lar fácilmente accesible, sino Relaciones entre los procesos biofarmacéutico, farmacocinético y farmacodinámico.
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 7

porque los niveles sanguíneos constituyen el punto de encuentro entre farmacocinética y farmacodi­
námica. En efecto, por un lado la concentración sanguínea es la resultante de los procesos farmaco­
cinéticos y, por otro lado, la concentración en sangre refleja la de los tejidos y, por ende, la magnitud
de los efectos del fármaco.

FASE FARMACODINÁMICA
Los fármacos son sustancias químicas que interaccionan con estructuras específicas del organismo
para producir los efectos característicos. La farmacodinamia estudia el mecanismo molecular por
medio del cual actúan los fármacos, y los efectos que se desprenden de la interacción del fármaco
con su órgano blanco; comprende entonces los cambios en el receptor, la cascada de eventos post­
receptor y lo que ocurre en los órganos efectores.
Se acepta que existe relación directa entre la concentración plasmática del fármaco y su con­
centración en el sitio de acción, así como entre ésta y la respuesta farmacológica. Sin embargo, la
concentración del principio activo en el órgano blanco no es el único factor que determina la respues­
ta; una serie de variables fisiológicas y patológicas (sexo, edad, raza, genética, estado nutricional,
gestación, enfermedades coexistentes, etc.) también influyen sobre la relación entre la dosis admi­
nistrada y la respuesta finalmente alcanzada.

FARMACOCINÉTICA

Ya que el ingreso de un principio activo al torrente circulatorio, así como su salida de él para llegar
a los sitios de acción, de almacenamiento o de eliminación, implica su paso a través de membranas,
consideraremos los mecanismos que intervienen en tal transferencia.

Filtración
Este es un mecanismo pasivo de deslizamiento a través de "poros" en la membrana. Aparte del agua,
tiene importancia para las sustancias hidrosolubles lo suficientemente pequeñas como para que
puedan atravesarlos. Este mecanismo juega papel importante en la filtración renal y en el ingreso
al espacio intravascular de fármacos administrados por vía intramuscular o subcutánea.

Difusión pasiva
Funciona para sustancias solubles en los constituyentes de la membrana, esto es, para sustancias
liposolubles y apolares. Puesto que no consume energía, se lleva a cabo en favor del gradiente de
concentración a ambos lados de la membrana. El tamaño de la molécula también influye en la velo­
cidad de difusión, ya que mientras más pequeña sea, más rápido difundirá. Este mecanismo tiene
importante función en prácticamente todos los procesos ADME de los fármacos.
La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles que en los líquidos orgánicos se encuen­
tran en forma no ionizada (neutra) y en forma ionizada como aniones (C00") o como cationes (NH+),
en proporciones que dependen del pH del medio. Sólo la porción neutra puede difundir a través de
las membranas, de manera que para la mayoría de los fármacos la importancia del mecanismo de
difusión pasiva depende sobre todo del pH de los líquidos biológicos en los cuales se encuentran:
los ácidos se acumulan en el lado más básico y las bases en el lado más ácido de la membrana que
separa los compartimientos. Este fenómeno es conocido como "atrapamiento iónico" y explica por
qué en el equilibrio se puede encontrar una sustancia en varios compartimientos a diferentes con­
centraciones.
La endocitosis se debe a la propiedad de las membranas de englobar grandes moléculas en
vesículas que la atraviesan. La importancia cuantitativa de este mecanismo en la movilización de
fármacos aún no está plenamente establecida, pero parece poco importante.

Transportes especializados
Presentan proteínas transmembrana (transportadoras) que median los movimientos de solutos y
medicamentos. Se incluye el mecanismo de transporte activo, que funciona contra gradiente y
consume energía, y la difusión facilitada, donde el transporte se realiza a favor del gradiente y sin
consumo de energía (pasivo). Se han identificado unos 2000 genes (aproximadamente el 7% de los
genes humanos) que codifican proteínas relacionadas con el transporte a través de las membranas
biológicas. El tracto digestivo, el hígado, el riñón, el pulmón, el plexo coroideo y la placenta, entre
8 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

otros, son sitios claves dotados de transportadores multiespecíficos, y por eso este tipo de transporte
tiene mucha importancia en la absorción, distribución y eliminación de fármacos, así como en las
respuestas (terapéuticas o indeseables) a los mismos.
Las dos superfamilias más importantes de transportadores son la ABC (ATP casete de unión
de adenosin trifosfato, binding cassette, que participa sobretodo en el transporte activo unidirec­
cional) y la SLC (portador de soluto, salute carrier, que participa en el transporte facilitado y el
cotransporte de iones, y puede ser bidireccional). Entre los transportadores mejor estudiados de la
superfamilia ABC está la glicoproteína P (P-gp, la cual limita la absorción intestinal, excluye del
sistema nervioso central, retira de la placenta y responde por la excreción hepato-biliar de numero­
sos fármacos), el transportador de aniones orgánicos (OAT) y el transportador de cationes orgánicos
(OCT), con roles claves en todos los procesos farmacocinéticos. La superfamilia SLC tiene entre sus
integrantes los transportadores que recaptan neurotransmisores (norepinefrina, serotonina, dopa­
mina, etc) y los que participan en el intercambio y el cotransporte de iones. La evidencia apoya la
idea que la participación de los transportadores puede ser más común de lo que se cree, en el paso de
medicamentos a través de las membranas. Todos estos transportadores son el blanco de una amplia
gama de medicamentos. La importancia clínica de tales sistemas especializados de transporte tam­
bién radica en que son saturables, su capacidad transportadora está genéticamente predeterminada
y pueden ser fuente de interacciones cuando compiten sustratos endógenos y exógenos por el mismo
transportador. Un fenómeno biológico interesante es la relación existente entre algunos sistemas de
transporte y algunos sistemas metabólicos; por ejemplo, la isoenzima CYP3A4 (la más versatil del
citocromo P-450) y la glicoproteína-P trabajan sinérgicamente y son reguladas por los mismos me­
canismos, en una especie de intento del organismo por evitar la acumulación tóxica de xenobióticos.

ABSORCIÓN
Es el proceso mediante el cual un agente terapéutico querido para alcanzarla -Tmax-). Ambos componen­
pasa del sitio de aplicación al torrente sanguíneo. tes del parámetro son importantes, pues, por ejemplo,
Los fármacos se pueden administrar con la el fármaco puede absorberse bien, pero en forma tan
intención de producir efectos locales, en cuyo caso lenta que impida conseguir niveles terapéuticos, o tan
la absorción es una desventaja; pero cuando se bus­ acelerada que alcance picos en el rango tóxico.
ca un efecto sistémico, la absorción es el primer Si se tiene en cuenta que generalmente exis­
obstáculo que el fármaco debe superar en su largo te relación entre la concentración sanguínea de un
recorrido hasta su sitio de acción. fármaco y el efecto terapéutico, la biodisponibilidad
La absorción depende de: puede verse como un "índice del potencial terapéutico
• Cantidad de principio activo que se pone en con­ de un medicamento", pues influye en el tiempo en que
tacto con la membrana a través de la cual se va comienza el efecto, en su duración y en su intensidad.
a absorber. Por esta razón, el aseguramiento y la optimización de
• Características físico-químicas del medicamento. la biodisponibilidad son un desafío permanente para
la industria farmacéutica y un motivo de preocupa­
• Tipo de transporte empleado para atravesar las ción para las autoridades sanitarias, por lo que repre­
membranas. senta en costos y en la calidad de productos genéricos
• Características morfológicas y fisiológicas de la y de marca, por el ingreso creciente de fármacos pro­
ruta por donde ha de absorberse. venientes de países que tradicionalmente no han sido
Cuando el mecanismo pasivo de difusión es exportadores de fármacos; de este modo, el número
el responsable del proceso de absorción, debe tener­ de medicamentos nuevos candidatos a evaluación de
se en cuenta que el sistema es dinámico y el fárma­ biodisponibilidad, incluyendo los de origen biológico
co que se absorbe es arrastrado por el flujo sanguí­ y biotecnológico, se incrementa significativamente
neo; por esta razón, existirá siempre un gradiente cada año. En Colombia se exigen estudios de biodis­
de concentración en favor de la absorción. ponibilidad a los siguientes grupos de medicamentos:
• Antineoplásicos • Otros medicamentos
Biodisponibilidad • Anticoagulantes definidos por el INVI­
Es el parámetro que cuantifica la absorción en tér­ • Antiarrítmicos MA por sus caracterís­
minos de la fracción de fármaco administrado que al­ • Anticonvulsivantes ticas de alto riesgo, o
canza la circulación sistémica y la velocidad a la cual • Antiparkinsonianos por su comportamiento
lo hace. Como se muestra en la figura 1.2, la biodis­ farmacocinético comple­
• Digitálicos jo, como ocurre con las
ponibilidad comprende dos aspectos: la intensidad de • Inmunosupresores
absorción (medida como el área bajo la curva -ABC­ formas farmacéuticas
en una gráfica de concentración plasmática contra el • Teofilina y sus sales de liberación sostenida
tiempo) y la velocidad del proceso de absorción (medi­ • Antirretrovirales y los parches transdér­
da como la concentración pico -Cmax- y el tiempo re- • Hipoglicemiantes micos, por ejemplo.
 Capitulo UNO: GENERALIDADES 9

CT
equivalencia está entre 80% y 125%; para fárma­
:� cos con un rango terapéutico estrecho se exige un
e intervalo de aceptación más pequeño (90-111%); el
·O
·¡:; intervalo aceptable para Tmax se define según el
e interés clínico que tenga el parámetro en cada caso.
e
�e La estimulación del uso de genéricos a me­
o ABC
ü nores costos contribuye a reducir los precios de los
Tiempo
medicamentos e incentiva la industria local. Sin
embargo, los productos genéricos deben satisfacer
Cantidad absorbida = ABC (Area Bajo la Curva) las mismas normas de calidad, eficacia y seguridad
que el producto de referencia. Los equivalentes far­
macéuticos con efectos terapéuticos comparables se
� denominan equivalentes clínicos (o terapéuticos);
:¡¡¡ en tal caso se dice que los medicamentos son
e
·O intercambiables.
·¡:;
e Si un fármaco es fácilmente medible en líqui­
eQ) dos biológicos se prefieren los estudios de bioequi­
ü
e valencia; cuando el fármaco no produce concentra­
o
ü
ciones mensurables en líquidos biológicos, se puede
max. Tiempo documentar la equivalencia mediante ensayos clíni­
cos comparativos de sus efectos.
Velocidad de absorción = Cmax y Tmax
En algunos casos no son necesarios estudios
Figura 1.2. de equivalencia, por ejemplo para soluciones acuo­
sas que se administran por vía parenteral, oral
Biodisponibilidad.
Garabes, elixires, etc), ática u oftálmica; productos
inhalables (gases) o aerosoles nasales. En estos
Cuando dos o más medicamentos contienen casos la equivalencia terapéutica se garantiza en
los mismos componentes activos, en iguales can­ forma razonable con el cumplimiento de las buenas
tidades e idénticas formas farmacéuticas, aunque prácticas de manufactura (BPM: normas, procesos
pueden diferir en los componentes inactivos (excipien­ y procedimientos de carácter técnico que aseguran
tes), se dice que son equivalentes farmacéuticos. la calidad de los medicamentos) y comprobando
Las llamadas alternativas farmacéuticas deben criterios de calidad en cuanto a:
tener el mismo principio activo, pero no necesaria­ Identidad: que sea el verdadero principio activo.
mente la misma forma farmacéutica.
• Potencia: que tenga la cantidad indicada de
Los equivalentes biológicos o bioequiva-len­ principio activo.
tes son equivalentes farmacéuticos con biodisponi­
bilidad comparable; es decir, sus biodisponibilida­ Pureza: que no contenga contaminantes dañi­
des son semejantes al administrarlos a las mismas nos, en especial otros fármacos o microorga­
dosis, al punto que se pueda aceptar que sus efectos nismos.
serán esencialmente los mismos. Para el caso del Uniformidad: que no varíen las características
ABC y de la Cmax, el intervalo de aceptación de de las formas farmacéuticas.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y FORMAS FARMACÉUTICAS

La vía de administración es el sitio donde se aplica el medicamento para que actúe allí o sea absor­
bido. Las formas farmacéuticas (tabletas, cápsulas, suspensiones, inyecciones, etc.) tienen como pro­
pósito facilitar la administración del principio activo y liberarlo en el momento y lugar que aseguren
óptima absorción, con los menores efectos indeseables. En este sentido la forma farmacéutica no es
una simple presentación estética del principio activo sino una preparación técnicamente elaborada,
con un papel decisivo en la cantidad y velocidad de aparición del medicamento en la sangre. Consi­
deraremos las características anatómicas y fisiológicas de las vías de administración y las formas
farmacéuticas empleadas con mayor frecuencia en clínica.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN ENTÉRICA una de estas mucosas, existe una diferencia funda­
mental en cuanto a la ruta seguida por el principio
Utiliza como sitios de absorción las mucosas bucal, activo, tras el paso de la luz del tracto gastrointes­
gástrica, intestinal y rectal. Aparte de las caracte­ tinal al tejido. Algunos agentes que pasan a través
rísticas que describiremos a continuación para cada del estómago, del intestino y, parcialmente, del rec-
10 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

to, pueden ser inactivados en la pared del intestino desembocan en las venas ilíacas internas. El plexo
o dirigirse vía porta al hígado, donde pueden ser hemorroidal forma así una importante anastomosis
parcial o totalmente metabolizados antes de llegar entre el sistema porta y la circulación general, de tal
a la circulación general. Esta biotransformación de manera que es difícil conocer la proporción de prin­
algunos fármacos sin que hayan alcanzado la circu­ cipio activo arrastrado por cada una de estas vías.
lación sistémica se conoce como efecto o metabolis­
mo de primer paso.
FORMAS FARMACÉUTICAS PARA
Vía oral ADMINISTRACIÓN ORAL
También denominada per os (PO), es la más cómo­ Solución. El principio activo se encuentra disuelto
da y fisiológica, aunque requiere la colaboración del en un vehículo acuoso, con lo cual se aumenta la so­
paciente, con frecuencia irrita el tracto gastrointesti­ lubilidad en los jugos digestivos. Esta forma farma­
nal y se hace irregular e imprevisible cuando existen céutica comprende jarabes (contienen azúcar, que
trastornos del peristaltismo o vómito. Además, esta saboriza y retarda el vaciamiento gástrico) y elíxires
vía queda sometida al fenómeno del primer paso, (con el alcohol como solvente).
pues la absorción se realiza a través del estómago o
Emulsión. El principio activo es un líquido
del intestino delgado.
oleoso disperso en un vehículo acuoso.
Absorción gástrica: la poca vasculariza­
Suspensión. Cuando el principio activo es
ción y la limitada superficie de absorción del es­
poco soluble, se presenta generalmente corno sus­
tómago le dan menor importancia cuantitativa en
pensión acuosa; el fármaco se encuentra en forma
comparación con la absorción intestinal. A nivel
de partículas finas "humedecidas" y "suspendidas"
gástrico la absorción depende del pH y del tiempo
en un líquido acuoso. En reposo el principio activo
de permanencia del principio activo en la cámara
decanta y por eso se debe agitar antes de usarse.
gástrica; la presencia de alimentos retarda el vacia­
Los principios activos en suspensión oleosa se pre­
miento, pero no compensa la menor difusión y las
sentan usualmente en forma de cápsulas blandas,
menores oportunidades de contacto del fármaco con
especie de formas intermedias entre las líquidas y
la superficie de absorción.
las sólidas. En estos casos, la cubierta de gelatina
Absorción intestinal: el intestino delgado no significa mayor problema ya que ésta se disuelve
reúne las mejores características morfo-fisiológicas fácilmente en el estómago y se perfora y deshace en
para la absorción de fármacos: motilidad que fa­ 3 a 5 minutos.
cilita la liberación del principio activo, abundante
En general, las soluciones tienen una velo­
perfusión, extensa área de absorción, prolongada
cidad de absorción mayor que las suspensiones, y
permanencia del fármaco en contacto con su super­
éstas mayor que las formas sólidas.
ficie y, finalmente, un pH favorable a la absorción
de una amplia gama de medicamentos. Polvo. La forma más simple de medicamento
sólido es el polvo, que sólo debe ser mojado para que
Vía bucal (transmucosa) y sublingual se forme una solución o una suspensión.
Cápsula. Cuando un polvo o un gránulo se
La rica vascularización de la cavidad bucal permi­
encapsulan en una cubierta de gelatina, la cual debe
te la rápida absorción directamente a la circulación
romperse por acción ácido-péptica y de la tempera­
sistémica, vía vena cava superior (venas maxilares
tura corporal. Después de la apertura de la cápsula,
y sublinguales) evitando el primer paso por el híga­
las partículas se humedecen y dispersan.
do. Asimismo, se evitan las variaciones del pH, la
acción de las enzimas digestivas y de la microbiota Pastilla. Forma sólida de sabor agradable
intestinal y las interferencias con alimentos. Su uso al chuparse, generalmente utilizada para conseguir
está limitado por la escasa superficie de absorción, la efectos locales.
incomodidad, la irritación o el sabor desagradable de Comprimido o tableta. Los polvos o grá­
algunos medicamentos. nulos se comprimen industrialmente junto con sus
excipientes. Para que el componente activo se libere
Vía rectal en partículas es necesario que se rompan las fuer­
Se la utiliza para efectos locales (proctitis, hemorroi­ zas de cohesión del comprimido; la penetración por
des, estreñimiento, etc.) o buscando efectos sistémi­ el agua es el factor decisivo en la disgregación del
cos cuando la vía oral no se puede o no debe usarse. comprimido, y el papel de los agentes disgregantes
La absorción rectal es irregular y depende del grado es justamente introducir agua en el comprimido.
de vaciamiento del aparato digestivo, los medica­ Gragea o comprimido con recubrimiento
mentos pueden irritar su mucosa, además de causar no gastrorresistente. El principio activo se recubre
incomodidad por la presencia de heces. El drenaje con una capa protectora que se disuelve rápidamente
venoso del recto se efectúa por las venas hemorroi­ en el estómago, y cuya finalidad es encubrir un sabor
dales superiores, tributarias de la mesentérica in­ desagradable o proteger el principio activo de la de­
ferior, la cual a su vez es tributaria de la porta, y gradación por agentes exteriores como temperatura,
por las venas hemorroidales medias e inferiores que humedad, luz, etc.
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 11

Formas con recubrimiento entérico. Las líquidas, como la técnica CRSS (Controlled Release
tabletas, grageas o cápsulas se recubren con una Suspension System) empacan el principio activo en
capa gastrorresistente y enterosoluble capaz de re­ microgránulos con liberación controlada y alta es­
sistir la acidez gástrica y la acción proteolítica de la tabilidad en suspensión.
pepsina, pero que se disuelve sin dificultad en el me­ Una de las formas más seguras de liberación
dio intestinal. Las formas farmacéuticas con cubier­ controlada consiste en cápsulas que contienen mi­
ta entérica buscan proteger el principio activo de la crogránulos fabricados con los mismos principios
desnaturalización por el jugo gástrico, o proteger la farmacéuticos de los comprimidos matriciales y,
mucosa gástrica de la acción irritante del principio por tanto, cada uno de ellos provisto de excipientes
activo. La ingestión de estas formas farmacéuticas que retardan y controlan la liberación del principio
junto con alimentos resulta en su retención gástrica, activo. Una vez ingerida, la cápsula se desintegra
con el consecuente retardo en el inicio de la acción. y deja libres los microgránulos en el estómago, los
Formas farmacéuticas de liberación cuales se dispersan y vacían al intestino a inter­
controlada. Cuando un medicamento debe usarse valos regulares. Aparte de que el recubrimiento de
repetidamente durante largos períodos, su frecuen­ las microesferas es retardante, estas formas tienen
cia de administración se convierte en factor deter­ la ventaja adicional de que en ningún momento se
minante del cumplimiento por parte del paciente. alcanza alta concentración del fármaco en un solo
Si el fármaco tiene una duración de acción relati­ sitio del tracto gastrointestinal, con la consecuente
vamente prolongada, su administración una o dos mejor tolerabilidad.
veces diarias no tiene mayores problemas. Pero los Mediante la técnica farmacéutica de liberación
fármacos que poseen duración de acción breve, exi­ osmótica (OROS, Osmotic Release Oral System) se
gen frecuencias de administración que a la larga controla la liberación del fármaco con un mecanismo
se hacen tediosas para el paciente y contribuyen al osmótico (figura 1.3). El principio activo sólido junto
abandono del tratamiento. con un polímero expandible se cubre con una mem­
Para superar el inconveniente de las tomas brana semipermeable dotada de un orificio. Durante el
repetidas de fármacos de corta duración de acción tránsito por el tracto gastrointestinal el agua entra por
se han encontrado dos caminos. El primero consiste ósmosis al interior de la cápsula, disolviendo el prin­
en el diseño de sustancias nuevas con el mismo me­ cipio activo y expandiendo el polímero. Puesto que la
canismo de acción y efecto pero mayor duración de membrana es inelástica, el medicamento disuelto es
acción. Otra estrategia consiste en el desarrollo de obligado a salir por el poro de la membrana a una ve­
formas farmacéuticas que liberen el principio acti­ locidad que depende del ingreso de agua por ósmosis.
vo lenta y gradualmente y no de una vez como las Se acepta que estas formas farmacéuticas
formas convencionales. La principal característica mejoran el cumplimiento del paciente y, al causar
de estos sistemas es que presentan una cinética menores fluctuaciones de las concentraciones san­
de liberación del fármaco de orden cero, es decir, guíneas, disminuyen la incidencia e intensidad de
el componente activo se libera a una velocidad efectos indeseables (concentraciones pico más ba­
constante e independiente de la concentración, en jas), así como el riesgo de concentraciones subtera­
contraste con las formas orales convencionales que péuticas (concentraciones valle más altas). Pese a
tienen cinética de liberación de orden uno, depen­ las evidentes ventajas, estos sistemas resultan más
diente de la concentración del fármaco. costosos y entrañan el riesgo de una absorción ma­
Estos sistemas, llamados de liberación siva o insuficiente de fármaco, por fallas técnicas en
"controlada", "prolongada" o "sostenida", utili­ su preparación, o como consecuencia de variaciones
zan diferentes mecanismos. En el sistema matri­ en la velocidad de vaciamiento gástrico o en el peris­
cial el fármaco está disperso y «enredado» en un taltismo intestinal.
polímero especial; al ponerse el comprimido en Dado que el tracto gastrointestinal reúne las
contacto con los fluidos biológicos, el polímero se mejores condiciones de absorción, se ha puesto mucho
va gelificando y deja difundir el principio activo, de interés en sistemas sofisticados de liberación de fár­
modo que la velocidad de liberación del principio macos, que en últimas buscan mejorar la biodisponi­
activo se relaciona con la tasa de formación y de blidad del principio activo, hacer posible la absorción
disolución del gel. Obsérvese que mediante el con­ intestinal de principios activos que no pueden hacerlo
trol del proceso de gelificación-disolución se puede en condiciones fisiológicas (como la insulina), o ase­
programar la liberación del fármaco en el tramo de­ gurar la entrega del principio activo en los sitios que
seado del tracto gastrointestinal. Algunas formas interesan (entrega sitio-específica), a la vez que se

¡
Membrana semipermeable

,7+
Figura 1.3.

( )
Forma farmacéutica
de liberación sostenida FÁRMACO
basada en el sistema
de la bomba osmótica
(OROS). � Prn;mem �
12 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

optimizan los regímenes posológicos, mejorando las mecanismo de difusión es muy importante para
tasas de cumplimiento de los pacientes. las sustancias liposolubles y no ionizadas. Las ma­
cromoléculas liposolubles, como los toxoides, se ab­
sorben por vía linfática; la fagocitosis y pinocitosis
Formas farmacéuticas para administración también participan en esta absorción.
rectal
Los supositorios son las formas farmacéuticas más F ORMAS FARMACÉUTICAS PARA
utilizadas por vía rectal; consisten en preparaciones ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
sólidas que se funden a la temperatura del cuerpo,
dispersando el fármaco por la superficie de la muco­ Las presentaciones para uso parenteral están cons­
sa para que sea absorbido o actúe localmente. Los tituidas por soluciones o suspensiones en vehículos
enemas son preparados líquidos para administra­ acuosos u oleosos. El liofilizado es un producto que
ción rectal, generalmente con fines evacuantes. debido a la inestabilidad del principio activo se ha de­
secado por congelación al vacío, pero que se restaura
fácilmente. En general, la velocidad con que la for­
VÍA DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA (IV) ma farmacéutica libera el principio activo va en el si­
Con esta vía se evita el proceso de absorción puesto guiente orden decreciente: solución acuosa> suspen­
que el fármaco es introducido directamente en el to­ sión acuosa > solución oleosa > suspensión oleosa.
rrente sanguíneo. En cierta forma no requiere la co­ La vasodilatación acelera la absorción y la
laboración del paciente y es de acción rápida. La vía vasoconstricción la retarda; por ejemplo, al agre­
intravenosa también sirve para administrar sustan­ gar adrenalina (vasoconstrictor) a los anestésicos
cias que no se absorben o pueden ser destruidas por locales se retarda la absorción de los mismos, con
otras vías (ejemplo: sangre, hormonas, proteínas) o lo cual no sólo se prolonga la duración de acción del
que, debido a sus propiedades irritantes del músculo anestésico sino que se reducen sus riesgos de toxi­
o tejido subcutáneo, pudieran producir dolores inso­ cidad sistémica.
portables. No obstante, la vía intravenosa está res­
Las formas parenterales "de depósito" son
tringida a preparaciones farmacéuticas cuidadosa­
preparados con sales o ésteres muy poco solubles y
mente realizadas: soluciones, polvos liofilizados para
de lenta absorción desde el espacio extravascular.
reconstituir a soluciones inyectables, lo mismo que
algunas suspensiones. La administración errónea de La administración intravenosa de estas formas far­
medicamentos de uso subcutáneo, intramuscular u macéuticas puede provocar embolia pulmonar.
otro, por vía venosa, constituye un error que puede Los llamados implantes, otro sistema de libe­
ocasionar graves lesiones e incluso la muerte. ración controlada, son preparados para implanta­
La vía IV es ideal para la administración de ción debajo de la piel. Actualmente se emplean con
grandes volúmenes de manera prolongada, como este sistema métodos anticonceptivos hormonales
infusión continua ("gota a gota"), así como de medi­ con duración de acción entre 3 y 5 años. Los stents
camentos con estrecho margen de seguridad, pero medicados y los dispositivos intrauterinos cargados
con los que se busca un efecto inmediato y cuyos ni­ con hormonas sexuales son otras formas de libera-
veles séricos deben ser rigurosamente controlados. ción regulada de medicamentos.
El hecho de que el medicamento se ponga di­ Los transportadores microvesiculares (lipo­
rectamente en el torrente sanguíneo convierte esta somas, nanoesferas, microcápsulas, microemul­
vía en la de mayor riesgo de toxicidad y complica­ siones, etc.) son un éxito de la ingeniería de los
ciones sépticas locales o sistémicas. polímeros, de las ciencias farmacéuticas y de la
nanotecnología. Estos sistemas para el empaqueta­
miento de fármacos pueden funcionar como vecto­
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN res dirigibles hacia dianas concretas, al incluirles
INTRAMUSCULAR (IM) Y SUBCUTÁNEA (SC) marcadores de superficie que los anclan a recep­
Las vías SC e 1M aseguran una absorción total del tores específicos, entregando el fármaco donde se
principio activo hacia la circulación general, evitan­ le necesite. Además, algunas de estas formas far­
do el primer paso por el hígado. El músculo tiene macéuticas son de liberación regulada (como los
menor número de fibras nerviosas y más vasculari­ liposomas microvesiculares llamados DepoFoam);
dad que el tejido subcutáneo, en virtud de lo cual de esta manera se consiguen mayores o más du­
la administración intramuscular es menos dolorosa raderas concentraciones de fármaco en el órgano
y de más rápida absorción que la subcutánea. Los blanco, lo cual se traduce en menores dosis reque­
factores que determinan la velocidad de absorción en ridas y menor riesgo de reacciones adversas. Una
los sitios de inyección son el flujo sanguíneo local, la variedad de agentes (antivirales, antineoplásicos,
viscosidad del líquido de inyección y la concentración antiparasitarios, medios de contraste, fármacos de
del producto activo. estructura peptídica) cuya utilidad clínica ha estado
Como se mencionó anteriormente, los prin­ tradicionalmente limitada en razón de su toxicidad
cipios activos de baja masa molecular atraviesan o su estructura química, vienen siendo preparados
por filtración los poros del endotelio vascular. El en estas formas.
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 13

En terapia génica se ha desarrollado una for­ F ORMAS FARMACÉUTICAS PARA USO

ma denominada "terplex", que combina el ADN de DERMATOLÓGICO
interés con estearil-polilisina y lipoproteína de baja
densidad (LDL): el estearil forma un complejo pro­ Lociones y linimentos. Son formas semilíquidas
tector del ADN, mientras la molécula de LDL lleva que vehiculizan el principio activo en solución o en
el ADN al destino buscado. suspensión; tienen propiedades de limpieza y re­
frescantes. Si el líquido es agua o alcohol se llama
loción; si es aceite, linimento.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN TÓPICA EN PIEL Geles. Preparados semisólidos transparentes
Y TRANSDÉRMICA e incoloros que se licuefican al contacto con la piel.
Fácilmente lavables.
Puede administrarse un fármaco en piel para que
actúe ahí, o para que sea absorbido y tenga acción Cremas. Son preparaciones semisólidas con
sistémica. En el estrato córneo de la piel el paso del mucha mayor proporción de vehículo acuoso que
fármaco se produce a través de la matriz lipídica oleoso; tienen acción secante y están particular­
del espacio intercelular y por ello es una barrera mente indicadas en procesos húmedos.
difícil de superar por las moléculas hidrofílicas. En Pomadas o ungüentos. Son preparaciones
los demás estratos de la epidermis los fármacos pe­ prácticamente exentas de agua. Proporcionan una
netran vía paracelular por los espacios intercelu­ cubierta que facilita la hidratación de la piel y es­
lares, o pasan a través de las células por difusión tán indicadas en procesos secos.
o endocitosis. Una vez alcanzada la dermis, los Pastas. Son pomadas más densas porque
fármacos son absorbidos a la circulación sistémica están mezcladas con polvos insolubles, como talco,
por los mismos mecanismos que rigen el paso de óxido de zinc, etc.
membranas en cualquier otro lugar. Parece que las
macromoléculas poseen su propia vía a través del Discos o parches transdérmicos (trans­
conducto excretor de las glándulas o por los folícu­ dermal therapeutic system, TTS). Estos sistemas de
los pilosos. liberación controlada han sido desarrollados para
proporcionar una absorción transdérmica continua
Para la gran mayoría de sustancias, la re­ del principio activo. La forma farmacéutica consis­
sistencia a la difusión en el estrato córneo es muy te en un disco flexible impregnado con el fármaco
elevada y representa el factor limitante de la ab­ unido a un polímero, que se aplica a la piel y es
sorción percutánea; por tanto, la permeabilidad se capaz de suministrar en forma controlada el medi­
afecta en situaciones caracterizadas por alteración camento suficiente para mantener concentraciones
del estrato córneo: se aumenta en abrasiones de la terapéuticas prolongadas (hasta varios días).
piel, úlceras, dermatitis, quemaduras, etc., y dismi­
Una estrategia promisoria para la absorción
nuye en casos de liquenificación o en los lugares de
transdérmica de medicamentos consiste en la en­
mayor espesor de la capa córnea.
capsulación de fármacos en microvesículas o liposo­
La hidratación de la capa córnea mediante mas construidos con fosfolípidos en estado líquido
un vendaje oclusivo o el empleo de excipientes de o en gel. Estas formas farmacéuticas favorecen la
vaselina o aceites tiene el efecto de disminuir su penetración en el estrato córneo de la piel y la pos­
resistencia e intensificar la absorción de numerosos terior absorción del principio activo a través de los
fármacos. Por consiguiente, aunque las condicio­ lípidos intercelulares.
nes de penetración y absorción percutánea de los
fármacos dependen principalmente de sus caracte­
rísticas fisicoquímicas (concentración, solubilidad, VÍA DE ADMINISTRACIÓN INHALATORIA
capacidad de difusión), es posible aumentar o dis­ Las ventajas de la vía de administración pulmonar
minuir la penetración y absorción de un fármaco son evidentes. Si el fármaco está destinado a una
mediante la elección de un excipiente adecuado. El acción directa en vías aéreas (como los broncodila­
interés de la investigación se orienta al desarrollo tadores en aerosol) permite obtener concentraciones
de sistemas que mejoren la penetración del fármaco locales superiores a las alcanzadas por otras vías; en
a través de la capa córnea de la piel, por ejemplo cambio si el fármaco se administra para que actúe
con el empleo de sustancias que mejoran la permea­ en otro lugar, la absorción es prácticamente inme­
bilidad del estrato córneo, como ácidos grasos, ami­ diata (como los anestésicos volátiles).
noácidos, alcoholes, etc.
Los actuales dispositivos para inhalación
Finalmente, es interesante destacar la acu­ han hecho posible considerar el pulmón casi como
mulación y retención de sustancias en el estrato un órgano aislado, ya que se alcanzan altas concen­
córneo (los insecticidas organofosforados y clora - traciones en los sitios de acción broncopulmonar
dos, el ácido fusídico y los corticosteroides, en espe­ con dosis muy inferiores a las que se requerirían
cial los fluorados), en la dermis (la testosterona) y por otras vías, con la consecuente disminución de
aun en la grasa hipodérmica. Esta propiedad, deno­ los efectos indeseables generales. Aun así, la depo­
minada "efecto de depósito" de la piel, tiene impli­ sición del fármaco en la garganta sigue siendo el
caciones clínicas y toxicológicas. factor que más limita su disponibilidad pulmonar.
14 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

La distancia a la cual llega el principio activo VÍA OFTÁLMICA Y SUS FORMAS

está influida principalmente por la ventilación pul­ FARMACÉUTICAS
monar y el tamaño de las partículas de aerosol (a
mayor tamaño, menor penetración en vías aéreas); A pesar de la accesibilidad de la parte anterior del
mientras la fijación al tejido se produce gracias al ojo, la entrega eficiente de fármacos para tratar
choque de las partículas contra el epitelio broncoal­ desórdenes oculares es un desafío a la formulación.
veolar o a sedimentación cuando no hay flujo de aire Debido a restricciones anatómicas, el volumen que
entre inspiración y espiración. La recomendación al puede ser administrado es limitado, lo cual, junto
paciente de inhalar el aerosol mediante inspiración con el eficiente sistema de clearance que existe en
forzada y hacer una pausa respiratoria alarga el pe­ el ojo, hace difícil mantener una efectiva concen­
ríodo de sedimentación e incrementa el depósito de tración de fármaco durante el tiempo deseado en
partículas. la superficie anterior del ojo. La inclusión de polí­
meros que aumentan la viscosidad ha sido exitosa,
Los mecanismos de depuración pulmonar particularmente de aquellos capaces de interactuar
de los fármacos inhalados en forma de aerosol de­ con la capa mucosa de la superficie del ojo, o de los
penden del grado de solubilidad del principio activo que sufren transición de solución a gel en el medio
en los líquidos biológicos. Aunque los macrófagos pre-ocular. Cuando el objetivo es de localización in­
alveolares pueden funcionar como mecanismo de traocular, la principal ruta para la absorción es a
eliminación pulmonar, los más importantes son través de la córnea, la cual es ineficiente debido a
la actividad de ascenso mucociliar y la absorción a su naturaleza impermeable y pequeña área. Así, la
través de las mucosas del tracto respiratorio. biodisponibilidad intraocular de medicaciones ad­
ministradas tópicamente es menor del 10%. Debe
FORMAS FARMACÉUTICAS PARA tenerse en cuenta también que parte del fármaco
ADMINISTRACIÓN INHALATORIA es arrastrado rápidamente al canal naso-lagrimal,
donde se puede absorber y provocar efectos sisté­
Los fármacos pueden ser inhalados en forma de ga­ micos (ejemplo: algunos 8-bloqueadores usados en
ses para que se absorban a través de la membrana el glaucoma). Por otro lado, los fármacos que han
alveolocapilar. Aunque esta es una vía de creciente alcanzado las estructuras oculares, bien sea por ad­
interés para la administración sistémica de medi­ ministración tópica o sistémica, abandonan éstas
camentos, aparte de las drogas de abuso (nicotina, por los sitios de drenaje del humor acuoso, o por di­
marihuana, cocaína/basuco, heroína), este modo de fusión a través de las membranas biológicas hasta
administración se limita al empleo de los anesté­ la sangre directamente.
sicos volátiles que, gracias a su tamaño molecular También se han desarrollado sistemas de de­
y alta liposolubilidad, atraviesan rápidamente la pósito para la administración de agentes oftálmicos,
membrana alveolocapilar y producen anestesia ge­ que resuelven muchos inconvenientes de las formas
neral a velocidad equivalente a la anestesia intra­ tradicionales, incrementan la penetración del prin­
venosa. cipio activo y aumentan su duración de acción. Tal
También se pueden administrar fármacos en es el caso de los insertos oculares de pilocarpina.
solución para nebulización, utilizando nebulizado­
res o respiradores, o como aerosoles presurizados,
que son líquidos o partículas sólidas impulsadas OTRAS VÍAS
por un gas impelente y de un tamaño tal que pue­ Las vías de administración ótica, nasal y vaginal se
den permanecer suspendidas en el aire por tiempo emplean usualmente para producir efectos locales;
prolongado. La adición de sustancias higroscópi­ sin embargo, dado que éstas son mucosas con las
cas (absorben humedad atmosférica) en el proceso mismas características de permeabilidad de cual­
de fabricación, aumenta el tamaño de las gotas de quier membrana biológica, los fármacos en contacto
aerosol y disminuye el riesgo de absorción sistémi­ con ellas pueden ser absorbidos directamente a la
ca del principio activo. El turbohaler y el diskus son circulación sistémica, como ocurre con la adminis­
dispositivos sin propelente, donde el paciente inhala tración intranasal de hormonas peptídicas, una
cantidades definidas del fármaco en forma de polvo alternativa más cómoda y fisiológica que la vía pa­
seco; estas formas farmacéuticas no requieren espa­ renteral.
ciador y causan menos trastornos gustativos y tos Los óvulos son preparados sólidos o semisó­
que el inhalador. Recientemente se ha desarrollado lidos que se derriten fácilmente al introducirse en
una forma de inhalador que libera el medicamen­ la vagina.
to en una especie de nebulización (Respimat®).
El clínico debe revisar e indicar al paciente el uso La administración de medicamentos en el
adecuado de cada dispositivo según su tecnología e canal medular o en el espacio epidural es emplea­
indicaciones del fabricante. da para conseguir anestesia (raquídea o epidural) o
analgesia prolongada.
Otras vías incluyen la intratecal, intravítrea
o la intraarticular.
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 15

FIJACIÓN O UNIÓN DE FÁRMACOS A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Cuando los fármacos entran al torrente circulatorio cia, liberando forma libre. Por tanto, la unión a las
se transportan en forma libre y unidos a proteínas proteínas del plasma juega un papel modulador de
séricas. La afinidad de los principios activos por las la intensidad del efecto y de la duración de la acción.
proteínas del plasma es muy variable y los porcenta­ En vista de que la unión plasmática de los fár­
jes de unión oscilan entre prácticamente cero hasta macos no es específica, muchas sustancias pueden
casi el 100%. La proteína más frecuentemente rela­ competir por los mismos sitios de unión, y la molé­
cionada con la unión de fármacos es la albúmina, la cula que tenga mayor afinidad desplaza a la otra.
cual tiene mayor afinidad por los fármacos ácidos; la Este fenómeno es causa de interacciones medica­
alfa glicoproteína también participa en la unión de mentosas, al aumentar la fracción libre (farmacoló­
fármacos en sangre, pero tiene mayor afinidad por gicamente activa) del fármaco desplazado. También
los fármacos básicos. La albúmina sérica posee cua­ debe tenerse en mente que los fármacos pueden sa­
tro sitios de unión de fármacos, denominados locus I turar sus sitios de unión a proteínas y, por encima de
a IV; la warfarina, el diazepam, la digoxina y el ta­ determinada concentración, todo fármaco adicional
moxifén se unen en forma específica a los sitios I, 11, que ingrese al espacio intravascular permanecerá en
111 y IV, respectivamente, razón por la cual cada uno forma libre. De modo que los porcentajes de unión a
de estos fármacos se usa como marcador de unión a proteínas que han sido reportados para los diferen­
su respectivo sitio. Los locus I y II son los más impor­ tes fármacos están dados únicamente a concentra­
tantes en cuanto a que fijan la más amplia variedad ciones dentro del rango terapéutico.
de fármacos. Como toda reacción química reversible,
se establece un equilibrio entre la forma libre del Por último, cabe mencionar que tanto la albú­
fármaco y la unida a proteína. Aunque sólo la prime­ mina como la alfa-glicoproteína pueden modificar sus
ra difunde a los tejidos y puede unirse a los recepto­ concentraciones sanguíneas en condiciones como he­
res, a medida que la forma libre abandona el espacio pato o nefropatías, insuficiencia cardíaca, malnu­
intravascular, el complejo fármaco-proteína se diso- trición, embarazo y edad avanzada.

DISTRIBUCIÓN

Una vez absorbido, el principio activo se reparte Se puede considerar el organismo dividido en
por el organismo, para lo cual debe someterse a las compartimientos (intravascular, intersticial e intra­
mismas reglas generales que rigen el paso de mem­ celular) funcionalmente distintos. En el hombre adul­
branas, esto es, tamaño de la molécula, solubilidad to de talla y peso promedio (70 kg) el 60% de su peso
en lípidos y grado de ionización. Otros elementos corporal está constituido por agua (42 litros), distri­
que contribuyen a la distribución son la presencia buida en la siguiente forma: el componente intravas­
de sistemas especializados de transporte, la vascu­ cular representa el 5% (3,5 L), el intersticial el 15%
larización de los diferentes tejidos y la afinidad del (10.5 L) y el intracelular el 40% (28 L).
fármaco por determinados componentes bioquími­ Ahora bien, si a un adulto de las caracterís­
cos. El equilibrio entre la concentración sanguínea ticas descritas se le inyectan por vía intravenosa
y la tisular se alcanza a una velocidad que depen­ 100 mg de un fármaco X y después de un tiempo
de del flujo sanguíneo tisular y de la capacidad del suficiente para su distribución se mide su concen­
fármaco para escapar del espacio intravascular. tración en sangre, pueden encontrarse los siguien­
Cuando una sustancia se reparte rápidamente por tes resultados:
el organismo se observa que inicialmente los tejidos
bien irrigados (corazón, encéfalo, riñones) presen­ l. Si el fármaco está confinado al espacio intravas­
tan las concentraciones más altas, en tanto que la cular, daría una concentración cercana a 28,5
penetración a otros tejidos menos irrigados (tejido mg/L (100 mg distribuidos en 3.5 L de sangre).
adiposo y músculo estriado) es más lenta, aunque 2. Si el fármaco se distribuye en el espacio extra­
de mucha importancia en una redistribución poste­ celular, la concentración oscilará en torno a 7,1
rior, debido a la gran masa de estos tejidos. mg/L (100 mg distribuidos en 14 L).
3. Si el fármaco se distribuye en el espacio intrace­
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN (VD) lular y extracelular, la concentración encontrada
estará alrededor de 2,3 mg/L (100 mg distribui­
Aún no están disponibles adecuados métodos expe­ dos en 42 L).
rimentales para medir in vivo la concentración de
fármaco en cada tejido del cuerpo, pero se dispone de En otras palabras, si después de administrar
algunos compartimientos mensurables, como sangre 100 mg del fármaco X del ejemplo anterior, se encuen­
y orina, a partir de los cuales se han diseñado cier­ tra una concentración sérica de aproximadamente 28
tos modelos matemáticos que permiten calcular la mg/L, es de esperar que el fármaco se haya distribuido
diseminación del medicamento desde el espacio in­ únicamente en el espacio intravascular; si la concen­
travascular a los líquidos y tejidos extravasculares. tración es cercana a 7 mg/L, se supone que se haya
16 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

disuelto en el espacio extracelular; pero si la concen­ Dos estrategias se investigan actualmente

tración es de alrededor de 2,3 mg/L se presume que el con el propósito de mejorar la penetración de algu­
fármaco se ha distribuido por todo el organismo. Para nos fármacos al SNC:
cada uno de estos casos se dice que el fármaco tiene • El desarrollo de formas farmacéuticas con em­
un volumen de distribución de 3,5 L,14 L y 42 L, res­ paquetamiento de fármacos en microvesículas
pectivamente, es decir, el volumen de líquido en el que capaces de vencer la barrera hemato-encefálica.
aparentemente el fármaco se ha disuelto.
• La inhibición de los transportadores, como la
Experimentalmente se ha encontrado una glicoproteína-P, encargados de retirar los fár­
buena correspondencia del Vd con el volumen real macos del SNC.
de los compartimientos; de modo que si un fármaco
tiene un Vd cercano a 3,5 litros se supone que dicho
fármaco se retiene en el espacio intravascular (ejem­ PASO DE FÁRMACOS AL FETO
plo: el anticoagulante heparina tiene un Vd= 4,2 L);
en cambio, si el Vd se aproxima a 42 litros, se supone El embarazo es un estado fisiológico particular. Por
una distribución por todo el organismo (por ejemplo, razones éticas obvias, tradicionalmente la mujer em­
el antituberculoso isoniazida tiene un Vd= 42,7 L). barazada ha sido excluida de los ensayos clínicos, por
No existe un Vd "ideal", sino que el valor óptimo para lo que existe muy poca información acerca del meta-
cada fármaco depende de que llegue a los sitios donde bolismo y transferencia placentaria de medicamentos.
se necesita que actúe, en la cantidad adecuada. Debe comprenderse además que los estudios farmaco­
cinéticos en el embarazo tendrían que considerar los
Cuando un fármaco es secuestrado en un te­ grandes cambios producidos en la madre, la placenta
jido, su extracción de la circulación puede dar valo­ y el embrión/feto a lo largo de la gestación.
res de Vd demasiado grandes. Por ejemplo, la digo­
xina, que se deposita en músculo cardíaco, hígado y La transferencia placentaria de fármacos se
riñones, tiene un Vd de 300 a 500 litros. enmarca en las mismas pautas generales que rigen
el paso de membranas, pero adicionalmente la pla­
centa posee una amplia dotación de transportado­
PASO DE FÁRMACOS AL SISTEMA res y sistemas enzimáticos muy activos capaces de
NERVIOSO CENTRAL (SNC) metabolizar sustancias endógenas y fármacos (''ba­
rrera placentaria"). El fármaco en el feto llega al
Los fármacos ingresan directamente al SNC por los equilibrio completo con el fármaco en la sangre ma­
capilares cerebrales (sangre-encéfalo) o con el líquido terna más lentamente que en cualquier otro lugar
cefalorraquídeo (sangre-LCR). Aunque estas transfe­ del organismo (no antes de 40 minutos), debido a la
rencias están sometidas a las mismas leyes generales dilución en la circulación fetal, la unión a las pro­
que rigen el paso a través de las demás membranas teínas plasmáticas fetales y la fijación a los tejidos.
biológicas, las peculiaridades morfológicas y fisiológi­ Esto explica el hecho de que los niños obtenidos por
cas del área dan una distribución particular: por un cesárea no nacen deprimidos si se extraen en los
lado los capilares sanguíneos encefálicos tienen redu­ 10 o 15 primeros minutos de la anestesia general
cida su permeabilidad debido a que su endotelio está aplicada a la madre.
tapizado por células gliales, los astrocitos, que forman
una capa celular muy apretada; por otro lado, el paso
de la sangre al LCR se lleva a cabo en el plexo coroi­ PASO DE FÁRMACOS A LA LECHE
deo, y las células de este epitelio poseen abundantes
El post-parto es una época de grandes cambios fisicos
uniones estrechas que también dificultan el paso.
y psíquicos, con aumento en el consumo de medica­
Adicionalmente, el plexo coroideo está en capacidad
mentos; por tanto, la cuestión de si la mujer que utili­
de controlar el paso de fármacos hacia y desde el ce­
za medicamentos debe continuar o no la lactancia es
rebro, ya que en los lados apical y basolateral de las
importante. El dato del porcentaje de unión a proteí­
células del plexo coroideo se localizan varios sistemas
nas de un fármaco permite estimar en forma rápida
de proteínas transportadoras que participan en el
flujo vectorial de sustancias. Fisiológicamente estos el grado de exposición del infante a través de la leche
mecanismos responden por la composición del LCR, materna; en general, los fármacos que tienen porcen­
tajes de unión a proteínas por encima del 85% apare­
pero también movilizan fármacos en ambos sentidos.
cen muy poco en la leche. Por otro lado, la excreción
Finalmente, el plexo coroideo dispone de una batería
en la leche depende principalmente de la difusión, así
de enzimas metabolizadoras de fármacos, las cuales,
que el gradiente de pH entre el compartimiento plas­
junto con los sistemas especializados de transporte ac­
mático y el lácteo (plasma 7,4 vs leche 6,5) favorece
tivo en un sentido u otro, determinan la disposición de
la mayor concentración de bases débiles en la leche,
los fármacos en el SNC ("barrera hemato-encefálica").
mientras que los fármacos con comportamiento ácido
Tales propiedades metabólicas y de transporte del ple­
xo coroideo sugieren que éste es un importante sitio alcanzan muy bajas concentraciones en la leche.
de detoxificación del SNC. Las infecciones sistémicas Actualmente se acepta que, en general, las
y del SNC causan disrupción de la barrera hemato­ cantidades de fármaco que pasan a la leche materna
encefálica, lo que puede aumentar el paso de ciertos son demasiado pequeñas como para hacer daño al
fármacos hacia el cerebro. lactante, y que muchas recomendaciones basadas
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 17

en reportes experimentales han sido excesivas. A sigue siendo el ajuste de la dosis, el establecimiento
excepción de unos pocos agentes con los cuales está de un régimen horario adecuado de tal manera que
contraindicada la lactancia, tales como los anti­ la concentración sanguínea máxima en la madre no
neoplásicos y las sustancias radiactivas, con los si­ coincida con la hora de amamantar, la elección de
guientes fármacos existe un riesgo teórico, aunque una alternativa más segura y, sobre todo, el moni­
no se ha demostrado en forma concluyente que su toreo estrecho del bebé, con el propósito de detectar
empleo entrañe problemas: anticoagulantes, antiti­ a tiempo efectos predecibles. Los recién nacidos pre­
roideos, hipoglicemiantes, beta-bloqueadores, anti­ término y los bebés con ictericia tienen un riesgo po­
inflamatorios no esteroideos, corticosteroides, anti­ tencialmente mayor de reacciones adversas.
H2, litio y opiáceos. Para estos agentes la regla de oro

METABOLISMO

Los fármacos deben poseer ciertas características conducir a concentraciones tóxicas en plasma. Pero
fisicoquímicas para poder ser excretados. Si una una de las propiedades más destacadas de la mayo­
molécula ha de excretarse en la orina, por ejem­ ría de las enzimas metabolizadoras de fármacos es
plo, debe ser hidrosoluble; si la molécula original su capacidad de ser inducidas o inhibidas, tanto por
no tiene esta cualidad, debe adquirirla mediante mecanismos endógenos (como el pregnane X-recep­
modificaciones en su estructura. Se entiende p'or tor, PXR) como por xenobióticos (tabla 1.1). Aun­
metabolismo la modificación enzimática que sufre que desde el punto de vista filogenético estos son
un fármaco a fin de facilitar su excreción. Las bio­ mecanismos protectores que le permiten a la célula
transformaciones implican generalmente la desa­ mantener la homeostasis en un ambiente químico
parición de las propiedades farmacológicas, aunque cambiante, la verdad es que esta característica con­
en algunos casos son los metabolitos los responsa­ vierte al metabolismo en el escenario favorito para
bles de las propiedades terapéuticas o tóxicas. La las interacciones medicamentosas; basta mencio­
biotransformación no es, pues, sinónimo de inactiva­ nar que la isoenzima más activa de la superfamilia
ción y de hecho algunos medicamentos se adminis­ del citocromo P-450, la CYP3A4, que participa en el
tran como sustancia inactiva ("profármaco") para metabolismo de casi la mitad de los fármacos de uso
que sea activada por el organis.rrr6. actual (tabla 1.1), es particularmente susceptible a
-�/ /
Los mecanismos que int�-ienen en el meta­ la inducción e inhibición por una amplia gama de
bolismo de fármacos son de carácter enzi!J:ifatíco y xenobióticos. Las más graves interacciones reporta­
están localizados en el citosol, en _l�mftocondrias das hasta ahora a nivel de metabolismo han tenido
y sobre todo en el retículo eryl,,oplásmico. El hígado que ver con esta isoenzima.
es el órgano más imporj;a�ctel metabolismo/le fár­ Pese a la multiplicidad de medicamentos y
macos; también participan en a)g:un�siones los a su gran variedad de estructuras químicas, las
riñones, los pulmones, el pla!Íma, Ji pared"intesti­ transformaciones metabólicas que sufren los fár­
nal, la piel, entre otros. El sistema citocr�mo P-450 macos se limitan a unas pocas, que se han dividido
(CYP), localizado en el retículo endoplásmico liso de en forma sencilla en dos fases:
numerosos tejidos, constituido por una superfamilia
de enzimas que catalizan reacciones de oxidación,
reducción e hidrólisis, es el principal centro de bio­ Reacciones fase 1
transformación de fármacos y muchos otros xenobió­ Modifican la molécula del fármaco mediante oxi­
ticos (químicos, medioambientales, toxinas, etc). Sin dación, reducción o hidrólisis catalizadas por las
embargo, otras enzimas no-CYP, que participan en superfamilias de enzimas CYP, monooxigenasas y
el metabolismo endobiótico, también juegan un pa­ epóxido hidrolasas. Estas reacciones pueden acti­
pel importante en el metabolismo oxidativo de cier­ var o inactivar fármacos.
tos fármacos: xantina oxidasa, lipoxigenasas, amina
oxidasas, entre otras.
Reacciones fase 11
La velocidad de metabolismo de los medica­
mentos se rige por factores genéticos, ambientales O de conjugación, que unen las moléculas de fár­
y de ritmo circadiano. El polimorfismo genético macos originales o metabolitos de la fase I a un
parece ser el factor más influyente para la varia­ ácido (glucurónico, acético, aminoácido, etc.) para
bilidad interindividual en la biotransformación de formar complejos hidrosolubles de fácil excreción.
fármacos. Puesto que el metabolismo de los medi­ Estas reacciones se efectúan en el citosol y, con
camentos es un proceso activo, tiene capacidad li­ contadas excepciones, conducen a la inactivación
mitada y puede llegar al nivel de saturación, a par­ de fármacos.
tir del cual un ligero incremento de la dosis puede
18 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Tabla 1.1.
MEDICAMENTOS QUE SON SUSTRATOS, INHIBIDORES O INDUCTORES DE ALGUNAS ISOENZIMAS DEL
CITOCROMO P-450

Enzima Sustrato Inductor lnhibidor

Amiodarona, cimetidina,
Acetaminofen, agomelatina, amitriptilina, bortezomib, Fenobarbital, fenitoina, ciprofloxacina, efavirenz,
cafeína, clozapina, desipramina, haloperidol, rifampicina, ritonavir, claritromicina, enoxacina,
1A2 cigarrillo, inhibidor eritromicina, fluvoxamina,
imipramina, olanzapina, ondansetron, teofilina
verapamilo, warfarina bomba de protones. norfloxacina, isoniacida,
ketoconazol, telitromicina.
Artemisinina,
carbamazepina,
Bupropion, ciclofosfamida, efavirenz, estrógenos, Clopidogrel, metadona,
ciclofosfamida,
"éxtasis", halotano, ketamina, meperidina, metadona, mifepristone, selegilina,
2B6 efavirenz, estatinas,
mianserina, nevirapine, paratión, organofosforados, tamoxifen ticlopidina,
metamizol,
prometazina, P ropofol, testosterona. tiotepa, voriconazol.
organofosforados,
ritonavir
Amiodarona,
efavirenz, cimetidina,
clopidogrel, fluconazol,
AINEs, candesartan, ciclofosfamida, fenitoina, Aprepitant,
fluvoxamina, gemfibrozil,
fluvastatina, glibenclamida, glimepirida, irbesartan, carbamazepina,
2C9 metronidazol, miconazol,
losartan, nateglinida, rosiglitazona, sildenafil, fenobarbital, fenitoina,
fenitoina, paroxetina,
torasemida, warfarina. primidona, rifampicina.
sulfametoxazol,
tamoxifen, valproato,
zafirlukast.
Carbamazepina, Amiodarona, cloranfenicol,
artemisina, efavirenz, cimetidina, fluconazol,
Amitriptilina, bortezomib, clomipramina, diazepam, fenobarbital, fenitoina, inhibidor bomba de
2C19 Hypericum perforatum, protones, isoniazida,
imipramina, omeprazol y otros IBP, fenitoina.
rifampicina, ritonavir. ketoconazol, omeprazol,
sertralina, zafirlucast.
Amiodarona, bupropion,
Alprenolol, amitriptilina, atomoxetina, carvedilol, cimetidina, cinacalcet,
clorpromazina, clomipramina, clozapina, codeína, clomipramina,
desipramina, dextrometorfan, flecainida, flufenazina, desipramina, fluoxetina,
fluoxetina, haloperidol, hidrocodona, imipramina, flufenazina, haloperidol,
Dexametasona,
2D6 maprotilina, meperidina, metadona, metanfetamina, rifampicina*. levomepromazina,
metoprolol, mexiletina, morfina, nebivolol, nortriptilina,
mibefradil, paroxetina,
oxicodona, paroxetina, perfenazina, propafenona,
propafenona, quinidina,
propranolol, tioridazina, timolol, tramado!, trazodone, risperideno, ritonavir,
atomoxetina. sertralina, tioridazina.
Alfentanil, alfuzosina, alprazolam, amiodarona,
amitriptilina, amlodipina, astemizol, atorvastatina,
beclometasona, bortezomib, budesonida, buspirona,
canabinoides, carbamazepina, ciclosporina, cilostazol,
cinacalcet, cisapride, clindamicina, clomipramina, Amiodarona, aprepitant,
clonazepam, clopidogrel, cocaína, colchicina, canabinoides, cimetidina,
crizotinib, dapsona, dasatinib, dexametasona, claritromicina, eritromicina,
dextrometorfan, diazepam, diltiazem, eplerenona, Carbamazepina,
fluconazol, gemfibrozil,
eritromicina, erlotinib, estrógenos, eszopiclona, celecoxib,
inhibidores de proteasa,
etosuximida, fluticasona, gefitinib, imatinib, dexametasona,
itraconazol, jugo de
imipramina, indinavir, isradipino, ketoconazol, efavirenz, etosuximida,
3A4 toronja, ketoconazol,
lansoprazol, lapatinib, lidocaina, lovastatina, fenobarbital,
metronidazol,
mibefradil, midazolam, nifedipina, nilotinib, Hypericum perforatum,
mibefradil, norfloxacina,
nimodipina, paricalcitol, pazopanib, pioglitazona, fenitoina, primidona,
omeprazol, posaconazol,
pranlukast, pravastatina, prednisolona, quinina, rifampicina.
pristinamicina, quinina,
ranolazine, repaglinida, rifampicina, rimonabant, sertralina, telitromicina,
ritonavir, ruxolitinib, saxagliptina, sertralina, sildenafil, voriconazol, zafirlukast.
silodosina, simvastatina, sirolimus, sitagliptina,
sorafenib, sunitinib, tacrolimus, tadalofilo, tamsulosina,
terfenadina, testosterona, tiagabina, ticagrelor,
triazolam, valdenafil, verapamilo, warfarina, zaleplon,
zolpidem, zonisamida, zopiclona.

AINEs: antiinflamatorios no esteroideos; IBP: inhibidores de la bomba de protones

* Los datos sobre la inducción de la CYP2D6 son aún controversiales
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 19

EXCRECIÓN

Es el fenómeno que conduce al egreso definitivo del lip_osolubles y la fracción no ionizada de los electró­
medicamento y sus metabolitos del organismo. To­ litos débiles se reabsorben fácilmente. Como es de
das las secreciones corporales pueden servir de vehí­ esperarse, la velocidad y cantidad de fármaco reab­
culo para la excreción de fármacos pero, con mucho, sorbido depende, entre otros factores, del pH de la
las excreciones renal y biliar son las más importan­ orina. Al pH normal de la orina, los ácidos débiles
tes, en tanto que el papel de otras vías como lágri­ se encuentran en forma favorable a la reabsorción,
mas, sudor y saliva es despreciable desde el punto mientras que con las bases débiles predomina la
de vista cuantitativo. La excreción pulmonar tiene forma no reabsorbible. La excreción renal de sali­
importancia clínica limitada a los líquidos volátiles y cilato, por ejemplo, puede oscilar entre el 5% a pH
fármacos en estado gaseoso a la temperatura corpo­ ácido y el 85% a pH alcalino.
ral (como los anestésicos generales inhalados). Si un fármaco se filtra completamente por el
glomérulo y no se reabsorbe en los túbulos, su depura­
DEPURACIÓN ("CLEARANCE") RENAL ción es similar a la velocidad de filtración glomerular
en el hombre (128 mUmin); si el fármaco se excreta
La nefrona participa en la eliminación de los medi­ completamente por secreción tubular y no se reabsor­
camentos al igual que lo hace en la formación de la be, tendrá valores de depuración cercanos al flujo plas­
orina. Los mecanismos que aseguran la eliminación mático renal (650 mUmin). Si una sustancia se filtra
de fármacos son la filtración glomerular, la secre­ por el glomérulo o se secreta por el túbulo, pero se reab­
ción y la reabsorción tubular. sorbe completamente, su depuración renal será igual a
Filtración glomerular. Con excepc10n cero. En consecuencia, los fármacos tienen valores de
de unas pocas moléculas que por su gran masa aclaramiento renal entre O y 650 mUmin.
no atraviesan la membrana glomerular, práctica­
mente todos los principios activos podrían filtrarse
libremente por el glomérulo, pero el complejo me­ DEPURACIÓN ("CLEARANCE") HEPÁTICO
dicamento-proteína no pasa a través del filtro glo­ Algunos fármacos son tomados por los hepatocitos,
merular y sólo la fracción libre se encuentra en el metabolizados y excretados en la bilis a través de la
ultrafiltrado. membrana del canalículo biliar; otros pueden ser ex­
Secreción tubular. A nivel del túbulo contor­ cretados en la bilis sin haber sufrido metabolismo al­
neado proximal existen los sistemas ya mencionados guno; pero la mayoría de fármacos o sus metabolitos
para el transporte especializado de moléculas desde el son secretados en la sangre por los hepatocitos, a tra­
intersticio hasta la luz. Estos mecanismos son satura­ vés de la membrana sinusoidal. Los fármacos pasan
bles, multiespecíficos y puede establecerse competen­ de la sangre al hepatocito por difusión pasiva o por
cia de sustancias endógenas y exógenas por un mismo transporte activo, pero la secreción hacia bilis o hacia
transportador, como ocurre entre la hidroclorotiazida el torrente circulatorio generalmente está mediada
y el ácido úrico, dando como consecuencia la acumula­ por mecanismos de transporte activo. Los agentes
ción de ácido úrico. derramados al duodeno con la bilis pueden ser elimi­
Reabsorción tubular. El proceso de reab­ nados con las heces, o reabsorbidos en el intestino y
sorción en algunos casos puede estar mediado por regresar así a la circulación, en un proceso de reciclaje
transportadores en el túbulo proximal. Sin embar­ conocido como "recirculación enterohepática".
go, el mecanismo más importante de reabsorción es Dado lo complicado que resulta evaluar el
la difusión, ya que la reabsorción de agua en la luz clearance biliar por el difícil acceso in vivo al tracto
tubular crea un gradiente de concentración favora­ hepato-biliar, tradicionalmente se han utilizado las
ble a la difusión pasiva de fármacos desde el túbulo heces para cuantificar la excreción "no urinaria".
distal hacia el plasma. Este paso se hace sometién­ También se han desarrollado modelos in vitro que
dose a las mismas reglas que entran en juego para permiten estimar la magnitud de la excreción biliar
las demás membranas; es decir, las sustancias más de fármacos.

ELIMINACIÓN

Comprende los procesos que remueven el fármaco mer orden o lineal, esto es, se elimina una fracción
de los tejidos corporales, es decir, el metabolismo constante del fármaco por unidad de tiempo, de modo
y la excreción. Como ya se dijo, la degradación me­ que la cantidad de medicamento eliminado es pro­
tabólica se efectúa generalmente en el hígado, en porcional a la concentración plasmática. Pero si los
tanto que la orina es la vía fundamental para la mecanismos de eliminación se saturan (más frecuen­
excreción de muchos medicamentos en forma inal­ temente a nivel de biotransformación hepática), la
terada o como metabolitos. Con pocas excepciones, cinética se hace de orden cero, es decir, una cantidad
los fármacos, a las dosis utilizadas en la práctica constante del fármaco se elimina por unidad de tiem­
clínica, siguen una cinética de eliminación de pri- po, independiente de la concentración plasmática.
20 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGiA EN TERAPÉUTICA

VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN O VIDA demasiado prolongado para las condiciones clínicas
MEDIA PLASMÁTICA (T½) del paciente, puede emplearse una dosis de carga
("dosis bolo") que eleve los niveles plasmáticos más
Individualmente cada proceso de eliminación (me­ rápidamente al rango deseado, sin que por ello se
tabolismo, excreción) tiene una cinética propia y modifique la cinética de acumulación del fármaco.
el cambio total de la concentración plasmática de Es pertinente advertir que el parámetro "vida me­
fármaco está dado por la sumatoria de cada uno de dia de eliminación" es diferente al de "vida media
estos procesos. El t½ es el tiempo requerido para biológica", ya que aquél mide el decaimiento de la
que la concentración sérica de un medicamento dis­ concentración sanguínea del fármaco, mientras éste
minuya en un 50%. Este es otro parámetro que se expresa el tiempo en el que un efecto decae a la mi­
utiliza para describir la eliminación de un fármaco, tad de su intensidad. Para un mismo principio acti­
dado que constituye un indicador de la permanen­ vo, la vida media plasmática y la vida media bioló­
cia del fármaco en el organismo. Su conocimiento es gica pueden ser independientes, como ocurre con el
esencial para interpretar la velocidad de acumula­ omeprazol, cuya vida media de eliminación es de 40
ción o desaparición del fármaco, y sirve para deter­ minutos, pero bloquea la "acidez" del estómago por
minar el programa óptimo de dosificación y el tiem­ más de 24 horas.
po necesario para alcanzar un estado de equilibrio.
Es fácil demostrar matemáticamente que si
se administra un medicamento repetidamente a in­ MONITOREO DE MEDICAMENTOS
tervalos tales que la eliminación de una dosis sea Puesto que es imposible medir la concentración
incompleta cuando se da la siguiente, se alcanzarán de los fármacos en sus órganos blanco, se puede
concentraciones de equilibrio aproximadamente a aprovechar la circunstancia de que para muchos
partir de los cinco tiempos de vida media del medi­ de ellos sus concentraciones en sangre reflejan la
camento. de los tejidos. El monitoreo de los niveles séricos
La figura 1.4 muestra la acumulación de un de un fármaco es pues una medida indirecta de su
fármaco (eje de la Y) durante un régimen de dosis concentración en el sitio de acción.
múltiples administradas a intervalos de tiempo Los niveles séricos en el estado de meseta
iguales al t½ (eje de la X). Para facilitar la compren­ fluctúan entre una concentración "pico" (inmedia­
sión, se considera la absorción instantánea y los in­ tamente después de la distribución de una dosis) y
tervalos del eje Y se dan en unidades de dosis una concentración "valle" (inmediatamente antes
(1 = una dosis (D), etc.). Por definición, después de de la siguiente dosis). El momento de la toma de la
un tiempo de vida media de la primera dosis existi­ muestra de sangre para monitorizar las concentra­
ría en la sangre la mitad del fármaco administrado ciones de un determinado fármaco depende de las
(0,5 D). Si en este punto se agrega la segunda dosis, razones que tenga el médico para solicitar la prue­
las concentraciones ascienden a 1,5 D y después de ba; por ejemplo, si desea evaluar una posible toxi­
otro t½ habrán descendido a la mitad (O, 75 D). Este cidad inducida por el medicamento es preferible el
fenómeno se repite de modo que la concentración de dato "pico", pero si lo que desea es asegurarse de la
fármaco en la sangre se incrementa después de cada eficacia durante todo el intervalo de dosificación, se
administración, hasta alcanzar un nivel en el cual prefiere el dato "valle".
la cantidad de fármaco que ingresa al organismo es
igual a la que éste elimina en un determinado in­
tervalo de tiempo. Se dice entonces que
2
el fármaco se encuentra en fase de mese­ 1.875 1.937 1.968 1.984
ta o equilibrio. Adviértase que el tiempo 1.75
requerido por el fármaco para alcanzar el 1.5
estado de equilibrio depende de su tiempo
de vida media, pero su concentración san­ (/)
-�
1
guínea en el estado de equilibrio depende o
.968 .984
.875 .937
de la dosis administrada. Por esta razón, .75
en un régimen de administración de dosis .5
múltiples, se deben elegir las cantidades
e intervalos de administración tales que o Tiempo
la concentración plasmática en el equili­
brio se alcance y mantenga dentro de un Figura 1.4.
rango terapéutico. Ahora bien, si el tiempo Concentración sérica (en unidades de dosis) en función del tiempo.
requerido para alcanzar el estado de equi­ Proceso de acumulación del medicamento en un régimen de dosis
librio con un determinado medicamento es múltiples. Principio de la meseta.
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 21

FARMACODINAMIA

La parte de la farmacología que estudia los mecanismos de acción y los efectos de los fármacos
se conoce como farmacodinamia. Los fármacos deben ser vistos como sustancias químicas que
interactúan con estructuras biológicas, alterando su función. Se entiende por mecanismo de
acción la modificación íntima, a nivel molecular, que se produce por la unión del fármaco con
su estructura blanco. El efecto es la consecuencia final de esa unión, es clínicamente apreciable y
en muchas ocasiones inclusive cuantificable. A la serie de eventos que enlazan el mecanismo de
acción con el efecto se le denomina modo de acción del fármaco. Se ha dicho que los fármacos
no crean funciones nuevas sino que estimulan o inhiben a la célula blanco. Otro tipo de acción, con
características particulares, es la antiinfecciosa, encaminada a actuar en organismos diferentes
al hospedero, quien resulta beneficiado por el medicamento en forma indirecta. También existen
medicamentos empleados como reemplazo de sustancias endógenas ausentes. Actualmente la inge­
niería genética brinda la posibilidad de que una célula adquiera una función y fabrique su propia
molécula terapéutica, aunque no haya estado dotada biológicamente para ello.
Los fármacos pueden provenir de fuentes naturales, principalmente vegetales, o pueden
tener un origen semisintético (se modifica la estructura química de una sustancia natural para
obtener nuevos productos con propiedades diferentes al fármaco original), sintético (cuando el fár­
maco es diseñado y sintetizado íntegramente en el laboratorio) o biotecnológico.
Desde el momento en que empezó a estudiarse la relación entre el fármaco y sus efectos se
encontró que había sustancias cuya acción farmacológica dependía directamente de su estructura
molecular, en tanto que para otras la actividad resultaba de sus propiedades físico-químicas, tales
como solubilidad, comportamiento acidobásico, etc. El conjunto de grupos químicos que le confiere
la actividad biológica a una molécula se conoce como farmacóforo.
Los fármacos de acción específica tienen grupos químicos funcionales que interaccionan
químicamente con receptores específicos (macromoléculas funcionales situadas en la superficie o en
el interior de las células blanco). Fármacos de acción biológica similar, usualmente tienen carac­
terísticas estructurales comunes, de tal forma que ligeras modificaciones en la estructura química
pueden producir desde incremento en la actividad hasta antagonismo; es decir, la relación entre la
estructura química y la actividad farmacológica es muy estrecha. Un ejemplo bastante ilustrativo
es el de la adrenalina, una molécula sin actividad por vía oral, con duración de acción de unos
pocos minutos y muy poco selectiva, puesto que estimula tanto los receptores alfa como los beta
del sistema nervioso simpático. Partiendo de la estructura básica de la adrenalina se han logrado
sintetizar sustancias útiles por vía oral, con duración de acción de varias horas y con actividad
selectiva alfa, beta 1 o beta 2.
Por el contrario, los fármacos de acción no específica actúan por procesos físico-químicos,
no tienen grupos funcionales que se unan a receptores, y ligeras modificaciones en la estructura
química no producen cambios importantes en la acción farmacológica. Algunos ejemplos incluyen:
• Los antiácidos empleados en el tratamiento de la enfermedad ácido-péptica, se administran por
vía oral y su acción simplemente consiste en contrarrestar la acidez del estómago debido a sus
propiedades físico-químicas alcalinas.
• El manitol, un diurético osmótico, se administra por vía parenteral, se filtra libremente por
el glomérulo y en la luz del túbulo renal actúa como soluto, aumentando la osmolaridad del
líquido tubular, por lo cual retiene agua que se pierde por la orina.

TIPOS DE UNIÓN FÁRMACO-RECEPTOR • Puente de hidrógeno. Se produce por la ca­

pacidad que tienen el oxígeno y el nitrógeno de
La interacción de un fármaco con su receptor se atraer parcialmente al hidrógeno. Aunque su
explica en términos de relaciones químicas, parti­ energía de unión es baja, resulta aditivo y tiene
cularmente de enlaces e interacciones fácilmente importante función en la estabilización de inte­
reversibles: racciones fármaco-receptor.
• Enlace iónico. Se produce por atracción entre • Interacciones de Van der Waals. Cuando
sustancias con cargas opuestas. Los fármacos dos átomos se aproximan, sus cargas eléctricas
pueden contener grupos cargados capaces de se influyen recíprocamente de modo que se
reaccionar con grupos de carga contraria exis­ inducen entre sí zonas de cargas contrarias que
tentes en las proteínas, ácidos nucleicos, mu­ se atraen. A pesar de ser interacciones muy dé­
copolisacáridos, etc. biles, cuando se suman todas las fuerzas atra-
22 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

yentes de los átomos que interaccionan juegan z

un importante papel en la relación fármaco­
receptor.
• Interacciones hidrofóbicas. Cuando dos mo­
léculas "prefieren" interactuar entre sí, más bien (1)
::,

que con el agua, por la cual no "sienten atrac­

o::
(1)
ción" (hidrofobicidad). Se acepta que las fuerzas
hidrofóbicas son uno de los factores más impor­
tantes en las interacciones fármaco-receptor en
un medio acuoso como el organismo.
lag.dosis
• Enlace covalente. Es un enlace con una alta Figura 1.5.
energía de unión y por lo tanto irreversible.
Una interacción fármaco-receptor de tipo co­ Diferentes curvas LDR. El fármaco X es más eficaz que
valente (las dos moléculas comparten electro­ el fármaco Y; los fármacos X y Y son más potentes que el
nes) da un complejo estable de larga duración, fármaco Z.
inconveniente en muchas situaciones clínicas. efecto deseado con una tableta de 1 mg o de 100 mg;
Aunque es raro entre los fármacos que hacen además, el fármaco del mg podría ser más tóxico.
parte del arsenal terapéutico médico, existen
algunos ejemplos bien conocidos: Pendiente: tiene que ver con el margen de
seguridad, pues si se trata de una curva de gran
• La inhibición irreversible de la colinesterasa pendiente, pequeñas variaciones de la dosis gene­
por los insecticidas organofosforados. ran grandes variaciones del efecto.
• Los agentes quelantes que se usan en el tratamien­ Actividad máxima o eficacia: es la máxima
to de la intoxicación por metales (plomo, mercurio, respuesta que se obtiene con un medicamento dado.
arsénico, etc.), precisamente porque "atrapan'' a Representa un parámetro de gran valor clínico y
éstos en forma irreversible, dando complejos ino­ está relacionado con la afinidad del fármaco por
cuos que son eliminados por la orina. su receptor. En la figura 1.5, si el efecto estudia­
do fuera la analgesia, salta a la vista la ventaja
terapéutica del fármaco X sobre el Y, para el trata­
ANÁLISIS DE LA RELACIÓN ENTRE LA miento de un dolor intenso.
DOSIS Y LA RESPUESTA
En general, existe una relación directa entre la INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR
dosis administrada de un fármaco y la intensidad
de la respuesta obtenida; esto es, las respuestas Todo fármaco debe llegar primero al sitio donde
biológicas a los fármacos son graduales y están en se encuentra su respectivo órgano blanco (conocido
función de la dosis. En la fase experimental de como "biofase'?; luego debe existir atracción quími­
todo medicamento se grafica en un plano la res­ ca entre el fármaco (ligando) y el receptor para que
puesta que interesa estudiar (variable dependiente) se unan los dos ("afinidad';. Si el fármaco es un
contra la dosis (variable independiente). Sin em­ agonista debe ser capaz de producir modificaciones
bargo, por razones de tipo práctico que tienen que en el receptor, que desaten la cadena de eventos
ver con la facilidad de análisis estadístico y la com­ que finalmente conducen al efecto característico
paración de datos, en farmacología se prefieren las ("eficacia o actividad intrínseca'?- El modelo puede
gráficas de las respuestas contra el logaritmo de la entonces plantearse en estos términos:
dosis, con lo cual se obtienen las llamadas curvas
A+R<-->AR ---> E.
logaritmo de la dosis-respuesta (LDR), de aspecto
generalmente sigmoideo como se muestra en la fi­ El agonista (A) produce sus efectos (E) debido
gura 1.5. Estas curvas proporcionan información a su unión con el receptor (R), formando un complejo
útil respecto a las características del fármaco en agonista-receptor (AR). El complejo AR es necesario
estudio, como veremos en seguida. y suficiente para producir el efecto. Este plantea­
miento implica la existencia de dos sitios funcionales
Parámetros de las curvas LDR en el receptor: uno que reconoce al ligando (llamado
"dominio de unión del ligando") y otro que desata los
Potencia: se refiere a la dosis necesaria para pro­ eventos conducentes al efecto ("dominio efector").
ducir un efecto. Cuando se comparan fármacos con
un mismo mecanismo de acción y efecto, se obtie­ Se denomina agonista todo agente que posea
ne una serie de curvas LDR paralelas, y la curva las cualidades de afinidad y eficacia, y antagonista
para el fármaco más potente estará a la izquierda. competitivo al que sólo tiene afinidad pero carece
De acuerdo con la figura 1.5 se requiere menor dosis de eficacia ("ni come ni deja comer").
del fármaco X que del Z para producir igual intensi­ Los receptores existen en dos estados funda-
dad de efecto. Dentro de cierto rango razonable, el mentales, la conformación activa (Ra) y la conforma­
concepto de potencia tiene poca importancia clínica ción inactiva (Ri) (figura 1.6). Si un fármaco tiene
ya que, por ejemplo, es irrelevante si se consigue el alta afinidad solamente por Ra, el equilibrio basal
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 23

se desvía hacia el estado activo, y dicho fármaco se al utilizar dosis menores de cada uno de los
comporta como agonista completo, porque obtiene dos medicamentos. El acetaminofen, al aso­
la máxima respuesta. Un fármaco que tenga apenas ciarse con antiinflamatorios, presenta efectos
moderadamente superior afinidad por Ra que por Ri analgésicos aditivos y permite utilizar dosis
se comporta como un agonista parcial, porque no menores de estos últimos, disminuyendo sus
es capaz de lograr la respuesta completa a ninguna efectos gastrointestinales.
concentración. La sustancia que se una con igual afi­ - Potenciación: cuando el efecto neto es ma­
nidad con Ra y con Ri conserva el equilibrio basal y yor que la suma de las respuestas indivi­
actúa como un compuesto inactivo. duales. Este tipo de sinergismo en el cual
En algunos sistemas fisiológicos, la fracción medicamentos con un mismo efecto se unen
de receptores no ocupados que están en conforma­ a receptores diferentes o actúan por meca­
ción activa proporciona una actividad basal ligan­ nismos distintos, es un recurso terapéutico
do-independiente, conocida como "actividad consti­ ampliamente utilizado en la clínica.
tutiva", que incluso puede ser apreciada en algunos
Facilitación. Cuando se aumenta la respuesta
tejidos (por ejemplo, la producción basal de algunas
hormonas). En tales sistemas, un antagonista terapéutica a un medicamento por la presencia
competitivo (también llamado antagonista de otro que no tiene los mismos efectos farma­
neutral) no tiene efectos, mientras que el agonista cológicos. La asociación de L-dopa con carbidopa
inverso es capaz de inhibir la actividad constitutiva para el manejo de la enfermedad de Parkinson,
y producir un efecto opuesto al del agonista, ya que o de antibióticos beta-lactámicos con inhibidores
se une preferiblemente a la forma inactiva del recep­ de la beta-lactamasa son ejemplos típicos de fa­
tor (Ri) (figura 1.6). cilitación.
Por otro lado, en los sistemas de recepto­ Antagonismo. Cuando se disminuye o anula
res que no tienen actividad constitutiva, llamados el efecto de un fármaco por la acción de otro.
receptores ligando-dependientes, el agonista inver­ Puede ser de varios tipos:
so se comporta como un antagonista competitivo. Competitivo: si los dos agentes tienen afi­
Esta es la razón de que la mayoría de los medica­ nidad por el mismo receptor, pero uno de
mentos tradicionalmente descritos como antagonis­ ellos carece de actividad intrínseca. En au­
tas competitivos realmente son agonistas inversos; sencia del agonista o en sistemas agonista­
tal es el caso de muchos antipsicóticos, beta y alfa dependientes tiene efectos neutrales; en
bloqueadores o los antagonistas del receptor de la presencia del agonista puede contrarrestar
angiotensina. En la medida que se vaya conocien­ sus efectos.
do la importancia fisiológica o patológica de los - Agonismo inverso: el antagonismo provocado
sistemas con actividad constitutiva se irá definien­ por la activación de la conformación inacti­
do el rol de los agonistas inversos, sus similitudes va del receptor (Ri), que se caracteriza por
y diferencias con los antagonistas competitivos y,
producir efectos opuestos a los del agonista,
sobretodo, sus beneficios terapéuticos específicos.
en sistemas que tienen actividad agonista­
Al constituir un tipo especial de antagonismo, el
independiente. En sistemas agonista-de­
agonismo inverso representa una promisoria mo­
pendientes tiene efectos neutrales.
dalidad terapéutica.
- No competitivo o fisiológico: los dos agentes
De las relaciones que pueden establecer los
tienen efectos opuestos por mecanismos
medicamentos entre sí y con sus receptores se des­
diferentes; es decir, se unen a diferentes
prenden los siguientes fenómenos:
receptores o a diferentes sitios de un mis­
Sinergismo. Es el aumento de la respuesta a mo receptor. Este tipo de antagonismo es
un fármaco por el empleo simultáneo de otro. común en las interacciones entre medica­
Existen dos tipos: mentos y en ocasiones se busca para con­
Suma: cuando el efecto neto es igual a la trarrestar efectos indeseables de uno de los
suma de las respuestas de cada uno de los dos fármacos.
medicamentos. Se considera que los agonis­ Químico: cuando dos sustancias reaccionan
tas se unen a los mismos receptores y produ­ entre sí para formar un compuesto inacti­
cen idéntico estímulo intracelular; se emplea vo. Tiene amplio uso en toxicología, como
ocasionalmente con propósitos muy específi­ el empleo de sustancias quelantes para el
cos como el de disminuir efectos indeseables tratamiento de intoxicación por metales.

{
------+ Agonista completo Ri ____:,,. FRa
------+ Agonista parcial FRi __.::,. FRa
Sistema de receptores
Figura 1.6. ligando-independienes �
� Antagonista competitivo FRi � FRa
Interacciones entre
receptores y ligandos. � Agonista inverso FRi -s;;:--- Ra
24 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

DISTRIBUCIÓN DE LA RESPUESTA A LOS Efecto Efecto

terapéutico tóxico
FÁRMACOS 100

La variabilidad de la respuesta de una población a :,

"O
cualquier fármaco se distribuye en forma normal; ·;,
'6
75
es decir, al graficar las frecuencias con que apa­ .!e
rece la respuesta en función de la dosis se obten­ <l)
"O

drá una curva de Gauss (figura l. 7) con una franja t?-

intermedia de dosis a la cual responde la mayoría
25
de la población, mientras habrá grupos pequeños
de individuos que responden en forma habitual a
dosis muy bajas o muy altas; los primeros se de­
nominan hiperreactivos o hipersusceptibles, y DEso DTso Dosis
los segundos hiporreactivos o resistentes. Cuando, indice terapéutico: DET,o/DEso
como consecuencia de exposiciones repetidas a una
sustancia se requieren dosis crecientes para alcan­ Figura 1.8.
zar el mismo efecto, se habla de tolerancia. En al­ Curvas del "todo o nada" para comparar la relación entre
gunos casos se puede presentar tolerancia cruzada, los efectos terapéuticos y los tóxicos de un fármaco.
es decir, tolerancia a una molécula por exposición
a otra del mismo tipo o con características/efectos
similares. La taquifilaxis es una tolerancia agu­ efecto terapéutico y el tipo de efecto indeseable re­
da desarrollada con rapidez, tras la exposición a presentativos del medicamento en estudio, y se com­
unas pocas dosis. para la curva dosis-efecto terapéutico con la curva
dosis-efecto indeseable (figura 1.8). La separación
En algunos casos puede darse una desviación entre ambas curvas da una idea de qué tan inocuo
que no sea de tipo cuantitativo sino cualitativo y un o riesgoso es el medicamento: a la relación DT50/
sujeto responda en forma insólita con un efecto dis­ DE50 se le denomina "índice terapéutico", y a la
tinto del producido por el fármaco. Se habla entonces relación DL/DE99 se le conoce como "margen
de idiosincrasia o reacción idiosincrática, la cual de seguridad". En la clínica, por razones obvias,
está mediada por respuesta inmune y factores gené­ estas medidas no tienen valores cuantitativos,
ticos de cada individuo. pero sí reflejan la seguridad relativa con que el
La curva de distribución de frecuencias pue­ prescriptor puede moverse en el rango de las dosis;
de presentarse en forma acumulativa, graficando no tiene nada de sorprendente que la mayoría de
el porcentaje de sujetos que responden a medida medicamentos de uso humano tengan aceptables
que se aumenta la dosis. márgenes de seguridad. En ocasiones, sin embar­
En esta forma, la curva acumulativa mues­ go, se emplean fármacos (como los digitálicos y la
tra el porcentaje de sujetos que responde a una de­ teofilina) en los cuales fácilmente pueden super­
terminada dosis; es la llamada curva dosis-efecto o ponerse efectos deseables con efectos indeseables
"del todo o nada" (figura 1.8). La dosis que pro­ serios y por ello deben administrarse con cautela y
duce el efecto en estudio (terapéutico o tóxico) en a dosis individualizadas.
el 50% de los sujetos se denomina dosis efectiva
media (DEso); así, si el efecto medido en animales FACTORES QUE MODIFICAN LA ACTIVIDAD
de experimentación es la muerte, la dosis efectiva
se designa dosis letal media (DLso). En este orden DE LOS FÁRMACOS
de ideas puede hablarse de dosis efectiva 10 (DE,o), Pocas veces puede predecirse con certeza la respuesta
dosis tóxica 70 (DT?o), dosis letal 1 (DL,), etc. a un medicamento. La variación interindividual en la
Puesto que ningún medicamento produce respuesta a los fármacos ha sido reconocida por pres­
un solo efecto sino un espectro de respuestas de­ criptores y pacientes desde que nuestros antepasados
seables e indeseables, en el proceso de investiga­ empezaron a utilizar sustancias biológicamente acti­
ción de todo fármaco se especifican el tipo de vas con propósitos medicinales. Se considera que ta­
les variaciones obedecen a causas ambientales o son
inherentes a cada individuo, a su dotación genética
••• y a su funcionamiento orgánico. Sin tomar en consi­
•••
••• ••• o
deración el efecto placebo ni diferencias en la calidad
farmacéutica, entre los factores que más influyen en
o
••• ••• la variación de los efectos de los medicamentos pue­
••• ••• ••• den citarse:

** ••• •••••• •••

* Rasgos biológicos como edad, peso, género,
Dosis etnia y ritmos biológicos
Figura 1.7. Se han observado grandes diferencias en los dos ex­
Curva normal de distribución de la respuesta a los fármacos. tremos de edades, en relación con la persona adulta
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 25

entre los 20 y los 60 años. En las primeras semanas macocinético de muchos medicamentos puede cam­
de vida la respuesta a los medicamentos difiere de biar notablemente en la mujer embarazada.
los adultos y aun de los niños mayores. El recién na­ El reloj circadiano controla muchos aspec­
cido tiene membranas biológicas y particularmente tos de la fisiología y la conducta de los mamíferos.
una barrera hematoencefálica más fácilmente fran­ La cronofarmacología estudia los efectos de los fár­
queable. Importantes diferencias se han encontrado macos en relación con los ritmos biológicos. Sólo
entre niños y adultos con respecto a algunas enzi­ recientemente se han empezado a revelar las ba­
mas CYP, metiltransferasas y glucuroniltransfera­ ses moleculares de ciertas variaciones circadianas:
sas; también se señalan diferencias en la filtración por un lado, genes asociados con el metabolismo
glomerular y la secreción tubular. Por estas razones, y con el transporte de fármacos se expresan en
el prescriptor debe ajustarse estrictamente a los re­ forma circadiana, por otro lado, muchos xenobió­
gímenes posológicos establecidos para la población ticos pueden directamente alterar la expresión de
infantil y evitar la falsa percepción de que "los niños genes involucrados en ritmos circadianos. Adicio­
son adultos pequeños". nalmente, la actividad de varias enzimas hepáticas
Por otra parte, la vejez arrastra consigo la responsables del metabolismo de fármacos parece
pérdida progresiva de la capacidad homeostática y estar regulada por las glándulas suprarrenales,
la declinación de todas las funciones, inclusive las que tienen un claro ritmo circadiano. Estas inte­
relacionadas con la absorción, el metabolismo y la racciones genes-endobióticos-xenobióticos promete
excreción de fármacos. El paciente anciano es más revolucionar muchos aspectos de la prescripción
propenso a la comorbilidad y a la polifarmacia y de medicamentos.
tiene disminuida la capacidad de reponerse al im­
pacto dañino de los medicamentos. Sin embargo, Estados patológicos
son muy limitados los datos acerca del comporta­
miento de muchos medicamentos en ancianos, en Si, como hemos visto, variables de tipo fisiológico
particular en personas mayores de 80 años. contribuyen a modificar la respuesta a los fármacos,
con mayor razón las diferencias entre un organismo
La obesidad influye en la distribución de los enfermo y otro sano determinan variaciones en la ac­
fármacos de acuerdo con las características de li­ tividad farmacológica. Los trastornos que más inci­
posolubilidad o hidrosolubilidad que éstos tengan. den en la variación de los efectos de los medicamen­
Por ejemplo, si un fármaco no es captado por las tos son los que comprometen tejidos que participan
grasas, se espera que las concentraciones sanguí­ en la absorción, el metabolismo o la excreción. Cual­
neas en el equilibrio se correlacionen mejor con la quier factor que a nivel del tracto gastrointestinal
dosis por kilogramo de tejido magro que con la do­ altere el tránsito, las secreciones o la integridad mis­
sis de peso corporal total. ma de la mucosa, afecta la absorción de medicamen­
Poca atención ha recibido el tema de las tos administrados por esta vía; en lo que respecta a
diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas la absorción parenteral (IM o SC) sólo merece citarse
relacionadas con el género, aunque por razones el bloqueo de la misma en el paciente en choque, por
teóricas se cree que esta puede ser una importante caída de la perfusión periférica.
fuente de variación en los procesos de absorción, Los trastornos hepatobiliares afectan la eli­
distribución, metabolismo y excreción. La secreción minación de medicamentos en la medida en que
ácida gástrica, la proporción de músculo/tejido adi­ estos órganos participen en el metabolismo o en la
poso, el tipo y la cantidad de proteínas ligadoras excreción de un fármaco, así como las alteraciones re­
de fármacos, las isoenzimas sexo-específicas del nales pueden llevar a una acumulación de fármacos
citocromo P-450, los cambios fisiológicos y bioquí­ que se eliminen por esta vía.
micos durante los ciclos ovárico y menstrual, etc.,
pueden contribuir a la variación de la respuesta Para la administración de medicamentos en
relacionada con el género. A modo de ejemplo, los pacientes con hepato o nefropatías deben hacerse
andrógenos y los estrógenos tienen efectos opues­ los ajustes posológicos pertinentes, en cuyo caso es
tos sobre algunos sistemas enzimáticos de bio­ indispensable conocer el papel que juega cada uno
transformación de fármacos. de estos órganos en el metabolismo y la excreción
del fármaco.
A pesar de los múltiples cambios fisiológicos
que ocurren durante el embarazo, la biodisponibi­ Exposición a xenobióticos
lidad no parece estar alterada; la disminución de
las concentraciones de albúmina y al-glicoproteína Aunque existe muy poca información sobre la re­
resulta en disminución de la fracción unida a pro­ lación entre los medicamentos y otros xenobióticos
teínas; la distribución puede verse afectada por los (productos naturales, químicos caseros, medioam­
cambios en el contenido de agua en los diferentes bientales, ocupacionales) a los cuales se esté ex­
compartimientos; la actividad de algunas enzimas puesto, bien vale la pena tener en mente las inte­
CYP (3A4, 2D6, 2C9) está aumentada, pero la de racciones que puedan darse entre el alcohol y el
otras está disminuida (1A2, 2C19) y la progeste­ cigarrillo con una amplia gama de fármacos.
rona inhibe la glucuroniltransferasa; el clearance Las interacciones de los fármacos con ali­
renal está incrementado. En resumen, el perfil far- mentos ocurren principalmente a nivel de absor-
26 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

ción y de metabolismo. En el primer caso pueden Tolerancia

causar incremento, disminución o retardo en la ab­ La disminución de la respuesta a un medicamento
sorción del fármaco. La interacción a nivel del me­ después de un tiempo de uso continuado puede
tabolismo es mediada por inducción o inhibición de tener origen farmacocinético cuando, casi siempre
enzimas xenobióticas, en especial las del citocromo por inducción metabólica, el principio activo llega
P450 en hígado e intestino delgado. Esto resulta en
en menor cantidad a los sitios de acción; o puede
disminución o incremento de la biodisponibilidad
tener origen farmacodinámico, como consecuencia
de sustratos de las enzimas. Una interacción fár­
de cambios en la densidad de los receptores.
maco- alimento de gran impacto clínico la provoca
el jugo de toronja (grapefruit juice en inglés. No
debe ser traducido como jugo de uva) y otros cítri­ Variación genética
cos que contienen furocoumarinas, componentes Aun cuando el prescriptor tenga en cuenta mu­
responsables de la inhibición del citocromo 3A4 y chos de los factores mencionados, sigue habiendo
de la glicoproteína P, modificando en forma sustan­ alta variabilidad interindividual en las respuestas
cial la biodisponibilidad y distribución de muchos a algunos fármacos, y un medicamento que a unas
medicamentos. dosis resulta benéfico para un paciente puede ser
Varios fármacos con estrecho índice terapéu­ ineficaz o tóxico para otro. Hay evidencia de que
tico interaccionan con medicinas herbarias; entre el genotipo del individuo determina en gran medi­
estos fármacos se encuentran anticoagulantes, an­ da su respuesta individual. La farmacogenética se
tidepresivos, sedantes, anticonceptivos, inmunosu­ define como el estudio de las influencias genéticas
presores, anticancerosos, agentes anti-HIV y car­ en las respuestas a los medicamentos.
diovasculares. La mayoría de tales medicamentos Con el progreso en las técnicas de biología
tienen en común que son sustratos de las enzimas molecular y datos aportados por el Proyecto Geno­
CYP y de la glicoproteína P. ma Humano, la investigación farmacogenética ha
podido explorar los genes y proteínas involucrados
Interacciones medicamentosas en todo el proceso ADME (absorción, distribución,
Este tema es tratado en capítulo aparte. metabolismo y excreción) así como los receptores
y mensajeros post-receptor. Los genes encargados
de estos procesos suelen ser polimórficos y sus di­
Regulación de la densidad de receptores ferentes alelos codifican proteínas (enzimas, trans­
Una exposición continua o repetida a agonistas pue­ portadores, receptores, etc) con actividad normal,
de reducir el número de receptores vía un proceso deficiente, nula o excesiva, de tal modo que los
llamado "regulación hacia abajo" (down-regulation); procesos farmacocinéticos y los efectos de los me­
por el contrario, la exposición continua o repetida a dicamentos quedan influenciados en gran medida
antagonistas puede incrementarlos vía "regulación por la impronta genética de cada persona. El valor
hacia arriba" (up-regulation), en una magnitud práctico de la caracterización farmacogenética consis­
que depende de la concentración del fármaco y la te en la identificación de individuos en quienes se
duración de la exposición. Estos mecanismos de puede predecir si, desde el punto de vista genético,
regulación celular se manifiestan como casos de un fármaco será eficaz y a qué dosis o, por el contra­
refractariedad o hipersusceptibilidad a ciertos me­ rio, si el fármaco debe ser evitado por alto riesgo de
dicamentos. toxicidad o porque el paciente nunca responderá a él.

FARMACOVIGILANCIA, SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS, REACCIONES ADVERSAS

El uso de medicamentos tiene como objetivo primordial alcanzar resultados clínicos que permitan
mejorar la calidad de vida de los pacientes, sin embargo, su utilización entraña la probabilidad de
causar daño (iatrogenia). De ahí que todos los esfuerzos deben estar dirigidos al desarrollo de la
seguridad y la calidad del medicamento. La seguridad del medicamento, la determinación del perfil
de riesgo/beneficio y su toxicidad, continúan siendo pilares fundamentales del uso adecuado del
medicamento, no solo para el seguimiento de los medicamentos de reciente incorporación a la tera­
péutica, sino de aquellos que han sido comercializados de tiempo atrás.
Cuando un nuevo fármaco debe ser aprobado para su uso terapéutico, basado en los resul­
tados de evaluaciones que se han realizado a través de las fases preclínicas y clínicas, no significa
que su relación riesgo/beneficio esté totalmente establecida. Esto debido a que, en el contexto de los
ensayos ,clínicos, no se pueden establecer aquellas reacciones adversas tardías o de muy baja inci­
dencia. Estas, para ser detectadas, requieren un mayor tiempo de uso y población expuesta que solo
se alcanzan en la fase de poscomercialización del fármaco.
Por otra parte, existen factores (culturales, sociales, económicos, genéticos, entre otros) que
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 27

inciden en la forma como se usan los medicamentos y en los efectos negativos o positivos de los
mismos, los cuales deben ser caracterizados para realizar intervenciones que prevengan los daños o
mejoren la relación riesgo/beneficio de cada medicamento, en el marco de la atención de un paciente
particular o del bienestar de la población.

LA FASE PRECLÍNICA ción de miles de pacientes, recolectada a través de

grandes bases de datos (ejemplo: reportes de pres­
De experimentación de una sustancia (nuevo fár­ cripciones, dispensaciones, registros clínicos, etc).
maco) incluye la caracterización de sus propieda­
des físicas, químicas y farmacéuticas, estudios de La seguridad/toxicidad de los fármacos puede
farmacocinética y definición de dosis, así como de ser influenciada por la forma como son usados y, por
toxicidad aguda, toxicidad crónica y los llamados tanto, dependen en gran medida del juicio y forma­
test de toxicidad específica (teratogenicidad, carci­ ción de quienes los usan; es decir, el impacto de la
nogenicidad, mutagenicidad, efectos sobre la repro­ toxicidad intrínseca del medicamento puede ser mini­
ducción). Estos estudios se efectúan, según el caso, mizado en la medida en que es conocida por el usuario
in vitro o in vivo en dos o tres especies animales di­ (prescriptor, farmacéutico, enfermera, consumidor,
ferentes, se ciñen a las técnicas de experimentación etc.) o se asume actitud vigilante, para sospecharla,
científica y a la ética, y sus resultados deben ser evaluarla y comunicarla, en caso de que no esté es­
evaluados por organismos oficiales de reglamenta­ tablecida. De eso se trata la farmacovigilancia, la
ción quienes, en última instancia, autorizan o no la cual es definida por la OMS como la ciencia y las ac­
experimentación en humanos. tividades relativas a la detección, evaluación, com­
prensión y prevención de los eventos adversos de
los medicamentos, o cualquier otro problema rela­
LA ETAPA DE ESTUDIOS CLÍNICOS cionado con ellos (PRM). El término PRM se define
En humanos se ha dividido en fases según sus ob­ como "aquellas situaciones que en el proceso de uso
jetivos, el tamaño y las características de la mues­ de medicamentos causan o pueden causar la apa­
tra. La fase I tiene como propósito la evaluación rición de un resultado negativo asociado a la me­
preliminar de la inocuidad del agente, así como dicación". Por su parte, un evento adverso (EA) es
definir el perfil farmacocinético y dosis no tóxicas considerado como "cualquier suceso médico desafor­
en individuos sanos; se lleva a cabo en un número tunado que puede presentarse durante el tratamien­
pequeño (10 a 100 personas) de voluntarios sanos. to con un medicamento, pero que no tiene necesaria­
La fase II busca establecer las propiedades farma­ mente una relación causal con dicho tratamiento".
cocinéticas, beneficios y rango de dosis segura, en La farmacovigilancia presume la considera­
individuos que padecen la condición clínica para la ción de las Reacciones Adversas a Medicamentos
cual se destina el fármaco en estudio; se realiza en (RAM) las cuales, según la OMS, se consideran una
número pequeño de pacientes seleccionados (50 a "reacción nociva y no deseada que se presenta tras
500 personas). La fase III o de ensayo clínico amplio la administración de un fármaco, a dosis utilizadas
(cientos a miles de pacientes) tiene como finalidad habitualmente en la especie humana para prevenir,
evaluar seguridad y eficacia a corto y largo plazo. diagnosticar o tratar una enfermedad, o para mo­
Se debe definir el perfil de reacciones adversas y dificar cualquier función biológica". Esta definición
los factores asociados con la variabilidad en la res­ implica una relación de causalidad entre la admi­
puesta. Estos ensayos deben ser preferiblemente nistración del medicamento y la aparición de la re­
controlados, aleatorizados, doble ciegos y realizar­ acción, razón por la cual se prefiere hablar de "efec­
se en condiciones similares a las que el clínico en­ to no deseado atribuible a la administración de..."
cuentra en la práctica. Esta última condición no es que no implica necesariamente el establecimiento
siempre la ideal en muchos ensayos tradicionales, de una relación de causa a efecto. Nótese, además,
los cuales incluyen poblaciones muy seleccionadas que esta definición excluye las intoxicaciones o so­
y con numerosos criterios de exclusión (por ejem­ bredosis, porque se asume que es no intencionada y
plo, pacientes con edad avanzada o alteraciones que se produce con las dosis utilizadas normalmente
en la función renal, los cuales en la práctica son en los seres humanos. Los errores de medicación
bastante comunes). Por este motivo, cada vez más (EM), se entienden como cualquier incidente preve­
cobran fuerza los estudios clínicos pragmáticos, que nible que puede causar daño al paciente, o dar lugar
buscan estimar la efectividad de la intervención en a utilización inapropiada del medicamento, cuando
un contexto más similar al mundo real. éste se halla bajo control del personal sanitario o
Si se culmina con éxito esta fase, el fármaco del propio paciente (donde se incluyen, por ejem­
es aprobado para uso en humanos y queda disponi­ plo, errores al momento de prescribir, dispensar,
ble al prescriptor, con sus respectivas indicaciones, almacenar, etiquetar o administrar el medicamen­
restricciones, etc. Ante la eventualidad de que una to). Otros términos usados en este campo son el
reacción adversa haya escapado a la detección de los efecto colateral, que se define como aquel efecto
estudios realizados hasta entonces, se incluye la fase indeseable que es parte de la acción farmacológica
IV de vigilancia poscomercialización, con informa - del medicamento, y el efecto secundario, el cual
28 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

no es debido al mecanismo de acción fundamental mó un sistema nacional de farmacovigilancia, cuyo

del fármaco, pero se deriva de él. Estos dos últimos nodo central es el propio INVIMA. Este sistema
términos se prestan para confusión y en algunos ca­ hace parte de un programa permanente dirigido
sos se pueden considerar como equivalentes. por la OMS, que al año 2018 cuenta con 131 países
Un buen servicio de gestión de la seguridad miembros plenos y tiene el centro de monitoreo en
de medicamentos y de la farmacovigilancia (FV) es Uppsala (Suecia) donde, para el 2017, se contaba
un requisito imprescindible para la detección precoz con una base de datos con más de 16 millones de re­
de riesgos asociados a medicamentos, prevención de portes de eventos adversos a nivel global. Colombia
reacciones adversas y ayuda a los profesionales sa­ es miembro oficial desde el 2004.
nitarios y a los pacientes, para conseguir la mejor re­
lación beneficio-riesgo con la farmacoterapia. En tal
sentido, las reacciones adversas severas constituyen EVALUACIÓN DE NOTIFICACIONES
el principal problema en el desarrollo de fármacos y La evaluación de la causalidad cobra especial im­
la primera causa de su retiro del mercado. portancia si se realiza sobre medicamentos nuevos,
La FV se ocupa también del uso de medica­ reacciones desconocidas, o reacciones graves. Exis­
mentos con indicaciones que no han sido aprobadas ten distintos procedimientos útiles para evaluar la
y que no cuentan con adecuada justificación cien­ probabilidad de una relación causal entre la expo­
tífica, de la notificación de casos de intoxicaciones sición al medicamento y los efectos adversos. Los
agudas y crónicas por administración de medica­ algoritmos consisten en una secuencia lógica de
mentos, del abuso o del uso incorrecto de medica­ preguntas y una escala de calificación que permite
mentos, de las interacciones de medicamentos con al final establecer la causalidad por categorías; se
otras sustancias (alimentos o medicamentos) y, en basan en los siguientes criterios:
algunas circunstancias, de la valoración de proble­ • Relación temporal adecuada.
mas de calidad de medicamentos. El uso innecesa­ • Biológicamente plausible.
rio para "síntomas menores", que puede generar o
aumentar la aparición de reacciones adversas, en • Relación dosis-efecto.
su mayor parte prevenibles y evitables, también • Desaparición al retiro del medicamento y re­
puede ser objeto de vigilancia. aparición al administrar de nuevo el medica­
Los objetivos de la FV establecidos por la mento.
OMS incluyen: • Antecedentes de la RAM.
• Velar por el cuidado y seguridad de los pacien­ • Causas alternas que expliquen el evento.
tes en relación con el uso de medicinas y todas • No existe explicación mejor.
las intervenciones médicas.
• Mejorar la salud pública y la seguridad en rela­ El Programa Internacional de Farmacovigi­
ción con el uso de los medicamentos. lancia de la OMS incluye principalmente la relación
• Detectar los problemas relacionados con el uso temporal entre la administración del medicamento y
de medicamentos y comunicar los hallazgos el acontecimiento, la plausibilidad médica o farma­
oportunamente. cológica (signos y síntomas, pruebas de laboratorio,
• Contribuir con la evaluación de los beneficios, hallazgos patológicos, mecanismo) y la probabilidad o
exclusión de otras causas.
daños, efectividad y riesgos de los medicamen­
tos, permitiendo prevenir los daños y maximizar De acuerdo con estos criterios se establecen
los beneficios. las siguientes categorías:
• Fomentar el uso de los medicamentos en forma Definitiva, si existiendo alteración en prue­
segura, racional y más eficaz (incluida la costo­ bas de laboratorio, el evento aparece después de la
efectividad). administración del medicamento, no puede ser ex­
• Promover la comprensión, educación y entrena­ plicado por la enfermedad concurrente, ni por otros
fármacos o sustancias. Además, desaparición del
miento clínico en materia de farmacovigilancia,
evento con la supresión del fármaco (retirada) y res­
y su efectiva comunicación al público; la noti­ puesta positiva a la re-exposición.
ficación espontánea es componente esencial de
los programas de FV. Probable, si existiendo alteración en las
pruebas de laboratorio, el evento aparece después
Los productos que son sujetos a monitori­ de la administración del medicamento, es improba­
zación por la farmacovigilancia no incluyen sola­ ble explicarlo por la presencia de otras enfermeda­
mente medicamentos, sino que abarca derivados des, ni a otros fármacos o sustancias, y si al retirar
sanguíneos, vacunas, productos herbales y comple­ el fármaco se presenta una respuesta clínicamente
mentarios. razonable. No se requiere tener información sobre
En Colombia la FV y las labores de vigilancia re-exposición para asignar esta definición.
epidemiológica se reglamentaron a partir de 1997 Posible, si con alteraciones en las pruebas
y están a cargo del Instituto de Vigilancia de Me­ de laboratorio, el evento aparece después de la
dicamentos y Alimentos (INVIMA), el cual canfor- administración del medicamento, pero puede ser
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 29

explicado también por la enfermedad concurrente, Tipo D. Son aquellas que aparecen tardía­
o por otros fármacos o sustancias. La información mente luego del uso del medicamento y relaciona­
sobre suspensión del medicamento puede faltar o das con dismorfogénesis, como el cáncer o las mal­
no estar clara. formaciones congénitas.
Improbable, si con alteraciones en las prue­ Tipo E. Son las que aparecen al suspender
bas de laboratorio, el evento se manifiesta sin una un fármaco, especialmente si se hace de manera
secuencia temporal clara con la administración abrupta.
del medicamento y puede ser explicada de forma Tipo F. Fallo terapéutico, el cual puede ser
más plausible por la enfermedad concurrente, o por producido por causas diversas, como prescripción,
otros fármacos o sustancias. diagnóstico, selección de medicamento o dosificación
No clasificada si son imprescindibles más errados; inadecuada información s'cibre su consu­
datos para realizar una evaluación apropiada, o los mo; aspectos culturales; resistenéia �l tratamiento
datos adicionales están bajo examen. en caso de antiinfecciosos, antiparasitarios y anti­
Inclasificable si la notificación no puede ser neoplásicos; calidad del medicamento; fallo intrín­
juzgada debido a que la información es insuficien­ seco, debido a que los efectos de los medicamentos
te o contradictoria, y que no puede ser verificada o se presentan habitualmente en un porcentaje de
completada en sus datos. los pacientes y con un beneficio que tiene un límite,
pues así como no hay medicamentos 100% seguros
Otra clasificación se relaciona con el meca­ tampoco los hay 100% efectivos.
nismo de acción de la RAM:
Actualmente una parte importante de la far­
Tipo A. Relacionadas con la dosis, tienen la macovigilancia a nivel mundial se ha apoyado en
característica de ser extensión del efecto farmaco­ técnicas computacionales avanzadas para la detec­
lógico, por tanto son predecibles y prevenibles, ade­ ción temprana de señales que indiquen una alerta
más de ser las más frecuentes y menos graves. temprana sobre la aparición de RAM, aprovechán­
Tipo B. No relacionadas con la dosis, están dose del gran volumen de información que se con­
representadas por aquellas reacciones alérgicas o signa constantemente sobre el consumo de medica­
las idiosincráticas, que son difíciles de prevenir y mentos y los reportes de eventos adversos. Dentro
predecir, son en general más graves y menos fre­ de estas técnicas se incluyen aspectos de Big data,
cuentes. aprendizaje de máquina (usando inteligencia arti­
Tipo C. Son las producidas por el uso crónico ficial) y minería de texto, los cuales ya cuentan con
de los medicamentos. reportes exitosos en su implementación práctica.

PROBLEMÁTICA DE LA PRESCRIPCIÓN

Se tiene por conocido el mayor o menor potencial nocivo que le es inherente a cada fármaco, pero no
significa que el paciente quede inexorablemente expuesto a todos los riesgos que entraña el consu­
mo de medicamentos. El desarrollo de hábitos de prescripción racionales y la utilización de algunos
recursos paraclínicos minimizan los riesgos de reacciones adversas y optimizan los beneficios de los
medicamentos a costos razonables y asequibles.
El proceso de elección racional de un medicamento debe realizarlo el prescriptor de acuerdo
con los criterios de eficacia, seguridad y costos: se comparan las alternativas terapéuticas mediante
un análisis secuencial que concede la más alta prioridad a la eficacia y, en segundo lugar, al más
seguro entre los eficaces. El criterio de costos no riñe con la calidad de la atención, a condición de que
se incluya sólo cuando ya se han seleccionado las alternativas más eficaces e inocuas.
Se entiende el uso racional de los medicamentos como la prescripción que brinda a los pa­
cientes "los fármacos indicados, en la posología adecuada, por el tiempo necesario y al menor costo
posible" (OMS).
Los hábitos inadecuados de prescripción se pueden ubicar en el marco de los problemas rela­
cionados con medicamentos (PRM), que se clasifican en tres categorías:
• De necesidad, el paciente recibe el medicamento que no necesita, o no le es prescrito el medica­
mento que requiere para su patología.
• De efectividad, el medicamento o la dosis prescrita son ineficaces.
• De seguridad, cuando se prescribe el medicamento menos seguro o que representa el mayor
riesgo para el paciente en particular o, siendo seguro, la dosis a la cual se prescribe ocasiona un
problema de seguridad/toxicidad.
30 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

A continuación mencionaremos algunas pautas Número del lote y del registro sanitario.
tendientes a mejorar el uso de medicamentos: Condiciones especiales de almacenamiento,
• Formule en la denominación común internacio­ si así se requiere.
nal ('nombre genérico'). Posología y contraindicaciones.
• Utilice el medicamento si está claramente indi­ Los medicamentos de control especial deberán
cado. Formule el menor número de medicamen­ llevar una banda color violeta y la leyenda
tos posible. "medicamento de control especial. Úsese bajo
• Individualice cada tratamiento de acuerdo con estricta vigilancia médica". En algunos casos
las características del paciente (edad, sexo, peso, se exige la leyenda "medicamento susceptible
enfermedad concomitante) y sus antecedentes de causar dependencia".
(alergia, idiosincrasia). La individualización de Los medicamentos esenciales deben presen­
la terapia es la clave para minimizar los riesgos tar una banda de color verde con la leyenda
y maximizar los beneficios. "medicamento esencial".
• Pregunte al paciente sobre el consumo de otros • Anticipe los efectos indeseables predecibles de
medicamentos y tenga en cuenta las interacciones acuerdo con el perfil farmacológico del medica­
medicamentosas, así como las interacciones con mento. Utilice sólo medicamentos con los que
suplementos y alimentos. Utilice combinaciones a esté familiarizado.
dosis fijas sólo cuando haya ajustado los fármacos • Tenga en cuenta el nivel educativo, lenguaje y
en forma individual. cultura del paciente. Pregunte si entendió cómo
• Antes de prescribir fármacos psicotrópicos valore se debe tomar los medicamentos y pídale que
la susceptibilidad del paciente al abuso. resuma lo que entendió, para identificar cual­
• Escriba en forma legible y dé al paciente instruc­ quier confusión.
ciones claras acerca del consumo de los medica- • Verifique condiciones sociales o patológicas
mentos prescritos: vía de administración, hora­ que puedan intervenir con el uso adecuado del
rio, relación con las comidas, medidas posológicas medicamento. Por ejemplo, el acceso real del
a usar. Por ejemplo, en las preparaciones líqui­ paciente al fármaco prescrito o problemas de
das precise con el paciente el instrumento que visión que afecten la medición de unidades de
utilizará para medirlas. Actualmente muchos insulina en una jeringa.
medicamentos incluyen el instrumento necesa­ Eduque al paciente sobre su enfermedad o con­
rio para la medición, como cucharas graduadas o dición y hágalo partícipe del tratamiento selec­
jeringas; no se deberían usar cucharas domésti­ cionado. Brinde metas de seguimiento y control
cas, especialmente para medir medicamentos en cuando sea necesario.
pediatría. Con las formas farmacéuticas sólidas
defina si se pueden "partir", "masticar", "macha- • Ponga al paciente al tanto de signos y síntomas
car" o si se deben "tragar enteras". No se justifi­ que indiquen el comienzo de una reacción grave.
ca el empleo en la fórmula de las abreviaturas Deje consignado en la historia clínica que realizó
latinas bid (dos veces al día), tid (tres veces al dichas recomendaciones.
día) o qid (cuatro veces al día). Algunos aspectos • Controle las reacciones adversas mediante la
adicionales respecto al uso práctico de los medi­ observación de síntomas y signos del paciente y
camentos se indicarán en la siguiente sección. la evaluación de pruebas de laboratorio.
• Escriba siempre los "ceros" iniciales que deno­ • Realice revisión de todos los fármacos consumi­
tan valores inferiores de uno (ejemplo; 0,5 g). dos por el paciente y determine la necesidad de
Asegúrese de las unidades de concentración y suspender terapias (aplicar estrategias de des­
de escribir la coma del decimal. prescripción).
• Informe claramente al paciente sobre el tiem­ • Recuerde que los medicamentos de más reciente
po que debe permanecer consumiendo el medi­ aparición en el mercado tienen información limi­
camento. tada sobre toxicidad, riesgos en el embarazo y en
• Instruya al paciente para que revise el estado niños, etc., son más costosos y no siempre mejo­
del medicamento y la fecha de vencimiento. Por res. La regla de oro de la prescripción recomien­
reglamentación, en las etiquetas o empaques de da "no ser el primero en adoptar un medicamen -
los medicamentos deben figurar, entre otras, to nuevo, pero tampoco el último en abandonar
las siguientes informaciones: uno obsoleto".
Nombre del producto y del laboratorio fabri­ • Medidas como psicoterapia, fisioterapia, ins­
cante. trucciones higiénico-dietéticas, etc., pueden
Cantidad. resultar más útiles, menos costosas y menos
Fecha de vencimiento. Algunos medicamentos peligrosas que la farmacoterapia, o por lo me­
en los cuales este dato es crítico (antibióticos, nos deben constituirse como parte del manejo
vitaminas líquidas, vacunas) deben llevar una holístico del paciente.
franja roja. • Estudie, actualícese y siga estudiando.
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 31

• Cabe mencionar que en Colombia existen nor­ Tradicionalmente estas normas se describían
mas específicas relacionadas con los servicios en el decreto 2200 de 2005, pero fueron actua­
farmacéuticos, donde se indican además as­ lizadas e incorporadas recientemente al decreto
pectos legales de la formulación de fármacos 0780 de 2016.
(características y contenido de la prescripción).

USO PRÁCTICO DE LOS MEDICAMENTOS

Una consideración importante de la prescripción Caso especial: uso de insulinas

incluye brindarle al paciente explicación clara de • La educación en la patología y el uso del medi­
todos los aspectos relevantes y prácticos del alma­
camento inyectable son fundamentales.
cenaje y consumo de los medicamentos (horarios,
manipulación, fecha de vencimiento, dosificado­ • Indique la forma de medición de las unidades de
res, interacciones con alimentos o suplementos, insulina, bien sea en jeringa desde un vial o con
etc). Sin embargo, en la práctica diaria, muchos los lapiceros prellenados.
de estos puntos son pasados por alto, lo cual puede • Explique las zonas de aplicación del fármaco:
afectar el correcto uso de los fármacos, impactan­ Brazo: zona del tríceps.
do en la adherencia, seguridad y efectividad de las
terapias. Abdomen: zonas laterales, alejado al menos
3 cm del ombligo.
Consideraciones generales Muslo: zona anterolateral externa.
• Manténgase informado sobre alertas de seguri­ Glúteos: zona superior externa
dad emitidas por las agencias reguladoras. • Indique formas de rotar sitios de aplicación
• La adherencia de los pacientes a las terapias es para evitar lipodistrofia.
un punto clave para revisar en la consulta. Ésta • No aplicar sobre cicatrices o zonas inflamadas o
puede determinar la efectividad del tratamiento. con distrofia.
• Los medicamentos se deben conservar en su • Almacenamiento:
empaque original. Verifique las recomendaciones dadas por
• Algunos fármacos se ven alterados por su expo­ cada fabricante.
sición al aire o la luz, por lo que el uso de pasti­ En general, se deben mantener refrigeradas,
lleros debe ser revisado por el médico en consul­ no congeladas (si se congela se debe desechar),
ta. Por ejemplo, la levotiroxina se comercializa a una temperatura entre 2 y 25ºC. En algunas
en blisters opacos que la protegen de la luz y ciudades es posible dejarlas a temperatura
solo debe ser abierta al momento del consumo. ambiente, aunque siempre se recomienda al
• No exponer los medicamentos a fuentes de calor menos emplear cartuchos portainsulinas con
y humedad. geles refrigerados.
• Mantenerlos lejos del alcance de los niños. En la nevera se pueden almacenar lejos del
• congelador, en la parte interna (no en la puer­
Los sobrantes de medicamentos y aquellos venci­
ta para evitar cambios constantes de tempe­
dos deben ser desechados en los lugares adecua­
ratura). A veces se recomienda dejarla en el
dos para tal fin, ya que pueden representar un
espacio de los vegetales, empleando un reci­
riesgo para la salud y el ambiente. En muchas
piente adicional para evitar que entre en con­
instituciones de salud y farmacias se cuenta
tacto con otras sustancias.
ya con puntos especiales para realizar su dis­
posición. • Al momento de la aplicación se debe dejar unos
10 minutos a temperatura ambiente para evitar
que el frío cause dolor. No se debe calentar con
Medicamentos inyectables
las manos. Una vez se realiza la aplicación, se
• Cerciórese de usar el medicamento adecuado debe refrigerar de nuevo lo más pronto posible.
por la vía indicada. En caso de dudar, es mejor • Algunas insulinas tienen aspecto turbio. Antes
consultar (ficha técnica, químico farmacéutico, de aplicar se deben girar (se prefiere evitar el
empaques, etc). término agitar, porque usualmente se entien­
• Tenga en cuenta que no siempre las cosas son de que se agite vigorosamente). Esto permite
tan simples como parecen. Se han descrito casos homogenizar sin generar espuma o alterar el
en farmacovigilancia de errores en la vía de ad­ producto. Para girar, tomar el vial entre las
ministración de medicamentos como son la apli­ palmas de las manos y rotar unas 10 veces,
cación por vía intravenosa de microorganismos darle suavemente la vuelta y rotar otras 10
liofilizados que, a pesar de comercializarse en veces. La solución quedará de un color blanco
ampollas, son para uso por vía oral. lechoso.
32 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

• Si existe una adecuada higiene, no es necesario • El inhalador de dosis medida debe ser agitado
desinfectar con alcohol el sitio de aplicación. antes de cada disparo o inhalación/puff. Cuando
• Se prefiere usar en general agujas más finas y el inhalador está nuevo se deben dar unos 4 puff
de descarga al aire antes de usarlo.
cortas.
• El dispositivo se debe sostener en posición ver­
• Se debería utilizar una aguja nueva para cada tical. Recordar retirar la tapa antes de usarlo.
inyección. El médico debe formular la cantidad
• Se prefiere utilizar un espaciador o una inha­
necesaria para cada período de dispensación.
Así mismo debe tener en cuenta la cantidad de locámara con válvula, con los inhaladores de
unidades diarias formuladas para calcular el dosis medida. El espaciador requiere que el pa­
tipo de jeringa y la cantidad de viales o lapice­ ciente coordine el disparo del inhalador con la
ros necesarios. inspiración ("primero exhale, luego comience a
inhalar por la boca y realice el disparo"). Si el
• En los lapiceros se debe verificar la permeabili­ paciente exhala en el espaciador antes de inha­
dad de la aguja realizando un "disparo" inicial lar la dosis, puede diluir o perder la dosis del
con pocas unidades con un lapicero nuevo. Así fármaco.
mismo se debe evitar la presencia de burbujas y •
espacio muerto. El uso de espaciador/cámara también ayuda a
evitar que el medicamento se deposite en la fa­
• Cuando se utilicen lapiceros, luego de realizar ringe o la lengua. No se deben realizar dos dispa­
la aplicación no se debe retirar inmediatamente ros simultáneos en estos dispositivos (esperar al
del sitio de punción. Por el contrario, se esperan menos 30 segundos entre cada uno).
unos 10 segundos antes de levantar la aguja. • Se debe hacer apnea de 5-10 segundos, luego de
• La inyección se debe realizar en la zona de la hi­ la inhalación, cuando se usan los inhaladores
podermis, no intramuscular. En algunos pacien­ ("sostenga la respiración para que el medica­
tes será necesario realizar un leve repliegue en mento actúe").
la piel para asegurar una adecuada inyección. • Al momento de la prescripción el médico debe
• Después de abierta, debe ser consumida en mostrarle al paciente el paso a paso con el uso
máximo 30 días. adecuado. Luego la técnica debe ser practicada
por el paciente delante del médico y se realizan
las correcciones necesarias. Se aconseja evaluar
Medicamentos orales periódicamente la técnica.
• En general se recomienda tomar los medica­ • Los inhaladores de polvo seco vienen en dos pre­
mentos con abundante líquido (agua). sentaciones: dispositivos de dosis múltiples pre­
• No se le debe decir al paciente que se tome el cargadas y aquellos que requieren ser cargados
medicamento "al acostarse". En ocasiones las con las cápsulas del medicamento. Éstas no de­
tabletas se quedan alojadas en el esófago, lo ben ser ingeridas por vía oral. Cada dispositivo
cual puede causar lesiones serias. El ejemplo tiene características de uso particular que deben
clásico son las perforaciones esofágicas causa­ ser revisadas por el clínico, con el fin de brindar
das por bisfosfonatos. las correctas indicaciones a los pacientes.
• Se debe evitar alterar la presentación del medi­ • Los inhaladores de niebla fina (conocidos como
camento (macerar, aplastar, abrir las cápsulas). Respimat®) deben ser cargados inicialmente
Esto es especialmente importante en los medi­ con su respectivo cartucho, el cual contiene el
camentos de presentaciones modificadas (libe­ medicamento. Una vez en su lugar, no se debe
ración prolongada, por ejemplo), medicamentos retirar. Para inhalar, no se deben agitar. Se
sublinguales, tabletas efervescentes o aquellos realiza un giro de la base del inhalador para
con cubiertas especiales (que brindan mejor preparar la dosis y, para liberarla, se activa un
palatabilidad o que ayudan a que se liberen en botón en el costado del dispositivo. El inhalador
sitios específicos del tracto gastrointestinal). se sostiene de forma horizontal durante su uso,
• Los medicamentos potencialmente peligrosos apuntando al fondo de la garganta. El disparo
(antineoplásicos, algunos agentes hormonales o se realiza coordinado con una inhalación suave
antivirales) deben ser manejados por personal y profunda, seguido de apnea de 10 segundos.
entrenado. Estos dispositivos cuentan con indicador de co­
lores para saber que el cartucho está vacío.
Inhaladores
• El uso incorrecto de medicamentos que vienen
Medicamentos de estrecho margen terapéutico
en presentación para inhalación afecta la efec­ • Se debe procurar que los pacientes siempre
tividad de la terapia. Existen tres grandes tipos reciban el medicamento de estrecho margen
de inhaladores: de dosis medida (o cartucho pre­ producido por el mismo fabricante. En caso de
surizado, son los más tradicionales y conocidos), que esto no sea posible, se recomienda realizar
de polvo seco y de niebla fina. una consulta de seguimiento donde se verifique
 Capítulo UNO: GENERALIDADES 33

que el paciente se encuentre controlado (ejem­ mienda dar un margen de unos 5 minutos entre
plo: realización de INR en caso de usuarios de la aplicación de cada medicamento.
warfarina o control de TSH en aquellos con
levotiroxina).
Medicamento de uso ótico
Gotas oculares • Se recomienda calentar inicialmente el conte­
• Se debe tener una adecuada higiene, lavado de nedor con las gotas óticas sosteniéndolo en la
mano durante unos cuantos minutos.
manos y evitar tocar el empaque abierto (en la
zona del orificio). • Posteriormente se inclina la cabeza hacia el
• Se le indica al paciente que mire hacia arriba y lado contrario de la aplicación o se puede reali­
zar en posición de decúbito lateral.
luego tire del párpado hacia abajo para formar
• Para mejorar la aplicación, se hala el lóbulo de la
una especie de saco (espacio entre la conjuntiva
tarsal y la ocular) donde se debe depositar la gota oreja para reposicionar el canal auditivo.
del medicamento. Este procedimiento aplica tam­ • Se aplica la cantidad de gotas prescritas. Éstas
bién para el uso de pomadas o ungüentos ocula­ no deben generar molestia (ardor) más de unos
res, colocando en el saco la cantidad prescrita. pocos minutos.
• Luego de la aplicación, se debe permanecer con • Se deben esperar unos 5 minutos antes de apli­
el ojo cerrado un par de minutos. En caso de em­ car en el oído contralateral.
plear diferentes tipos de gotas, en general se reco-

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 Capítulo DOS

INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
• Introducción y definición ........................... 39
Regulación......................................................... 39
Antecedentes ................................................... 40
• Factores que favorecen la aparición
de interacciones ............................................ 40
• Clasificaciones de las interacciones ........ 41
 Capítulo DOS: INTERERACCIONES MEDICAMENTOSAS 39

INTRODUCCIÓN Y DEFINICIÓN

El tratamiento con los medicamentos ha cambiado la forma de curar y combatir las enfermedades.
Pese a todas las ventajas que ofrece su uso, cada vez es más frecuente la aparición de eventos ad­
versos, que provocan enfermedad, discapacidad o incluso la muerte en los individuos tratados. Los
pacientes presentan sensibilidades particulares e impredecibles a los medicamentos y cuando se
prescriben de forma concomitante existe el riesgo de interacciones perjudiciales. Por ello, la elección
y utilización de los más apropiados y seguros exige una considerable habilidad por parte del médico
que los prescribe.
La prescripción de medicamentos se define como una acción realizada por un profesional de
la medicina, mediante un documento de carácter legal, el cual puede ser diligenciado de forma ma­
nual o a través de un sistema de información, para el tratamiento de una o varias enfermedades o
trastornos de salud de los pacientes. Por esta razón, se establecen estrategias como capacitaciones
continuas al personal de salud, programas de promoción y prevención y la implementación de he­
rramientas tecnológicas con alertas a través de los sistemas de información, que permiten al médico
tratante tomar las decisiones farmacológicas más adecuadas frente a sus pacientes, que generen
cambios en las prescripciones médicas, sopesando el riesgo beneficio de los tratamientos.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que cada año decenas de millones de
pacientes sufren lesiones discapacitantes o mueren, como consecuencia de prácticas médicas o aten­
ción insegura. Se sabe muy poco sobre la magnitud de las lesiones producidas por esta causa en los
países en desarrollo, las cuales podrían ser superiores a las de los países desarrollados, debido a
limitaciones de infraestructura, tecnología y recursos humanos.
En la atención de urgencias, entre un 7% y un 10% de los pacientes experimenta algún even­
to adverso relacionado con los medicamentos, donde aproximadamente entre un 28% y 56% son
prevenibles. En algunos países las hospitalizaciones debidas a eventos adversos pueden ascender
a más del 10% del total. La atención médica insegura genera gastos médicos y de hospitalización,
infecciones nosocomiales, pérdida de ingresos, discapacidad y pleitos que en algunos países cuestan
entre US$ 6000 millones y US$ 29 000 millones por año.
Definición: es la respuesta clínica o farmacológica que aparece después de la administración
simultánea de dos o más medicamentos, distinta de la esperada, a partir de los efectos conocidos si
se administran por separado. Por lo tanto, se puede expresar como la aparición de una modificación
que se puede medir en intensidad o duración del efecto de un medicamento ("objeto"), producida
por la administración previa, posterior o concomitante de otro medicamento ("desencadenante"). La
interacción puede ser bidireccional y se puede afirmar que el efecto combinado de dos medicamentos
es superior o inferior a la suma de sus efectos individuales.

REGULACIÓN
Existen entes a nivel mundial encargados de apro­ dor de la OMS-WHO, Monitoring Centre Uppsala
bar y regular el uso de los medicamentos, los cuales (Suecia).
tienen una tarea importante de generar alertas y Por otro lado, el gobierno nacional y el Minis­
herramientas para el uso seguro de los medicamen­ terio de Salud y de la Protección Social, mediante
tos, entre ellas las interacciones entre medicamen­ el decreto 2200 de 2005, reglamentó las actividades
tos, como apoyo a todo el personal de salud y los y/o procesos propios del servicio farmacéutico, en­
pacientes. Entre tales instituciones se encuentran tre las que se encuentra la dispensación de medica­
la FDA (Food and Drug Administration), la Agen­ mentos, los estudios de utilización de medicamentos
cia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia y conceptos como evento adverso, farmacocinética
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios clínica, farmacoepidemiología, farmacoeconomía y
(AEMPS). En Colombia el INVIMA, a través del farmacovigilancia.
Programa Nacional de Farmacovigilancia (PNFV),
tiene como objetivo principal recibir, analizar, re­ En el capítulo IV (de la prescripción de los
troalimentar y consolidar los Problemas Relaciona­ medicamentos), artículo 16 del mencionado decreto,
dos con los Medicamentos (PRM), que permiten de­ se consigna que toda prescripción de medicamentos
tectar señales, conocer o ampliar la información deberá hacerse por escrito, previa evaluación del
de seguridad de los medicamentos y promover el paciente y registro de sus condiciones y diagnóstico
uso seguro y adecuado, además de alimentar la en la historia clínica. La formulación estará a cargo
base de datos del Centro Internacional de Moni­ solamente del personal de salud debidamente autoriza­
toreo de Farmacovigilancia del Centro Colabora- do, de acuerdo con su competencia. También que la
40 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

prescripción deberá permitir la confrontación entre el y requiere de la actualización constante por parte
medicamento prescrito y el medicamento dispensado de todo el personal de salud. Sin embargo, en mu­
y que la prescripción deberá permitir la correlación chas ocasiones las instituciones solamente cumplen
de los medicamentos prescritos con el diagnóstico. con los requerimientos de detectar y reportar los
Como puede notarse, las instituciones de salud se ven eventos adversos a través de una farmacovigilancia
enfrentadas a la formulación de medicamentos con pasiva (posterior a la prescripción), desconociendo
riesgos importantes, entre los que se encuentran las la necesidad de generar estrategias de intervención
interacciones potenciales entre ellos, la prescripción de carácter más activo (previo y durante el momen­
de duplicidades o con el mismo grupo farmacológico, to de la prescripción).
cuyo valor terapéutico es bajo o nulo, el cual se con­ La promoción de la seguridad del paciente se
sidera también una Interacción farmacológica. encuentra en crecimiento en las instituciones a nivel
Así que para garantizar el uso seguro de mundial, por ello es importante conocer cómo se usan
los medicamentos las instituciones de salud en los medicamentos y cómo cambian las decisiones
Colombia se ven en la necesidad de capacitar al médicas después de enfrentarse a una alerta tec­
personal de salud de forma continua, debido a que nológica, lo que va a generar intervenciones y toma de
la farmacología se comporta de manera dinámica decisiones en salud en todos los niveles del sistema.

ANTECEDENTES

Uno de los riesgos de la prescripción médica es la farmacológicas pueden representar el 1% del total
polifarmacia, que se define como el uso concurren­ de las hospitalizaciones y el 2% de los pacientes in­
te de cinco o más medicamentos, fenómeno clínico gresados por enfermedades agudas pueden presen­
y social que ha venido adquiriendo relevancia en tar eventos adversos por interacciones.
el ámbito médico. Dentro de los factores de riesgo En USA las personas de 65 años representan
para polifarmacia se encuentran la edad avanzada, el 13% de la población y consumen el 32% de los
género femenino, bajo nivel educacional, múltiples medicamentos, cerca del 30% de ellos utiliza 10 me­
comorbilidades, hospitalización reciente, depresión, dicamentos en forma simultánea; entre el 14%-40%
consulta a múltiples prescriptores incomunicados, de la comunidad tiene prescripción inapropiada.
prescripción ilógica o ineficaz, fallas en establecer
la duración de la terapéutica, fallas en discontinuar Un estudio realizado en Reino Unido demos­
medicamentos innecesarios o inefectivos, inadecua­ tró una asociación entre el número de medicamen­
da educación del paciente y sus cuidadores, auto­ tos prescritos y el riesgo de errores de prescripción.
medicación y mala autopercepción de salud. El 18, 7% de los pacientes con prescripciones de por
lo menos un medicamento presentaba errores. La
Se estima las interacciones pueden repre­
prevalencia de errores aumenta al 32,3% en pacien­
sentar cerca del 7% de todos los eventos adversos
tes que reciben 5 o más medicamentos y al 48,8% en
en pacientes hospitalizados y el 0,2% de las gra­
pacientes que reciben más de 10 medicamentos.
ves. La probabilidad de que aparezcan se relaciona
directamente con el número de medicamentos que En Colombia, según los reportes de farma­
reciben los pacientes, de forma que la prevalencia covigilancia del INVIMA, para finales de 2014 se
sería del 3-5% en aquellos que toman menos de 5 tramitaron 462 reportes de PRM, consistentes en
medicamentos y aumentaría al 20% en los que re­ eventos adversos a medicamentos (92,9%), errores de
ciben entre 10 y 20; si se tiene en cuenta el elevado medicación (3,2%), fallos terapéuticos (3,0%) y even­
número de fármacos que consumen los pacientes tos atribuidos a la vacunación o inmunización (0,9%).
hospitalizados, puede tenerse una idea del riesgo Se evidenció un aumento del 26% en el número de
que se corre en estas situaciones. Las interacciones reportes gestionados, con respecto al año anterior.

FACTORES QUE FAVORECEN LA APARICIÓN DE INTERACCIONES

Dependientes del medicamento • Medicamentos de estrecho margen terapéutico.

• Características físico-químicas de los medica­ • Farmacocinética de los medicamentos.
mentos. •
• Dosis recomendadas y utilizadas (Dosis Diaria Farmacodinamia de los medicamentos.
Definida - Dosis Máxima).
• Elevación o aumento de la tasa de unión a pro­ Dependientes del paciente
teínas plasmáticas. • Automedicación y uso indebido.
• Utilización de inductores o inhibidores enzi­
máticos. • Edad avanzada (mayores de 65 años).
 Capítulo DOS: INTERERACCIONES MEDICAMENTOSAS 41

• Enfermedades crónicas de curso o control ines­ Compromiso a nivel hospitalario.

table. • Insuficiencia renal.
Enfermedades crónicas dependientes de trata­
miento. • Insuficiencia hepática.
• Situaciones clínicas de alto riesgo, urgencias. • Enfermedades que requieren tratamientos nuevos.

CLASIDCACIONES DE LAS INTERACCIONES

Según el sentido captopril, carbidopa, cefradina, cloroquina,

• Sinergia de sumación (ver capítulo 1). Se en­ digoxina, doxiciclina, fenitoina, isoniacida,
cuentra clasificada como Problemas Relacio­ acetaminofen).
nados con los Medicamentos (PRM). La formu­ • Aumento de la biodisponibilidad (ejemplos: ci­
lación de duplicidades terapéuticas se considera closporina, espironolactona, griseofulvina, ibu­
un PRM 2: el paciente usa medicamentos que profeno, itraconazole, nitrofurantoína, propran­
no necesita (Consenso de Granada, 2007). olol, tramadol).
• Sinergia de potenciacwn (ver capítulo 1): antagonis-
mo (ver capítulo 1). Según la interacción con alcohol
Se modifica el metabolismo del fármaco (ejem­
Según las consecuencias plos: metronidazol, tinidazol, cefalosporinas,
• Benéficas, cuando se potencia la acción de un isoniacida).
medicamento con la administración de otros • Se potencia el efecto del alcohol sobre el SNC
medicamentos. (ejemplos: opioides, benzodiacepinas, fenotiazi­
• Banales, cuando no tienen importancia clínica. nas, antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos).
• Perjudiciales, cuando se presentan repercu­
siones clínicas adversas. Según la naturaleza de la interacción
• Farmacéuticas, son incompatibilidades físico­
Según la repercusión clínica
químicas, lo cual impide diluir o mezclar dos o
• Muy graves, con serias complicaciones o muerte. más medicamentos en una misma solución.
• Graves, con descompensación del paciente u Recomendaciones: evitar asociaciones múltiples,
hospitalización. mezclar completamente, vigilar la precipitación,
• Leves, con síntomas manejables, sin trascen­ turbidez o cambio de color y minimizar el tiempo
dencia clínica. entre la asociación y su administración.
• Farmacocinéticas, cuando los procesos ADME
Según la frecuencia de aparición resultan modificados por la administración con­
• Muy frecuentes (1 en 10 a 1 en 100). comitante de otro u otros fármacos:
• Frecuentes (1:1000 a 1:10000). Absorción, son de poca trascendencia clínica
• De baja frecuencia (1:10000 a 1:100000. y la mayoría se resuelven separando ade­
cuadamente la administración de los medi­
• Raras (1:1000000). camentos asociados; puede deberse a forma­
ción de complejos no absorbibles, cambios
Según la clínica del pH, cambios de la motilidad, alteracio­
• Clínica alta, cuando se encuentra bien docu­ nes de la microbiota e inhibición/inducción
de transportadores de la mucosa intestinal.
mentada, resulta peligrosa para la vida del pa­
ciente y antagoniza la respuesta farmacológica. Distribución, cuando se modifican los por­
• Clínica moderada, cuando se necesitan más centajes de unión a proteínas, o la llegada
del fármaco a su biofase, por alteración de
estudios que la soporten y sus efectos sobre la mecanismos de paso de membranas.
salud y terapéuticos son pocos.
• Clínica baja, cuando existe escasa bibliografía, Metabolismo, cuando la actividad de las en­
zimas metabolizadoras de fármacos es indu­
los efectos sobre la salud del paciente son remo­ cida o inhibida por otro fármaco (tabla 1.1,
tos y la probabilidad de interacción es baja. capítulo 1).
Excreción, cuando un fármaco modifica la
Según la interacción con presencia de alimentos
excreción de otro, principalmente a nivel re­
• Disminuye la absorción (ejemplos: efavirenz, nal o biliar.
42 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

• Farmacodinámicas, las cuales se traducen en • Interacción leve o secundaria, cuando puede

forma de potenciación del efecto de alguno de tener efectos clínicos limitados, los síntomas
los medicamentos implicados (aditivo) o en una pueden incluir un aumento de la frecuencia o la
disminución del efecto farmacológico (antagónico). gravedad de los efectos adversos pero, en gene­
Pueden darse a nivel de receptor por mecanis­ ral, no requerirán una alteración importante de
mos directos o indirectos, a nivel del sistema la terapia.
fisiológico que origina de forma indirecta reduc­ • Interacción desconocida, cuando no ha sido re­
ción o exageración de la respuesta terapéutica portada.
de otros fármacos, o por alteraciones del balance
hidroelectrolítico, principalmente las que ejercen Según la documentación que tengan
su acción a nivel del miocardio, la unión neuro­
muscular y el riñón. • Excelente, si los estudios controlados han estable­
cido claramente la existencia de la interacción.
Según los Sistemas de Bases de Medicamentos • Buena, si la documentación sugiere plenamente
• Interacción contraindicada, cuando los fármacos que existe interacción, pero faltan estudios bien
están contraindicados para su uso simultáneo. controlados.
• Interacción mayor, grave o importante, cuando • Suficiente, si la documentación disponible es
puede causar la muerte y/o requerir interven­ escasa pero las consideraciones farmacológicas
ción médica para minimizar o evitar efectos ad­ han llevado a los médicos a sospechar de la exis­
versos graves. tencia de interacción, o la documentación es bue­
• Interacción moderada, cuando se puede agravar na para un fármaco similar farmacológicamente.
la condición del paciente y/o requerir una alte­ Desconocida.
ración de la terapia.

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 Capítulo TRES

:MEDICAMENTOS EN
LA GESTACIÓN
• Introducción ................................................... 45
• Efectos del embarazo sobre la
farmacocmetica . . . . . ........ . . . . . . ...... . . . . .. . . .. . . . ...... 45
• Clasificación del riesgo .................. . ............. 46
• Grupo farmacológico ....................... . ............ 46
 Capítulo TRES: MEDICAMENTOS EN LA GESTACIÓN 45

INTRODUCCIÓN

La utilización de un medicamento durante la gestación es una situación única y especial, debido a

que el fármaco puede actuar tanto sobre la madre, como sobre el feto, con efectos benéficos esperados
en la madre, pero potencialmente perjudiciales sobre el feto. Por otro lado, los cambios fisiológicos
que ocurren durante la gestación pueden modificar la farmacocinética y, como consecuencia, alterar
la eficacia o la seguridad del fármaco.
Los potenciales efectos sobre el feto pueden producir teratogénesis, o alteración en el desarrollo
y funcionamiento de órganos fetales en formación, con manifestaciones en la vida adulta del feto
expuesto. Aunque el riesgo de malformaciones por exposición a fármacos es grande durante el perío­
do de organogénesis, después de esta edad gestacional el riesgo disminuye, pero persiste el peligro
de alteraciones, ya que en estas etapas se da el crecimiento y desarrollo funcional de los órganos. El
término de "anomalía congénita" incluye cualquier tipo de error del desarrollo físico, psíquico, fun­
cional, sensorial o motor que ocurre durante la vida intrauterina, y se detecta durante el embarazo,
en el parto o en un momento posterior de la vida.
La mayoría de gestantes consumen medicamentos durante la gestación, con ratas tan altas
como el 95%; en algunos casos la ingestión es de más de 3 medicamentos durante la gestación. Si
se excluye de ese total la ingesta de vitaminas y suplementos de hierro y ácido fólico, un 72% de las
pacientes ingieren algún otro agente durante el embarazo.
Los medicamentos más comúnmente prescritos son agentes antieméticos y gastrointestinales
(34.3%), antibióticos (25.5%) y analgésicos (23.7%, el uso del acetaminofen fue reportado en 19.9%
de la población gestante). Se estima que cerca de 1% de las gestantes reciben medicamentos contra­
indicados durante la gestación, incluso algunas durante el primer trimestre.
Las razones más a menudo citadas para tomar medicamentos durante la gestación son náu­
sea y vómito, infecciones del tracto urinario, anemia, infecciones respiratorias, infección por hongos,
alteraciones mentales y asma, sin contar con el uso de drogas ilícitas.
La decisión de inicio de un tratamiento debe tomarse con base en una certeza diagnóstica,
con criterios individualizados. Se deben tener en mente siempre los siguientes principios para la
prescripción durante el embarazo:
• Los medicamentos deben ser prescriptos solamente por clara indicación, donde los beneficios
superan el potencial riesgo materno-fetal.
• En la medida de lo posible se debe evitar el uso de medicamentos en el primer trimestre de la gestación.
• El medicamento debe ser usado a la dosis terapéutica más baja posible y por el menor tiempo.
• Prescribir medicación que ha sido ampliamente usada durante el embarazo y tiene un buen
perfil de seguridad.
• La mayoría de medicamentos con peso molecular menor de 1500 Da, pueden cruzar la placenta
y de allí que potencialmente pueden afectar el feto.
• Aconsejar asesoría preconcepcional a pacientes con alteraciones médicas crónicas.

EFECTOS DEL EMBARAZO SOBRE LA FARMACOCINÉTICA

Durante la gestación ocurren cambios fisiológicos importantes que pueden afectar el efecto último
de cualquier medicamento. Cuando el embarazo progresa se retrasa el vaciamiento gástrico poten­
cialmente retardando la máxima concentración del medicamento posterior a su ingesta, hay dismi­
nución de la motilidad y aumento del flujo sanguíneo, incrementando la absorción. El pH gástrico se
encuentra aumentado lo que puede afectar la absorción de algunos medicamentos. La náusea y el vó­
mito, queja frecuente sobre todo en el primer trimestre de la gestación, es también un factor importan­
te. Durante la gestación ocurre incremento del agua corporal total y de depósitos grasos y reducción de
la albúmina plasmática, alterando el volumen de distribución y aumentando la forma activa libre de
algunos medicamentos. El aumento del gasto cardíaco incrementa la velocidad de distribución.
Hay efecto variable del embarazo sobre el metabolismo hepático, ya que unas isoenzimas
aumentan y otras disminuyen. La rata de filtración glomerular incrementa durante la gestación,
permitiendo aumento de la depuración de sustancias que se excretan por riñón. Y qué decir de otro
órgano que aparece durante la gestación, la placenta, que produce enzimas que intervienen en el
metabolismo de algunas sustancias.
46 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

CLASITICACIÓN DEL RIESGO

Desde el descubrimiento de los efectos de la talidomida en los años 50, los posibles efectos adversos
de los medicamentos son fuente de preocupación tanto para las madres como para los prescriptores.
Sin ser el único sistema ni tampoco el primero, la clasificación de la FDA es la más utilizada
para hacer una valoración de los medicamentos a utilizar durante la gestación. Hasta el 2014 para la
evaluación del riesgo, la FDA clasificó los medicamentos en categorías designadas con las letras A, B,
C, D y X, dependiendo de lo que se sabía acerca de los diferentes productos. La idea es que los pres­
criptores y las embarazadas se beneficien de una información más útil y actualizada sobre todos los
medicamentos, por lo que este sistema era demasiado simplista y llevaba a falsos supuestos acerca de
los medicamentos en función de su categoría; por tal razón se recomienda cambiar las etiquetas de los
medicamentos, se crea entonces un formato para proveer información acerca de los riesgo y beneficios
de los medicamentos usados durante el embarazo, la lactancia y por hombres y mujeres con potencial
reproductivo. Esta propuesta anima a que la letra de la categoría de riesgo sea retirada de manera
definitiva, en junio de 2018.
La mayoría de información sobre la seguridad o riesgo de los medicamentos durante la gesta­
ción parte de estudios epidemiológicos observacionales, con limitados números de datos y en ocasiones
con mucho sesgo, o estudios en animales de experimentación, haciendo la interpretación difícil. Como
resultado, la magnitud de los beneficios o riesgos es muy pobremente definida durante la gestación.

GRUPOS FARMACOLÓGICOS

ANTIEMÉTICOS se ha asociado con prolongación del intervalo QT,

La náusea y el vómito es una condición común que especialmente en pacientes con enfermedad car­
afecta la salud de la gestante y su feto, con inciden­ diaca subyacente, hipocalemia o hipomagnesemia.
cia de náuseas de 80% y vómito hasta el 50%. Se Existe preocupación por el incremento de uso de
ondansetron y riesgo de paladar hendido y defectos
recomienda tratamiento temprano para prevenir
cardíacos y agenesia-disgenesia renal.
la progresión a hiperemesis gravídica, pero no hay
alguna intervención farmacológica que haya mos­ Varias series de casos han sugerido el efecto
trado ser la más efectiva; orno con toda medicación benéfico de los glucocorticoides en el tratamiento
se debe sospesar riesgo beneficio. del vómito, en hiperémesis gravídica, aunque se
El tratamiento de la náusea y el vómito con han asociado con defectos del paladar y el labio, en
doxilamina, que es un antihistamínico, disminuye no más de 1 a 2 casos por 1000 mujeres tratadas.
notablemente la tasa de hospitalizaciones por náu­ En consecuencia, los corticoides deben ser usados
sea y vómito, y su combinación con piridoxina fue con cautela y evitar como primera línea en embara­
aprobada por la FDA en 2013. Síntomas maternos zos menores a 10 semanas.
del sistema nervioso central, como somnolencia y
cansancio se presentan hasta en el 28% de las pa­ ANTIMICROBIANOS
cientes; la seguridad fetal de la combinación ha sido
demostrada. Otros antihistamínicos utilizados son Durante la gestación el uso de antimicrobianos es
frecuentemente indicado, incluyendo el primer tri­
el dimenhidrato y la difenhidramina, cuyos efectos
secundarios maternos más frecuentes son sedación, mestre. La indicación más frecuente son las infec­
ciones urinarias. En algunos casos es difícil diluci­
boca seca y constipación; la mayoría de estudios no
han mostrado aumento de defectos al nacimiento dar si las alteraciones son producidas por el uso del
de fetos expuestos a estos medicamentos. medicamento o la infección misma; sin embargo,
el tratamiento de la infección urinaria durante la
Varios medicamentos antagonistas de la gestación encontró asociación entre nitrofurantoi­
dopamina también han sido utilizados con estas na y labio y paladar hendido, trimetoprim-sulfa con
indicaciones, siendo la metoclopramida la más em­ atresia esofágica y hernia diafragmática, y cefalos­
pleada; sus efectos indeseables maternos incluyen porinas con atresia y estenosis ano rectal. El Co­
boca seca, somnolencia, distonía y sedación. Su uso legio Americano de Ginecología y Obstetricia con­
durante el embarazo, incluyendo el primer trimes­ ceptúa que durante el segundo y tercer trimestre
tre, no se ha asociado a incremento del riesgo de las sulfas y la nitrofurantoina pueden seguir siendo
malformaciones congénitas, parto pretérmino o usadas como los agentes de primera línea para el
muerte perinatal. tratamiento y la prevención de las infecciones uri­
El ondansetron es otra opción para el mane­ narias y otras infecciones causadas por gérmenes
jo de estas pacientes, sus efectos adversos comunes susceptibles; durante el primer trimestre deben
son cefalea, somnolencia, fatiga y estreñimiento; considerarse otros antibióticos más apropiados.
 Capítulo TRES: MEDICAMENTOS EN LA GESTACIÓN 47

Con respecto a las quinolonas, algunos es­ preeclampsia, pero se ha asociado con gastrosquisis
tudios sugieren su asociación durante el embara­ y atresia intestinal durante la gestación temprana;
zo con daño de cartílago, aunque un metanálisis por tal razón debe ser evitada en el primer trimestre.
reciente no encuentró asociación entre quinolonas El acetaminofen es uno de los medicamentos
y malformaciones fetales, parto pretérmino, óbito más ampliamente usado, bajo prescripción y por
fetal y aborto. De todos modos, se sugiere que las voluntad propia de las pacientes, pues ha sido reco­
quinolonas no deben ser usadas como terapia de mendado tradicionalmente como agente de elección
primera línea durante el primer trimestre. para el manejo de la fiebre y el dolor durante la ges­
Los macrólidos han sido asociados a defectos tación. Su uso no ha sido asociado con defectos al
cardíacos en el feto, pero un reciente estudio no en­ momento del parto y se sugiere que puede disminuir
contró tal asociación de la azitromicina, la claritro­ el riesgo de malformaciones seleccionadas cuando es
micina, ni la eritromicina. usado para el tratamiento del síndrome febril. Sin
embargo, un estudio sugiere que el acetaminofen es
Otro antimicrobiano frecuentemente usado un disruptor hormonal y puede alterar el desarrollo
durante la gestación es el metronidazol, con efec­ del cerebro: niños que fueron expuestos al acetami­
tos adversos de tipo gastrointestinal y del sistema nofen tienen mayor riesgo de recibir diagnóstico de
nervioso central, aunque generalmente transitorios desórdenes hiperquinéticos o déficit de atención a la
y que mejoran rápidamente después del retiro. A edad de 7 años. Aun así, la Sociedad de Medicina
pesar de que este fármaco atraviesa fácilmente la Maternofetal consideró que la evidencia de este es­
placenta, los estudios no han encontrado que se tudio no es concluyente, y continúa aconsejando el
asocie con teratogenicidad, parto pretérmino o bajo acetaminofen como una razonable elección para el
peso al nacer. Adicionalmente, aunque es mutagé­ manejo de la fiebre y el dolor durante el embarazo.
nico en bacterias y carcinogénico en ratas, los es­
tudios en humanos no han mostrado evidencia de
carcinogenicidad. CORTICOSTEROIDES
Finalmente, debe advertirse que existe un La evidencia para evaluar la exposición durante
estudio en el que se muestra asociación de los si­ el embarazo temprano y resultado del recién na­
guientes antimicrobianos con riesgo de aborto, cido es inconsistente. Estudios iniciales del uso
cuando se utilizan en el embarazo temprano: azi­ de corticoides reportaron aumento del riesgo de
tromicina, claritromicina, metronidazol, sulfonami­ labio y paladar hendido, pero investigaciones re­
das, tetraciclinas y quinolonas. cientes no han replicado estos hallazgos. Si se
tiene en cuenta la prednisona, por ejemplo, se
ha encontrado que sus concentraciones en el feto
ANALGÉSICOS son de 8 a 10 veces menores que las de la ma­
Ya que el uso de analgésicos, antipiréticos y an­ dre, aun así, pequeñas concentraciones podrían
tiinflamatorios no esteroideos (AINEs) es común tener resultados adversos.
durante el embarazo (23, 7% de las gestantes), Otro gran problema para la interpretación de
cualquier pequeño incremento en el riesgo de de­ los resultados de los estudios de los glucocorticoides
fectos en el recién nacido puede tener altas im­ en el embarazo es la indicación para su empleo, ya
plicaciones en salud pública. El agente más co­ que patologías crónicas como las enfermedades del
múnmente usado es el ibuprofeno seguido por la colágeno, de por sí incrementan los riesgos de otras
aspirina, diclofenaco y naproxeno. La evidencia patologías, como son el bajo peso al nacer y el parto
no es concluyente, pero parece ser que la expo­ pretérmino, que también han sido asociadas con el
sición a los AINEs en el embarazo temprano no uso de esteroides.
está asociada a defectos en el momento del parto,
aunque se ha reportado una pequeña asociación ANTICONVULSIVANTES
entre exposición a AINEs (ibuprofeno, aspirina y
naproxeno) y defectos del tubo neural, hendidu­ Una gran cantidad de mujeres en edad reproduc­
ras orales, anolftalmía/microftalmía y estenosis tiva tienen epilepsia. El riesgo de suspender la
valvular pulmonar. Por otro lado, el riesgo de medicación debe ser contrastado contra el efecto
aborto se ve incrementado en las pacientes ex­ de las convulsiones, tanto sobre la gestante como
puestas a los AINEs en el embarazo temprano, sobre el feto en desarrollo. Para el tratamiento lo
por un mecanismo que parece tener que ver con ideal es utilizar monoterapia, a las dosis más ba­
inhibición de la producción de prostaglandinas, jas posibles, teniendo en cuenta los cambios far­
las cuales son esenciales para una implantación macocinéticos que ocurren durante la gestación.
adecuada; este riesgo es mayor cuando el uso es La carbamacepina causa un síndrome espe­
cerca al momento de la concepción y cuanto más cífico que incluye dismorfismo facial, retardo del
prolongado sea el tratamiento. desarrollo, espina bífida, hipoplasia distal y de las
La aspirina es utilizada frecuentemente uñas. La rata de espina bífida es 2.6 mayor que los
durante la gestación por su efecto benéfico sobre no expuestos, razón por la cual es un medicamento
los resultados reproductivos y en profilaxis para que se debe evitar durante la gestación.
48 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

El ácido valproico es un teratógeno conocido, Con respecto a los nuevos fármacos antiepi­
que atraviesa rápidamente la placenta, alcanzando lépticos existe poca evidencia, pero se ha reporta­
concentraciones altas en el feto; el riesgo de lesión fe­ do que recién nacidos expuestos durante el primer
tal es dosis dependiente, se asocia a alteraciones crá­ trimestre de la gestación a lamotrigina, oxcarba­
neo faciales y de las extremidades, defectos cardíacos, zepina, topiramato, gabapentin o levetiracetam
trastornos estructurales y funcionales de sistema ner­ tuvieron mayor incidencia de defectos mayores.
vioso central y tiene un riesgo mayor de mortalidad. Igualmente, cuando se realizó el análisis individual
La fenitoína se asocia específicamente con por cada uno de los medicamentos no se encontró
defectos cardíacos y paladar hendido. La monotera­ asociación estadísticamente significativa.
pia y la utilización a dosis divididas para evitar los
picos en teoría puede disminuir el riesgo.

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 Capítulo CUATRO
MEDICAMENTOS EN EL
ADULTO MAYOR
• Introducción .................................................. 53
• Camb.ios I�armaco cine . ' ticos
. ......................... 53
• Cambios farmacodinámicos ...................... 54
• Polifarmacia y sus consecuencias ............ 55
• Recomendaciones especiales ...................... 61
• Principios fundamentales en
la prescripción .............................................. 62
 Cap1t 1k CUATRO: MEDICAMENTOS EN EL ADULTO MAYOR 53

INTRODUCCIÓN

El proceso de formulación en los ancianos es complejo, dado que se debe definir con rigor el medi­
camento indicado, la dosis y el riesgo de toxicidad. La mayoría de los estudios previos a la comer­
cialización de un medicamento excluyen a los pacientes geriátricos, y las dosis aprobadas pueden
no ser las correctas. Muchos medicamentos deben usarse con precaución debido a los cambios en su
farmacocinética y su farmacodinamia, relacionados con la edad.

CAMBIOS FARMACOCINÉTICOS

Absorción comienda medirla libre a nivel sérico para evitar

El envejecimiento aumenta el pH y disminuye el toxicidad.
vaciamiento gástrico, reduce el tránsito intestinal y
la superficie de absorción un 30 a 40%, sin demos­ Metabolismo
trarse que la absorción de fármacos se altere. Por lo Se han demostrado cambios significativos en la ca­
contrario, la absorción intramuscular puede resul­ pacidad del hígado para metabolizar medicamentos.
tar errática, debido a alteraciones en la perfusión Con el envejecimiento se reduce el tamafio hepático
tisular y disminución de la masa muscular. y el flujo plasmático en 12 a 40%. Respecto a los
fármacos que se metabolizan allí, el flujo hepático
Distribución es el mayor determinante de su aclaramiento, de
tal manera que aquellos que tienen primer paso
El agua corporal total (ACT) se reduce un 15% entre hepático podrán alcanzar niveles séricos más al­
los 20 y los 80 afias, también lo hace la masa magra tos (verapamilo, propranolol, labetalol, nitratos,
corporal. Contrariamente, el tejido adiposo aumenta lidocaína y amitriptilina). También se altera la
15 a 30%, siendo significativamente mayor en las mu­ fase I del metabolismo hepático, que incluye los
jeres. En la medida que disminuye el ACT, también procesos de oxidación, reducción e hidrólisis; por
lo hace el volumen de distribución (Vd) de medica- lo tanto, los medicamentos que requieren de esta
mentos hidrosolubles. Es predecible que sustancias fase metabólica se aclaran con menor eficacia
hidrosolubles que se distribuyen en el músculo, como (fe nitoina, verapamilo, diazepam y alprazolam).
digoxina, warfarina, propranolol, morfina, digital, La fase II (el metabolismo por conjugación) no está
etanol y litio, tengan un menor volumen de distri­ afectado por la edad (lorazepam, oxazepam y tri­
bución (Vd), alcanzando mayores niveles séricos azolam). Otros medicamentos con disminución del
con riesgo de intoxicación. También puede alterarse aclaramiento hepático en el anciano son:
el Vd con la presencia de enfermedades cardiovas­
culares que comprometen el flujo plasmático a los Cardiovasculares: labetolol, lidocaina, pra­
diferentes órganos o con el uso de diuréticos. El au­ zosina, propranolol, quinidina, salicilatos, warfarina.
mento del tejido adiposo en el anciano incrementa el Analgésicos: acetaminofen, ibuprofeno, me­
Vd de drogas liposolubles, con un efecto farmacológi­ peridina, codeína.
co más prolongado; se incluyen trazodone, diazepam, Pulmonares: teofilina.
haloperidol, amiodarona y desipramina. El mayor
volumen de distribución hace necesaria la aplicación Neurológicos: amitriptilina, barbitúricos,
de dosis de carga más alta y de intervalos entre dosis fenitoina, benzodiacepinas.
más prolongados; por el contrario, con los medica­ Como regla general, medicamentos con alto
mentos hidrosolubles que tienen Vd menor, la dosis aclaramiento hepático, o aquellos que tengan me­
de carga debe ser menor y los intervalos entre dosis tabolismo de fase I, deberían darse en dosis ini­
más cortos. ciales inferiores a las del adulto en 30 a 50%, con
ajustes posteriores de acuerdo con la respuesta.
Fijación
Excreción
Tiene que ver con la unión a proteínas plasmáticas.
Las drogas básicas se unen a la ácido alfa-lglico­ Para muchos medicamentos el rifión es la principal
proteína, función que no está alterada con el enve­ vía de eliminación. El cambio más significativo en
jecimiento; sin embargo, la mayoría de los fármacos la excreción se debe a reducción en el aclaramiento
son ácidos y se unen a la albúmina sérica, la cual renal, con impacto en los medicamentos y sustan­
puede estar disminuida y con capacidad de unión cias hidrosolubles. Con la edad disminuye la fil­
12% menor (aumentando la cantidad del fármaco tración renal 35 a 50% entre los 20 y los 90 afias. Es
libre). Entre los agentes que se unen extensamente importante tener en cuenta que la creatinina séri­
a la albúmina están la warfarina, el propranolol, ca puede aparecer en rango normal en ancianos,
la quinidina y la fenitoina, con esta última se re- aún con disminución de la función renal, debido a
54 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

reducción de la masa muscular; hasta ahora no hay Antibióticos: ampicilina, ceftriaxone, gen­
claridad de cuál fórmula usar para calcular la depu­ tamicina, penicilina, ciprofloxacina, levofloxacina,
ración de medicamentos por vía renal. ofloxacina, anfotericina.
Cuando el riñón envejece hay disminución Gastrointestinal: cimetidina, ranitidina,
en la filtración glomerular y en la eficiencia tubu­ famotidina.
lar, con producción compensatoria de prostaglan­ Neurológicos: amantadina, litio, pancuro­
dinas renales vasodilatadoras. Las sustancias que nio, fenobarbital.
bloquean este mecanismo compensador, como los
Hipoglucemiantes orales: clorpropamida,
AINEs, pueden producir disminución en la excre­
ción de medicamentos de eliminación renal. Al­ gliburide.
gunos medicamentos con disminución del aclara­ Anticoagulantes no antagonistas de
miento renal en el anciano son: la vitamina K: rivaroxaban, edoxaban, apixaban
Cardiovascular: atenolol, digoxina, furose­ y dabigatran. Tener presente que en los estudios
mida, hidroclorotiazida, procainamida, enalapril y pivotales de estos medicamentos la función renal se
lisinopril. calculó por Crock Gault.

CAMBIOS FARMACODINÁMICOS

Aunque las alteraciones farmacocinéticas pueden explicar muchas de las variaciones en los efectos de
los medicamentos, hay algunas respuestas alteradas que parecen obedecer más bien a modificaciones en
el número de receptores, o en la sensibilidad de los mismos. A las alteraciones fisiológicas de los recep­
tores se suman en el anciano frecuentes alteraciones patológicas como hipoxia, isquemia, desequilibrios
electrolíticos, enfermedades metabólicas como diabetes e hipotiroidismo, que se cree que aumentan la
sensibilidad y las reacciones adversas asociadas a diversas sustancias como morfina, barbitúricos y se­
dantes hipnóticos.
Los siguientes son algunos grupos de medi­ Diuréticos
camentos que tienen cambios farmacodinámicos en El anciano tiene disminución de la sensibilidad al
el anciano: diurético de asa, que se compensa con su menor ex­
creción renal que disminuye entre 24 y 44%, lo que
Psicotrópicos mantiene mayores niveles séricos.
Aumento en la sensibilidad de los receptores del
sistema nervioso al nitrazepam y al diazepam, lo iECAs
cual exige disminución de la dosis y de los niveles
plasmáticos para lograr el efecto terapéutico. A pesar de que el anciano tiende a ser hiporeniné­
mico, se ha visto respuesta antihipertensiva ade­
cuada a estos fármacos, lo cual podría explicarse
Anticoagulantes por su actividad sobre otras sustancias con efecto
Se requiere menos dosis de warfarina para la anti­ vascular y disminución en el aclaramiento renal o
coagulación plena. La mayor sensibilidad a warfa­ en su metabolismo.
rina se debe además a un deterioro en la síntesis de
factores de la coagulación. La heparina ha mostra­ Opioides
do potencia anticoagulante similar a la del joven.
El cerebro del anciano parece ser altamente sensi­
ble a los narcóticos, resultando frecuente encontrar
Bloqueantes beta adrenérgicos sedación excesiva, confusión mental y depresión
Existe disminución de receptores beta adrenérgicos respiratoria; además, el control terapéutico del do­
con la edad. Aunque la concentración sérica en es­ lor se logra con menores dosis.
tado de equilibrio del propranolol suministrado a
iguales dosis generalmente es superior en el ancia­ Antidopaminérgicos
no, la sensibilidad de los receptores cardiovascula­
res es menor. El efecto de estos fármacos se encuentra aumen­
tado en los ancianos, lo cual parece ser debido a
disminución con la edad de la dopamina en los gan­
Antagonistas del calcio glios basales, causando una "hipersensibilidad por
Los ancianos son más sensibles al efecto antihiper­ denervación"; esto explica en parte el hecho de que
tensivo del verapamilo, mientras que es menor la dosis más bajas causen efectos adversos indesea­
del sistema de conducción cardíaco a la prolonga­ bles con más frecuencia. Es alta la incidencia en
ción del intervalo PR, fenómeno que también se ha ellos de disquinesia tardía cuando reciben en forma
visto con el diltiazem. crónica terapia neuroléptica antipsicótica. Medica-
 Capítulo CUATRO: MEDICAMENTOS EN EL ADULTO MAYOR 55

mentos de uso frecuente para el vértigo, como la Alcohol

flunarizina, y antieméticos como la metocloprami­
da están documentados como inductores de parkin­ Con el alcohol se ha visto mayor alteración de la
memoria y disminución del tiempo de reacción si se
sonismo secundario, razón por la que se recomien­
compara con los jóvenes. No se observa alteración
da evitarlos o usarlos por poco tiempo.
en la eliminación del mismo, pero sí disminución en
el volumen de distribución, llevando a concentra­
ciones plasmáticas más altas.

POLIFARMACIA Y SUS CONSECUENCIAS

El número umbral para definir la polifarmacia ha cambiado. Los primeros estudios la definieron
como el uso simultáneo de dos, tres o cuatro medicamentos. En el inicio de sus conceptos, se definió
polifarmacia menor como el uso de 2 a 4 medicamentos, y más de 5 como polifarmacia mayor. Se
han realizado modificaciones posteriores y ahora se acepta entre O y 5 medicamentos como no po­
lifarmacia, entre 5 a 10 como polifarmacia y más de 10 como polifarmacia excesiva, en donde se
incluyen los medicamentos sin formula médica y los suplementos herbales. En la práctica clínica se
ha encontrado un número significativo de pacientes que toman más de 20 medicamentos, fenómeno
denominado "polifarmacia extrema". Existe también una definición cualitativa, considerando que
ocurre polifarmacia con el uso simultáneo de medicamentos que no tienen indicación clínica, no son
efectivos o están duplicados, sin tomar en cuenta el número específico de ellos.
Un nuevo concepto es el de "polifarmacia no integradora, o por fraccionamiento", consecuencia
de la falta de integración del equipo médico tratante.

Las principales consecuencias de la polifar­ Los antihipertensivos pueden inducir hipo­

macia son: tensión postural, letargo, confusión mental, dis­
función renal y caídas. Los diuréticos son causa
Reacciones adversas frecuente de desequilibrio hidroelectrolítico, hipo­
tensión postural, incontinencia y retención urinaria.
El anciano es más susceptible a las reacciones adver­ Los digitálicos pueden generar reacciones como fati­
sas medicamentosas (RAM) e interacciones derivadas ga, anorexia, náuseas, vómito, disnea, taquipnea, es­
del uso de varios medicamentos. La polifarmacia es tertores, edemas y arritmias cardíacas. Los sedantes
responsable del 10% de las consultas a los servicios hipnóticos, principalmente las benzodiazepinas, se
de urgencias, genera un 10-17% de las admisiones asocian a alteraciones cognoscitivas, ataxia, mareo y
hospitalarias, y el 38% de éstas amenazan la vida. caídas, principalmente en el primer mes de uso. Los
Los trastornos más frecuentemente encontrados son AINEs se asocian a retención hidrosalina, sangrado
hipoglucemia, sobreanticoagulación, hipotensión arte­ gastrointestinal y falla renal. Los medicamentos an­
rial, falla renal, trastornos hidroelectrolíticos, caídas, ticolinérgicos son de particular riesgo en el anciano
confusión y deterioro cognitivo. Ocurren entre 12 y por la incidencia de múltiples y frecuentes reacciones,
17% de pacientes entre 70 y 90 años de edad, en con­ entre las que se mencionan alucinaciones, confusión
traste con el 3% de personas entre 10 y 30 años. Las mental, constipación, hipotensión postura!, sequedad
reacciones adversas se identifican en cerca de 4% de de boca, visión borrosa y retención urinaria.
los pacientes que reciben hasta cuatro medicamentos,
elevándose a 10% con seis a diez, a 28% para once a Cabe mencionar que numerosos productos
quince y hasta 54% para 16 o más fármacos. La base usados en los ancianos se han asociado a la apa­
para la polifarmacia es el aumento de la población rición de síntomas depresivos y aún de depresión,
mayor de 65 años, con múltiples patologías suscepti­ teniendo entre los más importantes los antihiper­
bles de tratamiento médico y el escaso uso de guías de tensivos de efecto central, benzodiacepínicos, levodopa,
práctica clínica para cada afección médica. La toxici­ digital, corticoesteroides, 8-bloqueadores, fenotiazi­
dad de los medicamentos puede ser sinérgica y mayor nas e indometacina. Se ha encontrado mayor riesgo
que la suma de las toxicidades individuales. de fracturas con el consumo de zolpidem, que con
alprazolam y lorazepam. El uso de benzodiacepinas
Entre las reacciones adversas a medicamentos también se ha asociado a mayor riesgo de demencia
más frecuentes en el anciano se mencionan náuseas, y aumento del 50% del riesgo de adquirir neumonía
confusión mental, sedación, alteración equilibratoria en la comunidad (NAC) y de mayor letalidad de la
de la marcha y cambios en el hábito intestinal. Según misma. También se ha reportado que antidepre­
los estudios, las sustancias psicotrópicas y cardiovas­ sivos, benzodiacepinas e hipnóticos no benzodia­
culares causan las más serias reacciones adversas; de cepínicos (zolpidem, zaleplona) se asocian con in­
éstas los neurolépticos y los antidepresivos, además cremento de 42 a 73% del riesgo de accidentes de
de su efecto anticolinérgico y sedante, ocasionan caí­ tránsito, siendo más marcado para el zolpidem de
das, disquinesia tardía y parkinsonismo. liberación retardada.
56 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Existen claros factores de riesgo para generar 5. Medir la concentración sérica de ciertos medica­
reacciones adversas a medicamentos en pacien­ mentos.
tes ancianos ambulatorios: polifarmacia (más de 5 6. Prescribir los medicamentos a intervalos regu­
medicamentos); multipatología (2 o más problemas lares y no a necesidad.
médicos crónicos); antecedente de reacción adversa
a fármacos; demencia; enfermedad renal crónica 7. Vigilar las reacciones potenciales de cada medi­
(depuración de creatinina < de 50 ml/min); edad camento hasta que alcance el equilibrio farma­
avanzada (> de 85 años); prescripción por múltiples cológico.
médicos (fraccionamiento o no integración). 8. Comunicar a otros colegas el manejo de las inte­
racc10nes.
Interacciones medicamentosas
Debido a que los ancianos a menudo consumen un No adherencia al tratamiento
mayor número de medicamentos, tienen múltiples Distintos trabajos indican que entre un tercio y la
patologías, sufren de desnutrición y cuentan con mitad de los ancianos tratados no cumplen adecua­
disminución en los mecanismos de eliminación, se damente los tratamientos y más del 90% toman
pueden afectar las propiedades farmacocinéticas y dosis menores a las prescritas. En sujetos mayores
farmacodinámicas de los medicamentos, siendo más de 65 años la falta de adherencia a tratamientos
susceptibles de padecer interacciones medicamentosas: crónicos determina un porcentaje importante de in­
• Interacción medicamento-medicamento (si gresos hospitalarios e incrementa el coste sanitario.
el efecto del medicamento está influenciado por La OMS lo considera un tema prioritario de salud
otro medicamento que el paciente esté tomando). pública.
La interacción más frecuente se presenta con
Muchos son los factores causales o asocia­
fármacos de estrecho margen terapéutico, tales
dos en el anciano a la no adherencia al tratamien­
como digoxina, fenitoina y warfarina, o los que
to, siendo los más destacados: falta de motivación,
tienen efecto inhibidor o inductor de isoenzimas
olvido o repetición de dosis, no comprensión de la
del citocromo P450 y de transportadores de me­
fórmula, regímenes de medicación muy complejos,
dicamentos, como glicoproteína P y transporta­
dificultad en la manipulación de envases por pér­
dores de aniones orgánicos.
dida de destreza manual, aumento de los médicos
• Interacción medicamento nutriente (si el tratantes (fraccionamiento terapéutico), polifarma­
efecto del medicamento está influenciado por cia, depresión y deterioro cognitivo, problemas en
alimentos, bebidas o suplementos herbales). la deglución. Otros factores menos determinantes
• Interacción medicamento enfermedad (si el son los sociodemográficos (vivir solo y la falta de
efecto de un medicamento prescrito empeora una recursos económicos) y el tipo de terapeuta, depen­
comorbilidad previa), es el caso de un paciente diendo de que sea especialista o no.
con antecedente de diabetes en quien el uso de La falta de adherencia al tratamiento se aso­
esteroides genera una crisis hiperglicémica. cia con malos desenlaces en salud, progresión de la
Al igual que ocurre con las reacciones adver­ enfermedad, falla terapéutica y hospitalizaciones;
sas, las interacciones se pueden enmascarar o con­ lo paradójico es que también lleva a aumentos en el
fundir con síntomas atípicos o inespecíficos como número de medicamentos prescritos. Es importante
confusión, caídas, constipación, hipotensión postural, identificar a los pacientes no adherentes, a través
incontinencia urinaria y debilidad. Especial atención de una rutina diaria en la que se emplean métodos
se debe tener con la tendencia actual en el manejo sencillos, como el test de Morisky-Green: ¿Se olvida
de algunas enfermedades, que es hacia la asociación alguna vez de tomar los medicamentos? ¿Toma los
de varios fármacos a dosis más bajas, lo que busca medicamentos a las horas indicadas? Cuando se en­
disminuir efectos secundarios y reacciones adversas, cuentra bien ¿deja alguna vez de tomarlos? Si algu­
pero puede aumentar el riesgo de interacciones me­ na vez le sientan mal ¿deja de tomar la medicación?
dicamentosas. Se ha señalado que pacientes poco adherentes
Se formulan las siguientes recomenda­ habitualmente responden de forma positiva a las me­
ciones para el manejo de las interacciones far­ didas e intervenciones que se les proponen, cuando son
macológicas: aceptadas. El paciente en tratamiento crónico necesi­
l. Suspender los medicamentos causantes de la ta más supervisión en la toma de sus medicamentos.
interacción o los afectados por la misma.
2. Disminuir la dosis o cambiar el momento de la Cascada de la prescripción
administración, si esto ayuda.
Se produce cuando un nuevo medicamento se pres­
3. Revisar la indicación de cada medicamento y cribe para tratar síntomas que surgen de un evento
emplear la menor dosis efectiva. adverso no reconocido y que está relacionado con
4. Suspender medicamentos innecesarios o reem­ una terapia existente. Los adultos mayores con en­
plazarlos por otros de igual eficacia, pero menos fermedades crónicas y múltiples terapias tienen un
potencial de interacción. riesgo particular para la cascada de la prescripción.
 Capítulo CUATRO: MEDICAMENTOS EN EL ADULTO MAYOR 57

Desnutrición en grasa, vitaminas del grupo B y minerales; otro

La polifarmacia también lleva al anciano a un aspecto importante es el impacto que tienen algu­
nos medicamentos como los calcioantagonistas, los
mayor riesgo de desnutrición. Esto es explicable
porque puede ocurrir disminución de la ingesta beta-bloqueadores y los iECA, al generar disgeusia
y malos hábitos alimentarios.
de fibra soluble y no soluble, vitaminas solubles

INERCIA Y PRESCRIPCIÓN INAPROPIADA

Dos errores frecuentes relacionados con la pres­ En Estados Unidos y Europa se registra PI en
cripción son, en primer lugar, la inercia clínica el 12% de ancianos de la comunidad y 40% en resi­
por falta de seguimiento clínico y de diagnóstico dentes de hogares. En Colombia se documentó PI en
en los pacientes. Generalmente es consecuencia de un 21,5% de los pacientes valorados en consulta
fallas para iniciar tratamiento y para fijar metas, externa. Las dos principales herramientas para
subestimación de las necesidades del paciente, fal­ la clasificación de prescripciones inadecuadas son
tas en identificar y manejar las comorbilidades, o los criterios de Beers y los criterios START-STOP
de no disponer del tiempo suficiente para atender (screening tool of older person's prescriptions)­
el paciente. En segundo lugar está la prescripción START (screening tool to alert doctors to right i.e.
inapropiada (PI), que consiste en la prescripción appropriate, indicated treatment). Estos crite­
de fármacos cuyos riesgos sobrepasan el beneficio, rios son una buena herramienta para orientar
habiendo alternativas terapéuticas más seguras y/o la prescripción en el anciano, pues han mostraron
eficaces. Es adecuada una prescripción cuando se ser sensibles en la identificación de pacientes en
apoya en una indicación clara, es tolerada por el riesgo de efectos adversos.
paciente y es costo-efectiva. Se debe tener en cuen­
ta la esperanza de vida individual del paciente, evi­
tando terapias preventivas en aquellos pacientes
con pronóstico de sobrevida corta.

DESPRESCRIPCIÓN

Es una estrategia encaminada a mejorar los re­ de cada paciente". De modo que la desprescrip­
sultados asociados con la PI. Puede definirse ción no es solo la simple interrupción de un me­
como "el proceso de retirada de la medicación dicamento, sino una serie de pasos aplicados de
inapropiada, supervisado por un profesional de manera racional y consensuada, para mejorar los
la salud, con el objetivo de reducir polifarma­ resultados en salud del paciente. El concepto está
cia y mejorar los resultados", o como "el proceso incluido en la prevención cuaternaria, encamina­
sistemático de identificación y descontinuación da a identificar al paciente en riesgo de un exceso
de medicamentos, en los casos en que los daños de medicación, para protegerlo de una nueva in­
existentes o potenciales superan los beneficios vasión médica, y sugerirle solo una intervención
existentes, dentro de los objetivos individuales éticamente aceptable; es decir, su objetivo es evi­
de atención, el nivel de funcionamiento global, la tar, reducir y paliar el perjuicio provocado por la
esperanza de vida, los valores y las preferencias intervención médica.

MANEJO DE ALGUNOS MEDICAMENTOS

Con base en diferentes publicaciones y la revisión Antiagregantes

de las guías Beers de la Sociedad Americana de
Geriatría, se hace un recuento de la indicación o El dipiridamol puede inducir hipotensión en el
potencial contraindicación y de las más importan­ anciano, sin embargo, la evidencia parece indicar­
tes reacciones adversas y problemas de manejo lo en la prevención de ECV en algunos pacientes.
de los diferentes grupos de medicamentos más
representativos del armamentario terapéutico en Anticoagulantes
geriatría.
El dabigatran parece tener más riesgo de sangrado
que la warfarina en adultos mayores de 75 años.
Analgésicos Además, no se tiene evidencia de seguridad y efi­
No se recomiendan ciertos analgésicos, entre los cacia en individuos con depuraciones de creatinina
que se incluyen el dextropropoxifeno, pentazoci­ menores de 30 ml/min. Se recomienda su uso con
na y meperidina, por el aumento del riesgo de precaución en mayores de 75 años por debajo de
convulsiones y efectos deletéreos sobre el SNC. este nivel de depuración.
58 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Anti h i pertens ivos refractaria al uso de furosemida. Se asocian al ries­

go de hipocaliemia, hiperuricemia y dislipidemia.
Se ha visto que la presión arterial sistólica (PAS)
en ancianos es mejor predictor de eventos car­ Los diuréticos retenedores de potasio, como la
diovasculares que la presión diastólica (PAD). espironolactona y la eplerenona, han mostrado efica­
Inclusive la presión del pulso (PAS menos PAD) cia en el bloqueo de la aldosterona en pacientes con
puede resultar superior a la PAS en su capaci­ insuficiencia cardíaca moderada a severa. Se indi­
dad de predecir eventos cardiovasculares. Es can en hipertensión arterial refractaria asociados a
clara la disminución de la morbimortalidad de otros antihipertensivos. Se puede asociar a diuréti­
origen cardiovascular lograda con antihiperten­ cos tiazídicos o de asa con el fin de disminuir el ries­
sivos en mayores de 60 años. go de hipocaliemia y en cardiopatía dilatada. Tienen
pocas reacciones adversas, pero en ancianos con do­
El objetivo terapéutico de la hipertensión en sis altas y en quienes consumen simultáneamente
ancianos es menor de 140/90. Al parecer el beneficio AINEs, iECAs, ARA II y suplementos de potasio,
es mayor entre más cercana a lo normal se lleve la aumenta el riesgo de hipercaliemia. Se deben evi­
presión arterial, pero de manera gradual, tolerable tar en pacientes con depuración de creatinina menor
y con el menor número de efectos adversos. En las de 30 ml/min, o en falla cardíaca con disminución
personas 2: 80 años los beneficios del tratamiento an­ de la filtración glomerular. Tienen pocos efectos se­
tihipertensivo no son concluyentes, pero si el trata­ cundarios, a excepción del riesgo de hiperpotasemia
miento es exitoso no hay motivo para interrumpirlo. y son por tanto los más seguros, aunque su eficacia
diurética es muy escasa, siendo preciso utilizarlos en
Diuréticos combinación con otros fármacos. La espironolactona
puede producir ginecomastia a dosis altas.
Los de tipo tiazídico difieren en su potencia y vida
media, pero su actividad intrínseca es similar. iECAs
El efecto inicial es más salurético, con depleción
de volumen y reducción del gasto cardíaco, por lo Han demostrado la mayor capacidad de regresión
de la hipertrofia ventricular izquierda y tienen
cual se debe evitar su inicio en los días previos a como su indicación más precisa los ancianos hiper­
una cirugía; pero en semanas a meses, el volumen
tensos, con insuficiencia cardíaca o diabetes. Entre
y el gasto cardíaco se normalizan y disminuye la las limitaciones para su uso está la aparición de
resistencia vascular periférica y la presión arte­ tos, que puede llegar a comprometer al 25% de pa­
rial. Tienen la ventaja en ancianos de su dosis cientes, obligando en ocasiones a retirar la medica­
única diaria (reducida a la mitad de la dosis de ción o reducir la dosis. Requieren vigilancia inicial
12.5 mg) con eficacia comprobada, efecto aditivo de la función renal en ancianos con riesgo de atero­
con la mayoría de los otros antihipertensivos y su matosis de arterias renales. En ancianos diabéti­
bajo costo. Además, protegen contra la osteoporo­ cos el objetivo es lograr una PA<l30/80 mm Hg. El
sis y la fractura de cadera. Pueden inducir a dosis tratamiento antihipertensivo retrasa o amortigua
altas desequilibrios electrolíticos como la hipoca­ el daño renal y los iECAs ofrecen protección adicio­
liemia, relacionada con la aparición de arritmias nal. La presencia de microalbuminuria es una indi­
ventriculares malignas y muerte súbita, así como cación de tratamiento con estos antihipertensivos,
la hiperglicemia, que se previenen con el uso de aun cuando los valores de PA se encuentren en el
dosis menores del diurético. La hiperuricemia rango normal superior.
inducida por las tiazidas es común, pero no debe
tratarse en pacientes asintomáticos y tampoco ARAII
se contraindica cuando se tienen valores pretra­
tamiento no superiores a 9 mg/dl. La aparición Los bloqueantes de los receptores de angiotensina II
de crisis gotosa con el uso de tiazidas tiene una producen efectos hemodinámicos similares a los
incidencia menor del 5%. También pueden gene­ iECA, evitando la tos. Los estudios muestran similar
rar hipercalcemia, hiponatremia, aumento de la efecto protector cardíaco y renal y también precisan
resistencia periférica a la insulina, aumento del una vigilancia inicial de la función renal.
colesterol y triglicéridos. Estos efectos adversos
también disminuyen cuando se utilizan dosis ba­ Bloqueantes beta adrenérgicos
jas. La impotencia es el efecto no metabólico más Tienen aceptable efecto antihipertensivo en an­
importante. Como todos los diuréticos aumenta el cianos y son bien tolerados. Poseen reducido
riesgo de hipotensión. efecto cardiovascular debido al menor número
Los diuréticos de asa se indican como anti­ de receptores beta. En ancianos son importantes
hipertensivos en ancianos en casos de insuficiencia sus propiedades antianginosas, antiarrítmicas y
renal moderada o severa (depuración de creatinina cardioprotectoras, en especial en la cardiopatía
menor de 30 ml/min), cuando no hay respuesta a las dilatada e isquémica. Otras patologías asociadas
tiazidas, o en falla cardíaca con anasarca o edema sobre las cuales se puede tener efecto benéfico son
de pulmón. También se pueden asociar en busca de la profilaxis de la migraña y el control del temblor
un mejor bloqueo tubular en casos de falla cardíaca senil. En ancianos las contraindicaciones para
 Capítulo CUATRO: MEDICAMENTOS EN EL ADULTO MAYOR 59

su uso son la falla cardíaca descompensada, el rial, incluida la arteria pulmonar y menor efecto
asma, la insuficiencia arterial periférica severa, cardiodepresor, siendo más útiles en hipertensi6n
las alteraciones de la conducción cardíaca y, en sistólica e insuficiencia aortica. Los efectos secun­
forma relativa, la diabetes mellitus. Estos no sólo darios más frecuentes de las dihidropiridinas son
aumentan la incidencia de la diabetes no insuli­ fogajes, cefalea, edema periférico y taquicardia
nodependiente, junto con los diuréticos, sino que refleja, siendo mejor toleradas las presentaciones
inhiben la liberación de insulina, disminuyen la de liberación gradual que minimizan el riesgo de
corrección de hipoglicemia y enmascaran en for­ isquemia miocárdica e hipotensión.
ma parcial la respuesta clínica a la hipoglicemia,
conservándose la diaforesis. A pesar de que au­ Bloqueantes adrenérgicos alfa
mentan el colesterol y las LDL con disminución
de las HDL, no se ha demostrado un resultado clí­ Con prazosin, terazosin y doxazosin se logra efec­
nico adverso por dicho efecto. Los 8-bloqueadores to antihipertensivo en ancianos, pero que resulta
liposolubles como el metoprolol cruzan la barrera más seguro con otros antihipertensivos, siendo su
hematoencefálica y tienden a producir más efec­ mejor indicación en síndrome prostático con prós­
tos sobre el sistema nervioso, como pesadillas, de­ tata hiperplásica de menos de 35 gramos. Debido
presión y fatiga, a diferencia de los hidrosolubles a las alteraciones cardiovasculares, es frecuente el
como el atenolol. Los agentes cardioselectivos tipo ortostatismo, con riesgo de caídas. Dichos medica­
atenolol y metoprolol tienen menos capacidad de mentos tienen el problema adicional de causar ede­
inducir broncoespasmo a dosis moderadas, facul­ ma, pero al mismo tiempo el beneficio de aumentar
las lipoproteínas de alta densidad y de disminuir la
tad que se pierde a dosis más altas.
resistencia vascular periférica sin reducir el gasto
Entre los efectos adversos más importantes de cardíaco y el flujo renal. Se debe advertir a los pa­
los beta bloqueadores en ancianos están frialdad, fati­ cientes de la potencial aparición de mareo, fatiga,
ga, asma, insuficiencia cardíaca, insomnio, pesadillas, cefalea y obstrucción nasal. Se ha descrito eyacu­
depresión, disfunción eréctil y alteraciones cognosci­ lación precoz a dosis altas. Pueden mejorar la tole­
tivas. Se recomienda que sean iniciados a dosis bajas rancia a la glucosa.
con seguimiento clínico. Los beta-bloqueantes, espe­
cialmente en combinación con diuréticos tiazídicos, no
se deben usar en pacientes con síndrome metabólico Bloqueantes adrenérgicos centrales
o diabetes. Los inhibidores adrenérgicos centrales tipo metildo­
Los 8-bloqueadores vasodilatadores (carve­ pa y clonidina tienen un efectivo control de la hiper­
dilol, nebivolol) carecen de muchos de los efectos in­ tensión en el anciano, pero no se indican rutinaria­
deseables pulmonares, vasculares y metabólicos de mente, debido al alto riesgo de reacciones adversas
los 8-bloqueadores clásicos (propranolol, metoprolol) como bradicardia, hipotensión ortostática y somno­
y, por tanto, de las contraindicaciones de éstos. lencia; también se describen síntomas depresivos
con su uso.

Bloqueantes de los canales del calcio Digitálicos

Todos son efectivos en la disminución de la pre­ Debido a la disminución de la depuración renal y el
sión arterial en el anciano. Se ha visto que tienen menor volumen de distribución del medicamento, en
mayor eficacia antihipertensiva en ancianos y en la falla cardíaca las dosis mayores de 0.125 mg/día
personas de raza negra. En general son bien tole­ se asocian a mayor riesgo de toxicidad, sin más bene­
rados y no tienen efecto sobre el sistema nervioso ficio. La mejor indicación es en fibrilación auricular
central. El verapamilo aumenta su vida media y permanente, con cardiopatía dilatada o disfunción
su potencia antihipertensiva en ancianos y viene, sistólica, para disminuir la frecuencia ventricular.
junto con la nifedipina y el diltiazem, en presen­ Pero en algunos pacientes con fibrilación auricular
taciones de liberación gradual que permiten 1 o 2 con respuesta ventricular en frecuencias normales
dosis diarias, mejorando la adherencia y la tolera­ no se indican, ya que tienen un bloqueo en la con­
bilidad. Se indican principalmente cuando se aso­ ducción cardíaca auriculoventricular. La dosis de
cia a la hipertensión una patología que responda carga de la digital debe reducirse en un 50% en los
a estos medicamentos, como la insuficiencia coro­ ancianos en general, debido al menor Vd, explicado
naria, la insuficiencia arterial (dihidropiridinas) por la menor masa muscular. La depuración renal
y la hipertensión pulmonar (dihidropiridinas). El del medicamento suele disminuir, haciendo nece­
verapamilo y el diltiazem pueden desencadenar saria la reducción en la dosis de mantenimiento, de
bradicardia y bloqueos cardíacos, aunque se ha acuerdo a la depuración calculada de creatinina. La
visto que inducen menor prolongación del inter­ susceptibilidad de intoxicación aumenta con la edad,
valo PR en ancianos. El efecto colateral más co­ presentándose aún con niveles en rango terapéuti­
mún del verapamilo es el estreñimiento, constitu­ co, por lo que puede ser útil un electrocardiograma
yendo un problema de fácil manejo en el anciano, diagnóstico con la medición de los niveles séricos.
que no obliga su retiro. Las dihidropiridinas tipo Medicamentos como la quinidina, la amiodarona y
nifedipina tienen más efecto vasodilatador arte- el verapamilo potencian el riesgo de toxicidad con la
60 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

digital. Con los diuréticos a dosis altas se puede in­ insomnio e hiporexia por su efecto sedante y pro­
ducir intoxicación digitálica debido a la precipitación motor del apetito. Los inhibidores de la recaptación
de hipocalemia, hipomagnesemia e hipercalcemia. de noradrenalina, como el bupropion y la reboxetina
son fámacos de segunda elección.
Antidepresivos
Con el advenimiento de los inhibidores de re­ Antihistaminicos
captación de serotonina (SSRI) de comparable Los de primera generación poseen efecto anti­
poder antidepresivo, mejor tolerabilidad y meno­ colinérgico importante, con disminución de su
res efectos secundarios que los antidepresivos aclaramiento y reacciones adversas indeseables
tricíclicos, estos últimos han venido entrando en como confusión, sequedad de boca, estreñimien­
desuso debido a efectos indeseables como hipo­ to y otros efectos anticolinérgicos. Puede resul­
tensión, efectos anticolinérgicos, falla cardíaca y tar útil la difenhidramina en el tratamiento de
alteraciones cognitivas, quedando en la tercera reacciones alérgicas agudas. Con los de nueva
línea de tratamiento. generación son menores los efectos hipnóticos y
Los SSRI (citalopram, escitalopram, sertrali­ anticolinérgicos.
na, fluvoxamina, paroxetina y fluoxetina) constituyen
el tratamiento de primera línea de la depresión en el Antipsicóticos
anciano. Estos agentes son bien tolerados en ancianos,
En general se recomienda evitar el uso de an­
efectivos en el tratamiento de depresión, síntomas
tipsicóticos típicos y atípicos en pacientes con
depresivos y diferentes trastornos como la ansiedad
demencia, mientras existan alternativas terapéu­
generalizada, desórdenes de pánico y obsesivo-com­
pulsivos, y la fobia social. Los de mejor perfil para el ticas no farmacológicas y de otros medicamentos,
manejo en ancianos con depresión son la sertralina ya que éstos aumentan el riesgo de ECV y de
y el escitalopram. La sertralina inhibe débilmente muerte. Se indican en el manejo de los síntomas
al CYP2D6. Citalopram y escitalopram producen un psicóticos de la demencia, delirium o depresión,
efecto inhibidor enzimático débil en la práctica, por lo como una forma de controlar alteraciones de com­
que pueden considerarse de elección para pacientes portamiento agitado o aberrante, agresividad,
polimedicados. La fluoxetina y la paroxetina no resul­ alucinaciones y delirios generadores de distres o
tan de primera elección en ancianos, ya que inhiben a disconfort. Los síntomas psicóticos en los ancianos
la isoenzima CYP2D6, (tabla 1.1, capítulo 1) con riesgo con frecuencia muestran una respuesta terapéu­
de interacciones farmacológicas. A pesar de su eficacia tica a dosis mucho más bajas que las indicadas
la fluoxetina tiene con su metabolito una vida media en pacientes más jóvenes. Los ancianos son más
muy larga por lo que debe evitarse en falla renal, y la susceptibles a los efectos extrapiramidales. Las
paroxetina posee potente efecto anticolinérgico, incon­ fenotiazinas tradicionales tipo tioridazina y
veniente en ancianos con riesgo de deterioro cognitivo. clorpromacina, de poco uso en la actualidad, tienen
Los SSRI en general pueden producir diferentes efecto bloqueador alfa adrenérgico vasodilatador
efectos adversos como gastritis e hiporexia, astenia, y se debe vigilar la presencia de ortostatismo.
disfunción sexual, ansiedad, trastornos del sueño También tienen efecto anticolinérgico, con poten­
e interacciones medicamentosas. Es de anotar el cial de inducción de confusión, sequedad de boca,
potencial desarrollo de hiponatremia (por secreción constipación y retención urinaria. Aumentan el
inadecuada de hormona antidiurética) y de reac­ riesgo de disquinesia tardía en el anciano, lo que
ciones extrapiramidales, en especial el parkinsonis­ ha restringido aun más su uso.
mo en ancianos vulnerables. Con los SSRI existe el Las butirofenonas tipo haloperidol y tiotixene
riesgo de desencadenar crisis serotoninérgica cuando bloquean la dopamina central, son menos sedantes
se asocian con litio y tramadol, y más específicamente y con pocos efectos anticolinérgicos; sin embargo, los
cuando coinciden paroxetina y dextropropoxifeno. Los ancianos son más susceptibles a los efectos extrapi­
SSRI ejercen algún efecto antiagregante plaquetario ramidales (rigidez, pérdida del balance, bradiquine­
y disminuyen el vasoespasmo coronario. sia) con riesgo de caídas, además de la disquinesia
También han demostrado su eficacia los inhi­ tardía. Se deben prescribir las dosis menores útiles
bidores de la recaptación de serotonina y noradrena­ y por poco tiempo.
lina (venlafaxina y duloxetina). La venlafaxina tiene El uso actual del haloperidol en ancianos está
baja unión a proteínas y al igual que mirtazapina y el prácticamente restringido al manejo transitorio del de­
bupropion no inhiben significativamente la citocro­ lirium y los estados de agitación agudos, en los que re­
mo P450, lo que la hace más segura en pacientes con sulta de elección. En la actualidad se están recomen­
tratamientos para múltiples enfermedades, además dando los neurolépticos atípicos, como risperidona,
de su recomendación en depresión refractaria y do­ olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol,
lor crónico o neuropático. Eleva la presión arterial los cuales disminuyen significativamente el riesgo
en un 3 a 5%, por lo que debe tenerse precaución de reacciones extrapiramidales, anticolinérgicas
en hipertensos. Los antidepresivos noradrenérgicos e histaminérgicas, y han demostrado utilidad en
y serotoninérgicos como la mirtazapina tienen su pacientes con demencia y trastorno asociado del
indicación en pacientes con depresión asociada a comportamiento, delirium, cuadros de agitación y
 Capítulo CUATRO: MEDICAMENTOS EN EL ADULTO MAYOR 61

psicosis paranoides. La olanzapina tiene además Antinflamatorios no esteroideos (AINEs)

indicaci6n cuando se suma hiporexia o pérdida de
Se utilizan en geriatría por su poder antiinflamatorio
peso. La clozapina ha entrado un poco en desuso
y analgésico. Hay variaciones en el efecto individual
por el riesgo de agranulocitosis, hipotensión y al­
de los diferentes tipos de AINEs, pero ninguno ha de­
teración en la memoria. Recientemente se ha repor­
mostrado ser superior. El anciano es más susceptible
tado riesgo incrementado de accidentes vasculares
a los efectos adversos de estos medicamentos por lo
cerebrales con los antipsicóticos atípicos.
cual, en alteraciones musculoesqueléticas y poco in­
flamatorias, como la osteoartritis, se recomienda en
Hipnóticos y benzodiazepinas su lugar el acetaminofen o las alternativas de tra­
La mayor parte del consumo de estos medicamentos tamiento local, como las infiltraciones y las terapias
se presenta en los ancianos. El uso primario es para no farmacológicas. En el análisis de información re­
la ansiedad y el insomnio, pero también en casos de ciente se ve cómo los AINEs son más efectivos que
demencia con agitación o ansiedad se han recomen­ el acetaminofen en caso de dolor articular nocturno
dado con algún resultado favorable. Aunque tienen o de reposo, pero no se han visto diferencias con el
beneficio a corto plazo en insomnio transitorio, no acetaminofen en cuanto al dolor de actividad.
resuelto con otras medidas no farmacológicas, su En el caso de estar indicados los AINEs se
efecto disminuye con el uso crónico, además de in­ deben utilizar a la menor dosis útil y por poco tiem­
ducir dependencia física y psicológica. En ancianos po, teniendo en cuenta que la dosis analgésica es
se prefieren los benzodiacepínicos de menor lipo­ menor que la antiinflamatoria. El efecto adverso
solubilidad y menor vida media como lorazepam y más común es la gastropatía, en ocasiones no anun­
medazepam, ambos de acción intermedia, y los de ciada por síntomas previos. Sobre el riñón pueden
acción corta como el triazolam y el oxacepam, con ejercer un bloqueo prostaglandínico, con complica­
menor acumulación. ciones como necrosis tubular y falla renal. Por su
efecto sobre el sistema nervioso central pueden
Medicamentos hipnóticos no benzodiacepínicos provocar delirium.
Los AINEs interactúan en forma negativa
Eszopiclone, zolpidem, zopiclona y zaleplon son
con agentes como la digital, aumentando su con­
agonistas de los receptores benzodiacepínicos (BDZ).
centración, y atenuando el efecto hipotensor de los
Tienen reacciones adversas en ancianos similares a
bloqueadores beta, los bloqueantes de la enzima con­
las BDZ, como delirium, caídas con fracturas, mayor
vertidora de angiotensina y los diuréticos tiazídicos.
riesgo de accidentes de tránsito, con mínima mejoría
en la latencia y duración del sueño. Tienen acción ul­ Los inhibidores COX-2 selectivos tienen la
tracorta con capacidad de inducir y mantener el sueño ventaja de que mantienen el efecto analgésico, anti­
y la ventaja de menor tolerancia y reacción de su­ inflamatorio y antipirético, pero con menos efectos
presión. A diferencia de los hipnóticos convencionales adversos que los no selectivos en lo que tiene que
de tipo benzodiacepínico, luego de la administración ver con la gastritis, la hemorragia gastrointestinal
prolongada mejoran las variables generales del sueño. y el freno renal, pero el aumento del riesgo cardio­
Debido a su vida media de 2.5 horas, no se asocian vascular puesto de presente con algunos de ellos,
a somnolencia diurna, ni pérdida de memoria. No se como el rofecoxib, ha prendido las alarmas con el
recomienda su uso más de 90 días. Cuando está indi­ uso crónico de los AINEs en general, pero especial­
cado un hipnótico se puede considerar como alternati­ mente los COX-2 selectivos. Al mismo tiempo han
va un antihistamínico tipo hidroxicina a dosis bajas, o despertado el entusiasmo en el manejo crónico de
mejor el trazodone iniciando a dosis de 25 mg, tenien­ dolor moderado a severo con mezclas de acetamino­
do en cuenta la potencial hipotensión ortostática. fen y derivados opiáceos como codeína y tramadol.
Recientemente se ha popularizado la mela­ La aspirina en dosis bajas se continúa utili­
tonina. Con la edad se altera el ciclo de secreción de zando como prevención primaria y secundaria en
esta hormona, con los consecuentes trastornos del eventos cardíacos y cerebrovasculares, aunque no
sueño. En dosis de 1 a 2 mg mejora la inducción y es clara la relación riesgo-beneficio en individuos
el mantenimiento del sueño. Con 2 mg de la forma mayores de 80 años, en quienes se debe utilizar con
de liberación controlada se ha documentado signifi­ más precaución.
cativa mejoría en la eficiencia y duración del sueño.
La reacción adversa más frecuente es el prurito.

RECOMENDACIONES ESPECIALES

Por considerarse de interés, se transcriben a con­ Ante todo, considere la necesidad de sumi­
tinuación algunas recomendaciones del Comité de nistrar el medicamento y plantee las siguientes
Expertos de la OMS, y otras adicionales, acerca de preguntas:
la prescripción en ancianos: ¿Por qué y para qué se prescribe el medicamento?
62 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGIA EN TERAPÉUTICA

¿Es el diagnóstico correcto y completo? ¿Se han precisado las potenciales interacciones del
¿Es la alternativa de tratamiento la más apropia­ medicamento?
da, segura y efectiva disponible? ¿Queda claro cómo debe consumirse el medicamen­
¿Necesita algún tratamiento adicional para una to y los horarios del mismo?
condición no tratada o para prevención o profilaxis? ¿Es una tableta la forma más apropiada, o debería
¿Hay una indicación apropiada para cada ser un jarabe, una inyección o un supositorio?
medicamento? ¿Viene el medicamento en un empaque apropiado
¿Hay alguna opción terapéutica no farmacológica? para el paciente, teniendo en cuenta sus limitaciones?
¿Existe algún factor de riesgo que contraindique el ¿Hay alguna actividad que debiera evitarse mientras
medicamento? se consume el medicamento?
¿Hay riesgo de acumulación del medicamento en ¿Se tienen previstas las potenciales reacciones
administración prolongada? adversas del medicamento y la forma de minimizarlas?
¿Es la dosis apropiada para el paciente? ¿Qué debe hacerse si se experimenta algún proble­
ma con la medicina?
¿Tengo manera de verificar la respuesta y las com­
plicaciones del tratamiento? ¿Qué se debe hacer si se olvida la dosis?
¿Es claro el tiempo de consumo del medicamento?

PRINCIPIOS RINDAMENTALES EN LA PRESCRIPCIÓN

• No prescriba medicamentos sin una clara indi­ • Use combinaciones fijas de medicamentos de
cación y reconocida utilidad, teniendo en cuenta reconocida seguridad y recomendación, que
la relación riesgo-beneficio. ayuden al cumplimiento o mejoren la tolerabili­
• Revise la indicación y la dosis con base en ca­ dad o la eficacia.
racterísticas particulares del paciente, como su • Use el régimen terapéutico más elemental
función renal y hepática, el peso y la situación posible. Cuando agregue un nuevo medicamento
de vulnerabilidad como desnutrición, fragilidad, a un régimen terapéutico, vea si otro puede ser
multimorbilidad y discapacidad. suspendido. Suspender un medicamento puede
• Asuma que cualquier nuevo síntoma es debido ser tan importante como iniciarlo.
a un efecto colateral del medicamento y con me­ • Vigile siempre la respuesta, la tolerabilidad y la
nor probabilidad a suspensión del mismo. Nunca adherencia al tratamiento.
trate un efecto colateral de un fármaco con otro. • Mantenga instruidos al paciente, familiares y
• Haga una cuidadosa historia terapéutica y ten­ cuidadores.
ga en mente la posibilidad de interacción con • Revise periódicamente las prescripciones y ten­
sustancias que el paciente pueda estar tomando ga en cuenta que las condiciones del paciente y
sin su conocimiento, tales como productos na­ su ambiente son cambiantes.
turales, medicamentos extraídos del botiquín o
facilitados por conocidos.

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 o

o
Capítulo CINCO
SISTEMA NERVIOSO
AUNTÓNOMO (SNA)
• Generalidades ................... ........ .... ...... .... ...... 67
• Agonistas alfa adrenérgicos .. . ... . ..... . .... ... . . 70
• Estimulantes Alfa-1 adrenérgicos ............ 70
• Agonistas Beta-2 adrenérgicos . . ......... . ...... 72
• Agonistas Beta-3 adrenérgicos .................. 74
• Estimulantes adrenérgicos Alfa-I y Beta 75
• Bloqueantes Alfa-I adrenérgicos .............. 79
• Bloqueantes Beta adrenérgicos ................. 81
• Estimulantes colinérgicos ............... ........... 84
• Agonistas nicotínicos .............. . ..... .............. 87
• Anticolinérgicos o antimuscarínicos ....... 89
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 67

GENERALIDADES

El SNA es responsable del funcionamiento visceral y, por tanto, controla la actividad de los sistemas car­
diovascular, respiratorio, digestivo, génito-urinario, endocrino, entre otros. Este rol fisiológico vital del
SNA explica no solo por qué está comprometido en una gran cantidad de enfermedades que afectan los
sistemas mencionados, sino la importancia médica de los fármacos agonistas o antagonistas del Autónomo.
Las dos divisiones del Sistema Nervioso Autónomo, el simpático y el parasimpático, con sus res­
puestas fisiológicas definidas según el órgano efector que inervan, presentan mayor complejidad cuando
se estudian desde el punto de vista farmacológico. Por ello se tratará de hacer lo más sencillo posible este
enfoque, con el ánimo de facilitar su aplicabilidad clínica y resaltar los aspectos prácticos, sin profundizar
en los difíciles y complicados terrenos de la farmacología experimental y sus implicaciones bioquímicas.
Es preciso recordar que, a diferencia del Sistema Nervioso Somático, cuya vía eferente tiene
una sola neurona que va desde el asta anterior de la médula espinal hasta el músculo esquelético, la
vía eferente del SNA está conformada por dos neuronas: la primera neurona (preganglionar) nace en
el Sistema Nervioso Central y va hasta el ganglio del autónomo, donde hace sinapsis con el cuerpo
de la segunda neurona (posganglionar), la cual llega hasta el órgano efector.
En la porción simpática (o toracolumbar) las fibras preganglionares eferentes se originan en
las astas intermedio laterales de la médula espinal (desde Tl hasta L2) y la mayoría hace sinap­
sis en los 22 pares de la cadena de ganglios paravertebral, situados a ambos lados de la columna
vertebral. De estos ganglios salen las fibras posganglionares para inervar los órganos efectores del
simpático. Debe recordarse que la médula suprarrenal funciona como una terminal posganglionar
del simpático, con liberación principalmente de adrenalina.
Como el parasimpático tiene una porción craneal y otra sacra, en la primera las fibras preganglio­
nares eferentes se originan en núcleos del mesencéfalo, protuberancia y bulbo (hace parte de los pares III,
VII, IX y X), mientras que en la porción sacra los cuerpos de las neuronas preganglionares se sitúan en la
región intermedio lateral de los segmentos S2 a S4 de la médula espinal. Las fibras de las primeras neu­
ronas hacen sinapsis con los cuerpos de las segundas neuronas, localizados en ganglios parasimpáticos,
de donde salen los axones de la segunda neurona para llegar al órgano efector. En las figuras 5.1 A y B se
muestra un esquema de las fibras pre y posganglionares del SNA, con los respectivos neurotransmisores.
Como se muestra en la figura 5.1, la acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor en los ganglios
del SNA (simpáticos y parasimpáticos) y en la unión neuroefectora del parasimpático; téngase en
cuenta que la ACh es además el neurotransmisor en la unión neuromuscular (placa motora) del
Sistema Nervioso Somático, hecho que tiene importancia, aunque estemos hablando del Autónomo. Los
receptores que median las respuestas de la estimulación colinérgica se clasifican de la siguiente manera:
• En la unión neuroefectora son los receptores muscarínicos (M1 a Ms).
• En los ganglios simpáticos y parasimpáticos es el receptor nicotínico neuronal (Nn).
• En la placa motora es el receptor nicotínico muscular (Nm); en el SNC se encuentran todos los
tipos de receptores colinérgicos, pero parecen primar los Nn.
A tono con esta nomenclatura, los medicamentos que estimulan o inhiben la actividad pa­
rasimpática se clasifican, según el receptor con el cual interactúan, en agonistas o antagonistas
muscarínicos o nicotínicos.

0 Acet1lcohnesterasa

�
Receptor
Acetilcolina 1-- --------� Acetilcolina { Colinérg1co

t t
Neurona preganglionar
t
Receptor
t
Neurona posganglronar
Muscarínico

Sistema nicotínico

0
nervioso
central

i Receptor

o,_____ _
Receptor
/ nicotínico

t
Acetilcolina � Norepinefrina { Adrenérgico
t
1--- - - --- - -
Alfa, beta
Neurona preganglionar Neurona posganglionar
Figura 2.1.
Estructura neuronal del SNA. A. Parasimpático. B. Simpático.
68 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

En relación con el sistema simpático debe recordarse que su mediador químico en la terminal pos­
ganglionar (unión neuroefectora) es la noradrenalina (o norepinefrina, NE) que, al igual que la adrena­
lina liberada de la médula suprarrenal, ejerce su acción al unirse a receptores adrenérgicos, clasificados
como alfa y beta. Cada uno de ellos se ha dividido en tipos de receptores alfa-1 y alfa-2, beta-1, beta-2 y
beta-3, a medida que se han ido encontrando medicamentos más específicos; a su vez estos grupos tienen
subtipos que se mencionarán más adelante. Cabe anotar que también hay receptores alfa y beta por
fuera de las fibras nerviosas autonómicas, tales como los existentes en cerebro, plaquetas y leucocitos,
que responden sobre todo a la adrenalina circulante. En consecuencia, los fármacos relacionados con el
sistema simpático se han dividido en agonistas y antagonistas adrenérgicos, cada uno de los cuales, a su
vez, se denomina según el receptor con el cual interactúa (ejemplo, agonista alfa-1 adrenérgico, antago­
nista beta-adrenérgico, etc).
Para complicar un tanto las cosas, debe tenerse presente que todos los receptores menciona­
dos se localizan en la membrana postsináptica, pero que existen también subtipos de receptores co­
linérgicos y adrenérgicos situados en la membrana presináptica, y cuya función principal es limitar
la liberación del respectivo neurotransmisor. En consecuencia, por ejemplo, hay receptores alfa-2 y
muscarínicos presinápticos que inhiben la liberación de NE y ACh, respectivamente.
Algunos medicamentos del SNA no actúan directamente a través de los receptores autonómi­
cos mencionados, sino alterando la síntesis, el depósito, la liberación, la recaptación o el metabolis­
mo de los neurotransmisores. Cada uno de estos pasos de la neurotransmisión colinérgica o adrenér­
gica es un potencial blanco farmacológico. Para comprender mejor estos sitios de acción de algunos
fármacos es preciso mencionar brevemente los mecanismos de la neurotransmisión y finalización de
los estímulos colinérgico y adrenérgico.
La ACh se sintetiza a partir de acetato y colina y se almacena en las terminales nerviosas
colinérgicas (preganglionares, posganglionares y unión neuromuscular), en las llamadas vesículas
sinápticas. Cuando la terminal nerviosa es excitada, las vesículas migran hacia la membrana presi­
náptica y vacían el neurotransmisor en la hendidura sináptica, para que se una a los receptores con
los cuales es afín (muscarínicos y nicotínicos). El estímulo colinérgico finaliza principalmente al ser
degradada la ACh por parte de la acetilcolinesterasa; por fuera de las neuronas la principal enzima
que degrada a la ACh es la butirilcolinesterasa, conocida como pseudocolinesterasa.
La norepinefrina se sintetiza a partir de la dopamina y se almacena en las vesículas de la
terminal nerviosa de la unión neuroefectora adrenérgica. Cuando la terminal es excitada la ve­
sícula migra, se pone en contacto con la membrana presináptica y vacía el neurotransmisor en la
hendidura sináptica, desde donde alcanza y se une a los receptores adrenérgicos ya mencionados.
El estímulo adrenérgico finaliza principalmente por recaptación del neurotransmisor desde la hen­
didura sináptica hasta la terminal nerviosa, a través de la membrana presináptica, con el apoyo de
un poderoso transportador, el NET (Nor Epinephrine Transporter). En el citosol de la neurona pre­
sináptica la NE debe ingresar de nuevo a la vesícula sináptica (por el transportador VMAT2) desde
donde puede ser reutilizada, o es degradada por la enzima monoaminooxidasa (MA). Una pequeña
porción del neurotransmisor también es degradada en la hendidura sináptica por la enzima catecol
oximetiltransferasa (COMT). La figura 5.2 esquematiza los diferentes pasos desde la síntesis y libe­
ración de norepinefrina hasta su recaptación.
La conducción y la transmisión del impulso nervioso autonómico es mucho más compleja de
lo que se ha descrito. Por un lado, los procesos de síntesis, liberación y actividad de los neurotrans­
misores están modulados por toda una serie de mecanismos autocrinos y paracrinos, que involu­
cran una amplia gama de moléculas
con actividad biológica, que actúan NE o,-1
a través de receptores localizados a
lo largo de la neurona, incluyendo
la membrana presináptica, o en cé­ o,-2
lulas vecinas. Por otro lado, muchas
terminales nerviosas pueden alma­
cenar y liberar moléculas distintas NE
al neurotransmisor clásico (el ATP,
por ejemplo, coexiste en las vesículas MAO 2
sinápticas que contienen Ach y NE); �- =tOMT
dichas moléculas son conocidas como o,-2
ca-transmisores, pero no se tiene cer­
� - --- - --� NE
teza si actúan como neurotransmiso­
res o como neuromoduladores. De lo Figura 5.2.
que sí hay suficiente evidencia es que Pasos de la transmisión adrenérgica.
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 69

existe también una neurotransmisión "no adrenérgica, no colinérgica" en el SNA, cuyos neurotrans­
misores son purinérgicos (ATP y adenosina), que actúan a través de sus propios receptores P1 y P2 .
Los componentes aferentes del SNA cierran los arcos reflejos y transmiten al SNC información
detectada por los mecano y quimiorreceptores, así como la condición en la que se encuentran los diferen­
tes tejidos inervados por el autónomo. Los neurotransmisores más importantes de las fibras sensoriales
aferentes del SNA son la sustancia P y el CGRP, aunque también son candidatos el ATP, el VIP y el
glutamato, entre otros.
Por último, en el SNC probablemente no existan centros puramente autonómicos, somáticos
o psíquicos, sino centros de integración, tal como el hipotálamo (que interviene en respuestas de
carácter autonómico, somático y psíquico), lo cual explica el traslape entre respuestas de diferentes
tipos y deja claro que el SNA no es tan "autónomo". Ejemplos:
• Un dolor somático provoca respuestas autonómicas, y viceversa.
• El tono autonómico controla respuestas sociales, y trastornos neuropsiquiátricos pueden estar
influidos por disbalances autonómicos.
Durante el sueño se modifican variables cardiovasculares y respiratorias.
Está claro pues que la neurotrans­
Tabla 5.1. misión del SNA no es tan sencilla como
EFECTOS DE LA ESTIMULACIÓN ADRENÉRGICA EN DIFERENTES la simple liberación de norepinefrina o
ÓRGANOS EFECTORES
acetilcolina.
Órgano efector Receptor Respuesta
Respuestas de los órganos efectores
OJO del autónomo
Músculo radiado del iris alfa-1 Contracción (midriasis)
Epitelio ciliar b e ta-2 Producción de humor acuoso En las tablas 5.1 y 5.2 se resumen los
Automatismo: aumento principales efectos de la estimulación
CORAZÓN* beta-1
Excitabilidad: aumento adrenérgica y colinérgica, y los recepto­
Veloc conducción: aumento res que median las respuestas en diferen­
Contractilidad: aumento
tes órganos. Se muestran únicamente las
VASOS que hasta el momento tienen importan­
alfa-1 Contracción**
Arterias y venas
beta-2 Relajación*** cia en la clínica médica, o tienen promi­
sorio potencial terapéutico.
BRONQUIOS beta-2 Relajación
ÚTERO GRÁVIDO beta-2 Relajación Tabla 5.2.
EFECTOS DE LA ESTIMULACIÓN COLINÉRGICA
MÚSCULO beta-2 Contractilidad, glucogenólisis, (MUSCARÍNICA) EN LOS ÓRGANOS EFECTORES
ESQUELÉTICO captación de potasio
RII\IÓN Respuesta
Órgano efector
Renina beta-1 Secreción (receptor muscaríníco)

VEJIGA OJO
Detrusor beta-3 Relajación Músculo circular Contracción (miosis)
del iris Contracción para visión
ÓRGANO SEXUAL Músculo ciliar cercana
Masculino alfa-1 Eyaculación
Próstata alfa-1 Contracción muscular CORAZÓN' Automatismo: disminuye
Excitabilidad: disminuye
Glucogenólisis, Veloc. conducción: disminuye
HÍGADO beta-2 Contractilidad: disminuye
gluconeogénesis
GLÁNDULAS
alfa-2 Disminución secreción de Lagrimales Aumento de secreción
PÁNCREAS Salivales Aumento de secreción
beta-2 insulina
Células beta Nasofaríngeas Aumento de secreción
Aumento secreción de
insulina Bronquiales Aumento de secreción
Sudoríparas Aumento de secreción
alfa-2 Inhibición de lipólisis
CÉLULAS GRASAS BRONQUIOS Contracción
beta-3 Lipólisis, termogénesis

* En el corazón hay receptores beta-1 y beta-2 con el mismo tipo de respuesta, TRACTO
pero los primeros tienen mayor densidad y su respuesta es más intensa e impor­ GASTROINTESTINAL
tante. El corazón también posee receptores alfa, cuya estimulación aumenta la Motilidad y tono Aumento
frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción miocárdica. Esfínteres Relajación
•• Aunque todas las arteriolas tienen receptores alfa-1, sus respuestas no son de igual inten­ Secreciones Aumento
sidad. Por ejemplo, la estimulación alfa-1 provoca máxima contracción en piel, mucosas,
VEJIGA
área abdominal y renal, pero la vasoconstricción es débil en SNC, pulmón y corazón. Detrusor Contracción
- De mayor importancia es la respuesta vasodilatadora de la estimulación beta-2
Esfínter Relajación
en arteriolas coronarias y de músculo esquelético, y un poco menos en vísceras
abdominales, mientras en vasos del cerebro, pulmón, piel y mucosas no existen ÓRGANO SEXUAL
receptores beta-2 o el efecto vasodilatador es despreciable. También existen re­ Masculino Erección
ceptores dopaminérgicos vasodilatadores en el lecho esplácnico y renal.
70 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

AGONISTAS ALFAADRENÉRGICOS

Existen dos tipos de receptores alfa de importancia farmacológica: los alfa-2 del SNC y los alfa-1
situados en la periferia. La existencia de estos dos subtipos de receptores divide los fármacos agonis­
tas alfa también en dos subgrupos: los agonistas alfa-2 centrales y los agonistas alfa-1 periféricos.
La estimulación alfa-2 central inhibe la liberación de catecolaminas y baja el tono simpático; por el
contrario, la estimulación del receptor alfa-1 periférico provoca vasoconstricción y elevación de la
presión arterial.
Con respecto a los estimulantes alfa-2, la clonidina y la guanfacina se prescriben ocasional­
mente en el tratamiento de la hipertensión arterial resistente, en el síndrome de supresión a opioides,
en el déficit de atención e hiperactividad (ADHD) y en el control de algunos síntomas del desorden de
espectro autista; la clonidina, además, tiene amplio uso como coadyuvante analgésico en diferentes
procedimientos anestésicos y también se emplea para evaluar el estado secretorio de hormona del cre­
cimiento en niños y adolescentes con diagnóstico de deficiencia de dicha hormona; la apraclonidina
y la brimonidina, utilizadas en forma tópica en los ojos, disminuyen la producción de humor acuoso
y reducen la presión intraocular. La metildopa es un agente antihipertensivo de tercera línea, pero
tiene amplio uso en la embarazada con hipertensión resistente, o en la hipertensión inducida por el
embarazo. La tizanidina se usa como relajante muscular y la dexmedetomidina es un potente
analgésico sedante, que se revisa en el capítulo de anestésicos.

ESTIMULANTES ALFA-1 ADRENÉRGICOS

Los agonistas alf a-1 se emplean como agentes hipertensores, en administración local en la mucosa nasal
y conjuntiva! como descongestionantes y, asociados a antihistamínicos y analgésicos, en el tratamiento
sintomático del resfriado común. Para fines prácticos los clasificaremos entonces en tres grupos:

Grupo 1: VASOPRESORES presión arterial del paciente sube entre 15 y 30

mm Hg y el efecto se mantiene entre 2 y 3 horas,
Pertenecen a este grupo la etilefrina, fentetramina,
con producción de bradicardia refleja moderada.
fenilefrina y midodrina. La administración pa­
renteral produce intensa vasoconstricción con ele­
vación de la presión arterial y disminución de la Grupo 2: DESCONGESTIONANTES DE
perfusión a órganos vitales, acompañadas de bradi­ MUCOSAS
cardia refleja, por efecto sobre los presorreceptores; Tópicamente en mucosas nasal o conjuntiva! se
el gasto cardíaco puede disminuir. dispone de fenilefrina, oximetazolina, tetra­
hidrozolina, xilometazolina y nafazolina,
Precauciones e interacciones los cuales, al estimular el receptor alfa-1 de los
El efecto vasopresor puede exagerarse y conducir vasos de las mucosas, reducen el flujo y las des­
a hipertensión, accidente cerebrovascular, edema congestionan.
pulmonar e insuficiencia cardíaca. Extrasístoles.
No deben utilizarse en pacientes con shock hipo­ Reacciones adversas
volémico hipotensivo, hipertensos y embarazadas. Irritación, sensación de quemadura en mucosas y
Con precaución en hipertiroideos y cardiópatas. visión borrosa. El uso prolongado tópico en ojos o
nariz produce fenómeno de rebote con hiperemia
Usos e inflamación ocular, o rinitis vasomotora medi­
Hipotensión. Se administran por venoclisis en camentosa. El uso aún más prolongado atrofia las
el shock, cuando otras medidas hipertensoras han mucosas.
fallado, en la hipotensión de la anestesia espinal El empleo de descongestionantes conjuntiva­
y general, de la sobredosis por antihipertensores les debe tener supervisión médica adecuada, pues
y la ortostática. La vía oral tiene como indicación pueden aumentar la presión intraocular. El abu­
el tratamiento de la hipotensión ortostática y el so de los agonistas alfa-1 en niños y adolescentes
síndrome hipotensivo crónico, es decir, presiones causa toxicidad por estimulación alfa-2 central,
diastólicas bajas que producen sintomatología en consistente en depresión del SNC, hipotermia,
los pacientes. La midodrina es el vasoconstrictor bradicardia e hipotensión. En adultos su absorción
preferido del grupo en el manejo de la hipotensión puede producir arritmia, hipertensión y espasmo
ortostática sintomática severa, ya que a la hora de coronario.
administrar una dosis de 10 mg de midodrina la
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 71

Precauciones y contraindicaciones Precauciones y contraindicaciones

Pueden ocurrir efectos simpaticomiméticos sistémi­ Las combinaciones de fármacos destinados alma­
cos con el uso local de cualquiera de estos medica­ nejo sintomático del resfriado común se contrain­
mentos y por ello debe tenerse especial cuidado con dican en menores de 2 años y sólo se venderán con
hipertensos, cardiópatas, hipertiroideos y pacien­ fórmula médica para niños de 2 a 12 años. Además,
tes geriátricos. Se contraindican en niños menores en las etiquetas y empaques debe figurar la leyen­
de 2 años. da "este medicamento no es curativo, sólo es para
aliviar los síntomas del resfriado común y contiene
Usos productos que requieren supervisión médica; por
tanto, su venta debe ser con fórmula médica". En
Descongestión de mucosas. Como terapia paliativa, mayores de 12 años y adultos son de venta libre.
tópicamente para la descongestión de las mucosas A causa de la acción simpaticomimética del com­
conjuntiva! o nasal, en conjuntivitis irritativa, rini­ ponente vasoconstrictor se debe tener precaución
tis aguda, resfriado común y sinusitis. En pediatría en pacientes hipertensos, con enfermedad cardía­
se emplean como descongestionantes en forma de ca isquémica, diabéticos insulino-dependientes e
nebulizaciones para el manejo del crup subglótico hipertiroideos. No olvidar los efectos indeseables y
(laringotraqueitis). las precauciones del componente antihistamínico y
analgésico-antipirético (ver capítulos respectivos).
Grupo 3: MEDICACIÓN SINTOMÁTICA DEL La efedrina y la pseudoefedrina son sus­
RESFRIADO COMÚN tancias sometidas a control por el Comité Olímpico
A este grupo pertenecen asociaciones de fárma­ Internacional, pues sus efectos estimulantes del
cos que son extensamente utilizados, en especial SNC son un atractivo doping. Ambas sustancias se
para el alivio sintomático del resfriado común. utilizan ampliamente en el comercio ilícito interna­
La mayoría contiene como estimulante alfa-1 cional como precursores químicos para la fabrica­
la fenilefrina (la pseudoefedrina fue retirada ción de estimulantes del SNC como la metanfeta­
de Colombia por razones de tráfico ilegal). El mina y la metcatinona. Por ello la efedrina es solo
vasoconstrictor se asocia con antihistamínicos de uso inyectable hospitalario, y la pseudoefedrina
sedantes (clorfeniramina) o antihistamínicos no se suprimió -en algunos países- como componente
sedantes (loratadina o cetirizina), con analgé­ de la medicación para el resfriado común.
sicos antipiréticos (ácido acetil salicílico, aceta­ La siguiente es una lista de combinaciones
minofen o ibuprofeno) y, a veces, cafeína o dex­ de fármacos coadyuvantes en el tratamiento de la
trometorfan como antitusivo. Sin embargo, los rinorrea, rinitis, sinusitis y otitis media aguda:
preparados comerciales -la mayoría en forma • Acetaminofen+cafeína+clorfeniramina+feni­
de jarabe- que adicionan un antitusivo no son lefrina: DOCEFAL, SINTOMAX.
recomendables por falta de flexibilidad en la do­
sificación; cuando sea necesario es más adecuado • Acetaminofen + fenilefrina + loratadina:
formular el antitusivo sin asociaciones. DESCONGEL F GRIPA.
El efecto alfa vascular de la fenilefrina le • Acetaminofén+fenilefrina + cetirizina+cafeína:
permite producir vasoconstricción con reducción de NOXPIRIN
la hiperemia, el edema y la congestión del tracto • Acetaminofén + fenilefrina + clorfeniramina:
respiratorio, por lo que facilita la apertura de la SINUTAB PLUS
trompa de Eustaquio. La moderada actividad an­ • Acetaminofeno+ difenhidramina: DRISTAN
ticolinérgica del antihistamínico (las asociaciones NOCHE, DOLOFEN SLEEP
que contienen los anti-Hl sedantes), los efectos •
propios de todos los antihistamínicos y una acción Ibuprofeno + difenhidramina: ADVIL NOCHE,
vasoconstrictora periférica ejercen el efecto descon­ ANALPER PM.
gestionante. El alivio sintomático de la cefalea, la • Fenilefrina + clorfeniramina: A-TAC, CONTAC-C
fiebre y el malestar muscular corren por cuenta del • Fenilefrina +cetirizina:
analgésico-antipirético. ACIDRINE-D, CONGESTEX
• Levocetirizina + fenilefrina:
Reacciones adversas ANTISS-D, LEVOC NF
Somnolencia, sequedad bucal causada por el anti­ • Fenilefrina + acetaminofeno + cafeína: DOLEX­
histamínico de primera generación (clorfeniramina), SINUS
hipertensión, arritmias cardíacas. En otras partes • Fenilefrina+cetirizina + acetaminofeno:
de este libro se describen las reacciones adversas de GRIPOFEN PLUS
los antihistamínicos, los analgésicos-antipiréticos y
la cafeína. • Fenilefrina + loratadina: LORAMINE R
• Fenilefrina + cetirizina+ibuprofeno: NORAVER G
72 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Tabla 5.3.
ESTIMULANTES ALFA-1 ADRENÉRGICOS

Nombre en
Denominación Nombres
Presentación Dosis en adultos Dosis en niños
Común comerciales
Internacional

Mayores de 2 años: 0.2 mg/

Infusión IV, de 1O hasta min, o establecer dosis según
40 mg/hora o establecer respuesta y necesidades del
Amp. 10 mg/ml; dosis según respuesta y paciente, en quirófanos o
Etilefrina EFFORTIL sol. 7.5 mg/ ml y necesidades del paciente, unidades de cuidado intensivo.
tab. 5 mg. en quirófanos o unidades Para via IM o SC:Mayores de 2
de cuidado intensivo.Para años 0.4-0.7 mg a intervalos de
vla IM o SC: 10 mg, 1 a 3 horas según respuesta y
necesidades del paciente.

Sol. oral 20 mg/ml; 1 gragea cada 12 horas o

Fentetramina ALZATEN Mayores de 6 años 8 gotas T ID.
grageas 40 mg. 20 gotas TID,

0.1-0.5 ug/Kg/min, dosificando

Fenilefrina Amp. 1O mg/ml 1 nfusión IV 0.5 ug/Kg/min según respuesta y necesidades
del paciente.

Oral: 2.5 mg/cada 8 h.

Midodrina Tab de 5 mg. aumentar semanalmente
hasta 1 O mg cada 8 h.

"PREFRIN e Sol. oft. 1.2 mg/ml, 1 a 2 gotas cada

Fenilefrina ISOPTOFRIN 2.5 mg/mL (2.5%) y 10%. 6-8 horas
NASALGEN Sol. nasal 1 O mg/ml 1 gota cada 6-8 horas

Genéricos, Soln. nasal 0.25 mg/ml

Adultos y niños mayores
AFRIN. (niños) y 0.5 mg/ml De 2 a 5 años, 2 gotas dos veces
Oximetazolina de 6 años. 2 gotas dos
(adultos) al dia
veces al dia
RHINOFRENOL 0.25 mg/ml

OFTACLEAR, 1-2 gotas 2 a 3 veces

Tetrahidrozolina sol oft. 0.5 mg/ml.
VISINA al día.

COLIRIO AZUL sol oft. 0.5 mg/ml

ALBAZOL,
Xilometazolina 1-2 gotas cada 6-8 horas
ALIVIOFTOL,
NAPHCON F sol. oft. 1 mg/ml.

NAFAZOL, Adultos 1-2 gotas cada

N afazolina Sol. oft.0.5 mg/ml
OSMOCLEAR 4- 6 horas.

AGONISTAS BETA-2 ADRENÉRGICOS

Después de que la adrenalina se aisló en los albores del siglo XX y fue reconocida como la principal
hormona de la médula suprarrenal, se investigó en los diferentes órganos y sistemas. Sintetizada
posteriormente, se comenzó a utilizar en el humano. Una de las primeras indicaciones que tuvo fue
el ataque agudo de asma, pero con limitaciones debido a efectos indeseables cardiovasculares.
Por lo anterior se hizo necesario el desarrollo de medicamentos que fuesen más selectivos. Se
llegó entonces a la síntesis del isoproterenol, que eliminaba todos los efectos alfa de la adrenalina,
indeseables en muchos pacientes, y conservaba un potente efecto beta adrenérgico: estimulación
cardíaca, relajación bronquial, uterina y vascular, además de los efectos metabólicos propios de la
estimulación beta. El isoproterenol se utilizó durante varios años en el asma, como estimulante
cardíaco, vasodilatador en estados de shock, etc., pero su alta potencia lo hizo peligroso y varias
muertes ocurrieron a causa de fibrilación ventricular.
Aparece luego la orciprenalina, con mucho menos eficacia que el isoproterenol como estimu­
lante cardíaco, pero conservando los efectos relajantes en útero, vasos y bronquios. Tampoco se usa
porque aparecieron medicamentos sintéticos más selectivos agonistas de los receptores beta-2, capaces
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 73

de relajar los bronquios con poca acción estimulante cardíaca. Entre éstos tenemos el salbutamol,
leuosalbutamol, terbutalina, fenoterol, tulobuterol, clenbuterol, /ormoterol, salmeterol, indacaterol,
olodaterol y uilanterol.

Aspectos farmacológicos inhalación aumenta la disponibilidad del agente en

el árbol bronquial y reduce el potencial de estimu­
El efecto estimulante beta-2 tiene las siguientes lación cardíaca.
manifestaciones:
• Pulmón: el mayor beneficio de estos fármacos Pese a que agentes como el indacaterol en la
EPOC ha resultado similar al placebo en términos
contra el asma y la EPOC se debe a su capaci­ de seguridad, no se pueden perder de vista los poten­
dad de relajar el músculo liso bronquial, esti­ ciales efectos adversos, ya que estos pacientes usual­
mular la actividad mucociliar, reducir el edema mente tienen comorbilidad cardiovascular y utilizan
e inhibir la degranulación de mastocitos y la otros fármacos potencialmente cardiotóxicos.
liberación de histamina y leucotrienos.
• Útero: relajación. Las reacciones adversas no cardíacas de ma­
yor incidencia son el tremor (muy circunscrito a las
• Vasos: vasodilatación periférica arteriolar con manos y sin gravedad para el paciente), ansiedad,
disminución de la presión diastólica. cefalea, vértigo, palpitaciones, insomnio, hipergli­
• Metabólicos: aumento de la glicemia. cemia, calambres musculares e hipopotasemia.
• Electrolíticos: disminución del potasio sérico. Estos efectos se presentan en especial cuando se
inicia el tratamiento, ya que con el uso continuado
El escenario clínico de estos fármacos está se desarrolla tolerancia a ellos, así como al efecto
dominado por su actividad pulmonar, de modo que, broncodilatador, debido a reducción del número de
según su duración de acción broncodilatadora, se receptores beta-2 en los bronquios ("regulación ha­
clasifican en tres grupos: cia abajo"). Raramente pueden aparecer reacciones
de hipersensibilidad, como urticaria, angioedema y
• Los SABA (short-acting beta agonists), con du­ broncoespasmo. Tos, irritación orofaríngea y bron­
ración de acción entre 3 y 6 horas: salbutamol, coespasmo paradójico se han presentado, sobreto­
levosalbutamol, terbutalina y fenoterol. do con las formas inhaladas. Se sospecha que los
Tras la administración inhalada actúan rápida­ LABA y los ultra-LABA elevan el riesgo de rinofa­
mente, razón por la cual son las formas preferi­ ringitis y neumonía.
das en el tratamiento de rescate del asma y la
EPOC, pero su duración de acción no permite Precauciones y contraindicaciones
buena cobertura nocturna y por eso no son las
formas adecuadas para la profilaxis crónica. Pacientes con cardiopatía isquémica, hipertensión,
Los LABA (long-acting beta agonists): tulobu­ hipertiroidismo, historia o presencia de taquiarrit­
terol, formoterol, salmeterol y clenbuterol; mias, prolongación del intervalo QT. La diabetes es
su inicio de acción es más lento, pero su dura­ una precaución. Deben monitorizarse los niveles
ción es por lo menos de 12 horas, características séricos de potasio, puesto que la hipokalemia in­
que explican por qué son las formas de elección ducida por agonistas beta-2 puede ser potenciada
en la profilaxis crónica de pacientes con asma o por otros agentes usados en crisis broncoespásticas,
EPOC, en esquemas de dosificación muy cómo­ como glucocorticoides y teofilina.
dos (cada 12 horas). Dado que el uso prolongado de estos medica­
• Ultra-LABA (indacaterol, olodaterol y mentos puede producir tolerancia, el médico debe
vilanterol), su larga duración de acción permi­ instruir al paciente para que consulte en caso de
te dosificarlos una vez al día. Hasta ahora sólo disminución de la eficacia, y no incrementar las
han sido aprobados para el tratamiento crónico dosis o la frecuencia de administración sin vigilan­
de la EPOC. cia médica. Si bien los agonistas beta-2 son medi­
camentos de primera línea en el manejo del asma,
su empleo como terapia única de mantenimiento se
Reacciones adversas ha asociado con hiperreactividad bronquial, dismi­
Cuando estos agentes se utilizan contra el asma nución de la función pulmonar, mayor reactividad
y la EPOC, la estimulación cardíaca constituye el a los alergenos, crisis asmáticas severas y muerte
efecto colateral más peligroso. Esto se debe, por un súbita. En el capítulo 7 (sistema respiratorio) se
lado, a activación directa de los receptores beta-2 desarrollan las pautas para el manejo del asma y
existentes en el corazón y, por otro lado, a que se­ otros estados broncoespásticos.
gún las dosis se pierde la selectividad beta-2 y se
estimulan también los receptores beta-1 cardíacos. Interacciones
Según las dosis y la vía de administración pueden
aparecer reacciones adversas como taquicardia, an­ Los corticosteroides incrementan los receptores
gina, cambios en la presión arterial y extrasístoles beta-2 y recuperan su sensibilidad; por lo tanto,
auriculares y ventriculares; la administración por el uso de corticosteroides en el asma no sólo re-
74 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

vierte el componente inflamatorio bronquial, sino Usos

que mejora la respuesta a los agonistas beta-2. Asma, EPOC y estados de broncoespasmo agudo.
Los otros grupos de broncodilatadores (antico­ Se consideran de primera línea en estas condiciones
linérgicos y teofilina) incrementan los efectos benéfi­ clínicas. Para más detalles consultar en el capítulo 7.
cos, pero también los cardíacos adversos. La hipergli­ Los SABA también se han utilizado como
cemia de los beta-2 estimulantes puede disminuir la útero-inhibidores, para prevenir el parto prematu­
efectividad de los fármacos hipoglicemiantes. El uso ro, por vía oral o en infusión IV, vigilando estre­
simultáneo con cualquier simpaticomimético o con los chamente la frecuencia cardíaca materna y fetal.
medicamentos que prolongan el intervalo QT incre­ Este uso ha sido cuestionado porque no se ha de­
menta los efectos adversos cardíacos. Recuérdese la mostrado que disminuyan la mortalidad perinatal
interacción anotada atrás respecto a la hipokalemia. y parecen aumentar el riesgo materno.
Los beta bloqueadores adrenérgicos y los beta estimu­
lantes se antagonizan recíprocamente.

AGONISTAS BETA-3 ADRENÉRGICOS

La estimulación del receptor beta-3 que produce -entre otros efectos- termogénesis, lipólisis, dilata­
ción de los vasos retinianos y relajación de la vejiga urinaria, ha llevado a una intensa investigación
básica y clínica, por la importancia que tendría intervenir este receptor en el tratamiento de la
obesidad, diabetes, vejiga hiperactiva, enfermedades retinianas, glaucoma y retinopatía diabética.
A pesar de las altas concentraciones del subtipo beta-3 en estos tejidos, el único agente ago­
nista beta-3, el mirabegron, salió al mercado únicamente para uso en el tratamiento de la vejiga
hiperactiua y de la incontinencia urinaria. Este fármaco es equiefectivo pero mejor tolerado que los
antimuscarínicos; puede provocar ligero aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial.

Tabla 5.4.
ESTIMULANTES BETA-2 Y BETA-3 ADRENÉRGICOS
Nombre en
denominación Nombres
Presentación Dosis en adultos Dosis en niños
Común comerciales
Internacional

Genéricos Inhaladores con 100 y 200 ug por Para episodios agudos de Las dosis inhaladas
inhalación, jarabes con 1 y 2 mg/5mL y broncoespasmo en adultos y son de 100 ug, y
CIPLABUTOL tabletas de 2 y 4 mg. niños mayores de 12 años son hasta 200 ug de ser
IDM Inhalador con 100 ug por inhalación y 200 ug (dos inhalaciones) cada necesario, 3-4 veces
solución para nebulización al 0.5%. 4-6 horas. Dos inhalaciones, 15 al dia. Por vía oral en
VENILAN Y Con 100 ug por inhalación. minutos antes de un ejercicio se los niños menores de
AIRMAX Aerosol con 200 inhalaciones, recomiendan para prevenir los 2 años100 ug/Kg,
VENTILAN OSP suministra 100 ug de salbutamol ataques de asma inducida por el
Salbutamol por cada inhalación, solución para ejercicio.
BRONTER nebulización con 5 mg/ mL, solución Por vía oral en adultos: 4 mg 3-4
inyectable de 500 ug/mL y veces al día, máximo 8 mg día.
BENYLAN tab 2 y 4 mg. < a. Por vía SC o IM 0.5 mg repetidos
Igual concentración al salbutamol cada 4 horas de ser necesario.
genérico en tab. y jarabe. Por inyección IV lenta: 0.25 mg,
Salbutamol Inhalador, con 100 ug en cada disparo. repetibles si es necesario.
Polvo para inhalaciones de 50, 100,
200 y 400 ug por inhalación.
Genéricos Tab de 2.5 mg; 10 mg por 1 mL y
1 O mL soln. para inhalación.
Amp. 0.5 mg/mL, tab. 5 mg;
BRICANYL jarabe 0.3 mg/ml.
Cada dosis proporciona 0.5 mg
BRICANYL solución para nebulización de 0.5 N iños de 3-12 años
De 1-2 inhalaciones TID-QID, en
TURBUHALER mg y 10 mg/ml. La solución para se da una inhalación
adultos y niños mayores.
nebulización debe diluirse en solución (500 ug), de ser
Oral en adultos 2.5 a 5 mg cada
Terbutalina salina esteril (0.1-0.5 mL en 1 O mL de necesario se puede
8 horas.
solución salina isotónica). repetir cada 6 horas.
Vías SC, IM, IV lenta: 250-500 ug
TERBUROP Amp., jarabe y sol. de iguales Niños 75 ug/kg por
QID en adultos.
concentraciones al anterior, las tab. dosis, TID.
tienen 2.5 mg y de liberación lenta
de 5 mg.
Concentraciones iguales a los
AIRDIL, anteriores. Suspensión para inhalar
SURTEL con 0.25 mg por inhalación.
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 75

Nombre en
denominación Nombres Presentación Dosis en adultos Dosis en niños
Común comerciales
Internacional
Niños mayores de 4
Inhalador, con 50 ug por inhalación.
años 1-2 inhalacio-
Polvo seco para inhalar con 50 ug 1-2 inhalaciones cada 6-8 horas.
nes cada 6-8 horas.
Levosalbutamol SERAMAR por inhalación,y soluciones para Soluciones para inhalación: a
Soluciones para
inhalación con 0.63 y 1.25 mg por criterio médico.
inhalación: a criterio
vial.
médico.

De 6-12 años, 1 tab

1-2 tab cada 8 horas, 5-1O cada 8 horas, 5 mi de
Tab 2.5 mg, jarabe 2.5 mg/5mL; mi de jarabe cada 8 horas. jarabe cada 8 horas.
Fenoterol BEROTEC
solución para nebulizar 0.5% Nebulizaciones: 0.5-1 mg cada De 2-6 años 2.5 mi
8 horas de jarabe cada 8
horas
BREMAX, 40-80 ug/kg/día en
Tulobuterol Tab. o cap. 1 mg, jarabe 1 mg/5mL 4-6 mg/día, en 2 dosis
TEUFIN dos dosis

De 6-12 años 10 ug
Jarabe con 5 ó 1 O ug/ 5mL, solución Jarabe: adultos y niños mayores 2-3 veces al día. Las
Clenbuterol SPIROPENT
para nebulización con 5.9 mg/100 ml. de 12 años, 20 ug cada 12 horas. nebulizaciones a
criterio médico.
Polvo para inhalación con 4,5, 9 40-80 ug cada 12 horas.
y 12 ug por dosis
OXIS Tab. 1O, 40 y 80 ug, polvo para 40-80 ug cada 12 horas.
TURBUHALER disolver.
Formoterol
Polvo para inhalar 12 ug por disparo 12-24 ug dos veces al día, dosis
SINASFIX y jarabe con 4 mg/100 mL, tab de 1 O, terapia de mantenimiento niños
40 y 80 ug. mayores de 12 años y adultos
6-12 ug cada 12 horas.
Niños mayores de 12 años y
SEREVENT Aerosol 25 ug por dosis Niños mayores de 4
adultos 1 inhalación de 50 ug,
Salmeterol SEREVENT polvo para inhalar con 25 y 50 ug años 25-50 ug dos
dos veces al día que se puede
DISKUS por dosis. veces al día.
incrementar a criterio médico.
Una inhalación cada 24 horas.
Es al igual que todos los beta -2
OSLIF 150 y 300 ug, polvo para inhalación
lndacaterol adrenérgicos que sean de larga
BREEZHALER (cápsula dura).
acción, solo para terapia de
mantenimiento.

ELLIPTA, lnhal. de un LABA (vilanterol)

Vilanterol DU diaria en EPOC
ANORO + un LAMA (umeclidinio)
Para tratamiento a largo plazo
INFORTISPIR,
Olodaterol Inhalador con 2.5 ug por pulsación del EPOC: adultos 5 ug (dos
RESPIMAT
inhalaciones) en una única dosis.
Mirabegron MYRBETRIC Tab. líber regul 25 y 50 mg 25 a 50 mg/día

ESTIMULANTES ADRENÉRGICOS ALFA-1 Y BETA

Varios medicamentos ejercen sus efectos farmacológicos, que explican además sus usos, al estimular
los receptores adrenérgicos, aunque, según las dosis que se empleen, estimulan con cierta selectivi­
dad el receptor alfa-1, el beta-1, el beta-2, o todos. Entre ellos merecen mencionarse la norepinefrina
(noradrenalina), la epinefrina (adrenalina), la dobutamina y la dopamina.

ADRENALINA tración lenta de pequeñas dosis, o por vía extra­

Estimula los receptores alfa-1, beta-1 y beta-2, por vascular (subcutánea) estimula preferentemen­
lo que provoca los siguientes efectos: te los receptores beta-2 vasodilatadores y puede
• Sobre vasos y presión arterial: si se administra bajar la PA.
por vía intravenosa rápida eleva la PA por un • Sobre corazón: por su actividad beta-1 (y en me­
triple mecanismo: vasoconstricción (alfa-1), au­ nor proporción beta-2) estimula el automatismo,
mento de la frecuencia cardíaca (automatismos la velocidad de conducción, la excitabilidad y el
beta-1) y de la fuerza de contracción miocárdica inotropismo; como consecuencia aumenta el gas­
(inotropismo beta-1); por otro lado, la adminis- to cardíaco y el consumo miocárdico de oxígeno,
76 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

lo cual, a su vez, puede provocar fenómenos is­ • Adrenalina 0.5 mg SC o IM (se prefiere la vía
quémicos y arritmias. IM en casos de anafilaxis por ser de más rápida
• Sobre el pulmón: vía estimulación de receptores acción). Se pueden aplicar varias dosis con in­
beta-2 causa broncodilatación e inhibición de la tervalos de 5-10 min. En casos muy graves debe
degranulación de mastocitos y, vía estimulación usarse la vía IV, diluyendo 1 mg en 10 ml de
alfa-1, controla la congestión y el edema de la NaCl. La misma dilución se ha empleado para la
vía aérea. vía endotraqueal, acompañada de masaje cardía­
• co externo y sólo como medida alternativa de los
Otros efectos beta son:
métodos electromecánicos y fisicos que son los de
Aumento de la glicogenólisis hepática elección en resucitación cardiopulmonar.
Disminución de la captación tisular de glu­ • Antihistamínicos (anti-Hl) vía IV, a las dosis
cosa.
convencionales durante 48 horas para prevenir
Incremento de la lipólisis en el tejido adiposo. las recaídas.
Elevación de la renina, tremar e hipokalemia.
• Manejo subsiguiente:
La administración SC produce efectos en 5 min, Corticoides IV.
con duración de 15-20 min. La vía IM es de efecto Aminofilina IV.
más rápido, pero de absorción menos uniforme. No Agonistas beta-2 a dosis convencionales.
pasa la barrera hematoencefálica, pero sí la placen­ Líquidos endovenosos en cantidades sufi­
taria. Su metabolismo es rápido por las enzimas cientes porque se puede perder hasta el 40%
COMTy MAO. del volumen circulante debido a vasodilata­
ción por histamina.
Reacciones adversas Oxígeno y medidas de sostén.
Ansiedad, cefalea, tremor y palpitaciones son las Para la autoadministración de adrenalina en la
más frecuentes. La sobredosis, o la administración anafilaxia, la dosis en niños es de 0.01 mg/kg has­
equivocada por vía IV de dosis sin diluir, produce ta 0.3 mg; en personas de más de 25 kg se reco­
hipertensión severa al estimular preferentemente miendan dosis de 0.3-0.5 mg; la vía intramuscular
los receptores alfa vasculares, accidente cerebro­ en muslo es la preferida. Dado que la anafilaxia
vascular, edema pulmonar y fibrilación ventricular. con frecuencia ocurre en escenarios no médicos
(áreas rurales, excursiones campestres, etc) son
Precauciones y contraindicaciones muy útiles los autoinyectores de epinefrina a do­
sis IM de 0.15 mg en niños entre 15-29 kg, y de 0.3
Dado que la adrenalina inyectable es un fármaco vital mg en mayores de 30 kg; si persisten los síntomas
en situaciones de emergencia, no tiene contraindica­ de la anafilaxia se deben repetir las dosis cada
ciones absolutas. Las relativas incluyen hipertensión, 5-15 minutos.
angina, insuficiencia o daño cardíaco severo, taquia­ En personas sensibles a picadura de insectos,
rritmias, diabetes y glaucoma de ángulo estrecho. Su si después de administrar adrenalina y antihistamí­
uso durante el embarazo puede causar hipoxia fetal. nicos Hl persisten los síntomas, se debe agregar un
anti-H2 que inhibe el efecto de la histamina sobre
1 nteracciones el corazón y algunas áreas vasculares periféricas. A
Con otros simpaticomiméticos y antidepresores tri­ causa de las impredecibles reacciones de tipo tardío,
cíclicos incrementa la toxicidad cardíaca. Los beta- es conveniente instituir una terapia adicional con
bloqueadores contrarrestan los efectos tóxicos car­ prednisolona, 60 mg al día por pocos días.
díacos, pero también el efecto broncodilatador; los Como agente inotrópico se usa la adrenalina
betabloqueadores que no son cardioselectivos pue­ en dosis altas, cuando las medidas mecánicas o fi­
den aumentar la presión arterial, producir bradicar­ sicas han fracasado o como coadyuvante de éstas.
dia refleja e incluso paro cardíaco, cuando se usan Igualmente, en el bloqueo A V completo.
simultáneamente con adrenalina, básicamente por Resucitación cardiopulmonar. Se comienza
bloqueo de los receptores beta-2 vasodilatadores. con dosis de 1 mg IV seguidos de 1 mg cada 3-5 min
durante toda la reanimación, de una solución diluida
Usos y dosis y preferible en vena central. Se recomienda luego
administrar 20 ml en adultos y 5-10 ml en niños,
Reacciones alérgicas. La adrenalina es antagonista de una solución salina para agilizar la llegada del
fisiológico de la histamina y es de elección en el tra­ fármaco a la circulación central. Si se usa la vía
tamiento de la hipersensibilidad aguda, incluyendo traqueal las dosis deben ser entre 2 a 3 veces su­
el shock anafiláctico producido por las penicilinas periores a las IV, diluidas en solución salina a fin
y sueros, picaduras de insectos, plantas que oca­ de vencer el espacio muerto y llegar más fácil a los
sionan alergia aguda en personas muy sensibles, o alvéolos. Si las dosis anteriores fallan se usan de
reacciones alérgicas severas a los alimentos. 5-10 mg cada 5 min IV. En niños las dosis altas
El manejo del choque anafiláctico es el si­ de O.1 mg/kg no han mostrado diferencias en la efi­
guiente: cacia con las dosis estándar de 0.01 mg/kg. La vía
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 77

intracardíaca es poco recomendada por los peligros DOPAMINA

de lesiones coronarias y otras complicaciones, por
ello sólo se recomienda cuando ha sido imposible el Su actividad sobre diferentes receptores depen­
acceso por otras vías. de de la dosis. A bajas dosis estimula su receptor
Dl y provoca vasodilatación de los lechos mesen­
Prolongación del efecto anestésico. Unida a térico, coronario y renal, dando como resultado
los anestésicos locales la adrenalina prolonga el visible la mejoría de la diuresis; a dosis interme­
efecto del anestésico, disminuye la dosis y los efec­ dias aparecen los efectos beta-1 cardíacos, con
tos tóxicos de éste. evidente efecto inotrópico positivo y mejoría del
El efecto alfa-1 adrenérgico vasoconstrictor gasto cardíaco. A estas dosis bajas o intermedias
se usa como hemostático en aplicación tópica para no se afecta la presión arterial, pero a altas do­
tratar pequeñas hemorragias de piel y mucosas. sis la dopamina estimula los receptores alfa-1,
Estados de broncoespasmo agudo. Actual­ los cuales elevan las cifras de presión arterial
mente se usa rara vez en estos casos, pues ha sido y pueden comprometer la perfusión de órganos
reemplazada por beta-2 agonistas selectivos que vitales. Tiene muy poca actividad sobre los re­
son más eficaces, de mayor duración de acción y con ceptores beta-2 adrenérgicos.
menos reacciones adversas. Tiene vida media muy corta(2 min), es meta­
La forma farmacéutica de solución para ne­ bolizada por la MAO y la COMT en el hígado, riñón
bulizar se utiliza para el tratamiento del croup y la y plasma, y eliminada por el riñón.
bronquiolitis, buscando un efecto antiinflamatorio
(por la vasoconstricción) y broncodilatador. Reacciones adversas
Glaucoma crónico de ángulo abierto. Se em­
Vómito, disnea, palpitaciones, angina, extrasísto­
plea la dipivefrina, un profármaco que se hidroli­
les, taquicardia, hipotensión. Dosis altas se mani­
za a adrenalina cuando se administra en solución
fiestan con hipertensión y arritmias ventriculares.
oftálmica.
La extravasación ha producido necrosis del tejido.

NORADRENALINA Precauciones y contraindicaciones

Estimulante alfa y beta-1, con mínima actividad Una precaución importante es corregir la volemia
beta-2. Efectos: antes de iniciar tratamiento con dopamina; igual­
• Sobre la presión arterial: es un poderoso agente mente importante es la corrección de la hipoxia y la
acidosis (estos estados disminuyen la eficacia de la
hipertensor por su actividad vascular alfa-1 y dopamina). Es necesario el monitoreo permanente
cardíaca beta-l. del paciente; las disminuciones o aumentos peligro­
• Sobre el corazón: por reflejo vagal que supera sos de la presión arterial deben corregirse con ajus­
la actividad beta-1 directa, baja la frecuencia tes en la dosis, o suspendiendo la administración. Se
cardíaca, aunque el gasto cardíaco suele conser­ contraindica en casos de taquiarritmias no tratadas.
varse; el flujo coronario puede incrementarse,
por un mecanismo que no está claro. Interacciones
• Reduce la perfusión renal y de vísceras abdomi­
nales, por actividad alfa-1 vasoconstrictora. Los antidepresivos tricíclicos potencian el efec­
to presar; los betabloqueadores antagonizan sus
Tiene efectos indeseables similares a la adre­ efectos cardíacos; los alfa bloqueadores lo hacen
nalina, pero el riesgo de hipertensión es mayor. Así con los vasculares vasoconstrictores. Sus efectos
que posee las mismas reacciones adversas, pre­ se incrementan con los inhibidores de la MAO.
cauciones y contraindicaciones que se describieron
para los estimulantes alfa-1 sistémicos. Usos
Se utiliza como agente vasoconstrictor en Se utiliza en falla renal y como agente inotrópico en
el tratamiento de hipotensiones en el shock y en la condiciones críticas.
resucitación cardiovascular para mantener la pre­
sión sanguínea, cuando otras medidas han fallado.
Se administra en venoclisis (no se puede DOBUTAMINA
usar sin diluir) en solución de 4 mg en 1000 ml de Es una catecolamina sintética (t½ de 2 min) que en
dextrosa al 5%. dosis terapéuticas habituales estimula más la fuerza
Un metabolito de la noradrenalina, la de contracción cardíaca que la frecuencia. Es un este­
droxidopa, útil por vía oral, ha sido aprobada reoisómero cuya forma (+) es antagonista del recep­
para el tratamiento de los síntomas asociados tor alfa-1(vasodilatador) y el isómero(-) es agonista
con hipotensión ortostática crónica, debida a dis­ de dicho receptor (vasoconstrictor); adicionalmente
función autónoma. tiene efectos beta-2 vasculares que también ayudan
a contrarrestar el efecto vasoconstrictor alfa-1 del
isómero (-); por tanto, sus efectos vasculares tien-
78 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Tabla 5.5.
ESTIMULANTES ALFA Y BETA ADRENÉRGICOS

Nombre en
denominación Nombres
común comerciales Presentación Dosis en adultos Dosis en niños
internacional

5-25 mg/dosis IV,

50 mg/ml, inyectable de cada 5-1O minutos
Efedrina ADS NOLTRON uso hospitalario. inicialmente según 0.2-0.3 mg/kg/dosis
sulfato GENÉRICOS 4 mg/4 ml. necesidad y respuesta cada 4-6 horas.
4 mg/por 1 y 4 mL del paciente, luego
cada 4-6 horas.

0.2 a 0.5 mg, por vía

0.01 mg/kg, por vía se o IM.
se o IM. Por infusión Por infusión continua: 1 mg
continua: 1 mg disuelto
disuelto en 250 ml de suero
en 250 ml de suero
glucosado, en dosis
glucosado, en dosis de
Amp.1 mg/ml de 0.1-1.5 ug/kg/min.
Adrenalina 0.1a 4 ug/min.
(sol.1 x 1.000) Endotraqueal: 0.1 mg/Kg
Endotraqueal: 2 a 2.5
cada 3-5 minutos hasta que
mg cada 3-5 minutos
haya acceso por otras vías
hasta que haya
{IV-IO).
acceso por otras vías
( I V -IO).

Una gota cada 12

Dipivefrina PROPINE Sol. oft. al 0.1%
horas

1-3 inhalaciones cada

Epinefrina 27 mg/ml solución para 4 horas, máximo 12
RACEPINEFRINA
racémica nebulización. inhalaciones en 24
horas

Dosis y velocidad
de administración
200 mg/5 ml.
de acuerdo con
Amp. 5 mi con 40 mg/
GENÉRICOS. las necesidades y
ml.
CARDIOPAL respuesta del paciente.
Dopamina Solución para infusión 1-20 ug /Kg/min.
DOPAMINA+ Se sugiere comenzar
IV. 80, 160 y 320 mg
DEXTROSA con 0.5-5 ugKg/min,
de dopamina + 5 g de
con ajustes cada 1O
dextrosa por 100 ml.
a 30 minutos si fuere
necesario.

Viales de 250 mg/ de 5

Niños y adultos en
y 20 ml.
venoclisis, entre 2.5-
Amp. con 250 mg/20
GENÉRICOS. 1O ug/kg/min, debe
ml. Viales con
Dobutamina ajustarse de acuerdo
dobutamina 250 mg
DOBUTREX a las necesidades y
por ampolla y solución
respuesta.
con 100 mg más 5 g de
dextrosa en 100 ml.

den a equilibrarse (agente "vascular balanceado") Usos

con pocas modificaciones de la resistencia periféri­
Como agente inotrópico en casos graves de descom­
ca. Por otro lado, ambos isómeros tienen actividad
beta-1 cardíaca, con inotropismo positivo, aumento pensación cardíaca, como la que se presenta después
de un infarto del miocardio o en procedimientos de
del gasto cardíaco, incremento del flujo sanguíneo
cirugía cardíaca y shock. También en la resucitación
coronario y del consumo de oxígeno. Finalmente, por
actividad beta-2 y bloqueo alfa-1 se reduce la pre­ cardiopulmonar. En shock cardiogénico, cuando
carga. Sólo ocasionalmente se observa taquicardia. no existe hipotensión, se prefiere la dobutamina a
otras aminas simpaticomiméticas. La dopamina se
prefiere si existe hipotensión moderada, pues la va­
Reacciones adversas soconstricción periférica se necesita a menudo para
Náusea, angina, arritmia, taquicardia y aumento mantener una adecuada perfusión tisular. Cuando
de la presión arterial. El control de estas reacciones la hipotensión es marcada, la norepinefrina es de
adversas se hace disminuyendo la dosis, dado su t½ elección. La ecocardiografía bajo estrés con dobuta­
tan breve. Deben tenerse las mismas precauciones y mina es una técnica altamente sensible y específica
contraindicaciones descritas para dopamina; también para diagnosticar enfermedad coronaria.
son similares las interacciones medicamentosas.
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 79

EFEDRINA tibilidad, dilatación de los vasos sanguíneos corona­

rios. Es broncodilatador y un estimulante del 8NC.
La efedrina se describe aquí no tanto por empleo
médico -que es muy ocasional- sino porque se usa Entre sus reacciones adversas se describen
ilegalmente para el tratamiento de la obesidad, insomnio, irritabilidad, ansiedad, convulsiones,
como doping en los atletas y como estimulante del confusión, alucinaciones y estados psicóticos, taqui­
SNC, en muchos casos haciendo parte de prepa­ cardia, ataques anginosos, taquiarritmias e hiper­
rados fitoterapéuticos. Todos estos usos conllevan tensión. Los efectos cardíacos (fibrilación ventricu­
efectos tóxicos graves y por ello los preparados ora­ lar, infarto miocárdico) han sido causa de muerte
les de efedrina y la efedra se han suspendido en la por el uso como droga de abuso, para bajar de peso
mayor parte de los países. o como estimulante del SNC.
Estimula los receptores alfa-1, beta-1 y beta-2. La efedrina parenteral está indicada princi­
Por lo tanto, produce vasoconstricción en piel, muco­ palmente para contrarrestar los efectos hipotenso­
sas y vísceras, vasodilatación en músculo estriado, res de la anestesia espinal o de otros tipos de anes­
aumento de la presión sistólica y diastólica, taqui­ tesia de conducción.
cardia, aumento del gasto cardíaco y del consumo de Efedrina sulfato, 50 mg/ml, inyectable de uso
oxígeno, incrementos de la excitabilidad y la conduc- hospitalario.

BLOQUEANTES ALFA-1 ADRENÉRGICOS

Existen dos subtipos de receptores alfa-1: el alfa-lA se encuentra en concentraciones terapéutica­

mente útiles en el músculo liso genitourinario, incluyendo el músculo prostático y del cuello vesical,
mientras el alfa-la se localiza preferentemente en el músculo liso de los vasos sanguíneos; ambos
subtipos de receptores causan contracción muscular. Por tanto, el bloqueo del receptor alfa-lB pro­
voca vasodilatación, disminución de la resistencia periférica y disminución de la presión arterial.
Por otro lado, el síndrome de prostatismo con aumento de la resistencia al flujo urinario, es debido
a hiperplasia prostática y aumento del tono muscular mediado por los receptores alfa-lA, de modo
que el bloqueo de dichos receptores relaja el músculo liso genitourinario y mejora la sintomatología
miccional; adicionalmente algunos fármacos de este grupo (terazosin y doxazosin) inducen apoptosis
en células del músculo liso prostático, lo cual parece contribuir a la mejoría de los síntomas.
Por un mecanismo no conocido los inhibidores alfa-1 disminuyen los triglicéridos y la
LDL-colesterol, al tiempo que aumentan las HDL.
Son agentes de este grupo prazosin, terazosin, alfuzosin, doxazocin, tamsulosin, naftopidil y
silodosin.

PRAZOSIN, TERAZOSIN, DOXAZOSIN la conciencia, efecto relacionado con el empleo de

dosis iniciales altas, o la adición de otro antihiper­
Son bloqueantes alfa-1, sin selectividad por los sub­ tensor a la terapia.
tipos alfa -lA y ls; con las consecuencias sobre vasos,
próstata y músculo liso genitourinario ya menciona­ Las reacciones adversas más comunes son
das. Por su actividad antagonista alfa-h son antihi­ vértigo, cefalea, astenia, somnolencia, hipotensión
pertensivos, aunque como tal han sido ventajosamen­ ortostática crónica, incontinencia urinaria e impo­
te sustituidos por otros fármacos con mejor índice tencia.
terapéutico, pues se asocian con severa hipotensión, Se ha descrito un "síndrome del iris flotante
desarrollo de tolerancia y disfunción sexual, así que intraoperatorio" (iris flácido, miosis progresiva y
quedan como una alternativa secundaria en pacientes prolapso del iris) en pacientes que habían tomado o
de dificil control. El terazosin y el doxazosin tienen vi­ toman estos bloqueantes y se someten a cirugía de
das medias más largas y se administran una sola vez cataratas; este efecto se atribuye a que los antago­
al día en el tratamiento de la hipertensión arterial. nistas alfa-1 afectan el tono normal del iris.
El uso en la hipertrofia prostática benigna
se basa en que la tensión del músculo liso prostáti­ Precauciones y contraindicaciones
co es mediada por receptores alfa adrenérgicos del
subtipo -h, los cuales abundan en ciertos tejidos del Al comenzar la terapia debe advertirse al paciente
aparato genitourinario. Estos agentes no afectan las sobre la posibilidad de síncope, para que se absten­
concentraciones del antígeno prostático específico. ga de realizar trabajos como conducir y manejar
maquinaria, o eludir situaciones donde puede lesio­
narse en caso de síncope. Para evitar este fenómeno
Reacciones adversas de "la primera dosis" deben iniciarse tratamientos
Después de la primera dosis puede aparecer hipo­ con dosis bajas y en la noche. Debe disminuirse la
tensión postural con síncope y pérdida repentina de dosis o no usarse en ancianos y en falla renal.
80 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Usos El prazosin, la alfuzosina y la tamsulosina

Hipertensión arterial. Algunos pacientes con enfer­ se utlizan en la terapia médica expulsiva de los cál­
medad de Raynaud han respondido satisfactoria­ culos ureterales con tamaño inferior a 10 mm, efec­
mente a la terapia con prazosin. tos atribuidos a disminución del espasmo ureteral,
como resultado del bloqueo alfa-lA.
Hipertrofia prostática benigna. Los bloquean­
tes alfa-1 no se consideran alternativos de la ciru­
gía en pacientes cuyos síntomas son principalmente TAMSULOSINA, SILODOSINA, ALFUZOSINA
mecánicos, pero sí en aquellos donde el componente
Como quiera que los receptores del subtipo alfa-lA
dinámico -por incremento del tono adrenérgico-jue­
son los que median la contracción del músculo liso de
ga un papel importante, o en quienes la cirugía se
la glándula prostática, la uretra proximal, el cuello
ha diferido o no se recomienda. Pacientes con hiper­
y la base de la vejiga, la investigación farmacológica
trofia severa de próstata y niveles altos de antígeno
se orientó a la búsqueda de antagonistas específicos
prostático se benefician de la terapia combinada de
para el subtipo lA, con el fin de ejercer uroselectivi­
estos fármacos con inhibidores de la 5-alfa reducta­
dad, minimizando los efectos adversos cardiovascu­
sa, como el finasteride.
lares (síncope, hipotensión ortostática, cefalea y ma­
Estos agentes también pueden resultar bené­ reos). Estos tres fármacos bloquean con selectividad
ficos en los síntomas del síndrome uretral femenino el receptor alfa-lA y se indican en la hipertrofia pros­
(urgencia, polaquiuria, disuria, sin infección). tática benigna. La tamsulosina y la silodosina son
En el desorden de estrés postraumático más uroselectivos y tienen vida media más larga, lo
(DEPT) se presentan pesadillas recurrentes atri­ que permite una sola dosis diaria.
buidas -entre otras causas- a respuestas condicio­ Para todos ellos se les describen las reaccio­
nadas mediadas por norepinefrina; el prazosin dis­ nes adversas que se anotaron para los no selectivos,
minuye los niveles de norepinefrina en el SNC, y auncuando menos frecuentes e intensas. Para la
diversos estudios clínicos demuestran que es eficaz alfuzosina se agrega la prolongación del intervalo
en disminuir las pesadillas asociadas al DEPT, in­ QT. Algunos estudios han reportado asociación del
clusive en niños y adolescentes. uso crónico de tamsulosina con el desarrollo de de­
mencia en el anciano.

Tabla 5.6.
BLOQUEANTES ALFA ADRENÉRGICOS

Nombre en
denominación Nombres
común Presentación Dosis en adultos Dosis en niños
comerciales
internacional

Genéricos. Tab de 2 y4 mg.

DALGEN, Tab de 2y4 mg 2-4 mg en una sola toma
Doxazosina PROSTARIDE Tab. de 2mg, y de al día; dosis máxima: 8
CARDURAN y liberación programada mg/dia.
CARDURAN XLS (XL) de4 mg

10 mg en tab de
Alfuzosina XATRALOD Una vez al día
liberación prolongada

OMNIC OCAS,
PROSLOSIN,
SECOTEX OCAS, Cap. 0.4 mg de Una gota cada 12
Tamsulosina
TAMSULON, liberación modificada horas
PROSTAX, DEMULIN Y
GENÉRICOS.

PRAZOSINA, Tab 1 mg; cap lib prog

Prazosin 2-5 mg/dia
MINIPRES, PRATEN 2mg

4 a 8 mg una vez al día

Silodosina SEREPROST Cap.con 4 y 8 mg
con una comida.
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 81

BLOQUEANTES BETAADRENÉRGICOS

El descubrimiento de los antagonistas beta adrenérgicos representó uno de los grandes avances
de la farmacología del siglo XX. Ahora, casi medio siglo después de la aparición del propranolol, el
prototipo del grupo, los beta bloqueantes se han mantenido vigentes gracias a dos grandes inno­
vaciones: el desarrollo de los bloqueantes beta-1 selectivos y el desarrollo de los beta bloqueadores
vasodilatadores. Por estas razones se propone la siguiente clasificación:
• Beta bloqueadores no selectivos: propranolol, timolol, otros
• Beta bloqueadores cardioselectivos (segunda generación): metoprolol, atenolol, bisoprolol,
acebutolol, esmolol.
• Beta bloqueadores vasodilatadores (tercera generación):
No cardioselectivos con efecto vasodilatador de tipo bloqueante alfa: carvedilol, labetalol,
bucindolol, bevantolol, nipradilol.
Beta bloqueadores cardioselectivos con efecto vasodilatador directo por liberación de óxido
nítrico: nebivolol, celiprolol, carteolol, bopindolol.

Aspectos farmacológicos cir el trabajo cardíaco (cronotropismo e inotropismo

Antes de analizar las propiedades farmacológicas negativos) y por aumento del tiempo de la perfusión
de los beta bloqueadores deben tenerse presentes diastólica. En la cardiopatía isquémica en general,
dos advertencias. En primer lugar, se debe ser por su actividad simpaticolítica tienen propiedades
cauteloso al tratar de deducir los efectos de estos cardioprotectoras, antiisquémicas y antiarrítmicas:
agentes sobre la base de lo que ocurre cuando se disminuyen el tamaño del infarto, mejoran la per­
bloquea el receptor beta-1 o beta-2 en los diferentes fusión subendocárdica y aumentan el umbral para
tejidos, pues algunos efectos de estos fármacos no la fibrilación ventricular. Contribuyen a su recono­
son predecibles a partir de la inhibición de dichos cido efecto protector durante y después de un infar­
receptores; tal es el caso del efecto antihipertensi­ to agudo del miocardio, su acción antihipertensiva
vo y algunos del SNC, que aún no podemos expli­ y la disminución del trabajo cardíaco. Existe, por
car. En segundo lugar, los efectos cardiovasculares tanto, suficiente evidencia de la utilidad de estos
dependen del tono simpático que tenga la persona agentes en la reducción de la mortalidad y del ries­
go de reinfarto, cuando se administran durante el
en cada momento; por ejemplo, la reducción de la
frecuencia cardíaca y de la fuerza de contracción evento coronario agudo y por tiempo prolongado.
ventricular es muy modesta si el individuo está en Los beta bloqueadores atacan el evento pa­
reposo, pero es marcada cuando se activa el simpá­ togénico fundamental de la insuficiencia cardíaca,
tico por estrés o ejercicio; asimismo, la reducción que consiste en la disfunción neuroendocrina con
de la resistencia periférica es evidente en pacientes sobreactivación simpática y del eje RAA. De este
hipertensos, pero no en normotensos. modo, pese al potencial efecto inotrópico negativo,
En el corazón el bloqueo beta produce dismi­ estos agentes hacen parte de la primera línea de
nución del automatismo y controla el aumento de la tratamiento de la ICC, revirtiendo o controlando no
frecuencia cardíaca inducido por el ejercicio; reduce solo las respuestas maladaptativas de la falla car­
la excitabilidad y la velocidad de conducción; dismi­ díaca, sino mejorando la expectativa de vida de los
nuye la fuerza de contracción y el gasto cardíaco, pacientes. Para más detalles ver capítulo 6.
aumentando el tiempo de eyección sistólica. Como antiarrítmicos, estos fármacos dismi­
La resistencia periférica se incrementa ini­ nuyen el automatismo, la velocidad de conducción
cialmente por bloqueo de los receptores beta-2 y la excitabilidad. En las taquiarritmias supraven­
vasodilatadores, pero en tratamiento crónico dis­ triculares (TPSV, flutter y fibrilación), que es don­
minuye. No parece haber un mecanismo único que de radica el gran valor de los beta bloqueadores, la
pueda explicar la actividad antihipertensiva de los mejoría hemodinámica se relaciona más con dismi­
beta-bloqueadores. Entre las acciones que pudieran nución de la frecuencia ventricular, al aumentar la
contribuir a disminuir la presión arterial se han ci­ refractariedad en el nódulo AV.
tado el bloqueo de receptores beta presinápticos y Los beta bloqueadores cardioselectivos (de­
la disminución de la secreción de renina y del gas­ nominados de segunda generación) producen blo­
to cardíaco vía receptores beta-1; téngase presen­ queo en los receptores beta-1 cardíacos sin afec­
te además que algunos beta-bloqueadores pueden tar en dosis normales terapéuticas los receptores
adicionalmente bloquear el receptor alfa-1, liberar beta-2 y, en consecuencia, alteran poco la función
NO y bloquear canales de calcio, todos los cuales pulmonar, metabólica (la glicemia, los lípidos y
pueden sumar al efecto antihipertensivo. la resistencia a la insulina) y la circulación. En
Su utilidad en la angina estable está dada el árbol bronquial el bloqueo beta-2 tiene un im­
por la disminución del consumo de oxígeno al redu- pacto mínimo en personas con función pulmonar
82 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

normal, pero en personas predispuestas al bron­ miento crónico de la hipertensión, su formulación

coespasmo (asma, EPOC) los beta-2 antagonistas intravenosa ha permitido que se posicione como
pueden precipitar broncoconstricción. Los blo­ alternativa en el tratamiento de la emergencia
queantes selectivos beta-1 tienen menor riesgo de hipertensiva, con inicio de acción en 2 a 5 min y
causar broncoespasmo, aunque no debe olvidarse duración de 2 a 4 horas.
esta precaución. La administración de beta bloqueadores por
En el paciente diabético la inhibición de los vía IV provoca con más frecuencia broncoespasmo,
receptores beta-2 en el hígado puede causar dos pro­ bloqueos cardíacos, hipotensión y agravamiento de
blemas. Por un lado, se bloquea el reflejo simpático la insuficiencia cardíaca, y estos efectos persisten
de glucogenólisis, que se desata ante la hipoglice­ por varias horas a causa de la vida media prolon­
mia; por otro lado, se enmascaran los síntomas de gada de algunos de ellos. Por ello se han desarro­
hipoglicemia (intranquilidad, taquicardia, tremar), llado bloqueadores beta de vida media muy corta y
que el paciente diabético con predisposición a hipo­ que pueden ser utilizados por vía IV; tal es el caso
glicemias aprende a reconocer muy bien. También del esmolol, betabloqueador cardioselectivo, con
en estos casos, si es mandatorio el uso de un beta un t½ de 9 minutos. Es útil por vía IV para el con­
bloqueador, debe preferirse un antagonista selectivo trol de la frecuencia ventricular en pacientes con
beta-1. fluter o fibrilación auricular, taquicardia sinusal,
Con respecto a los lípidos los efectos del blo­ en el peri o posoperatorio u otras situaciones de
queo beta son complejos: emergencia, como la isquemia miocárdica aguda
• Los antagonistas beta no selectivos inhiben la li­ y en el tratamiento de la hipertensión aguda du­
beración desde la grasa de ácidos grasos que son rante procesos quirúrgicos. La hipotensión es su
utilizados por el músculo como fuente energética. principal reacción adversa, pero también compar­
te con los betabloqueadores sus otras reacciones
• Los antagonistas beta no selectivos elevan los
adversas.
triglicéridos y las LDL y bajan las HDL, mien­
tras los antagonistas beta-1 selectivos y los va­ Farmacocinética. Un grupo de beta blo­
sodilatadores mejoran el perfil lipídico. queadores -propranolol, metoprolol, nebivolol, la­
• Los antagonistas beta no selectivos se asocian betalol- son liposolubles y se metabolizan casi en
su totalidad en el hígado; penetran bien la barrera
con síndrome de resistencia a la insulina, mien­ hematoencefálica, de ahí que las pesadillas y otros
tras los bloqueantes beta vasodilatadores re­ trastornos en SNC sean más frecuentes. Otro grupo
sensibilizan los receptores de insulina. -atenolol, bisoprolol- son hidrófilos, tienen mínimo
En resumen, desde el punto de vista del me­ metabolismo hepático, se excretan casi inalterados
tabolismo de los lípidos, los antagonistas beta-1 por el riñón y tienen vida media larga (se dosifican
selectivos y, sobre todo, los vasodilatadores son una sola vez al día), penetran más lentamente y en
menor cantidad al SNC. El carvedilol, acebutolol y
ventajosos.
timolol están en un grupo intermedio y tienen me­
El carvedilol inhibe los receptores alfa-1, tabolismo hepático alto. El metoprolol, carvedilol y
beta-1 y beta-2, tiene potente actividad antioxidan­ nebivolol son metabolizados en especial por la en­
te (atrapa radicales libres e inhibe su formación), zima CYP2D6, por lo tanto deben tenerse en mente
antiinflamatoria y, a dosis relativamente altas, sus interacciones farmacológicas.
puede actuar como bloqueante de canales de cal­
cio. Todo esto le confiere al carvedilol propiedades Reacciones adversas
cardiovasculares, hemodinámicas y metabólicas
superiores a los beta bloqueadores convencionales, La mayoría de la reacciones adversas resultan de la
incluyendo los beta-1 selectivos. Se absorbe bien extensión del bloqueo beta. Son más frecuentes en
por vía oral, da concentraciones pico en 1 a 2 horas, personas de la tercera edad o cuando se usa la vía
su tiempo de vida media es -9 horas, no requiere IV. La bradicardia se presenta con frecuencia, en
ajuste de dosis en el paciente anciano ni en insufi­ ocasiones acompañada de hipotensión. La disfun­
ciencia renal. ción sistólica aparece sobre todo en pacientes con
El nebivolol es antagonista selectivo beta-1, función cardíaca deficiente; los bloqueos AV parcia­
que además aumenta la producción de NO por es­ les o completos se presentan también más frecuen­
timulación del receptor beta-3. Puede considerarse tes si ya existe una condición agravante, como la
otro de los beta bloqueadores llamado a sustituir administración de digital o verapamilo.
ventajosamente a los antagonistas beta (selectivos El glucagón es útil para revertir la mayoría
o no) convencionales. En pacientes hipertensos el de los efectos tóxicos cardíacos de los beta bloquea­
nebivolol, a diferencia del metoprolol, mejora la dores; los bloqueos cardíacos se suelen tratar con
función fibrinolítica del endotelio vascular, al pare­ atropina IV; también se puede utilizar dobutamina
cer vía liberación de t-PA y/o de NO. para contrarrestar el efecto inotrópico negativo y la
El labetalol es un agente que también blo­ falla cardíaca aguda.
quea los receptores alfa-1, beta-1 y beta-2. Si bien El broncoespasmo es una complicación que
se encuentra en presentación oral para trata- aparece particularmente en pacientes con asma o
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 83

EPOC. Dado que la estimulación beta-adrenérgica Usos

tiene efectos anti-inflamatorios, siempre ha habido
Hipertensión arterial, cardiopatía isquémica y pre­
preocupación por el impacto de los beta-bloquea­
vención de reinfartos, insuficiencia cardíaca y
dores sobre el sistema inmune; por ejemplo, se ha
arritmias. Las pautas para el manejo de los beta
reportado que estos fármacos aumentan el riesgo
bloqueadores en estas entidades se dan en el
de recaídas en pacientes con enfermedad intestinal
capítulo 6.
inflamatoria.
Se usan también en el feocromocitoma, la
Fenómeno de Raynaud, frialdad en las ex­
estenosis subaórtica hipertrófica, el hipertiroidismo
tremidades y enmascaramiento de los síntomas de
y para controlar la hiperactividad simpática en la
hipoglicemia, son también reacciones adversas de­
tormenta tiroidea.
pendientes del beta bloqueo. El bloqueo beta tiende
a acentuar la hipoglicemia producida por la insuli­ Los beta bloqueadores (propranolol, timolol,
na, el ejercicio prolongado y la anestesia. metoprolol) están entre los medicamentos de elec­
ción en la profilaxis de la migraña, donde se aso­
Los ancianos son menos sensibles a los
cian con disminución de la frecuencia, la severidad
efectos antihipertensivos de estos medicamentos,
mas no a los efectos adversos, en particular a la y la duración de los ataques.
depresión cardíaca, los trastornos vasculares pe­ En la ansiedad son efectivos cuando predo­
riféricos y la hipotermia. No relacionados con el minan los síntomas somáticos (tremar, palpitacio­
bloqueo beta se han descrito otros efectos: moles­ nes), no son efectivos cuando priman los trastornos
tias gastrointestinales, vértigo, fatiga, depresión, psíquicos. También se han empleado en el manejo
alucinaciones, debilidad muscular, impotencia y de estados de pánico y en la acatisia inducida por
disminución de la líbido, frecuencia urinaria; re­ antipsicóticos. Están indicados en la hiperactividad
acciones dermatológicas alérgicas, alopecia, pruri­ del sistema nervioso simpático que se presenta en
to y erupciones. Ya se han mencionado los efectos el síndrome de privación alcohólica.
metabólico endocrinos de algunos grupos de beta Se usan en pacientes cirróticos con ascitis
bloqueadores. refractaria y síndrome de hipertensión portal. Los
beta bloqueadores no selectivos reducen el riesgo de
Precauciones y contraindicaciones sangrado secundario a varices, por un mecanismo
aún no definido con claridad.
La mayoría se deducen de los efectos del bloqueo beta, Alrededor del 70% de pacientes con temblor
aunque debe tenerse presente que existen grandes di­
esencial responden bien al tratamiento con blo­
ferencias vasculares y metabólico-endocrinas entre
queadores beta a causa del bloqueo de los recepto­
los diferentes grupos de beta bloqueadores, se deben
res beta-2 periféricos en músculo estriado.
usar con precaución o están contraindicados en asma
o EPOC, diabetes, bloqueos AV, bradicardia sinusal, El timolol y otros como el Ievobunolol, el be­
enfermedades arteriales periféricas severas y tensión taxolol y el carteolol se han usado en el glaucoma de
sistólica menor de 100 mm Hg. En la ICC con disfun­ ángulo abierto, con aplicación de gotas oftálmicas.
ción sistólica debe buscarse la dosis donde no se im­ No producen miosis, ni espasmo de acomodación, ni
ponga el inotropismo negativo. La suspensión brusca otros efectos propios de los colinérgicos, pero puede
de la terapia con beta bloqueadores puede exacerbar haber absorción y efectos sistémicos beta bloqueado­
la cardiopatía isquémica, o producir hipertensión de res, de especial cuidado en ancianos y personas con
rebote en pacientes hipertensos. disminución de la función respiratoria. El betaxolol
es cardioselectivo y puede ser ventajoso. Al inhibir
Deben hacerse ajustes de las dosis en enfer­ los receptores beta en el epitelio ciliar, estos agentes
medad renal o hepática, según el fármaco sea ex­
disminuyen la formación de humor acuoso. Se han
cretado por el riñón o metabolizado en el hígado.
convertido en los medicamentos de elección como an­
tiglaucomatosos, junto con las prostaglandinas.
Interacciones
Otros usos de los beta bloqueadores son la
Con calcioantagonistas como verapamilo y diltia­ cardiomiopatía hipertrófica y el control de la hiperac­
zem se puede precipitar insuficiencia cardíaca, tividad simpática producida por enfermedad, fárma­
bradicardia severa o bloqueo AV por los efectos cos y tóxicos. Han sido objeto de abuso como doping,
aditivos sobre la contractilidad, el automatismo y para el control del temblor, de la taquicardia, del in­
la velocidad de conducción. Con la digoxina contra­ cremento de la presión arterial al estrés, etc.
rrestan su efecto inotrópico positivo, a la vez que Su uso en el temblor esencial se explica por el
potencian la bradicardia y el retardo en la veloci­ bloqueo simpático en el músculo estriado. En este
dad de conducción AV. Con los hipoglicemiantes se caso el propranolol sigue siendo el agente de prime­
incrementa el efecto hipoglicémico. Los AINEs dis­ ra elección.
minuyen levemente el efecto hipotensor.
84 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Tabla 5.7.
BLOQUEANTES BETA ADRENÉRGICOS

Nombre en
denominación Nombres
Presentación Dosis en adultos Dosis en niños
común comerciales
internacional

En hipertensión, inicial: 40-80 mg dos veces

al dia, incrementando cada 5-7 dias, las
dosis usuales varían entre 120-300 mg/
INDERAL y
Propranolol Tab. 40 y 80 mg. día. Dosis promedio entre 80 a 160 mg
GENÉRICOS
usualmente son útiles en otras indicaciones
como migraña, acatisia, tremar, angina,
postinfarto miocárdico.

Hipertensión, iniciar con 50 mg dos veces

GENÉRICOS,
Tab. 50 y 100 mg. al día e ir aumentando gradualmente cada
BETA LOC, BELOC,
tab. de liberación semana, dosis promedio 100-450 mg
Metoprolol BETOPROLOL,
controlada de 25, 50, divididas en 2-3 tomas. Dosis que oscilan
LOPRESOR.
100 y 200 mg. entre 25 a 200 mg se han dado para las
BETALOCZOK
otras indicaciones.

Acebutolol Tab. 400 mg.mg Hipertensión: 400-800 mg/día en dos tomas.

CO NCOR Tab. 1.25, 5 y 10 mg. Hipertensión: 2.5-5 mg una vez al día, y si es

Bisoprolol
ZIAC tab de 2.5, 5 y 10 mg. necesario incrementando hasta 20 mg/día.

GENÉRICOS,
DILATREND
Hipertensión: 6.25 mg dos veces al día,
C.ARVEDIL,
Carvedilol 6.25, 12.5 y 25 mg. incrementando cada 1-2 semanas hasta 25
VASODYL,
mg dos veces dia.
CURPINOL,
BETAPLEX

GENÉRICOS, En solución inyectable Hipertensión: 100 mg dos veces al día, dosis

Labetalol DELTALO N, para infusión 5mg/ml, promedio usual: 100- 400 mg dos veces
TRANDATE por 20 ml. al día.

5 mg una vez al día, incrementando cada

Nebivolol NEBILAT, NABILA Tab. 2.5 , 5 y 10mg.
1-2 semanas hasta un máximo de 40 mg/día.

Vial 100mg/10 ml y
Esmolol BREVIBLOC Ver capitulo de cardiovascular.
amp.250 mg/ml.

ESTIMULANTES COLINÉRGICOS

Desde principios de siglo XX, cuando empezó una intensa investigación farmacológica con productos
vegetales, se descubrió que un hongo, la Amanita muscaria, el legendario Soma de la India, un aluci­
nógeno que había sido utilizado también por antiquísimas tribus siberianas, contenía entre muchas
sustancias la muscarina, un alcaloide que producía efectos iguales a los de la estimulación posgan­
glionar parasimpática. Del tabaco se demostró que su alcaloide nicotina estimulaba, en dosis bajas,
los ganglios autónomos y la placa motora, pero no la terminal posganglionar parasimpática. Desde
entonces, a los medicamentos o tóxicos que ocupan los mismos receptores de la muscarina se les dice
que tienen efectos muscarínicos, y aquellos que lo hacen en los receptores colinérgicos ocupados por
nicotina, se les denomina fármacos nicotínicos. En resumen, los medicamentos colinérgicos pueden
tener efectos nicotínicos, muscarínicos o ambos, como se describirá adelante.
Se han descrito cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1 a Ms), codificados por genes
diferentes, los cuales se distribuyen ampliamente en el SNC y en los órganos efectores. La mayoría
de los órganos expresan diferentes subtipos, pero la actividad de uno de ellos es la que predomina en
cada tejido; por ejemplo, en el corazón predomina el subtipo M2, en tanto que en la vejiga predomina
el M3. Aun no se dispone de agonistas o antagonistas muscarínicos con la suficiente selectividad
por los diferentes receptores muscarínicos (subtipo específicos) y lo común es que varios subtipos
participan en una misma respuesta. Los efectos muscarínicos clínicamente relevantes se describen
en la tabla 5.2.
Los receptores nicotínicos están conformados por varias unidades (a, B, y, 6, e), de las cuales
 Capitulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 85

existen subunidades (ejemplo: a2 hasta alO; 81, 82 y 83), las que se combinan entre sí para dar una
gama enorme de subtipos (ejemplo: a3/84, a4/84), algunos de ellos muy poco caracterizados en hu­
manos. Estos receptores están localizados en la unión neuromuscular esquelética (Nm), ganglios del
autónomo (Nn), médula adrenal (Nn) y SNC (predomina el Nn).
Otros fármacos provocan efectos de tipo colinérgico, pero no por estimular los receptores mus­
carínicos o nicotínicos, sino mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa, con lo cual incrementan
la presencia de la ACh en los lugares donde es neurotransmisor.
Teniendo en cuenta los sitios y mecanismos de acción, las sustancias que causan estimulación
colinérgica se clasifican de la siguiente manera:
• Agonistas muscarínicos: acetilcolina, carbacol, pilocarpina, cevimelina.
• Agonistas nicotínicos: nicotina, vareniclina, citisina.
• lnhibidores de la acetilcolinesterasa (fármacos anticolinesterasa):
Inhibidores reversibles: neostigmina, piridostigmina, fisostigmina, rivastigmina, otros
Inhibidores irreversibles: insecticidas organofosforados y carbamatos. No son fármacos sino tóxi­
cos, con excepción del ecotiofolato, usado en gotas oftálmicas para el tratamiento del glaucoma.

AGONISTAS MUSCARÍNICOS
ACETILCOLINA, CARBACOL doración profusa, rinitis, lagrimeo, visión borrosa,
vómito, diarrea y cólicos, urgencia urinaria y otros
La ACh no se emplea como medicamento de uso efectos propios de la estimulación parasimpática
sistémico por su rápida hidrólisis cuando se admi­ posganglionar.
nistra por cualquier vía; sólo se la utiliza en irriga­
ciones oculares (20 mg/2ml) como miótico en cirugía Se contraindica cuando la miosis es indesea­
de cataratas y en el implante de lentes intraocula­ ble como en la iritis aguda.
res y en otras cirugías del segmento anterior del
ojo, cuando se necesita miosis rápida. El carbacol sí Usos
se usa en solución oftálmica como agente miótico,
en concentraciones de 0.15 mg/1.5 ml. La solución oftálmica se usa para el tratamien­
to del glaucoma crónico. También se utiliza en el
glaucoma de ángulo agudo, en hipertensión ocular
PILOCARPINA y para antagonizar el efecto de los midriáticos.
Otra indicación es en pacientes xerostómi­
Alcaloide extraído de las hojas de Jaborandi (arbus­ cos por radioterapia de cabeza y cuello, síndrome
to suramericano), con acciones parasimpaticomi­ de Sjogren, o consumo de medicamentos xerogénicos
méticas directas. Es un agente miótico utilizado tó­ (con efectos anticolinérgicos, por ejemplo). La cevi­
picamente en el tratamiento del glaucoma crónico. melina es otro agente sialagogo, con duración de
Sus efectos colaterales son la miopía por es­ acción más larga, menos efectos colaterales y mayor
pasmo de acomodación e irritación conjuntival. Si adherencia que la pilocarpina.
existen abrasiones de la córnea, se facilita la presen­ Las glándulas sudoríparas son particular­
tación de efectos colinérgicos sistémicos como bradi­ mente sensibles a pilocarpina, razón por la cual se
cardia, broncoespasmo, salivación, cólicos y vómito. utiliza para estimular la sudoración en las pruebas
La administración oral puede producir su- de sudor en quienes se sospecha fibrosis quística.

INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA

NEOSTIGMINA Y PIRIDOSTIGMINA tratar síndromes psíquicos producidos por intoxica­

ción de anticolinérgicos, como la escopolamina. La
Al inhibir la enzima impiden la hidrólisis de la ace­ fisostigmina sí atraviesa la barrera hematoence­
tilcolina; es de esperar entonces que estos medica­ fálica, lo que la ha hecho útil en el tratamiento de
mentos posean una suma de efectos muscarínicos los componentes centrales (delirio, alucinaciones,
y nicotínicos. La estimulación muscarínica produce coma) de la intoxicación por anticolinérgicos. La­
en los órganos efectores los efectos descritos en la mentablemente tiene alto riesgo de precipitar con­
tabla 5.2. El efecto nicotínico clínicamente impor­ vulsiones y dificultad respiratoria.
tante tiene que ver con la estimulación de la unión
neuro-muscular.
Reacciones adversas
La neostigmina sólo se absorbe un 2% y de
ahí que las dosis orales deban ser superiores a Son una extensión de los efectos farmacológicos,
las parenterales. Dosis terapéuticas no cruzan la equivalentes a una crisis colinérgica (tabla 5.2),
barrera hematoencefálica, por ello no es útil para más fasciculaciones y espasmos musculares por so-
86 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

breactivación Nm; tales reacciones son, desde lue­ forma importante a la reducción de los síntomas y
go, dosis-dependientes. el retardo de la progresión de la AD. Por otro lado,
La piridostigmina tiene menos reacciones ad­ estos fármacos son fuertemente liposolubles, por
versas de tipo muscarínico que la neostigmina y es de lo que atraviesan rápidamente la barrera hemato­
mayor duración de acción; por eso es el agente prefe­ encefálica, y tienen larga duración de acción, que
rido en el tratamiento crónico de la miastenia gravis. permite dosificarlos una vez al día.
A la fecha ningún medicamento ha demostra-
do retardar el proceso degenerativo de la enfermedad;
Interacciones sí se obtiene modesta mejoría en los síntomas o se
Bradicardia e hipotensión se presentan en pa­ mantienen éstos en un nivel estable por períodos de
cientes que además reciben beta bloqueadores. La 6 a 12 meses y a veces un poco más, pero no pueden
neostigmina y las demás anticolinesterasas anta­ esperarse respuestas dramáticas en las condiciones
gonizan los efectos de los bloqueantes musculares mentales del paciente, dada la naturaleza progresi­
no despolarizantes, pero intensifican y prolongan va del Alzheimer. Las mejorías obtenidas son básica­
los efectos musculares de los despolarizantes como mente en la condición clínica general del paciente, sus
la succinilcolina. La atropina bloquea los efectos actividades cuotidianas y función cognitiva.
muscarínicos de las anticolinesterasas. Se recomienda suspender el tratamiento si
las reacciones adversas deterioran la calidad de
Precauciones y contraindicaciones vida del paciente o si su condición continúa dete­
riorándose en un período de 3-6 meses de medica­
Son las propias de todos los colinérgicos: asma, úl­
ción. Sólo médicos con experiencia en el manejo de
cera, obstrucción intestinal o del tracto urinario,
demencias deberían formular y supervisar el uso
bradicardia, infarto reciente, hipotensión. Entero­
de estos medicamentos. Como consecuencia de las
patía inflamatoria.
respuestas terapéuticas modestas y de los costos,
instaurar esta terapia farmacológica debería ser
Usos una decisión compartida por el médico y la familia
del paciente.
Miastenia gravis, y revertir los efectos periféricos
de la intoxicación por escopolamina, atropina y
medicamentos cuya intoxicación aguda es de tipo Reacciones adversas
anticolinérgico (antidepresivos tricíclicos, algunos La mayoría son una extensión del efecto colinér­
antihistamínicos y antipsicóticos). gico en el TGI (salivación, diarrea, vómito y dolor
También se ha usado la neostigmina para re­ abdominal), en corazón (bradicardia, bloqueos AV,
vertir los efectos de los bloqueantes musculares no disfunción sistólica) y en pulmón (broncoespasmo).
despolarizantes (tubocurarina, galamina, pancuro­
nio y vecuronio). Se sabe que el bloqueo neuromus­ Precauciones y contraindicaciones
cular residual postoperatorio aumenta el riesgo
de debilidad muscular, insuficiencia respiratoria, Pacientes con síndrome del nódulo sinusal enfermo,
broncoaspiración, atelectasia y otras complicacio­ alteraciones de la conducción cardíaca, arritmias
nes pulmonares; la neostigmina evita este síndro­ severas, EPOC y asma, úlcera péptica, epilepsia,
me. El sugammadex, un nuevo fármaco también obstrucción del flujo urinario, insuficiencia hepática.
aprobado para contrarrestar los efectos de los blo­
queantes neuromusculares no despolarizantes, ac­ Interacciones
túa más rápido, en forma más consistente y tiene Efecto antagónico con los anticolinérgicos y sinér­
menos efectos adversos que la neostigmina. gico en la toxicidad con los colinérgicos. Con vera­
pamilo y beta bloqueadores puede incrementarse la
RIVASTIGMINA, DONEPECILO, depresión cardíaca.
GALANTAMINA
Usos
Si bien se desconoce la causa de la enfermedad de
Alzheimer (AD), se sabe que involucra disminución Constituyen la primera línea de tratamiento en pa­
de las funciones y de las neuronas colinérgicas cen- cientes con enfermedad de Alzheimer leve-modera­
trales; por otro lado, se conoce el papel que juegan da. El tratamiento debe continuarse hasta que ya
las vías colinérgicas en la memoria y la cognición. no haya interacción social y la calidad de vida esté
Es lógico entonces que muchas estrategias de tra­ irreversiblemente deteriorada. Con dosis altas el
tamiento estén enfocadas a aumentar los niveles beneficio es marginal, pero los efectos indeseables
de acetilcolina en el SNC; la más exitosa ha sido el sí se incrementan, así que el médico debe buscar las
desarrollo de estos agentes, que tienen dos caracte­ dosis mínimas efectivas.
rísticas fundamentales; por un lado, inhiben en el También han mostrado utilidad en la demen­
cerebro la acetilcolinesterasa y también la pseudo­ cia vascular, en la demencia asociada a Parkinson
colinesterasa (butirilcolinesterasa); la inhibición de y para los síntomas cognitivos asociados con escle­
esta última enzima en el SNC parece contribuir en rosis múltiple.
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 87

AGONISTAS NICOTÍNICOS

Los dos fármacos de este grupo, la nicotina y la vareniclina, tienen como única indicación el trata­
miento del tabaquismo. Se estima que por lo menos la mitad de los fumadores regulares de cigarrillo
morirán a causa de este hábito, principalmente por cáncer (boca, esófago, faringe, laringe, pulmón,
riñón, páncreas y vejiga), EPOC y otros problemas respiratorios, enfermedad cardiovascular, úlcera
péptica y leucemia. El hábito de fumar en la mujer embarazada está asociado a mayor incidencia
de abortos, bajo peso al nacer y muerte neonatal. Además, se debe considerar el daño que los fu­
madores les causan a los fumadores pasivos, por contaminación del ambiente en el que se respira.
La OMS considera que el tabaquismo es la principal causa de morbilidad y muerte prevenible en el
mundo. Es muy simple: se prevendrían millones de enfermedades y de muertes dejando de fumar.
Los fumadores consumen más presupuesto de los servicios de salud que lo que entran a la salud por
concepto de impuestos al cigarrillo.

NICOTINA a la nicotina. Parece que la eficacia se aumenta si

el fumador combina el uso de parches con chicles,
Es el alcaloide del tabaco, planta originaria de Amé­ aerosoles con chicle, etc., teniendo cuidado con las
rica, responsable de la dependencia al cigarrillo, reacciones adversas por incremento de las dosis.
sin potenciales terapéuticos detectados, razón por
la cual no describiremos los efectos derivados de su Ninguno de estos tratamientos se aconseja
capacidad de estimular los receptores nicotínicos usar por más de tres meses. Es bueno considerar
en la placa motora, en los ganglios del autónomo que, por ejemplo, el riesgo de infarto miocárdico es
y en el sistema nervioso central. Su potencial adic­ mayor en fumadores que en usuarios de parches
tivo se debe a su capacidad de liberar dopamina, de nicotina; el uso de éstos no se encontró asociado
vía estimulación de receptores nicotínicos subtipo con un incremento del riesgo de infarto miocárdico.
a482, abundantes en los centros de recompensa del Ninguna forma de nicotina debe administrarse a
cerebro. La exposición crónica a la nicotina incre­ personas que continúan fumando.
menta el número de receptores nicotínicos en todos El chicle tiene limitaciones como las reaccio­
los tejidos blanco, lo que explica en buena medida nes adversas orales y gástricas y la disminución de
el desarrollo de tolerancia y la aparición del craving la absorción con el uso de café o bebidas ácidas. Los
(deseo incontrolable de fumar). Su supresión brus­ parches son costosos y a veces producen irritación
ca en los fumadores produce un cuadro de privación local. La aplicación intranasal causa irritación. Las
caracterizado por irritabilidad, ansiedad, dificultad sublinguales producen ulceraciones y las inhaladas
para concentrarse, cefalea, inquietud, temblor y irritación de la garganta, rinitis, faringitis y sinusitis.
compulsión por comer.
El fármaco se absorbe fácilmente desde el Usos
pulmón, mucosa bucal y piel, pero la absorción en Se utiliza como coadyuvante transitorio en la tera­
el tracto intestinal es más lenta. La nicotina del pia para dejar de fumar, bajo estricta y necesaria
chicle -una de las formas de administración- se ab­ supervisión médica, con un programa definido que
sorbe a través de la mucosa bucal; si se ingiere hay incluya modificaciones en el comportamiento y un
mínima absorción gastrointestinal y el chicle pier­ alto grado de motivación del usuario. El chicle de
de su eficacia. Los parches dan niveles sanguíneos nicotina o los parches proporcionan la nicotina ne­
más estables y prolongados, pero más lentos y ba­ cesaria para controlar el craving y prevenir el sín­
jos. El aerosol nasal libera 0.5 mg de nicotina, que drome de abstinencia, con la ventaja de no suminis­
se absorben muy rápido. Los inhaladores también trar al usuario alquitranes y metales radioactivos
actúan muy rápido, un poco menos que los aeroso­ cancerígenos, monóxido de carbono, nitrosaminas y
les; las tabletas sublinguales se colocan debajo de más de 4000 productos químicos aislados del taba­
la lengua por unos 30 minutos, esto absorbe 1 mg co, que inhalan alegremente los fumadores e, inde­
de nicotina. fensos, sus acompañantes.
Se metaboliza principalmente en hígado y
se excreta por riñón como nicotina y metabolitos;
también aparece en la leche, en concentraciones VARENICLINA
que dependen directamente del nivel de consumo Tiene acción dual agonista-antagonista del subtipo
materno. de receptor nicotínico a482, razón por la cual esti­
Los niveles séricos de nicotina se equivalen mula dicho receptor, aunque a un nivel más bajo
así: un cigarrillo fumado cada hora, da niveles dos que la provocada por nicotina, a la vez que blo­
veces más altos que un chicle de 2 mg usado cada quea la unión de la nicotina al receptor. En otras
hora. Este nivel sanguíneo y el que dan los par­ palabras, su papel en el tratamiento para dejar de
ches, es suficiente en la mayoría de los fumadores fumar se debe a que, por un lado, su efecto esti­
para aliviar el craving y el síndrome de privación mulante disminuye los deseos de fumar y, por otro
88 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

lado, su actividad antagonista del receptor bloquea bupropion, su eficacia depende de una buena aseso­
la respuesta placentera a la nicotina. ría psicológica y apoyo permanente.
Se absorbe bien por vía oral, sin afectarse por
alimentos; su excreción es por riñón en más del 90%. CITISINA
Las reacciones adversas más frecuentes son
las náuseas/vómito, estreñimiento, cefalea, insom­ Es un agonista nicotínico de origen vegetal utilizado
nio, pero las más peligrosas son las cardíacas (arrit­ en algunos países, con cierta selectividad por el subti­
mias) y las neuropsiquiátricas (agitación, depresión, po a482. Se administra por vía oral, es bien tolerada,
ideas suicidas). Se contraindica en embarazo, lac­ aunque puede causar efectos gastrointestinales
tancia y en pacientes con historia de depresión. indeseables y trastornos del sueño. Algunos estudios
sugieren que es más efectiva que la nicotina.
Es el fármaco más efectivo en la dejación del
tabaquismo pero, al igual que con la nicotina y el

Tabla 5.8.
ESTIMULANTES COLINÉRGICOS

Nombre en
denominación Nombres
Presentación Dosis en adultos Dosis en niños
común comerciales
internacional

SALAGEN, 5 a 10 mg por toma, hasta un

Pilocarpina Tab. 5 mg
PERNOVIN total de 15 a 30 mg al dia.

Se aplican 1 a 2 gotas cada 6

Pilocarpina ISOPTOCARPINA Sol. oft. 2%
a 8 horas

Cevimelina EVOXAC Cap. 30 mg 30 a 90 mg/día

Se administra se, IM o IV
0.25-0.5 mg, repetir según
GENERICOS,
Neostigmina Amp. 0.5 mg/ ml necesidades y criterio médico.
PROSTIGMINE
Paralelamente se inyecta atropina
IV 0.5-1 mg.

Una tab. cada 4 horas, pero en

GENERICOS, la miastenia gravis se requieren
Piridostigmina Tab. 60 mg
MESTINON dosis mayores: 1-3 grageas 2 a
4 veces al dia.

3 mg/kg DU. De uso solo por

Sugammadex BRIDION Sol IV de 200 mg/2 mi
anestesiólogo.

IV 0.01 a 0.03 mg/kg

IM, IV empezar con 0.5-2 mg
Se obtiene en el mercado dosis, repetir cada 5-10
repetir cada 20 minutos hasta
como medicamento vital minutos hasta una dosis
Fisostigmina Amp. 1 mg/ml obtener respuesta. Se usa por
no disponible (Orphan máxima total de 2 mg o
infusión IV en un período de 5
drug). hasta que la respuesta
minutos.
ocurra.

EXELON Caps. 1.5, 3, 4.5 y 6 mg.

EXELON PATCH Parches de 9, 18 mg.
Rivastigmina A criterio del especialista
RIVAMER Caps de 1.5, 3 y 6 mg.
IVASTIKLINE Caps de 1.5, 4.5 y 6 mg

GENERICOS
ARIZIL
Donepecilo Tab. 5 y 10 mg. A criterio del especialista.
PEZICEP
ALZIT

Cáps. 8, 16 Y 24 mg;
Galantamina REMINYLER A criterio del especialista
Solución oral de 4 mg/ml.

Consultar tratamiento del

Vareniclina CHAMPIX Cap de 0.5 y 1 mg
tabaquismo

Parches transdérmicos de
NICORETTE,
7, 14 y 21 mg/día. Chicles Consultar tratamiento del
Nicotina NIQUITIN,
de 2 y 4 mg. Otras formas tabaquismo
NICORESS
farmacéuticas
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 89

ANTICOLINÉRGICOS o ANTIMUSCARÍNICOS

Las plantas que contienen atropina y escopolamina (belladona, beleño, mandrágora, borrachero o
cacao sabanero, estramonio o manzana espinosa, y muchas otras del género brugmansia y datura)
fueron los primeros antimuscarínicos usados por el hombre con fines medicinales o rituales en las
culturas precolombinas, como alucinógenos en los ritos de la "magia negra" y la "brujería", o como
pociones para probar la pureza de las almas en los juicios de la Santa Inquisición.
Estos medicamentos se unen e inhiben el receptor muscarínico en el órgano efector, impidien­
do la acción de la acetilcolina (ACh), de modo que sus efectos son los contrarios a los que se muestran
en la tabla 5.2. Comprenden los alcaloides naturales atropina y escopolamina, algunos derivados
de ellos con distribución limitada en el organismo, y fármacos sintéticos más nuevos, con una muy
modesta selectividad por algunos subtipos de receptores muscarínicos. La atropina es el prototipo
de los antimuscarínicos y por ello se les denomina también atropínicos.

Clasificación
• Anticolinérgicos de origen natural: atropina y escopolamina.
• Anticolinérgicos semisintéticos y sintéticos:
Antiespasmódicos: butilbromuro de hioscina (butilhioscina, butilescopolamina), flavoxato,
oxibutinino, tolterodina, mirabegron, rociverina, otilonio, darifenacina, trospio.
Midriáticos-ciclopléjicos: homatropina, tropicamida.
Broncodilatadores inhalados: ipratropio, tiotropio, glicopirronio (glicopirrolato), umeclidinio.
An ticolinérgicos-antiparkinsonianos: biperideno, trihexifenidilo.

Aspectos farmacológicos inhiben con eficiencia la actividad motriz del tracto

gastrointestinal, desde el esófago hasta el colon; en
Si se toma como referencia la atropina, los recepto­
cambio es muy débil y no tiene valor terapéutico la
res no muestran la misma sensibilidad al bloqueo
relajación del músculo liso de vías biliares.
muscarínico y la respuesta es dosis-dependiente;
las dosis bajas inhiben las secreciones salivales, Genitourinarias: disminuyen el tono y la
bronquiales y sudoríparas; dosis un poco más altas amplitud de las contracciones vesicales y uretera­
dilatan la pupila, afectan la acomodación, la fre­ les; no relajan el útero.
cuencia cardíaca, el músculo detrusor y la motili­ Cardiovasculares: el bloqueo colinérgico
dad gastrointestinal; incrementando más las dosis, en el nódulo sinusal se traduce en taquicardia, y
se inhibe la secreción ácida gástrica. en el nódulo AV disminuye el período refractario y
SNC: en dosis tóxicas la atropina produce es­ aumenta la velocidad de conducción.
timulación del SNC con aparición de irritabilidad,
inquietud, desorientación, alucinaciones y delirium; Tracto respiratorio: los antimuscaríni­
si estas dosis se incrementan, el estado de intoxica­ cos disminuyen las secreciones nasales, bucales,
ción avanza a coma y depresión cardio-respiratoria. faríngeas y bronquiales y relajan el músculo liso
La escopolamina produce somnolencia, euforia y am­ bronquial. Dada la importancia clínica de estas
nesia, y a dosis altas también depresión cardio-res­ acciones, los anticolinérgicos utilizados como bron­
piratoria. Los demás anticolinérgicos pueden produ­ codilatadores inhalados se han clasificado según su
cir efectos centrales (como los antiparkinsonianos), o duración de acción en tres grupos:
no penetrar la barrera hematoencefálica y, en dosis • Los SAMA (short-acting muscarinic antago­
terapéuticas, carecer de efectos centrales (como los nists): ipratropio; son de acción corta, 3-6 horas,
antiespasmódicos y los brondodilatadores). y se utilizan en terapia de rescate.
Gastrointestinales: reducen las secrecio­ • Los LAMA (long-acting muscarinic antagonists):
nes salivales. La secreción ácida vaga! de la fase tiotropio; son de acción larga y se usan como te­
psíquica, gástrica e intestinal de la digestión tam­ rapia de profilaxis crónica, en dos dosis diarias.
bién es disminuida, pero para lograr actividad an­
tisecretora de ácido clínicamente útil se necesitan • Ultra-LAMA: glicopirronio o glicopirrolato y
dosis muy altas de antimuscarínicos, que inevita­ umeclidinio, para usar también en profilaxis
blemente producen efectos colaterales indeseables. crónica, en dosis única diaria; éstos han sido
Tienen muy poca influencia en las secreciones pan­ aprobados para el tratamiento de mantenimien­
creáticas, biliares e intestinales porque éstas tienen to de pacientes con EPOC, aunque también se ha
especialmente control hormonal. Dosis terapéu­ demostrado que mejoran la función pulmonar de
ticas de los antimuscarínicos antiespasmódicos sí pacientes con asma.
90 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Dada la vía de administración de los antico­ elevar la carga anticolinérgica es mayor cuando se
linérgicos inhalados sus efectos se limitan a la vía presenta polifarmacia, el paciente es formulado por
aérea, tienen rápido inicio de acción, se absorben médicos de diferentes especialidades debido a sus
parcialmente por vía pulmonar y se eliminan comorbilidades y durante la estancia hospitalaria.
rápidamente por riñón. Su reacción adversa más co­ En población geriátrica se ha descrito asocia­
mún es boca seca. ción del uso crónico de anticolinérgicos con demen­
Efectos oculares: bloquean la acción para­ cia y degeneración macular.
simpática en las fibras circulares del iris y del mús­
culo ciliar, lo cual conduce a midriasis y cicloplejía Precauciones y contraindicaciones
(bloqueo del reflejo de acomodación).
Enfermedades obstructivas gastrointestinales, ato­
Glándulas sudoríparas: inhiben su secre­
nía intestinal, colitis ulcerativa severa, glaucoma
ción. En la intoxicación por antimuscarínicos son
de ángulo estrecho, uropatías obstructivas y taqui­
características la piel caliente y seca y el aumento
cardias secundarias a insuficiencia cardíaca o tiro­
de la temperatura.
toxicosis; en hernia hiatal y esofagitis por reflujo;
Farmacocinética. Igual que ocurre con la también en enfermedad coronaria, insuficiencia
distribución al SNC, algunos antimuscarínicos se cardíaca e hipertensión. Los niños y los pacientes
absorben bien en el tracto GI y otros no. Se elimi­ geriátricos son muy sensibles a los anticolinérgicos.
nan en forma activa por la orina y también como
metabolitos.
Interacciones
Como se mencionó, se potencia el efecto anticoli­
Reacciones adversas nérgico cuando se administran conjuntamente con
Están relacionadas con las dosis y con las vías de otros medicamentos que también tienen propieda­
administración y son, por lo general, una extensión des antimuscarínicas. Pueden retardar la absor­
de los efectos farmacológicos. Se presenta xerosto­ ción de muchos medicamentos a causa del retardo
mía, visión borrosa, cicloplejía, fotofobia, anhidro­ en la motilidad gastrointestinal.
sis, taquicardia, retención urinaria, estreñimiento,
confusión mental, amnesia, desorientación, excita­ Usos
ción. A todos estos efectos son más susceptibles los
pacientes geriátricos. Espasmos de víscera hueca. La atropina y el butilbro­
muro de hioscina se usan en especial en los espasmos
La intoxicación aguda por anticolinérgicos intestinales. En la colitis ulcerativa no tienen valor
puede ocurrir por sobredosis inadvertida o criminal; y sólo ocasionalmente son útiles en el síndrome del
en este último caso es de destacar el uso de escopola­ intestino irritable cuando hay dolor posprandial. En
mina ("burundanga"), buscando en la víctima efectos este síndrome y en espasmos del tracto gastrointesti­
hipnóticos y amnésicos. Este cuadro se revierte con nal podrían ser más útiles los antimuscarínicos más
inhibidores de la acetilcolinesterasa: la neostigmina selectivos, como oxibutinino, tolterodina o rociverina,
pasa muy poco la barrera hematoencefálica, pero o fármacos antiespasmódicos que no tienen efectos
antagoniza los efectos anticolinérgicos periféricos, anticolinérgicos, tales como otilonio y fenoverina.
que pueden ser los letales; la fisostigmina sí entra al
SNC, pero es un agente con un margen de seguridad Bradicardia sinusal y bloqueo A- V agudos. Se
cardiovascular y neurológico muy estrecho. ha utilizado la atropina a dosis de 0.2-0.4 mg/lV;
recuérdese el riesgo de excitabilidad ventricular.
De otra parte, existe un numeroso y variado
grupo de medicamentos, utilizados en el tratamien­ Broncoespasmo. El ipratropio se utiliza inha­
to de patologías tan disímiles como la depresión lado para el tratamiento de rescate del broncoes­
(antidepresivos tricíclicos e inhibidores de recap­ pasmo por asma, EPOC u otras patologías; su efec­
tación de serotonina), la psicosis (antipsicóticos to dura 3 a 5 horas. El tiotropio, el glicopirronio y
típicos y atípicos), las alergias (antihistamínicos el umeclidinio tienen t½ más largo, que permite su
de la primera generación), el espasmo muscular administración una o dos veces al día, para trata­
(ciclobenzaprina, metocarbamol), la enfermedad de miento profiláctico a largo plazo. Tanto en terapia
Parkinson (amantadina), el dolor (opioides, carba­ de rescate como en la profilaxis crónica se usan en
mazepina), la enfermedad ácido-péptica (anti-H2) y combinación con agonistas beta-2 y glucocorticoi­
la diarrea (loperamida), que tienen una caracterís­ des, todos ellos por vía inhalatoria (para presenta­
tica común: provocan efectos anticolinérgicos y, al ciones y dosis ver tabla 7.1).
comedicarlos, suman sus propiedades antimuscarí­ Premedicación anestésica. Aunque la atro­
nicas (la llamada "carga anticolinérgica") con con­ pina ya no se usa de rutina en la premedicación
secuencias a veces nefastas, sobre todo en pacien­ anestésica, se ha utilizado (0.5-1 mg IM o IV) para
tes ancianos. En efecto, se ha demostrado relación inhibir reflejos vagales producidos por la succinilco­
directa entre la "carga anticolinérgica" y el riesgo lina, propofol y otros medicamentos empleados en
de caídas y fracturas, deterioro cognitivo, desorien­ el procedimiento anestésico, o por manipulaciones
tación, delirium, alucinaciones, visión borrosa, quirúrgicas que estimulan el vago (estimulación
hospitalización y mortalidad. La probabilidad de del peritoneo, o en cirugía ocular).
 Capítulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 91

Parkinsonismo. El biperideno y el trihexife­ Incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva.

nidilo se emplean en el tratamiento de fenómenos • Darifenacina: es bloqueante selectivo del recep­
extrapiramidales provocados por algunos antipsi­ tor M3 con eficacia clínica en vejiga hiperactiva.
cóticos. No hay suficiente evidencia del beneficio de •
estos agentes en el tratamiento de las distonías de Flavoxato: tiene efecto directo relajante del
pacientes con parálisis cerebral. músculo liso y acción anticolinérgica más selec­
tiva en vías urinarias; se utiliza en diversos sín­
Cinetosis. Se ha utilizado la escopolamina en dromes asociados con incontinencia, frecuencia
la prevención del mareo de movimiento y el síndro­ urinaria y espasmos vesicouretrales.
me de Meniere, en especial la forma transdérmica.
oxibutino: es espasmolítico directo y antimusca­
Intoxicación por inhibidores de la colines­ rínico, pero sus efectos adversos anticolinérgi­
terasa. La atropina es el antídoto de los síntomas cos son más marcados que los del flavoxato; se
muscarínicos de la intoxicación por organofosfora­ ha asociado con aumento de riesgo cardiovas­
dos, carbamatos, plantas y hongos con efectos co­ cular (IM, ACV, mortalidad cardiovascular); se
linérgicos. En estos casos se requieren altas dosis usa como espasmolítico vesicouretral, inconti­
para obtener una franca "atropinización": taqui­ nencia urinaria, enuresis nocturna (niños ma­
cardia, midriasis, sequedad de mucosa bucal y dis­ yores de cinco años) y en vejiga neurogénica.
minución de las secreciones. En algunos casos se También ha resultado útil en el tratamiento de
adiciona un reactivador de la colinesterasa como la las oleadas de sofoco en mujeres y hombres, por
pralidoxima o la obidoxima, teniendo en cuenta que deprivación estrogénica o androgénica, respec­
se deben usar dosis altas, que no reactivan la acetil­ tivamente.
colinesterasa "envejecida" y que no son útiles para •
toda la amplia gama de organofosforados. Tolterodina y mirabegron: tienen uroselectivi­
dad, lo que ha determinado sus indicaciones
Agentes midriáticos y miopía. La tropica­ terapéuticas: tratamiento de la vejiga hiperac­
mida se usa para producir midriasis y cicloplejía tiva, con frecuencia, urgencia e incontinencia.
en procedimientos diagnósticos. Su efecto máxi­ • Rociuerina: es otro antiespasmódico y antico­
mo aparece a la media hora y dura 4-6 horas. La linérgico que comparte las características far­
homatropina (efecto máximo 10-30 minutos, du­ macológicas ya descritas para los antimuscarí­
ración hasta 3 días) y la atropina (efecto máximo nicos. Se usa como antiespasmódico del tracto
30-40 minutos y duración de una a dos semanas) gastrointestinal, del aparato urinario y de las
se emplean como midriáticos y en la medición de vías biliares.
errores de refracción, y cuando la midriasis es •
deseada en condiciones inflamatorias agudas del Trospio: antimuscarínico usado en el tratamien­
iris. No se conoce bien el mecanismo por el cual to de la inestabilidad o hiperreflexia del músculo
la atropina tópica (al 1 %) retarda el progreso de detrusor de la vejiga.
la miopía, pero parece que tiene que ver con que Otilonio y pinauerio se comportan in vitro como
el fármaco induce cambios moleculares benéficos a antimuscarínicos, pero a las dosis antiespasmó­
nivel de la esclera. dicas actúan como antagonistas del calcio.

Tabla 5.9.
ANTICOLINÉRGICOS

Nombre en
denominación Nombres
Presentación Dosis en adultos Dosis en niños
común comerciales
internacional

0.4 mg a 1 mg.
0.01 mg/Kg. En
En intoxicaciones por
ATROPINA Amp. 1 mg/mL, para uso intoxicaciones por
organofosforados se comienza
SULFATO IM, se o IV. organofosforados se
con dosis de 2 mg, IM o IV que
Atropina sulfato sugieren dosis de 20 ug/
se deben repetir cada 5 a 1O
Kg administrados cada
minutos hasta que disminuyan o
ISOPTOCARPINA Sol. oft. al 0.5%, 5-1O minutos.
desaparezcan los síntomas.
Una gota cada 8-12 horas.

Para examen de fondo de ojo,

TROPIFEN,
Tropicamida Sol.1%, se coloca una gota 20 minutos
MYDRIACYL
antes del examen.

Soln. oral 1O mg/mL, grag

GENERICOS, La dosis promedio es de
Butil bromuro 10 y 20 mg,
ESPASMOBIL 1O mg cada 6-8 horas, y en
de hioscina tab. 10 mg,
LABINPINA casos agudos una amp. IM,
grag. 10 mg,
(butilhioscina)
BUSCAPINA
amp. 20 mg/mL
se o 1v.
92 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Nombre en
denominación Nombres
Presentación Dosis en adultos Dosis en niños
común comerciales
internacional

Darifenacina ENABLEX Tab. 7.5 y 15 mg. 7.5-15 mg/dia.

BLADURIL, Una gragea 3 veces al

Flavoxato Tab. 200 mg.
FLOVOX día.

Tab. 5 y 1 O mg, jarabe 5

DELIFON, Una tableta ó 5 mi 2-3 veces
mg/5 mL.
Oxibutíníno LYRINES. al día.
Tab de liberación
MUTUM CR Una tableta al dia.
programada de10mg.

ESPASM AR,
Otilonio Grag. 40 mg, Una cada 8-12 horas.
SPASMOMEM

GENERICOS,
Pinaverio Tab. 100 mg, 1 tab dos veces al día.
DICETEL

Tab. 2 mg,
DETRUSITOL, 2 mg dos veces al día.
Tolterodina Tab SR de liberación lenta
TOLTEDIX 1 tab al día
de 4 mg

Tab lib regulada 25 y

Mírabegron MYRBETRIC 50-100 mg/día
50 mg

Una gragea 3-4 veces al día.

Grag. 1O mg y amp. 20 Ampollas 1 o 2 ampollas por vía
Rociverina RILATEN
mg/2 mL, IM o IV intravenosa, intramuscular o por
infusión intravenosa.

Para vejiga hiperactiva: 45 mg/

Trospio FLOXIUM Tab. de 30 mg,
día.

TOXINA BOTULÍNICA

No es un antimuscarínico. Degrada la SNAP-25, rálisis de las cuerdas vocales. La sobredosis puede

que es la proteína de adhesión de la vesícula sináp­ producir parálisis muscular generalizada. Su uso
tica a la membrana presináptica y con ello inhibe la crónico puede generar anticuerpos y por tanto re­
exocitosis, impidiendo la liberación de acetilcolina sistencia al tratamiento.
en la placa motora. La toxina botulínica es un medicamento que
Aplicada localmente provoca sensación de debería ser formulado y administrado sólo por mé­
quemadura y debilidad local. Si la inyección es en dicos entrenados en su manejo.
los músculos alrededor del ojo: ptosis, lagrimeo,
fotofobia, queratitis y diplopía; reflujo ácido con la
inyección intramural esofágica; en inyecciones en Usos
el cuello: disfagia, acumulación de saliva con riesgo Las diferentes toxinas botulínicas no se equivalen
de aspiración, debilidad muscular, xerostomía, pa- unidad por unidad y el médico debe hacer los res-

Tabla 5.10.
TOXINA BOTULÍNICA

Nombre en
denominación Nombres
Presentación Dosis en adultos Dosis en niños
común comerciales
internacional

Dadas las múltiples indicaciones

Amp. de 100 UI y
SIALIX y los diferentes estados de
Amp. 50, 100 y 200 UI de
DToxina BOTOX salud y edades de los usuarios,
onabotulinumtoxina A. Dosis en niños
botulínica las dosis son muy variadas
500 UI liofilizado de
DYSPORT y debe definirlas el médico
abobutilinumtoxina A.
tratante.
 Capitulo CINCO: SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) 93

pectivos ajustes. Para dosis y forma de administra­ facial, tortícolis espasmódica, hiperactividad del
ción se remite al lector a la literatura especializa­ músculo detrusor de la vejiga, disfonía espasmó­
da. Las principales indicaciones son: tratamiento dica, distonía focal en el parkinsonismo, hiperhi­
de la hiperactividad muscular en blefaroespasmo drosis refractaria a tratamientos convencionales,
esencial benigno o asociado a distonía, estrabismo padecimientos espásticos de cuello y espina dorsal,
y distonía focal, parálisis cerebral, tremar esencial bruxismo temporo-maxilar, acalasia, fisura anal y
que no ha respondido a otros tratamientos orales, como producto cosmético en el tratamiento de las
espasticidad, distonías, mioclonías, espasmo hemi- líneas faciales hiperfuncionales.

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 o

Capítulo SEIS
SISTEMA CARDIOVASCULAR Y
RENAL
• Antihipertensivos .............................................. 99
• Diuréticos............................................................ 110
• Fármacos para la insuficiencia cardíaca ........ 120
• Antianginosos ..................................................... 128
• Antiarrítmicos ................................................... 134
• Hipolipemiantes ................................................ 142
• Fármacos utilizados en vasculopatías
perifericas ........................................................... 152
 Capitulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 99

ANTIHIPERT.ENSIVOS

El denominador común de los agentes antihipertensivos es su capacidad para disminuir la resis­

tencia periférica. La clasificación se basa en el mecanismo por el cual dilatan el lecho de resistencia
y el lugar donde actúan. En el capítulo 5 se presenta la descripción farmacológica detallada de
los medicamentos que bloquean los receptores adrenérgicos; la farmacología de los diuréticos se
discute en este capítulo.
l. INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (RAA)
• Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina I en angiotensina II (iECA): capto-
pril, enalapril, otros.
• Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA): losartan, valsartan, otros.
• Inhibidores de la renina: aliskireno.
• Inhibidores de la aldosterona: espironolactona, eplerenona.
2. BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO
• Vasodilatadores cardiodepresores: verapamilo, diltiazem.
• Vasoselectivos (dihidropiridinas): nifedipina, amlodipina, otros.
3. INHIBIDORES DEL SIMPÁTICO
• Actúan sobre los receptores adrenérgicos:
Estimulantes alfa 2: metildopa, clonidina.
Bloqueantes alfa 1: prazosin, otros.
Bloqueantes beta: propranolol, metoprolol, otros.
Bloqueantes beta vasodilatadores: carvedilol, nebivolol.
• Inhiben las neuronas adrenérgicas: reserpina
4. VASODILATADORES
• Arteriales: hidralazina, minoxidil.
• Arteriales y venosos: nitrovasodilatadores (nitroprusiato, nitratos).
5. DIURÉTICOS
• Tiazidas y análogos, del asa, ahorradores de potasio.
La hipertensión arterial se define como unas cifras permanentemente elevadas de tensión
arterial; los valores que definen o no hipertensión arterial se basan en ensayos clínicos aleatori­
zados, cuyo objetivo único es la disminución de la morbimortalidad cardiovascular. Se considera
hipertensión arterial a los valores superiores a 140/90 mmHg, medida en el consultorio, y 135/85
mmHg en el monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA). Recientemente se propuso una
cifra límite para considerar hipertensión a una TA mayor a 130/80 mmHg, dado que se demostró
un exceso en el riesgo cardiovascular a partir de estos valores. Este valor no fue exento de efectos
adversos, como la hipotensión y el empeoramiento de la función renal, pero sin un verdadero daño;
es entonces probable que con estos datos, se genere una reevaluación en los objetivos de las metas
en presión arterial. El beneficio del tratamiento antihipertensivo se debe al descenso de la cifra de
presión arterial per se y, en este sentido, las tiazidas y análogos, los beta-bloqueadores, los calcioan­
tagonistas y los agentes que inhiben el sistema de la angiotensina, son todos equiefectivos y son
opciones válidas para iniciar y mantener el tratamiento de la HTA. La diferencia entre los grupos
se da en la incidencia de efectos indeseables y, ante todo, en los beneficios adicionales que se pueden
obtener con respecto a las frecuentes comorbilidades de los hipertensos. En conclusión, antes que
clasificar estos fármacos como de primera y segunda línea, el médico debe hacer la elección inicial
con base en la tolerabilidad por parte del paciente y en la demostrada mayor efectividad para prote­
ger órganos blanco o controlar comorbilidad.

INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

Los medicamentos que inhiben el receptor de la aldosterona se discuten en el tema de diuréticos.
El sistema de renina-angiotensiona-aldosterona (SRA) participa en la fisiopatología de patolo­
gías como la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca congestiva, el infarto del miocardio y la
100 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

nefropatía diabética. Tres grupos de medicamentos tienen la capacidad de interrumpir la producción o

bloquear la acción de la angiotensina 11 (Ang 11) y se conocen como inhibidores del sistema renina­
angiotensina (iSRA):
• Los inhibidores de la ECA (iECA), cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear la enzima de
conversión de la angiotensina I en angiotensina 11.
• Los antagonistas del receptor de la angiotensina (ARA), que bloquean en forma altamente selec­
tiva el receptor AT-1 de la angiotensina 11.
• Los inhibidores de la renina; este último grupo no dispone de la abundante evidencia clínica de
los otros dos grupos.
El punto de vista tradicional del SRA, figura 6.1 como un sistema endocrino clásico ya ha sido
superado al demostrarse la existencia de un SRA tisular (intracrino, autocrino, paracrino). El SRA
tisular, por vías relativamente independientes de la ECA, forma otros péptidos activos, entre los
cuales se destaca la Ang (1-7), sintetizada por la ECA2, que se une a los receptores Mas y provoca
respuestas vasodilatadoras y antitrombóticas (estimula NO y bradiquinina) y antiproliferativas; es
decir, actúa como una vía contra-reguladora de la vía ECA. La ECA2 no tiene efectos sobre la bradi­
quinina y tampoco es inhibida por los fármacos iECA.
La activación del SRA tisular requiere la unión de la renina y la pro-renina al receptor de
pro-renina (PRR), localizado en las membranas celulares, el cual une renina y pro-renina con alta
afinidad y especificidad; el bloqueo de la vía PRR se ha convertido en un esperanzador objetivo
terapéutico.
Las siguientes son las propiedades que se derivan de inhibir el sistema renina-angiotensina:
• En relación con varias patologías cardiovasculares de alta prevalencia, estos medicamentos
constituyen uno de los más grandes logros de la farmacología, pues disminuyen la morbimor­
talidad sin que su accionar se limite al control del cuadro clínico, sino que corrigen eventos
fisiopatológicos claves y reducen el impacto de factores de riesgo asociados. En efecto, los i SRA
cada vez ganan más popularidad para el tratamiento inicial de la mayoría de pacientes con
hipertensión arterial pues, aunque son equiefectivos con los demás agentes antihipertensivos
en términos de disminución de las cifras de presión arterial, parece haber consenso en que
los i SRA (iECA y ARA) son de elección en hipertensos con HVI o falla cardíaca, cardiopatía is­
quémica, fibrilación auricular, daño renal, insuficiencia cerebro-vascular, síndrome metabólico y
diabetes. Debe enfatizarse en que estos medicamentos son protectores de órganos, como el riñón,
inclusive en pacientes no hipertensos.
• Por otro lado, al bloquear el eje renina-angiotensina, estos fármacos corrigen en gran medida
la disfunción neuroendocrina que desata todos los eventos fisiopatológicos de la insuficiencia
cardíaca, lo cual los convierte en agentes de primera línea para el manejo de la falla cardíaca.
• Por último, quizás como consecuencia de las acciones electrofisiológicas y de anti-remodelación,
los i SRA tienen propiedades antifibrilatorias y se han ido ganando un lugar como parte del
tratamiento de algunas arritmias cardíacas, en especial la fibrilación auricular.

Angiotensinógeno

1 Hidrolizado 1 Renina

---------------------�'
------�Gv
ECA

Angiotensina
� Angiotensina 11 -----------► (1-7)
Figura 6.1.
Sistema renina­
Péptidos RECEPTORES
angiotensina Bradiquinina
(SRA). inactivos
AT-1 AT-2
Flechas continuas:
vías dependientes
de la ECA; flechas ve - est simp. - Efectos contrarios
punteadas: NO, PG, t-PA protromb.- aldost a la estimulación
vías dependientes remodelación AT-1
de la ECA2.
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 101

INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIÓN DE LA ANGIOTENSINA (/ECA)

Han sido aprobados los siguientes fármacos del grupo de los iECA: benazepril, captopril, cilazapril,
enalapril, enalaprilat, espirapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril,
ramipril, trandolapril y zofenopril.
Dentro del arsenal terapéutico del médico II, la conservación de bradiquinina y de Ac.SDKP, o
sólo un pequeñísimo número de fármacos gozan el incremento en la producción de Ang (1-7).
de la solvencia y el prestigio de los iECA, por su Aunque tradicionalmente ha sido vista la
destacado papel en el manejo y prevención de la hipertensión arterial, la cardiopatía isquémica y
enfermedad cardiovascular. Estos medicamentos la insuficiencia cardíaca como entidades patológicas
controlan la hipertensión, revierten la hipertrofia diferentes, cada vez resulta más evidente que estas
ventricular, mejoran la calidad y la expectativa de tres condiciones están íntimamente entrelazadas y
vida del paciente con disfunción ventricular, pre­ que se puede llegar a cualquiera de ellas vía las otras
vienen el infarto y reducen la morbimortalidad en dos, ya que el sistema renina angiotensina aldoste­
individuos con infarto del miocardio, reducen la rona hace presencia en las tres como elemento nocivo
proteinuria y previenen el desarrollo de nefropatía integrador. En el paciente hipertenso los iECA des­
diabética y no diabética. cienden la resistencia vascular sistémica (RVS), sin
En la figura 6.1 se presentan los sitios de estimulación cardíaca refleja y conservando el flujo
acción de la ECA, una enzima con varios sustratos. sanguíneo visceral (cerebro, corazón, riñón). La su­
Las consecuencias del bloqueo establecido por los matoria de varias acciones explica el beneficio de
iECA son: los iECA en el paciente con disfunción ventricular y
• Se impide la formación de AnglI a partir de cardiopatía isquémica: la reducción de la poscarga,
Angl. De este modo se bloquean, entre otras, de la precarga y la vasodilatación coronaria con me­
las siguientes acciones de la AnglI: vasocons­ joría del gasto cardíaco y de la perfusión miocárdica;
tricción, activación de mecanismos protrombó­ la disminución de la actividad del simpático con los
ticos por producción de PAl-1, liberación de al­ consecuentes efectos antiarrítmicos; la mejoría de la
dosterona, activación del simpático, hipertrofia homeostasis del sodio con conservación de potasio y
y remodelación de las células del músculo liso magnesio; el control de la acción de factores de creci­
vascular y cardíaco. miento miocárdico (Ang II y aldosterona) con rever­
• Se impide la degradación de bradiquinina, po­ sión de la hipertrofia y la remodelación ventricular.
tente estimulante de la síntesis de prostaglan­ Además, si se tiene en cuenta que la Ang II provoca
vasoconstricción y eleva los niveles de PAI-1, se com­
dinas vasodilatadoras, de la producción de óxido
nítrico (NO) y de la secreción de "activador del prende el rol de la sobreactivación crónica del siste­
plasminógeno tisular" (t-PA). ma renina angiotensina en la trombosis y su relación
con infarto del miocardio. Los iECA no sólo impiden
• La ECA degrada el "regulador natural de las estas acciones protrombóticas de la Ang II sino que
células madre", conocido como Ac.SDKP (Ace­ estimulan mecanismos fibrinolíticos a través de la
til-Serin-Aspartil-Lisil-Prolina), un inhibidor bradiquinina, del Ac.SDKP y de la Ang (1-7).
natural de la proliferación de las células ma­
dre, con propiedades cardio y nefroprotectoras; De otra parte, el incremento de las cifras de
en efecto, la inhibición por parte de los iECA presión arterial eleva la presión glomerular, resul­
de la fibrosis cardíaca post-IM y de la fibrosis tando en engrosamiento de la pared capilar, daño
glomerular en nefropatías parece estar relacio­ endotelial y aumento en la filtración glomerular de
nada con la conservación de Ac.SDKP proteínas. Este proceso fisiopatológico desata una
• Por acción de la ECA2 se produce angiotensina cascada de cambios que finalmente resulta en el
reemplazo de tejido conectivo normal por tejido no
(1-7) a partir de AngI y AnglI. Como ya se dijo, funcional y el desarrollo de fibrosis (nefroesclero­
el eje ECA2/ Ang(l-7)/receptor Mas es contra­ sis). La activación del sistema renina-angiotensina
rregulatorio del eje ECA/Ang II/ receptor ATl, juega un papel decisivo en el desarrollo de insu­
ya que la Ang(l-7) provoca efectos opuestos a ficiencia renal crónica; por tanto, el efecto nefro­
la estimulación ATl, tales como vasodilatación, protector de los iSRA va más allá de su actividad
natriuresis, anti-proliferación y aumento en la antihipertensiva, aunque el estricto control de las
producción de NO. Por esta razón, la Ang(l-7) se cifras de presión arterial es el mayor determinante
considera un péptido benéfico del sistema reni­ de la protección renal. En la diabetes y la hiperten­
na-angiotensina sobre el aparato cardiovascular. sión, inclusive sin albuminuria, los iECA previenen
La ECA2 no solo es insensible a los iECA sino el desarrollo de insuficiencia renal y muerte por
que estos fármacos indirectamente incrementan esta causa.
los niveles séricos de Ang(l-7), vía Angl.
Desde el punto de vista metabólico, la Ang II
Aún no se tiene certeza acerca del aporte tiene acciones directas e indirectas sobre la insulina
que individualmente hace a los efectos terapéuticos y sus vías de señales, lo que constituye el mecanismo
de los iECA la disminución de la síntesis de ang. biológico que explica el efecto insulino-sensibilizan-
102 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

te y antihiperglicémico de los iECA, y los beneficios como resultado de vasodilatación periférica intensa;
de estos agentes para prevenir o retardar el desa­ este fenómeno es más frecuente en personas previa­
rrollo del síndrome metabólico y la diabetes. Tienen mente tratadas con diuréticos u otros antihipertensi­
efectos neutrales o benéficos sobre el perfil lipídico vos; también deben recordarse los síntomas asociados
y el ácido úrico. Por último, conservan potasio y con hipotensión crónica: mareos, adinamia, cefalea.
magnesio al limitar la acción de la aldosterona. Excepcionalmente se han presentado trastornos re­
Clasificación y farmacocinética. Se pue­ versibles del gusto (disgeusia) y neutropenia.
den clasificar en tres grupos con base en su es­ En pacientes con estenosis de la arteria re­
tructura química: los iECA que contienen estruc­ nal bilateral y presión post-estenótica disminuida,
tura sulfidrilo (captopril); los iECA con estructura con severa ICC o depleción de volumen, se crea un
dicarboxilo (enalapril, lisinopril, benazepril, quina­ estado angiotensína-dependiente, donde la filtración
pril, moexipril, ramipril, trandolapril, perindopril); glomerular es mantenida por el sistema de la Ang II,
los iECA que contienen fosforo (fosinopril). que contrae la arteriola eferente y conserva una ade­
Estos agentes se administran por vía oral cuada presión de perfusión. Los iECA interfieren en
como profármacos (benazepril, cilazapril, enalapril, esta respuesta autorregulatoria y pueden causar en
fosinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, tales pacientes caída drástica de la tasa de filtración
trandolapril) o en forma activa (captopril, lisinopril), glomerular.
o por vía parenteral (enalaprilat). Tienen tasas de
absorción entre 30 y 70% y sólo el captopril resul­ Precauciones y contraindicaciones
ta interferido por los alimentos. Se distribuyen bien Debe considerarse una dosificación inicial baja en
por el organismo; el fosinopril y el espirapril se ex­ personas que tienen aumentada la actividad de re­
cretan en proporciones similares por vías biliar y re­ nina en plasma y disminuido el volumen intravas­
nal, mientras los demás lo hacen sólo por orina, por cular (ICC, usuarios de diuréticos). Se debe tener
lo que requieren ajustes de dosis en pacientes con precaución ante el riesgo de hiperpotasemia. Se ha
insuficiencia renal. reportado hipoglicemia cuando se adicionan iECA
a diabéticos tratados con insulina o hipoglicemian­
Reacciones adversas tes orales.
La relación beneficio/toxicidad favorece ampliamen­ Estos agentes no son teratógenos en el pri­
te a este grupo de medicamentos, asociados con una mer trimestre de la gestación, pero en el segundo y
tasa bajísima de reacciones indeseables serias, si se tercer trimestre resultan fetotóxicos y se han im­
tienen en cuenta unas pocas precauciones para su plicado en abortos, displasia renal, oligohidram­
empleo. La tos seca y no asociada con broncocons­ nios, hipoplasia pulmonar y muerte intrauterina.
tricción es la reacción más común; probablemente Debe advertirse a la mujer en edad fértil para que
está relacionada con los efectos de los iECA en la cambie de medicamento si planea un embarazo o
bradiquinina, las PGs o la sustancia P; los antago­ en cuanto el embarazo sea diagnosticado. Los neo­
nistas del tromboxano, el ácido acetil salicílico y los natos son especialmente susceptibles a desarrollar
suplementos de hierro la reducen; desaparece usual­ insuficiencia renal por exposición a iECA.
mente al cuarto día de suspensión del medicamento.
El edema angioneurótico (en cara, labios, Interacciones
lengua y con riesgo de obstrucción de la vía aérea) Los antiácidos pueden disminuir la absorción oral
ocurre en el 0.1-0.5% de sus usuarios, su incidencia de los iECA. Con diuréticos ahorradores de potasio
es mayor en negros, mujeres y fumadores, y exige la o suplementos de potasio hay riesgo de hiperpota­
suspensión inmediata del fármaco; aunque raro, el semia. Los AINEs pueden reducir la eficacia de
angioedema visceral caracterizado por emesis, dia­ prácticamente todos los antihipertensivos, aunque
rrea acuosa y dolor abdominal se ha reportado; esta no en forma pronunciada, pero, en pacientes en tra­
reacción es de clase y no de medicamento. miento combinado de iECA (o ARA) con diuréticos,
Es rara la hiperpotasemia en pacientes con la adición de un AINE puede aumentar significati­
función renal normal, pero se puede producir en pa­ vamente el riesgo de insuficiencia renal aguda. La
cientes con insuficiencia renal, diabéticos, usuarios combinación de fármacos iSRA (iECA, ARA, aliski­
de AINEs, suplementos de potasio, beta-bloqueado­ reno) puede empeorar el daño renal; los demás anti­
res o diuréticos ahorradores de potasio. hipertensivos y los vasodilatadores tienen un efecto
Con las primeras dosis se han reportado epi­ aditivo con los iECA.
sodios de fogaje, cefalea, náusea, mareo e hipotensión

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ANG/OTENS/NA 11 (ARA)

Se encuentran en el mercado: azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan,
olmesartan, telmisartan y valsartan. Son antagonistas altamente selectivos e irreversibles del
receptor AT-1, precisamente el subtipo de receptor que media las funciones conocidas de la angio­
tensina II; el losartan además inhibe el receptor del tromboxano A2 y la agregación plaquetaria.
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 103

Existen diferencias entre los iECA y los ARA el irbesartan con del 50% y el 70% respectivamente,
que deben ser destacas, figura G.1, advirtiendo que de biodisponibilidad; s6lo la absorci6n del valsartan
con algunas de ellas no se conocen sus implicacio­ se ve interferida por alimentos. Las concentraciones
nes clínicas y que la evidencia actual parece res­ pico se alcanzan en 1 a 4 horas. Azilsartan, candesar­
paldar la idea de que estos dos grupos de medica­ tan y olmesartan se administran como profármacos
mentos son terapéuticamente equivalentes: y se activan en el hígado. Tienen t½ (9-24 horas) que
• Los ARA son más eficaces que los iECA al redu­ permiten dosificarlos una vez al día; el de más corta
cir la actividad de los receptores ATI. duración de acción es el losartan, pero éste produce
• Los iECA reducen la biosíntesis de Angll por un metabolito activo de larga duración. La excreción
se hace principalmente por vía biliar y, en menor
acción de la ECA, pero no inhiben la generación
proporción, por orina.
de AngII a través de quimasa y otras vías de
producción de Angll independientes de la ECA.
• A diferencia de los iECA, los ARA permiten la Reacciones adversas
activación de los receptores AT -2, el cual queda Son medicamentos mejor tolerados y con mayor ad­
libre para ser activado por la Ang II, generando herencia que los iECA, pues tienen un perfil de
efectos opuestos al AT-1: antiproliferación con tolerabilidad similar al placebo. Aparte de los
reducción de la remodelación, liberación de síntomas asociados con excesivo descenso de la
NO y antiinflamación, entre otros. presi6n arterial (principalmente mareo, cefalea y
• No se afectan las concentraciones de otros astenia) no se han reportado efectos indeseables
sustratos de la ECA, como la bradiquinina y importantes, tanto clínicos como paraclínicos, aun­
el "regulador natural de las células madre" que existen algunos reportes de elevación de en­
(Ac. SDKP). zimas hepáticas, sin que se conozca su significado.
• Con iECA se incrementan más los niveles de No causan trastornos del gusto, tos o edema an­
Ang (1-7). gioneurótico, quizás porque no impiden la desacti­
• Los ARA no se asocian con tos o trastornos del vación de la bradiquinina o de la sustancia P, que
también son sustratos de la ECA.
gusto y la incidencia de angioedema es mucho
menor que con iECA. Sus dosis deben ser ajustadas en insuficien­
cia hepática y renal. Deben observarse las mismas
Farmacocinética. Los medicamentos de precauciones y contraindicaciones de los iECA.
este grupo se absorben en el TGI, con biodisponibili­ Sus efectos fetales son similares a los de los iECA.
dad menor al 50%, siendo mayor para el azilsartan y

INHIBIDOR DEL RECEPTOR DE LA ANGIOTESINA - NEPRILISINA (ARNI)

Es la combinación de un antagonista del receptor lar y aumenta el flujo sanguíneo. La biodisponibili­

ATl (valsartan) con un inhibidor de la neprilisina dad oral del sacubitril es de 60%, se metaboliza por
(sacubitril). El inhibidor de la neprilisina bloquea esterasas en un metabolito activo, el LBQ657, con
la degradación de los péptidos natriuréticos ANP, vida media de 11 h. Para más detalles ver el tema
BNP y CNP, así como la Ang I y la bradiquinina. de falla cardíaca.
Esta combinación disminuye la resistencia vascu-

INHIB/DORES DE LA RENINA: ALISKIRENO

La renina es la enzima responsable del paso incial • Al contrario de los iECA, la inhibición específica
y limitante de velocidad del SRA. El aliskireno se de la renina por aliskireno no estimula la produc­
une con alta afinidad al sitio activo de la enzima, ción de Ang(l-7) y de otros péptidos (bradiquini­
bloqueándola. La inhibición de la producción de na, sustancia P) probablemente responsables de
angiotensina II causa los beneficios mencionados algunos efectos indeseables (tos, angioedema).
con los iECA y los ARA. • A diferencia de los ARA, el aliskireno reduce
Algunas diferencias del aliskireno con los por igual la activación de los receptores AT-1 y
otros dos i SRA son: AT-2 de la AngII.
• Si bien incrementa los niveles de renina en El significado clínico de estas diferencias no
plasma, disminuye la actividad plasmática de se ha dilucidado.
renina, al contrario de los iECA y los ARA. Esta Su eficacia antihipertensiva es aceptable
acción podría ser una ventaja adicional del pero no se ha estudiado suficientemente en mono­
aliskireno, puesto que la evidencia indica que terapia, y asociado a iECA o ARA se encontró au­
la actividad de renina en plasma es por sí misma mento de eventos cardiovasculares, hipercalemia,
un factor de riesgo coronario. falla renal e hipotensión.
104 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

La absorción del fármaco por el TGI es de la fibrilación auricular paroxística y previenen su

lenta, incompleta y disminuye en presencia de ali­ progresión a fibrilación auricular persistente.
mentos; da concentraciones pico en 3-5 horas; en También constituyen la base del tratamiento
sangre la mitad del fármaco se une a proteínas; de la disfunción ventricular, no solo porque mejoran
se metaboliza parcialmente en hígado y se excreta la sintomatología y la calidad de vida del paciente,
por bilis principalmente en forma inalterada; me­ sino porque corrigen la sobreactivación del eje renina­
nos del 1 % del fármaco se excreta en orina. Su vida angiotensina, reduciendo las tasas de mortalidad. Es­
media está entre 30 y 40 horas. tán indicados en todos los grados de la insuficiencia
Dado que el aliskireno sufre poco metabolis­ cardíaca y en la disfunción sistólica y diastólica.
mo, y sobretodo que no es sustrato de las enzimas Mejoran la función ventricular y reducen la
CYP, son muy bajas las probabilidades de interac­ morbimortalidad cardiovascular cuando se inician
ciones farmacocinéticas clínicamente relevantes. en la fase aguda del infarto del miocardio y, salvo
Este fármaco tiene tolerabilidad similar a los que estén contraindicados (severa hipotensión o
ARA y superior a los iECA. Sus efectos indeseables shock cardiogénico), deben hacer parte de la batería
más frecuentes son fatiga, cefalea, mareo y trastor­ inicial de fármacos.
nos digestivos. El bloqueo del sistema renina-angiotensina
Como miembro del grupo de iSRA el aliski­ tiene potentes efectos antiateroscleróticos y es
reno debe ser objeto de las mismas precauciones y una de las estrategias más efectivas para reducir
contraindicaciones de los iECA. el riesgo cardiovascular. En efecto, la intervención
temprana del paciente en riesgo cardiovascular
con iSRA evita o retarda el progreso del síndrome
Usos de los inhibidores del SRA metabólico y la diabetes, reduce el riesgo de infarto
Con la previa anotación de que el aliskireno carece del miocardio, la insuficiencia cardíaca, la fibrilación
de la evidencia clínica de los otros dos iSRA, se in­ auricular, el accidente cerebro-vascular, la insufi­
siste en que varias de las indicaciones mencionadas ciencia renal y la muerte de orígen cardiovascular.
a continuación están soportadas únicamente para Ya han sido expuestos los fundamentos hor­
los iECA y los ARA. monales y hemodinámicas que justifican el uso de
El valor de estos agentes antihipertensivos los iSRA en la prevención y retardo del desarrollo
está fuera de toda duda. Como monoterapia, su de nefropatías caracterizadas por aumento de la
efectividad es comparable con las tiazidas, beta presión intraglomerular, tales como la nefropatía
bloqueadores y calcioantagonistas; la terapia combi­ diabética y otras no diabéticas, como la secundaria
nada con estos otros antihipertensivos normaliza la a la misma hipertensión arterial. Es interesante
PA en más del 90% de los pacientes. Se destaca el anotar que estos agentes también retardan la pro­
hecho de que los efectos metabólicos indeseables de gresión de la retinopatía diabética.
las tiazidas, como hipokalemia, hiperglicemia, hipe­ La capacidad del losartan para disminuir los
ruricemia e hiperlipidemia se contrarrestan con los niveles de ácido úrico parece ser un efecto molécu­
iSRA; asimismo, la combinación con calcioantago­ la-específico, con un promisorio potencial terapéu­
nistas sinergiza el efecto protector de órganos blan­ tico. Este fármaco también es útil en el tratamiento
co. En pacientes hipertensos evitan la recurrencia de la hipertensión portal del paciente con cirrosis.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO (CALCIOANTAGON/STAS)

El tono del músculo liso vascular se regula de una les lentos del calcio), por lo que dichos canales
manera dependiente del calcio así: los iones de juegan papel crucial en el tono vascular, la con­
calcio que ingresan a la célula, junto con el calcio tractilidad miocárdica y la actividad eléctrica de
proveniente del retículo sarcoplásmico, se unen a la los nódulos sinusal y AV (donde la despolarización
proteína ligadora de calcio, la calmodulina. El com­ depende principalmente del ingreso de calcio). Al
plejo calcio-calmodulina activa la miosina para que bloquear estos fármacos los canales de calcio tipo
se una a la actina e inicie el proceso de contracción. L en el lecho arterial, por un lado disminuyen
En el caso de la fibra miocárdica, el ingreso de cal­ la resistencia periférica con el consecuente efecto
cio durante la excitación moviliza los depósitos de hipotensor, por otro lado dilatan las coronarias me­
calcio del retículo sarcoplásmico y del sistema en T, jorando la perfusión miocárdica. La acción sobre
permitiendo que el ion se una a la troponina y desa­ el lecho venoso es mínima y por eso afectan muy
te la serie de reacciones que conducen finalmente a poco la precarga. Estos fenómenos vasculares son
la interacción de la actina con la miosina. comunes a todos los calcioantagonistas, pero los
El calcio entra a las células por muchos me­ efectos sobre el corazón hace que deban separarse
canismos. El transporte de calcio al interior de las en dos subgrupos:
células del músculo liso vascular y del corazón es • El verapamilo y el diltiazem tienen activi­
mediado por los canales de calcio tipo L (cana- dad cardiodepresora, por lo que disminuyen la
 Capitulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 105

contractilidad, la frecuencia cardíaca y la con­ tan medios adecuados para realizar maniobras de
ducción A-V. Por consiguiente, tienen efectos resucitación cardíaca.
clínicamente útiles por sus acciones vasodilata­ El diltiazem y el verapamilo deben emplear­
doras ( periféricas y coronarias) y por sus accio­ se con mucha precaución en pacientes viejos, con
nes depresoras cardíacas directas. Se emplean reserva cardíaca disminuida o trastornos de la con­
principalmente como antihipertensivos, antian­ ducción, porque se puede precipitar bloqueo o falla
ginosos y antiarrítmicos. cardíaca. Los calcioantagonistas pueden inhibir las
• El grupo de las dihidropiridinas (amlodipina, contracciones uterinas.
barnidipina, felodipina, isradipina, lacidipina,
nicardipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipi­ Interacciones
na, nivaldípína), con actividad vasodilatadora
(periférica y coronaria) pero sin efectos cardio­ Tienen efectos aditivos con otros antihipertensivos
depresores debido a que, al parecer, la estimula­ y antiarrítmicos; la combinación de calcioantago­
ción refleja que desataría la intensa vasodilata­ nistas con inhibidores del sistema renina-angioten­
ción neutraliza la actividad cardíaca directa. Sus sina o con diuréticos es de las más utilizadas, pero
principales indicaciones son la hipertensión y la la coadministración de verapamilo o diltiazem con
angina, aunque, debido a la carencia de efectos beta bloqueadores eleva peligrosamente el riesgo
inotrópicos y cronotrópicos negativos, las dihi­ de ICC, bradicardia severa o bloqueo A-V. El vera­
dropiridinas son menos efectivas que el verapa­ pamilo inhibe la glicoproteína P y por tanto blo­
milo y el diltiazem en la angina estable. quea el metabolismo y la excreción de la digital. La
mayoría de calcioantagonistas son metabolizados
Farmacocinética. Para ambos subgrupos por la isoenzima CYP3A4, la cual puede ser indu­
resulta de suma importancia que se eviten las fluc­ cida o inhibida fácilmente por numerosos medica­
tuaciones bruscas en las concentraciones séricas, mentos, ver tabla 1.1, capítulo l.
las cuales pueden provocar estimulación simpáti­
ca barorefleja, con sobrexitación cardíaca. Por esta
razón deben emplearse calcioantagonistas de larga Usos
duración de acción, o en formas farmacéuticas de Hipertensión arterial. Estos fármacos son de acción
liberación regulada, que garanticen cubrimiento te­ rápida, su posología cómoda y la frecuencia de efec­
rapéutico durante todo el intervalo de dosificación. tos indeseables es menor que con otros agentes.
La absorción se lleva a cabo adecuadamente en el Junto a su eficacia antihipertensiva, tienen efectos
intestino delgado y no parece afectarse por la pre­ benéficos o neutrales sobre los lípidos, la glucosa,
sencia de alimentos. La biodisponibilidad oscila en­ el ácido úrico, el potasio y el magnesio; además son
tre el 20% (verapamilo y otros) y el 70% (nifedipina). seguros y bien tolerados en ancianos, pacientes de
Son metabolizados en el hígado y sus dosis deben ser raza negra, asmáticos, con EPOC, diabetes, daño re­
reducidas en pacientes ancianos o con hepatopatías. nal o insuficiencia vascular periférica. Parecen ser
En personas con enfermedad renal no se requieren más efectivos que otros grupos en prevenir el ACV,
ajustes. Se eliminan por orina y por bilis en diferen­ aunque no se sabe si como resultado de una activi­
tes proporciones. dad específica en el cerebro o a mejor control de las
cifras de PA. Persiste la inquietud de si estos agen­
Reacciones adversas tes son inferiores a los demás antihipertensivos en
Estos agentes son en general bien tolerados. prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca, y el
La mayoría de efectos indeseables se relaciona efecto nefroprotector es subóptimo, por lo que deben
con vasodilatación excesiva e hipotensión cróni­ ser potenciados con agentes iSRA.
ca: cefalea, mareo, astenia, rubor. El edema de Comparada con otros antihipertensivos, en
miembros inferiores no es por retención de líqui­ la mujer con preeclampsia la nifedipina controla
dos sino por aumento de la presión hidrostática, mejor la hipertensión y prolonga el embarazo, sin
debida a dilatación precapilar y contracción re­ aumentar el riesgo de síndrome de estrés respirato­
fleja poscapilar. rio neonatal ni de muerte perinatal.
La sedación y los trastornos gastrointesti­ El mecanismo de acción y las indicaciones de
nales son frecuentes, siendo el estreñimiento más estos agentes como antiarrítmicos y antianginosos
común con el verapamilo. Virtualmente todos los se discuten en las secciones correspondientes de este
calcioantagonistas causan reflujo gastroesofágico por capítulo.
relajación del esfinter esofágico inferior. El verapami­ También se han empleado diferentes anta­
lo, y en menor grado el diltiazem, pueden deprimir gonistas de los canales del calcio en la hipertensión
excesivamente el miocardio, el nódulo sinusal o la pulmonar, en la enfermedad de Raynaud (dihidro­
conducción A-V. piridinas), en el déficit neurológico secundario a
vasoespasmo cerebral (nimodipina) y como relajan­
Precauciones y contraindicaciones tes uterinos en amenaza de parto pretérmino.
La administración intravenosa del verapamilo o el
diltiazem debe hacerse bajo control y donde exis-
106 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

BLOQUEANTES BETA ADRENÉRGICOS

La actividad hipo-reninémica, con la consecuente Los beta bloqueadores se asocian con re­
reducción de angiotensina II y aldosterona, y la ducción en la morbilidad y la mortalidad cardio­
disminución del gasto cardíaco como consecuencia vascular, pero son inferiores a los iCa y a los iSRA
de la acción depresora directa sobre el corazón, en prevención de ACV, y son inferiores a iCa en la
pueden explicar buena parte de la actividad anti· reducción de mortalidad total y eventos cardiovas­
hipertensiva, pero no la explican en su totalidad. culares. Además, tienen mayor incidencia de efec­
Es posible que la acción antihipertensiva de los tos colaterales sobretodo en ancianos o personas
BBA sea la suma de varios de estos mecanismos y con intensa actividad física y, si se tiene en cuenta
que su participación varíe de un paciente a otro y que las personas hipertensas tienen alta prevalen­
quizás con el BBA utilizado. En cualquier caso, a cia de insulino-resistencia y están en alto riesgo
largo plazo, su efecto antihipertensivo sería conse­ de desarrollar diabetes, debe tenerse en mente el
cuencia, fundamentalmente, de la reducción de las impacto desfavorable de los beta bloqueadores no
RVP. Lo único que queda claro es que la actividad selectivos sobre carbohidratos y lípidos; de hecho,
antihipertensiva de estos medicamentos está rela­ se sabe que los beta bloqueadores aumentan la pro­
cionada con su efecto simpaticolítico, por bloqueo babilidad de desarrollar síndrome metabólico y
de receptores beta adrenérgicos. diabetes. Estas últimas desventajas son propias de
En monoterapia, los beta-bloqueadores, y los beta bloqueadores convencionales y no son com­
concretamente el atenolol, son el grupo de antihi­ partidas por los beta bloqueadores vasodilatadores,
pertensivos asociados con peores desenlaces car­ tales como el carvedilol o el nebivolol.
diovasculares, pero son superiores a otros grupos Los beta bloqueadores están contraindica­
con respecto a sus propiedades cardioprotectoras dos en personas con aumento de la resistencia en
en pacientes con enfermedad coronaria, disfunción vías aéreas, enfermedad vascular periférica, sín­
ventricular, aneurisma disecante de aorta, hiper­ drome del nódulo sinusal enfermo o bloqueo A-V.
tensos jóvenes o de mediana edad con tono simpá­ Por sus efectos depresores cardíacos no deben aso­
tico elevado. ciarse con calcioantagonistas tipo verapamilo.

BLOQUEANTES ALFA-1 ADRENÉRGICOS

El prazosin, el terazosin y el doxazosin bloquean sido atribuida a una importante acción cronotrópi­
selectivamente el receptor alfa-1, de modo que el ca negativa independiente de los efectos vasculares
alfa-2 permanece activo, limitando la liberación periféricos de estos agentes. Son los únicos antihi­
de norepinefrina. El bloqueo selectivo alfa-1 post­ pertensivos que mejoran el perfil lipídico y los sín­
sináptico en el lecho vascular reduce el tono en los tomas de la hipertrofia prostática.
vasos de resistencia y en los de capacitancia. Con Se reservan como una opción para com­
el uso crónico, el bloqueo alfa adrenérgico estimula binar con otros antihipertensivos en pacientes de
la retención de Na+, con la consecuente expansión difícil control.
del volumen plasmático y disminución del efecto
antihipertensivo. La ausencia de taquicardia ha

BLOQUEANTES ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN CENTRAL

METILDOPA díaco, y a que se reduce la actividad de renina en

plasma.
Es una prodroga relacionada estructuralmente con
la DOPA, sustancia precursora de catecolaminas. La Aproximadamente la mitad de la dosis oral
alfa-metildopa se incorpora en la vía biosintética de se absorbe en el tracto gastrointestinal. En el hí­
catecolaminas y es metabolizada a alfa-metildopa­ gado es metabolizada a un conjugado parcialmente
mina y luego a alfa-metilnorepinefrina (metabolito activo y tanto la forma inalterada como el metabo­
farmacologicamente activo), el cual es un agonista lito se excretan por el riñón.
de los receptores alfa-2 del Sistema Nervioso Cen­ La metildopa tiene alta incidencia de reac­
tral, este metabolito se almacena en las vesículas ciones adversas, algunas de las cuales son serias:
secretoras de neuronas adrenérgicas sustituyendo
la norepinefrina (NE), de modo que con el estímu­ • Trastornos cardiovasculares: hipotensión or­
lo adrenérgico se secretará a-metilnorepinefrina tostática severa, depresión cardíaca, edema y
en lugar de NE. Tras su estimulación se reduce la expansión del volumen sanguíneo por retención
actividad del sistema nervioso simpático periférico. de sodio y agua.
El efecto antihipertensivo se atribuye a disminución • Trastornos del SNC: sedación, depresión, vérti­
de la resistencia vascular periférica y del gasto car- go, cefalea y debilidad; alteraciones de la memo-
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 107

ria, confusión y pérdida de la capacidad de con­ monidina cruza el SNC y puede producir seda­
centración, parkinsonismo. ción e hipotensión.
• Trastornos hemáticos: hemólisis y otras discra­
Farmacocinética. El fármaco se absorbe
sias sanguíneas. bien tras la administración gastrointestinal y tópica
• Disfunción hepática de tipo colestasis, hepatitis en piel; se distribuye ampliamente por todo ei orga­
crónica o cirrosis. nismo y se deposita en tejidos; su metabolismo se
• Varios: gastrointestinales de todo tipo, síndrome realiza parcialmente en el hígado y se excreta por
de hiperprolactinemia y disfunción sexual (dis­ riñón en forma inalterada y como metabolitos.
minución de la líbido, trastornos de eyaculación
e impotencia). Reacciones adversas
Debido a la frecuencia de efectos indeseables Las principales se dan en las esferas del SNC (se­
y a la seriedad de algunos de ellos, la metildopa ha dación, mareos, cefalea, fatiga, debilidad, depre­
quedado relegada como una alternativa para combi­ sión, pesadillas y delirios), tracto gastrointestinal
nar en pacientes hipertensos de difícil manejo. Dada (boca seca, estreñimiento, vómito), cardiovascu­
su demostrada efectividad y seguridad en el emba­ lar (retención hidrosalina). Produce disfunción
razo, tanto para la madre como para el feto, es una sexual en el 20-30% de los varones.
aceptable elección cuando se requiere tratamiento En el paciente hipertenso la suspensión sú­
antihipertensivo crónico en este estado. bita del tratamiento por vía oral en ocasiones se
asocia con un síndrome de deprivación consistente
en elevación de la presión arterial, ansiedad, tem-
CLONIDINA blor, cefalea, palpitaciones, sudoración, salivación y
Estimula el subtipo de receptor alfa-2A adrenér­ vómito. El síndrome se inicia a las pocas horas, se
gico en el Sistema Nervioso Central, causando in­ instaura completamente en las primeras 24 horas y
hibición de centros vasomotores del tallo cerebral, es más severo si el medicamento se suspende des­
lo cual resulta en actividad reducida del sistema pués de tratamientos prolongados, con dosis diarias
nervioso simpático periférico y la consecuente dis­ altas (mayores de 0.3 mg/día) o si el paciente utili­
minución de la resistencia periférica y del gasto zaba simultáneamente beta bloqueadores y éstos no
cardíaco. La clonidina también estimula el influ­ se suspenden. El cuadro se revierte con el reinicio de
jo parasimpático, generando desaceleración de la la clonidina oral o la administración simultánea de
frecuencia cardíaca; tiene otros efectos antihiper­ bloqueantes alfa y beta.
tensivos al parecer mediados por una activación Si la terapia con clonidina ha de desconti­
presináptica de receptores alfa 2 que suprimen la nuarse en un paciente que recibe además beta-blo­
liberación de norepinefrina, ATP y neuropéptido Y queadores, éstos deben ser suspendidos varios días
desde terminaciones nerviosas posganglionares. antes que la clonidina, para evitar la sobreestimula­
Tras su administración oral tiene una biodis­ ción simpática de los receptores alfa por un exceso
ponibilidad del 100%, con efecto hipotensor que se de catecolaminas.
observa entre 1-3 horas.
Produce menos hipotensión ortostática y Usos
bradicardia que la metildopa. Además de su ac­ Hipertensión arterial. Se reserva, preferiblemen­
tividad antihipertensiva, la clonidina tiene una te combinada, para pacientes refractarios a otros
variedad de acciones, algunas de las cuales le han agentes igualmente efectivos y mejor tolerados. El
asegurado su futuro en el arsenal terapéutico del tratamiento por vía oral se inicia con dosis bajas y
médico general y del especialista: se ajusta aproximadamente cada dos semanas hasta
• Por sus efectos sedantes hace parte de las es­ alcanzar la dosis óptima individual.
trategias farmacológicas para la detoxificación Como estimulante de la hormona del creci­
de personas farmacodependientes, en particular miento, en el retardo constitucional del crecimien­
para minimizar los síntomas de abstinencia. to en jóvenes prepúberes, se recomiendan dosis de
• Aumenta la liberación de hormona del creci­ 150 mcg/m2 de superficie corporal.
miento al inhibir a la hormona inhibidora de Para el manejo de diversos síndromes de supre­
la hormona del crecimiento. sión (opiáceos, alcohol, benzodiazepinas, nicotina) se
• Aumenta la eficacia analgésica de los opiáceos han utilizado dosis de 5-25 mcg/kg/día. En todos estos
y de los anestésicos generales inhalados. Su casos el principal inconveniente es la hipotensión, por
administración prequirúrgica, además, causa lo cual es preciso seguir una estrategia de dosis cre­
reducción de la ansiedad y sedación. También cientes, según respuesta y tolerabilidad del paciente.
potencia los efectos de los anestésicos locales en La dexmedetomidina, otro agonista del re­
bloqueos nerviosos. ceptor a-2 con efectos simpaticolíticos centrales, es
• Reduce la producción de humor acuoso (la capaz de contrarresatar la sobreestimulación car­
apraclonidina y la bromonidina se utilizan diovascular y central provocada por la intoxicación
en forma tópica en el glaucoma), aunque la bro- aguda con psicoestimulantes.
108 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

La dexmedetomidina y la clonidina provocan La rilmenidina, a dosis no mayores de 1

efectos centrales que los hacen útiles en ciertos pa­ mg/día se une a los receptores 1-1 de la imida­
cientes en cuidados intensivos: sedación, disminu­ zolina, localizados en la medula espinal, los cuales
ción de la incidencia de delirium, disminución del participan, en cooperación con los receptores alfa-2,
consumo de oxígeno, de la presión arterial sistémi­ en la regulación del tono vasomotor y de la presión
ca y pulmonar, mejoría de la función ventricular, arterial. A dosis superiores pierde la selectividad de
entre otras. Estos efectos explican el interés en es­ acción y se une también a los receptores alfa-2 en
tos fármacos, aunque falta mayor evidencia de su el SNC y en la periferia (membrana presináptica
verdadero papel en el entorno de las unidades de de la terminal simpática). Dosis equi-hipotensivas
cuidados intensivos. Por otro lado, estos fármacos con clonidina presentan una incidencia menor de
aumentan la intensidad y prolongan la duración efectos indeseables típicos de estimulación alfa-2:
de la analgesia de la bupivacaina y de la morfina depresión, sedación, fatiga, sequedad de boca e hi­
intratecales. potensión ortostática. Adicionalmente tiene mayor
La guanfacina tiene propiedades similares duración de acción y menor riesgo de precipitar sín­
a clonidina pero un t½ más prolongado, que le drome de supresión con rebote tensional.
permite la dosificación una vez al día. El riesgo de La moxonidina es un agonista mixto del
hipertensión de rebote por suspensión del trata­ receptor alfa 2 y del receptor imidazol Il, reduce
miento parece ser menor. Se utiliza, junto con los la carga simpática del SNC y la presión sanguínea.
estimulantes, en el desorden de déficit de atención e También tiene actividad analgésica y potencia a los
hiperactividad en niños y adolescentes (6-17 años), agonistas opioides.
en dosis de 1-4 mg/día de la forma farmacéutica de
liberación regulada.

MINOXIDIL
Es una prodroga q u e debe ser metabolizada por Sus principales efectos indeseables se deben
la sulfotransferasa hepática a la molécula activa, el a sobrestimulación cardíaca, retención hidrosalina
minoxidil N-0 sulfato, el cual activa canales de K+, y vasodilatación excesiva. La hipertricosis, con
permitiendo la salida de éste, hiperpolarización y crecimiento de vello en cara, espalda, miembros su­
relajacion del músculo liso vascular. La vasodilata­ periores e inferiores, parece estar relacionada con
ción resultante es principalmente a nivel arteriolar apertura de canales de K+ .
sin efectos sobre los vasos de capacitancia. Pese a El minoxidil, en combinación con otros anti­
ser uno de los fármacos de más alto poder hipoten­ hipertensivos, se reserva para el tratamiento de la
sor, durante el uso crónico disminuye su eficacia hipertensión arterial severa de pacientes con insu­
debido a estimulación cardíaca refleja y activación ficiencia renal. Se recomienda usarlo con diurético
del eje renina-angiotensina. para evitar la retencion hídrica, o con un BB que
Se absorbe rápidamente en el tracto gas­ controla el reflejo cardiovascular e inhibe el eje re­
trointestinal, tiene amplia distribución y se depo­ nina angiotensina aldosterona. Las formas farma­
sita en tejido arterial. Se metaboliza en hígado y céuticas tópicas se emplean en el tratamiento de
el principio activo y sus metabolitos se excretan ciertos tipos de alopecia.
en onna.

NITROPRUSIATO DE SODIO

Es un nitrovasodilatador que libera óxido nítrico en con zonas de isquemia. Estos efectos se atribuyen a
las células del músculo liso vascular. La infusión disminución de la precarga, de la poscarga y a la
intravenosa reduce tanto la resistencia periférica vasodilatación coronaria.
como la presión venosa central por la dilatación de El nitroprusiato se metaboliza rápidamen­
ambos lechos vasculares. te, generando radicales cianuro que posteriormente
La infusión endovenosa de nitroprusiato re­ son convertidos a tiocianato en el hígado. El tio­
duce casi inmediatamente la presión arterial. La cianato es eliminado lentamente por orina.
velocidad de infusión se refleja en forma instan­
tánea en las cifras de presión arterial y ésta re­
gresa a los niveles pretratamiento unos 3 minutos Reacciones adversas
después de suspender la medicación. Los efectos indeseables se asocian generalmente con
Cuando el nitroprusiato se administra a pa­ un descenso muy rápido o exagerado de la presión
cientes con insuficiencia cardíaca refractaria o con arterial: vómito, sudoración, mareos, ansiedad.
infarto del miocardio, hay una sustancial mejoría La administración del medicamento por
del volumen latido y del gasto cardíaco y desapare­ varios días produce síntomas por acumulación de
cen en muchas ocasiones las arritmias asociadas tiocianato, tales como anorexia, debilidad, tinitus,
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 109

visión borrosa, delirios, psicosis y convulsiones; adi­ se solamente en dextrosa al 5% en agua destilada y
cionalmente el tiocianato inhibe la captación y fi­ no se deben emplear soluciones después de 4 horas
jación de yodo por la glándula tiroides y puede dar de preparación. Además no se debe agregar ningu­
manifestaciones de hipotiroidismo. Por otro lado, na otra sustancia a la solución puesto que los iones
ya que la velocidad de conversión de cianuro a tio­ nitroprusiato son altamente reactivos y se inactivan
cianato depende de la disponibilidad de tiosulfato, fácilmente.
la administración de dosis excesivas o por largos
períodos puede agotar las reservas orgánicas de Usos
tiosulfato y provocar intoxicación con cianuro, cuya
primera manifestación es la acidosis láctica severa. Emergencias hipertensivas. El nitroprusiato es el
fármaco con más amplias indicaciones en emergen­
cias hipertensivas, ya que prácticamente en ninguna
Precauciones y contraindicaciones condición clínica se contraindica. La dosis inicial está
Debido al riesgo de hipotensión y toxicidad crónica, alrededor de 0.5 mcg/kg/min y tan pronto se observe
el nitroprusiato debe ser utilizado el tiempo y las la respuesta se procede a los ajustes necesarios. La
dosis estrictamente necesarios; para ello se aconse­ dosis promedio posterior es de 3 mcg/kg/min. Si en
ja agregar, tan pronto como sea posible, otro agente 10 minutos a la dosis máxima de 10 mcg/kg/min no
antihipertensivo que permita el retiro del nitropru­ hay adecuada respuesta, el medicamento debe ser
siato. La infusión superior a 5 mcg/kg/min puede descontinuado.
causar acumulación de tiocianato o de cianuro. Dadas sus características de respuesta ins­
Los pacientes con insuficiencia renal o hepá­ tantánea y control preciso de las cifras de presión
tica, hiponatremia e hipotiroidismo deben recibir el arterial, se ha empleado el nitroprusiato para produ­
medicamento con precaución. No está definida su cir hipotensión controlada, cuando ésta se hace ne­
inocuidad en el embarazo. cesaria: disección aórtica, falla cardíaca con edema
Puesto que la sustancia es fotosensible, una pulmonar, algunos casos de IM, neurocirugía, etc.
vez hecha la dilución se debe proteger el frasco de la
luz con papel de aluminio. El liofilizado debe diluir- Presentaciones y dosis

Nombre en Denominación
Nombres comerciales Presentaciones Dosis usual en adultos
Común Internacional
Captopril CAPOTEN, CAPTOPRIL, CORAX Tab 25 y 50 mg. 50-200 mg/día

Cilazapril INHIBASE Tab 2.5 Y 5 mg. 2.5-5 mg/día.

RENITEC, UNIPRIL, ENALAPRIL,

Enalapril Tab 5, 10 y 20 mg. 5-40 mg/día.
OONAPRIL
IV: 1.25 mg en cinco minu-
Enalaprilat ENALAPRILAT Sol iny 1.25 Mg/1 mi. tos, para repetir cada 6 ho-
ras, si es necesario.

Fosinopril MONOPRIL, SIMIPRIL Tab 10 y 20 mg. 10-40 mg/dia.

Lisinopril TENSYN, LINOPRIL, LISINOPRIL Tab 5,10 y 20 mg. 10-40 mg/dia.

Perindopril COVERSYL Tab 4 mg. 2-4 mg/dia.

Quinapril ACUPRIL, QUINAPRIL Tab 10, 20 y 40 mg. 10-40 mg/dia.

Ramipril TRITACE, RAMCOR Tab 2.5 Y 5 mg. 2.5-20 mg/día.

Zofenopril ZOFENIL Tab 7.5, 15, 30 Y 60 mg 15-60 mg/día

Trandolapril + verapamilo TARKA Tab 2 mg + 180 mg.

Candesartan BLOPRESS, ATACAND, CANDESARTAN Tab 8, 16 y 32 mg. 8-32 mg/día.

Eprosartan TEVETEV Tab 600 mg. 600 mg/día.

APROVEL, IRBESARTAN, IRBEPREX,

lrbesartan Tab 150 y 300 mg. 150-300 mg/dia.
IRBETT

Losartan COZAAR, SATOREN, LOSARTAN Tab 50 y 100 mg. 25-100 mg/dia.

Olmesartan OLARBI, OLMETEN, ILTUX Tab 20 y 40 mg. 20-40 mg/día.

Telmisartan MICAROIS, COROIAX Tab 40 y 80 mg. 20-80 mg/día.

DIOVAN, VALPREX, VALSARTAN,

Valsartan Cap ó tab 40, 80 y 160 mg. 80-320 mg/día.
VALTAN

Aliskireno RASILEZ, K-TRIX Tab 150 y 300 mg. 150-300 mg/día.

110 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Continuación

Nombre en Denominación Dosis usual en adultos

Nombres comerciales Presentaciones
Común Internacional

NORVAS, AMLOSYN, AMNIPIN,

Amlodipino Tab 2.5, 5 Y 10 mg. 2.5-10 mg/día.
AMLODIPINO

Barnidipino LIBRADIN Cap 10 y 20 mg 10-20 mg/día

ANGORAL, DILTIASYN, TILAZEM, Tab ó cap 60, 90, 120, 180,

Diltiazem 180-420 mg/dia.
DILTIAZEM 200, 240 y 300 mg.

lsradipina DYNACIRC Tab 2.5 Y 5 mg. 2.5-10 mg/día

Lacidipina LACIPIL, TENS Tab 4 mg. 2-4 mg/día

Nifedipina ADALAT OROS, NIFEDIN XL, NIFEDIPINO Tab ó cap 20, 30 y 60 mg. 30-90 mg/día.

Nitrendipino BAYPRESS, CONETRIN, NITRENDIPINO Tab 10 y20 mg. 20 mg/día

Sol iny 5 mg/2 mi; tab 40, 80,

Verapamilo ISOPTIN, VERAPAMILO, VERATAD 80-240 mg/día
120 y 240 mg.

Carvedilol DILATREND, CARVEDILOL, CARVEDIL Tab 6.25, 12.5 Y 25 mg. 25-50 mg/día

Nebivolol NABILA, NEBILET, NEBILOL, NEVITEN Tab 2.5, 5 Y 10 mg. 5-40 mg/día.

Metildopa ALDOMET, ALFAMETILDOPA Tab 250 y500 mg. 0.5-1 g/día

Clonidina CATAPRESAN, CLONIDINA Tab 0.15 Mg. 0.15-0.45 mg/día

Nitroprusiato de sodio NITROPRUSIATO Amp 50 mg. 0.5-3 mcg/kg/min

MINOXIL, MINOXITEN, MINOXIDIL,

Minoxidil Tab 5 y 10 mg. 10-40 mg/ día
VAXDIL

DIURÉTICOS

En la formación de orina participan tres procesos: la filtración glomerular, la reabsorción tubular

y la secreción tubular. Los fenómenos de reabsorción y secreción tubular reducen el volumen y mo­
difican sustancialmente la composición del filtrado glomerular. Cuando una especie iónica es trans­
portada en forma activa genera un gradiente electroquímico capaz de arrastrar consigo un ión de
carga opuesta (ca-transporte) o de intercambiarse con un ión de la misma carga (contra-transporte).
Por otro lado, un cambio en la concentración de solutos altera la presión osmótica del medio y pasi­
vamente desplaza agua en el sentido necesario para recuperar el equilibrio osmótico. La interven­
ción farmacológica con diuréticos sobre estos mecanismos fisiológicos, que conservan el equilibrio
electroquímico y osmótico, aumenta el volumen de la orina y altera su composición iónica. Sin
embargo, a la larga los efectos de los diuréticos se van atenuando debido a poderosos mecanismos
compensatorios (como la activación del eje RAA, la activación de transportadores, la inhibición de
factores natriuréticos, etc.) gracias a los cuales el riñón termina ajustando el ingreso y la excreción
de Na+; este fenómeno se conoce como "freno diurético".
En la figura 6.2 se muestran los respectivos sitios de acción de los principales grupos de
diuréticos. Los siguientes son los eventos hidroelectrolíticos que se desprenden del mecanismo de
acción de estos agentes:
• La porción ascendente del asa de Henle posee un poderoso complejo "ca-transportador Na+/
K+/2Cl-", cuya enorme capacidad reabsortiva explica la eficacia de los fármacos que bloquean
el transporte en esta porción de la nefrona. Dicho cotransportador es bloqueado por los llama­
dos diuréticos del asa.
A medida que el sitio de acción de los diuréticos se mueve hacia porciones más distales de la ne­
frona (tiazidas y ahorradores de potasio) la efectividad diurética decae debido a que los sistemas
de transporte inhibidos por ellos tienen menos capacidad de transporte.
• El Na+ reabsorbido desde los túbulos proximal y distal se ca-transporta con Cl- o se contratrans­
porta con K+ o H +. El agua acompaña pasivamente estos desplazamientos hacia donde sea
requerida para restablecer el equilibrio osmótico. Los diuréticos del grupo de las tiazidas
bloquean el "ca-transportador Na+Cl -" en el túbulo contorneado distal.
• Los túbulos contorneado distal y colector hacen los ajustes finales a la composición de la orina,
para lo cual disponen de mecanismos de transporte altamente efectivos, y de la influencia de
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 111

hormonas como la aldosterona y la ADH. Los diuréticos ahorradores de potasio actúan a este
nivel, bien sea inhibiendo la acci6n de la aldosterona o bloqueando transportadores espec:l:hcos.
• El riñón preserva el equilibrio ácido-básico normal mediante dos mecanismos: la reabsorción
de bicarbonato en el túbulo proximal y la generación de bicarbonato en el túbulo distal. El
bicarbonato de sodio se reabsorbe del túbulo proximal a un ritmo que depende de la actividad
de la anhidrasa carbónica y de la secreción de H+ en intercambio por Na+. La inhibición de la
anhidrasa carbónica bloquea la resorción de bicarbonato y secundariamente de sodio y agua.
Nótese que todos los diuréticos, con excepción de la aldosterona, ejercen sus acciones desde
el lumen de la nefrona, por tanto deben estar en la orina, y algunas condiciones clínicas, como la
insuficiencia renal aguda, pueden afectar el acceso de ellos a sus sitios de acción.

lnhibidores anhidrasa
carbónica Tiazidas
�
Na•c1-

Cll
rn
Cll

ai Na'
"O K'
{ c1-
Mg++

Figura 6.2.
Esquema de una nefrona. Se señalan los sitios y las especies iónicas comprometidas en la acción de los principales grupos
de diuréticos (diagrama del Dr. Samuel E. Trujillo).

TIAZIDAS Y ANÁLOGOS

Entre los diuréticos pertenecientes al grupo de las tiazidas y análogos están: bendroflumetiazida,
butiazida, ciclotiazida, clopamida, clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida,
metilclorotiazida, politiazida, metolazona, indapamida. La hidroclorotiazida es el pro­
totipo del grupo, pero cada vez hay mayor evidencia de que pueden ser superiores los análogos
tipo clortalidona e indapamida.
Los fármacos de este grupo bloquean el co­ independiente del transporte de sodio), de modo que
transportador Na+c1- de las células del túbulo con­ las tiazidas inhiben la reabsorción de sodio en este
torneado distal y posiblemente en el túbulo colector segmento, pero aumentan la reabsorción del calcio.
cortical, es decir, cuando ya se ha reabsorbido cerca El aumento en la excreción de potasio y magnesio se
del 90% del sodio en las porciones proximales de la atribuye a la cantidad excesiva de sodio que alcanza
nefrona, por esta razón su efectividad natriurética las porciones distales de la nefrona y que estimu­
es menor que la de los diuréticos del asa, pues a la el intercambio de sodio por potasio o magnesio.
dosis plenas inhiben máximo 3-5% del Na filtrado; Durante la terapia continua se activa el eje renina­
estas características hacen de las tiazidas fármacos angiotensina-aldosterona (RAA), que contribuye en
poco útiles en el tratamiento de la falla cardíaca ex­ forma importante a la hipokalemia e hipomagnese­
cepto cuando se dan en combinación con diuréticos mia causadas por estos fármacos. La administración
del asa para los edemas refractarios. Las tiazidas aguda de tiazidas aumenta la excreción de ácido úri­
también afectan el calcio en el túbulo distal, sitio co. Sin embargo, esta excreción se reduce al ser usa­
principal de reabsorción activa en la nefrona (efecto dos crónicamente. Por razones que no están claras,
112 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

las tiazidas pueden disminuir la tasa de filtración la activación del eje RAA que tiende a contrarres­
glomerular, lo cual contribuye a la pérdida de efica­ tar el efecto natriurético, aumenta la resistencia
cia de estos diuréticos en personas con daño renal periférica y deteriora el gasto cardíaco.
(TFG < 30-40 ml/min), con posible excepción de la La hiperuricemia es usualmente asintomá­
indapamida y la metolazona. tica, excepto en pacientes con antecedentes perso­
La administración de tiazidas a un paciente nales o familiares de gota, o con insuficiencia renal
hipertenso reduce su presión arterial. Inicialmente crónica. Se ha descrito empeoramiento de enferme­
la acción es diurética con disminución del volumen dades renales preexistentes (por ejemplo, IRA se­
plasmático y del gasto cardíaco, pero después de va­ cundaria a glomerulonefritis o síndrome nefrótico)
rias semanas de tratamiento se reduce la resistencia en personas que reciben tiazidas. La disfunción
vascular sistémica, probablemente por disminución sexual es reportada con frecuencia en el paciente
de sodio y de calcio en las células del músculo liso hipertenso. El uso de diuréticos en el embarazo se
vascular, o por desensibilización de dichas células a ha asociado con ictericia y trombocitopenia en el
la acción de hormonas vasoconstrictoras. recién nacido, bajo peso al nacimiento y parto pre­
término.
La mayoría de las tiazidas se absorbe bien
por el TGI. Una vez en sangre son secretadas en
forma activa por el túbulo contorneado proximal Precauciones y contraindicaciones
vía el "transportador de aniones orgánicos". Como El mayor énfasis se le debe dar a las medidas con­
ya se mencionó, la presencia del principio activo ducentes a evitar o revertir la reducción del pota­
en la luz del túbulo es indispensable para que haya sio y del magnesio, no sólo por sus consecuencias
actividad farmacológica. La acción diurética se ini­ electroquímicas sobre el corazón sino por las de tipo
cia 1 a 2 horas después de la administración oral y metabólico. Numerosos estudios han confirmado
dura entre 6 y 36 horas para los diferentes repre­ los beneficios de los suplementos de potasio y mag­
sentantes del grupo (alrededor de 8 horas para la nesio, la comedicación con "diuréticos ahorradores
hidroclorotiazida). El efecto antihipertensivo em­ de potasio", la asociación con inhibidores del siste­
pieza a aparecer a los 3 a 4 días y desaparece apro­ ma RAA, o aun la terapia diurética intermitente,
ximadamente una semana después de suspender cuando dé lugar a ello.
la terapia crónica. Puesto que las tiazidas bloquean la reabsor­
ción de sodio en el segmento diluyente de la nefro­
Reacciones adversas na, puede ocurrir hiponatremia especialmente si
existe excesivo ingreso de agua, o en pacientes muy
Las alteraciones electrolíticas y ácido-básicas son edematosos con ICC, cirrosis o síndrome nefróti­
acompañantes comunes al uso de diuréticos y en co. Este cuadro clínico, que se presenta con edema
su mayoría pueden predecirse a partir de su modo persistente y polidipsia, induce fácilmente al médico
de acción en el riñón. Sus efectos adversos incluyen a prescribir más diuréticos.
pérdida del volumen extracelular, hipokalemia,
hiponatremia, alcalosis metabólica hipoclorémica, Deben ser administrados estos agentes con
hipomagnesemia, hipercalcemia e hiperuricemia. precaución en pacientes con historia de gota, en­
Probablemente el efecto más común, peligroso y fermedad renal o hepática. En individuos hiperten­
de mayor incidencia clínica de las tiazidas es la sos con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2
hipokalemia/hipomagnesemia. Es importante reco­ (obesos o con historia familiar positiva) deberían
nocer que no siempre los niveles séricos de po­ evitarse las tiazidas. Se contraindican en hiperal­
tasio reflejan la concentración del catión en otros dosteronismo primario, anuria o hipersensibilidad
sitios de la economía, pues se han hallado concen­ a cualquiera de los miembros del grupo y derivados
traciones intracelulares de potasio y magnesio dis­ sulfonamídicos. No se recomienda su uso en emba­
minuidas con el uso de tiazidas, a pesar de encon­ razo y lactancia.
trarse casi normales los niveles séricos de estos
iones. La alcalosis hipoclorémica puede ocurrir en Interacciones
pacientes con pérdidas extras (vómito, diarrea) o El imbalance electrolítico producido por tiazidas
cirrosis hepática. Las tiazidas se asocian con hipo­
(hipokalemia, hipomagnesemia e hipercalcemia)
natremia dilucional que en algunos casos puede
predispone al paciente a intoxicación digitálica.
ser fatal, este es un efecto a considerar, sobretodo
Los corticoides pueden agravar la hipokalemia a la
en pacientes con cirrosis hepática o ICC.
vez que retienen sodio.
Estos diuréticos también disminuyen la sen­ Con base en el principio del bloqueo secuen­
sibilidad a la insulina y pueden desenmascarar una cial de la nefrona, la respuesta insuficiente o la re­
diabetes latente, el mecanismo parece ser explicado sistencia a un diurético pueden superarse con la
por la hipokalemia asociada y no por el diurético en combinación de diuréticos que actúen en diferen­
sí mismo, ya que la deficiencia de potasio intracelu­ tes sitios de la nefrona. Por ejemplo, se ha demos­
lar induce resistencia a la insulina. trado una verdadera respuesta sinérgica mediante
Un tipo de efecto adverso de particular im­ el uso simultáneo de tiazidas con diuréticos del asa,
portancia en pacientes con insuficiencia cardíaca es ahorradores de potasio o acetazolamida.
 l apítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 113

La comedicación de diuréticos con otros an­ Edemas. En relación directa con la diuresis
tihipertensivos es una de las asociaciones más ra­ provocada, los diuréticos mejoran los síntomas
cionales de la terapéutica cardiovascular. Aparte de de la disnea, la congestión y los signos de edema
sumar los beneficios, los dos grupos de fármacos se periférico en pacientes con insuficiencia cardíaca,
contrarrestan recíprocamente efectos indeseables. aunque casi siempre se prefieren los diuréticos del
Una interacción potencialmente letal por la asa para este propósito. En el edema secundario a
depleción del potasio asociada a las tiazidas es su cirrosis deben utilizarse asociadas o precedidas por
combinación con fármacos que prolongan el inter­ diuréticos ahorradores de potasio, para prevenir la
valo QT (es decir, quinidina, dofetilida, trióxido de alcalosis hipokalémica y precipitación de un coma
arsénico) entre otros, hecho que puede contribuir a hepático. El edema debido a enfermedades renales
arritmias ventriculares fatales. (IRA, síndrome nefrótico) usualmente no responde
a las tiazidas, y se requiere el empleo de diuréticos
del asa cuando la depuración de creatinina es me­
Usos nor de 30-35 ml/min.
Hipertensión. Los diuréticos tiazídicos tienen efica­ Diabetes insípida. Las tiazidas disminuyen
cia equivalente a los demás antihipertensivos y al hasta un 50% el volumen de orina en pacientes con
ser usados en combinacion tienen efectos aditivos. diabetes insípida primaria y secundaria. Dada la
Estos fármacos disminuyen la resistencia periférica contracción del volumen corporal y de sal, éstas in­
independientemente de la actividad diurética, poseen ducen reabsorción excesiva de NaCI y agua en el
adecuado índice valle/pico cuando se administran una túbulo proximal, con reducción del volumen urina­
sola vez al día, sus contraindicaciones son muy pocas rio, además bloquean la capacidad del túbulo con­
y tienen bajo precio. Aunque la hidroclorotiazida está tornedo distal para formar orina diluida.
entre los 10 medicamentos más formulados y se pres­ También se ha empleado este grupo de me­
cribe 20 veces más que la clortalidona, hay evidencia dicamentos para evitar la formación de cálculos de
fuerte que esta última y la indapamida reducen más calcio en personas con hipercalciuria idiopática, un
la presion arterial y los eventos cardiovasculares que desorden hereditario que se relaciona en adultos
la hidroclorotiazida, fenómeno explicado por su vida con urolitiasis y en niños con incontinencia urina­
media más larga, con mejor control de la tensión arte­ ria y episodios de polaquiuria, urgencia y disuria.
rial durante el día.
Por tales razones algunos autores conside­
ran que la hidroclorotiazida no debe ser considera­ HIDROCLOROTIAZIDA (HCTZ)
da "primera línea" en el tratamiento de la hiper­ La hidroclorotiazida parece ser inferior a los otros
tensión y que, de necesitarse un diurético de este diuréticos tiazídicos y a otras clases de medicamenos
grupo, debe preferirse la clortalidona o la indapa­ antihipertensivos, tiene menor duración de acción y
mida. Por otro lado, no hay evidencia de que a las es menos potente que la indapamida y la clortalidona,
dosis de 12.5-25 mg/día de hidroclorotiazida, reco­ su potencia antihipertensiva es menor, comparada
mendadas en la hipertensión, se reduzcan las tasas con los IECA, ARA, beta bloqueadores y bloqueadores
de infarto del miocardio, ACV y muertes; además de los canales de calcio. No existen estudios controla­
son más mal toleradas que otros antihipertensivos. dos con placebo que prueben la eficacia de la HCTZ
Las dosis superiores a 25 mg/díade hidroclo­ sola en la reducción de eventos cardiovasculares.
tiazida no tienen justificación, pues las tiazidas son
diuréticos de "techo bajo", en cuanto que poseen
una dosis máxima, por encima de la cual no se CLORTALIDONA
incrementa la eficacia pero sí los efectos indesea­ La distribución de la clortalidona en los eritrocitos
bles, incluyendo la mortalidad cardiovascular. crea un reservorio que le brinda tiempo de vida media
En asociaciones se recomiendan dosis de 4-5 veces superior a la hidroclorotiazida y su duración
6.25-12.5 mg/día; se encuentran combinadas dosis de acción es 2-3 veces mayor. Es superior a la HCTZ
fijas de hidroclorotiazida con prácticamente todos en reducir los eventos cardiovasculares. Con respecto
los demás agentes antihipertensivos y con diuréti­ a dosis bajas de hidroclorotiazida (:5: 25 mg/día), las
cos ahorradores de potasio. dosis bajas de clortalidona (:5: 25 mg/día) logran mejor
Como efecto colateral, al reducir la excreción control de la presión arterial y, a largo plazo, se asocia
urinaria de Ca, pueden ser útiles en pacientes con con menor incidencia de complicaciones cardiovascu­
nefrolitiasis y osteoporosis, se asocian con mayor lares y metabólicas, en particular diabetes. Sin em­
densidad mineral ósea y baja incidencia de fractu­ bargo, en ancianos tales ventajas cardiovasculares de
ras, lo cual indica que las tiazidas tienen un pa­ la clortalidona con respecto a la hidroclorotiazida no
pel preventivo. Este efecto podría ser el resultado se han demostrado, pero sí se ha confirmado su mayor
de una acción combinada de estos agentes tanto en incidencia de hipokalemia e hiponatremia.
el túbulo distal y directamente sobre el hueso al
inhibir la actividad del cotransportador sodio-cloro INDAPAMIDA
en los osteoblastos, mejorando así la regulación
intracelular de calcio. Otro análogo tiazídico de larga acción, actúa en el
114 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

túbulo contorneado distal pero más proximal que la agregación plaquetaria con disminución del ries­
las tiazidas, tiene propiedad vasodilatadora adicio­ go en ACV, reduce la hipertrofia ventricular y dis­
nal debido a actividad calcioantagonista; también minuye el estrés oxidativo. Su principal diferencia
es inhibidor más potente de la anhidrasa carbó­ con otras tiazidas es que no impacta en forma ad­
nica que las demás tiazidas, y esta actividad va versa el metabolismo de la glucosa ni de los lípidos.
paralela con la eficacia vasodilatadora. Como an­ Su absorción GI es rápida y completa y no
tihipertensivo su potencia sobre la tensión arterial se afecta por la presencia de alimentos. Se meta­
sistólica es 5mm/hg mayor que la HCTZ, además baliza casi completamente en el hígado y se excre­
tiene efecto protector superior en una variedad de ta como metabolitos conjugados por orina (menos
condiciones asociadas con riesgo cardiovascular, del 10% inalterada) y por heces.
mejora la microalbuminuria en diabéticos, inhibe

DIURÉTICOS DEL ASA

L a furosemida, la bumetanida y la torasemida, denominados también diuréticos "de techo alto",

constituyen el grupo de fármacos con los cuales se puede conseguir la máxima diuresis y pérdida
de electrolitos.
Los diuréticos del asa inhiben el cotranspor­ torasemida tiene características farmacocinéticas
tador Na+/K+/2Cl- (NKCCl) localizado en la rama superiores a la furosemida, con mejor absorción,
ascendente del asa de Henle; de este modo bloquean menor variabilidad en la biodisponibilidad y mayor
la reabsorción activa de NaCI (este transportador duración de acción. Una vez en sangre son metabo­
reabsorbe directa e indirectamente hasta un 25% lizados parcialmente en el hígado y, tanto el prin­
del NaCl) y la diuresis resultante se acompaña de cipio activo como los metabolitos, se excretan por
excreción aumentada de K+, Mg++, H+, Ca++, fosfato orina y bilis.
y bicarbonato. La acción en el asa de Henle reduce Igual que ocurre con las tiazidas, estos agen­
el gradiente osmótico en la médula renal, alterando tes son secretados en forma activa por el transpor­
tanto el mecanismo de dilución (rama ascendente) tador de aniones orgánicos en el túbulo contornea­
como el de concentración de orina (rama descenden­ do proximal; por tanto, en condiciones de función
te). La inhibición del NKCCl en la membrana api­ renal disminuida deben incrementarse las dosis
cal de células de la mácula densa y en las células para llevar suficiente diurético a los sitios de ac­
del músculo liso vascular estimula la secreción de ción dentro del túbulo.
renina y causa vasodilatación, respectivamente. El Los efectos diuréticos después de la adminis­
mismo cotransportador se expresa en el oído inter­ tración oral se manifiestan en 30-60 min y duran 4 a
no, mecanismo que explica la ototoxicidad de estos 8 horas. Los efectos hipotensores aparecen días des­
agentes. Al contrario de las tiazidas, estos medi­ pués de iniciada la terapia. Con la administración IV
camentos aumentan el flujo sanguíneo renal y la la diuresis ocurre en 5 min, es máxima en 30 min y
tasa de filtración glomerular, también disminuyen persiste por 2 horas. La administración IM tiene un
la precarga, sobre todo en condiciones agudas, aun comportamiento intermedio.
antes de que la diuresis sea evidente, como conse­
cuencia de vasodilatación venosa periférica, lo que
los hace útiles en el edema pulmonar agudo. En Reacciones adversas
resumen, en los complejos efectos sobre la hemodi­ Provocan trastornos hidroelectrolíticos similares a
námica renal y sistémica, dependientes de la dosis, las tiazidas (hipokalemia, hipomagnesemia, hipona­
vía de administración y tiempo de empleo, también tremia e hipocloremia), con excepción del calcio ya
influyen la actividad sobre el eje RAA, la liberación que estos fármacos provocan un efecto dañino sobre
de prostaglandinas vasodilatadoras, la presión en el el hueso, debido a hipocalcemia. Además, también a
túbulo renal y la actividad vasodilatadora directa. diferencia de otros diuréticos, estos agentes pueden
Con la torasemida es posible disociar en al­ continuar actuando inclusive en presencia de un vo­
gún grado los efectos vasodilatador y diurético, de lumen intravascular disminuido, lo cual puede con­
modo que a dosis «subdiuréticas» útiles para el con­ ducir a colapso circulatorio y azohemia prerrenal.
trol de la hipertensión arterial y de la insuficiencia En el tratamiento a largo plazo, la hiperuri­
cardíaca, carece de los efectos colaterales clínicos y cemia asintomática es frecuente; pero a dosis diuré­
metabólicos de los diuréticos del asa tradicionales. ticas equiefectivas la hipokalemia, la hiperglicemia
y la dislipidemia son menores que con las tiazidas.
Farmacocinética. La absorción gastroin­
testinal es incompleta pero adecuada para todos Otros efectos adversos reportados son los do­
ellos y sus biodisponibilidades oscilan entre 60 a lores musculares y calambres, trastornos GI, derma­
80%; en el caso de la furosemida, sin embargo, titis alérgica y discrasias sanguíneas (leucopenia y
la ruta oral presenta grandes variaciones ínter e trombocitopenia).
intra-individuales, y se hace aún más imprede­ La furosemida causa aborto, hidronefrosis y
cible en pacientes con insuficiencia cardíaca. La muerte fetal en animales de experimentación. En
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 115

mujeres embarazadas se han reportado efectos si­ puede aumentarse diariamente hasta alcanzar una
milares a los de las tiazidas. producción urinaria entre 3 y 5 litros/día.
Su empleo por vía parenteral es mandato­
Precauciones y contraindicaciones rio en el edema agudo del pulmón, no sólo porque
Dado que el cotransportador Na•/K•12c1· es ubicuo, disminuyen rápidamente el volumen intravascu­
estos agentes tienen efectos no diuréticos en músculo lar sino por sus efectos venodilatadores benéficos.
liso, vía aérea, SNC, TGI, etc., que pueden ser poten­ En el tratamiento crónico se usa la vía oral a las
cialmente benéficos o peligrosos, razón por la cual de­ dosis mínimas efectivas para conservar la euvole­
ben ser prescritos con plena justificación. El consumo mia; por ejemplo, para el control crónico del edema,
prolongado de diuréticos del asa exige el control perió­ los diuréticos del asa se pueden emplear en for­
dico de electrolitos séricos. Los pacientes que tienen ma segura y efectiva en esquemas intermitentes
pérdidas adicionales de electrolitos (vómito, diarrea), con administración por 3 a 4 días, seguidos por 1 a
que sufren insuficiencia renal o hepática y los ancia­ 2 días de descanso. La torasemida, quizás porque
nos, son particularmente vulnerables a los desequili­ tiene características farmacocinéticas mejores que
brios hidroelectrolíticos serios. la furosemida, ha resultado superior a ésta en pa­
cientes con falla cardíaca y en reducir la mortalidad
Aunque los diuréticos del asa se emplean en por todas las causas.
la insuficiencia renal crónica para inducir diuresis
o controlar la hipertensión, deben descontinuarse si En pacientes oligúricos críticamente enfer­
el paciente no responde o sus condiciones empeoran. mos no hay evidencia de que los diuréticos del ASA
Tampoco es racional la administración de diuréticos en altas dosis tengan algún impacto benéfico sobre
en pacientes con IRA, para complicaciones distintas la función renal; en otras palabras, ellos mejoran la
a la sobrecarga de volumen intravascular, de modo diuresis pero no la función renal. Por el contrario,
que la terapia debe ser abandonada en el paciente podrían ser más bien dañinos debido a depleción de
refractario. Se contraindican en el hiperaldostero­ volumen e inestabilidad circulatoria.
nismo primario. No se aconseja el uso de estos medi­ Hipertensión arterial. El valor de los diuréti­
camentos en embarazo y lactancia. cos del asa como antihipertensivos está sobrestima­
do y deben considerarse alternativas de las tiazidas
Interacciones en el tratamiento crónico de la hipertensión sólo en
pacientes con insuficiencia renal (pese a que la evi­
Debe evitarse su empleo simultáneo con medica­ dencia sugiere que la tiazidas pueden ser efectivos
mentos nefro y ototóxicos; predisponen a la intoxi­ antihipertensivos en pacientes con insuficiencia
cación con digital debido a hipokalemia/hipomagne­ renal crónica), diabetes mellitus y en quienes las
semia; los glucocorticoides acentúan la hipokalemia; tiazidas son inefectivas. Se insiste en que, pese a la
algunos AlNEs pueden reducir los efectos diuréticos potencia diurética, estos agentes no son superiores
de estos agentes. a las tiazidas como antihipertensivos, y sí son de
En pacientes con edema resistente, la adición más difícil manejo debido a su menor duración de
de ahorradores de potasio o tiazidas por cortos perío­ acción (deben prescribirse 2 a 3 veces al día), con
dos al tratamiento con diuréticos del asa usualmente excepción de la torasemida.
restablece la diuresis. Este efecto aditivo se atribuye
Está plenamente demostrada la utilidad de
a la acción de los diferentes grupos de fármacos en los diuréticos del asa por vía parenteral para el
sitios distintos de la nefrona, (figura 6.2). manejo de las crisis agudas de hipertensión, cuan­
do éstas se complican con insuficiencia cardíaca,
Usos edema pulmonar o insuficiencia renal. No sobra
enfatizar, sin embargo, que los diuréticos del asa
Edemas. Los diuréticos del asa se utilizan en el ma­ pueden provocar vasoconstricción refleja con la ad­
nejo a corto y largo plazo del edema asociado con ministración IV y por tanto no deben ser utilizados
insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y hepática, de rutina en todas las crisis hipertensivas.
incluyendo pacientes refractarios a otros diuréticos.
En la diuresis forzada se pueden emplear
En ICC el objetivo del tratamiento es lograr por vía intravenosa, junto con cantidades corres­
un volumen de orina diario entre 3 a 5 L hasta la pondientes de líquidos y electrolitos, para incre­
euvolemia. La dosis inicial puede ser suministrada mentar la eliminación renal de algunas drogas o
en bolos o en infusión. Los bolos IV pueden ser a " sustancias tóxicas.
bajas dosis" (equivalente a la dosis oral previa del
paciente) o "altas dosis" (2.5 veces la dosis oral pre­ Hipercalcemia. Como ya se mencionó, a dife­
via); la infusión se hace a " bajas dosis" (5 mg/h) o rencia de las tiazidas este grupo de fármacos dismi­
"altas dosis" (10-60 mg/h), esta última dependiendo nuye la concentración sérica de calcio por aumento
de la dosis oral ambulatoria. La dosis de diurético de su excreción renal.
116 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO

Las partes distales del túbulo colector (particularmente en el túbulo colector cortical) contienen re­
ceptores mineralocorticoides citosólicos (RM) con alta afinidad por la aldosterona, la cual, al unirse
al receptor estimula la expresión de proteínas inducidas por aldosterona (PIAs). Estas PIAs afectan
la producción, destrucción, localización y activación de múltiples componentes del sistema que me­
dia la reabsorción de Na+ y la secreción de K+ y H+ en la luz de los túbulos colectores.
Farmacológicamente se puede ahorrar potasio y magnesio en los túbulos distal y colector
de dos maneras:
• La espironolactona y la eplerenona inhiben el receptor de la aldosterona.
• El amiloride y el triamterene bloquean los canales de sodio epiteliales (ENaC) en los túbulos
distal y colector. Dichos c anales reabsorben Na+ en las porciones distales de la nefrona, inter­
cambiándolo por K+ y otros iones.

ESPIRONOLACTONA, EPLERENONA Reacciones adversas

Las características clínicas de estos fármacos se ex­ Desórdenes gastro-intestinales que incluyen
plican a partir de dos sitios de acción. Por un lado, úlcera y sangrado, cefalea, confusión y somno­
bloquean el receptor de mineralocorticoides en los lencia. El trastorno electrolítico más grave es
túbulos contorneado distal y colector, con aumento la hiperkalemia dosis-dependiente, que puede
en la excreción de sodio, cloro y agua, y retención llevar a bloqueos y paro cardíaco. Las alteracio­
de potasio, magnesio y otros iones. Por otro lado, nes hormonales provocadas por la aldosterona se
en las arteriolas antagoniza la vasoconstricción relacionan con la estructura esteroidal del fárma­
provocada por aldosterona. Este último mecanismo co, el cual tiene alguna afinidad por el receptor
es compatible con una reducción de 6-8 mm Hg en de andrógeno y progesterona; induce trastornos
la presión arterial diastólica y media de pacientes menstruales en la mujer, por actividad anti-pro­
en ERC. gesterona, y disfunción testicular y ginecomastia
en el varón, por actividad anti-androgénica. La
No cabe duda de que el receptor de la aldoste­ eplerenona en cambio exhibe un mejor perfil de
rona es un mediador de daño de órganos como cora­ seguridad que la espironolactona, pues tiene mí­
zón, riñones y vasos sanguíneos, durante el desarrollo nima afinidad por los receptores de progesterona
de enfermedades como la insuficiencia cardíaca, la y andrógenos(< 1% y < 0.1%, respectivamente)
insuficiencia renal(incluyendo la nefropatía diabética) en comparación con espironolactona, por lo que
y la hipertensión arterial; por tanto, la sobreacti­ tiene menos efectos antiandrogénicos y gestáge­
vidad del sistema RAA se asocia con inflamación y nos. La espironolactona en ratas se relacionó con
remodelación miocárdica, vascular y renal. Adicio­ tumores benignos y malignos de tiroides, testícu­
nalmente, la evidencia sugiere que en el fenómeno lo, hígado y mama. Un metabolito del fármaco se
de resistencia a la insulina también juega importan­ asoció con leucemia mielocítica en animales. Aún
te papel patogénico la sobreactivación de receptores así, en humanos no se ha hallado carcinogenicidad.
de aldosterona; es más, se cree que la sobreactiva­
ción mineralocorticoide puede ser el denominador Precauciones y contraindicaciones
común de los diferentes componentes del síndrome
metabólico(obesidad, dislipidemia, resistencia a la Deben evitarse los suplementos de potasio o la in­
insulina e hipertensión), con riesgo incrementado de gestión excesiva de alimentos ricos en este ión, en
eventos coronarios y accidentes cerebro vasculares. pacientes que reciben inhibidores de la aldosterona.
Los antagonistas del sistema RAA y del receptor de Deben administrarse con precaución en personas
mineralocorticoides reducen el riesgo cardiovascular con riesgo de hiperkalemia, tales como los diabéticos
en esos pacientes. La espironolactona nunca ha sido o nefrópatas(TFG menor a 35 ml/min). Las perso­
sometida a estudios que demuestren su eficacia en la nas con insuficiencia hepática están predispuestas
reducción de eventos cardiovasculares en pacientes a trastornos hidroelectrolíticos y ácido-básicos, pese
hipertensos no seleccionados, pero en pacientes con a ser diuréticos de elección en estos casos. Están
falla cardíaca y FEVI baja sí redujo la mortalidad contraindicados en casos de insuficiencia renal, hi­
total y la muerte súbita. perkalemia e hiponatremia. Su seguridad en el em­
barazo no ha sido establecida.
Farmacocinética. La espironolactona se
absorbe bien por el TGI y se metaboliza en for­
ma rápida y extensa en hígado(t½ de 1.6 h), pero Interacciones
da varios metabolitos activos que se excretan por El riesgo de hiperkalemia se puede elevar con el uso
riñón y bilis; uno de ellos es la canrenona, em­ simultáneo de iECA, ARA, inhibidores de renina y
pleada comercialmente. La eplerenona tiene bue­ AINEs. Los inhibidores o inductores CYP3A4 ele­
na absorción oral, su metabolismo es hepático vía van o disminuyen los niveles séricos de eplerenona,
CYP3A4 y tiene t½ de unas 5 horas. ver tabla 1.1, capítulo l.
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 117

Usos Los antagonistas de la aldosterona constitu­

Edemas. Dado que la mayor parte del sodio se re­ yen una opción para la prevención de la fibrilación
absorbe en el túbulo contorneado proximal y en auricular en pacientes con hipertensión arterial y
el asa de Henle, en general la actividad diurética falla cardíaca.
de los inhibidores de la aldosterona es débil y como Insuficiencia renal crónica (IRC). Como ya
tal deben emplearse combinados con otros diuréti­ se mencionó, el hiperaldosteronismo causa infla­
cos que bloqueen la reabosrción del sodio en sitios mación y fibrosis no solo del corazón sino de otros
más proximales. Son particularmente útiles en tra­ órganos como el riñón. En el paciente con IRC en
tamiento de la hipertensión resistente debido a hi­ tratamiento con iECA o ARA los niveles séricos de
peraldosteronismo primario (adenomas suprarre­ aldosterona disminuyen, pero después de un tiem­
nales o hiperplasia suprarrenal bilateral) y en los po la aldosterona sérica regresa a niveles pretrata­
casos de edema refractario asociado con hiperaldos­ miento o se incrementa; este fenómeno se conoce
teronismo secundario (insuficiencia cardíaca, cirro­ como "escape de aldosterona" y es el fundamento de
sis hepática, síndrome nefrótico y ascitis severa); la propuesta de agregar inhibidores de la aldostero­
en la ascitis asociada con cirrosis juegan un papel na a iECA o ARA en el tratamiento nefroprotector
destacado porque son más efectivos y tienen me­ de la IRC, desde luego vigilando cuidadosamente
nos efectos colaterales que los diuréticos del asa, los niveles séricos de potasio. La experiencia clínica
aunque se requieren dosis de hasta 400 mg/día. confirma que estos fármacos reducen la proteinuria
y retardan el progreso de la enfermedad.
Hipertensión arterial (HTA). Está claro que la
utilidad de los inhibidores del receptor de aldostero­ Hiperaldosteronismo primario. Los inhibi­
na en la HTA obedece no sólo a que potencian a otros dores de la aldosterona se emplean en el manejo
diuréticos y contrarrestan la hipokalemia/hipomag­ preoperatorio, o en el crónico de pacientes no tribu­
nesemia inducida por ellos, sino a su capacidad para tarios de cirugía.
proteger órganos blanco (corazón, riñón, vasos) ya
Por sus efectos antiandrogénicos se utiliza
que la aldosterona promueve la hipertrofia, la remo­
la espironolactona en el tratamiento del hirsutis­
delación y la esclerosis; este es el caso, por ejemplo,
mo idiopático o asociado a ovario poliquístico en
de los pacientes con nefropatía diabética que no han
mujeres y en algunos casos de pubertad precoz en
respondido suficientemente a los iECA o a los ARA.
varones.
Asimismo, dado que el hiperaldosteronismo está
implicado en la patofisiología de la hipertensión re­
fractaria a múltiples agentes antihipertensivos, los
AMILORIDE, TRIAMTERENE
inhibidores del receptor de aldosterona constituyen
la opción más racional para agregar al tratamiento Estos fármacos bloquean el canal de sodio epitelial
de este subgrupo de hipertensos. (ENaC) del túbulo distal y del colector, con lo cual
Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Tam­ impiden la reabsorción de sodio en las porciones
bién aquí el beneficio de los inhibidores del receptor distales de la nefrona y, en consecuencia, se evita
de aldosterona es doble. Primero, por el antagonis­ la excreción de K+ , Mg•+, H• y Ca++. A diferencia
mo de la aldosterona a nivel renal (diuresis, balance de los inhibidores de la aldosterona, estos fármacos
positivo de potasio y magnesio). Segundo, por contra­ no inhiben competitivamente la aldosterona y su
rrestar los efectos dañinos del exceso de aldosterona actividad diurética es independiente de ella; por lo
sobre el sistema cardiovascular y renal. Dosis bajas mismo, no tienen la utilidad de los inhibidores de
(25 mg/día) en pacientes con insuficiencia cardíaca la aldosterona para bloquear los efectos dañinos del
y fracción de eyección reducida (estadía C y clases hiperaldosteronismo.
11-IV de la NYHA) sumadas a la terapia estándar Aproximadamente el 50% de la dosis ad­
reducen la morbilidad y la mortalidad. ministrada se absorbe por vía oral y los alimentos
En pacientes con disfunción diastólica con disminuyen este porcentaje. El amiloride no sufre
fracción de eyección conservada su uso es contro­ metabolismo, se elimina inalterado por la orina. El
vertido. En tales pacientes, mejoran la función tele­ triamterene tiene extenso metabolismo hepático,
diastólica, la remodelación del ventrículo izquierdo dando metabolitos activos que se excretan por orina.
y la activación neurohumoral, sin mejorar la ca­ Son agentes bien tolerados y sus reacciones
pacidad máxima de ejercicio, la calidad de vida, la adversas serias son escasas. Cefalea, rash y tras­
mortalidad y hospitalización. tornos gastrointestinales se presentan con alguna
Los inhibidores del receptor de aldosterona frecuencia. El riesgo de hiperkalemia es mayor en
reducen la mortalidad en pacientes con disfunción pacientes con insuficiencia renal, diabetes mellitus
sistólica después de un infarto de miocardio si se tra- o ancianos. Otros desórdenes electrolíticos, como
ta dentro de 3 a 6 días. la hiponatremia y la hipocloremia, se pueden dar
sólo durante la terapia combinada con otros diuré­
Adicionalmente, los inhibidores del receptor de ticos. El triamterene es antagonista del ácido fálico
aldosterona reducen el riesgo de intoxicación digitálica. y puede producir anemia megaloblástica y defectos
La eplerenona es más costosa, igualmente congénitos en infantes cuyas madres se expusieron
efectiva, pero mejor tolerada que la espironolactona. al fármaco durante su embarazo.
118 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Los efectos hiperkalemiantes deben tenerse diuréticos (tiazidas, del asa). La actividad natriu­
en mente cuando se comedican otros fármacos que rética es una ganancia adicional, aunque el aporte
produzcan balance positivo de potasio (iECA, ARA al efecto hipotensor es marginal, si es que existe;
y AINEs, por ejemplo). Su administración junto sin embargo, es interesante mencionar que el ajo
con diuréticos natriuréticos que actúan en regio­ (Allium sativum), utilizado empíricamente como
nes más proximales de la nefrona (como tiazidas y antihipertensivo, también es inhibidor del ENaC.
diuréticos del asa) tiene efectos sinérgicos sobre el El síndrome de Liddle puede tratarse de ma­
sodio y antagónicos sobre el potasio y el magnesio. nera efectiva con inhibidores del canal de Na•. La
En realidad, la única justificación actual de amilorida en aerosol ha sido usada para mejorar el
los inhibidores ENaC en el tratamiento del edema aclaramiento mucociliar en pacientes con fibrosis
y la hipertensión arterial es la prevención de la hi­ quística y también es útil para tratar la diabetes
pokalemia e hipomagnesemia inducidas por otros insípida inducida por litio.

DIURÉTICOS OSMÓTICOS: MANITOL

Cuando el manitol se encuentra en sangre aumen­ Reacciones adversas

ta la osmolaridad del plasma y por tanto extrae
Las más frecuentes se relacionan con trastornos
agua desde los compartimientos intersticial e in­
hidroelectrolíticos. La administración muy rápida
tracelular, expande el espacio intravascular, inhi­
puede causar sobreexpansión del fluido extrace­
be la liberación de renina y disminuye la viscosi­
lular con edema pulmonar o insuficiencia cardíaca
dad sanguínea. Luego se filtra por el glomérulo
aguda. Otros efectos frecuentes son vómito, cefalea
y ejerce sus funciones a nivel renal: al elevar la
y vértigo.
presión osmótica del filtrado glomerular inhibe la
reabsorción tubular de agua y electrolitos tales
como sodio, cloro, potasio, calcio, magnesio, fosfato Usos
y uratos. Actúa en el túbulo contorneado proximal Edema cerebral y glaucoma agudo. Junto con la so­
y, principalmente, en el asa de Henle. lución salina hipertónica, el manitol es parte de la
El manitol puede prevenir la insuficiencia osmoterapia útil en el tratamiento del edema ce­
renal aguda prerrenal como consecuencia de trau­ rebral y la hipertensión endocraneana secundaria.
ma, shock, deshidratación severa, etc., al impedir Aunque no existe una sólida evidencia de beneficio
la reducción del flujo sanguíneo renal y de la tasa en términos de mortalidad y secuelas, para reducir
de filtración glomerular. Sin embargo, el cuadro la presión intracraneal secundaria a edema cerebral,
sólo puede ser revertido antes de que exista daño tanto el manitol como la solución salina hipertónica
tubular orgánico. parecen efectivos y tienen aceptable seguridad. El
fármaco también reduce la presión intraocular y
La diuresis puede ocurrir en 1 a 3 horas des­
por esta razón se utiliza durante el ataque agudo
pués de la administración IV de manitol. La hiper­
de glaucoma.
tensión endocraneana puede ser reducida a los 15
minutos después de iniciada la infusión y el efecto
persiste por 3 a 8 horas después de suspenderla.

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA

Pertenecen a este grupo la acetazolamida, diclorfenamida, dorsolamida y brinzolamida.

La enzima anhidrasa carbónica se encuentra La inhibición de la anhidrasa carbónica en

en muchos órganos, pero hasta ahora sólo tiene in­ los eritrocitos altera el sistema de transporte de
cidencia terapéutica la inhibición de ella en riñón, COz, con disminución de la pCOz en el aire espira­
eritrocitos, ojos y SNC. Dicha enzima cataliza la hi­ do. Estos fármacos también disminuyen el índice de
dratación del C02 para dar bicarbonato y protones. formación de humor acuoso y de LCR por el mismo
Estos agentes inhiben la anhidrasa carbónica tipo mecanismo de inhibición enzimática. Parece que los
II (citoplásmica) y IV (membrana!) en el túbulo con­ efectos benéficos observados en algunos tipos de epi­
torneado proximal. Por acción de estos fármacos, la lepsia se deben a la alteración del equilibrio del COz
orina se alcaliniza al aumentar la excreción de bi­ o a la inhibición de canales iónicos.
carbonato y bloquearse la secreción tubular de H+,
todo lo cual puede conducir a acidosis metabólica. La acetazolamida y diclorfenamida se absor­
La concentración urinaria de potasio está elevada ben bien por el TGI y se distribuyen y depositan en
mientras la de cloro disminuye por los ajustes que todos los tejidos que poseen la enzima. Los fárma­
ocurren en las porciones distales de la nefrona. cos se excretan por riñón sin sufrir metabolismo.
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 119

Reacciones adversas Usos

Los efectos indeseables más frecuentes son som­ Estos fármacos tienen poco uso actual como diuré­
nolencia, parestesias, trastornos GI y miopía. Su ticos, pero sí tienen utilidad como alcalinizantes
uso prolongado puede predisponer a la urolitiasis de la orina, para aumentar el índice de excreción
por precipitación de sales de calcio en orina alcali­ de sustancias ácidas, o elevar su solubilidad. Esta
na. Se han descrito casos de discrasias sanguíneas es la razón de su empleo en la prevención de la ne­
(púrpura trombocitopénica, pancitopenia y anemia fropatía por ácido úrico.
aplástica) con alta tasa de mortalidad, de modo que Profilaxis del mal de montaña agudo. La hi­
los pacientes que la toman en forma crónica deben poxia de las alturas provoca hiperventilación con la
hacerse controles sanguíneos cada seis meses. Los consecuente pérdida excesiva de C02 y alcalosis res­
inhibidores de la anhidrasa carbónica son terató­ piratoria que puede desencadenar edema pulmonar y
genos en animales de experimentación. cerebral. Por mecanismos complejos, la acetazolamida
tiene efectos benéficos sobre la función pulmonar, el
Precauciones y contraindicaciones flujo sanguíneo cerebral y la resistencia vascular pul­
monar. En la prevención de la enfermedad aguda de
Debe vigilarse cuidadosamente su empleo en pa­
las alturas la dosis de 250 mg/día desde 2 días antes y
cientes con desequilibrios hidroelectrolíticos, EPOC,
durante 2 a 5 días de permanencia en la zona tiene si­
acidosis respiratoria y diabetes. En pacientes con
milar eficacia que dosis mayores, con un mejor perfil de
cirrosis hepática pueden precipitar encefalopatía
tolerabilidad. Con esta misma indícación la asociación
amoniacal. Su empleo se contraindica en embarazo,
de acetazolamida con tadalafil (un inhibidor de la fos­
insuficiencia hepática y renal.
fodiesterasa usado en la disfunción sexual) tiene ma­
yor valor preventivo, sobretodo del edema pulmonar.
Interacciones Glaucoma. Los inhibidores de la anhidrasa
Pese a ser un débil diurético, se sinergiza con tiazi­ carbónica se emplean en el tratamiento crónico del
das y diuréticos del asa. Puede disminuir la excre­ glaucoma de ángulo abierto o en el preoperatorio
ción renal de fármacos alcalinos (como anfetaminas, del glaucoma agudo. Los agentes tópicos inhibido­
quinidina o antidepresivos tricíclicos) y aumentar la res de la anhidrasa carbónica (dorzolamida y brin­
de fármacos ácidos (como barbitúricos y salicilatos). zolamida) se discuten en el capítulo 17.

Presentaciones y dosis

Nombre en
Denominación Nombres Dosis Dosis
Presentaciones
Común comerciales en adultos en niños
Internacional
Estados congestivos agudos: 40 mg en
dosis bolo, seguidas por una tasa de 2 mg/kg/día. Dosis
Tab 40 mg;
Furosemida LASIX, FUROSEMIDA 10 mg/h). Tratamiento crónico vía oral: máxima
amp 20 mg/2 mi.
20-80 mg/día (dosis mínimas efectivas 6 mg/kg/dia
para conservar la euvolemia).
0.015-0.1 mg/
Bumetanida POLIURENE Tab 1 mg. 0.5-2 mg una o dos veces diarias. kg/dosis. Dosis
máxima 10 mg/día

Torasemida SUTRILNEO Tab 5 y 10 mg. 2.5-10 mg/día

HIDROCLOROTIAZIDA, Hipertensión: 12.5-25 mg/día.

Hidroclorotiazida Tab 12.5 Y 25 mg 1-3 mg/kg/dia
EMAGREPLUS Diurético: 25-100 mg/día
INSPRA, Tab 12.5, 25 y
Clortalidona Hipertensión: 12.5-50 mg/día.
CLORTALIDONA 50 mg
lndapamida DIUREX; NATRILIX Tab 1.5 Mg; cap 2.5 Mg Hipertensión: 1.5-5 mg/dla
ALDACTONE,
ESPIRONOLACTONA,
KESPIRONA, Insuficiencia cardiaca, hipertensión:
DOXICLAT Asociada 25-50 mg/dia.
Espironolactona Tab 25y 100 mg. 1 mg/kg/dia
con diuréticos tiazídicos Ascitis y aldosteronismo: 100-400
(ALDAZIDA) o del mg/dia.
asa (LASILACTON,
FLUXORLACTON).

Eplerenona ANTIALDOS Tab 25 y 50 mg 25-100 mg/dia

MODURETIC,
Amiloride + Amiloride 5 mg +
DICLOTRIDE A 5-10 mg/dia.
hidroclorotiazida hidroclorotiazida 50 mg
120 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Nombre en
Denominación Nombres Dosis Dosis
Presentaciones
Común comerciales en adultos en niños
Internacional

triamterene + Triamterene 50 mg +
DYAZIDE 50 mg/día
hidroclorotiazida hidroclorotiazida 25mg

MANITOL, OSMOTROL, 500 MI con 20 g por 1.5 a 2 g/kg en infusión durante

Manitol 0.25-1 g/kg/dosis.
OSMORIN cada 100 mi 30 a 60 minutos
Glaucoma: 500 mg cada 12 h.
DIAMOX,
Profilaxis del mal de montaña agudo: 2.5 mg/kg
Acetazolamida ACETAZOLAMIDA, Tab 250 mg
250 mg/d í a desde 2 días antes y cada 12 h.
AZETAX, GLAUCOMED
durante 2 a 5 días.
Tab 50 mg.
Diclorfenamida GLAUCORAL Glaucoma: 100 mg cada 12 h.

FÁRMACOS PARA LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

La prevalencia de la insuficiencia cardíaca (IC) está en aumento, debido a mayor supervivencia de los
pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio y al mayor envejecimiento de la población. El
enfoque actual de la insuficiencia cardíaca como un síndrome neuroendocrino que ocasiona trastornos
en la hemodinámica circulatoria ha llevado al desarrollo de medidas terapéuticas que controlan facto­
res de riesgo y comorbilidad, mejoran la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes.
En la IC el corazón no puede bombear sangre acorde con los requisitos metabólicos tisulares,
o solo puede hacerlo con una presión de llenado elevada. No es una entidad única, es la vía final de
múltiples enfermedades cardíacas, entre ellas la enfermedad cardíaca isquémica aguda y crónica,
la hipertensión arterial, las valvulopatías, las miocardiopatías, las infecciones virales (citomegalovi­
rus, parvovirus), las parasitarias como el Chagas, las toxinas, el alcoholismo, el consumo de cocaína,
anfetaminas, medicamentos contra el cáncer, como doxorrubicina o trastuzumab y el anticuerpo
monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento Her-2/Erb-B2.
Las clasificaciones de la IC se basan en la gravedad de sus síntomas (clasificación funcional
de la New York Heart Asociacion (NYHA), o en la progresión de la enfermedad (estadías A, B, C y D
del Colegio Americano de Cardiología). Para efectos prácticos, las distinciones más importantes se
hacen entre pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica, y entre pacientes con insuficiencia
cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (FEVI :S 40%) o con fracción de
eyección conservada (FEVI e:: 50%).
La fisiopatología de la IC es compleja e implica a cuatro estructuras estrechamente relacionadas:
• El corazón: se le adjudica el llamado evento inicial, con fallo del órgano para producir suficiente
gasto cardíaco.
• Los vasos: la rigidez vascular determina la resistencia contra la cual el corazón debe eyectar la
sangre; en otras palabras, la rigidez en los vasos sanguíneos contribuye a la IC por aumento de
la postcarga.
• El riñan: regula la excreción de Na+ y H20 y, por lo tanto, el volumen intravascular. Los meca­
nismos neurohumorales aseguran una tasa de filtración glomerular y diuresis adecuadas.
• El sistema neurohumoral: la disminución del gasto cardíaco (evento inicial) es sensada por
"mecanorreceptores" encargados de transformar el estrés mecánico en señales neurobioquími­
cas, que ponen en marcha mecanismos compensatorios, encaminados a evitar la caída del gasto
cardíaco y mantener al paciente asintomático así la disfunción ventricular ya esté presente.
El mecanismo de regulación intrínseca, basado en la ley de Frank Starling y la respuesta
neurohumoral consistente en la activación del sistema nervioso simpático y del sistema de la
angiotensina II, aumenta los niveles de vasopresina, endotelina-1 y aldosterona. En principio estas
hormonas sinergizan sus acciones, aumentando la fuerza contractil y la frecuencia cardíaca. Gra­
cias a la vasoconstricción generada, se redistribuye el flujo sanguíneo en favor de órganos vitales
(SNC, corazón y riñón) y se retiene sodio y agua, a fin de conservar una presión de perfusión efecti­
va, eso sí, aumentando la resistencia contra la cual el corazón trabaja para eyectar sangre.
A la larga estos mecanismos se vuelven mal adaptativos, porque en la medida que el proceso
 Capitulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 121

fisiopatológico tiende a perpetuarse se pone en evidencia la acción mitogénica de dichas hormonas,

se aumentan los requerimientos miocárdicos de oxígeno, se eleva la poscarga, se expande el volu­
men plasmático y se depleta K+ y Mg+. Esta remodelación cardíaca, mediada por angiotensina II,
norepinefrina, aldosterona y endotelina I, provoca nefastos cambios histológicos y bioquímicos,
tales como como:
• Desaparición de células contráctiles y de la vascularidad y su reemplazo por tejido fibroso, con
pérdida de la arquitectura histológica normal.
• Anormalidades metabólicas y energéticas.
• Las proteínas contráctiles se vuelven de relajación y contracción lenta.
• Disminuye la densidad de los receptores beta y alfa adrenérgicos.
• Se trastorna la homeostasis del calcio.
• Se producen citoquinas inflamatorias y especies reactivas de oxígeno.
• Se desacopla la excitación-contracción.
Todos estos fenómenos, que son consecuencia de la activación neuroendocrina, se traducen
en un trastorno hemodinámico (edemas, desequilibrios electrolíticos, hipoperfusión tisular) y dis­
función ventricular.
Este espectro de reacciones adversas, consecuencias de la activación neurohumoral crónica,
explica por qué los inhibidores de estos sistemas (iECA/ARA, bloqueadores 6 y antagonistas de los
mineralocorticoides) tienen efectos en la sobrevida de los pacientes con falla cardíaca y son la piedra
angular del tratamiento.
Existe un beneficio adicional a través de otra ruta terapéutica consistente en la combina­
ción de medicamentos con inhibición dual de la neprilisina (NEP) y del receptor de la angiotensi­
na (ARNI). La NEP es una enzima encargada de la degradación de diversos péptidos vasoactivos
endógenos, como el péptido natriurético auricular (ANP) y el PN cerebral (BNP), que se expresan
en las aurículas y ventrículos al ocurrir un aumento de la precarga (estiramiento) y tienen efectos
diuréticos, vasodilatadores, mejoran la distensibilidad e inhiben la fibrosis miocárdica. El ARA se
combina para impedir la activación del eje RAA.
Otros agentes, como los antagonistas del receptor de adenosina Al y el antagonista de la ar­
ginina vasopresina (AVP), no han podido demostrar beneficio terapéutico.
De acuerdo con sus sitios y mecanismos de acción, dentro de este marco patofisiológico se
discutirán los roles de los diferentes medicamentos usados en el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca, muchos de los cuales son revisados en otras secciones de este libro.

INHIB/DORES DEL SISTEMA DE LA ANGIOTENSINA //: /ECA, ARA, ALISK/RENO

Representan la piedra angular del tratamiento de cardíaca, se ha sugerido acercarse tanto como sea
la insuficiencia cardíaca de cualquier grado. El be­ posible a las usadas en los diferentes ensayos clí­
neficio de estos medicamentos es igual en pacientes nicos, que corresponden a 150 mg/día de captopril
jóvenes que en ancianos. Controlan la disfunción o losartan, 20 mg/día de enalapril o lisinopril, ini­
neurohormonal con evidentes efectos antirremode­ ciando siempre con dosis bajas (ejemplo: 6.25 mg de
lación y cardioprotectores, son vasodilatadores ar­ captopril 3 veces al día, 2.5 mg de enalapril 2 veces
teriales y venosos, reducen la poscarga y el estrés al dia, 5 mg de lisinopril una vez al dia, 12.5 mg de
sobre la pared cardíaca en la sístole, mejoran el losartan 2 veces al día). Los ajustes de dosis se hacen
gasto cardíaco como el índice cardíaco, tienen efecto monitorizando las cifras de presión arterial y los ni­
diurético indirecto al inhibir la aldosterona, poten­ veles séricos de creatinina y electrolitos.
cian los efectos de los diuréticos y ahorran potasio Como alternativa a los IECA surgieron los
y magnesio. ARA. El valsartan y el candesartan son medicamen­
Los IECA han sido el medicamento de elec­ tos de referencia, al tener estudios en donde demues­
ción en pacientes con IC y fracción de eyección re­ tran reducción del riesgo de muerte cardiovascular y
ducida, previenen o retrasan la progresión de la IC, hospitalización por IC en pacientes con fracción de
disminuyen la hospitalización y la incidencia de eyección reducida. La combinación de iECA y ARA
infarto de miocardio, mejoran la calidad de vida y, puede asociarse con aumento de mortalidad.
lo más importante, reducen la mortalidad por car­ El aliskireno, un inhibidor de la renina tiene
diopatía isquémica y no isquémica. menos evidencia clínica que los iECA y ARA en el
Como no es fácil definir las dosis cardio­ tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Los desen­
protectoras de iECA o ARA en individuos con falla laces clínicos al usar aliskireno en vez de enalapril
122 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

son similares, pero aun no tiene un criterio de no debe evaluarse la tensión arterial, la función renal
inferioridad; al ser adicionado al tratamiento con y el estado de electrolitos. Deben prescribirse con
enalapril generó más riesgo de daño renal, con va­ precaución en casos de hiperpotasemia mayor a 5.5
lores de creatinina mayores a 2.5, potasio mayor mg/dl, estenosis renal bilateral e hipotensión sinto­
a 5.5 e hipotensión sintomática. Por tanto, no está mática con PAS menor a 90 mm/Hg. Están contra­
establecido el papel de aliskireno en el tratamiento indicados en pacientes con angioedema idiopático o
de la re. hereditario, o antecedentes de angioedema asocia­
Los iECA deben ser admnistrados a todo do al uso de iECA, pacientes con creatinina mayor
paciente con disfunción del ventrículo izquierdo, a a 3.5 mg/dl que no estén en diálisis, o con tasa de
menos que estén contraindicados, tenga o no sín­ filtracion glomerular menor a 20 ml/min/1. 73 m2 .
tomas de re manifiesta. Antes de su prescripción

BETA-BLOQUEADORES (BB): METOPROLOL, BISOPROLOL, CARVEDILOL, NEBIVOLOL

Todos los pacientes con falla cardíaca estadía C y adrenérgica con sus consecuencias (fibrosis, consu­
NYHA II-rV, así como todos los pacientes con disfun­ mo elevado de energía, muerte celular y arritmias),
ción del ventrículo izquierdo (estadío By NYHA I) des­ y de otra parte prolongando la diástole y reducien­
pués de un infarto del miocardio deben ser tratados do la isquemia. Clínicamente mejoran los síntomas
con BB. Estos han sido subutilizados como primera y la condición clínica del paciente, reducen la fre­
línea de manejo, debido al temor de que puedan exa­ cuencia y el tiempo de hospitalizaciones y disminu­
cerbar una falla cardíaca, dadas sus acciones inotró­ yen la mortalidad cardiovascular.
picas negativas. La terapia debe iniciarse en pacientes en
Si bien las catecolaminas (adrenalina y nora­ condición estable (sin edemas y sin necesidad de
drenalida) inicialmente pueden mantener el equi­ inotrópicos venosos), con dosis muy bajas (1/8 de
librio circulatorio, el estímulo adrenérgico crónico la dosis inicial) que se van escalando lentamente,
es deletéreo. El efecto inotrópico, cronotrópico y para adaptarse a la disminución de la estimulación
lusitrópico de estas catecolaminas aumenta el con­ por catecolaminas, hasta lograr un nuevo equilbrio.
sumo de energía y el corazón reacciona al estímulo Aún en la fase aguda de la falla cardíaca
simpático sostenido con re-programación genética a estos medicamentos son benéficos y la suspensión
la baja (downregulation) de receptores beta-adre­ de ellos durante los períodos de descompensación
nérgicos, con regulación positiva (up regulation) de aguda aumenta el tiempo de hospitalización y la
proteínas G inhibidoras, disminución de la ATPasa mortalidad. La clave del éxito de los bloqueantes
de Ca++ en el retículo sarcoplásmico, disminución de beta en la insuficiencia cardíaca crónica consiste en
la isoforma rápida de la cadena pesada de miosina la iniciación de la terapia a muy bajas dosis (ejem­
y repolarización de las corrientes de potasio cardia­ plo: 12.5 a 25 mg/día de metoprolol con una meta de
cas; todo esto se traduce en cambios dinámicos car­ 200 mg/día; 6.25 mg/día de carvedilol en dos dosis
díacos favoreciendo las arritmias. De modo que el con una meta de 50 mg/día), con ajustes cada 1-2
efecto benéfico de los BB en IC se logra, por un lado, semanas, monitorizando la frecuencia cardíaca y el
protegiendo al corazón de la sobre estimulación estado inotrópico.

ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA: ESPIRONOLACTONA, EPLERENONA

En el escenario de insuficiencia cardíaca, la aldoste­ Deben administrarse en dosis bajas en todos los
rona promueve la reabsorción de sodio y pérdida de pacientes en falla cardíaca estadía C y clase II-rV
potasio, con retención de líquidos, la activación sim­ de la NYHA, casos en los cuales mejoran la fun­
pática e inhibición parasimpática, la fibrosis miocár­ ción ventricular y reducen las hospitalizaciones y la
dica y vascular, la disfunción barorreceptora y el daño mortalidad cardiovascular; adicionalmente, al de­
vascular. Existe pues suficiente evidencia de que el tener la fibrosis miocárdica y la disfunción vascular
receptor de la aldosterona es mediador de daño en tienen potencial antiarrítmico y anti-isquémico.
órganos blanco (corazón, vasos, riñón), de ahí que los La combinación de iECA/ARA con estos me­
agentes antagonistas de la aldosterona posean sufi­ dicamentos tiene alto riesgo de hiperpotasemia,
cientes méritos para dejar de ser considerados sim­ pero a dosis bajas (por ejemplo 25 mg/día de espiro­
ples diuréticos ahorradores de potasio y magnesio, y nolactona) son seguros.
entrar a formar parte de esa galería de privilegiados
que regulan la disfunción neuroendocrina. El tratamiento con eplerenona es más cos­
toso, igualmente efectivo y mejor tolerado que con
Son medicamentos que tienen efectos co­ espironolactona.
nocidos en mejorar la sobrevida de los pacientes
con falla cardíaca y fracción de eyección reducida.
 Capítulo SEIS: SISTEMACARDIOVASCULAR Y RENAL 123

DIURÉTICOS DEL ASA Y TIAZÍDAS

Se emplean en la insuficiencia cardíaca porque dis­ do volumen de líquido extracelular, ocurre una se­
minuyen la volemia y la tensión parietal, con lo cual gunda adaptación donde la respuesta natriurética
mejoran el gasto cardíaco y el cuadro congestivo. disminuye a cada dosis. Esto se denomina fenóme­
El objetivo del tratamiento con diuréticos de no de "frenado" y puede implicar la activación del
asa en la IC no es simplemente aumentar la excre­ sistema simpático y del sistema RAA, remodelación
ción urinaria de sodio, sino más bien lograr un equi­ de la nefrona y agotamiento de volumen de fluido
librio negativo de sodio y agua (fenómeno denomi­ extracelular en sí mismo. Se cree que por estas
nado descongestión) y reducir el volumen de líquido razones su uso continuo en pacientes euvolémicos
extracelular. Dado que inhiben el transporte de so­ empeora el daño cardíaco, por lo que se recomienda
lutos solo en un segmento de la nefrona, sus efectos su manejo en forma periódica, descontinuándolos
sobre el volumen extracelular son complejos. en el paciente estable, sin evidencia de retención
de líquidos, y reiniciándolos cada vez que reaparece
La semivida de los diuréticos del asa es más la congestión.
corta que los intervalos de dosificación dos veces
al día. De modo que una dosis de diurético de asa En la insuficiencia cardíaca aguda conges­
aumenta la excreción de sodio y agua durante algu­ tiva parece no haber diferencias entre altas dosis
nas horas, pero se sigue de un período de muy baja y bajas dosis de furosemida por vía parenteral, ni
excreción de sodio, denominado "retención pos diu­ tampoco parece haber diferencias entre la adminis­
rética". En estas circunstancias, y particularmente tración en infusión continua o en dosis intermiten­
cuando la ingesta de cloruro de sodio en la dieta es tes con respecto a la mejoría global de los síntomas
alta, la retención de sodio posdiurética neutralizará y el cambio en el nivel de creatinina sérica.
la natriuresis inicial. Una baja ingesta de sodio per­ Por su menor eficacia diurética y por reque­
mite que su excreción urinaria exceda su ingesta. rir que la función renal no esté comprometida, las
De otra parte, cuando el paciente va perdien- tiazidas son de poco uso en el estado congestivo.

INHIBIDOR DE NEPRIL/SINAI ARA (ARNI): SACUBITRILI VALSARTAN

En el manejo de la IC existe un beneficio adicional Antes del inicio de este medicamento se debe
a través de otra ruta terapéutica consistente en la garantizar presión arterial sistólica > 100 mmHg
combinación de medicamentos con inhibición dual y potasio menor a 5.4 meq/L; el paciente no debe
de la neprilisina y del receptor de la angiotensina estar en diálisis o padecer insuficiencia hepática
II (ARNI). grave.
La neprilisina (NEP) es una enzima encarga­ El sacubitrilo/valsartan no actúa sobre la
da de la degradación de diversos péptidos vasoacti­ bradiquinina y la sustancia P, por esto no está aso­
vos endógenos, como el péptido natriurético auricu­ ciado con aumento en la tasa de angioedema.
lar (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP), Esta combinación se recomienda en susti­
los cuales se expresan en las aurículas y ventrículos tución de los iECA para pacientes con IC y FEVI
al ocurrir un aumento de la precarga (estiramien­ reducida, que continúan sintomáticos a pesar de
to), causando diuresis, inhibición de liberación de tratamiento óptimo (entendido como el que incluye
renina, vasodilatación, mejoría de la distensibilidad iECA + bloqueadores beta + ARM), con el fin de re­
miocárdica, reversión de la hipertrofia y fibrosis ducir el riesgo de muerte y hospitalizacion. Se debe
ventricular; al inhibir la neprilisina con sacubitril se retirar el iECA al menos 36 h antes de iniciar el
conservan estos péptidos. Por otro lado, el valsartan sacubitril/valsartan.
bloquea el receptor AT-1 de la AngII, con los efectos
terapéuticos ya mencionados con los ARA.

INOTRÓPICOS Y VASODILATADORES
Durante la despolarización ingresa calcio a la célula (estado inotrópico) que depende del calcio disponible.
miocárdica a través de los canales de calcio tipo L, Para que se rompan las uniones de actomiosina y se
lo que a su vez provoca la liberación de más calcio inicie la relajación debe ser retirado el calcio de la
desde sus depósitos en el retículo sarcoplásmico (al maquinaria contráctil; para ello se activan el inter­
estimular los receptores de ryanodine, RyR). El cal­ cambiador Na-Ca y la bomba de calcio del retículo
cio difunde al citosol y se une a la troponina C, desa­ sarcoplásmico (llamada SERCA2), la cual recaptura
tando los eventos que terminan en el deslizamiento el calcio contra gradiente y lo deposita en el retículo
de las fibras de actina sobre las de miosina. El ATP sarcoplásmico para liberarlo de nuevo en el siguien­
proporciona la energía para la formación de puentes te ciclo de contracción.
cruzados de actina-miosina en una intensidad
124 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Existen cinco grupos de medicamentos que paminérgicos (vasodilatador), beta-1 (inotrópico) y

estimulan la contractilidad miocárdica al aumen­ alfal (vasopresor) típicamente dosis dependientes,
tar el calcio intracelular por diferentes mecanis­ que son deseables en el paciente con caída crítica
mos de acción: de la presión arterial o falla circulatoria por seve­
• Las catecolaminas beta-agonistas (adrenalina, ra vasodilatación por sepsis o anafilaxia, pero es de
dopamina, dobutamina e ibopamina) aumen­ beneficio limitado en el paciente con shock cardio­
tan las concentraciones de AMPc y, vía protein génico primario.
quinasa A (PKA), se abren canales de calcio y se La ibopamina, que se convierte en metil­
bloquea la proteína inhibidora de la SERCA2 dopamina después de su absorción oral, se emplea
(conocida como fosfolamban); de este modo se esporádicamente como alternativa de la digital
estimula el ingreso de calcio y la función de la por su actividad ino-dilatadora, aunque algunos au­
SERCA2, incrementando así la masa de calcio tores consideran que el beneficio clínico es marginal y
movilizado durante la contracción-relajación. causa exceso de mortalidad en los usuarios.
• La fosfodiesterasa III convierte el AMPc en AMP La epinefrina y la norepinefrina se em­
inactivo y así disminuye la actividad de la PKA. plean en forma creciente debido a que reúnen conve­
Los inhibidores de la fosfodiesterasa III (milri­ nientemente elevada potencia inotrópica y actividad
nona, inamrinona) conservan la vía AMPc-PKA. presora. La epinefrina es un agonista adrenérgico
En forma similar a como lo hacen los agonistas con efectos balanceados 81- B2 y a-1, traducidos en
beta adrenérgicos, la PKA fosforila varios sus­ efectos hemodinámicos similares a la dobutamina,
tratos que estimulan la contracción miocárdica con mayor efecto taquicardizante.
calcio-dependiente y aceleran la relajación. Desafortunadamente todos los medicamen­
• La ATPasa Na+-K+ regula las concentraciones tos que incrementan el tono simpático aumentan
intracelulares de sodio e, indirectamente, de la tasa de mortalidad cuando se manejan en forma
calcio. Los digitálicos (digoxina, metildigoxina) crónica.
y el istaroxime bloquean esta bomba y aumen­
tan el sodio intracelular, el cual es retirado de
la célula por el intercambiador Na+/Ca++ _ El INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA:
resultado final es la acumulación de calcio in­ MILRINONA, INAMRINONA
tracelular.
• El levosimendan mejora la eficacia del Ca++ intra­ Son inodilatadores que aumentan la fuerza y ve­
locidad de contracción miocárdica, tienen activi­
celular al estimular su unión a la troponina C.
dad lusitrópica (mejoran la relajación) y dilatan la
• El istaroxime, además de inhibir la ATPasa musculatura lisa vascular con disminución de la
Na+-K+, estimula la bomba de calcio del retículo precarga y la poscarga.
sarcoplásmico (SERCA2), mejorando el flujo del El mecanismo de acción inotrópico pos1t1vo
calcio. está relacionado con aumento en las concentracio­
nes intracelulares de AMPc y de calcio disponible
CATECOLAMINAS BETA-AGONISTAS para la contracción, mediante la inhibición de la
fosfodiesterasa tipo III; es pues, un mecanismo di­
Por su elevada potencia, la dopamina, la dobutami­ ferente a la estimulación B-1 y a la inhibición de la
na, la adrenalina y la noradrenalina, se han emplea­ bomba de sodio y potasio. Su efecto inotrópico es
do para dar soporte inotrópico a pacientes en con­ aditivo con los digitálicos, con los cuales se pueden
diciones médicas o quirúrgicas críticas, o en casos combinar. Estos agentes se administran por vía in­
de insuficiencia cardíaca refractaria y terminal de travenosa para el tratamiento a corto plazo de la
pacientes candidatos a trasplante de corazón. En insuficiencia cardíaca. Se emplean en pacientes con
estas condiciones, sin embargo, parecen menos efec­ falla cardíaca crítica y terminal (como el shock cardio­
tivos que los inhibidores de la fosfodisterasa, quizá génico) o como soporte farmacológico en pacientes
debido a la reconocida disminución de la densidad programados para trasplante cardíaco. El uso cróni­
de B-receptores durante la insuficiencia cardíaca. co ha resultado frustrante, pues se asocian con au­
Las características farmacocinéticas de estos agen­ mento en la mortalidad, sobretodo en pacientes con
tes permiten su administración en infusión continua enfermedad coronaria, razón por la cual su uso oral
y la titulación de sus efectos cardiovasculares a cada nunca fue aprobado.
momento. La milrinona es el agente de elección del
La dobutanúna es un inotrópico (Bl-agonista) grupo, debido a su mayor selectividad sobre la
con propiedades vasculares balanceadas (a-1: VC + fosfodiesterasa III, más corto tiempo de vida media
B2: VD), es el agonista adrenérgico B de elección y menores efectos indeseables. Su acción empieza en
para el manejo de pacientes con IC sistólica agu­ 5-15 min después de su administración IV. Tiene
damente descompensada, por su efecto inotrópico metabolismo hepático parcial y se elimina por orina
dominante, con poco impacto sobre la frecuencia un 85% en forma inalterada.
cardíaca y la presión arterial. Por aplicación endovenosa se presenta con
La dopamina tiene efectos agonistas do- frecuencia vómito, cólicos abdominales, anorexia
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 125

e hipotensión. Con la inamrinona puede ocurrir a digoxina en el hígado. El t½ de ambos fármacos

trombocitopenia. es de 1.5-2 días. La excreción se lleva a cabo por
vía renal, principalmente en forma inalterada, de
manera que el funcionamiento del riñón es un fac­
DIGITÁLICOS: DIGOXINA, BETAMETILDIGOXINA tor crítico a considerar en el cálculo de los regímenes
Los efectos hemodinámicos obtenidos tras la admi­ posológicos de ambos agentes. Se distribuyen len­
nistración de digital a pacientes con insuficiencia tamente por todo el organismo y se acumulan en vis­
cardíaca son el resultado de: ceras y en músculo esquelético.
l. Inhibición de la enzima ATPasa Na+-K+. El blo­
queo de la bomba de sodio y potasio en la cé­ Reacciones adversas
lula miocárdica aumenta el sodio intracelular, lo
cual precipita una serie de eventos que conducen Característicamente los digitálicos tienen un es­
finalmente al aumento del calcio intracelular, trecho margen de seguridad, con escasa diferencia
entre las dosis terapéuticas y tóxicas. La edad
con el consiguiente efecto inotrópico positivo.
avanzada, el sexo femenino, la baja masa muscular
2. Vía inhibición de la ATPasa Na+-K+ en las aferen­ y la insuficiencia renal se asocian con altos niveles
cias vagales sensibiliza los barorreceptores y res­ séricos y mayor riesgo de intoxicación digitálica;
tituye la respuesta barorrefleja, con lo cual baja el además, algunos factores tales como hipokalemia,
tono simpático y se incrementa el parasimpático. hipomagnesemia, hipercalcemia, acidosis, hipoxe­
De este modo el digitálico contribuye a corregir la mia y daños cardíacos severos, aumentan la sus­
disfunción neuroendocrina, cuyas consecuencias ceptibilidad a los efectos tóxicos del fármaco. Nóte­
son devastadoras en pacientes con ICC, lo cual lo se que algunos de los factores mencionados están
convierte en el único agente inotrópico con efec­ presentes con cierta frecuencia en pacientes que
tos neurohormonales benéficos. sufren insuficiencia cardíaca. Este hecho dificulta
3. Las consecuencias electroquímicas de la reduc­ todavía más el manejo del fármaco, aunque el em­
ción del potasio intracelular (por inhibición de pleo de dosis menores a las tradicionalmente re­
la bomba de sodio y potasio) se conjugan con la comendadas ha mejorado los resultados clínicos y
actividad simpaticolítica ya mencionada, para disminuido los riesgos de reacciones letales.
provocar los siguientes efectos de tipo eléctrico El cuadro de intoxicación digitálica compren­
sobre las diferentes estructuras del corazón: de un conjunto de manifestaciones extracardíacas
Nódulo sinusal: disminuye el automatismo y cardíacas: trastornos digestivos (cólicos, anore­
y la frecuencia cardíaca; una exageración xia y vómito), trastornos del SNC (visión borrosa,
de este efecto puede provocar bradicardia y presencia de halos y alteraciones en la percepción
asistolia. de colores; somnolencia, vértigo, desorientación,
Nódulo A-V: disminuye el automatismo, la psicosis y convulsiones) y trastornos cardíacos, que
excitación y la velocidad de conducción y, pueden ocurrir con o sin otros signos de toxicidad.
por tanto, disminuye la frecuencia con la Las principales manifestaciones electrocardiográ­
cual los impulsos auriculares se transmiten ficas de intoxicación digitálica, que pueden presen­
a los ventrículos; una prolongación de este tarse en cualquier orden, son: bradicardia sinusal;
efecto se traduce en bloqueo auriculo-ven­ infradesnivel ST, aplanamiento o inversión asimé­
tricular. trica de T ("cubeta digitálica"); alargamiento de PR
y bloqueos A V de cualquier grado; extrasístoles au­
Sistema His-Purkinje y músculos auricular riculares y ventriculares; taquicardia y fibrilación
y ventricular: aumenta la excitación y la ve­ ventricular.
locidad de conducción; una exageración de
estos efectos conduce a arritmias auricula­ En caso de intoxicación por digital la suspen­
res y ventriculares. sión del medicamento es una medida obvia. Puesto
que el potasio es capaz de revertir el bloqueo que
Cuando se administran por vía oral, bien hace la digital de la bomba de sodio-potasio, los su­
sea en tabletas o en solución, se absorbe casi el plementos de potasio, por vía oral en la medida de
100% de la metildigoxina y el 70% de la digoxina, lo posible, están indicados en todos los casos, ex­
sin interferencia con los alimentos. Hay evidencia cepto si la intoxicación digitálica cursa con bloqueo
de que hasta el 10% de las personas son portadoras AV o con hiperkalemia. Las taquiarritmias ventri­
de la bacteria entérica Eubacterium lentum, res­ culares también responden a lidocaína o fenitoína;
ponsable de la inactivación de hasta el 40% de la esta última es particularmente valiosa en especial
digoxina en la luz del intestino. En un paciente no en presencia de bloqueo A V. La cardioversión se re­
digitalizado, los efectos farmacológicos se inician serva únicamente para la fibrilación ventricular.
en promedio 15 minutos después de la administra­ Cuando la intoxicación produce bradicardia severa
ción oral y 5 minutos después de la intravenosa de o bloqueo AV de segundo y tercer grado se emplea
metildigoxina, mientras con la digoxina se inician atropina (0.5-2 mg IV) o un marcapaso provisional.
aproximadamente 1 hora después de la adminis­ Los anticuerpos antidigoxina constituyen un ins­
tración oral y 20 minutos después de la intrave­ trumento salvador en el tratamiento de la intoxica­
nosa. La metildigoxina se desmetila parcialmente ción potencialmente letal.
126 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Precauciones y contraindicaciones Fibrilación auricular. Salvo si la fibrilación

auricular coexiste con insuficiencia cardíaca, no
Infarto reciente, síndrome del nódulo sinusal en­
son agentes de primera línea en esta condición. En
fermo, hipertiroidismo. Evitar la hipokalemia y su
virtud de su acción sobre el nódulo AV, decrece
administración intravenosa rápida. Reducir la do­
el número de impulsos auriculares que alcanzan
sis en ancianos y personas con daño renal. Se con­
el ventrículo, con la consiguiente mejoría hemo­
traindica en bloqueo AV de segundo y tercer grado,
arritmias supraventriculares causadas por el sín­ dinámica, pese a que la arritmia auricular puede
empeorar. Por esta misma razón, si existen vías
drome de Wolff-Parkinson- White, cardiomiopatía
obstructiva hipertrófica. aberrantes, como en el síndrome de Wolff-Parkin­
son-White, puede precipitarse taquicardia o fibri­
lación ventricular. En el manejo de la fibrilación
Interacciones atrial la dosis de mantenimiento se determina con
Los antiácidos y la metoclopramida reducen la ab­ la consecución de una frecuencia cardíaca no menor
sorción gastrointestinal de los digitálicos. Probable­ de 60 por minuto.
mente las interacciones de mayor ocurrencia clínica
se dan con diuréticos tiazídicos y del asa, que pro­ LEVOSIMENDAN
ducen hipokalemia e hipomagnesemia, las cuales
predisponen a toxicidad digitálica. La adición de Es un interesante fármaco también recomendado
quinidina, amiodarona, propafenona, verapami­ para el manejo de la insuficiencia cardíaca descom­
lo, antibióticos macrólidos, omeprazol o tetracicli­ pensada que no ha respondido al tratamiento conven­
na a un paciente que utiliza digital eleva del 40 al cional. Pertenece a un nuevo grupo de agentes inotró­
100% las concentraciones séricas de esta última. picos llamados "sensibilizantes al calcio" porque se
Los glucocorticoides causan retención hidrosalina unen a la troponina C y aumentan la eficacia del calcio
con pérdida de potasio e incremento del riesgo de disponible para la contracción del músculo cardíaco, a
descompensación cardíaca y de toxicidad digitálica. la vez que causan vasodilatación coronaria y perifé­
No deben perderse de vista las interacciones que rica, al parecer por activación de canales de potasio.
pueden darse entre digitálicos y fármacos como los El levosimendan es, pues, un agente inodilatador que
beta-bloqueadores y algunos calcioantagonistas, que mejora la fracción de eyección y el gasto cardíaco, baja
inhiben la contractilidad miocárdica al tiempo que la precarga, la poscarga y la presión arterial diastóli­
deprimen los nódulos sinusal y auriculoventricular. ca; a dosis usuales no afecta la relajación diastólica, la
No se han reportado interacciones clínica­ frecuencia cardíaca y la presión sistólica. En infusión
mente relevantes con: iECA, ARA, anticonvulsivan­ continua el levosimendan causa rápida mejoría y ha
tes, aspirina, anti-H2, beta-lactámicos y calcioanta­ mostrado menor mortalidad y mayor eficacia que la
gonistas dihidropiridínicos. dobutamina en pacientes críticamente descompen­
sados con shock cardiogénico. El tratamiento crónico
con levosimendan oral ha sido menos explorado, pero
Usos la evidencia clínica disponible en pacientes con insufi­
Insuficiencia cardíaca congestiva. Está proba­ ciencia cardíaca severa muestra que también mejora
do el beneficio de la digital en el tratamiento de la función ventricular, sin modificar significativamen­
la insuficiencia cardíaca con fibrilación auricular. te la frecuencia cardíaca y la presión sistólica, y con un
De otra parte, su empleo en la insuficiencia car­ aceptable índice de tolerabilidad.
díaca con ritmo sinusal normal, en pacientes que Se metaboliza completamente en el hígado,
no han respondido suficientemente a los agentes generando un metabolito también activo y de lar­
que mejoran la expectativa de vida (iECA, ARA, ga vida media, razón por la cual se recomienda no
8-bloqueadores, antagonistas de la aldosterona) usar el fármaco en infusión por más de un día. Se
mejora la calidad de vida, disminuye la tasa de excreta por orina y heces. Como era de esperarse,
hospitalizaciones, pero no disminuye la morta­ sus efectos indeseables más importantes son las
lidad. Debe advertirse, sin embargo, que varios arritmias y la hipotensión.
estudios muestran aumento de la supervivencia
en pacientes tratados con concentraciones séricas
entre 0.4-0.8 ng/ml de digoxina. Téngase en mente ISTAROXIME
que la digital es el único agente inotrópico conocido Este es un interesante agente luso-inotrópico de
que mejora la disfunción neuroendocrina, y ésta po­ nuevo tipo, con un doble mecanismo de inhibición de
dría ser la razón de que por lo menos no aumente la enzima ATPasa Na+-K+ en la membrana celular,
la mortalidad, como lo hacen los demás inotrópi­ acoplado a la estimulación de la bomba de Ca del
cos conocidos. retículo sarcoplásmico (SERCA2). A diferencia de la
Actualmente se propone un esquema de do­ digital, el hecho de que también active la SERCA2,
sificación dirigido a alcanzar concentraciones séri­ hace que no se acumule calcio durante la diástole,
cas de digoxina entre 0.5-0.8 ng/ml, para lo cual reduciendo así el riesgo de disfunción diastólica y
se dispone de nuevos nomogramas de dosificación, arritmias; de hecho, a concentraciones inotrópicas
que deben ser consultados en las fuentes corres­ equiefectivas el istaroxime es significativamente
pondientes y validados entre nosotros. menos pro-arritmogénico que la digoxina.
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 127

Al mejorar el ciclo del calcio entre el citosol díaca, condujo al desarrollo de la ivabradina,
y el retículo sarcoplásmico, mejora la contracción un inhibidor selectivo de los canales del marca­
(acción inotrópica) y la relajación cardíaca (acción pasos cardíaco. El compuesto está aprobado en
lusitrópica), lo que le da un potencial valor en la Europa para el tratamiento de la insuficiencia
disfunción sistólica y diastólica. A diferencia de cardíaca en pacientes con ritmo sinusal, que no
otros inotrópicos este fármaco eleva la presión sis­ reducen suficientemente la frecuencia cardiaca
tólica pero baja la frecuencia cardíaca. ( < 7 5/min). La aprobación se basó en un estudio
que muestra disminución en hospitalización y
mortalidad por insuficiencia cardíaca.
ACTIVADORES DE LA GUANIL CICLASA
• La combinación hidralazina-isosorbide, una
SOLUBLE: CINACIGUAT
asociación sinérgica de vasodilatadores, ha de­
La enzima guanil ciclasa soluble (GCs) cataliza la mostrado mejoría de la sobrevida en pacientes
conversión de GTP en GMPc, el cual actúa como se­ con disfunción sistólica. Se les considera al­
gundo mensajero de un importante mecanismo de ternativas en los pacientes que no toleran los
relajación del músculo liso vascular. En circunstan­ medicamentos de primera línea (iECA o ARA y
cias normales el óxido nítrico (NO) activa esta en­ 8-bloqueadores).
zima, pero bajo las condiciones de estrés oxidativo, • Moduladores metabólicos: la excesiva 8-oxidación
generadas durante la insuficiencia cardíaca conges­ de ácidos grasos (AG) como fuente energética es
tiva, se crea un estado NO-insensible que desacti­ un rasgo fisiopatológico clave del corazón en in­
va este mecanismo vasodilatador e inhibidor de la suficiencia, ya que esta ruta metabólica requiere
agregación plaquetaria. Aunque persista el estrés más oxígeno por molécula de ATP generado, al­
oxidativo, el cinaciguat reactiva la GCs en forma tera la contractilidad y predispone a arritmias.
independiente del NO y provoca vasodilatación con Los moduladores metabólicos controlan la utili­
reducción de la precarga y la poscarga, elevación zación de ácidos grasos y estimulan la oxidación
del gasto cardíaco, inhibición de la agregación pla­ de la glucosa como principal fuente energética,
quetaria y reducción de la hipertensión pulmonar. con lo cual mejora la función ventricular, inde­
Una ventaja adicional con respecto a los nitratos es pendientes del actual abordaje neurohormonal y
la ausencia de tolerancia. La evidencia clínica sobre hemodinámico. La trimetazidina (ver antian­
este agente aún es insuficiente para incorporarlo ginosos) inhibe la 8-oxidación de AG, en tanto
en los protocolos de tratamiento de la insuficiencia que el péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) es­
cardíaca, pero su relación de seguridad/eficacia lo timula la captación miocárdica de glucosa y la
convierten en un atractivo fármaco. fosforilación oxidativa.
El riociguat, otro representante del grupo, • Antagonistas de la hormona antidiurética
se evalúa actualmente en el tratamiento de la hi­ (tolvaptan): bloquean la vasopresina, impli­
pertensión pulmonar. cada en la retención hidrosalina del paciente
con insuficiencia cardíaca. Aún están en fase de
OTROS MEDICAMENTOS ÚTILES EN LA valoración clínica, pero su mayor valor parece
centrarse en pacientes descompensados refrac­
FALLA CARDÍACA tarios o intolerantes a los diuréticos.
• lvabradina: la evidencia de los efectos bene­
ficiosos de la disminución de la frecuencia car-
Presentaciones y dosis

Nombre en
Nombres Dosis en Dosis en
Denominación Común Presentaciones
Internacional
comerciales adultos niños

tab 0.25 mg; sol. oral 0.75 mg/ml 5-10 mcg/

Digoxina DIGICOR, DIGOXINA 0.0625 a 0.125 mg día.
(15 gotas contienen 0.25 mg). kg/día
LANITOP, sol iny 0.2 mg/2 mi; tab 0.1 mg;
8-10 mcg/
Betametildigoxina BETAMETILDIGOXINA, sol oral 0.6 mg/ml (15 gotas 0.5-2 mg/día
kg/día
ADS MYORITMO contienen 0.2 mg).
Dosis de carga: 50 ug/kg, para
COROTROPE,
Milrinona sol iny 1 mg/ml (10 mg en 10 mi). continuar con infusión de 0.25-1
MILRINONA
ug/kg/min.
dosis de carga de 12 ug/kg,
Levosimendan DAXIM vial de 5 mi con 2.5 mg/ mi. seguida por infusión de 0.1 ug/kg/
min hasta por 24 horas.
24 y 26 mg/ (dosis bajas). 49 y
Objetivo terapéutico alcanzar la
Sacubitril/valsartan ENTRESTO 51 mg (dosis medias). 97 y 103
dosis de 97 mg/103 mg/12 h
mg (dosis óptimas).
128 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

ANTIANGINOSOS

Para comprender las acciones de los fármacos utilizados en el manejo de la cardiopatía coronaria
conviene tener presentes las principales características morfofisiológicas que determinan el balance
adecuado entre oferta y demanda miocárdica de oxígeno. El tono vascular impuesto por el Sistema
Nervioso Autónomo y la autorregulación local participan en la regulación del flujo coronario me­
diante una acción vasodilatadora o vasoconstrictora mediadas por los receptores beta y alfa adre­
nérgicos y por los factores de relajación y de contracción derivados del endotelio.
Adicionalmente, dado que las arterias intramiocárdicas están sometidas a la tensión intrapa­
rietal y las coronarias se llenan en diástole, cualquier factor que reduzca la presión de llenado de las
coronarias, eleve la tensión intramiocárdica en diástole, o acorte el tiempo de perfusión diastólica,
dificulta la irrigación cardíaca.
Por otro lado, los requerimientos miocárdicos de oxígeno dependen directamente de cuatro
factores: el grado de contractilidad, la frecuencia cardíaca, la precarga y la poscarga.
La cardiopatía coronaria, que incluye la angina de pecho estable y los llamados síndromes coro­
narios agudos, es consecuencia de un desequilibrio entre la oferta y la demanda miocárdica de oxígeno.
En la angina estable clásica existe un aporte fijo de oxígeno que resulta insuficiente cuando aumentan
las demandas del miocardio. Cuando la placa se torna inestable o «vulnerable» fruto de la inflamación,
se entra en la categoría de evento coronario agudo, que puede manifestarse como angina inestable, in­
farto no-Q (que generalmente se presenta sin elevación del segmento ST) e infarto Q (que generalmen­
te se presenta con elevación del segmento ST), los cuales representan estadías de un proceso continuo
de agravación, patofisiológicamente ligados a formación de trombos intracoronarios que van desde no
oclusivos, transitoriamente oclusivos o completamente oclusivos, respectivamente.
El manejo y el pronóstico de la cardiopatía isquémica cambió radicalmente con el desarrollo
de técnicas quirúrgicas y la revascularización percutánea. Aun así, el manejo farmacológico de la
angina estable tiene probados beneficios para la mejoría de los síntomas y de la tolerancia al ejer­
cicio. En el síndrome coronario agudo, una vez ha sido superada la crisis con base en el manejo
médico-farmacológico, el tratamiento posterior se hace según la estratificación del riesgo, aunque se
recurre cada vez más a la estrategia invasiva con las diferentes modalidades de revascularización
coronaria (percutánea, quirúrgica o transmiocárdica con laser).
En el manejo farmacológico de la enfermedad coronaria se deben considerar dos grupos de
medicamentos.
• Antianginosos (con efectos hemodinámicos, metabólicos y electrofisiológicos).
• Fármacos no clasificados como antianginosos pero que resultan benéficos en el paciente con car­
diopatía coronaria y cuyos perfiles farmacológicos se describen con detalle en otras secciones de
este libro. Estos dos grupos de medicamentos tratan de impactar en el tratamiento de la angina
de pecho a través de la modificación en su fisiopatología.

Medicamentos con inhibición de la agregación plaquetaria y bloqueo en la formación del

trombo intracoronario: antiagregantes plaquetarios y nitro vasodilatadores.
Medicamentos con cronotropismo negativo, por reducción del consumo de 02 y aumento del
tiempo de perfusión diastólica: beta bloqueadores, calcioantagonistas del tipo del verapamilo,
ivabradine.
Medicamentos con descenso de la poscarga, generan disminución de la tensión parietal y por
ende del consumo de 0 2: calcioantagonistas y nitro vasodilatadores.
Medicamentos con descenso de la precarga, con baja de la tensión parietal e incremento de
la perfusión coronaria, especialmente en las zonas subendocárdicas: calcioantagonistas y nitro
vasodilatadores.
Medicamentos que generan vasodilatación coronaria, con reversión del vasoespasmo o redistri­
bución del flujo en favor del territorio hipóxico: calcioantagonistas y nitro vasodilatadores.
Medicamentos que generan destrucción del trombo, trombolíticos.
Medicamentos que participan en la corrección de la disfunción endotelial, con reducción
del riesgo de vasoespasmo y trombogénesis: nitrovasodilatadores, estatinas, inhibidores del
sistema RAA.
Medicamentos con mecanismo anti-isquémico metabólico, que protege la célula miocárdica
de las consecuencias bioquímicas de la isquemia: trimetazidina, ranolazine.
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 129

Antiagregantes plaquetarios
En la angina de pecho estable, el tratamiento con aspirina reduce la morbilidad y la mortalidad.
Además, la aspirina reduce el riesgo de muerte de causa cardíaca y de infarto del miocardio fatal y
no f atal en el 50-70% de pacientes que se presentan con angina inestable. Su combinación con esta­
tinas es particularmente efectiva en pacientes que requieren prevención secundaria. El clopido­
grel, otro agente antiplaquetario, también reduce la morbilidad en pacientes con stent coronario.

Estatinas
La disfunción endotelial está presente en pacientes con aterosclerosis, aun en los estadíos tempranos
de la enfermedad, antes de la formación de la placa. Las estatinas no sólo mejoran la función
endotelial sino que estabilizan la placa aterosclerótica por una acción anti-inflamatoria, que va más
alla de su actividad hipolipemiante. Junto con la aspirina, la estatina debe ser considerada en todo
paciente con enfermedad coronaria.

iECA/ARA
T ienen efectos cardioprotectores por una doble actividad hemodinámica y neuroendocrina, y pro­
piedades anti-inflamatorias estabilizantes de la placa aterosclerótica.

Trombolíticos
Reducen la mortalidad en el infarto del miocardio con elevación del segmento ST, pero no son bene­
ficiosos o pueden entrañar riesgos en otros síndromes coronarios agudos.

Anticoagulantes
Su beneficio ha quedado demostrado en el manejo de la fase aguda de los síndromes coronarios
agudos.

lnhibidores de la glicoproteína llb/llla

En pacientes con angina inestable se han logrado sustanciales beneficios con la administración intra­
venosa de inhibidores de la glicoproteína Ilb/Illa (abciximab, eptifibatide, tirofiban).

NITRATOS ORGÁNICOS
Los nitratos y nitritos inorgánicos son producidos endógenamente o provienen de la dieta, mientras
los orgánicos son de origen sintético. Aunque el endotelio es la fuente más importante de óxido nítrico
(NO), poderoso vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria, la vía nitrato-nitrito-NO,
también genera NO en varios tejidos y juega un papel importante en la homeostasis del NO en el
cuerpo; al respecto es interesante anotar que aproximadamente el 80% de los nitratos provienen de
los vegetales de la dieta, lo que podría explicar en buena medida el papel protector cardiovascular de
este tipo de alimentos, al proporcionar una fuente de NO endotelio-independiente, capaz de modificar
factores de riesgo cardiovascular.
Los nitratos orgánicos comprenden la nitro­ cadenan como consecuencia de la vasodilatación
glicerina (NTG), el dinitrato de isosorbide periférica, de modo que, si se llega a incrementar
(DNI) y el mononitrato de isosorbide (MNI); el la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción,
nitroprusiato se emplea como antihipertensivo. aumenta el consumo de oxígeno y se merma la
La aldehído deshidrogenasa-2 (ALDH2) cataliza eficacia a estos agentes.
la desnitración de estos fármacos y la consecuente La NTG se absorbe bien por mucosa bucal
liberación de óxido nítrico (NO), por eso se les cono­ y transdérmica, pero su absorción gastrointestinal
ce como "donadores de óxido nítrico". La relajación sufre metabolismo de primer paso. Es ampliamente
de la musculatura lisa vascular es más selectiva distribuida por el organismo y sufre desnitración
sobre el lecho venoso, con menor actividad sobre principalmente en el hígado y glóbulos rojos. Los
la resistencia arteriolar; de este modo disminuyen mononitratos y dinitratos formados se conjugan y
la precarga y, en menor proporción, la poscarga, excretan por el riñón o son desnitrados completa­
con reducción de la tensión parietal, mejoría de la mente hasta glicerol; el t½ de la nitroglicerina es
perfusión subendocárdica y del consumo miocárdi­ de 1-3 min. El DNI administrado por vía oral tiene
co de oxígeno. A dosis altas estos efectos benéficos biodisponibilidad menor del 50%, comparada con
pueden ser parcialmente contrarrestados, o aun el 100% después de su administración sublingual
superados, por los reflejos simpáticos que se desen- o bucal en spray; es desnitrado a 2- y 5-mononitra-
130 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

to, los cuales son activos y tienen mayor duración para combatir el ataque agudo de angina debe ser
de acción. Los productos finales se excretan por instruido para consultar al médico o a un servicio
orina como conjugados; el t½ del DNI es de 45 min. de urgencias si los síntomas persisten después de
El MNI es un metabolito activo del DNI que no su­ 15 minutos, ya que la falta de respuesta puede
fre fenómeno del primer paso y tiene larga duración indicar un infarto del miocardio.
de acción (t½ = 3 a 5 h).
Interacciones
Reacciones adversas Se potencia el efecto hipotensor al coadministrar
Las más comunes se conocen como "crisis nitritoides" nitratos con sildenafil y demás inhibidores de la
y consisten en cefalea pulsátil, la cual disminuye fosfodiesterasa-5, antihipertensivos, antidepresi­
rápidamente y desaparece con el uso continuo, hipo­ vos tricíclicos o alcohol. Los nitratos con los beta­
tensión ortostática (con mareo, náuseas, debilidad bloqueadores o con verapamilo sinergizan sus efectos
e inclusive síncope), taquicardia refleja y rubor. Se antianginosos, a la vez que se contrarrestan mu­
ha documentado tolerancia al efecto antianginoso tuamente efectos indeseables de tipo cardíaco (fre­
de los nitratos con la exposición crónica continua, cuencia e inotropismo).
comprometiendo su valor con la terapia sostenida.
Se postulan como causas de este fenómeno la ex­ Usos
pansión del volumen plasmático, la activación neu­
rohumoral, la generación de radicales libres que En el paciente con angina estable los nitratos no pa­
causan disfunción endotelial y el agotamiento de recen disminuir la tasa de eventos coronarios fata­
grupos sulfidrilo (necesarios para producir NO). les y no fatales, de modo que su empleo tiende
Para superar este problema se recomienda la sus­ a quedar limitado a combatir los síntomas de un
pensión del fármaco por un período del día; para ataque agudo o a la profilaxis inmediata en situa­
ello se recomienda retirar los parches de nitrogli­ ciones que usualmente precipitan un ataque (como
cerina por intervalos de 8-10 horas en la noche o el aumento de la actividad física o las emociones).
en el día, o utilizar un esquema de intervalos irre­ Se indican crónicamente sólo como alternativas de
gulares de administración del dinitrato o del mo­ combinación con otros medicamentos, en angina
nonitrato de isosorbide (estrategia conocida como refractaria a monoterapia y en pacientes en espe­
"dosificación excéntrica"). Esta recomendación de ra de un procedimiento de revascularización. De
administración intermitente deja, sin embargo, la la forma sublingual (tab de DNI o spray de NTG)
inquietud de que ocurra angina de rebote durante para abortar la crisis no deben utilizarse más de
los intervalos libres de nitratos; en tales casos, el tres dosis en un lapso de 15 minutos, por las
cubrimiento con otros antianginosos es una medida razones ya expuestas. Las formas farmacéuticas
apenas obvia. Debe advertirse que al parecer no de liberación regulada proporcionan buen efecto
todos los nitratos tienen el mismo potencial de tole­ antianginoso y mejor calidad de vida que la admi­
rancia y ésta no se presenta en todos los pacientes nistración de múltiples pequeñas dosis diarias.
que consumen crónicamente nitratos. Los nitratos, vía sublingual o intravenosa, ha­
Se sospecha que el tratamiento crónico con cen parte del grupo de medicamentos que se emplean
estos agentes provoca disfunción endotelial rela­ en el manejo del síndrome coronario agudo, inde­
cionada con estrés oxidativo; estos efectos podrían pendiente de si se trata de una angina inestable,
explicar en gran medida los resultados de estu­ un infarto no-Q o un infarto Q. En general los pa­
dios epidemiológicos que muestran incremento en cientes reciben nitroglicerina intravenosa las pri­
la mortalidad de pacientes post-infarto tratados meras 48 horas de un evento coronario agudo, a la
crónicamente con nitratos orgánicos. Otros meta­ dosis promedio de 0.5 ug/kg/min, teniendo la pre­
análisis, sin embargo, muestran beneficios de los caución de no disminuir la presión arterial sistólica
nitratos administrados a largo plazo en la profilaxis por debajo de 90 mm Hg y de no elevar la frecuen­
de la angina de pecho estable. cia cardíaca a valores que puedan incrementar el
consumo miocárdico de oxígeno.
Precauciones y contraindicaciones Los nitratos también se han empleado (solos
o asociados) en el tratamiento de la insuficiencia
Se contraindican en pacientes con choque hipovo­ cardíaca refractaria y en el control de la hiperten­
lémico, anemia severa e hipersensibilidad a nitro­ sión sistólica aislada del anciano.
vasodilatadores. El paciente que utiliza nitratos

BLOQUEADORES BETA ADRENÉRGICOS

Los BB son la única clase de fármacos efectivos para inotrópicas y cronotrópicas negativas (particular­
reducir la gravedad y frecuencia de los ataques de mente durante el ejercicio) que disminuyen el con­
angina de esfuerzo y mejorar la supervivencia en sumo de oxígeno y aumentan el tiempo de perfu­
pacientes que han tenido un infarto de miocardio. sión diastólica; además reducen la presion arterial
Su efecto antianginoso se atribuye a sus propiedades (particularmente la sistólica), con disminución de
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 131

la postcarga. Al atenuar la respuesta cardíaca a la parte del tratamiento inicial de elección en el síndro­
estimulación simpática, los beta bloqueadores re­ me coronario agudo.
tardan el inicio de la isquemia, es decir, mejoran la Los beta bloqueantes no son útiles para la
tolerancia al ejercicio del paciente con angina. Hay angina vasoespástica y, si se usan de forma aislada,
evidencia de que los BB pueden aumentar el flujo pueden empeorar esa condición, pues el bloqueo de
sanguíneo hacia las regiones isquémicas al aumen­ los receptores beta deja sin oposición los efectos
tar resistencia colateral coronaria. vasoconstrictores de los receptores alfa adrenérgi­
A estos efectos benéficos pueden llegar a cos, lo cual predispone a crisis de vasoespasmo.
oponerse el aumento de la resistencia coronaria y Todos los BB tienen propiedades antiangínosas,
una excesiva depresión miocárdica inducidas por pero otras características, como el intervalo de dosi­
estos fármacos. ficación y el costo, se convierten en consideraciones
Puesto que el bloqueo de los receptores beta importantes a la hora de determinar qué BB usar.
en forma continua da origen al fenómeno de hipe­ Generalmente se debe iniciar un agente cardioselec­
rreactividad ("up regulation"), al aumentar la densi­ tivo (atenolol o metoprolol) pues un agente no selec­
dad tisular de receptores beta, la suspensión brusca tivo tiene desventajas potenciales en pacientes con
de tales agentes ha precipitado angína e infarto del ciertas enfermedades tales como enfermedad pulmonar
miocardio en pacientes con cardiopatía coronaria, obstructiva, asma, arteriopatía periférica, diabetes y
particularmente en quienes tienen angína inestable. depresión. La dosis adecuada se logra cuando la fre­
Se recomiendan como primera línea de tratamiento cuencia cardíaca en reposo se estabiliza entre 50-60
en pacientes con angina de pecho estable e inestable, latidos por minuto y no se incrementa en más de 20
de crisis silentes y en la angina microvascular, en es­ latidos/min con el ejercicio moderado; dosis adicio­
pecial en pacientes que han sufrido previamente un nales sólo incrementan los efectos indeseables, con
infarto del miocardio. Junto con los nitratos hacen beneficio margínal.

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO

Los calcioantagonistas en general son poderosos eficaces en el evento coronario agudo (angína ines­
vasodilatadores arteriales y disminuyen la resis­ table e infarto) y en laprevención de reinfartos; ade­
tencia arteriolar periférica y coronaria, con la con­ más, si el paciente hace fenómenos de rebote como
secuente reducción de la poscarga y el aumento consecuencia del empleo de formas farmacéuticas
del flujo coronario. Los agentes del subgrupo del que no garantizan la protección del paciente todo
verapamilo poseen además actividad inotrópica y el tiempo, los calcioantagonistas parecen elevar el
cronotrópica negativas, y el corazón resulta así riesgo de insuficiencia cardíaca y la mortalidad.
beneficiado por mecanismos cardíacos directos y En la angina de pecho estable los calcioanta­
vasculares periféricos. gonistas constituyen una alternativa a los beta-blo­
Por otro lado, los calcioantagonistas dihidro­ queadores cuando éstos son ineficaces o se contrain­
piridínicos, tipo nifedipina, carecen de efectos crono­ dican (asma, EPOC, enfermedad arterial periférica),
trópicos e inotrópicos negativos, pero conservan un o cuando haya clara justificación de su empleo en
importante efecto vasodilatador coronario y dismi­ razón de la comorbilidad del paciente. El uso de dihi­
nuyen la poscarga. Con el uso de nifedipina en su dropiridinas de acción corta, como la nifedipina, está
forma farmacéutica de liberación regulada, o de los limitado por la taquicardia refleja que puede exacer­
calcioantagonistas de larga duración de acción, se bar la isquemia, lo que impide su uso como monote­
evita la estimulación simpática barorrefleja (efecto rapia. El uso combinado de un bloqueador del canal
rebote) y se consigue adecuada protección, aunque el de calcio más un bloqueador beta es más efectivo que
grupo de las dihidropiridinas es menos efectivo que la terapia con cualquiera de los medicamentos por
el verapamilo y el diltiazem como antianginosos. sí solo. El amlodipino o la felodipina tienen mejores
A diferencia de los beta bloqueadores y de perfiles de efectos secundarios cuando se usan en
los iECA, los calcioantagonistas no han resultado combinación con bloqueadores beta.

IVABRADINE

La frecuencia cardíaca es el mayor determinante que juega un doble papel crítico en la enfermedad
del gasto cardíaco y, por ende, del consumo miocár­ coronaria, pues su elevación incrementa el consu­
dico de oxígeno, y en pacientes con enfermedad car­ mo de oxígeno y disminuye el tiempo de perfusión
diovascular (hipertensión, cardiopatía isquémica, diastólica.
insuficiencia cardíaca) se ha demostrado relación El ivabradine disminuye la frecuencia car­
directa entre frecuencia cardíaca y morbi-mortali­ díaca al inhibir selectivamente el canal l(f) ("fun­
dad cardiovascular. La frecuencia cardíaca no sólo ny current") en el nódulo sinusal, cuya función
es un predictor de mortalidad cardiovascular sino consiste en controlar la actividad de marcapasos,
132 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

con la consecuente reducción en el consumo de oxí­ cardiogénico, síndromes coronarios agudos (angina
geno miocárdico y en la perfusión coronaria duran­ inestable, infarto agudo de miocardio), bloqueo AV
te la diástole. de tercer grado(con precaución en el bloqueo de se­
El ivabradine representa toda una innovación gundo grado), hipotensión arterial(< 90/50 mmHg),
en el manejo de la enfermedad cardiovascular, ya insuficiencia cardiaca en clase funcional III o I V de
que es el primer agente que reduce en forma "pura" la NYHA y arritmias auriculares o ventriculares
la frecuencia cardíaca y, a diferencia de otros antian­ debido a la falta de datos respecto a su eficacia y
ginosos que también tienen actividad cronotrópica seguridad.
negativa, como los beta-bloqueadores y los calcioan­ Estudios en animales han demostrado con­
tagonistas, el ivabradine no es inotrópico negativo, centraciones del fármaco en la leche materna y po­
no disminuye la velocidad de conducción, ni la presión sibles efectos teratogénicos.
arterial, ni afecta el calibre de las coronarias. El
efecto antianginoso se explica únicamente por la Reacciones adversas
reducción de la frecuencia cardíaca y, por lo tanto,
de la demanda de 02. Las más frecuentes son los fosfenos, efecto estrobos­
cópico y visión borrosa, los cuales dependen de la do­
Farmacocinética. T iene buena absorción sis, ocurren en un 2-15% de los pacientes con dosis de
por vía oral, alcanzando su concentración plasmáti­ 5-20 mg/día y raramente resultan ser tan molestos
ca máxima en una hora; su administración con ali­ como para que el paciente abandone el tratamiento.
mentos aumenta las concentraciones plasmáticas Otro efecto adverso común es la bradicardia(3.3%).
en 20 a 30%. Su vida media es de 11 horas y su
metabolismo ocurre en hígado e intestino. Su elimi­
nación es fecal y renal. Usos
La indicación de este medicamento es para pacien­
Precauciones y contraindicaciones tes con angina de pecho estable sin tolerancia o con
contraindicación para los medicamentos de prime­
No se recomienda en niños o adolescentes, ya que ra línea, o combinada con beta bloqueadores si el
no se han estudiado sus efectos en estas poblacio­ control sintomático no es óptimo, caso en el cual
nes. La reducción de la frecuencia cardíaca se po­ la ivabradina mejora la tolerancia al ejercicio. En
tencia con su asociación con verapamilo, diltiazem pacientes con enfermedad coronaria y fracción de
o beta bloqueadores, por lo que no se aconseja su eyección menor al 40% no _se ha demostrado mejo­
uso concomitante con estos fármacos. ría en mortalidad cardiovaswlar, ingreso hospita­
Está contraindicado en pacientes con choque lario y revascularización coronaria.

RANOLAZINE

Es un fármaco antianginoso y anti-isquémico, Su absorción es parcial pero adecuada y no

presenta un mecanismo de acción novedoso, que se afecta por los alimentos, alcanza concentracio­
consiste en la inhibición de la corriente tardía de nes plasmáticas máximas en 2-6 horas, sufre ex­
ingreso de sodio en células cardíacas I(NaL) y el tenso metabolismo hepático y sus metabolitc;is se
componente rápido de la corriente de salida del po­ excretan por orina principalmente. \
tasio IKr (encargada de la repolarización celular en Entre sus reacciones adversas se han re­
la fase 3 del potencial de acción), pero la inhibición portado mareos, cefalea, estreñimiento y náuseas,
preferencial del I(NaL) puede explicar sus efectos pero es en general bien tolerado y no tiene efectos
cardíacos. Al reducir la acumulación intracelular hemodinámicos, aunque puede llegar a prolongar
de sodio y disminuir la sobrecarga de calcio intra­ ligeramente el intervalo QT, por lo que no debe
celular se reducen los desequilibrios iónicos intra­ usarse en personas con síndrome de QT largo o
celulares durante la isquemia, pudiendo favorecer que tomen medicamentos capaces de prolongar el
la relajación miocárdica, aumentando la distensibi­ intervalo QT.
lidad ventricular y reduciendo la rigidez diastólica Tiene alto riesgo de interacciones farmaco­
de la cavidad ventricular izquierda. lógicas porque, por un lado, es sustrato e inhibe la
Tiene baja afinidad por los receptores Bl y 82 glicoproteína P y, por otro lado, es sustrato de la
adrenérgicos; por esto no afecta la frecuencia cardía­ isoenzima CYP3A4, (ver tabla 1.1).
ca ni la presión arterial. Sus propiedades electrofi­ Ha sido aprobado para usar, solo o en com­
siológicas se traducen en reducción del consumo de binación, en el tratamiento crónico de la angina
oxígeno, mejoría de la función ventricular sistólica y estable, cuando ésta no ha sido controlada adecua­
diastólica y de la microcirculación miocárdica en la damente con otros agentes, aunque podría llegar
disfunción cardíaca isquémica. a tener algún papel en el manejo del síndrome co­
Paralelamente se han reportado efectos gli­ ronario agudo. Puesto que evita la acumulación in­
cometabólicos con ranolozina, con reducción signifi­ tracelular de sodio y calcio durante la isquemia, se
cativa de 0.3% en la hemoglobina glicosilada. ha utilizado preoperatoriamente(1 g/día por 7 días)
 Capitulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 133

para reducir la injuria miocárdica durante la inter­ dica, hipertrofia cardíaca, falla cardíaca, estrés
vención coronaria percutánea (PCI). Finalmente, oxidativo y fibrilación auricular, el ranolazine re­
dado que la sobreactivación l(NaL) está implicada presenta una opción promisoria en el manejo far­
en varios síndromes, tales como isquemia miocár- macológico de algunas de estas condiciones.

TRIMETAZIDINA

La trimetazidina es un compuesto anti-isquémico en la marcha y síndrome de piernas inquietas, efec­

con un peculiar mecanismo de acción: en condiciones tos que desaparecen con la suspensión del medica­
de isquemia celular se bloquea la fosforilación oxida­ mento. En raras ocasiones se ha asociado con trom­
tiva; se disminuye la producción de ATP; se sobre­ bocitopenia, agranulocitosis y disfunción hepática.
utilizan los ácidos grasos como fuente energética y La trimetazidina es un cardioprotector mio­
se aumenta la generación de radicales libres, dando cárdico que, cuando se agrega a la terapia conven­
como resultado acidosis intracelular, pérdida de la cional de la angina de pecho estable, reduce el nú­
eficiencia mecánica de la célula contráctil y altera­ mero de crisis en un 40% y reduce la necesidad de
ciones del intercambio iónico transmembrana. dosis altas de nitratos. También ha sido evaluada
La trimetazidina inhibe la 3-cetoacil CoA como monoterapia en la angina de pecho, mostrando
tiolasa, enzima localizada en la matriz de la mito­ resultados clínicos y paraclínicos equiparables a los
condria, encargada de catabolizar los ácidos grasos agentes de primera línea. Se indica en el tratamien­
en acetil Co-A (beta oxidación) para su ingreso en el to de la angina de pecho estable como monoterapia,
ciclo de Krebs y como resultado final la producción en quienes no toleren o tengan contrainidicación
de ATP. Al inhibir esta enzima y bloquear la beta­ para los BB o calcio antagonitas; también en com­
oxidación, se activa la oxidación de los hidratos de binación con antianginosos de primera línea en pa­
carbono y la resíntesis de ATP. La trimetazidina cientes sintomáticos con tratamiento médico pleno.
revierte los procesos metabólicos que tienen lugar De otra parte, la adición de trimetazidina
en el miocito isquémico, disminuyendo la glicólisis al tratamiento de pacientes con falla cardíaca dis­
anaeróbica y la acidosis celular. Se incrementa pues minuye las hospitalizaciones de causa cardíaca,
la tolerancia de la célula miocárdica a la isquemia, mejora los síntomas y controla la remodelación
sin provocar cambios hemodinámicos (frecuencia ventricular. Por ejemplo, en pacientes con insufi­
cardíaca, inotropismo, presión arterial). Por otro ciencia cardíaca crónica la adición de trimetazidina
lado, el mejoramiento del metabolismo energético al tratamiento convencional incrementa la fracción
cardíaco se traduce en aumento de la eficiencia de eyección y mejora la calidad de vida y la clasifi­
mecánica, por lo que ha sido evaluada en pacientes cación funcional de la NYHA.
con disfunción ventricular izquierda, mejorando su
fracción de eyección. Finalmente, se ha visto que también en
el músculo esquelético se producen las acciones
Tras su admnistración oral tiene absorción metabólicas de la trimetazidina de inhibir la
rápida y sin interferencias; tiene una vida media de oxidación de ácidos grasos y mejorar la utilización
6,5 horas, con concentraciones plasmáticas máxi­ de glucosa en la producción de energía, con el con­
mas en 2 a 3 horas. Se metaboliza parcialmente en secuente efecto anti-isquémico. Al investigar la
el hígado y se elimina en orina como fármaco inalte­ efectividad de la trimetazidina en el desempeño
rado más varios metabolitos. No requiere ajuste de de pacientes con enfermedad arterial periférica y
dosis en pacientes ancianos ni en insuficiencia renal. claudicación, se demostró que el fármaco mejora la
Desafortunadamente algunos pacientes desa- máxima distancia de caminado, efecto que se siner­
rrollan desórdenes motores de tipo extrapiramidal, giza con el entrenamiento físico.
en particular parkinsonismo, temblor, inestabilidad

NICORANDIL

Es un fármaco derivado de la nicotinamida, cuenta en de Ca2• hacia la célula y disminuye la duración del
su estructura con un grupo nitrato, lo que le brinda potencial de acción; de esta manera produce relajación
la característica de presentar un mecanismo de acción del músculo liso vascular (efecto Ca antagonista). Gra­
dual. Precisamente tiene efecto de tipo nitrato (genera cias a este doble mecanismo de acción actúa como va­
óxido nítrico), activa la guanilato ciclasa y aumenta la sodilatador balanceado coronario y periférico y reduce
producción de GMPc, así disminuye la concentración tanto la pre como la poscarga.
citosólica de Ca2• con lo que relaja el músculo veno­ El nicorandil puede preacondicionar el miocar­
so, y por la apertura de canales de K• dependiente dio y prevenir la ocurrencia de arritmias ventricula­
de ATP aumenta la conductancia transmembranal del res después de reperfusión coronaria; también tiene
K+, produciendo un eflujo del mismo e hiperpolariza­ efectos cardioprotectores anti-isquémicos y mejora la
ción de la membrana celular, lo que inhibe el influjo tolerancia al ejercicio en pacientes con angina.
134 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Se absorbe rápidamente desde el TGI, dando Como la nitroglicerina, tiene efecto protec­
concentraciones pico en media a una hora. Su meta­ tor en pacientes con infarto del miocardio agu­
bolismo es por desnitración y se excreta por orina. do a la dosis intravenosa de 4 mg en 5 minutos,
El uso de este medicamento se ha visto limi­ seguidos por 6 mg/h en las siguientes 24 horas.
tado por su asociación con ulceraciones a lo largo del Su administración en infusión por cortos periodos
tracto digestivo (orales, ileales y anales), vulvares y mejora el pronóstico de pacientes con falla cardíaca
cutáneas resistentes al tratamiento, pero que curan aguda. También el fármaco se ha indicado antes de
con la suspensión del fármaco, aunque no siempre la intervención coronaria, como agente protector de
en forma rápida. Puede provocar crisis nitritoides la llamada injuria isquemia/reperfusión (pérdida
con cefalea, rubor, taquicardia e hipotensión. adicional de cardiomiocitos del área isquémica, aún
después de la reperfusión exitosa).

ALOPURINOL
Se ha demostrado que este inhibidor de la xantina y puede abolir el estrés oxidativo. Raramente debe­
oxidasa, utilizado en el tratamieto de la gota, dis­ ría ser usado para tratar angina y se necesita una
minuye la demanda de oxígeno del miocardio en pa­ evaluación adicional antes de recomendarlo como
cientes con insuficiencia cardíaca. Se demostró que agente antianginoso.
mejora la vasodilatación dependiente del endotelio
Presentaciones y dosis

Nombre en
denominación
Nombres
común Presentaciones Dosis en adultos
comerciales
internacional
NITROGLICERINA, IV: 20 mcg/min e incrementar 10-20 mcg/
Feo amp 50 mg/1O mi.
MYONIT min c/3-5 min, hasta DM de 400 mcg/min.
Parches trandérmicos que liberan: 5
Nitroglicerina ENETEGE, NITRODISC, Los parches se usan por 12-14 h y se
mg ó 1 O mg/24 horas.
NITROGLICERINA SPRAY retiran por 10-12 h.
Spray sublingual 400 mcg/dosis
SUBLINGUAL 1-2 aplicaciones sublinguales.
Sublingual: 5 mg c/5 min hasta máximo
ISORDIL, ISORDIL
Dinitrato de tab 10 y 40 mg. 3 dosis.
TEMBIDS, ISOCORD,
isosorbide sublingual 5 mg. Oral: 40 mg en la mañana y 40 mg en la
ISOSORBIDE
tarde.
MONIS CARDALOL,
Mononitrato de tab 20 mg; ta b 50 mg de liberación Oral: 20 mg en la mañana y 20 mg en la
CINCORDIL.
isosorbide regulada. tarde, o 50 mg/día.
CARDALOLSR

lvabradina PROCORALAN tab 5 y 7.5 mg 2.5-7.5 mg dos veces al día

Ranolazine RANEXA tab 0.5 y 1 g 0.5-1.5 g dos veces al día

Trimetazidina VASTAREL tab 20 mg; lib regulada de 35 mg 20 c/8 h; 35 mg c/12 h.

Nicorandil CANERVIL, NIXORAN tab 10 mg 10-20 mg dos veces al día.

ANTIARRÍT.MICOS

Electrofisiología cardíaca
En condiciones fisiológicas, el impulso cardíaco se genera en el nodo sinoauricular (SA), que genera
en reposo alrededor de 60-90 potenciales de acción (PA). Los impulsos que parten del nodo SA se
propagan a las aurículas, llegan al nodo auriculoventricular (AV) y, mediante el sistema especia­
lizado de conducción de His-Purkinje, invaden ambos ventrículos, los cuales se contraen de forma
sincrónica. El hecho de que el nodo SA tenga mayor frecuencia de disparo impide que otras células
automáticas (marcapasos subsidiarios) dirijan el ritmo cardíaco.
Las especies iónicas responsables del potencial de acción (PA) varían entre las diferentes
zonas del corazón, dando las distintas configuraciones de los mismos. La configuración de los PA
de las fibras musculares auriculares y ventriculares y del sistema His-Purkinje son esencialmente
similares y constan de 5 fases, figura 6.3. Una fase inicial de elevación rápida del PA (fase O) atri­
buida principalmente a la apertura de los canales rápidos del sodio sensibles a voltaje. Esto permite
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 135

la entrada de iones Na+ a la célula y, por lo tanto, la despolarización del potencial de membrana hacia
valores positivos. La apertura de los canales de Na+ es un proceso muy rápido (-1 mseg) tras el cual
el canal pasa a un estado no conductivo impidiendo la entrada de más iones Na+. A continuación, la
membrana inicia su repolarización en la que se distinguen la fase 1 de rápida re-polarización, explica­
da por la inactivación de los canales de Na+ y la activación de canales corriente afuera del K+. Durante
la fase 2 de meseta se generan dos corrientes eléctricas diferente, una hacia el interior de la célula
a través de canales de calcio y otra hacia el exterior a través de canales K+ ; al final de esta fase de
meseta, los canales de Ca++ se inactivan y la membrana completa su repolarización porque aumenta la
permeabilidad al potasio, que sale en avalancha dando lugar a la fase 3 del PA; enseguida se produce
una rápida y completa re-polarización del potencial de membrana, gracias a la activación de diversas
corrientes iónicas de salida de K+ . La fase 4 del potencial de acción se inicia una vez que el potencial
de reposo de la célula alcanza de nuevo un valor de -85 mV y finaliza al comienzo del siguiente PA.
Los PA de los nódulos sinusal y AV presentan un potencial de reposo más positivo que el resto
de células cardíacas, ya que la fase O del PA se debe a la entrada de Ca++, generando un ascenso muy
lento, pues los canales de calcio, a diferencia de los de Na+, presentan menor amplitud y se propagan
muy lentamente; con esto las fases 1, 2 y 3 prácticamente se fusionan. La fase 4 es de lenta despo­
larización diastólica por múltiples mecanismos iónicos, con corrientes de entrada de Ca++, corriente
de salida de K+, más un intercambiador Na+/Ca++.
Sobre la base de esta explicación se han dividido los PA en respuestas rápidas y lentas. Los PA
normales de las aurículas, ventrículos y sistema His-Purkinje son considerados respuestas rápidas
con una fase O amplia y de ascenso rápido, que se propaga con gran velocidad. Por el contrario, los
PA de las células de los nódulos sinusal y AV son respuestas lentas con una fase O de ascenso que
se propaga lentamente.
Puesto que los trastornos del ritmo resultan de alteraciones en la excitabilidad, el automatis­
mo y la conducción, describiremos brevemente estas propiedades de las células cardíacas.
Excitabilidad
Es la propiedad que tienen las células en reposo de responder con un PA a un estímulo apropiado.
La intensidad del estímulo necesario para producir un PA se conoce como umbral de excitabilidad;
en reposo este umbral es bajo, pero durante la mayor parte del PA la célula es total o parcialmente
inexcitable. El período durante el cual la célula no puede responder a un estímulo prematuro con un
potencial de acción propagable se denomina período refractario efectivo (PRE).
Automatismo
Es la capacidad de la célula de despolarizarse a sí misma en forma espontánea y rítmica. Esta pro­
piedad la poseen las células del nódulo sinusal, las células auriculares especializadas, las del nódulo
AV y las del sistema His-Purkinje. Normalmente las células del nódulo sinusal tienen el comando
del ritmo cardíaco.
Conducción
El PA de las células del nódulo sinusal es estímulo de intensidad suficiente para despolarizar las
células auriculares próximas, las cuales, a su vez, causan la despolarización de las células vecinas.
De este modo la onda de despolarización invade las aurículas hasta canalizarse por ciertas vías es­
pecíficas de conducción (vías internodales). Cuando la onda de despolarización llega al nódulo AV,
sufre un ligero retardo antes de pasar por el tronco del haz de His a las ramas ventriculares y de
ahí a las ramificaciones subendocárdicas que forman la red de Purkinje. La actividad del músculo
ventricular se produce a partir de las fibras de Purkinje y, por tanto, va del endocardio al epicardio.

Mecanismos responsables de las arritmias

Las taquiarritmias pueden producirse por trastornos de la conducción del impulso (reentradas), en
la formación del impulso o por la combinación de ambos. Las primeras son las más comunes y se
producen gracias a que el tejido cardíaco es una verdadera maraña de fibras bifurcadas y anastomo­
sadas, de modo que dos o más regiones conectadas entre sí deben tener una velocidad de conducción
y unos períodos refractarios sincronizados, a fin de que sus respectivos impulsos se anulen recípro­
camente. Si una de las dos regiones tiene un período refractario anormalmente corto o una velocidad
de conducción disminuida es posible la «reentrada» del impulso a la otra región, cerrando un circuito
que puede hacerse repetitivo.
Los trastornos en la formación del impulso pueden deberse a un aumento del automatismo en
zonas que tienen actividad de marcapasos latentes o a la formación de un foco ectópico. Las bradia-
136 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

rritmias (bloqueos y disfunción del nó­

dulo sinusal con bradicardia extrema) se +40 mV
tratan con marcapasos provisionalmen­
te o con fármacos anticolinérgicos (atro­
pina) o con estimulantes beta cardíacos.
Estos agentes se revisan en el capítulo 5.
(1J
e
Los medicamentos antiarrítmicos �
controlan las arritmias por bloquear el .o
E
flujo a través de canales iónicos o por Q)
E
modificar el tono del Sistema Nervioso � O mV
Autónomo. Tradicionalmente estos fár­ �
macos se han clasificado de acuerdo con
sus propiedades electrofisiológicas (cla -
sificación de Vaughan Williams), pero

0
ésta resulta de poco valor médico, por­
que es frecuente encontrar fármacos que -85mV
interaccionan con diferentes corrientes
iónicas, de modo que la relación entre el
mecanismo de acción y los efectos tera­ Fase Medicamento
péuticos o tóxicos no es clara, figura 6.3.
O Quinidina, procainamida, desipiramida lidocaina,
Los fármacos antiarrítmicos si­ propafenona, flecainida, amiodarona, dronaderona
guen jugando un papel destacado en el Amiodarona, dronadarona, sotalol, propafenona, flecainida
manejo de las arritmias supraventricu­ 2 Beta bloqueantes, amiodarona,dronadaron, propafenona,
lares, mientras su beneficio en el mane­ verapamilo, dilltiazem
jo crónico de las arritmias ventriculares 3 Amiodarona, dronadarona , sotalol
(sostenidas y no sostenidas) no parece ir 4 Beta bloquetantes
más allá de la mejoría de los síntomas
Figura 6.3.
(palpitaciones, síncope). En efecto, cada
vez se reúne mayor evidencia de que va­ Potencial de acción de una célula cardíaca y corrientes iónicas
rios agentes antiarrítmicos ventriculares con las cuales interactúan algunos fármacos.
están en desventaja con respecto a estra-
tegias no farmacológicas, tales como la ablación, la resección quirúrgica del foco o el desfibrilador
automático implantable, que han demostrado mejores resultados, inclusive en los pacientes clasifi­
cados como de alto riesgo.
Debe destacarse también el uso de medicamentos no antiarrítmicos para disminuir el riesgo
en arritmias. La evidencia clínica y experimental muestra el papel pro-arritmógeno del sistema
renina- angiotensina- aldosterona (RAA), de la inflamación y del estrés oxidativo; de ahí los poten­
ciales efectos benéficos de medicamentos como los inhibidores del sistema RAA, los inhibidores de la
aldosterona, las estatinas y los ácidos grasos omega-3 (con comprobadas propiedades antiarrítmicas
en casos de fibrilación auricular). El clínico debe entonces hacer una valoración muy juiciosa de las
opciones terapéuticas, sin perder de vista que el empleo de algunos antiarrítmicos en arritmias ven­
triculares se ha convertido en un auténtico dilema bioético.

AMIODARONA

Tiene un mecanismo antiarrítmico amplio. En el Por otro lado, los efectos antiarrítmicos de
corazón bloquea canales de sodio, de calcio y de po­ la amiodarona dependen de si se emplea en dosis
tasio e inhibe los adrenorreceptores beta en forma bolo intravenoso o crónicamente por vía oral. Por
no competitiva; el bloqueo de los canales de Na+ ge­ esta última vía prolonga la duración del PA y el pe­
nera hiperpolarización del nodo sinusal y del nodo ríodo refractario del tejido auricular y ventricular,
AV (prolongando el período refractario relativo y efecto mediado principalmente por el bloqueo de la
el PA); al bloquear los canales de K+ aumenta la corriente de salida del K+ en la fase 3 del PA; ade­
refractariedad y la duración del PA en los marca­ más, disminuye el automatismo y la velocidad de
pasos cardiacos y demás estructuras cardíacas. La conducción (prolonga los intervalos QT, QRS y PR).
inhibición de los receptores beta tiene un efecto cro­ Tras su administración venosa tiene efectos en el
notrópico negativo en el nodo sinusal, reforzado por nodo AV y demás vías cardíacas, donde disminuye
el bloqueo de los canales Ca++. Es difícil precisar el su velocidad de conducción e incrementa su refrac­
aporte de cada una de estas acciones a los efectos tariedad (evidenciado en el intervalo PR). Gracias a
farmacológicos. sus acciones adrenérgicas y sobre los canales calcio,
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 137

el fármaco tiene efectos periféricos: reduce la resis­ daño en la mitad de los eventos, pero puede provo­
tencia vascular sistémica y dilata el lecho vascular car daño irreversible hasta en el 20% de los casos.
coronario, disminuye el consumo miocárdico de oxí­ La amiodarona inhibe la 5-deyodinasa, con lo cual
geno y tiene una actividad antioxidante promisoria, disminuye la formación de T3 a partir de T4 y, por
pero cuyo significado clínico aún se ignora. mecanismos fisiopatológicos que deben ser consul­
Farmacocinética. La absorción oral corres­ tados en otras fuentes, induce tirotoxicosis (hasta
ponde al 30-50% de la dosis administrada, pero hay el 20% de los usuarios de regiones deficientes en
gran variabilidad interindividual y los alimentos yodo) o hipotiroidismo (hasta el 20% de los usuarios
aumentan la velocidad y la magnitud de la absor­ de regiones con consumo normal de yodo).
ción. El fármaco se acumula en músculo y grasa, y
sólo cuando la impregnación tisular ha alcanzado Precauciones y contraindicaciones
cierto grado de saturación empieza a manifestarse
Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados
el efecto terapéutico, de modo que después de la ad­
en su función cardíaca, pulmonar, oftálmica, tiroidea
ministración oral la respuesta terapéutica se inicia
y hepática. Si ocurre toxicidad pulmonar debe sus­
en 1-2 semanas, el efecto antiarrítmico es máximo
penderse el medicamento e instaurarse tratamiento
entre 1-5 meses y puede perdurar por varios meses
con corticosteroides. Las dosis altas (400 mg/día o
después de la suspensión de un tratamiento cróni­
más) y los antecedentes o presencia de enfermedad
co. Con una dosis de carga intravenosa empieza a
pulmonar, constituyen factores de riesgo para la fi­
aparecer el efecto en unos 15 min y persiste más o
brosis pulmonar grave. Debe evitarse la exposición a
menos por 2 h.
los rayos solares o usar protectores solares fuertes.
Tanto la amiodarona como su principal me­ La amiodarona cruza la placenta y se elimina en la
tabolito activo, la desetilamiodarona, se distribu­ leche materna. El fármaco debe evitarse o adminis­
yen ampliamente por el organismo y se depositan trarse con precaución en caso de disfunción del nó­
en casi todos los tejidos a concentraciones inclusive dulo sinusal o del auriculo-ventricular.
superiores a las del plasma. El metabolismo se efec­
túa en hígado y probablemente también en la mu­
cosa gastrointestinal. La amiodarona y su principal Interacciones
metabolito poseen estructura análoga a la hormona La amiodarona está involucrada en un gran número
tiroidea y sufren posterior deyodinación con forma­ de interacciones puesto que es un potente inhibidor
ción de yoduros. La excreción del principio activo y de varias isoenzimas del citocromo P-450 (CYP3A4
sus metabolitos se lleva a cabo principalmente por y CYP2C9), así como del transportador glicopro­
heces, a partir de la circulación enterohepática. La teína P; también altera la eliminación renal de
excreción renal es despreciable. No requiere ajustes varios fármacos. Puede presentar efectos aditivos
de dosis en disfunción hepática o renal. o antagónicos con otros antiarrítmicos. Su empleo
simultáneo con digoxina puede llegar a doblar las
Reacciones adversas concentraciones séricas de esta última, de tal modo
que si es indispensable la coadministración debe
El empleo de amiodarona debe estar claramen­ rebajarse la dosis de digoxina por lo menos en un
te justificado, ya que se trata de un fármaco con 50%. También es importante recordar la inhibición
alta toxicidad en muchos órganos y sistemas, al del metabolismo de la warfarina, dado que los dos
parecer porque está relacionada con alteraciones medicamentos con frecuencia se usan juntos. Con
en la composición membrana! de fosfolípidos o con beta bloqueadores o algunos bloqueantes del calcio
la formación de complejos amiodarona-fosfolípidos se puede incrementar el efecto depresor en nódulos
probablemente inmunogénicos. Por vía IV provoca sinusal y AV.
con frecuencia hipotensión y depresión miocárdica.
Como ocurre con los demás antiarrítmicos, la amio­
darona puede empeorar una arritmia ya existente
Usos
o causar nuevas arritmias. La neumonitis intersti­ Arritmias ventriculares y suprauentriculares. Pese a
cial y la fibrosis pulmonar potencialmente fatal re­ ser la amiodarona un medicamento más efectivo y
presentan la toxicidad más frecuente entre las gra­ mejor tolerado que otros agentes para la supresión
ves. Son comunes los trastornos neurológicos que y prevención de taquiarritmias ventriculares, su­
incluyen tremar, ataxia, nistagmo, movimientos praventriculares (taquicardia paroxística, flutter y
involuntarios, francos cuadros extrapiramidales y fibrilación) y el síndrome de Wolf-Parkinson-White,
neuropatía periférica con parestesias; también son debido al riesgo que entraña el manejo de reaccio­
muy comunes las reacciones de fotosensibilidad y nes adversas de un medicamento con efectos serios
pigmentación de la piel. Durante el tratamiento y duraderos, debe sopesarse bien su empleo de
a largo plazo se forman microdepósitos corneanos acuerdo con la relación riesgo/beneficio. Sin embar­
en virtualmente todos los pacientes que la consu­ go, del espectro de agentes útiles para el control de
men, pero al parecer no interfieren con la visión. los trastornos del ritmo, la amiodarona se ha ido
La neuropatía óptica es otra reacción adversa que imponiendo como un valioso antiarrítmico de am­
limita el uso de la amiodarona, aunque es de rara plio espectro. La amiodarona intravenosa es el an­
presentación; la suspensión del fármaco revierte el tiarrítmico más usado y efectivo para el manejo de
138 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

las arritmias ventriculares que amenazan la vida, coexiste la arritmia con angina de pecho o deterioro
aunque su administración se asocia con importan­ de la contractilidad miocárdica. Se considera pues
tes efectos adversos, siendo el más común la hipo­ el antiarrítmico de elección en pacientes con falla
tensión. A largo plazo, sus propiedades antiangino­ cardíaca o angina de pecho y arritmias ventricula­
sas y su carencia de efectos inotrópicos negativos res sintomáticas.
le dan ventaja sobre otros antiarrítmicos, cuando

DRONEDARONA

Como ya se dijo, la amiodarona es el más efectivo tica o persistente y enfermedad coronaria asociada.
agente antiarrítmico existente, pero su alta inci­ Se contraindica en pacientes con insuficiencia car­
dencia de efectos indeseables, junto con su largo díaca clase IV o en pacientes con ICC y fracción de
tiempo de vida media de eliminación ha estimulado eyección reducida.
la búsqueda de agentes similares con un mejor per­ Los estudios clínicos demuestran que es más
fil de riesgo/beneficio. La dronedarona es un deri­ efectiva que el placebo, pero menos que la amio­
vado no yodado de la amiodarona, con propiedades darona para mantener el ritmo sinusal en pacien­
farmacológicas similares, pero sin interferencias tes con FA Ha mostrado que controla el ritmo y
con la función tiroidea, menos riesgo de lesiones la tasa ventricular y reduce la morbimortalidad
en pulmones y en piel. Su seguridad y eficacia se en FA no permanente, pero en los pacientes con
ha establecido en varios ensayos clínicos, principal­ fibrilación auricular permanente y falla cardíaca,
mente en pacientes con fibrilación auricular (FA) o este fármaco incrementa la morbimortalidad. No
aleteo auricular. requiere ajustes en pacientes con daño renal pero,
Se recomienda para mantener el ritmo si­ por el riesgo de hepatopatía de tipo idiosincrático, y
nusal en pacientes con FA paroxística o persisten­ por lo mismo impredecible, los pacientes deben ser
te, si no tienen o tienen mínima enfermedad cardía­ controlados periódicamente con pruebas de función
ca, o en pacientes con cardiopatía hipertensiva sin hepática. También inhibe enzimas CYP y la GpP,
hipertrofia ventricular izquierda, o en FA paroxís- pero con menor potencia que la amiodarona.

BETA BLOQUEADORES Y SOTALOL

La estimulación beta-adrenérgica aumenta la mag­ Los beta bloqueadores pueden suprimir al­
nitud de las corrientes del Ca++ (fase 2), aumenta la gunas arritmias ventriculares inducidas por cate­
magnitud de la corriente repolarizante del K+ y au­ colaminas, como las desencadenadas por ejercicio,
menta la corriente iónica del marcapasos cardíaco, emoción o hipertiroidismo. Aunque estos fármacos
todo lo cual se traduce en aumento de la excitabili­ poseen propiedades antifibrilatorias, se requieren
dad, de la velocidad de conducción y del automatis­ dosis muy altas, y usualmente se prefieren otros
mo. Por tanto, el mecanismo básico responsable de agentes, para el control de las arritmias ventricu­
la actividad antiarrítmica de los beta bloqueadores lares que ponen en peligro la vida; de hecho, los es­
es la disminución del Ca++ intracelular, el aumento tudios muestran que los agentes controladores del
de la refractariedad en el nodo AV y la disminución ritmo (amiodarona, propafenona) son más efectivos
del automatismo. que los agentes controladores de la tasa ventricu­
La principal indicación de los bloqueantes lar (beta-bloqueadores, verapamilo, digital) para
beta es el control de la tasa ventricular en las ta­ prevenir el accidente cerebro-vascular en casos de
quiarritmias suprauentriculares (TPSV, flutter y fibrilación auricular.
fibrilación). La mejoría hemodinámica del paciente En pacientes con exceso de estímulo simpá­
se debe, más que a reversión a ritmo sinusal nor­ tico, como en feocromocitoma o en supresión de clo­
mal, a disminución de la frecuencia ventricular por nidina, los beta bloqueadores liberan un estímulo
aumento de la refractariedad en el nódulo AV. El alfa adrenérgico con hipertensión arterial severa
propranolol ha resultado superior a otros beta-blo­ o arritmias. En tales casos, las arritmias deberían
queadores para acortar el intervalo QT en pacien­ ser tratadas con bloqueadores a y B o con un medi­
tes con síndrome de QT largo congénito. camento como labetalol que combina propiedades
El esmolol es un antagonista beta-1 selecti­ de bloqueo a y B.
vo, con vida media de eliminación muy corta (9 min). El sotalol es un bloqueante beta no selecti­
Por vía intravenosa es el antagonista beta preferido vo con algunas propiedades electrofisiológicas adi­
en situaciones clínicas donde se necesite un bloqueo cionales, como el bloqueo de los canales de potasio,
beta-1 inmediato, como cuando se requiere contro­ responsables del aumento de la refractariedad en
lar la respuesta ventricular en casos de fibrilación los músculos auricular y ventricular y del sistema
auricular inestable. Dada su rápida eliminación, His-Purkinje. Su absorción es rápida y completa en
muchas RAM se corregirán con solo suspender el el TGI, pero se reduce en presencia de alimentos o
medicamento. antiácidos.
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 139

Está aprobado para ser usado en pacientes sas, pero tiene un potencial arritmogénico mucho
con taquiarritmias ventriculares y fibrilación o ale­ mayor (sobretodo torsades de pointes), en especial
teo auricular; en estas arritmias supraventricula­ si la concentración sérica de potasio está baja, o hay
res el sotalol no sólo controla la respuesta del ven­ daño renal, debido a que el fármaco se elimina por
trículo sino que revierte la arritmia a ritmo sinusal riñón en forma inalterada. Por tanto, el paciente
normal. Los ensayos sugieren que es al menos tan debe ser controlado, más por recibir un antiarrít­
eficaz como la mayoría de los bloqueadores de los mico que un simple beta bloqueante, como queda
canales de Na• en arritmias ventriculares poten­ demostrado en estudios de prevención de arritmias
cialmente letales, en particular si coexisten con en personas con enfermedad cardíaca isquémica, o
cardiopatía isquémica, por sus propiedades antian­ con insuficiencia cardíaca, donde los beta bloquea­
ginosas. dores redujeron tanto la mortalidad total como la
Comparte con los bloqueantes beta no selec­ muerte cardíaca súbita, mientras el sotalol tuvo un
tivos las mismas reacciones adversas, precauciones, efecto neutral o incrementó la mortalidad.
contraindicaciones e interacciones medicamento-

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Igual que ocurre con los beta bloqueadores, aunque sido suplantado en gran medida por la adenosina.
por un mecanismo diferente, los calcioantagonistas También está aprobado para bloquear rápidamente
tipo verapamilo y diltiazem bloquean los canales la respuesta ventricular en casos de fiutter o fibrila­
de Ca++ en las células cardíacas, disminuyen la ción auricular, donde puede inclusive llegar a con­
frecuencia cardíaca, deprimen el sistema especia­ vertir la arritmia en ritmo sinusal. En estos casos
lizado de conducción, deprimen el automatismo del se emplea el verapamilo a la dosis de 5-10 mg IV
nódulo sinusal y reducen la velocidad de conduc­ para pasar en 2-5 min y repetir en 30 min, si es ne­
ción en el nódulo AV. Estos efectos son la base del cesario. La hipotensión, la bradicardia y el bloqueo
tratamiento en las arritmias por reentrada, cuyo AV son los principales riesgos en esta forma de em­
circuito involucra el nodo AV. pleo. En la prevención de recurrencias se utilizan
El verapamilo intravenoso se ha usado en la los calcioantagonistas a las mismas dosis orales
supresión de los episodios agudos de taquicardia empleadas en el tratamiento de la hipertensión.
paroxística supraventricular (TPSV), aunque ha

ADENOS/NA

Es un nucleósido ligando de los receptores A-1 y A-2 de es un mediador del pre- y del post-acondicionamien­
la adenosina. En una respuesta mediada por recep­ to isquémico se ha empleado, aparentemente con
tores A-1 bloquea canales de calcio (aumentando la buenos resultados, la infusión intracoronaria en
refractariedad del nodo AV) y activa canales de po­ pacientes sometidos a intervención coronaria per­
tasio, lo cual disminuye el automatismo del nódu­ cutanea. Se encuentra entre los agentes cardiopro­
lo sinusal y aumenta la refractariedad del nódulo tectores más promisorios durante el infarto agudo
AV, provocando bloqueo AV transitorio. A través de del miocardio.
receptores A-2 causa vasodilatación. Esta también Aparte de los riesgos pro-arritmogénicos,
inhibe el efecto electrofisiológico del AMPc durante que incluyen asistolia y bloqueo A-V pasajeros, en­
la estimulación simpática. Como tiene t½ de unos tre los efectos indeseables más frecuentes están los
pocos segundos, se utiliza en dosis bolo intravenoso secundarios a vasodilatación (rubor, hipotensión) y
rápida para el control inmediato (en 10 a 30 segun­ broncoespasmo.
dos) del episodio agudo de arritmias supraventri­
culares, en particular de la taquicardia suprauen­ Sus efectos se sinergizan con dipiridamol y se
tricular paroxística. De modo que la adenosina y el antagonizan con xantinas (teofilina, aminofilina, ca­
verapamilo son los dos fármacos de elección en el feína), las cuales bloquean el receptor de adenosina.
tratamiento de pacientes con taquicardia paroxísti­
ca supraventricular; la adenosina tiene incidencia PROPAFENONA
mayor de efectos indeseables menores, pero el ve­
rapamilo se asocia con alta frecuencia de hipoten­ Estabiliza las membranas al bloquear canales
sión. Debe advertirse que la adenosina no revierte de sodio, de potasio y receptores beta. Retarda la
a ritmo normal ningún otro tipo de arritmia. Admi­ velocidad de conducción en aurículas, nódulo AV,
nistrada en infusión lenta carece de efectos antia­ ventrículos y sistema His-Purkinje (prolonga PR y
rrítmicos (se elimina antes de alcanzar el corazón), QRS). Tiene efecto inotrópico negativo.
pero causa hipotensión controlada, útil en algunos La absorción oral es rápida y adecuada, dan­
procedimientos quirúrgicos. Puesto que la adenosina do concentraciones terapéuticas a partir de los 30
140 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

min; su administración con los alimentos mejora la de conducción en aurículas, nódulo AV, ventrícu­
absorción. Se metaboliza en hígado y se elimina por los y sistema His-Purkinje. En menor intensidad
orina y bilis. incrementa la refractariedad de los músculos auri­
La incidencia de efectos indeseables es con­ cular y ventricular; además tiene ligero efecto ino­
siderablemente superior en quienes poseen el feno­ trópico negativo.
tipo metabolizador lento de la isoenzima CYP2D6 Se absorbe bien en el TGI, se metaboliza en
(6.6% de la población mestiza colombiana): trastor­ el hígado y se excreta por orina; por estas razones
nos gastrointestinales (vómito, anorexia, mal sabor se debe manejar con precaución en disfunción renal.
en la boca), visión borrosa, vértigo, tremar y cefa­ En relación con las dosis pueden presentarse
lea son frecuentes, aunque ceden con la disminu­ o empeorarse trastornos de la conducción, insufi­
ción de las dosis o el tratamiento crónico. También ciencia cardíaca o arritmias ventriculares, seme­
se han registrado títulos positivos de anticuerpos jantes a las observadas con otros antiarrítmicos.
antinucleares (ANA) y rash. Trastornos cardiovas­ Su uso se ha evaluado en algunos estudios, en los
culares: hipotensión, trastornos de la conducción, cuales se ha demostrado que tiene potencial arrit­
insuficiencia cardíaca, agravamiento de arritmias mogénico en pacientes ya con arritmias ventricula­
o aparición de nuevas, sobre todo taquiarritmias res. Por el potencial cardiotóxico a largo plazo debe
ventriculares. reservarse este agente para arritmias ventriculares
En razón de su estrecho margen de segu­ que amenacen la vida y para mantener el ritmo si­
ridad, se aconseja ser prudentes en el manejo de nusal en pacientes sin patología cardíaca estructu­
este fármaco, y monitoreo cuidadoso del paciente. ral (sin disfunción ventricular o cardiopatía isqué­
En arritmias ventriculares se debe restringir su mica) con arritmias supraventriculares.
empleo sólo a aquellos casos que pongan en peligro
la vida del paciente. Debe reducirse la dosis si el
intervalo PR excede los 300 ms, o la duración del LIDOCAINA
complejo QRS se hace igual o superior a 180 ms. Es un anestésico local bloqueante de los canales de
Por su efecto bloqueante beta debe utilizarse con sodio. Suprime selectivamente el automatismo en
precaución en pacientes asmáticos, con EPOC, dis­ el sistema His-Purkinje y prolonga la refractarie­
función ventricular o bloqueos. dad en el músculo ventricular. El nódulo sinusal,
Como su metabolismo y el de sus dos meta­ el músculo auricular y el nódulo AV son menos sen­
bolitos activos está a cargo de isoenzimas del cito­ sibles a la lidocaína. Con la administración de una
cromo P-450, fácilmente inducibles e inhibibles, las dosis bolo intravenosa los efectos se inician alrede­
interacciones farmacocinéticas son numerosas. La dor de 1 min y duran 10-20 min. Si se inicia una
propafenona tiene efectos aditivos con otros antia­ infusión continua sin dosis bolo inicial la concen­
rrítmicos. El uso simultáneo con digoxina y warfari­ tración terapéutica se alcanza más lentamente, en
na incrementa las concentraciones séricas de estas media a una hora.
últimas. Las formas de liberación regulada evitan Los trastornos del SNC son los más comunes
las grandes fluctuaciones séricas de las formas con­ y consisten en hipoacusia, somnolencia, desorienta­
vencionales, simplificando el régimen de dosificación ción, confusión o ansiedad, agitación, tremar, disar­
y mejorando la adherencia al tratamiento. tria, nistagmo y convulsiones. Entre las reacciones
El tratamiento crónico con propafenona oral adversas se encuentran los bloqueos y la depresión
se emplea para mantener el ritmo sinusal en arrit­ miocárdica. El fármaco debe manejarse con precau­
mias supraventriculares incluyendo la fibrilación ción o está contraindicado en personas con trastor­
auricular. Como tiene efecto en canales de Na• se nos de la conducción, insuficiencia cardíaca conges­
puede emplear en arritmias ventriculares con una tiva, hepatopatías, bradicardia sinusal, hipoxia o
eficacia modesta. La actividad bloqueante beta le depresión respiratoria.
confiere particular utilidad en el control del compo­ Este agente ha sido desplazado por otros
nente adrenérgico (emociones, ejercicio) de algunas antiarrítmicos más efectivos y seguros, aunque
arritmias supraventriculares. Por otro lado, al aso­ continúa ocupando un puesto en el tratamiento de
ciar el bloqueo A-V con una marcada reducción de arritmias ventriculares secundarias a infarto del
la conducción intra-auricular, resulta más eficaz que miocardio, cirugía o cateterización cardíaca, cardio­
los bloqueantes beta y que los bloqueantes de los ca­ versión y toxicidad digitálica. La principal ventaja
nales de calcio en arritmias supraventriculares como para el uso intravenoso en emergencias es que su
el síndrome de Wolf-Parkinson-White. En cambio, acción antiarrítmica se instaura rápidamente y sus
su efecto en las arritmias ventriculares es modesto efectos indeseables desaparecen con igual celeridad
y, en no pocos casos, más peligroso que benéfico. una vez se ajusta el goteo. Sin embargo, cuando se
administra a pacientes con infarto del miocardio
FLECAINIDA reduce la incidencia de fibrilación ventricular, pero
incrementa el riesgo de bloqueo A V o ICC; por tan­
Bloquea los canales de sodio y potasio, prolonga los to, ya no se recomienda más su uso profiláctico o
intervalos PR, QRS y QT porque deprime el auto­ rutinario en estos casos.
matismo del nódulo sinusal y retarda la velocidad
 ( apítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 141

IBUTILIDE zada o en pacientes con síndrome coronario agudo

reciente. Su uso es solo hospitalario.
Es un bloqueante de los canales de K , en algunos
+

sistemas también activa una corriente de entrada

de Na+ ; por cualquiera de estos mecanismos prolon­ VERNAKALANT
ga el PA y el intervalo QT, aunque no tiene efectos
en la frecuencia cardíaca, el intervalo PR o la dura­ Es un inhibidor de múltiples canales iónicos y pro­
ción del QRS. longa el período refractario auricular, sin afectar
la refractariedad ventricular. Tiene eficacia mode­
La mayor toxicidad con este medicamento es rada en la terminación de la fibrilación auricular.
la torsida de puntas (6% de pacientes).
Sus efectos colaterales más frecuentes son
Se administra en infusión rápida (1 mg disgeusia, estornudos y parestesias, hipotensión
durante 10 min) en la conversión inmediata de fibri­ principalmente en pacientes con fracción de eyec­
lación auricular o aleteo auricular a ritmo sinusal. ción menor al 35%. Se contraindica en disfunción
ventricular con fracción de eyección menor al 35%
DOFETILIDE y en estenosis aórtica severa.
Bloquea el canal de K+, aumenta la corriente tardía Otros antiarrítmicos
de Na• y prolonga el PAy el intervalo QT de forma po­
tente. Prácticamente carece de efectos extracardíacos. Las propiedades antiarrítmicas de la quinidina,
procainamida, mexiletina, tocainida, fenitoina y
Es útil en mantener el ritmo sinusal de pa­ bretilio deben ser consultadas en ediciones anterio­
cientes que ya tienen FA, sin impacto en la morta­ res de este libro o en textos especializados.
lidad de pacientes con insuficiencia cardíaca avan-

Presentaciones y dosis

Nombre en
Nombres
Denominación Presentaciones Dosis en adultos Dosis en niños
comerciales
Común Internacional

Dosis bolo intravenosa rápida

0.05-0.1 mg/kg por dosis bolo,
ADENOCOR, de 3-6 mg. Se puede repetir una
para repetir, si es necesario,
Adenosina ADENOSINE Sol iny 6 mg/2 mi segunda y hasta una tercera dosis
cada 1-2 min hasta
PISDENO a intervalos de 2 minutos, si es
0.3 mg/kg o 12 mg
necesario (máximo 12 mg).
DAROB,
160-320 mg/día repartidos en dos Seguridad y eficacia en niños
SOTACOR, Tab 160 mg.
Sotalol tomas. no establecida
SOTALOL
AMIODARONA,
Oral: 10 g en 7-10 dias (cada 8 h),
AMIORIT,
luego 400 mg por 3 semanas y Oral 10-20 mg/kg/día por
AMIORIT (E),
Sol iny 150 mg. luego 200-400 mg/día. 4-14 días. La dosis de
Amiodarona ARYCOR,
Tab 200 mg IV: 150-300 mg, para pasar en mantenimiento es
CORDARONE,
1-2 minutos, luego 1 mg/min por 2.5-5 mg/kg/día.
DARONAL
6 h, seguidos de 0.5 mg/min.
DARONAL(E)

Dronedarona MULTAQ Tab 400 mg. 400 mg dos veces al día.

RYTMONORM, Tab 150 y 300 mg. 150-300 mg cada 8 h,

Seguridad y eficacia en niños
Propafenona PROPAFEN, Cap lib regulada o 225-425 mg dos veces al dia en
no establecida
PEOPAFENONA 225, 325 y 425 mg liberación regulada
TAMBOCOR 50-100 mg dos veces al día. 3-6 mg/kg/d divididos en
Tab 50 y 100 mg.
Flecainida FLECAINIDE Máximo 400 mg/d 3 dosis (Máx: 11 mg/kg/d)
3-4 mg/kg en 20-30 min, para
XILOCARD, Sol iny 100 1 mg/kg, para continuar con
Lidocaina continuar con infusión de de
ROXICARD y 200 mg. infusión de 20-50 mcg/kg/min
1-4 mg/min
3-mg/kg en 1O min, en ples con más
de 113 kg dosis máxima de 339 mg.
Se puede repetir una segunda No existe una recomendación
BRINAVESS Sol iny 20 mg/ml/
Vernakalant dosis a 2-mg/kg, maximo 226 mg específica de su uso, no se
10 ce
en ples con más de 113 kg. No dar recomienda usar.
dosis acumulada mayor a 5mg/kg
en 24h
142 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

IIlPOLIPEMIANTES

Las dislipidemias constituyen factores de riesgo primario de enfermedad vascular aterosclerótica

(enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica). Su abordaje
terapéutico consiste en la adopción de hábitos higiénico-dietéticos saludables, la eliminación de
factores agravantes (tabaquismo, hipertensión arterial, obesidad, sedentarismo) o productores
de hiperlipoproteinemia secundaria (diabetes, hipotiroidismo, alcoholismo, obesidad, ingestión de
medicamentos como tiazidas, anticonceptivos orales y algunos beta bloqueadores) y, si es el caso, en la
utilización de agentes hipolipemiantes, dirigidos contra una o varias de las condiciones aterogénicas:
cLDL alta, triglicéridos altos, HDL baja.

Metabolismo de las lipoproteínas y aterogénesis

Para comprender el mecanismo y el sitio de acción de los medicamentos útiles en el tratamiento de
las dislipidemias es indispensable revisar las diferentes vías metabólicas de las lipoproteínas (LPT),
que desempeñan un papel clave en la absorción y transporte de lípidos en la dieta, así como el modelo
actual de aterogénesis.
Una vez en el intestino, el colesterol y otros lípidos en forma de micelios biliares son transpor­
tados al enterocito por la proteína NPClLl (Niemann-Pick Cl-like 1). Ya en la sangre el colesterol
y los triglicéridos se movilizan empacados en complejos lipoproteicos, constituidos por un núcleo
central de triglicéridos (TG) y ésteres de colesterol y una cubierta de colesterol no esterificado,
fosfolípidos y apoproteínas. Cada una de estas LPTtiene sitios específicos de origen y degradación y
desempeña un papel definido en el transporte de lípidos:
Quilomicrones: se forman en el intestino, son el tipo de lipoproteínas de mayor tamaño,
transportan los triglicéridos y el colesterol de la dieta, su composición es en un 90% triglicéridos y
el resto fosfolípidos y colesterol. La lipoproteínlipasa (LpL), enzima responsable del procesamien­
to lipolítico, hidroliza estos triglicéridos generando quilomicrones remanentes, que continúan el
transporte del colesterol, para luego ser captados en el hígado por receptores específicos.
VLDL: se sintetizan en el hígado y en el intestino, están involucradas en el transporte de
lípidos desde el hígado a los tejios periféricos. Los triglicéridos endógenos y los de la dieta pueden ser
vertidos a la circulación dentro de las VLDL, su porción lipídica contiene 60% triglicéridos, 20%
colesterol y el resto son fosfolípidos. En un proceso similar a lo que ocurre con los quilomicrones,
la LpL hidroliza los triglicéridos de las VLDL, dando origen a las lipoproteinas de densidad inter­
media (IDL).
IDL: son el producto del catabolismo parcial de las VLDL, tienen igual proporción de coles­
terol y triglicéridos. Su contenido apoproteico consiste en apo BlOO y E.
LDL: se origina de las IDL, tiene un contenido apoproteico exclusivo de apo BlOO, es rica en
colesterol esterificado, al cual transporta desde el hígado a los tejios periféricos; al unirse a su receptor
es internalizada por el mecanismo de endocitosis.
HDL: el hígado y el intestino delgado sintetizan las apoproteínas de las HDL nacientes
(HDL3), las cuales se convierten en HDL "maduras" (HDL2) por acción de la lecitina:colesterol
aciltransferasa (LCAT), enzima responsable de tomar el colesterol que proviene de la muerte celular
y del recambio de membranas, esterificarlo y almacenarlo en las HDL, mejorando así la capacidad
de transportar colesterol de regreso desde los tejidos periféricos al hígado y otros tejidos que reali­
zan síntesis de hormonas esteroidales (transporte reverso de colesterol). De otra parte, el colesterol
incorporado en las HDL2 también puede intercambiarse por triglicéridos de los quilomicrones y de
las VLDL, en un proceso catalizado por la "proteína de transferencia de ésteres de colesterol" (CETP).
Este intercambio de fracciones lipídicas entre diferentes LPT parece ser la base de dos importantes
hallazgos clínicos:
• Individuos con hipertrigliceridemia tienen disminuidos los niveles de HDL2 porque la transfer­
encia de TG a la HDL2 acelera la reconversión de ésta en HDLs, cerrando de nuevo el ciclo de
las HDL.
• El potencial aterogénico de las LPT ricas en triglicéridos se debe a que colesterol "bueno" (unido
a HDL) es convertido en "malo" (unido a quilomicrones y VLDL), gracias a la CETP
Por último, debe destacarse el hecho de que las apoproteínas no sólo hacen parte del ve­
hículo hidrosoluble en el cual se transportan los lípidos, sino que también juegan un papel como
ligandos de receptores específicos y en la activación o inhibición de enzimas que participan en el
metabolismo de las LPT.
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 143

Modelo de aterogénesis
La hipótesis con mayor soporte clínico y experimental puede resumirse en los siguientes términos:
cuando las LDL se encuentran en exceso difunden pasivamente por las uniones intercelulares del
endotelio vascular y quedan retenidas en la matriz subendotelial, donde son sometidas a procesos de
«modificación» (oxidación, lipólisis, proteólisis y agregación) para dar especies de LDL con actividad
pro-inflamatoria. En efecto, la acumulación de LDL oxidada incita a las células endoteliales a produ­
cir factores quimiotácticos, moléculas de adhesión y mediadores de la inflamación, iniciando de este
modo el ataque al endotelio y posterior reclutamiento de monocitos y linfocitos en la capa íntima del
vaso. Las LDL oxidadas también tienen la propiedad de ser deglutidas sin control por los macrófagos
hasta convertirse en las clásicas "células espumosas" que caracterizan la estría grasa. A medida que
el proceso avanza se forma la placa fibrosa con un núcleo de cristales de colesterol y células necróti­
cas, recubierto por una gruesa capa fibromuscular cargada de macrófagos y linfocitos T. En la placa
estable, las células de músculo liso producen matriz extracelular, es decir, colágeno y elastina que
fortalecen la cápsula. Pero, por el estímulo inflamatorio de las LDL oxidadas, los linfocitos T activan a
los macrófagos y a las células del músculo liso a secretar citoquinas y enzimas proteolíticas que pueden
debilitar la matriz extracelular y romper la cápsula fibrosa. De este modo la placa se vuelve inestable
("placa vulnerable"), se fisura y da inicio al mecanismo de trombosis que se puede propagar al lumen
de la arteria, con oclusión total.
Según el impacto que los diferentes fármacos normolipemiantes tengan sobre el perfil lipí­
dico, ellos pueden retardar, detener e inclusive revertir tanto el componente funcional (la inflamación
y la disfunción endotelial) como el morfológico (la placa ateromatosa) del proceso aterogénico. El
resultado final se refleja en la disminución de las tasas de morbilidad y mortalidad atribuibles a
enfermedad vascular aterosclerótica.

ESTATINAS

Inhiben la Hidroximetil Glutaril Coenzima A reductasa (HMGCoA reductasa), enzima que cata­
liza la reacción de HMGCoA a ácido mevalónico, paso limitante en la velocidad de síntesis del
colesterol. Algunos estudios han sugerido que las estatinas también pueden reducir los niveles de
LDL mejorando la eliminación de precursores de LDL (VLDL e IDL) y disminuyendo la producción
hepática de VLDL.
Este grupo es de primera elección en el manejo de la hipercolesterolemia aislada, de la hiperlipi­
demia mixta y de la hipertrigliceridemia moderada. Sin embargo, sus propiedades terapéuticas tienen
un alcance mayor, pues están entre los agentes más efectivos para disminuir el riesgo cardiovascular
asociado a enfermedades como la hipertensión, la falla cardíaca, el tabaquismo, la diabetes y el sín­
drome metabólico. Por estas razones, las estatinas se consideran entre los más exitosos medicamen­
tos cardiovasculares. Actualmente se comercializan la atorvastatina, fluvastatina, lovastatina,
mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.

Efectos antilipémicos. Al inhibir la reducta­ Casi en la mitad de los pacientes que sufren infarto
sa, enzima clave en la síntesis endógena de colesterol, del miocardio no se encuentran los factores de riesgo
se reducen los niveles intracelulares de colesterol, ra­ "clásicos"; placas aterogénicas con estrechamiento
zón por la cual se activa la SREBP (sterol regulatory escaso del diámetro de las arterias coronarias son
element-binding protein), un factor de transcripción la causa del 60-80% de todos los síndromes coronarios
que entra al núcleo y activa el gen del receptor de agudos; el 80% de los pacientes con cardiopatía
LDL. De este modo se aumenta la densidad de recep­ coronaria tienen niveles de colesterol por debajo
tores y la captación celular de LDL y de sus precur­ de 300 mg/dl. Estas observaciones, que no encajan
sores (VLDL e IDL). Junto con la inhibición de la sín­ en los conceptos convencionales de la patogénesis
tesis de colesterol, también se reduce la producción de la enfermedad coronaria, han estimulado la
hepática de VLDL; el efecto final es la disminución de búsqueda de otros factores de riesgo que puedan
LDL-C y TG y la elevación de la HDL-C. mejorar el poder predictivo, así como la búsqueda
En forma dosis-dependiente estos agentes de marcadores que ayuden a predecir qué pacien­
reducen la LDL entre 30-60% y aumentan la HDL tes están en mayor riesgo. Se sabe que las lesiones
del 5 al 15%, de tal forma que la relación CT:HDL de alto riesgo no son necesariamente las angiográfi­
puede disminuir sustancialmente. También dismi­ camente "muy" estenosadas, sino aquellas que de­
nuyen los TG en 10 a 40% por el mecanismo rela­ sarrollan un fenómeno de inflamación local que
cionado con producción disminuida de VLDL. Los hace inestable a la placa ateromatosa. El sín­
niveles de Lp(a) permanecen inalterados. drome coronario agudo resulta de ruptura de una
placa aterosclerótica "vulnerable", de ahí que la
Efectos pleiotrópicos o "no-lipídicos". estabilización de las lesiones mediante el control
144 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

del proceso inflamatorio, más que la simple me­ macocinéticas únicas entre las estatinas porque está
joría del diámetro luminal, proporciona el nuevo sujeta a mecanismos de transporte activo durante
objetivo de la profilaxis farmacológica. su recorrido por el organismo (OATPlBl); los me­
Las estatinas son capaces de inhibir la respues­ tabolitos mayores son producidos por degradación
ta inflamatoria, estabilizar y revertir la placa atero­ química en el estómago y no tiene metabolismo
matosa, disminuir los niveles de fibrinógeno y de hepático CYP-dependiente, es la que menos se une a
proteína C reactiva, aumentar la producción endo­ proteínas plasmáticas (-50%) y se elimina por bilis
telial de óxido nítrico y restaurar la función endo­ y orina, lo cual reduce la posibilidad de interacciones
telial y plaquetaria. Estos son los llamados "efectos farmacológicas y la necesidad de ajustes en casos de
pleiotrópicos" de las estatinas, los cuales parecen ser alteración de la función hepática o renal. Tiene me­
independientes del beneficio proporcionado sobre el jor tolerabilidad que otras esta tinas y, al igual que la
perfil lipídico y, en buena medida, parecen ser los rosuvastatina, debe considerarse en pacientes con an­
responsables de mejorar el pronóstico del paciente tecedentes de mialgias inducidas por otras estatinas.
con riesgo coronario. La simvastatina se absorbe bien por vía oral,
Entre las estatinas existen diferencias en pero es interferida por alimentos; como la lovastati­
propiedades como lipofilicidad, potencia para redu­ na es una prodroga que se activa y concentra en el
cir las LDL-C y los triglicéridos y para elevar las hígado, a donde llega por simple difusión; se une am­
HDL-C, pero no es claro si tales diferencias son pliamente a las proteínas del plasma ( > 95%), pero
clínicamente relevantes y debe preferirse una es­ alcanza concentraciones mínimas en otros tejidos
tatina sobre las demás; mencionaremos algunos diferentes al hepático. Tiene t½ de 12 h y su elimi­
rasgos característicos de cada uno de los represen­ nación tiene lugar principalmente por bilis. No debe
tantes del grupo: usarse en combinación con ciclosporina, inhibidores
de la proteasa, eritromicina o gemfibrozil.
La rosuvastatina es la más potente del gru­
po, se une ampliamente a las proteínas del plasma Como la síntesis de colesterol hepático es
(>95%), es captada en forma activa por el hígado máxima entre la medianoche y las 2 AM, las es­
mediante el "transportador de aniones orgánicos" tatinas con vida media corta deben tomarse por la
(OATP2), sufre mínimo metabolismo hepático y tiene noche. La atorvastatina y la rosuvastatina tienen
t½ largo (-20 horas), lo que parece contribuir a su vida media de 20 h, y la simvastatina de 12 h, razón
alta eficacia antilipémica. Se elimina por bilis y es por la cual pueden tomarse en otros momentos del
una opción a considerar en pacientes con antece­ día para optimizar la adherencia terapéutica.
dentes de mialgias inducidas por otras estatinas.
La atorvastatina es la segunda más potente Reacciones adversas
del grupo, se absorbe rápidamente, se une amplia­
Si bien cerca del 1 7% de los pacientes que usan
mente a las proteínas del plasma (>95%), es captada
estatinas hacen reacciones adversas, 9 de cada 10
en forma activa por el hígado mediante el "transpor­
pacientes que suspendieron el consumo por efec­
tador de aniones orgánicos" (OATPlBl), sufre me­
tos indeseables pudieron reiniciar el consumo a
tabolismo de primer paso con formación de metaboli­
menores dosis del mismo fármaco o toleraron otra
tos activos, su biodisponibilidad es cercana al 30% y
estatina. La hepatotoxiciad es rara e impredecible,
tiene un t½ largo (-20 horas), lo que parece contribuir
con una incidencia de 1 caso x millón de personas
a su alta eficacia antilipémica. El fármaco original y
año. Entre las reacciones adversas más frecuentes
sus metabolitos son eliminados casi exclusivamente
se incluyen trastornos gastrointestinales (náuseas,
por bilis. Entre las estatinas más potentes (atorvas­
dispepsia, diarrea, estreñimiento, cólicos), cefalea,
tatina y rosuvastatina) parece que la atorvastatina es
fatiga, insomnio, parestesias, dermatitis y eleva­
ventajosa en pacientes con daño renal y falla cardíaca
ción reversible de las enzimas hepáticas. El riesgo
secundaria a enfermedad coronaria.
de insuficiencia renal aguda es mayor con las de
La fluvastatina se absorbe casi totalmente alta potencia, como rosuvastatina (?.10 mg/día) y
en el tracto gastrointestinal pero sufre extracción y atorvastatina (2: 20 mg/día).
metabolismo hepático de primer paso, así que sólo El incremento mínimo en el riesgo de diabe­
alrededor del 20% alcanza la circulación sistémi­ tes por el uso de estatinas ha generado mucha con­
ca; más del 90% del fármaco o sus metabolitos son troversia, dados los amplios beneficios demostrados
excretados por bilis. con este grupo de medicamentos. En grupos de alto
La lovastatina es una prodroga que se absor­ riesgo, como pacientes con síndrome metabólico, se
be sólo un 30% y entra al hígado por simple difusión, recomienda intensificar las intervenciones higienico­
donde es transformada en la sustancia activa; menos dietéticas, antes que retirar la estatina. La capaci­
del 5% del fármaco alcanza la circulación sistémica, se dad para aumentar la incidencia de diabetes varía
une ampliamente a las proteínas del plasma ( > 95%) entre las estatinas, siendo la rosuvastatina la más
y tiene t½ corto (1-4 horas). La ruta principal de implicada en el incremento del riesgo, y la pravas­
excreción del principio activo y sus metabolitos es tatina la de menor riesgo.
la bilis.
El efecto indeseable más frecuente e impor­
La pravastatina tiene características far- tante es la llamada miopatía por estatinas. Se re-
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 145

fiere a trastornos del músculo esquelético, que van primaria y secundaria de eventos cardiovasculares
desde simples mialgias y dolores articulares, hasta de pacientes con riesgo. Se indican en la hiperco­
miositis (con elevación de la creatinin quinasa) y lesterolemia aislada, en la dislipidemia mixta y en
rabdomiolisis. El riesgo de miopatía aumenta al la hipertrigliceridemia moderada. Como ocurre con
asociarse con medicamentos que disminuyen su ca­ los demás agentes hipolipemiantes, el perfil lipídico
tabolismo, con los que alteren su captación hepáti­ regresa lentamente al estado pretratamiento cuan­
ca (fibratos; ciclosporina, digoxina, warfarina, ma­ do se suspende su empleo.
crólidos, antifúngicos y algunos antirretrovirales), Las estatinas se han ganado un puesto en
en proporción a la dosis y a sus concentraciones el armamentario para el manejo del evento corona­
plasmáticas. Otros factores asociados a miopatía rio agudo, ya que contribuyen a controlar el estado
son la edad avanzada (más SO años), el daño renal inflamatorio, que hace a la placa "vulnerable", y a
o hepático, el bajo peso y el hipotiroidismo. corregir la disfunción endotelial. Quizás por las mis­
mas razones, las estatinas también disminuyen la
Precauciones y contraindicaciones incidencia de reestenosis después de angioplastia o
implantación de stent coronarios. En personas sin
Se aconseja vigilar la función hepática (ami­
historia de enfermedad cardiovascular, las estati­
notransferasas) y muscular, aunque no se re­
nas redujeron la mortalidad por todas las causas, los
comienda de rutina medir niveles de CPK, ex­
eventos cardiovasculares mayores y las revasculari­
cepto cuando existen factores que aumentan zaciones, lo que sugiere que se debe ser más estricto
el riesgo de miopatía. Su uso en el embarazo se en los niveles de LDL-C aceptados actualmente.
asocia con displasia esquelética y otras malfor­
maciones (categoría X de riesgo fetal). Tampoco No ha sido demostrada la superioridad de
se deben utilizar en la madre lactante. alguna estatina sobre las otras, en términos de re­
sultados cardiovasculares, probablemente porque
los beneficios de estos agentes se deben tanto a sus
Interacciones efectos antilipémicos como a sus efectos cardiopro­
A pesar del excelente perfil de seguridad del grupo, tectores. El objetivo terapéutico mínimo consiste
las estatinas metabolizadas vía CYP3A4 (lovasta­ en hallar para cada paciente su "dosis estándar"
tina, simvastatina, atorvastatina), tomadas conco­ (la dosis suficiente para disminuir las LDL en no
mitantemente con inhibidores de esta isoenzima, menos del 30%). De acuerdo con los diferentes estu­
pueden incrementar el riesgo de miopatía y rabdo­ dios las dosis diarias requeridas para alcanzar una
miolisis); recuérdese que la CYP3A4 metaboliza casi reducción cercana al 40% en las LDL son: lovas­
el 50% de los medicamentos actualmente usados en tatina y pravastatina SO mg; simvastatina 40 mg;
clínica. La lovastatina y la simvastatina potencian atorvastatina 20 mg; rosuvastatina 5 mg. Los ajus­
los efectos de la warfarina. tes de las dosis deben hacerse a intervalos no me­
nores de 4 semanas. Resulta interesante reconocer
La combinación con ezetirn..iba es sinérgica des­
de el punto de vista antilipémico (bajar las LDL-C). que el efecto hipolipemiante de las estatinas es de
mayor duración que sus respectivas vidas medias;
Su asociación con ácidos grasos omega-3, este hecho abre la posibilidad de usar tales agentes
para el tratamiento de dislipidemia mixta, es efec­ en un esquema interdiario, sin sacrificar efectivi­
tiva, segura y bien tolerada. dad, pero a menores costos y mejor tolerabilidad,
La combinación de estatinas con fibratos o como lo han confirmado algunos estudios clínicos.
ácido nicotínico también predispone al paciente a En resumen, la elección de la estatina debe
miopatía y rabdomiolisis; el gemfibrozil es tal vez basarse en factores tales como costo, interacciones
el fibrato más peligroso para asociar a estatinas medicamentosas, posibles efectos adversos e intensi­
porque, además de inhibir varias enzimas metabo­ dad deseada. Las dosis de estatinas se caracterizan
lizadoras de fármacos, también inhibe el "transpor­ por ser de intensidad baja, moderada o alta, basadas
tador de aniones orgánicos" y altera la disposición en el grado de reducción de LDL-C esperado (rango
de varias estatinas. Sin embargo, tales combina­ 30%-60%).
ciones no están contraindicadas, ya que el riesgo de
La atorvastatina es a menudo la estatina de
no lograr el objetivo terapéutico es mayor que el
elección en pacientes con disfunción renal severa,
potencial daño de la asociación.
dado que no requiere ajuste de dosis. Algunas esta­
tinas han sido aprobadas para su uso en niños (ator­
Usos vastatina, lovastatina y simvastatina); la pravasta­
Se acepta el uso de las estatinas en la prevención tina está aprobada para niños de S años en adelante.

FIBRATOS

Los fibratos ocupan un lugar destacado dentro del manejo farmacológico de algunas dislipidemias.
Se les considera agentes de elección en la hipertrigliceridemia aislada severa y en la hiperlipide­
mia mixta, cuando se acompaña de HDL baja o relación CT/ HDL>4.5. También tienen efectos
146 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

"no-lipídicos" que resultan de gran valor en algunas condiciones de alto riesgo cardiovascular, en
particular en el síndrome metabólico y la diabetes.
Actualmente se comercializan el bezafibrato, el ciprofibrato, el etofibrato, el fenofibrato
y el gemfibrozil. Entre este último y los que conforman la llamada segunda generación de fibratos
(bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato) existen algunas diferencias que son clínicamente importantes:
• La segunda generación es más efectiva para elevar las HDL.
• La segunda generación es más efectiva para reducir las LDL en la hiperlipidemia mixta.
• La segunda generación presenta menos riesgo de elevar los niveles de LDL en la hipertrigliceri­
demia pura.
• La segunda generación tiene menos riesgo de interacciones farmacológicas peligrosas, en parti­
cular con estatinas.

Efectos lipídicos. Los fibratos son agonistas de la placa aterosclerótica y la actividad anti-trom­
del receptor PPARa (receptor activado por factores bogénica demostrada con los fibratos.
de proliferación peroxisomal alfa), representante Por otro lado, el receptor PPAR-gamma par­
de una familia de receptores nucleares que actúan ticipa en la homeostasis de la glucosa y mejo­
como factores de transcripción y regulan el metabo­ ra la sensibilidad periférica a la insulina; quizás
lismo de los lípidos, la homeostasis de la glucosa y me­ en parte por la familiaridad de los dos tipos de
dian respuestas antiinflamatorias y antioxidantes receptores PPAR, los fibratos también aumentan
en diferentes órganos. La activación PPAR-alfa la secreción de adiponectina, una hormona de los
estimula la beta-oxidación de ácidos grasos, la sínte­ adipocitos con propiedades antidiabéticas y antia­
sis de apolipoproteína (apo Al y apo AII), provocando terogénicas. Esta acción "no lipídica" de los fibra­
incremento en la producción de HDL y mayor trans­ tos parece influir en la disminución de eventos
porte reverso del colesterol. Los fibratos disminuyen cardiovasculares, cuando se manejan en el trata­
la producción hepática de apo CIII, que sirve como miento de la dislipidemia aterogénica del síndrome
un inhibidor de la lipólisis y se cree inhibe la capta­ metabólico y la diabetes.
ción hepática de las partículas ricas en triglicéridos; Para todos los fibratos la absorción por vía
el bloqueo del apo CIII permite además aumentar oral es rápida y buena, sobretodo encima de las
la síntesis de lipoprotein lipasa (LPL), enzima que comidas; se distribuyen ampliamente, unidos en
mejora la eliminación de las VLDL (ricas en tri­ más del 95% a la albúmina sérica, se metabolizan
glicéridos) y da lugar a la generación de partículas parcialmente en el hígado y se excretan principal­
LDL con mayor flotabilidad. Por último los fibratos mente por orina.
potencian la expresión de acil-CoA sintetasa, enzima
que cataliza la conversión de ácidos grasos libres
(AGL) a acetil CoA. Al reducir los valores de AGL Reacciones adversas
se reduce la producción de triglicéridos y de VLDL Los trastornos gastrointestinales (náuseas, cólico,
a nivel hepático. Sin embargo, el mecanismo por el diarrea) constituyen los efectos indeseables más
cual los fibratos disminuyen los niveles de LDL o au­ frecuentes; también se reportan reacciones alérgi­
mentan la HDL no está claro. cas, mialgias, cefalea, mareos, fatiga e impotencia.
Estos agentes disminuyen los triglicéridos Los fibratos incrementan la excreción biliar
en 40 a 50% y elevan las HDL en 10 a 25%, según la de colesterol, aumentando el índice litogénico y pre­
dosis. Los efectos sobre la LDL dependen del tipo disponiendo a la formación de cálculos vesiculares.
de dislipidemia: en pacientes con hipertrigliceri­ La elevación en los niveles de homocisteína
demia aislada pueden no tener efecto o aumentarla, (factor de riesgo de enfermedad vascular ateroscle­
mientras en pacientes con hiperlipidemia mixta la rótica) se ha encontrado durante el tratamiento con
disminuye. algunos fibratos (fenofibrato, bezafibrato), sin que se
Efectos no lipídicos (pleiotrópicos). Nu­ conozca el impacto clínico ni el mecanismo específico
merosos estudios sugieren la presencia de un esta­ de tal efecto. Esta alteración no ha sido vinculada
do trombogénico y de endoteliopatía asociado con con el uso del gemfibrozil, lo cual apunta a que no es
baja actividad fibrinolítica en algunos tipos de un efecto de clase.
dislipidemias; los fibratos ayudan a corregir este Otro efecto no suficientemente reconocido
imbalance por mecanismos profibrinolíticos inde­ es el deterioro reversible de la función renal. El
pendientes del antilipémico. Adicionalmente se ha mecanismo involucrado en este daño no es claro,
demostrado que el PPAR-alfa inhibe la producción pero probablemente sea de tipo hemodinámico,
de mediadores de la inflamación (interleuquinas, dada la rápida y completa reversibilidad del daño
TNF alfa, proteína C reactiva) así como de proteínas al suspender la medicación.
relacionadas con el ataque de monocitos al endotelio
(como VCAM: vascular cell adhesion molecule). La
Precauciones y contraindicaciones
suma de todas estas acciones podría contribuir al
control de la inflamación vascular, la estabilización Cuando se utilizan los fibratos, sobretodo el gemfibro-
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 147

zil, en la hipertrigliceridemia pura deben monito­ cientes con hiperlipoproteinemia tipo 111 (disbetali­
rizarse los niveles de LDL. No deben administrarse poproteinemia), en donde los niveles de triglicéridos
en personas con colelitiasis o enfermedad hepática; y colesterol se reducen drásticamente, incluso con
debe vigilarse el descenso de la glicemia cuando retroceso completo de los xantomas. En pacientes
se adicionan fibratos a pacientes con diabetes tipo con hipertrigliceridemia leve (TG < 400 mg/dL) los
2 controlada. En insuficiencia renal se recomienda fibratos reducen los niveles de triglicéridos hasta
ajustar las dosis de acuerdo con la creatinina. No en un 50% y aumentan el HDL-C un 15%; mientras
ha sido establecida la eficacia y la seguridad en me­ que los niveles de LDL-C pueden no cambiar.
nores ni embarazadas. Los fibratos tienen evidencias en la reducción
de la enfermedad cardiovascular al ser comparados
Interacciones con placebo, pero en menor medida que las estatinas.
El gemfibrozil es inhibidor de varias enzimas me­ En prevención primaria se demostró que el trata­
miento con fibratos disminuye en 10% el riesgo de
tabolizadoras de fármacos (CYP3A4, CYP2C9, glu­
eventos cardiovasculares mayores principalmente
curoniltransferasa) y del "transportador de aniones
con disminución en el riesgo coronario, demostrando
orgánicos" (OATP2), por lo que tiene un importante
bajo impacto sobre mortalidad por todas las causas,
potencial de interaccionar con otros fármacos, ver
pero sí frente a la necesidad de revascularización coro­
tabla l. l. La combinación de fibratos con estatinas
naria. A diferencia de las estatinas, los fibratos han
predispone al paciente a miopatía y rabdomiolisis;
demostrado reducciones en eventos cardiovasculares
sin embargo, la combinación no está contraindicada,
solo en pacientes con altos valores de trigliceridos, o
ya que el riesgo de no lograr el objetivo terapéutico
bajo LDL-C y multiples características de síndrome
es mayor que el potencial daño de la asociación.
metabólico. Se pueden entonces considerar los fibra­
tos para la prevención primaria en pacientes con alto
Usos riesgo cardiovascular con dislipidemia aterogénica, en
Los fibratos generalmente son los medicamen­ quienes permanece la LDL-C o la HDL-C fuera de me­
tos de elección para tratar pacientes con hipertri­ tas tras el tratamiento con estatinas.
gliceridemia grave (triglicéridos > 1 g/dL), quienes La respuesta en el perfil lipídico es máxima
están en riesgo de pancreatitis; en pacientes con a partir de los 3 meses y se conserva durante todo
síndrome de quilomicronemia (por déficit de LPL), el período de tratamiento. Cuando el fármaco es
asociados a dieta baja en grasas, para mantener descontinuado, los lípidos retornan a los niveles
niveles de TG < 1 g/dL. También se indican en pa- pretratamiento en 1 a 2 meses.

EZETIMIBA

Inhibe la absorción de colesterol total en los en­ lo que abre las puertas a un nuevo abordaje farma­
terocitos, al unirse al transportador del colesterol cológico de tales pacientes. No tiene impacto sobre
denominado NPClLl (Niemann-Pick Cl-like 1); la otras fracciones lipídicas.
consecuencia es una reducción en la incorporación Además de su efecto antilipémico la ezetimi­
de colesterol en quilomicrones, lo que disminuye la ba también ha mostrado que previene eventos rela­
entrega de colesterol al hígado. Al bloquear la ab­ cionados con enfermedad aterosclerótica (vascular
sorción intestinal de colesterol se aumenta en forma coronaria, cerebral y periférica) en una magnitud
compensatoria la síntesis endógena del mismo; por similar a las estatinas.
esta razón, cuando se emplea solo no baja las LDL-C
más allá del 15 al 20%, pero cuando se combina con Tras su administración oral sufre glucuro­
estatinas se puede doblar o triplicar la eficacia an­ nidación en el epitelio intestinal y es sometida a
tilipémica, ya que la combinación bloquea las dos recirculación enterohepática. Finalmente se excre­
fuentes del colesterol: la absorción y la síntesis endó­ ta principalmente por heces
gena. Nótese que la estatina evita el aumento de la
síntesis endógena inducida por ezetimiba, y éste Reacciones adversas
evita el aumento compensatorio de la absorción de
colesterol provocado por la estatina. Otro hallazgo En general es un medicamento bien tolerado. En
interesante consiste en que la respuesta al azeti­ raras ocasiones se ha relacionado con elevación de
mibe está inversamente relacionada con la respuesta las transaminasas y hepatotoxicidad (colestasis y
a las estatinas, lo que da soporte a la hipótesis de hepatitis). También se ha reportado miopatía, re­
que existen pacientes ''hiperabsorbedores" y pacientes versible con la descontinuación del fármaco. Este
''hiperproductores" de colesterol, y que probablemente último efecto debe tenerse en mente cuando se va a
sea mejor asociar ezetimibe cuando la respuesta a asociar ezetimiba con estatina. A dosis supraterapéu­
las estatinas es subóptima, antes que llegar a dosis ticas es teratogénico en animales.
máximas de éstas. En pacientes con síndrome me­ Las sustancias secuestrantes de ácidos biliares
tabólico tiene efectos benéficos sobre la adiponectina (colestiramina) bloquean su absorción y no se deben
y la resistencia a la insulina y reduce la grasa visceral, combinar.
148 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Usos coronario agudo, se obtuvieron beneficios adicionales,

reduciendo la muerte cardiovascular, el infarto de
En general, las estatinas constituyen la piedra an­
miocardio, la angina inestable, la revascularización
gular en el tratamiento de las dislipemias, siendo
coronaria y el ictus; el mayor beneficio lo obtuvieron
los otros fármacos hipolipemiantes relegados a la
pacientes diabéticos o con muy alto riesgo cardio­
aparición de intolerancia a éstas o usados en com­
vascular. Por lo anterior, su mayor valor radica en
binación. La ezetemiba se puede utilizar como
pacientes que sufren hipercolesterolemia de dificil
monoterapia en pacientes con hipercolesterolemia
manejo, en quienes no es posible lograr con monotera­
que no deben recibir estatinas. En un estudio donde
pia el objetivo terapéutico de niveles de LDL-C por
se adicionó ezetimiba a estatinas, concretamente
debajo de 100 y de 70 mg/dL, respectivamente.
simvastatina, a pacientes después de un síndrome

ÁCIDO NICOTÍN/CO -N/AC/NA-

El mecanismo de acción antilipémico de la niacina conserva la efectividad y mejora la tolerabilidad en

es independiente de su papel como vitamina y la comparación con las formas convencionales, que no
nicotinamida carece de propiedades antilipémicas. deberían usarse. La administración de un AINE (as­
El fármaco actúa en múltiples lugares: pirina, ibuprofen) unos 30 minutos antes disminuye
• Inhibe la lipólisis en el tejido adiposo, lo cual re­ los fogajes.
duce los ácidos grasos libres que sirven de sus­
trato a la formación de triglicéridos en el hígado. Precauciones y contraindicaciones
• Inhibe la síntesis de TG y la esterificación de Pacientes con historia o evidencia clínica o para­
ácidos grasos en el hígado. clínica de colelitiasis, enfermedad hepática, diabe­
• Inhibe la síntesis hepática de CETP e incre­ tes mellitus, gota o úlcera péptica. Las dosis farma­
menta la HDL-C. cológicas de niacina son teratógenas en animales.
• Bloquea la remoción de apoproteínas de HDL.
Interacciones
Estos mecanismos explican por qué la nia­
Su asociación con estatinas incrementa el riesgo
cina modifica favorablemente todas las fracciones
de miositis; sin embargo, la combinación no está
lipídicas: incrementa los niveles de HDL-C (hasta
contraindicada, ya que el riesgo de no lograr el ob­
un 25-35%), a la vez que disminuye los de LDL-C,
jetivo terapéutico es mayor que el potencial daño
los TG, el fibrinógeno y la Lp(a).
de la asociación.
Se absorbe bien tras la administración oral.
A dosis fisiológicas tiene metabolismo hepático, pero Usos
a las grandes dosis antilipémicas el metabolismo se
satura y se excreta casi todo inalterada por la orina. Pese a que la niacina tiene efectos benéficos sobre
una varidad de factores de riesgo cardiovascular
Reacciones adversas (perfil lipídico, lipoproteina(a), proteína C-reactiva,
activación plaquetaria, disfunción endotelial) los
Lamentablemente los efectos indeseables del ácido resultados de los estudios son contradictorios con
nicotínico han limitado su utilidad clínica. Los más respecto a si este fármaco modifica o no algunos
comunes son los fogajes, los trastornos gastrointesti­ eventos cardiovasculares y cuáles son los pacientes
nales (náusea, vómito dispepsia, diarrea, cefalea, pru­ que se beneficiarían de él. Así que, aunque podría
rito, hipotensión y taquicardia). Con los días de uso ser el fármaco de elección en las dislipidemias mix­
se presenta tolerancia a los efectos vasomotores. La tas, su empleo está limitado por sus efectos indese­
reacción adversa más peligrosa es la hepatotoxicidad, ables y ocasionalmente se reserva para combinar con
con casos documentados de falla hepática fulminante. estatinas o fibratos, cuando no ha habido respuesta
Otros efectos son la hiperglicemia y la hiperurice­ adecuada a éstos.
mia. La forma farmacéutica de liberación regulada

ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3

Los ácidos eicosapentaenoico (EPA, C20:5) y do­ las propiedades físico-químicas de las membranas,
cosahexaenoico (DHA, C22:6) son ácidos grasos modulación de receptores y canales de membrana,
poliinsaturados que tienen su primer doble enlace regulación de factores de transcripción y cambios
en el tercer carbono (omega-3 o n-3), a diferencia en las clases de eicosanoides. En efecto, los eicosa­
del ácido araquidónico que presenta su primera noides (PGs, LTs, TXs) tienen como precursores al
insaturación a nivel del carbono 6 (n-6). Dichos ácido araquidónico o al EPA, los cuales compiten
ácidos grasos afectan numerosas funciones, rutas y por la cicloxigenasa y la lipoxigenasa. Cuando en
moléculas, entre las cuales se incluyen cambios en la dieta se incorpora EPA (proveniente de peces,
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 149

principalmente de aguas frías) se bloquea la vía Usos

del ácido araquid6nico y se sintetizan eicosanoides
Los ácidos grasos omega-3 se han convertido en
de la vía EPA, los cuales resultan menos activos.
un valioso recurso para el manejo de las hipertri­
Como consecuencias del desplazamiento de una vía
gliceridemias. Su asociación con estatinas para el
metabólica intensamente activa hacia la síntesis de
tratamiento de dislipidemias mixtas es efectiva, se­
metabolitos poco activos se tienen:
gura y bien tolerada; los cambios en las HDL y en
• En lugar de TXA2 se genera TXA3 inactivo, re­ las LDL son modestos.
sultando en un cambio del equilibrio hemostáti­
Aunque teóricamente estas sustancias tienen
co hacia un estado vasodiltador y antiagre­
un potencial de explotación terapéutica en trastornos
gante. A las dosis de 2 g/día los ácidos grasos u>-3
como la hipertensión arterial, la aterosclerosis, la dis­
liberan t-PA y mejoran la función endotelial y
función endotelial, las arritmias y algunas enferme­
plaquetaria; éste podría ser el mecanismo por
dades autoinmunes e inflamatorias crónicas, los re­
el cual los ácidos grasos u>-3 confieren beneficios
sultados de los estudios clínicos son contradictorios y
cardiovasculares, sobretodo en pacientes con
cada vez más autores concluyen que los suplementos
previo infarto del miocardio o falla cardíaca.
de ácidos omega 3 no reducen la mortalidad de cau­
• Los leucotrienos de la serie 4 (derivados del sa cardiovascular, ni las hospitalizaciones por causas
ácido araquidónico) participan en una gama cardiovasculares. En un metanálisis de 20 ensayos
de respuestas inflamatorias y alérgicas, en con­ clínicos, con casi 69.000 pacientes, los suplementos de
traste con los leucotrienos de la vía EPA que son ácidos grasos poliinsaturados omega 3 no redujeron
prácticamente inactivos. la mortalidad, ni el infarto, ni el ictus, durante un se­
• El cambio de ácidos grasos n-6 por ácidos grasos guimiento de 1 a 6 años.
n-3 en los fosfolípidos de la membrana celular La suplencia de ácidos grasos n-3 poliinsa­
cambia sus propiedades físico- químicas; este turados de cadena larga (600 mg/día de DHA) du­
«efecto de membrana» de los ácidos grasos n-3 rante la segunda mitad de la gestación se asocia
podría explicar, entre otros, el aumento de la con mayor duración del embarazo, mayor peso del
deformabilidad de los eritrocitos. recién nacido y, al parecer, menor incidencia de
• Por último, el efecto antilipémico de los n-3 se debe preeclampsia.
a que ellos son agonistas del receptor PPAR-alfa
(peroxisome proliferator-activated receptor), me­
canismo de acción que comparten con los fibratos.

SECUESTRANTES DE ÁCIDOS BILIARES: COLESTIRAMINA

La colestiramina es una resina que intercambia esteatorrea, y la sobredosis aguda puede asociarse
aniones en la luz del intestino. Tras la adminis­ con obstrucción intestinal.
tración oral, libera iones cloruro y adsorbe ácidos La colestiramina antagoniza a la ezetimiba y
biliares, con los cuales forma complejos no ab­ puede inhibir la absorción de una gran cantidad de
sorbibles, bloqueando, en consecuencia, la circu­ sustancias en el tracto gastrointestinal. Los demás
lación enterohepática de los ácidos taurocólico y medicamentos que el paciente utilice deberían
glicocólico. El hígado queda así forzado a oxidar tomarse una hora antes, o 4-6 horas después de la
más colesterol para reponer los ácidos biliares que colestiramina, para minimizar la posible interferen­
no pudieron ser reciclados, para ello el hapatocito cia en su absorción. Debe ser consumida con abun­
aumenta la densidad de receptores de LDL con el dante líquido y separada tanto como sea posible de
consecuente descenso de los niveles de LDL-C. El otros fármacos y alimentos.
tratamiento prolongado eleva modestamente las
HDL, pero puede aumentar también las VLDL y
Usos
exacerbar una hipertrigliceridemia; por esta causa
debe reservarse para la hipercolesterolemia aisla­ Este agente es una alternativa en la hipercolestero­
da. El colesevelam, otro secuestrante de ácidos lemia aislada. Se considera una opción a combinar
biliares, tiene además potencial uso en diabetes con estatinas, si el paciente no responde a mono­
mellitus, al incrementar las concentraciones de terapia. Puesto que no se absorbe, su empleo se
incretinas y mejorar la función de las células beta considera seguro en niños.
pancreáticas, por mecanismos que aun no se También se ha utilizado la colestiramina
conocen pero que probablemente tengan que ver para el tratamiento del prurito debido a retención
con incremento en la secreción de GLP-1 (péptido-1 de ácidos biliares en la piel, en pacientes con
tipo glucagón), una incretina producida por las colestasis parcial. Otros usos comprenden la diarrea
células L intestinales. asociada con exceso de ácidos biliares fecales y la
Sus efectos indeseables más frecuentes son colitis pseudomembranosa, para adsorber la toxina
de tipo gastrointestinal, especialmente estreñimien­ responsable.
to, cólico y distensión. A dosis altas pueden producir
150 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

INHIBIDDRES DE LA CETP

La inhibición de la CETP ha sido una de las alter­ efectos adversos eran específicos de la molécula y
nativas más exploradas y promisorias en el propó­ no comprometían el mecanismo de inhibir la CETP.
sito de elevar los niveles de HDL-C, pese a que el El anacetrapib ha mostrado que no sólo carece de
torcetrapib, el primer representante del grupo de los efectos indeseables reportados con el torcetra­
inhibidores CETP, se asoció con aumento de even­ pib, sino que además de elevar la HDL-C también
tos cardiovasculares mayores y de mortalidad car­ reduce los niveles de LDL-C.
diovascular. Posteriormente se demostró que tales

INHIBIDOR DE LA TRANSFERENCIA DE TRIGLICÉRIDOS MICROSÓMICOS

La proteína de transferencia microsomal (PTM) tiene Sus efectos cardiovasculares a largo plazo son
la función de unir y transportar moléculas lipídicas desconocidos. Entre las RAM incluyen diarrea, vómi­
entre membranas y desempeña una función clave to y dolor abdominal en la mayoría de los pacientes.
en el ensamblaje de las lipoproteínas que contienen Eleva las enzimas hepáticas y existen serias preocu­
apo B en el hígado e intestino. La lomitapida inhi­ paciones con respecto a su seguridad hepática y riesgo
be la PTM, limitando la transferencia de triglicéridos de generar esteatosis hepática. Puede ser embriotóxica
microsómicos, paso esencial para la formación de y no se recomienda en mujeres de edad fértil o en em­
VLDL, con lo cual reduce las concentraciones séricas barazadas.
de colesterol y triglicéridos.
Está aprobada por la FDA como complemento
Se debe administrar con agua y con el estóma­ de la dieta, para reducir las LDL-C, el colesterol to­
go vacío, pues la presencia de alimentos incrementa tal, la apo B y el colesterol no HDL, en pacientes con
el riesgo de efectos adversos gastro intestinales. Se hipertrigliceridemia familiar heterozigota. Su dosis
metaboliza por la CYP3A4 y se contraindica con oral inicial es de 5 mg/día y se ajusta en intervalos
otros medicamentos inhibidores de esta isoenzima. de 4 semanas, hasta una dosis máxima de 60 mg/día.

INHIBIDOR DE LA SÍNTESIS DE APOL/POROTEINA B-100

El mipomersen es un oligonucleótido "antisentido" son síntomas similares a gripa, fatiga y cefalea. Se

inhibidor de la síntesis de apolipoproteína B-100 contraindica en pacientes con patología hepática.
(ApoB-100), componente principal de las LDL y de Ha sido aprobado para pacientes con hiperco­
sus precursores metabólicos, las VLDL. Al unirse al lesterolemia familiar homocigota. La dosis recomen­
ARN mensajero que codifica la ApoB-100 impide su dada es de 1 ml subcutáneo, de una solución de 200 mg/
traducción. ml, una vez a la semana. La actividad máxima so­
Sus RAM más comunes son prurito, hemato­ bre LDL-C se observa después de 6 meses de trata­
ma y eritema en el sitio de inyección. Otros efectos miento, con reducciones de 30%-50%.

INHIBIDORES DE LA PCSK9 (ANTICUERPOS MONOCLONALES)

Fruto de la investigación encaminada a develar la familias con hipercolesterolemia familiar origma­

estructura y función de la familia de las proteín-serinas da por mutaciones que aumentan la función de la
(proteín-convertasas) y de las variables genéticas PCSK9. Las mutaciones que exacerban la función
de la hipercolesterolemia familiar, surge una nue­ de PCSK9 dan lugar a un incremento en el C-LDL y
va clase de fármacos para reducir LDL-C, conocidos consecuentemente a la enfermedad cardiovascular,
como inhibidores de la proproteína convertasa sub­ mientras que las mutaciones que causan la pérdida
tilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9). La PCSK9 se ex­ de función de PCSK9 se acompañan de una marca­
presa en el SNC, hígado, intestino y riñón. A nivel da hipocolesterolemia y niveles muy bajos de LDL.
hepático, el LDL-C se elimina por endocitosis, proce­ Por ende, la inhibición de la actividad PCSK9 ha
so mediado por la unión del LDL-C al receptor LDL sido identificada como un prometedor blanco para el
(rLDL) en la membrana celular de los hepatocitos. desarrollo de drogas antiateroscleróticas.
Este rLDL puede reutilizarse y ser reciclado a la su­
perficie celular unas 150 veces, captando y eliminan­ Existen dos inhibidores de la PCSK9, el
do más LDL-C. La PCSK9 se une al rLDL, impide su alirocumab y el evolocumab, estos son anticuer­
reciclado y lo acompaña a su destrucción dentro de pos monoclonales totalmente humanizados contra la
los lisosomas, hecho que se traduce en disminución PCSK9, interfieriendo con su unión al receptor de
de rLDL. Su importante rol en el metabolismo del LDL, hecho que conduce a aumento de la depuración
C-LDL se asumió luego de la identificación de dos hepática de LDL y a menores niveles séricos de LDL.
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 151

Reacciones adversas estatinas en pacientes adultos con hipercolesterole­

mia homocigota o heterocigota familiar, también en
Las RAM notificadas con mayor frecuencia fueron
infecciosas (nasofaringitis e infección del tracto enfermedad cardiovascular ateroesclerótica esta­
respiratorio superior), dolor de espalda, artralgia y blecida, cuando se necesitan de reducciones adicio­
nales del c-LDL. En monoterapia, reducen el LDL-C
reacciones en el lugar de la aplicación.
hasta en un 70%, o hasta en un 60% en pacientes
Los datos son muy limitados en personas con que ya están en tratamiento con estatinas.
insuficiencia renal o hepática, aunque parece no ser Se administran como inyecciones subcutá­
necesarios los ajustes de dosis. No deben usarse en neas cada 2 semanas o una vez al mes, dependien­
embarazo, porque se espera transmisión a través do de la dosis y la indicación. Los niveles de LDL-C
de la placenta, y no se sabe hasta qué punto están deben medirse de 4 a 8 semanas después de iniciar
presentes en la leche materna. la terapia o al cambiar la dosis.
Usos
Están aprobados como terapia adjunta a dieta y Presentaciones y dosis

Nombre en
Denominación
Común Nombres comerciales Presentaciones Dosis en adultos
Internacional
LIPITOR, ATORLIP, ATOVAROL, ATORSYN,
ATORVASTATINA, AXO, FARMALIP, LIPOSTAN,
AtoNastatina Tab o cap 10, 20, 40 y 80 mg 1O a 80 mg/día
LIPOSTANIR, NIVECOL, ESTATLEN,
CARDIOSTATINA, EXPOSETIN

Fluvastatina LESCOL XL Cap liberación regulada 80 mg 80 mg en la noche

MEVACOR, LOVASTAN, LOVASTATINA,
L ovastatina Tab 10 y 20 mg 20-80 mg en la noche
LOVASTEROL
P itavastatina REDEVANT Tab 1, 2 y 4 mg 1-4 mg en la noche
P RAVACOL , PRAVAX, PRAVASTATINA, PRAVYL,
Pravastatina Tab. 10, 20 Y 40 mg 10-80 mg/día en la noche
PR ANVALOTIN
CRESTOR, ROSUVAX ROSUVASTATINA,
Rosuvastatina CARDIOMAX, ROSUCOL, DISMIGRAS, XUNIRO, Tab o cap 5, 10, 20 y 40 mg 5-40 mg/día
VASTORFIT, ROVARTAL, BIOTOR, LITORVAS

SIMPLAGOR, STATIN SIMVASTAN,

Simvastatina Tab 10, 20. 40 Y 80 mg 10-80 mg/día en la noche
SIMVASTATINA, ZOCOR, SOTIMAX 80.

Tab 200 mg;

Bezafibrato BEZALIP, BEZAFIBRATO, BEZALIP RETARD 200-400 mg/día
Lib regulada 400 mg
PROMER AL, NORMOLIP, FENOFIBRATO, Cap 100, 200 y 250 mg
NORTRICOL
F enofibrato 1 cap. con cada comida
FENOFIBRATO + ROSUVASTATINA: STAFEN, Tab 135 de fenofibrato más 5 o
FENOBAS 20mg de rosuvastatina
Gemfibrozil LOPID, SINLIP, GEMFIBROZILO, TRIGLIZIL, STOLIP Tab o cap 300, 600 y 900 mg 600 a 1200 mg/día
Tab. 500, 750 Y 1000 mg de 0.5 y 2 g/día, al
Niacina NIASPAN
liberación regulada acostarse
EZETROL, EZETIMIBAZETIA Tab 10 mg.
EZETIMIBA + SIMVASTATINA: DUOLIP, Tab 10 mg de ezetimiba más
VYTORIN, ZINTREPID 20 mg de simvastatina.
Ezetimiba EZETIMIBA+ATORVASTATINA: EZATOR, Tab 1O mg de ezetimiba más 1O, 10 mg/día
TIAZOMET, COLMIBE, ALPEX COLESTIR 20 ó 40 mg de atoNastatina.
EZETIMIBA + ROSUVASTATINA: CARDIOMAX, Tab 1O mg de ezetimiba más 1O,
ROSUVAX E, ROSUVINA E 20 de rosuvastatina
Cap. Blandas con 200, 300, 720
Ácidos omega-3 EPACOR, FISH OIL, ÁCIDOS OMEGA-3. y 1000 mg.
(EPA y DHA) EPA+DHA + AC. FÓLICO: VI PLENA 1-4 g/día
Epa 25 mg + DHA 300 mg+ ac.
Fálico 1 mg
Colestiramina QUESTRAN, COLESTEPRIL Papeletas de 4 g 3 sobres al dia
140 mg/sc cada dos
REPATHA lnyecc de 140 mg o 420 mg. semanas o 420 mg una
Evolocumab
vez al mes

PRALUENT
Alirocumab Inyección de 75 mg o 150 mg. 75mg/sc cada 2 semanas

mesilato de
JUXTAPID Cap 20 mg. 20 mg/día
Lomitapida
152 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

FÁRMACOS UTILIZADOS EN VASCULOPATÍAS PERIFÉRICAS

Las enfermedades vasculares pueden localizarse en arterias, venas o vasos linfáticos. La literatura
es amplia al momento de referirse a la patología arterial; si ésta se asocia con aterosclerosis, se
denomina como enfermedad arterial periférica (EAP), la cual abarca las entidades arteriales no
coronarias, no intracraneales y se distingue de otros procesos no ateroescleróticos, como son los tras­
tornos inflamatorios de la pared arterial (vasculitis) o como la tromboangiitis obliterante (enferme­
dad de Buerger) y de patologías no inflamatorias de las arterias, como la displasia fibro-muscular.
Clasificaremos las patologías vasculares y sus medicamentos de la siguiente manera: enfer­
medad arterial obstructiva crónica (EAOC) y enfermedad carotídea, trastornos inflamatorios de la
pared arterial, enfermedad vascular intracraneana y enfermedad venosa.

ENFERMEDAD ARTERIAL OBSTRUCT/VA CRÓNICA (EAOC)

La EAOC es atribuida a la formación y progresión en pacientes que además son hipertensos, aunque en
de la placa aterosclerótica en las arterias de los negros los calcio-antagonistas pueden ser la primera
miembros inferiores y una de sus complicaciones, opción. Se debe tratar también la hiperhomocistei­
la aterotrombosis, resulta en isquemia crónica. nemia, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo e
La disfunción endotelial es el evento inicial instaurar cuidados higiénicos de la piel.
en la fisiopatología de la ateroesclerosis, atribuible Los medicamentos a utilizar en EAOC pue­
a la poca producción de óxido nítrico (NO) desde la den agruparse en:
ON sintasa. El NO inhibe la agregación plaqueta­ • Antiagregantes plaquetarios (ASA, dipirida­
ria, la proliferación, adhesión y angiogénesis de las mol, ticlopidina, clopidogrel, cilostazol).
células inflamatorias. En presencia de DM2, taba­
• Anticoagulantes (heparina no fraccionada, he­
quismo, HTA y dislipidemia, las células endotelia­
les y musculares son expuestas a moléculas de LDL parinas de bajo peso molecular, warfarina y an­
ya previamente oxidadas por el estrés fisiológico ticoagulantes directos o no antagonistas de la
(LDLox), la cual actúa como quimio-atrayente y es­ vitamina k).
timula la adhesión de células del sistema inmune • Trombolíticos (estreptoquinasa, alteplasa y te­
innato (monocitos, mastocitos neutrófilos, células necteplasa).
dendríticas-Thl, Th2 y células natural killer). Ya • Vasodilatadores y hemorreológicos.
en el endotelio los macrófagos toman el LDLox y se
transforman en células espumosas con alta capaci­ Antiagregantes plaquetarios: con el daño
dad de producir citocinas; su migración de la túni­ endotelial se desarrolla aterosclerosis o aterotrom­
ca media a la íntima con producción de sustancias bosis por activación plaquetaria, con expresión de
de la matriz extracelular (colágeno) forma la capa moléculas de adhesión como P selectina y glicopro­
fibrosa de la lesión ateromatosa, que evoluciona teína IIb/lIIa, que promueven su adhesión al en­
desde el fibroateroma hasta el nódulo calcificado y dotelio. La PGI2 o prostaciclina, producida en las
finalmente a la placa fibrocalcificada. En momentos células endoteliales, es un potente vasodilatador
de estrés oxidativo se generan metaloproteinasas que inhibe la agregación plaquetaria. Por el contra­
las cuales digieren la capa fibrosa, resultando en rio, en condiciones que lesionan el endotelio (placa
aterotrombosis (adhesión de plaquetas). ateromatosa, disfunción endotelial, catéteres intra­
luminales, etc.) se libera ácido araquidónico (AA),
Sus síntomas son variables, los pacientes
a partir del cual se genera TXA2, potente vasocons­
pueden tener los clásicos de claudicación intermi­
trictor y promotor de la agregación plaquetaria. En
tente (dolor en grupos musculares distales al nivel
la EAOC predomina la formación del TXA2 sobre
de la oclusión arterial, que mejora con el reposo) o
PGI2, lo cual se traduce en aumento de la actividad
síntomas atípicos de obstrucción en las piernas. Un trombogénica.
subgrupo de pacientes puede presentar isquemia
crítica aguda o crónica con gangrena y pérdida tisu­ La aspirina inhibe la síntesis de TXA2 al
lar, lo que amerita manejo quirúrgico o endovascu­ unirse irreversiblemente a la COX-1. Hasta ahora
lar. Las bases del tratamiento médico en la EAOC no se ha encontrado ningún beneficio de la aspiri­
están bien definidas: las estatinas se recomiendan na en EAOC subclínica, pero sí se recomienda en
en todos los pacientes con EAOC, tratando de redu­ pacientes sintomáticos en prevención primaria de
cir el C-LDL < 70 mg/dL, o::: 50% si los valores ini­ eventos trombóticos y en prevención secundaria de
ciales son de 70-135 mg/dL. En pacientes diabéticos pacientes con un IAM previo, o ECV isquémico.
con EAOC, se recomienda un control glicémico es­ Otra opción importante en el tratamiento de
tricto. La terapia antiplaquetaria se recomienda en la EAOC es el bloqueo del receptor P2Y12 en la su­
pacientes con EAOC sintomática. Se recomiendan perficie de las plaquetas. Los medicamentos de este
los iECA o ARA como primera línea de tratamiento tipo son clopidogrel (en la EAOC algunos estudios
 Ca1>itulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 153

muestran que es superior al ASA), prasugrel (aun perficiales, antes que arterias rígidas por ateroscle­
bajo investigación) y ticagrelor (benéfico sólo si el rosis. Dentro de este grupo se encuentran el ácido
paciente tiene otra indicación, como la enfermedad nicotínico, buflomedil, calcioantagonistas, papave­
coronaria). rina, pentoxifilina, cinarizina y cilostazol.
Los resultados de ensayos clínicos indican Cabe destacar la utilidad de la papaverina
que la terapia antiplaquetaria doble con aspirina en el espasmo arterial inducido por trauma, como
más clopidogrel no tiene ningún beneficio adicio­ el trauma cerrado, o en exploraciones quirúrgicas
nal para prevención de eventos cardiovasculares, y terapia endovascular. En forma inyectable -para
excepto en pacientes con altísimo riesgo CV (dia­ esta indicación- solo se obtiene en el mercado nues­
béticos con enfermedad coronaria multivaso y re­ tro como "medicamento vital no disponible".
vascularización cardíaca incompleta) y en aquellos
Buflomedil aumenta la perfusión arteriolar
sometidos a implante de stent percutáneo en donde
y produce vasodilatación; tiene entre sus reacciones
se recomiendan al menos por 1 mes.
adversas: enrojecimiento facial, cefalea, mareo, hi­
Otro agente antiplaquetario prescrito con potensión y somnolencia. Se contraindica en hemo­
menos frecuencia es la picotamida, que inhibe el rragias severas, insuficiencia hepática y embarazo.
receptor TXA2 sin inhibir la COX. Los inhibidores
de la glicoproteína Ilb/llla como el abciximab, Cinarizina es un calcioantagonista que re­
eptifibatide y tirofiban, que dificultan la agre­ laja la musculatura lisa vascular. Se indica para el
gación plaquetaria por inhibición del fibrinógeno, tratamiento sintomático de trastornos circulatorios
no han sido estudiados en ensayos clínicos para el periféricos, tinitus y vértigo de origen cerebrovas­
tratamiento de la EAOC. Por último, pero no menos cular. Tiene efectos antihistamínicos. Sus reaccio­
importante, el vorapaxar, un nuevo medicamento nes adversas son somnolencia, gastritis, depresión
que inhibe los receptores activados por proteasas mental, reacciones extrapiramidales, cefalea, au­
(RAP), los cuales regulan la agregación plaquetaria mento de peso y reacciones alérgicas. Sus contrain­
mediada por trombina en el sitio de daño vascular. dicaciones e interacciones son similares a las que se
Este agente reduce el riesgo de eventos cardiovas­ describen para antihistamínicos sedantes.
culares o muerte en pacientes con EAOC, con au­ Acido nicotínico se usa poco como vasodi­
mento del riesgo hemorrágico, incluyendo la hemo­ latador, pero tiene un lugar en el tratamiento de las
rragia intracraneal. dislipidemias.
Anticoagulantes: la anticoagulación cró­ Cilostazol es inhibidor de la fosfodieste­
nica debe usarse, sumada a un antiagregante, rasa-3, lo cual aumenta las concentraciones del
solo si existe indicación de su uso. En pacientes AMPc, tiene propiedades vasodilatadoras y antia­
sometidos a stent, el inicio y duración de la tera­ gregantes plaquetarios. Ha demostrado su eficacia
pia combinada debe ser evaluada según el riesgo al aumentar aproximadamente el 25% la distancia
de sangrado (alto o bajo). En bajo riesgo limitar máxima caminada y la distancia libre de dolor.
la terapia dual a un mes y continuar con anticoa­
Sus efectos secundarios incluyen cefalea,
gulación oral, pudiendo extenderse a 12 meses si
mareo, diarrea, edema y palpitaciones; también se
es bien tolerada. Por lo contrario, en pacientes con
pueden presentar fibrilación auricular, prolonga­
alto riesgo de sangrado, se recomienda solo anti­
ción del QT, hemorragias, disfunción hepática, icte­
coagulación oral. La terapia triple (antiagregación
ricia, reacciones de hipersensibilidad, trombocito­
dual y anticoagulación) no se recomiendan.
penia y leucopenia. Debido a que los inhibidores de
En pacientes tratados con warfarina, la in­ la fosfodiesterasa-3 del tipo de inamrinona y milri­
tensidad de la anticoagulación oral debe ser mo­ nona aumentaron la mortalidad en pacientes con
nitorizada con INR objetivo de 2.0-2.5 (excepto en insuficiencia cardíaca, se contraindica formalmente
prótesis valvulares mecánicas en posición mitral). el cilostazol en pacientes con ICC. Además, se con­
Para el uso de anticoagulantes directos con antia­ traindica en falla renal, predisposición a hemorra­
gregantes, los primeros se deben emplear a la dosis gias y coadministración de inhibidores del CYP3A4
más baja aprobada en los estudios de prevención de o CYP2Cl9, ver tabla l. l. Los beneficios se obser­
accidente cerebrovascular. van a partir de las cuatro semanas del inicio del
La PGEl intraarterial o intravenosa es un medicamento y debe tomarse media hora antes o
pilar de la terapia médica en Europa, donde ha de­ dos horas después de comer, porque las comidas
mostrado mejoría sintomática, curación de la úlce­ aumentan notablemente su absorción. Este puede
ra y reducción en las tasas de amputación. tomarse con seguridad asociado al ASA y/o clopi­
Los llamados "vasodilatadores periféricos" se drogrel sin un aumento adicional en el sangrado.
han utilizado en EAOC en un intento por mejorar Pentoxifilina, derivado de las xantinas, es
el aporte sanguíneo a los tejidos. Su utilidad pare­ un modificador "reológico", afecta la elasticidad del
ce limitarse a los fenómenos vasoespásticos, pero eritrocito mediante inhibición de la fosfodiesterasa
en EAOC de origen arteriosclerótico su beneficio es eritrocítica, aumentando su deformabilidad y mejo­
muy dudoso; además, muchos autores han mencio­ rando el paso por los capilares arteriales, fenómeno
nado la posibilidad de que con su uso se produzca de especial importancia en los diabéticos; también
fenómeno de robo al dilatar algunos vasos muy su- disminuye la agregación plaquetaria y las concen-
154 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

traciones de fibrinógeno, con aumento de la activi­ antioxidante, con inhibición de la lesión vascular
dad fibrinolítica. El beneficio clínico de la pentoxi­ y efectos antitrombóticos mediados por glucósidos
filina se traduce en mejorar la distancia recorrida, flavónicos, que inhiben el factor activante plaque­
comparada con placebo. Dentro de sus reacciones tario (PAF). En un metanálisis de 11 ensayos, en
adversas están náusea, mareo, cefalea, insomnio, pacientes tratados con extracto de Ginkgo biloba,
ansiedad y, rara vez, hipotensión, dolor anginoso no hubo diferencias significativas en la distancia de
y arritmias. Se contraindica en hemorragias reti­ claudicación. Su indicación es como coadyuvante en
nianas, cerebrales y masivas, infarto del miocardio. el tratamiento sintomático de patologías que cur­
Debe manejarse con precaución en pacientes hipo­ sen con vasoconstricción periférica: úlceras varico­
tensos, con taquiarritmias, diabéticos y con enfer­ sas, angiopatías diabéticas, flebitis y hemorroides,
medad renal o hepática. alteraciones cóclea-vestibulares como vértigo y acú­
Ginkgo biloba: los ginkgólidos son produc­ fenos. Se describen como reacciones adversas cefa­
tos químicos que se encuentran en los extractos del lea, alergias, intolerancia digestiva, hematomas y
árbol Ginkgo biloba, tradicional de Corea, China hemorragias. Para otros aspectos farmacológicos
y otros países asiáticos. El mecanismo por el cual véase el capítulo de Plantas Medicinales.
funciona no está claro, pero parece tener un efecto

ENFERMEDAD CAROTÍDEA

Se define estenosis a una obstrucción 2: 50% de la Se recomienda la terapia antiagregante

arteria carótida interna extracraneal, siendo sinto­ en todos los pacientes independientemente de los
mática si ha tenido manifestaciones en los últimos síntomas. El ASA debe ser la primera línea de tra­
6 meses. La modulación farmacológica está dirigida tamiento y el clopidogrel es una terapia alterna si
a la prevención de eventos trombóticos o embólicos hay contraindicaciones para el ASA. Varios estu­
que puedan llevar a fenómenos isquémicos cerebra­ dios han demostrado que la combinación de ASA
les transitorios o permanentes. y clopidogrel no es superior a la monoterapia en la
prevención de accidente vascular.

TRASTORNOS INFLAMATORIOS DE LA PARED ARTERIAL

Se agrupan aquí enfermedades relacionadas con comparación con el placebo. Puede adicionarse a
alteraciones del colágeno, como enfermedades reu­ la terapia con calcioantagonistas, en pacientes que
máticas y procesos inflamatorios de la pared arte­ no tienen respuesta y toleran la mezcla, o sustituir
rial, cuyo tratamiento fundamental está dirigido el calcioantagonista si hay poca respuesta. Se debe
hacia la enfermedad de base. evaluar la respuesta por un tiempo de 4-6 semanas.
En el manejo de trastornos vasoespásticos La evidencia para apoyar el uso de fármacos
como el fenómeno de Raynaud (primario o secun­ bloqueantes alfa-adrenérgicos en el fenómeno de
dario) conviene mencionar el efecto benéfico de Raynaud es limitada. En una revisión Cochrane, el
algunos vasodilatadores, especialmente bloquea­ tratamiento con prazosin durante 6 semanas fue
dores de los canales del calcio dihidropiridínicos bastante más efectivo que el placebo.
como la nifedipina, asociada con reducción en la La serotonina plaquetaria (5-hidroxitripta­
frecuencia de ataques y en la gravedad de los mis­ mina) ha sido implicada en la patogenia del fenó­
mos. La dosis efectiva varía entre 30-180 mg/día. meno de Raynaud. La fluoxetina se prescribe para
Se puede considerar el tratamiento con diltiazem pacientes que son particularmente propensos a los
si el paciente es intolerante a la dihidropiridina, o efectos adversos de los vasodilatadores sistémicos.
en el caso de otra indicación específica (por ejemplo, La evidencia de los antagonistas del receptor
arritmia cardíaca). El verapamilo no ha sido útil en endotelial tipo bosentan para el tratamiento del
mejorar la intensidad o la frecuencia de los ataques fenómeno de Raynaud es deficiente.
Los prostanoides intravenosos (prostaciclinas El tratamiento farmacológico de tromboan­
y análogos) están indicados en pacientes con fenó­ geítis obliterante o enfermedad de Buerguer, di­
meno de Raynaud "grave" (ulceración e isquemia crí­ rectamente relacionada con tabaquismo, no ha
tica) y ocasionalmente en pacientes refractarios a las probado ser útil; la base de su manejo la constitu­
medidas descritas anteriormente. Los prostanoides ye la supresión total del cigarrillo. En una revisión
venosos incluyen el iloprost y epoprostenol. sistemática se encontró que el iloprost era más
Se ha evaluado el sildenafil en el fenóme­ eficaz en comparación con el ASA en mejorar el do­
no de Raynaud grave, especialmente asociado con lor en reposo y curar las úlceras isquémicas. Otros
esclerodermia, demostrando disminución en la fre­ tratamientos incluyen simpatectomía, adminis­
cuencia y gravedad de los episodios y mayor pro­ tración de factores de crecimiento y estimulación
babilidad de curación de las úlceras digitales en medular.
 Capítulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 155

ENFERMEDAD VASCULAR INTRACRANEANA

El nimodipino es un calcioantagonista vasodila­ mente desalentadores, ya que la disminución del

tador que tiene como indicación principal eliminar flujo sanguíneo no es un factor determinante en su
el vasoespasmo cerebral, después de hemorragia patogenia. Hoy en día se considera que lo primor­
subaracnoidea a causa de un aneurisma y, en con­ dial no es el efecto dilatador de la vasculatura ce­
secuencia, en el déficit neurológico secundario a la rebral sino el mejoramiento neuronal con una más
isquemia; también se ha usado en la migraña, en el adecuada utilización de oxígeno, glucosa, aminoá­
vértigo de origen vestibular y en el tratamiento de cidos y electrolitos, lo que posiblemente incida en
la función cerebral alterada, en ancianos con sínto­ una mejoría en la liberación de neurotransmisores
mas pronunciados de pérdida de memoria, marcha y su interacción con sus receptores. Ciertos medica­
y concentración alteradas y labilidad emocional. mentos intervienen en estos procesos metabólicos,
Su utilidad parece deberse no sólo a que suprime en especial en la captación de oxígeno y glucosa por
la vasoconstricción cerebral desencadenada por la neurona. Son los llamados "nootrópicos", término
productos de degradación de la sangre o por sus­ acuñado para designar los medicamentos que com­
tancias vasoactivas, sino también a bloqueo de la parten estas características y se supone deberían
cascada bioquímica calcio-dependiente que conduce mejorar el aprendizaje, la memoria, la concentra­
al daño neuronal, así como a un papel protector de ción y la orientación. Entre ellos tenemos el pira­
las membranas celulares. Los estudios sugieren re­ cetam, la piritioxina (o piritinol) y los alcaloides
ducción de las lesiones neurológicas isquémicas y del ergot, como la dihidroergotoxina. Numerosos
aumento de la sobrevida en pacientes después de la estudios bien controlados dejan serias dudas acerca
resucitación cerebro-cardio-pulmonar. Se debe te­ de la eficacia de todos estos nootrópicos en los tras­
ner precaución en daño hepático severo, infarto re­ tornos para los que son promocionados por la in­
ciente, hipotensión, edema cerebral y presión intra­ dustria farmacéutica, como la demencia, cansancio
craneana aumentada. Sus reacciones adversas más mental, estrés, perturbaciones de memoria, cam­
frecuentes son el edema periférico, hipotensión, bios de comportamiento, apatía y otros síntomas
cefalea, diarrea; también se han relatado bradicar­ que se presentan en la senilidad, la enfermedad de
dia, hemorragias, íleo y hepatitis. Sus interacciones Alzheimer y la aterosclerosis cerebral.
son las comunes a las de los calcioantagonistas y Por las anteriores razones se debe combatir
las asociadas al hecho de que este fármaco se meta­ el uso rutinario de estos medicamentos en el ancia­
baliza vía CYP3A4, ver tabla l. l. no, pues además de sobrecargarlo de fármacos, le
La memantina es un fármaco con actividad generan reacciones adversas: todos pueden produ­
antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato cir trastornos psicoafectivos adicionales a los que
(NMDA) del glutamato, lo que bloquea la entrada probablemente tiene el paciente. El piracetam y
del calcio en la célula. Se indica como coadyuvante el piritinol han sido registrados con la siguiente
en el manejo de afecciones degenerativas cerebra­ indicación: "coadyuvante en el tratamiento de en­
les determinadas por la edad, tales como el trata­ fermedades degenerativas y anóxicas cerebrales",
miento sintomático de los trastornos cognitivos en se deben descartar en el paciente enfermedades
pacientes con demencia senil tipo Alzheimer de es­ psiquiátricas o neurológicas. La dihidroergotoxina
tadío moderado a severo. Sus reacciones adversas se usa, con beneficios muy modestos.
son hipertensión o hipotensión, falla cardíaca, ACV, El piritinol no debe usarse en pacientes con
síncope, vértigo, confusión, cefalea, depresión, alu­ antecedentes epilépticos, enfermedades autoinmu­
cinaciones, constipación o diarrea y cólicos abdomi­ nes y leucopenia. Sus reacciones adversas incluyen
nales. Sus contraindicaciones y precauciones inclu­ insomnio, cefalea, anorexia e hiperexcitabilidad
yen enfermedades cardiovasculares, insuficiencia nerviosa. Las reacciones adversas del piracetam
renal y hepática, epilepsia. Puede potenciar los son insomnio, hiperexcitabilidad, hiperquinesia,
efectos de L-dopa, amantadina y anticolinérgicos. depresión, ataxia, vértigos, confusión mental, som­
Los vasodilatadores cerebrales se utilizaron nolencia, alucinaciones, vómitos, diarrea y alergias.
por mucho tiempo en afecciones demenciales y en Se contraindica en insuficiencia renal o hepática.
enfermedad de Alzheimer, con resultados franca-

ENFERMEDAD VENOSA

El término clásico de flebotónicos está siendo des­ ejercicio de la medicina y que constituyen errores
plazado por la adopción de la terminología anglo­ conceptuales. No es igual hablar de várices de los
sajona (venoactive drugs o medicamentos venoac­ miembros inferiores, que hablar de Insuficiencia
tivos) pues es más precisa en la sugerencia del Venosa Crónica (IVC).
mecanismo de acción. Los elementos fundamentales en el manejo
Con relación a la terapia farmacológica de la de la IVC se dirigen a disminuir la hipertensión
enfermedad venosa, es necesario hacer precisiones venosa por medio de ejercicio, compresión elástica,
sobre conceptos que han perdurado por años en el control del sobrepeso, descanso con los miembros
156 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

inferiores elevados y modificación de los factores de plantas. Se han aislado centenares de ellos, carac­
riesgo mecánicos como la bipedestación prolonga­ terizados químicamente y evaluada su actividad
da. No es posible hacer tratamiento farmacológi­ biológica en farmacología experimental. El rutósido,
co para las várices, salvo por el uso de sustancias diosmina, hesperidina, catequina, proantocianidi­
esclerosantes que, aplicadas intraluminalmente, nas son algunos de los múltiples flavonoides extraí­
producen una irritación química que lleva a trom­ dos de plantas y a los cuales se les suele atribuir
bosis localizada y esclerosis. Esta terapia debe ser beneficios terapéuticos como antioxidantes, antican­
manejada por el especialista, y su función es prin­ cerosos, protectores cardíacos, antilipémicos, antien­
cipalmente cosmética para el manejo de varículas, vejecimiento, anti-Alzheimer, etc. No hay evidencia
vénulas y telangiectasias, aunque algunos la utili­ clínica de su eficacia en estas patologías y solo se
zan para la esclerosis de várices grandes y en las acepta su utilidad en el manejo sintomático de la
tronculares. No se tratarán en esta revisión. insuficiencia venosa. Entre los flavonoides comer­
El papel de los fármacos en el manejo de la cializados en el país y aceptados solo con la indica­
insuficiencia venosa parece estar confinado al ma­ ción mencionada:
nejo de su sintomatología. Son efectivos en el mane­ • Mezcla de diosmina 450 mg y hesperidina
jo sintomático del edema, prurito, sensación de pe­ 50 mg, cuya acción es aumentar el tono venoso
sadez en miembros inferiores, cansancio y dolor; su por interacción con varios neurotransmisores
acción está limitada al bloqueo de la liberación de como la noradrenalina. Se contraindica en el
mediadores álgicos en la IVC, en el mejor manejo primer trimestre del embarazo y la lactancia.
de los líquidos intersticiales por los linfáticos, y en Los antiácidos disminuyen su absorción. Náu­
la mejoría del tono venoso, lo que ha servido para seas, diarrea y otras molestias gastrointestina­
darles el nombre genérico de flebotónicos. Su efi­ les son sus principales reacciones adversas.
cacia terapéutica está condicionada a la capacidad • Glucofuranósido (tribenósido), con accio­
funcional vascular del paciente. Mencionaremos nes, indicaciones y contraindicaciones similares
algunos medicamentos que tienen cierto soporte al fármaco anterior; se le describe un moderado
científico como coadyuvantes. efecto antiinflamatorio a causa de la disminu­
La dihidroergotoxina (codergocrina) tiene ción en la permeabilidad capilar. Sus reacciones
indicación de vasodilatador periférico. Entre sus adversas más comunes son erupciones cutáneas
reacciones adversas están bradicardia, náusea, vó­ y trastornos gastrointestinales; no debe sobre­
mito, cefalea, visión borrosa, hipotensión ortostá­ pasarse la dosis diaria de 800 mg, pues no au­
tica. Se contraindica en pacientes con bradicardia menta el efecto y sí las reacciones adversas.
acentuada, dafio renal y hepático. • Rutósido, con acciones, indicaciones y contra­
El dobesilato de calcio incrementa el tono indicaciones similares a los dos productos ante­
venoso y disminuye la permeabilidad capilar, se in­ riores; sus reacciones adversas son alergias cu­
dica en el tratamiento sintomático de la insuficien­ táneas, trastornos gastrointestinales y cefalea.
cia venosa crónica. Las reacciones adversas incluyen • Otros como castaño de indias (Aesculus
gastritis, náusea y diarrea, artralgias, reacciones de hippocastanum L.), Gotu kola (Centella asiá­
hipersensibilidad y agranulocitosis. Se contraindica tica L.), hojas de Ginkgo biloba y la vid (Vitis
en el primer trimestre del embarazo. No se han re­ vinífera) también se les acepta la indicación en la
portado interacciones clínicamente relevantes. insuficiencia venosa; para las contraindicaciones,
Los flavonoides (o bioflavonoides) son me­ advertencias, interacciones, dosis y formas farma­
tabolitos secundarios que se encuentran en algas y céuticas, véase el capítulo de Plantas Medicinales.

DISFUNCIÓN ERÉCTIL

Otros medicamentos de interés por su efecto re­ nítrico (NO) -que se libera durante la estimula­
lacionado con vasodilatación son los empleados en ción sexual- que aumenta las concentraciones de
la disfunción eréctil. En el pasado han quedado la GMPc, relajando el músculo liso vascular y aumen­
apomorfina, la fentolamina y el alprostadil, y solo tando el flujo de sangre a los cuerpos cavernosos.
se usan en la actualidad los inhibidores de la fos­ La inhibición de la PDE-5 -que degrada el GMPc­
fodiestearasa-5 (PDE-5), tales como sildenafilo, incrementa los niveles de NO.
vardenafilo, tadalafilo y avanafilo, que inhiben Este mismo efecto inhibitorio de la PDE-5 se
esta enzima en especial en los cuerpos cavernosos. produce en retina, pulmón y otros sitios, lo que po­
Estos no funcionan sin un ambiente psicoló­ dría explicar sus trastornos visuales y acústicos, y
gico y de estimulación sexual suficiente para iniciar su uso en hipertensión pulmonar. El tadalafilo s e
los cambios fisiológicos del pene, teniendo en cuen­ indica además en el tratamiento sintomático de la
ta que se debe evaluar si existe una causa subya­ hiperplasia prostática benigna (HPB), con o sin dis­
cente que explique la disfunción sexual. función eréctil.
En la erección del pene interviene el óxido Tienen rápida absorción oral, sin interferen-
 Capíi ulo SEIS: SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL 157

cias con alimentos; se unen extensamente a pro­ Se contraindican en personas que reciben ni­
teínas séricas y se metabolizan totalmente en el tratos o nitritos, y deben manejarse con precauci6n
CYP3A4. Por lo tanto, los inhibidores de esta isoen­ (disminución de la dosis) en los que usan vasodilata­
zima pueden reducir la depuración de estos fárma­ dores, en pacientes hemodinámicamente inestables,
cos y los inductores aumentar su depuración. con infarto cardíaco o ACV, hipotensos, hipertensos
Se han descrito como reacciones adversas ce­ y en pacientes con insuficiencias hepática o renal. El
falea, sensación de sofoco, dispepsia con reflujo gas­ consumo simultáneo de dosis altas y sostenidas de
troesofágico, congestión nasal, insomnio, eritemas, etanol puede incrementar el riesgo de hipotensión.
diarrea, alteraciones de la visión (borrosa, cambios El vardenafilo se contraindica en sujetos con pro­
en los colores) y aumento de la presión intraocular, longación congénita del intervalo QT o que ingieren
existen reporte de casos de aumento de la síntesis fármacos que prolongan este intervalo.
de melanina y melanoma, pero estos datos aún no Se recomiendan en pacientes con diagnóstico
están investigados. La neuropatía óptica isquémi­ de disfunción eréctil de origen orgánico, psicógeno
ca anterior no arterítica y disminución o pérdida o mixta. El sildenafilo además en hipertensión pul­
auditiva se han presentado en algunos pacientes monar y el tadalafilo en la hiperplasia prostática
que toman inhibidores de la PDE-5; no se ha esta­ benigna.
blecido una relación concluyente, pero se aconseja
precaución en pacientes con antecedentes de tras­
tornos retinianos o auditivos.

Presentaciones y dosis

Nombre en
Denominación Nombres c Presentaciones Dosis en adultos
Común omerciales
Internacional
25 mg cada 8 horas como
Acido nicotínico GENÉRICO Tab. 50 y 100 mg.
vasodilatador
450 a 600 mg/ día. repartidas
Bufiomedil LOFTYL Tab. 50 y 300 mg
en el día.
Cilostazol GENÉRICOS,CILOSTAL, ANGIOVAN Tab. 50 y 100 mg. 50-100 mg, dos veces al día.
Tab.25 mg y 75 mg; solución 75-200 mg repartidos en el
Cinarizina STUGERON
oral 75 mg/ml. día.
Dihidroergotoxina GENERICOS, ERGOTOP Tab. 4.5 mg 1 tab/dia
Dobesilato de
DOXIUM Tab. 500 mg. 0.5 a 1 g en una o dos tomas.
calcio

DAFLON (diosmina 450 mg y hesperidina 2 comprimidos diarios como

Flavonoides Tab 500 mg
50 mg) dosis de mantenimiento.
Tab de 40 y 80 mg
Tab de 80 y 120 mg, soln. Oral
GENÉRICOS
De 40 mg/ml. Tab de 80 mg. Para dosificación véase
Ginkgo biloba TANAKEN
Para otras presentaciones, el capitulo Plantas Medicinales
TEBONIN
véase el Capitulo "Plantas
medicinales".
Cap. 400 mg y supositorios con
Glucofuranósido Una cápsula de 400 mg dos
GLYVENOL 400 mg de tribenósido y 40 mg de
(Tribenósido) veces al día.
lidocaina.
Tab de 10 mg
GENÉRICOS, VALCOX Hasta 30 mg/ día, dividida en
Memantina Tab. 1O y 20 mg, soln oral de 5
AKATINOL, ZEIMER varias tomas.
y 10 mg/ml.
Tab 30 mg, soln para infusion
Nimodipino GENÉRICOS, NIMOTOP A criterio del especialista
10 mg/50 mi
GENÉRICOS, Tab. 400 mg, 400 mg cada 8 horas,
Pentoxifilina
TRENTAL Tab. 400 mg y amp.de 100mg/5 ml. después de las comidas.
GENÉRICOS, ANOXOM, Tab. 800 mg;
2.4 g/dia, dividida en
Piracetam: NOOTROPIL Tab. 800 mg y soln oral 400
2 o 3 dosis
NEUROBASAL mg/5ml.
Grag 100, 200 y 600 mg y 600 mg/dia, divididos en 3
Piritinol: ENCEFABOL
susp 200 mg/5 mi. dosis.
Rutósidos VENORUTON-F Tab de 500 mg.
158 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Nombre en
Denominación Nombres
Común comerciales Presentaciones Dosis en adultos
Internacional

Grag. 15 mg( de escina), cáps.

Extracto de Retard 50 mg(de escina). Para
Ver capitulo de Plantas
castaño de VENOSTASIN más presentaciones de escina
medicinales
indias ver el capitulo de Plantas
medicinales.
Usual: 50 mg, limites: 25 a
GENÉRICOS Tab de 25 y 50 mg;
100 mg, una hora antes de la
Sildenafilo VIAGRA Tab. 50 Y 100 mg;
relación sexualy una vez por
ERILIN, EJERTOL, EROXIM Tab 50 mg.
dia.
GENÉRICOS, 1O - 20 Mg una vez al dia;
Tab 20 mg,
EXPOBLANCH 30-60 Min antes de la
Tadalafilo Tab de 5 y 20 mg,
VERELIS relación sexual. Para HPB
Tab 5, 10 y 20 mg.
CIALIS 5 mg/dia
10 Mg, limites: 5-20 mg, una
Vardenafilo LEVIT RA Tab 5, 10 y 20 mg. Al día, 30-60 minutos antes
de la relación sexual.
Tab 100 y 200 mg, dosis: 100
mg . una vez al día. 30-60
Udenafilo ALIAR Tab de 100 y 200 mg
minutos antes de la relación
sexual.

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 o
Capítulo SIETE

SISTEMA RESPIRATORIO
• Introducción .................................................. 167
• Broncodilatadores ....................................... 167
• Antiinflamatorios respiratorios ................ 171
• Antitusivos ..................................................... 176
• Expectorantes ................................................ 178
• Mucolíticos ..................................................... 180
• Surfactantes .................................................. 181
• Omalizumab .................................................. 182
• Roflumilast .................................................... 182
• Dornasa Alfa ................... .. ... ......................... 182
• Fármacos contra la hipertensión
pulmonar (HP) ...... ....................... .............. ... 183
 Capítulo SIETE: SISTEMA RESPIRATORIO 167

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades no infecciosas del sistema respiratorio de mayor relevancia clínica y ocurrencia
corresponden al asma bronquial y a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cuyas te­
rapéuticas abordará principalmente este capítulo; también los medicamentos usados para la rinitis,
síntomas y signos respiratorios (antitusivos y expectorantes) y la hipertensión arterial pulmonar.
El asma tiene como fisiopatología la inflamación crónica de las vías respiratorias, mediada por
diferentes células inflamatorias, la activación de las células cebadas, la infiltración de eosinófilos e
lgE, desencadenada por alergenos y estímulos físicos, que liberan histamina, leucotrienos, prosta­
glandinas y gran variedad de mediadores de la inflamación, causando broncoconstricción, edema de
la vía aérea, vasodilatación e hipersecreción de moco que obstruye las vías respiratorias; también
son importantes en la fisiopatología la respuesta de las células epiteliales (liberación de factores de
crecimiento, fibrosis, hiperplasia e hipertrofia del músculo liso). Son estas respuestas las que perpe­
túan los síntomas y signos principales, tanto del asma aguda como crónica, con obstrucción al flujo
de aire al alvéolo e incremento en la resistencia de la vía área.
En la EPOC se presenta limitación al flujo del aire, como resultado de la inflamación crónica
relacionada con tabaquismo, riesgo medio ambiental y factores genéticos, con un mecanismo de in­
flamación diferente al asma, pues se presenta infiltración de neutrófilos, macrófagos y linfocitos T
citotóxicos; su patogénesis finalmente termina en fibrosis, destrucción del parénquima pulmonar y
de los alvéolos, causando obstrucción al flujo espiratorio, hiperinflación y enfisema.
El asma responde de manera adecuada a la terapia con broncodilatadores y corticoesteroides.
Los broncodilatadores producen relajación del músculo liso y con ello mejoran la sintomatología,
pero el control crónico se obtiene con el efecto antiinflamatorio del corticosteroide. En el asma leve
intermitente el manejo se basa en los 62-agonistas de corta acción (SABA), de uso a necesidad como
única terapia; en el manejo profiláctico del asma persistente se emplean simultáneamente corticoes­
teroides inhalados (en dosis ascendentes según severidad) con 62-agonistas de larga acción (LABA)
en dosis fijas (no se debe usar en asma LABA solo); en el asma de mayor severidad se adicionan los
corticoesteroides orales. En los estados de mayor severidad o pobre control se puede adicionar un
anticolinérgico inhalado, ya que hay efectos sinérgicos. El manejo de las crisis se fundamenta en los
SABA (nebulizados o inhalados) más ciclos cortos de glucocorticoides sistémicos.
En la EPOC el manejo actualmente se basa en antimuscarínicos de larga acción (LAMA) y/o en
LABA, los cuales son preferidos sobre las terapias de corta acción, excepto en pacientes que solo pre­
senten disnea ocasional. El corticosteroide inhalado (ICS) se utiliza en combinación con inhaladores
62-agonistas mientras que su uso a largo plazo como monoterapia no es recomendado. Las terapias
triples (LAMA + LABA + ICS) han mostrado buenos resultados en cuanto a disminución en tasas de
exacerbaciones. Adicional a los inhaladores para el manejo de la EPOC, se deben considerar otras inter­
venciones terapéuticas, incluyendo cesación del consumo de tabaco (con medicamentos como vareniclina,
bupropion, nortriptilina, nicotina o empleando terapias no farmacológicas), vacunación (influenza, neumo­
coco), oxígeno, uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (roflumilast), mucolíticos y profilaxis con macró­
lidos. En las exacerbaciones se indica terapia con corticoide sistémico y broncodilatadores de corta acción.
La vía de elección en el manejo del asma y la EPOC es la inhalada, que permite dosis bajas,
efectivas, seguras y de más rápida acción en la vía respiratoria, reduciendo los efectos sistémicos
y las reacciones adversas que se presentarían si se usan a las dosis requeridas para su efectividad
por la vía oral; adicionalmente algunos productos solamente se presentan como inhaladores (con
propelentes, polvo seco o nebulizadores).

BRONCODILATADORES

Tres grupos de medicamentos con diferentes mecanismos de acción se utilizan como broncodilatado­
res: 62-agonistas, anticolinérgicos y derivados de las metilxantinas (teofilina).

ESTIMULANTES �2 ADRENÉRGICOS de mediadores de la inflamación inducida por el an­

tígeno, reducen la exudación de plasma y controlan
Sus aspectos farmacológicos han sido descritos en la activación del nervio sensorial, disminuyendo la
el capítulo 5. Son los de mayor eficacia como bron­ broncoconstricción colinérgica neural. De acuerdo
codilatadores: relajan el músculo liso bronquial, con su tiempo de acción se clasifican como:
estimulan la motilidad ciliar, inhiben la liberación
168 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

• De corta acc10n, llamados short acting 52- histona deacetilasa-2 (que es un mecanismo crítico
agonists (SABA), con una duración promedio para apagar genes inflamatorios), promover apop­
de 3-6 horas, como el salbutamol (usualmen­ tosis de eosinófilos o por aumento de la liberación
te encontrado como albuterol en la literatura), de interleucina 10 (11-10).
levosalbutamol, terbutalina y fenoterol, Existe sinergismo entre muchos efectos de la
los cuales deben ser usados varias veces al día. teofilina y las catecolaminas, e incluso se ha pro­
• De larga acción, llamados long acting 82-agonists puesto que la administración simultánea, en tra­
(LABA), con efecto broncodilatador de alrededor tamientos crónicos, de 52-agonistas adrenérgicos y
de 12 horas, como tulobuterol, formoterol, teofilina produce mayor efecto broncodilatador. Si
salmeterol y clenbuterol, para uso dos veces esto se hace, deben ajustarse las dosis de ambas
al día. sustancias, porque también puede haber sinergis­
• De ultra larga acción (ultra-LABA), como el mo en los efectos tóxicos cardíacos (taquiarritmias)
indacaterol, el olodaterol y vilanterol, cuyo e hipokalemia.
efecto puede persistir hasta 24 horas. El perfil farmacocinético de la teofilina se
caracteriza por una gran variabilidad interindivi­
dual. La velocidad y cantidad de absorción también
ANTICOLINÉRGICOS varía según la forma farmacéutica que se emplee.
La vida media se acorta en fumadores de cigarrillo
También descritos en el capítulo 5, pertenecen a o marihuana y en alcoholismo crónico, y se alarga
este grupo el ipratropio, tiotropio, glicopirronio en daño renal o hepático, fiebre, insuficiencia car­
y umeclidinio. En pacientes asmáticos son menos díaca, personas que reciben inhibidores de la isoen­
efectivos que los 82-agonistas, al inhibir solamente zima 1A2 del citocromo P-450, (tabla 1.1, cap. 1),
lo referente al mecanismo reflejo colinérgico de la recién nacidos, prematuros y ancianos con EPOC.
broncoconstricción y el aumento de las secreciones La vida media en adultos es alrededor de 8 horas,
traqueobronquiales; además, su inicio de acción es 4-5 horas en fumadores, 3-4 en niños y 24 horas en
más lento. Sin embargo, en la EPOC pueden ser recién nacidos y ancianos con los problemas pulmo­
incluso más eficaces que los 82 agonistas, debido a nares anotados. En consecuencia, las dosis deben
que logran un efecto inhibitorio vagal (disminuyen­ ser ajustadas a la condición del paciente. Se meta­
do el tono de la vía aérea y secreciones), además boliza en el hígado, especialmente en el CYP1A2 y
reducen atrapamiento aéreo y mejoran tolerancia se excreta por el riñón. En la leche materna apare­
al ejercicio. cen cantidades suficientes para causar irritabilidad
El ipratropio tiene inicio de acción lento, 30 a e insomnio en el lactante.
60 min después de la inhalación, y se mantiene por 6 a
8 horas, por lo tanto se debe administrar 3-4 veces al
día (por lo cual se considera un short-acting musca­ Reacciones adversas
rinic-antagonist o SAMA). El tiopropio, glicopirronio La teofilina es un fármaco con margen terapéutico
y umeclidinio son de acción prolongada (LAMA) por estrecho. Efectos gastrointestinales: náuseas, vó­
lo que pueden prescribirse una vez al día. mito, dolor epigástrico, diarrea y puede inducir re­
flujo gastroesofágico. En SNC: irritabilidad, inquie­
tud, insomnio y convulsiones, en especial cuando
TEOFILINA se administra en forma rápida por vía IV. Cardio­
Fue un medicamento ampliamente utilizado como vasculares: palpitaciones, taquicardia y extrasísto­
broncodilatador hace algunos años, especialmente les. La administración intravenosa rápida provoca
por su bajo costo, pero su baja eficacia y sus efectos hipotensión severa. Otras reacciones adversas re­
secundarios la han relegado, tanto en el manejo del portadas son hiperglicemia -por liberación de ca­
asma como de la EPOC. tecolaminas- hipersensibilidad, hipercalcemia e
hiperuricemia. En niños, incluso en dosis terapéu­
La teofilina es una metilxantina (estructura ticas, se presentan intranquilidad, bajo rendimien­
similar a las xantinas como la cafeína) que se em­ to escolar y trastornos de la conducta.
plea como tal o en forma de sales o ésteres, como la
aminofilina y oxitrifilina. Los efectos farmacológi­
cos de estos dos compuestos se deben a su contenido Precauciones y contraindicaciones
en teofilina. Enfermedad cardíaca severa, arritmia, hiperten­
El mecanismo de acción broncodilatador es sión, hipertiroidismo, epilepsia y úlcera péptica. En
incierto, pero se acepta que tiene que ver con inhi­ ancianos, neonatos, pacientes con daño hepático,
bición de fosfodiesterasas en las células del múscu­ ICC e hipoxemia debe administrarse con precau­
lo liso de las vías respiratorias y con bloqueo de los ción. Se contraindica su uso simultáneo con otras
receptores de adenosina; también se ha relacionado xantinas, por ejemplo consumidores de bebidas ca­
con disminución de la fatiga del músculo diafrag­ feinadas en forma abundante. Los fármacos induc­
mático y la estimulación de la respiración durante tores e inhibidores del CYP1A2 aumentan o dismi­
la hipoxia. Hay cierta evidencia de que la teofilina nuyen, respectivamente, el metabolismo hepático
tiene efectos antiinflamatorios, al activar la enzima de la teofilina. Existen interacciones del medica-
 Capítulo SIETE: SISTEMA RESPIRATORIO 169

mento con los alimentos; por ejemplo, incrementa En el ataque agudo de asma o broncoespas­
su metabolismo con una dieta hiperproteica y baja mo asociado a otras patologías (EPOC, bronquioli­
en carbohidratos. tis, neumonía, etc.) la administración intravenosa
de aminofilina no agrega significativa broncodila­
Usos tación ni reduce el tiempo de hospitalización, com­
parada con los agonistas 82 inhalados solos, pero sí
Asma y EPOC, aunque no se considera de primera aumenta la incidencia de vómito y arritmias; por lo
línea en el tratamiento, a causa de su estrecho mar­ tanto, ya no hay lugar para el uso de aminofilina in­
gen terapéutico, la necesidad de monitorizar sus con­ travenosa en pacientes con broncoespasmo agudo.
centraciones séricas y porque es menos eficaz que los
82-agonistas. En EPOC no se recomienda su uso, a Otra indicación es la prevención de la apnea
menos que otros broncodilatadores no estén disponi­ del recién nacido prematuro.
bles, dado que su efecto broncodilatador es pequeño y
se asocia solo con beneficios sintomáticos modestos.

Tabla 7.1
BRONCO DILATADORES Y CORTICOSTEROIDES INHALADOS

Nombre en
Nombres Dosis adulto Dosis niño
Denominación Presentación
comerciales
Común Internacional
IIV: infusión IV: niños de 1 a< 9 años
0,51 mg/kg/hora (máx infusión 1 mg/kg/hora,
Sol iny 240 mg/1O ml; 9 a< 12 años 0,89 mg/
Aminofilina AMINOFILINA 0,38mg/kg/hora en
Tableta 100 mg kg/h, 12 a< 16 años
> 60 años); VO: 1 tab. 0,63 mg/kg/h; VO:
Cada 6-8 horas. 1 cada 6 horas

BECLOMETASONA,
BECLOMAR,
BECLORT,
ECLOSYNT,
50, 250 µg por puff, lnh: 1-2 puff 2 veces
Beclometasona BECLOVENT, lnh: 1-2 puff 2 veces día
200 dosis al día
BECLOFORTE,
BRONCONOX,
MEDINHALER,
NABUMEX
BROMURO DE
IPRATROPIO, lnh: 1-2 puff 4 veces
ASPROM 10, 20 µg por puff, 200 dosis lnh: 2 puff 4 veces al al día; Sol. lnh en
Bromuro de lpratropio ATROVENT, Solución inhalar, día; Sol. lnh: 0,5 mg exacerbación:
CIPLATROPIUN, 0,025 %, feo 15-20 ml 3 a 4 veces al día 0,25-0,5 mg cada 20
IPRAMAR, IPRASYNT, min por 3 dosis
PLAMUNE
lpratropio 20 µg /
Fenoterol 50 µg por puff;
Bromuro de lpratropio / BERODUAL, 200 dosis lnh: 1-2 puff 3-4 veces lnh: 1-2 puff 3-4 veces
fenoterol BERODUAL HFA Solución inh. 0,25 mg al día al día
ipratropio y 0,5 mg
fenoterol, frasco 20 ml

lpratropio 20 µg /
COMBIVENT, salbutamol 100 µg Sol. lnh: mayores 12
lnh: 1 puff 4 veces al día;
Bromuro de lpratropio / COMBIVENT UDV, por puff; Solución inh: años 1 vial (0,5+2,5 mg)
Sol. lnh: 1 vial (0,5+2,5
salbutamol DUOASTALIN, lpratropio 0,5 mg / 3-4 veces al día; lnh:
mg) 3-4 veces al día
SALPROMIO salbutamol 2,5 mg en 1-2 puff 4 veces al día
2,5 ml vial
BUDESONIDA,
BUDEMAR, B-CORT
BRONQUIAL,
BROCASMIN,
BUDEMAR, lnh: 1-2 puff 2 veces al
50, 100, 200 y 400
BUDENOFALK, día; nebulización 2mg
µg por inhalación; lnh: 1-2 puff 2 veces
Budesonida BUDESYNT, cada 6 horas (off-label
suspensión 0,5mg/ml al día
CLEBUDAN, DISVEN, en exacervaciones
vial x 2 ml
INARAQ, INFLABON, EPOC)
INFLAMIDE,
MIFLONIDE,
PULMICORT,
TIMALAR, TIMAT
170 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Continuación tabla 7.1. Broncodilatadores y corticosteroides inhalados.

Nombre en
Nombres
Denominación Presentación Dosis adulto Dosis niño
comerciales
Común Internacional
Niños 6-11 años
Budesonida
AEROVIAL, COMPLEBREZ, (80+4,5µg) lnh: 1-2 puff
Budesonida / 80/100/160/200/21O/ lnh: 1-2 puff 1-2
BUDEMAR DUO, PREHISTAM, 2 veces al dia. Mayores
formoterol 320 µg y formoterol veces al dia
SYMBICORT TURBOHALER 12 años: ver dosis de
4,5/6/9 µg por puff
adultos
lnh: 1 puff 2 veces lnh: mayor 12 años:
Ciclesonida ALVESCO, BEROSYNT 80 y 160 µg por dosis
al dia 1 puff 2 veces al día
VO: 5 a 13 años: 0,5 a
Jarabe 10 µg/5mL x VO: 20-40 µg 1,5 µg/kg; 1 µg/kg
Clenbuterol CLENBUTEROL, SPIROPENT
120 mL 2 veces al día prevención
broncoespasmo inducido
9 µg por puff (60 dosis);
lnh: 1 puff dos lnh: 1 puff dos veces
Fenoterol BEROTEC, DIMETAPP polvo para inhalación
veces al dia al día
en cápsulas de 12 µg
Fluticasona FLUTICASONA, FLIXOTIDE, 50, 125, 250 µg por lnh: 1-2 puff lnh: 1 a 2 puff 2 veces al
(propionato) FLOHALE, FLUTIMAR, NOVEX puff 2 veces al día día mayores 4 años
Fluticasona 125 y
Fluticasona / lnh: 1-2 puff
FLUTIFORM 250 µg / formoterol > 12 años: ver adultos
formoterol 2 veces al día
5 y 1O µg por puff
Fluticasona / Fluticasona 100 µg /
RELVAR ELLIPTA Dosis única diaria No definido
vilanterol vilanterol 25 µg
9 µg por puff (60 dosis);
FORMOTEROL, FESEMA, lnh: 1 puff dos lnh: 1 puff dos veces
Formoterol polvo para inhalación
FORADIL, OXIS, SINASFIX veces al día al dia
en cápsulas de 12 µg
Cápsula para inhalar Una cap inhalada Su seguridad no está
Glicopirronio SEEBRI BREEZHALER
con 50 µg /día definida
ONBRIZE BREEZHALER, Su seguridad no está
lndacaterol 150 µg por puff lnh: 1 puff al dia
OSLIF BREEZHALER definida
lndacaterol / 11O µg indacaterol / 50 Su seguridad no está
ULTIBRO BREEZHALER 1 puff al día
glicopirronio µg glicopirronio por puff definida
Nebulizado 0,63 mg Nebulizado > 6 años:
Inhalador 50 µg / dosis.
cada 6-8 horas. 0,31 mg cada 8 horas.
Levosalbutamol LEVACORT, SERAMAR Liquido para inhalación
lnh: 2 puff cada lnh: 1-2 puf!
1,25mg/2,5ml
4-6 horas cada 4-6 horas
Uso no indicado en
Olodaterol STRIVERDI RESPIMAT 2,5 µg por inhalación 2 inhalaciones al dia
< 18 años
2,5 µg olodaterol /
Uso no indicado en
Olodaterol / tioptropio SPIOLTO RESPIMAT 2,5 µg tiotropio por 2 inhalaciones al día
< 18 años
inhalación

VO: 2 a 6 años:
O,1-0,2 mg/kg/dosis tres
VO: 2 a 4 mg
Jarabe 0,04% veces al día;
3 o 4 veces al
(equivalente a 6 a 12 años: 2 mg 3 a 4
SALBUTAMOL, AIRMAX, día. Nebulizado:
salbutamol base): veces al día; mayores
ASTHALIN, BENYLAN, 2,5-5mg cada 20
frascos de 12 años: 2 a 4 mg
BRONTER, CIPLABUTOL, minutos por 3 dosis,
Salbutamol 120/170/200 mL. 3 a 4 veces al día.
SACRUSYT, SALBUMED, luego 2,5-10mg
Tabletas de 2 y 4 mg. Sol. Nebulizada en
SERVITAMOL, VENT IDE, cada 1 a 4 horas
Sol. Nebulización 0,5% ,; 4 años: 0,63-2,5mg
VENTILAN según necesidad.
(1O y 20 mL). Inhalador cada 4-6 horas.
lnh: 1-2 puf! cada
100 y 200 µg por puf! En ?:5 años : ver dosis
4-6 horas
adultos. lnh.: 1 puff
cada 4-6 horas
100 µg salbutamol /
Salbutamol / CIPLACORT, HAZMALAR, lnh: 1-2 puff 1-2 lnh: mayor de 5 años
50 µg beclometasona,
beclometasona VENTIDE, OXITONE veces al día 1 puff 1-2 veces al día
por puf!
lnh: 1 puff dos
lnh: mayor de 4 años
veces al día; 1 inh.
SEREVENT DISKUS, 1 puf! dos veces al día;
Salmeterol 25 y 50 µg por puff 30 min. antes del
SEREVENT INHALADOR 1 inh. 30 min. antes del
ejercicio en asma
ejercicio asma inducida
inducida
 Capítulo SIETE: SISTEMA RESPIRATORIO 171

Continuación tabla 7.1. Broncodilatadores y corticosteroides inhalados.

Nombre en
Nombres
Denominación Presentación Dosis adulto Dosis niño
comerciales
Común Internacional
SALMETEROL /
lnh: 1 puff dos
FLUTICASONA, AIRFLUSAL 25, 50 µg salmeterol lnh: mayor de 4 años 1
veces al día. 1 inh.
Salmeterol / FORSPIRO, FLUAMAR, y 50,100,125, 250 ó puff dos veces al dia; 1
30 min. antes del
fluticasona FLUXAL, SERECOR, 500 µg de fluticasona, inh. 30 min. antes del
ejercicio en asma
SERETIDE, SERETIDE por puff. ejercicio asma inducida
inducida
DISKUS, SEROHALE
VO: 2,5 a 5 mg
cada 6 - 8 horas
VO: Menor 12 años:
(máximo15mg /
0,05 mg/Kg/dosis, tres
día).
veces al día; Mayor12
Tabletas 2,5 mg. lnh: 1 puff a
años: 2,5 mg 3 veces
Jarabe 0,3 mg/ml. necesidad; repetir
TERBUTALINA, BRICANYL, al día.
Sol. Nebulización1%. en 5 minutos si fue
Terbutalina BRICANYL TURBUHALER, lnh: mayor12 años, 1
Inhalador 500 µg por inefectivo, máximo 6
SULTER, TERBUROP puff inh. a necesidad
puff. Ampollas 0,5 y 2,5 inhalaciones en 24
(ver adultos). lnyect:
mg/mL. horas. lnyect: 0,25
menor12 años: 0,01 mg/
mg subcutáneo,
Kg/dosis, subcutáneo
repetir 15-30
cada 20 min por 3 dosis
minutos (máximo
0,5mg/4 horas)
2,5 µg/puff. Cápsula
para inhalación 9 y 18
SPIRIVA, SPIRIVA RESPIMAT, > 6 años: dosis única
Tiotropio µg (18 µg cápsula se Dosis única diaria
TEROMAR, TIOSYNT diaria
equiparan a 2 dosis de
inhalador [5 µg])
Uso no indicado en <18
Umeclidinio INCRUSE ELLIPTA 62,5 µg por inhalación Dosis única diaria
años
Umeclidinio 62,5 µg
Umeclidinio / Uso no indicado en <18
ANORO ELLIPTA / vilanterol 25 µg por Dosis única diaria
vilanterol años
inhalación

ANTIINFLAMATORIOS RESPIRATORIOS

GLUCOCORTICOIDES inflamatorios e inhibición de genes proinfamatorios.

Adicionalmente los glucocorticoides activan el gen del
La descripción farmacológica completa de este grupo receptor B2 y aumentan la densidad de estos recepto­
de medicamentos se hace en el capítulo 12; aquí to­ res en el músculo liso bronquial.
caremos los aspectos relacionados con el uso de estos
fármacos por vía inhalada. Siendo el asma una enfer­ Los efectos beneficiosos se han estudiado
medad inflamatoria crónica de la vía aérea, los cor­ extensamente en niños y adultos. A veces se nece­
ticosteroides son los antinflamatorios más efectivos sitan varios meses para alcanzar un nivel óptimo
en su control, pero no son tan eficaces en el manejo en el control de la hiperreactividad bronquial, mas
de la EPOC; en ninguna de las dos condiciones curan no así en los síntomas del asma, que comienzan a
la enfermedad. Estos agentes inhiben las acciones de ceder más rápido. Cuando la terapia se suspende,
muchas células relacionadas con la inflamación en el los síntomas y la hiperreactividad suelen retornar
asma (macrófagos, linfocitos T, eosinófilos y células a los niveles de pretratamiento, pero algunos pa­
epiteliales de las vías aéreas); reducen el número de cientes, después de varios años, pueden disminuir
células cebadas e inflamatorias; inhiben la exudación e incluso suspender las inhalaciones. Estos agentes
plasmática y la secreción mucosa en la vía aérea infla­ han cambiado el curso natural de la enfermedad y
mada. Estos efectos conducen a disminución en la hi­ reducido su morbi-mortalidad.
perreactividad bronquial en respuesta a la histamina, Los estudios farmacocinéticos demuestran
sustancias colinérgicas, leucotrienos, PAF, alergenos, que el 80-90% de una dosis inhalada se deposita en
ejercicio, aire frío e irritantes ambientales; además la orofaringe, es ingerida y queda disponible para
de proporcionar adecuado control de los síntomas del el paso a la circulación sistémica; el enjuague de la
asma, mejoran la función pulmonar. El mecanismo boca, las gárgaras después de la inhalación y el uso
molecular se inicia con la unión al receptor citoplas­ de espaciadores disminuye la proporción ingerida.
mático de glucocorticoide, el complejo glucocorticoi­ Un 10-20% llega al tracto respiratorio y de allí tam­
de - receptor se desplaza al núcleo celular y produce bién una fracción pasa a la circulación sistémica y
aumento de la transcripción génica de factores anti- son metabolizados en hígado.
172 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Ciclesonida y beclometasona son profár­ cuando se usan dosis altas por tiempo prolonga­
macos que se convierten en el pulmón a su metabo­ do. Para cualquier tratamiento prolongado con
lito activo; la porción de fluticasona y budesonida dosis altas en niños es necesario monitorizar su
que se absorbe sistémicamente sufre fenómeno del escala de crecimiento.
primer paso en el hígado, lo cual constituye una • Otros efectos adversos de los corticosteroides
ventaja, pues proporciona menos fármaco libre a la orales no se han relatado en niños que los in­
circulación. La concentración sistémica de los corti­ halan, aun por largo tiempo a las dosis habitua­
costeroides inhalados está determinada por la bio­ les; por ejemplo, no hay evidencia de cataratas,
disponibilidad de la fracción que ingiere el paciente efectos metabólicos (hipertensión, diabetes) o
(pues siempre se queda en la boca cierta cantidad disturbios psiquiátricos; pero sí se han repor­
cuando se inhala) y la que se absorbe desde el pul­ tado glaucoma y cataratas con dosis altas en
món. Esta fracción es mínima para ciclesonida, flu­ terapias muy prolongadas por la vía inhalada.
nisolida, fluticasona y triamcinolona, y alrededor •
del 12-15% para budesonida y beclometasona. La Desde el punto de vista de riesgo en el emba­
budesonida, la fluticasona y la beclometasona, son razo, la evidencia indica que tienden a ser se­
metabolizadas por la CYP3A4. guros, y se recomienda no suspenderlos, dado
que se puede incrementar el riesgo de exacer­
A causa de la multiplicidad de sistemas de baciones. Su uso durante la lactancia requiere
entrega y las diferencias de potencia, lipofilicidad, revisión del perfil de riesgo/beneficio, pero en
biodisponibilidad y depuración sistémica, no ha general no se consideran contraindicados.
sido posible establecer un índice terapéutico com­
parativo entre los corticosteroides inhalados (ICS), En resumen, lo más prudente es usar la do­
pero se consideran equiefectivos. sis más baja posible que produzca una adecuada
respuesta terapéutica y hacer control médico ade­
cuado de aquellas reacciones adversas observables
Reacciones adversas
a corto plazo. En EPOC, algunos estudios han en­
La más común, con las dosis convencionales inhala­ contrado que su suspensión se asocia con un incre­
das, es la disfonía, quizá por miopatía del músculo mento en el riesgo de exacerbaciones.
laríngeo y atrofia de las cuerdas vocales, a veces pa­
sajera y de todos modos reversible si se suspende el Interacciones
tratamiento; la candidiasis orofaríngea se presen­
ta en un 5% de pacientes, en especial en ancianos, Véase el tema de corticosteroides en el capítulo 12.
pero la utilización de espaciadores y el enjuague de Para beclometasona, budesonida y fluticasona, las
la boca son útiles medidas preventivas. El vehículo que se derivan de su metabolismo por CYP3A4,
de los presurizados puede ocasionar tos e irritación sólo cuando se dan por dosis muy altas, (tabla 1.1,
de la garganta, que igualmente disminuyen con el cap. 1).
enjuague de la boca. Su uso se asocia también con
aumento del riesgo de neumonía. Usos
A causa del incremento en el uso de ICS, se Los corticosteroides inhalados son de elección en el
han estudiado en detalle los efectos adversos sisté­ tratamiento crónico del asma, en todos los grados de
micos, los cuales se resumen a continuación: asma persistente; se debe iniciar con una dosis apro­
• Supresión de la fu,nción hipotálamo-hipófisis­ piada dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
suprarrenal: dosis muy altas en tratamientos Incluso actualmente se pueden considerar en bajas
prolongados pueden afectar estas funciones, dosis en pacientes con asma leve acompañando al
pero inhalados a dosis de hasta 1500 µg/día en SABA. En las crisis broncoespásticas se utilizan,
adultos y 400 µg/día en niños, tienen mínimo o junto con los broncodilatadores, por vía sistémica
ningún efecto. Por lo tanto las dosis convencio­ (oral o parenteral) en cursos de pocos días.
nales se consideran sin peligro. En la EPOC los corticosteroides inhalados
• Efectos en el metabolismo óseo: las dosis habi­ no tienen la efectividad que en el asma, debido a
tuales inhaladas carecen de los efectos óseos de los mecanismos fisiopatológicos diferentes de cada
los corticoides orales (osteoporosis), pero varios patología. En la EPOC la combinación de ICS con
estudios han demostrado que por tiempo prolon­ LABA, o de LABA con anticolinérgicos, parece supe­
gado y dosis altas, sí se disminuye la densidad rior a cualquier terapia sola. La combinación ICS/
ósea con predisposición a osteoporosis. Por ejemplo, LABA es más efectiva en mejorar la función pulmo­
con dosis mayores de 500 µg/día de beclometaso­ nar y reducir exacerbaciones en EPOC moderado
na se ha reportado leve disminución en la densi­ a severo, que usar cada componente por separado.
dad mineral ósea. Estudios en monoterapia no han alcanzado buenos
• Efectos en el crecimiento: en niños el uso de cor­ resultados. La terapia oral crónica no se recomien­
ticosteroides inhalados en dosis habituales no da, pero su uso sistémico en la exacerbación es fun­
muestra efectos negativos sobre el crecimiento damental (mejoran función pulmonar, oxigenación
y el peso. Varios estudios muestran que sí hay y reducen hospitalización y riesgo de recaída).
deterioro de varios parámetros de crecimiento También se usan en aerosoles nasales en la
 ( a¡l1t •• SIETE: SISTEMA RESPIRATORIO 173

rinitis alérgica y en la otitis media serosa. Las for­ guíneos de los fármacos metabolizados por estas
mas farmacéuticas para aplicación nasal se usan vías, (tabla 1.1, cap. 1). Con eritromicina y teofilina
para tratamiento y prevención de pólipos nasales. se disminuyen las concentraciones del zafirlukast,
Los corticoides orales también se usan en mientras con aspirina se incrementan.
otras enfermedades pulmonares: neumopatías por No debe usarse en insuficiencia hepática y
sarcoidosis, intersticiales y síndromes eosinofílicos. lactancia. No es útil para ataques agudos de asma,
Presentaciones. Debe advertirse que la aun cuando puede usarse concomitantemente con
forma de expresar las dosis de los inhaladores di­ broncodilatadores y corticosteroides. Embarazo: se
fiere entre los fabricantes de algunos países. Por puede considerar en aquellas mujeres con respuesta
ejemplo, los fabricados en el Reino Unido expresan adecuada al tratamiento antes del embarazo, pero se
la dosis que sale de la boquilla -que es la que efec­ prefiere no tener que iniciarlo durante la gestación.
tivamente inhala el paciente- y no la dosis medida
por el inhalador; tal es el caso del Symbicort tur­ Montelukast
bohaler, que contiene budesonida y formoterol en
dosis medidas de 400 y 12 µg por inhalación, res­ Su biodiponibilidad oral no se afecta por los alimen­
tos, su t½ es de 5 horas y sólo se da una vez al día.
pectivamente, pero el fabricante la expresa como
dosis administrada de 320 y 9 µg por inhalación. Se relaciona con disturbios gastrointestina­
En cuanto a las guías de manejo, es usual que se les, sequedad bucal, reacciones de hipersensibilidad,
exprese su uso según dosis baja, media y alta, las alteraciones en las enzimas hepáticas, vértigo, aste­
cuales deben ser revisadas por el clínico para cada nia, cefalea, cansancio, desórdenes del sueño, fiebre,
medicamento, ya que varían según la concentra­ artralgias, mialgias e infecciones del tracto respira­
ción o la cantidad de inhalaciones por día. torio superior. Se deben monitorizar cambios en el
comportamiento, ya que se ha asociado incluso con
ideas suicidas. También se asocia al síndrome de
ANTILEUCOTRIENOS Churg-Strauss que se describe para el zafirlukast.
El ácido araquidónico se convierte en leucotrienos Presenta pocas interacciones importantes,
(LT) por la 5-lipoxigenasa. Los cisteinil leucotrienos excepto con el fenobarbital, el cual disminuye su
("leucotrienos de la serie 4": LTC4, LTD4 y LTE4) concentración plasmática; el gemfibrozilo aumenta
son potentes broncoconstrictores, inducen hiperse­ sus niveles séricos.
creción de moco, aumentan la permeabilidad vascu­ Tiene las mismas contraindicaciones del
lar y promueven la formación de edema; están por lo zafirlukast. No es un broncodilatador. No debe
tanto fuertemente involucrados en el proceso bron­ sustituirse abruptamente la terapia con este fárma­
coespástico e inflamatorio del asma y de otras en­ co si se desea cambiar a corticosteroides.
fermedades alérgicas. Para inhibir el efecto de ellos
se han desarrollado los bloqueadores del receptor de
Pranlukast
los leucotrienos. Presentan la ventaja de tener pre­
sentación oral, lo que mejora su utilidad en paciente Tiene una t½ corto (1,2 horas), se metaboliza en el
pediátrico y la adherencia, sin embargo su uso es hígado por la CYP3A4 y su excreción es por las heces.
principalmente como terapias adyuvantes. Sus reacciones adversas incluyen erupción
cutánea, prurito, malestar gástrico, cólicos abdomi­
Zafirlukast nales, diarrea, náuseas, incremento de las enzimas
hepáticas e ictericia, leucopenia, trombocitopenia y
Su absorción oral es disminuida un 40% por los ali­ síndrome de Churg-Strauss.
mentos, por ello se aconseja tomarlo una hora antes Las interacciones son las comunes a los fár­
o dos horas después de las comidas. Se metaboliza macos que se metabolizan por el CYP3A4. Tiene las
en el hígado y es excretado por las heces (90%). Su mismas precauciones y contraindicaciones de zafir­
t½ es de 10 horas, que se aumenta en más del 50% lukast y montelukast.
en pacientes con función hepática disminuida. Su
efecto máximo se alcanza en 3 a 14 días. Otro medicamento involucrado en la vía de
los leucotrienos y que puede ser usado en asma es
Sus principales reacciones adversas son ce­ el zileuton, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, sin
falea, problemas gastrointestinales, reacciones de embargo no se encuentra disponible en el país.
hipersensibilidad, incremento de las enzimas hepá­
ticas y hepatitis, trombocitopenia y, rara vez, desór­
denes hemorrágicos y agranulocitosis. Al igual que Usos
otros antileucotrienos, se ha asociado con granulo­ Asma leve a moderada, como alternativa (no como
matosis eosinofílica con poliangitis (anteriormente primera elección) o para disminución de las dosis
denominado síndrome de Churg-Strauss), caracteri­ de los broncodilatadores 82 agonistas, o cuando se
zado por infiltrados pulmonares, eosinofilia, vasculi­ adiciona a los corticosteroides inhalados; son efica­
tis, neuropatía y cardiomiopatía dilatada. ces en la prevención del asma inducida por el ejerci­
Este agente inhibe isoenzimas del citocromo cio y la desencadenada por alergenos. No tienen in­
P450 (Cl9 y 3A4) incrementando los niveles san- dicación en el asma grave o no controlada con dosis
174 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

altas de LABA más ICS, ni en el ataque agudo de • Los 82-agonistas son los más eficaces, con 80%
asma; tampoco son útiles en el manejo del paciente de protección hasta por dos horas con los SABA,
con EPOC. y hasta por 12 horas con los LABA, pero si se
Indicados en el manejo de la rinitis alérgica y usan en forma continua desarrollan tolerancia.
en la perenne, como adición a los antihistamínicos, El cromoglicato y el nedocromil son menos efecti­
cuando los corticosteroides tópicos no han sido efec­ vos (50-60% de protección, por 1-2 horas. Se admi­
tivos o son refractarios a ellos. nistran 15-20 min antes de la exposición), pero no
También están demostrados los efectos bené­ inducen tolerancia, su efecto protector es inmedia­
ficos de los antileucotrienos en algunas enfermeda­ to y se pueden repetir las dosis en una jornada.
des cutáneas alérgicas, como la urticaria crónica y • Los antileucotrienos administrados por vía
el eczema atópico. oral también dan 50-60% de protección hasta
por 24 horas y no desarrollan tolerancia. Se
pueden combinar fármacos en casos rebeldes.
ESTABILIZADORES DE LA MEMBRANA DE
Se usa como profiláctico en el tratamiento de
LOS MASTOCITOS (CROMONAS) la rinitis alérgica, solo o asociado a antihistamínicos y
Al estabilizar la membrana del mastocito impiden descongestionantes según lo requiera el paciente. La
la liberación de histamina y sustancias biológica­ eficacia clínica del cromoglicato de sodio utilizado pro­
mente activas con propiedades quimiotácticas, va­ filácticamente es menor que la de los antihistamínicos
soactivas y espasmogénicas; la quimiotaxis atrae orales de segunda generación y que la de los glucocor­
eosinófilos, neutrófilos, basófilos y macrófagos; los ticoides intranasales. Las soluciones oftálmicas son
mastocitos liberan también prostaglandinas y leu­ útiles para tratar la conjuntivitis alérgica y queratitis.
cotrienos B4, C4, D4 y E4. Además, se propone que También se recomienda en el tratamiento de la mas­
estos agentes inhiben la quimiotaxis de eosinófilos, tocitosis sistémicas y alergias causadas por alimentos.
mediada por el factor activador de plaquetas (PAF).
Fueron muy utilizados en el pasado, pero su utili­ Nedocromil
dad actual es muy poca debido a que fueron supera­
Su mecanismo de acción parece estar relacionado
dos por los corticoides inhalados.
con la inhibición de la liberación de sustancias que
favorecen la inflamación desde el mastocito y el te­
Cromoglicato jido conectivo; además inhibe la activación de otras
células involucradas en la inflamación (fagocitos y
No tiene propiedades antihistamínicas, anticolinér­
plaquetas). No es broncodilatador, antihistamínico,
gicas o broncodilatoras.
ni anticolinérgico.
Alrededor de un 8% del inhalado se absorbe
Al ser inhalado se absorbe desde el pulmón
y excreta por la orina y la bilis; el resto es exhalado
y se excreta por la bilis y el riñón sin metabolizar­
o ingerido y carece de efectos sistémicos, de ahí la
se. Las principales reacciones adversas son cefalea,
baja toxicidad del medicamento.
náusea, vómito, diarrea, sabor amargo, irritación de
La inhalación del polvo produce a veces irri­ la garganta, tos y, a veces, ulceraciones dolorosas en
tación con tos, estornudos, broncoespasmo, conges­ garganta asociadas a tratamientos prolongados. Se
tión nasal y náuseas. Rara vez se ha presentado desconoce su seguridad en el embarazo y lactancia.
urticaria, edema laríngeo y anafilaxia. Irritación,
Se indica en la profilaxis del asma. No es útil
sensación de quemadura y picazón se producen con
en el ataque agudo de asma. Preparaciones tópicas
el uso de formas nasales y oftálmicas.
-no disponibles entre nosotros- se usan para con­
Los efectos óptimos sólo aparecen entre 2-4 juntivitis y rinitis alérgica.
semanas después de iniciado el tratamiento; por
Nedocromil: TILADE, inhalador con 2 mg por
lo tanto, no es útil para estados agudos de asma
inhalación. Se recomiendan 2 inhalaciones 2-4 veces
u otros estados alérgicos. La supresión brusca del
al día.
medicamento puede producir exacerbación de los
ataques asmáticos. No debe usarse en menores de
2 años con asma. Por existir fármacos más eficaces, Ketotifeno y antihistamínicos
no se recomienda su uso en el embarazo. Posee actividad anti-histamínica, pero sus propie­
Se ha usado en profilaxis en el control de dades profilácticas en estados alérgicos son inde­
asma. Aunque mejora la función pulmonar y dismi­ pendientes de sus efectos anti-Hl. No es broncodi­
nuye el número de ataques de asma, es menos efec­ latador. Se absorbe por vía oral.
tivo, más costoso y más dificil de utilizar que los glu­ Sus reacciones adversas son similares a las
cocorticoides inhalados, por lo que actualmente no se descritas para los antihistamínicos: somnolencia,
usa en asma, si bien puede usarse asociado a bron­ entorpecimiento para manejar vehículos y dificul­
codilatadores o corticosteroides, cuando no hay una tad para mantener un estado de alerta, sequedad
adecuada respuesta con el tratamiento de elección. bucal, vértigo y aumento de peso. Con alcohol, tran­
El tratamiento del asma inducida por el ejer­ quilizantes, otros antihistamínicos y depresores del
cicio puede resumirse así: SNC se potencia el efecto depresor.
 Capitulo SIETE: SISTEMA RESPIRATORIO 175

No es un producto para administrar en asma con la fisiopatología del asma y que este grupo de
aguda. Al igual que el cromoglicato, la suspensión fármacos se ha usado en el pasado para su trata­
brusca puede causar reactivación de ataques asmá­ miento, en la actualidad no se recomiendan para su
ticos. A pesar de que la histamina está relacionada manejo usual.

Tabla 7.2.
OTROS ANTIINFLAMATORIOS RESPIRATORIOS

Nombre en
Nombres
Denominación Presentación Dosis adulto Dosis niño
comerciales
Común Internacional
AIRBRON, AIRCYS,
AIROMED, ASMONT, BLOW,
CERROKAST, INMUNOKAST, De 2 a 6 años: 4 mg una
KASTAMON, KASTMAR, Tableta 4, 5 y 10 mg 10 mg una vez al vez al día. Mayores
Montelukast LEUCOTREN, LEUTRIEN, masticables dia, en la noche 6 años: 5 mg una vez
LUKAST, MONTEMAR, Tab. Recubierta 1O mg para asma al día, en la noche para
PREVIASM, PROFILAX, asma
SINGULAIR, SUVIAR, TELUX,
XALAR
> 12 años: ver
20 mg cada
Zafirlukast ACCOLATE 20 mg cada 12 horas adultoscada 20 min por
12 horas
3 dosis
CROMOGLICATO DE
1-2 gotas en
SODIO, ALERBUL, CROMAX, Solución 2% y 4 %, 1-2 gotas en conjuntiva
conjuntiva cada
CROMISOL, CROMOLIN, oftálmico cada 4-6 horas
4-6 horas
Cromoglicato INTAL, LISOC, NALCROM, Solución 2% y 4 %, 2-3 atomizaciones en
2-3 atomizaciones
NAZOTRAL, NOALER, nasal cada fosa nasal
en cada fosa nasal
OFTACROMAX, OSMOCRON, Cápsula 100 mg 3-4 veces al dia
3-4 veces al dia
WASSERCROM
Mayores de tres años:
1 mg cada 12 horas;
KETOTIFENO, ASMIKET, Tableta 1 mg;
Ketotifeno 1 mg cada 12 De 6 meses a 3 años:
ZADITEN, KETOFEN Jarabe 1 mg/ 5 ml
0,05 mg/kg cada
12 horas

FÁRMACOS CONTRA LA RINITIS ALÉRGICA

Si bien el tratamiento ideal de la rinitis alérgica mometasona y ciclesonida- son los más eficaces
es la no exposición a alergenos y factores desenca­ para el alivio de los síntomas nasales, proporcionan­
denantes, cuando se encuentra establecida la sin­ do hasta un 70% de mejoría de los síntomas, tanto
tomatología de rinorrea, estornudos, obstrucción en la rinitis perenne como la rinitis alérgica esta­
nasal, prurito de las mucosas nasal, conjuntiva! cional, con alguna variación en el período de tiempo
y orofaríngea, se acude al tratamiento farmaco­ requerido para el inicio de beneficio. Este grupo de
lógico. Los antihistamínicos Hl orales alivian los fármacos constituyen entonces la primera opción
síntomas del prurito, pero es necesario adicionar de manejo tanto para formas leves e intermitentes
medicamentos para mejorar la congestión y obs­ como para las severas y persistentes.
trucción nasal, además que presentan frecuentes
eventos adversos como alteración de función cogni­ Los corticosteroides por vía nasal tienen
tiva, efecto paradójico de agitación en niños y acti­ como efecto secundario más frecuente la irritación
vidad anticolinérgica en ancianos. El montelukast local, faringitis y cefalea; la proliferación de la cán­
reduce la sintomatología en alrededor de 20%. El dida es un fenómeno poco frecuente. Pueden ser
cromoglicato de sodio de administración nasal no absorbidos y llegar en alguna cantidad a la circu­
presenta efectos secundarios, se utiliza de manera lación sistémica.
profiláctica, pero su eficacia clínica es menor que la El uso concomitante con inhibidores potentes
de los antihistamínicos orales de segunda genera­ de la enzima CYP3A4, (tabla 1.1, capítulo 1) podría
ción y que la de los glucocorticoides intranasales. incrementar el riesgo sistémico de la fluticasona in­
El ipratropio tópico es eficaz en la reducción de la tranasal; este riesgo también aumenta en enferme­
rinorrea y en ocasiones se combina con glucocorti­ dad hepática severa. También se debe estar atentos
coides intranasales. a cataratas y glaucoma. En niños que reciben dosis
Los glucocorticoides disponibles en forma altas por más de un año se debe vigilar la presen­
de atomizador nasal -beclometasona, flunisolida, tación de efectos sistémicos, con disminución de la
triamcinolona, budesonida, fluticasona, velocidad de crecimiento.
176 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Tabla 7.3.
GLUCOCORTICOIDES EN RINITIS ALÉRGICA

Nombre en
Nombres Presentación Dosis adulto Dosis niño
Denominación comerciales
Común Internacional
lntranasal:
BECONASE A.O, ECLOSYNT lntranasal: > 6 años
Inhalador nasal: 2 inhalaciones
Beclometasona -NAS,BECONASE ACUOSO 1 inhalación 2 veces
50 µg por dosis 2 veces al dia en
NASAL, BECLOMAR al día
cada fosa nasal
lntranasal: lntranasal: > 6 años:
B-CORT NASAL, TIMALAR
1-2 inhalaciones 1- 2 inhalaciones en
ACUOSO NASAL, RHINOCORT 32 µg, 50 µg y 100 µg
Budesonida una vez al día cada fosa nasal
AQUA, FLIXONASE SUSP por dosis spray nasal
(máximo 256 µg/ una vez al día (máximo
NASAL, PULMICORT
día) 128 µg/día)
lntranasal: lntranasal: > 6 años:
2 inhalaciones en 1- 2 inhalaciones en
Ciclesonida OMNARIS, FINORINEX Spray nasal de 50 µg
cada fosa nasal una cada fosa nasal una vez
vez al día al día
lntranasal: Inicio
Spray nasal: Furoato lntranasal: de 2 a 12
Flutícasona furoato, ALERXY,AVAMYS, FLUTIMAR, 2 spray en cada
27,5 µg por inhalación años: Inicio 1 spray en
Fluticasona NASOBLAS, FLIXONASE, fosa nasal una
/ propionato 50 µg por cada fosa nasal una vez
propionato NOVEX vez al día; puede
inhalación al día
disminur a 1 spray
BIOMETASONA, BRONER,
METASPRAY NASAL, lntranasal:
De 2 a 12 años:
MOMENASE, MOMETASYN, 2 inhalaciones en
Mometasona Spray nasal 0,05% 1 inhalación en cada
NASONEX, RINAID, cada fosa nasal una
fosa nasal una vez al día
RINOBUDEX, RINOSAL, vez al día
RINOSONA, UNICLAR

ANTITUSIVOS

Al formular un antitusígeno el médico debe tener en cuenta varios hechos:

• La tos es un mecanismo de defensa de las vías respiratorias o un indicador de enfermedad subya­
cente. Por tanto, su tratamiento depende del papel que esté desempeñando: si la tos es síntoma
de enfermedad subyacente debe controlarse ésta con terapia específica; pero si la tos es un com­
ponente de respuesta defensiva de las vías aéreas, entonces la terapia debe dirigirse a aumentar
su efectividad mediante el empleo de agentes protusivos (expectorantes y mucolíticos). Una tos
productiva, no dolorosa, no debe tratarse con antitusígenos.
• Entre las posibilidades a considerar para el tratamiento específico de enfermedades causantes
de tos crónica están el asma (broncodilatadores y corticosteroides inhalados), EPOC (broncodila­
tadores, principalmente anticolinérgicos), tuberculosis (antimicobacterias), escurrimiento nasal
posterior por rinitis o sinusitis (corticoides nasales, antibióticos, antialérgicos, descongestionan­
tes), reflujo gastroesofágico (procinéticos, antiulcerosos) y enfermedad cardíaca (tratamiento de
la insuficiencia cardíaca).
• Existe un círculo vicioso irritación-broncoespasmo-tos que, especialmente en los niños, cede me­
jor a los broncodilatadores que a los antitusígenos.
• Debe indagarse siempre al paciente acerca del consumo de medicamentos causantes de tos, tales
como los inhibidores de la ECA o los 8-bloqueadores, y tomar las medidas más aconsejables.
• La mejor indicación de los antitusivos es la tos seca, improductiva, que represente un peligro
cardiopulmonar o que esté afectando la vida normal del paciente, como conciliar el sueño, con­
centrarse en su trabajo habitual, etc.
• En los niños menores de dos años se contraindican los antitusígenos; una excepción puede ser la
tosferina, sopesando el balance riesgo/beneficio.
• La tos por irritación puede ceder a una simple administración de una sustancia azucarada o a la
aplicación tópica en cuello y tórax de ungüentos que contienen mentol, alcanfor y aceite esencial
de eucaliptus, que son útiles antitusivos. Esta medicación no se aconseja en niños menores de
dos años.
 Capitulo SIETE: SISTEMA RESPIRATORIO 177

• Las asociaciones de productos comerciales que contienen antitusivos, antihistamínicos, descon­

gestionantes, mucolíticos, etc. pueden ser no adecuadas, innecesarias o, por lo menos, sobre­
cargan al paciente de reacciones adversas múltiples. Se debe conocer su composición antes de
formularlas.

Clasificación
Los antitusígenos pueden tener su sitio de acción en el sistema nervioso central o en la periferia.
Los antitusígenos de acción central se dividen en dos grupos: narcóticos y no narcóticos. Al primer
grupo pertenecen la codeína y la dihidrocodeína; al segundo grupo, dextrometorfano, noscapina,
clobutinol, cloperastina y zipeprol, entre otros muchos.
Los antitusígenos de acción periférica son los antihistamínicos, tipo difenhidramina y prome­
tazina, que tienen poca utilidad a causa de la sedación y otros efectos colaterales, y la levodropro­
pizina; los demulcentes como el azúcar y la miel de abejas, que producen alivio sintomático, y los
broncodilatadores, que alivian la tos cuando ésta es producida por broncoespasmo.
Otros medicamentos propuestos para manejo de la tos incluyen gabapentina, pregabalina y
guaifenesina. Se encuentran en desarrollo moléculas con acción específica en canales iónicos relacio­
nados con estímulos tusígenos en vía aérea.

CODEINA Y DIHIDROCODEINA cia o excitación y náuseas. En niños intoxicados se

han reportado alucinaciones, ataxia y excitación.
Son narcóticos similares a la morfina, pero en do­
sis terapéuticas las reacciones adversas son mucho Interacciona y está contraindicado con inhi­
menores. El efecto supresor de la tos se debe a una bidores de la MAO; es metabolizado por la CYP2D6
acción directa sobre el centro de la tos del bulbo, y, como tal, su metabolismo puede ser inhibido, ver
aunque se ha propuesto que presentan cierto papel (tabla 1.1, cap. 1). Existe riesgo de síndrome seroto­
sobre vía aérea proximal. Alrededor del 10% de la ninérgico cuando se usa con antidepresivos que au­
codeína es metabolizada a morfina, lo que explica en mentan serotonina, o con triptanes.
gran parte su efecto analgésico. Para obtener efecto Está contraindicado en asmáticos, en pacien­
antitusivo con codeína se requieren dosis más bajas tes con enfermedad hepática y en riesgo de falla
que para lograr analgesia. Producen somnolencia y respiratoria.
parece que secan un poco y aumentan la viscosidad
de las secreciones traqueobronquiales.
Cloperastina
Entre sus reacciones adversas se describen
náusea, estreñimiento y sedación. Pueden producir Es un antitusivo de acción central con efectos anti­
dependencia física y tolerancia con el uso repetido; histamínicos Hl. Puede causar sedación y depresión
las dosis altas provocan depresión respiratoria. del SNC, lo cual es potenciado por uso conjunto con
alcohol, hipnóticos y otros sedantes. Se contraindica
Deben manejarse con precaución en asmáti­ en usuarios de inhibidores de la MAO. También pue­
cos y enfisematosos, por la posibilidad de precipitar den aumentar la viscosidad de las secreciones.
una insuficiencia respiratoria. Pueden afectar el es­
tado de alerta y la capacidad de conducir vehículos,
manejar maquinaria, etc. Daño hepático. La codeína Levodropropizina
no se recomienda en niños menores de dos años, por Al parecer bloquea la vía aferente vagal del reflejo
su susceptibilidad mayor a los efectos depresores de la tos. Tiene eficacia y seguridad comparable al
respiratorios, con coma y muerte. dextrometorfano, pero es de mayor costo. Sin em­
Se incrementa el efecto depresor con alcohol, bargo, la evidencia sugiere que la levodropropizina
tranquilizantes y otros depresores del SNC. es una alternativa buena y segura para el trata­
miento de la tos aguda inclusive en niños. Se debe
administrar con estómago vacío.
DEXTROMETORFAN
Entre sus reacciones adversas están dis­
Antagoniza receptores de glutamato (NMDA) a nivel turbios gastrointestinales, somnolencia, cefalea y
central. Es un agente sintético estructuralmente rela­ palpitaciones. Se contraindica en daño hepático y
cionado con la codeína, que no se comporta farmaco­ renal, embarazo.
lógicamente como narcótico morfínico; de este grupo Incrementa la somnolencia con los depreso­
retiene sólo la acción antitusígena. Actúa en el centro res del SNC.
de la tos, elevando el umbral de respuesta y, a pesar de
ser ampliamente recomendado para manejo inespecífi­
co de la tos, su efectividad no es alta. No produce anal­ Noscapina
gesia, dependencia física, ni depresión respiratoria. Es un alcaloide obtenido del opio, pero sin efectos
Sus reacciones adversas incluyen: somnolen- narcóticos; no es analgésico, ni sedante, posee débi-
178 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

les efectos broncodilatadores, pero es un liberador actividad anticolinérgica. Está contraindicado en

de histamina y a dosis altas, o en pacientes hiper­ niños menores de 2 años y en asma.
susceptibles, causa broncoconstricción e hipoten­ En el SNC puede causar tanto sedación como
sión. Viene asociada con broncodilatador y antihis­ agitación, reacción extrapiramidal, síndrome neu­
tamínico. No se recomienda el uso en embarazo y roléptico maligno, etc. Se asocia con bradicardia y
lactancia. cambios electrocardiográficos.
Es muy irritativo por lo cual se evita la vía in­
Prometazina travenosa y subcutánea, se ha asociado con daño por
Derivado de fenotiazinas. Si bien usualmente se extravasación, dolor, tromboflebitis, gangrena y am­
clasifica como un antihistamínico Hl no selectivo, putación. Por su perfil de seguridad se debería dejar
tiene muchos otros efectos sobre otros receptores, como una última opción de tratamiento. También se
incluyendo receptores dopaminérgicos mesolímbi­ ha usado para manejo de náusea, vómito y mareo.
cos, bloqueo de receptores alfa adrenérgicos y posee

EXPECTORANTES

Se aceptan los siguientes medicamentos como expectorantes: cloruro de amonio, guayacolato, yo­
duro de potasio, extracto de ipeca, extracto bálsamo de Tolú e hidrato de terpina. Es insuficiente la
evidencia acerca de la utilidad clínica de este grupo de medicamentos y en realidad no se ha podido
probar que en dosis terapéuticas faciliten la expectoración. Se entiende que su modo de acción se
basa en irritación gástrica, que estimula la liberación de moco como mecanismo reflejo vagal. Se
usan en muchas afecciones triviales, solos o mezclados con antihistamínicos, broncodilatadores,
antitusígenos, a los cuales no parecen agregar ventaja. Su eficacia es dudosa, mas no sus reacciones
adversas.
El agua, al fluidificar el material mucoide, facilita su eliminación, permitiendo que la tos, a
veces originada en secreciones densas, se haga más fácil y controlable; las nebulizaciones con solu­
ción salina normal resultan útiles, siempre y cuando se controlen su asepsia y temperatura.

GUAYACOLATO (GUAIFENESINA) na y producir diuresis ácida, con el fin de facilitar

la excreción de medicamentos básicos como las an­
Al igual que todos los expectorantes, se supone que fetaminas y la quinidina. Como acidificante se da
actúa en parte por irritación de la mucosa gástri­ en dosis de 2 g cada 3-4 horas, y en intoxicación 4 g
ca y efecto emético que, vía vagal, reflejamente cada 2 horas. Puede producir vómito, acidosis e hi­
estimularía las secreciones del tracto respirato­ pokalemia, que se tratan con bicarbonato de sodio y
rio. Además, disminuye la tensión superficial y la sales de potasio, respectivamente. Se contraindica
adhesividad del moco, lo cual facilitaría los movi­ en embarazo, lactancia, enfermedades renales y he­
mientos ciliares y haría más fácil la eliminación páticas, acidosis metabólica y úlcera péptica.
del material mucoide. Es el mejor calificado de los
expectorantes, pero no deben esperarse respuestas
importantes con su empleo y mucho menos si se usa Yoduro de potasio
crónicamente.
Ocasionalmente se usa en soluciones magistrales
Sus principales reacciones adversas son como expectorante.
malestar gastrointestinal, náuseas y vómito. Debe
utilizarse con precaución en personas con úlcera Las reacciones de hipersensibilidad a los yo­
péptica activa. Después de cada dosis debe sumi­ duros pueden ser muy graves; se manifiestan por
nistrarse cantidad suficiente de agua para facilitar hemorragias cutáneas y en mucosas, urticaria, púr­
la liberación del material mucoide del pulmón. pura trombocitopénica y periarteritis. La adminis­
tración prolongada produce un cuadro de yodismo
Se indica para disminuir la viscosidad y faci­ que se asemeja a un resfriado común, con irritación
litar las secreciones en la tos seca improductiva. No gástrica, erupción acneiforme e hiperplasia de la
debería utilizarse como sustituto de una adecuada tiroides, adenoma tiroideo e hipotiroidismo. Está
hidratación, ni en afecciones banales; su utilidad se contraindicado en el embarazo, en niños y en TBC
reduce a servir como coadyuvante de la hidrotera­ pulmonar. No viene como único principio activo en
pia y otras medidas. el comercio; se prepara en soluciones magistrales.

Cloruro de amonio
Su utilidad como expectorante es mínima, si es que
tiene alguna. También se usa para acidificar la ori-
 Capítulo SIETE: SISTEMA RESPIRATORIO 179

MUCOLÍTICOS

Estos fármacos disminuyen la viscosidad de las secreciones y facilitan su eliminación. Causan rup­
tura de las glicoproteínas del moco, lo que determina la disminución de su densidad. Al igual que
con los expectorantes, se ha abusado de las propiedades de estos medicamentos, utilizándolos en
una variedad de patologías del tracto respiratorio superior e inferior, sin suficiente evidencia de su
eficacia. Pueden facilitar la tos productiva, por su acción solubilizante que hace que las secreciones
se vuelvan más fáciles de eliminar (acción pro-tusiva).
A la acetilcisteina y al ambroxol se les describen propiedades antioxidantes, aunque los estu­
dios experimentales requieren todavía una amplia evaluación clínica, para poder juzgar su verda­
dero lugar en terapéutica; la investigación en humanos se ha enfocado en pacientes con enfisema y
bronquitis crónica.

N-ACETILCISTEINA AMBROXOL Y BROMHEXINA

Se ha usado como mucolítico nebulizado, en perso­ El ambroxol es un metabolito activo de la bromhexi­
nas con bronquitis y otras enfermedades obstructi­ na. Ambos aumentan las secreciones traqueobron­
vas; la eficacia de la vía oral es menor que por vía quiales y la actividad ciliar. Se usan como mucolíticos
inhalada. Una solución nasal se usa para fluidificar en bronquitis agudas y crónicas y otras enfermedades
secreciones de la mucosa nasal. obstructivas pulmonares. La bromhexina, además,
Es útil también para tratar la intoxicación ha demostrado propiedades expectorantes.
por acetaminofen, porque la N-acetilcisteina recu­ Las reacciones adversas son pocas, entre
pera los niveles de glutatión que se encuentran ago­ ellas molestias gastrointestinales, prurito y cefalea;
tados a causa de la intoxicación por este fármaco, debe tenerse precaución en los tres primeros meses
ya que uno de sus metabolitos hepatotóxico es un del embarazo y en úlcera péptica. Se desconocen
fuerte agente oxidante que tiende a ser reducido sus efectos en lactancia.
por el glutatión. La administración oral de acetil­
cisteina es igualmente efectiva y tiene menos ries­
gos de reacciones anafilactoides que la vía IV. Sus CARBOXIMETILCISTEINA (CARBOCISTEINA)
efectos son más beneficiosos si se instaura el trata­ Exhibe efectos farmacológicos similares a los des­
miento en las primeras 10 horas de la intoxicación, critos para los otros mucolíticos. Las reacciones ad­
pero también se ha demostrado utilidad -aun cuan­ versas incluyen cefalea, náusea, diarrea y hemorra­
do menor- hasta 24 a 36 horas después. gia digestiva en pacientes con úlcera activa.
Un incremento en el estrés oxidativo ha
sido implicado en la inflamación de la EPOC. Dado
que la acetilcisteina es precursor de la síntesis de ERDOSTEINA
glutatión -disminuido en el estrés oxidativo- se ha Se caracteriza por reducir la viscosidad y controlar
ensayado en el tratamiento de EPOC, donde al­ la producción de moco. Sus metabolitos activos po­
gunos estudios muestran mejoría de los síntomas, seen radicales SH libres que causan ruptura de los
disminución de las exacerbaciones y de días de in­ puentes disulfuros de las glicoproteínas del moco.
capacidad.
Precauciones y contraindicaciones: diabéti­
Entre sus reacciones adversas se describen cos, fenilcetonuria, menores de 2 años, embarazo y
el vómito y reacciones alérgicas diversas. lactancia. En insuficiencia renal o hepática deben
No se conoce su seguridad en el embarazo y disminuirse las dosis.
la lactancia. Debe tenerse precaución en asmáticos Sus reacciones adversas incluyen gastralgia
y ancianos con insuficiencia respiratoria severa y y náuseas, en especial si se sobrepasan las dosis
en personas con úlcera péptica. recomendadas.
180 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Tabla 7.4.
ANTITUSIVOS, EXPECTORANTES Y MUCOLÍTICOS

Nombre en
Nombres
Denominación Presentación Dosis adulto Dosis niño
comerciales
Común Internacional

Acetaminofen + codeina,
tabletas 325+8 mg / 325+15 7.5 -20 mg cada
mg / 325+30 mg. 6 horas; máximo 120
Diclofenaco + codeína. mg / día. Considerar > 12 años: ver
CODEINA, APRIX,
Codeína tabletas 50+30 mg / riesgos y dosis de adultos. Máximo por
CODEIDOL, DOLOTRIN
50+50mg. los medicamentos 3 días.
Acetamínofen + codeína en la presentación
solución oral 33,3+2 mg/mL combinada.
X 120 mL
De 2 a 5 años: 2,5-5
DEXTROMETORFANO, mg cada 6 horas,
15 a 20 mg cada 4
BENYLIN, BISOLVON, Jarabe 0,2-0,3% en 90 y máximo 30 mg/día.
Dextrometorfano a 8 horas, máximo
BUCOXOL, ROBITUSSIN, 120 ml De 6-12 años: 5-10
120mg/día
ROMILAR mg cada 6 horas,
máximo 60mg
Jarabe 0,25 mg/ mL, frasco
120 y 240 mL. Cápsulas de
DIFENHIDRAMINA, 50 mg. Combinación 25 - 50 mg cada 4
>12 años: ver
Difenhidramina BENADRYL, DOLEX acetaminofen+difenhidramina horas, máximo 150
adultos
NOCHE 500 + 25 mg tableta mg/día
acetaminofen+difenhidramina
500 + 25 mg tableta
Jarabe 2,42 mg/mL x 120
DIHIDROCODEÍNA, ml. Solución oral -gotas 60 - 120 mg cada 12
Dihidrocodeína No establecido
PARACODINA 13,6mg/mL x 30ml. Cápsula horas
25 mg
Suspensión 200 y 400
VO: 20 mg cada 8 VO: 10 mg cada 8
Cloperastina CLOPERAX, FLUTOX mg/100 mL, frasco
horas horas
120 mL
VO: >2 años 3-6
Jarabe 6 mg/mL, frasco por VO: 60 mg 3 veces mg/kg/día en tres
Levodropropizina LEVOPRONT, PERCOF
120 mL al día tomas, máximo
60mg/día
Según noscapina:
Combinadas: -En caso de disponer
-loratadina/noscapina/ de presentación en Según noscapina
salbutamol jarabe monoterapia: 30 mg monoterapia:
5+2,5+2mg/5 mL, frasco de cada 6 horas. - niños 7-12 años:
120 mL -Las dosis varían 15mg cada 6 horas.
-loratadina/terbutalina/ según presentación - niños 2-6 años: 7,5
NASMINE, NEUMOLEX,
Noscapina noscapina jarabe y fármacos de la mg cada 6 horas.
PULBRONC
100+30+50mg/100mL combinación. Ej: -Las dosis varían
-noscapína/fenoterol/ loratadina/noscapina/ según presentación
cloruro de amonio jarabe salbitamol se y fármacos de la
5+2,5+35mg/5 mL (frasco de utilizan aprox. 1 O combinación (ver
100 mL) y 2,5+1,25+17,5mg/5 mL 1-2 veces al día adultos)
mL (frasco de 90mL) (equivalente a 5mg
noscapina)
AFLUX, FLEMALIS,
Polvo para reconstituir 30 moral: 100-300 mg Oral: 100-200mg 2
FLUIDMED,
solución oral 2 y 3 g 3 veces al día o 600 veces al día
FLUIMUCIL, FLUMIXOL,
N-acetil cisteina Sobre- gránulos 200 y 600 mg cada 24 horas. lnh: 2-4 mL sol 10%
MUCHOCHEM, MUCOLID,
mg lnh: 2-20 ml sol 10% por sesión, 2-3 al
RINOFLUIMUCIL,
Jarabe 2 y 4% cada 6 horas día.
SAVOCEL, ZIFLUVIS
>5 años 1,2 mg/kg/
AMBROXOL, Jarabe de 15 mg/5mL, 30
Ambroxol 30 mg cada 8 horas dia; dosis cada 8-12
MUCOSOLVAN, VAKSAN mg/5mL
horas
 SIETE: SISTEMA RESPIRATORIO 181

Continuación: tabla 7.4.

Nombre en
Nombres
Denominación Presentación Dosis adulto Dosis niño
comerciales
Común Internacional
BISOLVON, BREMIEL,
BRONTOL, DESCONGEL,
MUCOBRON, De 2 a 6 años: 8
Jarabes de 4 mg /5 mL, 8
BRONQUISOL, NORAVER mg/día en 2 - 3
mg /5 ml. Cápsula 8mg. 8 mg 3 veces al día
Bromhexina TOS, KLEAR KIDS. dosis. De 6 a 12
Jarabe Bromhexina 0,08% / (máximo 48mg/día)
ASOBRONCOL, ATHEN años: 4-8 mg 3
Guayacolato al 2% /120 mL
JARABE, BREMIEL, veces al día.
DOSFLEM, TUSIPRIV,
BRONCOCHEMJARABE
De 2 a 5 años: 62,5
BUCOXOL, FLUIFORT, - 125 mg 4 veces al
Suspensión oral 250 mg/5 500- 750mg 3 veces
Carbocisteina MUCOFAN, MUCOSINA, día. De 6 a 12 años:
ml, jarabe 9% al día
NOMANTE 250 mg 3 veces
al día
Suspensión al 3,5%, cap
10 mg / kg 2 veces
Erdosteina DOSTEIN 300 mg 300 mg 2 veces al día
al día
Cápsula 300 mg
GUAYACOLATO, CONTIN,
FLEMALIS, FLUIDMED, Jarabe al 1,33- 1,6 - 2 Tableta liberación De 4 a 6 años:
GUAYAPROFF, %. Tableta liberación prolongada 600-1200 50-100 mg cada 4
Guayacolato
GUAYATUSSIN, MUCINEX prolongada 600mg. Jarabes mg cada 12 horas. horas. De 6 a 12
(guaifenesina)
EXPECTORANTE, en combinación con Jarabe 200-400 mg años: 100-200 mg
ROBITUSSIN, VICK acetilcisteina al 2%. cada 4 horas. cada 4 horas.
SILENTIUM

SURFACTANTES

El surfactante es un compuesto de fosfolípidos (85%), en su mayoría fosfatidil colina, lípidos neutros

y proteínas, producido en las células alveolares tipo II, que desarrolla actividad tensoactiva, es decir
disminuye la tensión superficial (propiedad antiatelectásica), lo que posibilita que los alveolos per­
manezcan abiertos y se faciliten los mecanismos de transporte. Los niños prematuros desarrollan el
síndrome de dificultad o 'distrés' respiratorio (enfermedad de membrana hialina) por la inmadurez
pulmonar debida a deficiencia del surfactante pulmonar. Se genera un colapso alveolar, con altera­
ción en la relación ventilación-perfusión que finalmente lleva a hipoxemia. La mortalidad es alta de
no ser tratado oportuna y adecuadamente.
Después de su administración endotraqueal, los surfactantes se distribuyen de manera uni­
forme en los pulmones, las vías respiratorias distales y los espacios alveolares; forman una fina capa
en el alvéolo (superficie aire líquido) donde las concentraciones son más altas. No se absorben a la
circulación sistémica, su metabolismo y eliminación (t½ 20-36 horas) ocurren en el alvéolo y en las
vías respiratorias más pequeñas.
Durante mucho tiempo el síndrome de dificultad respiratoria en recién nacidos prematuros
se trató con soporte respiratorio, corrección de acidosis, respiración asistida y demás medidas sin­
tomáticas. Actualmente el uso de corticosteroides antenatales y de surfactantes postnatales han
resultado en beneficios que incluyen reducción del síndrome de distrés respiratorio, enterocolitis
necrotizante, hemorragia intraventricular y muerte neonatal.
El tratamiento de elección en el manejo y la profilaxis del síndrome de dificultad respirato­
ria en recién nacidos son los surfactantes, obtenidos de fuentes naturales (porcino, bovino) o por
síntesis química. Se administran por tubo endotraqueal en los pulmones del neonato, mejorando la
oxigenación y la compliance pulmonar, disminuyen o evitan la incidencia de neumotórax, enfisema
intersticial y enfermedad pulmonar crónica, lo que se traduce en reducción de la mortalidad. Se de­
ben administrar en los primeros 30 a 60 minutos postparto para mayor efectividad. Los surfactantes
también pueden ser usados en la falla respiratoria asociada a la aspiración de meconio.
Son medicamentos seguros y no se les han establecido contraindicaciones. Se debe tener especial
vigilancia durante el tratamiento, con la aparición de hipoxia y bradicardia transitorias, las cuales deben
ser atendidas y el neonato estabilizado para continuar la terapia con surfactante. La apnea y la hemor­
ragia pulmonar están relacionadas con el procedimiento y no con el medicamento como tal. Algunos estu­
dios sugieren aumento de la persistencia del dueto arterial, pero todavía no existe evidencia concluyente.
No se ha encontrado sensibilización a la proteína bovina o porcina con los surfactantes de origen natural.
182 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

OMALIZUMAB EPOC, generando supresión en la liberación de

citocinas e inhibición de la infiltración de leuco­
Anticuerpo monoclonal humanizado contra citos al tejido pulmonar. No está indicado para el
la región Fe de la IgE. Se une a la IgE libre manejo agudo de broncoespasmo.
y el complejo así formado es removido por el
sistema fagocítico mononuclear del hígado. Entre sus reacciones adversas se men­
Al quedar libres los receptores de IgE, éstos cionan diarrea, náusea, pérdida de peso, dolor
disminuyen en la superficie celular y la célula abdominal, cefalea y alteraciones en el sueño.
reduce su capacidad de responder al alergeno. Usualmente se presentan al inicio del trata­
A la larga, la inflamación crónica sobre la vía miento y tienden a mejorar con el tiempo, aun­
aérea es suprimida. que son causa importante de descontinuación.
El grupo candidato a ser tratado con este
medicamento es el de pacientes con asma per­ Precauciones y contraindicaciones
sistente moderada a severa (mediada por IgE), Pacientes con pérdida de peso, en desnutrición y
que permanecen sintomáticos y hacen exacerba­ aquellos con depresión. Enfermedad hepática mo­
ciones frecuentes, aun después de recibir trata­ derada a severa. Hipersensibilidad al fármaco. Se
miento óptimo con glucocorticoides y broncodi­ carece de estudios en embarazo, aunque se iden­
latadores. Es un medicamento de alto costo, que tificaron eventos adversos en animales durante la
debe ser utilizado en pacientes seleccionados y gestación; su uso en lactancia no es recomendado
sólo por especialistas. por el fabricante.
También se ha utilizado para el trata­
miento de la rinitis alérgica perenne y la esta­
cional, así como para el tratamiento de la ur­ DORNASA ALFA
ticaria crónica idiopática, refractaria a los
En la fibrosis quística las secreciones pulmona­
antihistamínicos H1. El omalizumab también
res están alteradas. Se presenta un moco visco­
ha sido evaluado con éxito en pacientes con re­
so, deshidratado, con alta concentración de ADN
acciones de hipersensibilidad mediadas por IgE,
constituyéndose en una alternativa terapéutica extracelular producto de la degradación de cé­
lulas inflamatorias-principalmente neutrófilos,
en anafilaxia idiopática. con alteración de la función de transporte muco­
Se ha relacionado con reacciones de ciliar, obstrucción de la vía área y alteración del
hipesensibilidad, incluyendo anafilaxia y ur­ flujo espiratorio. Todo esto resulta además en in­
ticaria, dolor e inflamación en el sitio de la in­ fecciones pulmonares crónicas, causa principal
yección, cefalea, artralgia, fatiga, infecciones de morbilidad y mortalidad de la enfermedad.
respiratorias e incremento de las infecciones La dornasa alfa es una desoxirribonucleasa
parasitarias. de origen recombinante, que actúa en secreciones
pulmonares purulentas, partiendo el ADN extra­
Precauciones y contraindicaciones celular, sin afectar el ADN dentro de la célula in­
tacta. Reduce la viscosidad del moco y mejora la
Embarazo, lactancia, hipersensibilidad al pre­ función pulmonar, disminuyendo las infecciones.
parado, asma aguda y niños menores de 6 años. Se recomienda de forma rutinaria en las bron­
Las dosis del medicamento se deben elegir según quiectasias relacionadas con la fibrosis quística,
las cifras de IgE sérica antes del inicio de la tera­ en especial si hay mejoría significativa de los sín­
pia y el peso del paciente. tomas y de la función pulmonar después de un
ciclo de tratamiento. El medicamento debe ser
usado conjuntamente con el tratamiento están­
ROFLUMILAST dar de la fibrosis quística.
Medicamento antiinflamatorio cuyo uso es consi­ Sus más comunes reacciones adversas son
derado en pacientes con bronquitis crónica, EPOC dolor en el pecho, rash cutáneo, faringitis, rini­
severo e historial de exacerbaciones. Es un inhibi­ tis, laringitis, disnea y alteraciones de la voz;
dor selectivo de la fosfodiesterasa 4, que acumula más raramente se presenta conjuntivitis y dis­
AMPc en células inflamatorias relacionadas con pepsia.
 Capitulo SIETE: SISTEMA RESPIRATORIO 183

Presentaciones y dosis
Tabla 7.5.
SURFACTANTES, OMALIZUMAB, ROFLUMILAST, DORNASA

Nombre en
Denominación Nombres
Común Presentación Dosis adulto Dosis niño
comerciales
Internacional

Neonatal. Susp.
intratraqueal:200 mglkg dosis en
Surfactante
CUROSURF Suspensión 80 mg/mL No aplica la primera dosis. Luego máximo
Pulmonar (Porcino)
2 dosis adicionales de 100mg/kg
en intervalos de 12 horas.

Neonatal. Susp.
Suspensión 25y35
ALVEOFACT, intratraqueal:200 mg/kg dosis en
Surfactante mglmL.
INFASURF, No aplica la primera dosis. Luego máximo
Pulmonar (Bovino) Polvo para reconstituir
SURVANTA 2 dosis adicionales de 1 00mglkg
50y108mg
en intervalos de 12 horas
lnh: > 5 años, 2,5 mgldía
Liquido para nebulizar,
Dornasa Alfa PULMOZYME lnh.: 2,5 rng / día Escasa evidencia en menores
2,5 mg/2,5 mL
de 5 años.
Habitual: 75-375 mg Habitual: 150-375 mg
Vial 150 mg 1 5 mL
subcutáneo cada 2-4 semanas. subcutáneo, cada 2 o 4
Omalizumab XOLAIR Jeringa prellenada 75
Se debería ajustar según peso semanas. Se debería ajustar
y150 mg
yla lgE sérica basal. según pesoyla lgE sérica basal.

Roflumilast DAXAS Tableta 500 µg VO: 500 µg I día No establecido

FÁRMACOS CONTRA LA .fill>ERTENSIÓN PULMONAR (HP)

La HP (presión arterial media 2: 25 mm Hg) suele presentarse en la etapa avanzada de otras

enfermedades, o tener un origen idiopático y hereditable. Se ha clasificado en 5 grupos:
• Hipertensión arterial pulmonar (idiopática, o por medicamentos, tóxicos, enfermedad del
colágeno, VIH, enfermedad cardíaca congénita, entre otros).
• HP por enfermedad cardíaca izquierda.
• Por enfermedad pulmonar o hipoxemia, incluida la EPOC.
• Por enfermedad tromboembólica crónica.
• De origen multifactorial poco claro.

Establecer el origen es importante antes de iniciar el tratamiento.

Ocurren cambios crónicos en la circulación pulmonar, que resultan en proliferación y remode­
lación de pequeños vasos arteriales, se incrementa la resistencia vascular y finalmente se presenta
la falla ventricular derecha. Involucra disfunción del endotelio y de las células del musculo liso,
consecuencia del desequilibrio entre factores de contracción, con incremento de endotelina 1, trom­
boxano A2 y serotonina, y disminución de prostaciclina, óxido nítrico y VIP.
Aparte del tratamiento básico con oxigenoterapia, diuréticos, anticoagulantes, etc, los medica­
mentos que impactan su patogénesis y los vasodilatadores juegan un papel central. Están aprobados
los antagonistas de receptores de endotelina (bosentan, ambrisentan y macitentan), los estimulan­
tes de GMP cíclico (riociguat, un estimulador de la guanilato ciclasa, y los inhibidores de la 5-fos­
fodiesterasa: sildenafil, tadalafil, vardenafil) y las prostaciclinas (iloprost, epoprostenol, trepros­
tinil). Otros medicamentos útiles son óxido nítrico y bloqueantes de canales de calcio (nifedipino,
diltiazem, amlodipino, etc). La elección de cada una de las terapias depende de la clase funcional al
momento de la consulta (clasificación de la OMS para HP), comenzando con pacientes sin síntomas
ni limitación funcional hasta aquellos con síntomas en reposo. El tratamiento debe ser dirigido por
especialista, ya que se requiere una clasificación exacta de la patología, la realización de paraclíni­
cos complejos, o incluso considerar intervención quirúrgica en algunos casos. El medicamento se ad­
ministra durante varios meses y, si no hay mejoría clínica, se debe cambiar a otro grupo terapéutico.
El pronóstico de la HP tiende a ser malo, y se ve afectado por edad avanzada, sexo masculino, clases
funcionales III y IV, falta de mejoría con el tratamiento, entre otros muchos factores.
184 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

BOSENTAN dominal, diarrea, pérdida del apetito, náusea y vómito,

artralgias y dolor músculo esquelético, mareo y cefalea.
Produce vasodilatación por antagonismo de recepto­
res A y B de la endotelina-1 en el endotelio vascu­ Está contraindicada en los pacientes con in­
lar y el musculo liso. Indicado en el tratamiento del suficiencia cardíaca grave. Presenta un riesgo mayor
paciente con clase funcional II, III o IV; mejora la de complicaciones hemorrágicas. No se debe sus­
tolerancia al ejercicio y disminuye el deterioro clí­ pender el tratamiento de manera súbita, por riesgo
nico. Disminuye la resistencia vascular pulmonar y de fenómeno de rebote. En embarazo se debe con­
sistémica, resultando en aumento del gasto cardíaco siderar el perfil riesgo/beneficio.
sin elevar la frecuencia cardíaca. El iloprost y el treprostinil son análogos más
Presenta biodisponibilidad del 50%, que no estables de la prostaciclina. Ambos son de adminis­
se afecta por ingestión de comida; el metabolismo tración inhalada y tienen las mismas indicaciones,
es hepático vía CYP3A4 y CYP2C9; vida media de precauciones y contraindicaciones de la prostaciclina.
eliminación de 5 horas, que se incrementa en la falla Pueden incrementar los niveles de anticoagulantes,
cardiaca; excreción biliar principalmente. antiagregantes plaquetarios y antihipertensivos.
Entre sus reacciones adversas están la al­
teración de la función hepática, anemia, cefalea, RIOCIGUAT
edema periférico, hipotensión, palpitaciones, flush,
congestión nasal; atrofia testicular e infertilidad. Estimula la guanilato ciclasa soluble, dando como
resultado aumento de GMPc y vasodilatación. Adi­
cionalmente sensibiliza la enzima al óxido nítrico. Se
Precauciones y contraindicaciones considera de primera línea para HP moderada, clase
Vigilar función hepática con análisis mensual de funcional II y III. Viene en presentación oral. Se con­
transaminasas. Se deben hacer evaluaciones de he­ traindica su uso con donantes de óxido nítrico y con
moglobina al inicio del tratamiento y luego cada 3 inhibidores de la fosfodiesterasa (los cuales se usan
meses. Se debe reducir gradualmente el tratamiento también en HP precisamente). No se debe usar en HP
y no suspenderlo de manera súbita. Tiene efecto tera­ dada por neumonía intersticial idiopática. Presenta
tógeno en embarazo, por lo tanto se exigen pruebas toxicidad embrio-fetal, por lo cual se deben seguir las
negativas antes de iniciar el tratamiento y mensuales mismas recomendaciones dadas para bosentan.
durante el mismo, y utilizar dos métodos diferentes
de planificación, incluso hasta 1 mes después de sus­ SILDENAFIL, TADALAFIL
pender el fármaco. No se recomienda en lactancia.
La farmacología y el uso de estos agentes en la dis­
Por ser sustrato de las isoenzimas CYP3A4 y
función eréctil se discute en el capítulo 6. En los
CYP2C9 presenta abundantes interacciones farma­
pacientes con HP disminuyen la presión arterial
cológicas, (ver tabla 1.1, cap. 1).
pulmonar e inhiben el crecimiento vascular pulmo­
Otros antagonistas de la endotelina son el nar, se produce vasodilatación del lecho vascular
ambrisentan, antagonista selectivo de endotelina-lA pulmonar y también en la circulación sistémica,
(afinidad> 4mil veces mayor por receptor A que el B); aunque en menor magnitud. Los ensayos clínicos
su eficacia terapéutica es similar al bosentan, se ad­ han demostrado que ambos fármacos mejoran la
ministra oral una vez al día y tiene los mismos efec­ tolerancia al ejercicio en pacientes con HP.
tos secundarios del bosentan. El macitentan es un
Se deben usar con precaución en pacientes
nuevo antagonista de receptor de endotelina-1 que
con enfermedad coronaria isquémica y con el uso
mostró efecto significativo en la variable combinada
concomitante de medicamentos inhibidores de la
de morbilidad y mortalidad, con incidencia similar de
CYP3A4, (ver tabla 1.1, cap. 1).
transaminasas hepáticas elevadas y edema periférico.
La seguridad y eficacia en la hipertensión pul­
monar pediátrica no se ha establecido completamente,
EPOPROS TENOL los fabricantes y la FDA no los recomiendan y no es­
tán indicados para su uso en recién nacidos o niños,
Es la prostaciclina natural PGI2, con actividad de va­ aunque su empleo es conocido ("off label"), revisando
sodilatador arterial pulmonar y sistémico, e inhibidor el perfil de riesgo/beneficio. No se recomienda su uso
de la agregación de las plaquetas. De administración en embarazo.
intravenosa en goteo continuo, eficaz en disminuir la
presión arterial pulmonar, con mejora el gasto cardía­ Entre los eventos adversos serios se reportan
co, la resistencia al ejercicio y la supervivencia. La ne­ infarto miocardio (raro), neuropatía óptica isquémi­
cesidad de infusión continua y el costo limitan su uso. ca no arterial, hemorragia retiniana, disminución o
pérdida súbita de la audición; priapismo y erección
Con vida media de eliminación de 6 min; se prolongada (poco frecuente); con el tadalafil se
excreta principalmente por riñón. describen síndrome de Stevens-Johnson, hemo­
Los eventos serios son hemorragia, hiperesple­ rragia cerebral, accidente cerebrovascular y convul­
nismo y esplenomegalia, sepsis. Las reacciones adversas siones. Los eventos adversos comunes son eritema,
comunes son bradicardia o taquicardia, dolor de pecho, flush, indigestión, cefalea, insomnio, trastornos de la
dolor mandibular, hipotensión, flushing, dolor ab- visión, epistaxis, congestión nasal y rinitis.
 Capitulo SIETE: SISTEMA RESPIRATORIO 185

Presentaciones y dosis
Tabla 7.6.
FÁRMACOS PARA LA HIPERTENSIÓN PULMONAR

Nombre en
Denominación Nombres
Presentación Dosis adulto Dosis niño
Común comerciales
Internacional

Tab. Recubiertas VO: <20kg: 2,5 - 5 mg una vez al

Ambrisentan VOLIBRIS VO: 5-10 mg dia
5 y 10 mg día. >20kg: 5-1O mg día

BIOXENTAN,
BOSENTAS,
MONOTAN, VO: inicio 62,5 mg dos veces al VO: De 3 a 12 años se debe
Tab. Recubiertas
Ambrisentan SAFEBO, día, mantenimiento 125 mg ajustar por peso. rango de 16 a
62,5 y 125 mg
TABOSEN, 2 veces al día 64 mg 2 veces al día.
TRACLEER,
USENTA
lny: intravenoso 1-2ng/kg/ Misma dosis inicial y de
Polvo para reconstituir minuto, incrementando incremento del adulto. Se debe
Epoprostenol FLOLAN
1,5 mg/50 mL 1-2ng /kg cada 15 minutos, titular. Dosis usual efectiva de
hasta 25-40 ng/kg/minuto 50-80 ng/kg/minuto
lnh: 2,5 - 5 µg por dosis, lnh: 2,5 µg por dosis, aumentar
Sol. inhalación
lloprost VENTAVIS aumentar a 6 o 9 veces al día, a 6 veces al día, máximo 45
1O µg/mL x 2ml
máximo 45 µg / día µg / día

Macitentan OPSUMIT Tab. Recubierta 10 mg VO: 10 mg una vez al día Seguridad no establecida.

Tab. Recubiertas VO: 1 mg 3 veces al día, titular

Riociguat ADEMPAS Seguridad no establecida.
0,5 - 1 - 1,5 - 2 - 2,5 mg respuesta. Máximo 7,5 mg/día

EFEZA,
EJERTOL, VO: > 1 año: 10-20 mg 3 veces
Sildenafil Tab. 25, 50, 100 mg VO: 20 mg 3 veces al día
ELEBRA, al día
GELPIN

CENTREGO,
CIALIS,
DURAX,
IRTAL,
Tab. Recubiertas VO: 1 mg/kg/dosis una vez al
Tadalafíl LUDIKA, VO: 20 - 40 mg 1 vez al día
5 y 20 mg día; máximo 40 mg/día
PALSEX,
TAROFIL.
VAYAPLIN,
VERELIS

lny: intravenoso 1,25 ng/kg/

Sol. Inyectable
minuto, incrementando 1,25 ng
Treprostinil REMODULIN 1- 2,5 -5 - 10 mg/mL Similar a epoprostenol
/kg cada semana, hasta 40 ng/
en 20 mL
kg/minuto
186 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

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 o
o

Capítulo OCHO

ANTIHISTAMÍNICOS
• Antihistamínicos H1 ..................................... 191
Aspectos farmacológicos .......................................... 192
Reacciones adversas ................................................ 193
Precauciones y contraindicaciones ......................... 194
Interacciones ............................................................ 194
 Capitulo OCHO: ANTIHISTAMÍNICOS 191

ANTIHIST.AMÍNICOS Hi

Las enfermedades alérgicas no sólo tienen alta prevalencia sino que se ha venido registrando un
aumento de su incidencia en el mundo entero, especialmente en países desarrollados. Las de más
frecuente aparición son la rinoconjuntivitis, seguida del asma bronquial, la urticaria, la dermatitis,
la alergia a alimentos, el angioedema y el shock anafiláctico. En cuanto a las causas y factores de
riesgo más frecuentes, se identifican pólenes, ácaros, polvo doméstico, contaminación del aire, humo
de cigarrillo y medicamentos, seguidos de los animales, los alimentos, los metales, los hongos y las
picaduras de insectos. Las alteraciones en las temporadas por cambio climático también se han re­
lacionado con este grupo de patologías. Una vez que uno de estos alergenos se pone en contacto con
la piel o las mucosas -o alcanza la circulación por otra vía- estimula a los linfocitos B que, con la
colaboración de los linfocitos TH, producen anticuerpos lgE, que van a unirse a los receptores Fe de
mastocitos y basófi.los, proceso que se constituye en lo que se conoce como "sensibilización".
Ante una nueva exposición de la persona sensibilizada al alergeno se produce la degranu­
lación de mastocitos y basófilos, lo que libera mediadores químicos (histamina, proteasas, prosta­
glandinas, leucotrienos, etc.) que producen vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar,
atracción de neutrófilos, eosinófilos, monocitos y basófilos, daño tisular, contracción del músculo
liso bronquial y gastrointestinal, aumento de las secreciones y despolarización de las terminales de
nervios periféricos.
La histamina -sustancia que también actúa como neurotransmisor en el SNC y estimula la
secreción ácida en el estómago- es uno de los más potentes mediadores liberados y produce la mayor
parte de los síntomas que acompañan a cuadros alérgicos como rinitis, conjuntivitis, urticaria, ede­
ma angioneurótico y shock anafiláctico, entre otros. El trauma, el frío, la picadura de insectos y
algunos fármacos como la morfina, la succinilcolina, la tubocurarina, algunos medios de contraste y
antibióticos pueden inducir liberación de histamina de manera directa, sin que medie alguna reac­
ción de hipersensibilidad (reacciones anafilactoides).
Identificar el alergeno que provoca los síntomas y evitar la exposición a ellos, aunque tarea
difícil, puede ser de utilidad en algunos pacientes alérgicos; la desensibilización al agente preci­
pitante puede producir mejoría en otros. El cromoglicato de sodio, la lodoxamida, el ketotifeno,
conocidos como estabilizadores de la membrana de los mastocitos, previenen su degranulación e
inhiben la liberación de mediadores químicos y, por lo tanto, pueden ser útiles en la profilaxis y en
el tratamiento de algunos problemas alérgicos como la rinitis, la conjuntivitis y el asma. Los corti­
costeroides inhalados, tópicos y sistémicos, aunque no previenen la reacción antígeno-anticuerpo,
disminuyen sus efectos y son de gran utilidad en el manejo de algunos problemas alérgicos, parti­
cularmente en el asma y en las respuestas de fase tardía. Los estimulantes B-2 adrenérgicos son
agentes de primera línea en el manejo del asma bronquial, y la adrenalina, antagonista fisiológico
de la histamina, es el medicamento de elección en el manejo de reacciones de tipo inmediato como el
shock anafiláctico y el edema angioneurótico de las vías aéreas.
Además de las medidas anotadas, los antihistamínicos constituyen uno de los grupos de me­
dicamentos más ampliamente utilizados, por la eficacia que han demostrado para el tratamiento de
algunas afecciones de origen alérgico. El primero de ellos fue producido en 1942 y a partir de esa
fecha muchos otros han sido desarrollados; a los primeros disponibles en el mercado se les reconoce
hoy como de "primera generación" y, posteriormente, aparecieron los antihistamínicos de "segunda
generación", que presentan diferencias farmacológicas sustanciales con los primeros:

Primera generación
Azatadina, buclizina, cinarizina, ciproheptadina, clemastina, clorfeniramina,
dexclorfeniramina, difenhidramina, dimenhidrinato, hidroxicina ketotifeno, meclizina
y prometazina. Pasan la barrera hematoencefálica por lo que tienen efecto sedante, y tienen
fuerte actividad anticolinérgica-antimuscarínica.

Segunda generación
(No sedantes, más potentes y con mayor vida media): bilastina, cetirizina, loratadina, ebastina,
fexofenadina, levocetirizina, desloratadina (los últimos tres medicamentos de esta lista han
sido designados por algunos autores como antihistamínicos de tercera generación, por ser los me­
tabolitos activos de antihistamínicos de segunda generación: terfenadina, cetirizina y loratadina,
respectivamente). Este grupo no pasa la barrera hemato encefálica de forma significativa, produce
192 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

muy pocos efectos sobre el sistema nerviosos central y tiene mínima actividad anticolinérgica.
Alcaftadina, azelastina, bepotastina, emedastina, epinastina, levocabastina y olopatadina
son antihistamínicos de uso tópico, especialmente para la conjuntivitis alérgica y algunos para la
rinitis alérgica.

Aspectos farmacológicos l. Disminución de la presión arterial sistólica y

diastólica, eritema y cefalea, por la dilatación
La histamina es una sustancia endógena producida de las arteriolas terminales y las vénulas
y almacenada en muchas células corporales y cuyos poscapilares, producida por el óxido nítrico y
efectos son mediados por los receptores H,, H2, H3 y
la PGI2 de las células endoteliales.
H4, que son receptores acoplados a proteínas G. Los
receptores H 1, ubicados en el músculo liso, las célu­ 2. Incremento de la permeabilidad vascular,
las endoteliales, las glándulas exocrinas, los nervios por la contracción y separación de las células
periféricos y el SNC, son de gran importancia porque endoteliales, lo que permite el paso de conte­
median la mayor parte de los síntomas y signos de nido plasmático al tejido intersticial, con la
las reacciones alérgicas. Los receptores H2, en las cé­ consecuente producción de edema y habones
lulas parietales del estómago, miocardio y SNC, tie­ urticarianos.
nen particular importancia en la secreción de ácido 3. Aumento del automatismo, la frecuencia car­
clorhídrico y pepsinógeno en el estómago. Los recep­ díaca y la fuerza de contracción, y disminu­
tores H3, ubicados especialmente en neuronas pre­ ción de la conducción AV.
sinápticas del SNC, actúan como auto-receptores, e
inhiben la liberación de histamina, razón por la cual La contracción del músculo liso no vascular
se están investigando agonistas inversos o "antago­ en los bronquios (broncoespasmo) y el tracto diges­
nistas" en estos receptores que, al aumentar la libe­ tivo, el aumento de las secreciones lacrimales,
ración de histamina en estas neuronas, estimulan el rinosinusales y bronquiales (lagrimeo, rinorrea) y
estado de vigilia y conciencia, la atención, la memo­ la estimulación de las terminaciones nerviosas pe­
ria y el aprendizaje y disminuyen el apetito, lo que riféricas (ardor, prurito, tos, estornudos) produci­
los haría útiles en el manejo de diversos trastornos dos por la histamina, son mediados por receptores
(tales como alteraciones del sueño y cognitivas, dolor H, a través del aumento del calcio intracelular. Por
neuropático, enfermedad de Alzheimer, etc); muchos el contrario, el receptor H2 presenta efecto dilatador.
de estos efectos son contrarios a los generados por En el SNC, en el que hay receptores H,, H2, y
los antihistamínicos H, y se debe evitar confundir­ H3, la histamina ha sido relacionada con funciones
los. Finalmente, los receptores H4 se hallan funda­ tales como el ritmo circadiano, el estado de vigilia y
mentalmente en varias células sanguíneas (eosinó­ el sueño, la atención, la memoria y el aprendizaje,
filos, basófilos, células T, entre otros), además de la actividad locomotora y el apetito, lo que explica
SNC y tracto gastrointestinal, donde participan en algunos de los efectos (útiles o adversos) de los an­
los procesos inflamatorios al mediar fenómenos qui­ tihistamínicos de primera generación, que pasan la
miotáxicos inducidos por histamina y, por ello, se barrera hematoencefálica.
investiga su bloqueo como potenciales antiinflama­
torios, y se estima que también pueden tener un rol Es conveniente advertir que en las reaccio­
en manejo de prurito y dolor neuropático. nes alérgicas agudas, no sólo la histamina, sino
otras sustancias como serotonina, factor activador
En una persona sensibilizada, la reacción de plaquetas (PAF), prostaglandinas y leucotrienos,
entre el alergeno y la IgE ocasiona fuerte liberación entre otras, son liberadas; el hecho de que algunas
de la histamina almacenada en mastocitos y basó­ de estas sustancias sean también potentes bronco­
filos; la histamina liberada se une al receptor H,, constrictores explica la poca respuesta que tiene
activa la fosfolipasa C y se produce un aumento del el broncoespasmo del asma al uso de antagonistas
inositol trifosfato (IP3) -que induce la liberación del receptor H, de histamina. Sin embargo, algunos
del calcio intracelular- y del diacilglicerol (DAG) antihistamínicos (fundamentalmente aquellos de
-que activa la proteína cinasa C, con la consecuente segunda generación) han demostrado que, además
fosforilación de proteínas-; también activa, en las de bloquear el receptor H,, inhiben la degranula­
células endoteliales, la síntesis de óxido nítrico y ción de los mastocitos y la liberación de los media­
prostaciclina (PGI2). De este modo se produce la dores de la inflamación provocada por alergenos:
mayor parte de las manifestaciones clínicas de las en pacientes con rinitis alérgica, por ejemplo, el
afecciones alérgicas mediadas por los receptores H, tratamiento previo con loratadina reduce la con­
que se encuentran en el músculo liso vascular, res­ centración de histamina y prostaglandinas en las
piratorio, gastrointestinal y genitourinario, en las secreciones nasales; el tratamiento previo con ceti­
glándulas exocrinas, las células endoteliales y las rizina y levocetirizina disminuye la concentración
terminales aferentes de los nervios sensitivos. de histamina, prostaglandinas y factor activador de
Los efectos cardiovasculares de la histamina plaquetas en la piel; en el asma, el ketotifeno inhibe
son mediados principalmente por receptores H, y la liberación de mediadores de la inflamación por el
en parte por receptores H2: mastocito.
 Capítulo OCHO: ANTIHISTAMÍNICOS 193

Tradicionalmente se ha aceptado que los an­ en 30 minutos, son completos en una hora y pueden
tihistamínicos H1 son antagonistas del receptor H, durar de 4 a 6 horas, o hasta 12 horas con algunos
de la histamina; sin embargo, actualmente se cono­ (azatadina, clemastina). Los de segunda genera­
ce que en realidad estos medicamentos son agonis­ ción inician su acción en una o dos horas, tienen
tas inversos, lo que quiere decir que, al contrario de alto porcentaje de unión a proteínas y duración del
la histamina, se unen a la conformación inactiva efecto de entre 12 y 24 horas, lo que permite su ad­
del receptor, desplazando su equilibrio al estado ministración en una sola dosis diaria.
inactivo: de este modo los antihistamínicos previe­
nen o revierten la vasodilatación y el aumento de Los antihistamínicos tópicos aplicados en
la permeabilidad capilar, el edema angioneurótico, la mucosa nasal o en la conjuntiva tienen rápido
las lesiones urticarianas y, en parte, la hipotensión; inicio de acción y producen alivio de los signos y
en las terminales nerviosas libres reducen el ardor, los síntomas, que dura por lo menos 4 horas con
el prurito y la quemazón; y en las vías aéreas, las levocabastina, 6 horas con ketotifeno, 8 horas con
glándulas lacrimales y otras glándulas, inhiben el olopatadina, 12 horas con azelastina, hasta 24 ho­
aumento de las secreciones. Sin embargo, en algu­ ras con alcaftadina; algunos, como la azelastina y
nos casos el alivio de los síntomas es limitado, como el ketotifeno tópicos, parecen inhibir además la li­
en el asma, dado que otros mediadores de la res­ beración de mediadores de la inflamación por los
puesta alérgica se liberan junto con la histamina. mastocitos. Los antihistamínicos tópicos tienen la
misma eficacia que el cromoglicato y el nedocromil
Los antihistamínicos de primera generación -estabilizadores del mastocito-, pero estos últimos
están en forma neutra -liposoluble- al pH del orga­ pueden tardar días o semanas en producir sus efec­
nismo y por ello pasan fácilmente la barrera hema­ tos terapéuticos.
toencefálica y tienen otros efectos farmacológicos
relacionados, tanto con el bloqueo de los receptores Todos los antihistamínicos de primera y se­
de la histamina, como con el bloqueo que producen gunda generación, a dosis equivalentes, tienen la
de otros receptores como los muscarínicos, los se­ misma eficacia antihistamínica pero difieren en su
rotoninérgicos y los alfa adrenérgicos: sedante e potencia, en sus efectos colaterales (sedación y efec­
hipnótico (aunque ocasionalmente pueden producir tos anticolinérgicos), en su vida media y en su pre­
estimulación del SNC); antiparkinsoniano, relacio­ cio; los de segunda generación tienen menos efec­
nado con el antagonismo colinérgico; anticinetósico, tos colaterales y suelen tener además una cómoda
antivertiginoso y antiemético, también relaciona­ dosificaciór,,, razón por la cual se les suele preferir,
dos con el antagonismo colinérgico que disminuye excepto cuando se buscan efectos terapéuticos en
la función vestibular y laberíntica; estimulante del el SNC. En muchas ocasiones un antihistamínico
apetito, al parecer por bloqueo serotoninérgico en puede ser sustituido por otro, de un grupo químico
el centro del apetito en el hipotálamo; y antitusivo. diferente, a causa de su ineficacia o de la intoleran­
Algunos de estos efectos se asocian con reacciones cia a los efectos colaterales.
indeseables, pero otros son de utilidad terapéutica.
Por su parte, los de segunda generación es­ Reacciones adversas
tán ionizados y tienen otras modificaciones estruc­
turales que les impiden cruzar la barrera hema­ Las reacciones adversas más frecuentes con los
toencefálica y les confieren mayor especificidad por antihistamínicos H, de primera generación son se­
el receptor Hl ' condiciones estas que hacen que, a dación, somnolencia, dificultad para concentrarse
dosis terapéuticas, carezcan de la mayoría de estos y ejecutar trabajos por alteración de las facultades
efectos y, especialmente, de los efectos anticolinér­ psicomotrices y de la percepción. Los antihistamíni­
gicos y depresores del sistema nervioso central. Sin cos de segunda generación no afectan, en la mayo­
embargo, en personas hipersusceptibles o con dosis ría de los pacientes, las facultades psicomotrices y
mayores que las recomendadas de loratadina y de no alteran la capacidad de conducción de vehículos;
cetirizina se ha reportado sedación. sin embargo, en algunos ensayos se ha encontrado
que las dosis recomendadas de loratadina dan tan
Los antihistamínicos son generalmente bien sólo un 50% de protección a la histamina, mientras
absorbidos por vía oral, que es la usualmente reco­ que dosis mayores producen sedación. Otros efectos
mendada, aunque algunos de ellos también están adversos son lasitud, hipotensión, incoordinación y
disponibles para administración parenteral y para debilidad muscular; cefalea, diplopía, visión borro­
uso tópico. La mayoría de los antihistamínicos se sa y tinnitus; depresión y síntomas gastrointesti­
metabolizan en el hígado a través de la isoenzima nales diversos (aumento o disminución del apetito,
CYP3A4 del citocromo P-450 y son excretados como náuseas, diarrea o constipación). Nerviosismo, irri­
metabolitos por la bilis y el riñón; muy pocas de tabilidad, excitación, insomnio, confusión (sobre todo
estas moléculas se excretan de manera inaltera­ en edades extremas), delirios y convulsiones, espe­
da. Esto explica potenciales interacciones con otros cialmente con sobredosis. Efectos anticolinérgicos
fármacos que inhiban o induzcan el metabolismo como boca seca, estreñimiento, retención urinaria y
hepático. palpitaciones sólo se presentan con los antihistamí­
Después de la administración oral, los efec­ nicos de primera generación y son más frecuentes e
tos de los de primera generación suelen aparecer intensos con difenhidramina y prometazina.
194 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGIA EN TERAPÉUTICA

Los niños tienen mayor susceptibilidad a pre­ mitada, loratadina y cetirizina parecen ser los anti­
sentar estimulación y excitación y las intoxicaciones histamínicos preferidos para el manejo de la rinitis
por sobredosis pueden producirles ataxia, mareo, y la urticaria durante el embarazo; y se deben usar
somnolencia y signos anticolinérgicos como midria­ solo cuando las medidas no farmacológicas hayan
sis, enrojecimiento, hiperpirexia; pueden presentar­ sido insuficientes. Los de primera generación pue­
se también signos más graves de estimulación del den inhibir la lactancia; pequeñas concentraciones
sistema nervioso como alucinaciones, psicosis tóxica, de antihistamínicos pueden encontrarse en la leche
delirium, atetosis y convulsiones que pueden ser re­ materna por lo que se prefiere no utilizarlos en ma­
sistentes a la terapia. dres lactantes, en las cuales se tendría como alter­
Pueden producir fenómenos irritativos (irri­ nativa el uso de corticoides nasales en spray para
tación, ardor, quemazón) en la mucosa nasal o en la el manejo de rinitis alérgica. En niños menores de
conjuntiva, pero rara vez inducen sensibilización; un año pueden producir apnea del sueño; en recién
también pueden causar alteraciones del gusto, boca nacidos y prematuros hay mayor susceptibilidad a
seca, somnolencia y cefalea, luego de administra­ los efectos anticolinérgicos y estimulantes del SNC,
ción nasal u oftálmica. con mayor riesgo de presentar convulsiones. Por los
efectos sedantes que pueden afectar el desempeño
Palpitaciones y arritmias transitorias ocu­ escolar, los antihistamínicos de primera generación
rren ocasionalmente con el uso de antihistamínicos no son bien recomendados en niños. Los pacientes
de segunda generación; la loratadina y la mizolas­ geriátricos tienen mayor riesgo de presentar mareo,
tina tienen un pequeño potencial para prolongar sedación, confusión, hipotensión y reacciones para­
el QT; y la difenhidramina a dosis tóxicas puede dójicas de excitación, así como efectos anticolinérgi­
prolongarlo; mientras que astemizol y terfenadi­ cos; los pacientes con deterioro de la función hepáti­
na dejaron de utilizarse por su potencial riesgo de ca son más susceptibles a presentar toxicidad.
torsades de pointes. Otros efectos adversos como
fotosensibilidad, trombocitopenia, disminución de
la función hepática, aumento del apetito y vértigo Interacciones
han sido reportados con el uso de antihistamínicos Los antihistamínicos de primera generación, y
de segunda generación; casos aislados de discrasias eventualmente cetirizina y loratadina a dosis ma­
sanguíneas como anemia aplástica, trombocitope­ yores, potencian los efectos sedantes y depresores
nia, agranulocitosis, anemia hemolítica se han re­ del alcohol y de otros depresores del SNC. Los efec­
portado con la clorfeniramina. tos anticolinérgicos de los de primera generación
La prometazina no debe usarse por vía in­ pueden potenciarse con el uso concomitante con
travenosa ni subcutánea por riesgo de irritación, antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas, antipsicó­
dolor, tromboflebitis, necrosis y gangrena. ticos atípicos u otros antimuscarínicos. La lorata­
dina, la difenhidramina y la mizolastina pueden
producir prolongación del intervalo QT y arritmias
Precauciones y contraindicaciones
ventriculares, potencialmente mortales, a dosis al­
Los pacientes deben ser advertidos de los efectos tas o cuando se combinan con fármacos que inhi­
sedantes y del deterioro del desempeño psicomotor ben la isoenzima CYP3A4 (tabla 1.1, cap. 1) o que
que la mayoría de los antihistamínicos de prime­ prolongan el intervalo QT, tales como algunos an­
ra generación producen para que, al menos en la timicóticos, antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas,
fase inicial del tratamiento, eviten la conducción bloqueadores de los canales del calcio, cisapride,
de vehículos y el desempeño de tareas peligrosas, o procainamida o quinidina.
los consuman tan solo cerca a la hora de acostarse.
Por sus efectos anticolinérgicos, los de primera ge­
Usos
neración deben utilizarse con cuidado en pacientes
con glaucoma o prostatismo. Con el uso continuo se Los antihistamínicos son utilizados principalmen­
puede presentar algún grado de tolerancia, tanto te en la profilaxis crónica y el tratamiento agudo
para algunos de los efectos adversos (somnolencia, de las reacciones alérgicas. No son medicamentos
sedación) como para los efectos terapéuticos, razón curativos y en las reacciones severas de tipo in­
por la cual, en tratamientos largos, puede ser ne­ mediato, como el shock anafiláctico y el edema an­
cesario cambiar periódicamente el antihistamínico. gioneurótico laríngeo, son sólo coadyuvantes de la
La loratadina y la mizolastina deben usarse con adrenalina, los corticosteroides y las demás medi­
precaución en pacientes con enfermedad hepática o das que se requieran. La respuesta individual a los
cardíaca, hipokalemia o prolongación del QT. Aun­ antihistamínicos varía ampliamente y por ello pue­
que no se ha demostrado asociación entre el uso de ser necesario ensayar varios, hasta obtener el
de antihistamínicos y malformaciones congénitas, mejor resultado con mínima toxicidad. La evidencia
durante el embarazo deben utilizarse únicamente no apoya la premedicación con antihistamínicos de
cuando estén estrictamente indicados, pues algu­ pacientes que van a ser sometidos a procedimien­
nos de estos medicamentos pueden producir mal­ tos radiológicos con medios de contraste, excepto en
formaciones congénitas en animales (ejemplo, la aquellos con historial previo de reacciones de hiper­
buclizina). Aunque la información disponible es li- sensibilidad inmediata a estas sustancias.
 Capítulo OCHO: ANTIHISTAMÍNICOS 195

Todos los antihistamínicos por vía oral son vestibular se han utilizado algunos como difenhi­
eficaces en la profilaxis y el tratamiento de los sín­ dramina, dimenhidrinato y meclizina. Adicional­
tomas moderados de rinitis perenne, alérgica y es­ mente, en estas afecciones se emplea la betahistina,
tacional, sobre todo cuando son de reciente inicio; la la cual es una de las pocas moléculas con propieda­
rinitis crónica responde menos al tratamiento. Al­ des fundamentalmente antagonistas de receptores
caftadina, azelastina, emedastina, epinastina, ke­ H3 (efecto sobre H 1 es débil) que tenga aprobado su
totifeno, levocabastina y olopatadina son utilizados uso en humanos.
tópicamente en preparaciones oftálmicas y nasales Los que poseen fuertes efectos sedantes y
en conjuntivitis y rinitis alérgicas; en la rinitis va­ antieméticos se han utilizado en premedicación
somotora, los antihistamínicos son menos eficaces. anestésica, pero sus efectos anticolinérgicos pueden
También son útiles los antihistamínicos en no ser suficientes para disminuir las secreciones y
el manejo de reacciones de hipersensibilidad ocasio­ antagonizar los reflejos vagales.
nadas por medicamentos o transfusiones; en algu­ La hidroxicina y la difenhidramina pueden
nos estudios, la utilización de una combinación de ser utilizados como hipnóticos en pacientes con
antihistamínicos H 1 y H2 (ranitidina, por ejemplo) trastornos del sueño. Por el contrario, recientemen­
ha resultado más efectiva que la sola utilización de te se aprobó en Europa el medicamento pitolisant,
los anti-H1 en la prevención de las reacciones ana­ un agonista inverso del receptor Hs, para el manejo
filactoides (prurito, rash, urticaria) y la anafilaxia. de cataplejía en pacientes con narcolepsia.
En la dermatitis atópica algunos antihista­ La difenhidramina y la prometazina se pue­
mínicos de segunda generación pueden ayudar con den utilizar en el síndrome parkinsoniano y en el
el alivio de los síntomas. La mayoría de pacientes parkinson medicamentoso.
con urticaria o edema angioneurótico obtiene algún
alivio con los antihistamínicos orales, especialmen­ Varios antihistamínicos como loratadina,
te en el prurito, pero las reacciones severas, como cetirizina, difenhidramina y clorfeniramina, aso­
el edema laríngeo, deben ser tratadas con adre­ ciados a vasoconstrictores alfa adrenérgicos y anal­
nalina. En la urticaria crónica se requieren dosis gésicos antipiréticos, se utilizan en el tratamiento
hasta cuatro veces mayores que las usuales y, en sintomático del resfriado común para el alivio de
ocasiones, la adición de otros agentes antialérgicos; ciertas manifestaciones de la gripe, pese a que en
estudios controlados no han demostrado superiori­
también la combinación con antagonistas H2 puede
ser una alternativa para los pacientes que han res­ dad sobre placebo en la mejoría de los síntomas.
pondido poco a los anti-H1 solos. Los antihistamíni­ Algunos antihistamínicos de primera gene­
cos de primera generación, en especial la hidroxi­ ración, como la prometazina y la difenhidramina,
cina, son eficaces antipruriginosos y se utilizan en se han utilizado como antitusivos en el manejo de
prurito anal, vulvar, por picadura de insectos o por la tos de origen alérgico o de la tos irritativa no pro­
dermatitis de contacto. ductiva; se suelen asociar a otros antitusivos como
Algunos de los antihistamínicos de prime­ la codeína o el dextrometorfano.
ra generación como cinarizina, dimenhidrinato, Los antihistamínicos como la ciproheptadina
difenhidramina y prometazina son utilizados en se utilizan para el tratamiento de la cefalea vas­
la prevención de la cinetosis (enfermedad del mo­ cular tipo migraña o cefalea histamínica, general­
vimiento); deben administrarse media hora antes mente asociados a otros antijaquecosos. El pizoti­
de iniciar el viaje. Por su efecto antiemético, a este feno es un antihistamínico de primera generación
grupo y principalmente a la prometazina, hidroxi­ que se utiliza exclusivamente para la profilaxis de
cina y meclizina, se les utiliza también en la pre­ la migraña y otras cefaleas vasculares. En gene­
vención y el tratamiento de las náuseas y el vómito ral. no se acepta la indicación de "estimulantes del
posquirúrgico, posirradiación, etc, pero no en el del apetito" (acción orexígena) para los antihistamíni­
embarazo. cos, por tratarse de un efecto colateral en el que los
En el vértigo de la enfermedad de Méniere, posibles beneficios no justifican los riesgos.
de la laberintitis y de otras afecciones de la función
196 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Presentaciones y dosis

Tabla 8.1.
ANTIHISTAMÍNICOS

Nombre en
Denominación Nombres
Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
Común comerciales
Internacional
Sol. oftálmica 2,5 Una gota en cada ojo una Mayores de 2 años, igual
Alcaftadina LASTACAFT
mg/ 3 ml vez al día que los adultos.
Oftálmico: Mayores de
AZEL, AZ OFTENO, Sol. Oftal. Una gota en cada ojo 2
3 años, igual que los
FARALER, MIRAFEN. 0,05%. veces al día.
Azelastina adultos. Nasal:
ALERXY, AMELOR, Sol nasal spray Uno o dos spray en cada
Un spray en cada fosa 2
AZCLOR NL. 1 mg/ml. fosa 2 veces al día.
veces al día.
Sol. Oftal. 15mg Una gota en cada ojo 2 Mayores de 2 años, igual
Bepotastina DOLCETTINA
/ ml veces al día. que los adultos.
BETAHISTINA, BETASERC, Tab. 8 - 16 - 24
GOTLAND LEFLUX, mg. Méniére: 8 - 16 mg cada 8 No recomendado en
Betahistina
HISTIVERT, VERTIX, Sol. Oral 12,5 horas menores de 18 años.
VERUM, VISEP mg / ml/ 20 ml
Mayores de 12 años,
Bilastina BILAXTEN Tab. 20 mg. Una tableta(20 mg) al día.
igual que los adultos.
25 mg cada 12 horas. Para
BUCLIZINA, CLEMIPED, Jarabe prevenir la cinetosis: 50 mg Mayores de 3 años:
DIETREX, HAPECO,
Buclizina 120 mg/100 ml. 30 minutos antes del viaje; 5 a 10 mg
PROAPET, TRIANOREXIL,
Tab. 25 mg. se puede repetir a las cada 8 a 12 horas
VIBAZINA, ZINAPET
6 horas.
ALERGEX, BONARAZINA,
CETIRIZINA, CETRINE,
CETIRRINOL, ROSSFEL, 6 a 12 meses: 2,5 mg
XETRIX, ZYRTEC, ZOAR. una vez al día.
Jarabe
ALERCET, CETIRIZINA, 12 meses a 2 años:
100 mg/100 ml. Adultos: 5 a 1 O mg una vez
CETRINE, RINCETIR, 2,5 mg 1 o 2 veces al
Gotas orales al día.
Cetirizina ZYRTEC. día. 2 a 5 años: 2,5 mg
10 mg/ml(20 Paciente geriátrico:
ACIDRINE, ALERCET, cada 12 horas o 5 mg
gotas=1 ml). no más de 5 mg al día.
ALERVIDEN, BIRTEX, 1 vez al día.
Tab. 10 mg.
BONARAZINA, CERITAMIN, Mayores de 6 años: 5 a
CETIRIZINA, CETIRAX, 1 O mg una vez al día.
OPTISER, SPIDI, ZERIDIL,
ZYRFAR.
Vértigo: 25 -75 mg cada Niños mayores de 6
STUGERON. Susp. oral
8 horas. Para prevenir la años: 7,5 - 15 mg cada
Cinarizina ECTASIL, STUGERON, 75 mg/ml.
cinetósis: 25 mg 2 horas 8 horas. Mayores de 12
TINVER Tab. 25 y 75 mg.
antes del viaje. años 25 mg cada 8 horas
Jarabe 2 mg/5
mlx 120 y 180
CIPROHEPTADINA, ml; Jarabe 0,25 mg/kg/día divididos
4 a 20 mg por día divididos
Ciproheptadina PERIACTIN, TRIMETABOL, 35 mg/120 en 2 o 3 dosis (cada 8 a
en cada 8 horas
VITERNUM. ml; Jarabe 60 12 horas).
mg/100 ml.
Tab. 4 mg.
> de 6 años: 0,5 mg
Tab. 1 mg
1-2 mg dos o tres veces al cada 12 horas (máximo
Clemastina TAVEGYL Ampollas
día (máximo 6 mg / día). 3 mg / día)
2 mg/2 ml
> 12 años: dosis adulto.
Jarabe 2 mg /
2 a 4 mg cada 4 a 6 horas
5 ml.
CLORFENIRAMINA, (máximo 24 mg / día). 6 a 12 años: 2mg cada 4
Tab. 4 mg.
CLORFAM, CLORISTAL, Liberación prolongada: a 6 horas (máximo
Clorfeniramina Tab. de
CLOROTRIMETON, 12 mg dos veces al día. 12 mg / día).
liberación
ISTICOL. Cinetosis: 4-12 mg tres >12 años: dosis adulto.
prolongada 12
horas antes del estímulo.
mg.
 Capítulo OCHO: ANTIHISTAMÍNICOS 197

Nombre en
Denominación Nombres
Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
Común comerciales
Internacional
DESLORATADINA,
AERIUS, ALERGUS,
DESALEX,
DESINISTA,
DESLAIR, DESLER, 6 a 11 meses: 1 mg una
DESLODEX, vez al día.
DESLORAN, DESNA, 12 meses a 5 años: 1,25
Jarabe
DEXIO, GAMORVAN, mg 1 vez al día.
Desloratadina 50 mg / 100 ml. 5 mg una vez al día.
GLOBISTAMIN, 6 a 11 años: 2.5 mg 1
Tab. 5 mg
MAILEN, vez al día.
NEWTARPAN, Mayores de 12 años:
OXICLARINE, 5 mg una vez al día.
RENILAX,
RESPIMAR, RINAX,
RINOLORAN,
RINOTADIN, SIDRES
En alergias: 25 a 50 mg VO
cada 4 a 8 horas; 10 a 50
mg / dosis intravascular. En alergias y cinetosis
Jarabe Cinetosis: 25 a 50 mg (30 min antes): 5 mg/ kg
0,25 mg / ml. cada 6 a 8 horas, 30 / día cada 6 a 8 horas;
DIFENHIDRAMINA,
Difenhidramina Cápsulas 50 mg. minutos antes del estímulo. máximo 300 mg en
BENADRYL.
Sol. Inyectable Antitusivo: 25 mg cada 4 24 horas. Antitusivo: solo
10 mg/ml. horas. Como ayuda para desde los 12 años, con
dormir en la noche: 50 mg / dosis de adulto.
noche. En distonías agudas:
50 mg IM o IV.
2-5 años: 15-25 mg cada
Cinetosis, vértigo: 50-100
6 a 8 horas.
DIMENHIDRINATO, mg cada 4-6 horas sin
Max: 75 mg/día
BONVIAJE, exceder 400 mg. Náusea/
Tab. 50 mg y 100 mg. 6-12 años: 25-50 mg
DIMENOL, vómito postquirúrgico:
Dimenhidrinato Sol. Inyectable cada 6 a 8 horas.
DRAMAMINE, 50 -100 mg antes del
50 mg / ml Max: 150 mg/día
MAREOL, NAVEGAN, procedimiento y repetir
> 12 y adolescentes:
NOMARE, PASEDOL. luego del mismo, máximo
50 mg cada 4 a 6 horas.
400 mg / día.
Max: 400 mg/día.
Jarabe 100 mg/60 ml.
Ebastina PI NAVALT. 10 a 20 mg al día > 12 años: 10 mg al día
Tab. 10 y 20 mg.
Jarabe 200 mg/100 ml. Oral: 1O a 20 mg una vez Gotas: > 2 años: dosis
ATERGIT, FLURINOL, Tab. 20 mg. al dia. de adulto.
Epinastina
RELESTAT. Gotas oftálmicas Gotas: 1 gota en cada ojo Dosis oral no establecida
0,5 mg/ ml. 2 veces al día. en niños.
FEXOFENADINA,
ALERFAST,
2-11 años: 30 mg cada
ALLEGRA, ALPEX,
Tab. 120 y 180 mg. 12 horas.
Fexofenadina FENTRADOL, 60 mg cada 12 horas
Jarabe 0,6% Mayores de 12 años:
FEXODINA,
dosis de adulto
FEXU, RINOLAST,
RONOPRIN
Sedación preoperatoria:
oral 0,6 mg/kg/dosis;
HIDROXICINA, Sedación preoperatoria:
IM 1, 1 mg/kg/dosis.
CALMOFILASE, Jarabe 12,5 mg / 5 mL 25-100 mg oral o IM.
Antiemético: 1, 1 mg/kg/
CEDAR, y 1O mg / 15 ml. Antiemético:
dosis.
Hidroxicina CLEMASKOV, Tab. 25 - 30 - 50 mg. IM 25-100 mg/dosis.
Ansiedad y prurito:
DROXIA, HIDERAX, Sol. Inyectable Ansiedad: 50 a 100 mg cada
< 6 años: 50 mg/día
HISTADREX, 100 mg / 2 ml. 6 horas. Prurito: 25 mg 3 o
cada 8 - 12 horas.
INDOLGIN 4 veces al día.
> 6 años: 50- 100 mg/día
cada 8 - 12 horas.
198 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Continuación: tabla 8.1.

Nombre en
Denominación Nombres
Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
Común comerciales
Internacional
KETOTIFENO,
ASMIKET, BLASKET,
DIFEN, KENALER, Jarabe 1 mg / 5 ml. Oral: > 12 años y adultos, Oral > 3 años: 1 mg dos
KETOFAR, Tab. 1 mg. 1 a 2 mg dos veces al día. veces al día.
Ketotifeno
KETOFTAL, Sol. Oftálmica 0,25 y Gotas oftálmicas: 1 gota en Gotas oftálmicas
PULMOFEN, 0,5 mg / ml / 5 ml cada ojo cada 8 a 12 horas > 3 años: dosis adultos.
WASSERKET,
ZADITEN
Spray nasal: 1-2
Spray nasal aplicaciones en cada fosa Spray nasal > 12 años:
0,5 mg / ml / 1 O ml. 2-4 veces/día (usar con dosis adulto.
Levocabastina LIVOSTIN
Sol. Oftálmica precaución en ancianos). Gotas oftálmicas
0,5 mg / ml / 4 ml. Gotas oftálmicas: 1 gota en > 6 años: dosis adulto.
cada ojo cada 12 horas.
LEVOCETIRIZINA,
6 meses a 5 años:
ANTISS, CEHALER, Jarabe 5 mg / ml y
5 mg una vez al dia. 1,25 mg una vez al día.
CETIMER, DRILYNA, 5 mg / 10 ml.
Algunos adultos pueden 6-11 años: 2,5 mg una
Levocetirizina LECETIR, LEVOC, Tab. y cápsulas de 5 mg.
requerir tan sólo 2,5 mg vez al día.
LEVOPRAZ, Tableta orodispersable
diarios. > 12 años: 2,5 a 5 mg
LEVOTREX, LEZAT, 5 mg
una vez al dia.
ZYXEN
LORATADINA,
ALERCLAR,
CLARIT YNE,
EFECTINE, 2 a 5 años: 5 mg una vez
EUTARPAN, Jarabe 1 mg / ml. al día.
Loratadina 1O mg una vez al día
LORACERT, Tab. 10 mg Mayores de 6 años:
LORAKIDS, 1O mg una vez al día.
LORAMINE,
LORDINEX, LOREX,
PONDERAL, VALKET
Vértigo: 25 a 100 mg al día,
Mayores de 12 años:
BONADOXINA, cada 8 -12 horas. Cinetósis:
Meclizina Tab. 25 mg igual a los adultos
VERTINON 12,5 a 50 mg 1 hora antes
del viaje, 1 vez por dia.
OLOPATADINA,
ALAP, ALERCARE,
ALERNIT, ATAPOL,
1 gota en cada ojo cada
EXPOTADINA,
Sol. Oftálmica 0,1% y 12-24 horas, con un Niños mayores de 3
OLOPATADINA OFTIPAT, OLODINA,
0,2% intervalo mínimo de 8 horas años: dosis de adulto.
OLOFTAL, OLOPAT,
entre dosis.
OLOPHARM,
OLVISION, PATALER,
PATANOL
Uso desde los dos años
de edad. Alergias: oral
O, 125 mg/kg/dosis cada
6 horas (máximo
12,5 mg) o 0,5 mg/
Alergias: oral, 25 mg en
kg/dosis en la noche
la noche. Antiemético:
(máximo 25 mg).
PROMETAZINA, Tab. 25 y 50 mg. 12,5-25 mg cada 4-6 horas.
Prometazina Antiemético:
FENERGAN. Jarabe 5 mg / 120 ml. Cinetosis: 25 mg 30 min.
O ,25-1 mg/kg/dosis oral
antes del viaje. Sedación:
cada 6 horas, máximo
12, 5-50 mg/dosis oral.
25 mg.
Cínetosis: 0,5 mg/kg/
dosis oral, 30-60 min.
antes del viaje, máximo
25 mg.
>12 años en rinitis
Rinitis alérgica y urticaria:
Rupatadina RUPAFIN Tab. 10 mg alérgica y urticaria: 10
10 mg VO al dia
mg VO al día
 Capítulo OCHO: ANTIHISTAMÍNICOS 199

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 Capítulo NUEVE

SISTEMA DIGESTIVO
• Generalidades ............................................... 203
• Antiulcerosos ................................................ 204
• Eméticos y Antieméticos............................ 213
• Procinéticos ................................................... 215
• Antiespasmódicos........................................ 218
• Antiflatulentos, coleréticos, colagogos .... 220
• Ácido ursodesoxicólico ................................ 220
• Enzimas pancreáticas ................................. 221
• Laxantes y catárticos .................................. 222
• Antidiarréicos ................................................ 226
• Fármacos contra:
Intestino irritable ......................... . ............. 229
Colitis ulcerativa y en[. de Crohn ............ 230
• Somatostatina y octreótido ....................... 232
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 203

GENERALIDADES

El tracto digestivo es uno de los sistemas que ponen en contacto el organismo con el medio
ambiente. Su función principal es digerir los alimentos y absorber los productos que se requieren
para los procesos vitales. En la vida de un individuo de 60 años, el tracto digestivo ha tenido
que procesar alrededor de 80 toneladas de alimentos, para producir 66 millones de calorías y absor­
ber los nutrientes y el agua que necesita. Para lograr estos resultados se requiere una coordinada
y continua sucesión de eventos fisiológicos y bioquímicos, tanto de tipo motor como secretorio,
en los que juegan importante papel el músculo liso, el sistema nervioso entérico (con sus plexos de
Meissner y Auerbach), el sistema nervioso autónomo, así como algunos otros neurotransmisores y
sustancias humorales, tales como el sistema enterocromafínico y las incretinas relacionadas con la
liberación de insulina, lo que convierte al tracto digestivo en un importante órgano endocrino.
No solo se dispone de medicamentos para el manejo de una serie de enfermedades del
tracto digestivo sino que muchos medicamentos pueden, directa o indirectamente, modificar fun­
ciones del tracto digestivo, tales como la secreción y composición de los jugos digestivos, los mo­
vimientos peristálticos y antiperistálticos, el tránsito intestinal, etc. A continuación se revisarán
algunos de los medicamentos que se utilizan en el manejo de los trastornos gastrointestinales.

MODIFICACIÓN DE LA SECRECIÓN SALIVAL y tiene consecuencias en el proceso masticatorio y

digestivo de los alimentos, caries dental, halitosis,
El manejo farmacológico de la sialorrea (excesiva disfagia y candidiasis oral.
salivación) puede ser necesario en pacientes de
dificil control, principalmente con enfermedades Para el manejo se recomienda cuidados bási­
neurológicas, como la enfermedad de Parkinson, cos para estimular las secreciones orales. El uso de
esclerosis lateral amiotrófica y parálisis cerebral, saliva artificial es recomendado en pacientes con
entre otras, así como en odontología y en preme­ control insuficiente de la xerostomía, produciendo
dicación anestésica. Los medicamentos anticoli­ un alivio de la sequedad de la boca y garganta.
nérgicos son los indicados en la mayoría de patolo­ Las reacciones adversas como disfagia y dificultad
gías, especialmente la atropina y el glicopirrolato, para hablar son infrecuentes. Otros medicamen­
preferiblemente administrados sublinguales o en tos como los agonistas muscarinicos (pilocarpina
parches. Los antihistamínicos de primera genera­ y cevimelina) son utilizados principalmente en la
ción y los antidepresivos tricíclicos, por sus efectos xerostomía producida por radioterapia de la cabeza
anticolinérgicos, también han sido utilizados en el y cuello y por el síndrome de Sjogren, siendo medi­
control de la sialorrea. Los efectos colaterales de camentos considerados equiefectivos. La cevimelina
los medicamentos anticolinérgicos limitan su uso a presenta una vida media mayor con administración
largo plazo y especialmente en pacientes ancianos. tres veces al día, con mejor tolerabilidad que piloca­
Cada vez existe mayor evidencia que sugiere que pina en las reacciones adversas de tipo muscarínico:
la aplicación de toxina botulínica inyectada en las incremento de la sudoración, poliuria, palpitaciones
glandulas salivales es efectiva. y disturbios gastrointestinales. También se han uti­
lizado enjuagues bucales que contienen glicerina y
La disminución de la secreción salival (xeros­ pastillas bucales con carboximetilcelulosa, sorbitol,
tomía) puede ser consecuencia del uso de diferentes sales y un adecuado manejo preventivo por parte de
tipos de medicamentos, de radioterapia de cabeza y odontología.
cuello, del cáncer bucal, de enfermedades inmuno­
lógicas (síndrome de Sjogren) o del envejecimiento,

Tabla 9.1.
MODIFICADORES DE LA SECRECIÓN SALIVAL

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
5 mg cada 6-8 horas,
Pilocarpina SALAGEN Tab. 5 mg
máximo 6 tabletas al día
7 y 9 kg: 200 mcg, niños
o,3 - 1 mg IM o se
ATROPINA, entre 12 y 16kg: 300
media hora antes del
Atropina ATROPINA Sol. lny. 1 mg mcg, niños con más de
procedimiento quirúrgico,
SULFATO 16 kilos: la dosis del
máximo 3 mg
adulto
204 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

ANT/ULCEROSOS
La úlcera péptica es un defecto en la mucosa gástrica o duodenal que se extiende a las capas pro­
fundas de la pared, se presenta con síntomas dispépticos, o complicaciones como hemorragias o
perforaciones; resulta de un desequilibrio entre las defensas normales de la mucosa, y los factores
agresivos endógenos (ácido-pépticos) y exógenos (Helicobacter pylori y AINEs). La revisión de
algunos aspectos de la fisiología gastrointestinal permite comprender con mayor claridad el fenó­
meno patogénico de la enfermedad ulcerosa péptica e ilustra mejor acerca del sitio y mecanismo de
acción de las diferentes estrategias terapéuticas.
Mecanismos que estimulan la secreción ácida
Las células parietales, localizadas en las glándulas oxínticas del cuerpo y fondo del estómago,
poseen en su membrana receptores muscarínicos (M3), histamínicos (H2) y de gastrina (G), que al
activarse estimulan la producción ácida del estómago mediante la activación de la H+/K+ ATPasa
(bomba de protones) que intercambia H+ y K+ en la membrana celular. Uno de los principales meca­
nismos estimulantes de la secreción acida gástrica son las fibras eferentes vagales desde el SNC que
liberan acetilcolina en respuesta al olor, vista y sabor de los alimentos. La gastrina se produce en
las células G antrales (inductor más potente de la secreción ácida) estimuladas por activación del
SNC, distención local y componentes químicos del contenido gástrico; la histamina es producida por
las células enterocromafines (próximas a las células parietales) localizadas en la mucosa gástrica,
actuando como un mediador paracrino sobre el receptor H2. Estas señales confluyen en la bomba
de protones.
Las células principales de las glándulas oxínticas del cuerpo y fondo del estómago secretan
pepsinógeno, el cual se activa a pepsina a pH menor de 4. En general, los factores que estimulan la
secreción ácida también estimulan la secreción de pepsinógeno, en especial el estímulo vagal.
Mecanismos que inhiben la secreción ácida.
a) La somatostatina, producida por las células D antrales, siendo especialmente estimulada su
liberación en pH gástrico luminal menor a 3. Inhibe directamente la secreción de la célula
parietal y, por mecanismos paracrinos, también inhibe la liberación de gastrina e histamina.
b) liberación de moco estimulado por las protaglandinas E2 eh
Factores defensivos
Se han propuesto numerosos mecanismos por medio de los cuales la mucosa gastroduodenal se
protege de las altas concentraciones de H+ :
a) La barrera de moco y bicarbonato que impide el contacto de la pepsina y otras enzimas proteolí­
ticas con la mucosa, así como la difusión de iones.
b) La integridad de la mucosa gástrica, con alta capacidad de regeneración y una membrana apical
con uniones estrechas celulares que impiden la retrodifusión de protones.
c) El flujo sanguíneo de la mucosa, indispensable para conservar la integridad del tejido: mante­
niendo una generación continua de prostaglandinas (PGE2 y PGI2) y óxido nítrico.
d) Las prostaglandinas, que estimulan los mecanismos de defensa (liberación de moco y bicarbona­
to), recambio celular, inhibición de la secreción ácida y la microcirculación en la mucosa gástrica
y duodenal.

Clasificación de los antiulcerosos

l. Agentes que inhiben la secreción del ácido:
• Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol,
pantoprazol y rabeprazol.
• Antihistamínicos de receptores H2: cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina.
2. Agentes neutralizantes del ácido:
• Antiácidos, tales como las sales de aluminio y magnesio, el carbonato de calcio y la hidro­
talcita (aluminato hidratado de magnesio).
3. Agentes que mejoran los mecanismos de defensa de la mucosa.
• Disacáridos sulfatados: sucralfato.
• Compuestos de bismuto coloidal: bismutato, ranitidina bismuto citrato (RBC).
• Prostaglandinas: misoprostol.
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 205

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (IBP)

Comprenden el omeprazol, esomeprazol (enan­ magnesio, calcio, vitamina B,2 y hierro. Además,
tiómero S de omeprazol), lansoprazol, dexlanso­ se han descrito inducción de hipergastrinemia (hi­
prazol (enantiómero R de lansoprazol), pantoprazol, perplasia de células enterocromafines), gastritis
levopantoprazol y rabeprazol. atrófica, enfermedad renal crónica, lupus, riesgo
de fracturas (malabsorción de calcio y aumento en
Todos ellos presentn la más potente acti­
la actividad de osteoclastos, con disminución en la
vidad supresora de la secreción ácida, mediante
densidad mineral ósea). Algunos estudios han en­
inhibición directa de la enzima H+/K+-ATPasa
contrado asociaciones controversiales, como mayor
llamada también bomba de protones, la cual e�
incidencia de demencias y neumonías en usuarios
responsable de la secreción activa de hidrogenio­
de IBP; sin embargo, para estas últimas asociacio­
nes por parte de la célula parietal de la mucosa
nes la calidad de los estudios no es óptima.
gástrica. La inhibición enzimática es covalente o
irreversible, el efecto supresor (hasta 24 a 48 ho­
ras) dura mucho más tiempo del que corresponde Precauciones y contraindicaciones
a su corto tl/2 plasmática Oa secreción ácida inicia No se recomienda su uso en conjunto con algun
de nuevo cuando se han sintentizado e insertado otro agente antisecretorio, además el cambio
nuevas bombas de protones en la membrana). Se entre IBPs no se recomienda en pacientes con
considera que todos tienen una eficacia equivalente síntomas bien controlados, solo en aquellos con
a dosis comparables. reacciones adversas. Estos agentes deben ser
Los IBP son profármacos que requieren ac­ prescritos a la menor dosis y por el menor tiempo
tivación, posterior a su absorción a circulación sis­ posible según la condición en tratamiento.
témica, difusión y concentración en los canalículos Se contraindican en pacientes con hipersen­
secretorios de las células parietales de la mucosa sibilidad a cualquiera de ellos. Deben administrar­
gástrica. Estos agentes deben ser elaborados con al­ se con precaución en disfunción hepática, en em­
gún tipo de cubierta entérica o formas de liberación barazadas y en madres lactantes. En pacientes con
retardada, que los proteja del medio ácido luminar, falla hepática severa, se recomienda una reducción
con el fin de evitar la degradación del fármaco. de dosis del esomeprazol y lansoprazol.
Teniendo en cuenta que actúan sobre bom­
bas activas, su eficacia puede aumentar si se ad­ Interacciones
ministran 15-30 minutos antes de las comidas. En
general tienen biodisponilidad cercana al 80%, su Omeprazol, esomeprazol y lansoprazol pueden in­
absorción puede reducirse en administración con­ hibir algunas isoenzimas del citocromo P-450, es­
junta con alimentos, pero este efecto puede no ser pecialmente la 2Cl9, o inducir otras como la 1A2
clínicamente significativo. Se unen en más del 95% lo cual puede derivar en interacciones con me '.
a proteínas plamáticas; y son ampliamente metabo­ dicamentos que se metabolicen a través de los
lizados y eliminados por biotransformación hepáti­ sistemas enzimáticos comprometidos (tabla 1.1,
ca vía CYP2C19 y 3A4 (es mayor para omeprazol y capítulo 1). El omeprazol puede tener interacción
menor para pantoprazol) y puede haber variación con warfarina, incrementar la vida media de dia­
genética. Sus vidas medias plasmáticas son rela­ zepam, fenitoina o las concentraciones de digoxina
tivamente cortas, de 0,5 a 3 horas aproximadamen­ y carbamazepina. Puede alterar la activación del
te. La excreción de los metabolitos se hace por orina clopidogrel vía citocromo P-450 y disminuir la ab­
principalmente. Para un máximo efecto supresor se sorción de inhibidores de la proteasa como atazana­
requieren dosis continuas durante 2 a 5 días. vir. El pantoprazol y el rabeprazol parecen tener
un efecto inhibidor enzimático más débil, por lo que
presentan menos interacciones medicamentosas.
Reacciones adversas
En general producen pocos efectos adversos a corto Usos
plazo siendo los principalos aquellos relacionados
con el TGI: náuseas, dolor abdominal, diarrea o cons­ Son primera línea del manejo de la enfermedad
tipación. También se han reportado artralgias, cefa­ úlcera péptica (duodenal y gástrica), reflujo gas­
leas, rash, ginecomastia, impotencia, confusión, troesofágico, incluyendo esofagitis erosiva y esófago
miopatías y nefritis intersticial. Sin embargo, el de B arret, erradicación del Helicobacter Pylori en
uso a largo plazo de los IBP aumenta el riesgo y combinación con antibióticos. T ambién son utiliza­
las preocupaciones respecto a su seguridad, estan­ dos en el síndrome de Zollinger-Ellison, prevención
do asociado a enfermedad diarreica por C. difficile de úlceras asociadas con AINEs, control de la aci­
y otras infecciones intestinales, colitis microscópi­ dez y reflujo sintomático.
ca, malabsorción de vitaminas y minerales como el
206 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2 DE LA HISTAMINA

Cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina Reacciones adversas
comparten la característica de antagonizar a la
No son muy frecuentes (incidencia< 3%). La mayo­
histamina sobre los receptores H2, con diferencias
ría son leves como cefalea, mareos, sedación, mial­
en sus propiedades farmacocinéticas, sus interac­
gias, fatiga, dolor abdominal, diarrea o constipación
ciones y costos. Su mecanismo de acción se deriva
y, mucho menos frecuentes, aquellas del SNC como
de la inhibición competitiva con la histamina sobre
confusión, delirium y alucinaciones, o cardiovas­
los receptores H2 en la membrana basolateral de
culares como asistolia, bloqueos AV, bradicardia,
las células parietales. No existen diferencias impor­
especialmente en pacientes con administración
tantes entre ellos en cuanto a su efecto terapéutico,
rápida vía intravenosa. Se han reportado alteracio­
pues todos inhiben la secreción ácida basal noctur­
nes hepáticas y trombocitopenia. En niños existen
na (70% de la secresión) y la estimulada por los
reportes de asociación con mayor riesgo de neumo­
alimentos y otros compuestos. Sin embargo, estos
nía adquirida en comunidad y gastroenteritis aguda.
compuestos son menos potentes que los IBP. Si se
tiene en cuenta que el control de la acidez nocturna
es uno de los determinantes más importantes en la Precauciones y contraindicaciones
cura de la úlcera duodenal, la administración de do­ Se contraindican en pacientes con hipersensi­
sis nocturnas son útiles en la mayoría de ocasiones. bilidad a los compuestos o con porfiria. Deben
Todos los anti-H2 pueden disminuir su ab­ administrarse con precaución en pacientes con
sorción en presencia de antiácidos. Se absorben daño renal, edad avanzada, mujeres gestantes
bien y rápidamente del TGI con biodisponibilida­ y lactantes. Su administración IV debe hacerse
des variables (50% para ranitidina y famotidina, lentamente.
90% para nizatidina) y picos de efecto para raniti­
dina en unas 2 a 3 horas en administración oral y 1 nteracciones
menos de 15 min en parenteral. Las vidas medias
de todos son relativamente cortas (1-3,5 horas). La disminución de la secreción ácida puede alterar
R anitidina, cimetidina y famotidina también tie­ la absorción de medicamentos cuya absorción de­
nen preparaciones parenterales para administra­ pende del pH. La ranitidina puede interactuar con
ción intramuscular o intravenosa. Se unen poco a las enzimas del CYP450, pero interfiere en grado mí­
proteínas plasmáticas (< 15%) y se metabolizan en nimo con el metabolismo hepático de otros fármacos.
bajo porcentaje, con excepción de nizatidina. Su
eliminación es fundamentalmente renal, por esta Usos
razón en pacientes con insuficiencia renal modera­
da a severa (TFG < 50 ml/min) se requieren ajus­ Estos medicamentos se han empleado para el trata­
tes de la dosificación. Los anti H2 se excretan en la miento y prevención de úlceras duodenal o gástri­
leche y atraviesan la placenta, aunque no se han ca benignas, gastritis, enfermedad por reflujo gas­
reportado efectos teratogénicos, pueden ser usa­ troesofágico (ERGE) moderada con o sin esofagitis,
dos como agentes de elección en esta población con dispepsia no ulcerosa, estados hipersecretorios
precauc10nes. como síndrome de Zollinger-Ellison y mastocitosis
sistémica; además han sido utilizados de manera
off-label como terapia coadyuvante en anafilaxias,
profilaxis de úlceras de estrés y como premedica­
ción para prevenir la hipersensibilidad por taxanos.

ANTIÁCIDOS

Los antiacidos neutralizan el ácido gástrico y reducen Compuestos con características similares son el
la liberación de ácido al duodeno por su acción local, ácido algínico o alginato de sodio que es un com­
siendo el ejemplo clásico de medicamentos que no puesto de ácido poliurónico, extraído de algas, asocia­
actúan por un receptor específico sino por cambio do a antiácidos. La hidrotalcita es una forma hidra­
del pH del medio. No obstante, los antiácidos no tada de carbonato básico de aluminio y magnesio.
solamente neutralizan el ácido del estómago, sino Los antiácidos a base de hidróxido de alumi­
que pueden inhibir la actividad de pepsina, promo­ nio son bien tolerados, con algunos reportes poco
ver factores de crecimiento, angiogénesis y suprimir frecuentes de constipación, decoloración fecal, náu­
al Helicobacter pylori. Aun así, no es clara su utilidad seas y vómito. En casos de insuficiencia renal, la
como facilitadores en la sanación de úlceras pépticas. absorción de aluminio contribuye a osteoporosis,
Los compuestos más utilizados son los prepa­ miopatías y encefalopatías, y dosis elevadas o por
rados a base de hidróxidos de Al y Mg asociados tiempo prolongado a hipofosfatemia e hipomagne­
o no a simeticona (surfactante que puede disminuir semia y osteomalacia.
formación de espuma y el reflujo gastroesofágico). El carbonato de calcio tiene buena capa-
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 207

cidad neutralizante, pero su uso ha disminuido SUCRALFATO

debido a molestias gastrointestinales y a que un
15% del calcio puede absorberse junto con bicar­ Es un complejo de suerosa-sulfatada (octasulfato)
bonato, con las consecuencias de hipercalcemia, con hidróxido de aluminio. En el medio ácido como
hipercalciuria y posible formación de cálculos del estómago (pH < 4) el sucralfato se disocia for­
urinarios; además puede producirse hipersecre­ mando moléculas viscosas que se polimerizan y se
ción ácida de rebote, requiriendo administració­ adhieren a las células epiteliales y a las zonas del
nes más frecientes. tejido necrótico del nicho ulceroso gástrico o duode­
nal. Por cerca de 6 horas esta "pasta viscosa protec­
El bicarbonato de sodio no se recomien­ tora" inhibe la retrodifusión de protones e inhibe la
da como antiácido debido a su rápida absorción hidrólisis de proteínas de la mucosa por la pepsina;
estomacal y consiguiente pobre efecto, y en tra­ también presenta algunas propiedades citoprotec­
tamientos prolongados puede causar alcalosis me­ toras, como la estimulación local de la síntesis de
tabólica e hipernatremia. prostaglandinas, con su consiguiente aumento de
bicarbonato, moco y del flujo sanguíneo. De este
Precauciones y contraindicaciones modo logra prevenir el daño de la mucosa inducido
Se recomienda precaución en pacientes con falla químicamente y ayuda en la curación de las úlce­
cardíaca, edemas, cirrosis y pacientes con hemorra­ ras, sin alterar la secreción de ácido gástrico ni pep­
gias gastrointestinales recientes. En pacientes con sina. Es de resaltar que este medicamento requiere
insuficiencia renal, edad avanzada o que reciben acidez para activarse, razón por la cual debe tomar­
grandes dosis o tratamientos prolongados con sales se una hora antes de las comidas, con estómago
de aluminio, deben realizarse chequeos periódicos vacío y nunca junto con antiácidos.
de fósforo y calcio sanguíneos. Antiácidos que con­ La acción del sucralfato es local y sólo pe­
tengan sodio deben contraindicarse o manejarse con queñas cantidades se absorben del tracto gastroin­
mucha cautela en pacientes sometidos a restricción testinal, por lo que posee muy pocos efectos sis­
de sodio. témicos. En general se presentan escasos efectos
Estos medicamentos, al alterar el pH gástrico adversos; el más común es constipación (2%), y de
y en ocasiones el urinario, pueden afectar la disolu­ manera infrecuente dispepsia, flatulencia, hiper­
ción, absorción, biodisponibilidad y eliminación renal sensibilidad. Se ha mencionado la posible toxici­
de algunos medicamentos (antifúngicos, hormonas dad por acumulación de aluminio, especialmente
tiroideas, warfarina, alopurinol, etc). La mayoría de en pacientes con insuficiencia renal.
estas interacciones pueden evitarse estableciendo Debe administrarse con precaución en pa­
una diferencia de dos horas entre la administración cientes con insuficiencia renal (acumulación alu­
de ellos. minio). Se desconoce su seguridad en niños, en
gestantes no parece aumentar el riesgo de eventos
Usos adversos fetales, a pesar de no ser absorbido en
cantidades considerables, se recomienda precau­
A pesar de la aparición de medicamentos más ción al administrarse en mujeres lactantes.
efectivos que los antiácidos, éstos por su fácil ac­
cesibilidad, precio y rápida acción, los convierten Interacciones
en una terapia útil para el médico y los pacientes
(venta libre) en el manejo del reflujo ácido agudo El sucralfato puede reducir la absorción de digoxina,
(pirosis o acidéz), la dispepsia y la esofagitis. En fenitoina, fluoroquinolonas y posiblemente de muchas
la actualidad, debido a la eficacia de los IBP y anti otras sustancias. Estas interacciones pueden evitarse o
H2, los antiácidos no se encuentran recomendados disminuirse administrando los medicamentos con dos
en el manejo de úlceras duodenal y gástrica, he­ horas de diferencia. Por otro lado, los medicamentos
morragias del tracto digestivo superior, ni úlceras que elevan el pH intragástrico (como los IBP, anti-fü y
de estrés. antiácidos) pueden impedir la activación del sucralfato.
Su administración es recomendada en dosis
de 10 a 30 ml, entre 1 y 3 horas después de cada Usos
comida y al acostarse, aunque en reflujos severos Puede ofrecer ventaja a los IBP y anti-H2 en la
pueden administrarse tan frecuente como cada 30 prevención de úlceras de estrés. Tratamiento de la
a 60 min. Es importante considerar que los antiáci­ úlcera gástrica o duodenal activa por corto tiempo
dos son barridos de un estómago vacío en cerca de (:S 8 semanas). Ha sido utilizado en la prevención y
30 min, por lo cual se recomienda su uso depues de tratamiento de gastritis agudas inflamatorias que
las comidas, prolongando el efecto antiácido entre no responden a terapia supresora como las asocia­
2 a 3 horas. das con alcohol, sales biliares y radiación.
El hidróxido de aluminio se emplea en altas También puede llegar a usarse en reemplazo
dosis en pacientes con insuficiencia renal crónica de antiácidos como ligando de fosfatos en pacientes
para el manejo de la hiperfosfatemia. con insuficiencia renal.
208 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGIA EN TERAPÉUTICA

BISMUTO del Helicobacter pylori. Se ha utilizado de manera

off-label en profilaxis y tratamiento de la diarrea
Las sales de bismuto han sido utilizadas para del viajero.
tratar múltples patologías gastrointestinales,
utilizándose actualmente el subsalicilato de bis­
muto. Su mecanismo de acción es explicado por MISOPROSTOL
sus propiedades coloidales (bismuto, subsalicila­
to y aluminio-magnesio) las cuales en pH bajos Es un análogo sintético de la PEG l. El efecto pro­
del estómago reaccionan con el ácido, formando tector de las prostaglandinas sobre la mucosa gás­
una película protectora con afinidad sobre las trica se ejerce a través de:
proteínas del tejido necrótico. El bismuto tiene a) Aumento de la circulación sanguínea y de la
propiedades antisecretoras (antidiarreicas), producción de bicarbonato.
anti-inflamatorias y antimicrobianas, produ­ b) Aumento en la producción de moco gástrico y
ciendo además mejoría en las náuseas y cólicos disminución del contenido de pepsina.
abdominales. c) Supresión de la secreción ácida.
Dado que su acción es eminentemente local,
la absorción en el TGI es mínima (menor del 1 % Debido a que los AINEs disminuyen la for­
para el bismuto y> 80% para el subsalicilato) lo que mación de prostaglandinas al inhibir las ciclooxige­
explica sus bajas concentraciones sistémicas; su eli­ nasas, el uso de análogos sintéticos de prostaglan­
minación es principalmete por vía biliar y fecal. El dinas ofrece una opción terapéutica para el daño
subsalicilato se absorbe y transforma principalmen­ gástrico inducido por estos medicamentos.
te en ácido salicílico y es eliminado vía renal.
Es rápidamente absorbido posterior a su
administración oral, sufre extenso y rápido me­
Reacciones adversas tabolismo de primer paso, siendo desesterificado
Son escasas a dosis terapéuticas, dada la poca a su forma activa, el misoprostol ácido. Los ali­
absorción del bismuto; se presentan heces negras mentos y los antiácidos retardan y disminuyen
(confundidas con melenas) y tinción negra de la la absorción del fármaco. Su efecto antisecretorio
lengua. A dosis elevadas y por períodos prolon­ ácido puede persistir hasta por 3 horas, iniciando
gados pueden producir ansiedad, confusión, ce­ en cerca de 30 min. Se une a las proteínas plas­
falea, espasmos musculares, debilidad y neuro­ máticas entre 80 a 90%, excretándose en > 80%
toxicidad. vía renal.

Precauciones y contraindicaciones Reacciones adversas

Solo se encuentra indicado en tratamientos a corto Actualmente es poco utilizado por su alta inciden­
plazo. Debe administrarse con precaución en pacien­ cia de reacciones adversas. Las principales tienen
tes con función renal alterada. No se recomienda que ver con el TGI, siendo la diarrea la más común
su uso durante la gestación (bismuto y salicilatos (30%); con o sin náuseas, vómito y cólico abdomi­
cruzan la placenta). o hay suficiente información nal. Debido a su naturaleza de prostaglandina pue­
acerca de la seguridad durante la lactancia. Se en­ de producir dismenorrea y contracciones uterinas.
cuentra contraindicado en pacientes con alergias a A dosis mayores que las usuales se presenta hipo­
salicilatos o tengan sangrados activos. tensión. Reacciones en otros sistemas han sido des­
critas más raramente, tales como cefalea, alteracio­
nes hematológicas, cardiovasculares, respiratorias
Interacciones y dermatológicas.
Por sus característas radiopacas el bismuto puede
interferir con estudios radiológicos del TGI. Tetra­
Precauciones y contraindicaciones
ciclinas, hierro y calcio: interferencia en la absor­
ción de éstos por quelación. Antiácidos, bloquea­ Debe administrarse con precaución en pacientes
dores H2 y leche: interferencia con la acción del con patologías inflamatorias intestinales (exacerba
bismuto; no deben darse dentro de los 30 minutos episodios agudos), daño renal y patologías cardio­
antes o después de la toma del bismuto. Con antia­ vasculares. Es un agente teratógeno por lo cual no
gregantes y anticoagulantes se puede potenciar el debe ser utilizado en mujeres en edad fertil. Para
efecto de estos. las indicaciones en ginecoobstetricia se recomienda
la tableta vaginal y no la de uso vía oral.
Usos
Interacciones
En el manejo de dispepsias buscando el alivio de
gases, indigestión, pirosis y náuseas. Control de Como ya se mencionó, los alimentos y los antiáci­
la diarrea reduciendo el movimiento intestinal y dos pueden retardar y disminuir la absorción del
mejorando la consistencia de las heces. Alternati­ misoprostol. Puede potencial el efecto de algunos
va, junto a los antimicrobianos, en la erradicación oxitócicos.
Presentaciones y dosis Tabla 9.2.
ANTIULCEROSOS

Nombre en Denominación Nombres

Presentación Dosis en Adultos Dosis en niños
Común Internacional comerciales
RANITIDINA, Tab. 150, 300 y 400mg; sol. Úlcera duodenal y gástrica benigna y gastritis:
RANHIPAR, RANIDIN iny. 50mg/2ml. 150 mg cada 12 horas o 300mg en la tarde
o en la noche durante 4 a 8 semanas. En el
Tab. o tab. efervescentes síndrome de Zollinger Ellison se inicia con
150 y 300mg; jarabe 1,5% 150mg cada 12 horas y se va ajustando de
Enfermedad Reflujo Gastroesofágico: 516
ZANTAC (150mg/10ml) acuerdo con la respuesta individual hasta un
años: 5 - 10 mg/kg/día una al día. Máximo
máximo de 900mg/día. En profilaxis de úlceras
300mg/día. Mayores de 16 años: dosis del
Ranitidina de estrés 50mg IV cada 6-8 horas o 150mg día
adulto. Pacientes sin tolerancia a vía oral:
via sonda nasogástrica. Cuando se requiere el
516 años: 2- 4 mg/kg/día cada 6 - 8 horas.
uso parenteral se puede administrar IM 50mg
cada 6 u 8 horas sin diluir o IV diluida en 20 a
100ml de solución salina o dextrosa al 5% para
administrar en inyección o infusión en un periodo
de 5 a 20 minutos o dos horas, según el caso,
sin sobrepasar los 400mg/día.

FAMOTIDINA, ULFADIN. Úlcera duodenal y gástrica benigna: 40mg/

FAMOGAL Tab .. 10, 40 mg día, administrados al acostarse o repartidos
Niños mayores de 12 años: 10 a 20mg una
en dos tomas, por 4 a 8 semanas. Prevención
Famotidina a dos veces al día, dosis hasta de 1mg/kg/
GASTRUM Tab. o tab. masticable 10 mg de recurrencias 20mg/día, en la tarde o al
dosis han sido utilizadas.
acostarse. En el síndrome de Zollinger Ellison,
las dosis son individualizadas.
("j
OMEPRAZOL, Cap. 1 O, 20 y 40 mg; sol. iny. Úlcera duodenal 20 a 40 mg antes del desayuno ¡,,:
ORAZOLE 40 mg por 4-8 semanas; en úlcera gástrica 40mg antes 'O
del desayuno por 4 a 8 semanas. Prevención ;:;:
i::
LOSEC Comp. 1O y 20mg de recurrencias 20mg/día antes del desayuno. 5"
Omeprazol ULZONE Cáps. 20mg y 40mg
En el síndromede Zollinger Ellíson las dosis
son individualizadas. En sangrado digestivo
Enfermedad por Refiujo Gastroesofágico:
entre 5 a 10kg: 5mg/día, entre 10 - 20kg:
e
z
1 O mg/día y;:, 20kg: 20 mg/día.
secundario a úlcera péptica 40mg en infusión
en 20 a 30 min. y continuar con 8mg/hora a
necesidad. En prevención de úlceras de estrés
se recomiendan 40mg/día oral, vía sonda
(/)
nasogástrica o parenteral.
en
-{
ESOMEPRAZOL Tab. o cáp. 20mg, 40mg; sol. rn
iny. 40mg
Reflujo gastroesofágico 20 mg/dia por 4
semanas; esofagitis por refiujo 40 mg/día por Niños de 1 a 11 años: reflujo
s:
)>

Granulado en sobre para

4 semanas. Prevención de recurrencias 40mg/ gastroesofágico 10 mg/día por 8 semanas; o
suspensión oral 10mg y
día. En síndrome de Zollinger Ellison 40mg esofagitis por refiujo, niños con más de G)
NEXIUM, ESOZ cada 12 horas e ir ajustando a necesidad. En 1O kilos y menos de 20kg, 1 Omg/día por 8 rn
Esomeprazol 20mg, cáps. 20mg y 40mg; (/)
prevención de recurrencias de sangrado: IV semanas, niños de más de 20kg 10 a 20mg/ -{
sol. iny. 40mg
debe administrarse 80mg por infusión durante 30 día por 8 semanas. Niños de 12 años y más, <
minutos, seguido de una infusión IV de 8mg/hora la dosis del adulto o
NEDOX Granulado en sobre para
durante 72 horas, posterior 40mg/día oral por 27
suspensión oral 2,5mg, 5mg "->
y 10mg, cáps. 20mg y 40mg
días. o
(l)
Nombre en Denominación Nombres
Común Internacional comerciales
Presentación Dosis en Adultos Dosis en niños .....
1\)

o
LANSOPRAZOL, Cáp.liberación inmediata o cáp. Reflujo sintomático: 15mg/día por 8 semanas. "TI
LOPRAL, LANSOPEP liberación retardada 30 mg Úlcera duodenal 15mg/día antes del desayuno e
por 4 semanas, úlcera gástrica benigna y Enfermedad por Reflujo z
o
OGASTRO Cáp. 15 y 30 mg de liberación esofagitis por reflujo 30 mg/día durante 4 a 8 Gastroesofágico: S30kg: 15mg/día ►
Lansoprazol retardada semanas antes del desayuno. Prevención de hasta por 12 semanas, >30kg: 30mg/ s::
rn
recurrencias 30mg una vez/día. Síndrome de día hasta por 12 semanas. z
Zollinger Ellison empezar con 60mg/día hasta un
máximo de 180mg/día. Prevención úlceras de ó
(/)
estrés: 30mg/día oral
o
Cáp. 30 y 60 mg de liberación Esofagitis por reflujo: 60mg/día por 8 semanas. Esofagitis erosiva y enfermedad por
rn
Dexlansoprazol DEXILANT retardada Prevención de recaídas 30mg/día. Enfermedad reflujo: Niños mayores de 12 años: �
por reflujo: 30mg/día por 4 semanas. 30 mg/día hasta por 16 semanas. ;o
s::
►
PANTOPRAZOL,
Esofagitis erosiva con enfermedad por reflujo: o
ACILIBRE, TECTA, Tab. 20 y 40 mg
40mg/día por 8 semanas. Úlcera duodenal 40
Esofagitis erosiva y enfermedad o
r
PANTOCAL por reflujo: entre 1 y 5 años (datos o
mg/día por 4 semanas. Úlcera gástrica 40mg/
Tab. 20mg recubierta; granulado limitados): 0,3 - 0,6 o 1,2 mg/kg/día por Gl
dia por 8 semanas. Prevención de recurrencias
Pantoprazol ZURCAL en sobre para suspensión oral
20mg/día. En el Síndome de Zollinger Ellison
8 semanas. ;, 5 años y adolescentes: ►-
20mg y 40mg; sin. iny. 40mg ,; 4 0kg: 20mg/día hasta por 8 semanas rn
40mg cada 12 horas hasta 240mg/día. Si se
y ;, 40kg: 40mg/día. z
requiere la vía IV, se recomienda 80mg cada 12 -1
SEGREGAM Comp. 20mg y 40mg; sin. iny.
horas. rn
40mg
�
il
Esofagitis erosiva, enfermedad por reflujo, m
Levopantoprazol GAMO Tab. 20mg cubierta entérica úlcera gástrica y duodenal: 20mg/día durante 8 e
semanas. -1
o
tab. 1O y 20 mg con cubierta Úlcera duodenal 20mg/día en la mañana durante ►
entérica 4 semanas. Úlcera gástrica benigna 20 mg/
día en la mañana por 6 semanas. Enfermedad Enfermedad por reflujo gastroesofágico:
por reflujo gastroesofágio 20mg/dia por 4-8 entre 1 y 11 años: <15kg: 5mg/día
semanas. Síndrome de Zollinger Ellison se inicia por <12 semanas, ;,15kg: 1 0mg/dia
RABEPRAZOL, PARIET,
Rabeprazol con 60mg/día y se ajusta la dosis de acuerdo por <12semanas. Para mayores de
RAPOXOL
con la evolución hasta 1 00mg/día. Profilaxis de 12 años: tabletas de 20mg/día por 8
úlcera inducida por AINES: 5 - 20mg/dia por 12 semanas.
- 24 semanas. Prevención de la recurrencia de
sangrado por úlcera péptica: 20mg cada
12 horas.
HIDRÓXIDO DE Susp. 200 mg+ 200 mg +
ALUMINIO+ HIDRÓXIDO 20 mg g por cada 5 mi
DE MAGNESIO+
Niños de 6 a 12 años 10 mi una hora
SIMETICONA, ACI-
Hidróxido de Aluminio + después de cada comida y antes de
BIOGEL, CALYMAG 15 a 30 mi o 1 a 2 tabletas una hora después de
Hidróxido de Magnesio con acostarse; niños mayores de 12 años
cada comida y antes de acostarse
o sin simeticona igual al adulto
Susp. 200 mg + 200 mg
+ 20 mg g por cada 5 mi;
M YLANTA tab. 200 mg + 200 mg+ 50 mg
Nombre en Denominación Nombres
Presentación Dosis en Adultos Dosis en niños
Común Internacional comerciales
Hidróxido de Aluminio + 100 mg + 100mg + 125mg +
Hidróxido de Magnesio 77,5 mg + 125 mg
+ Carbonato de Calcio + MYLANTA PLUS por cada 5 mi
ácido algínico
+ Bicarbonato de Sodio
Susp. 2,5g + 2,67 g por cada
Alginato de Sodio +
MILPAX 100 mi; tab. 200 mg (ácido
Bicarbonato de Sodio
algínico) + 70 mg
HIDRÓXIDO DE ALUMINIO, Susp. 6 g por cada 100 mi;
Hidróxido de Aluminio
PEPSAMAR tab. 234 mg
TALCID, ALIVIEX LUA Susp. 1O g por cada 100 mi;
Hidrotalcita
FAST tab. 500 mg
SUCRALFATO Tab. 500mg

SUGASTRIN Susp. 20 g/100ml; tab. 1 g

Úlcera gástrica o duodenal 1 g antes de
DIP Susp. sobres 1 g/5 mi o susp. las comidas y antes de acostarse por 4 a 6
Sucralfato
20 g/100ml; tab. semanas. En prevención de recurrencias la mitad
Masticable 1 g de la dosis diaria.
('"')
ALSUCRAL Tab. Masticable 500 mg; ;ll

tab. 1g ��
o
:::
BISBACTER Susp. 1, 7 g por cada 100 mi; En úlcera péptica y gastritis antral crónica 1 Niños de 3 a 9 años 1O mi cuatro veces
tab. 262 mg. tableta o 30 mi cuatro veces al día, 30 minutos al dia; niños de 9 a 12 años 15 mi z
antes de cada comida y dos horas después de la cuatro veces al dia; niños mayores de e::
última comida del día por 4 a 8 semanas. 12 años igual al adulto. t,:j

Subsaliciltao de Bismuto
BISMO-COAT Susp. 1,75 g por cada 100 mi En úlcera péptica y gastritis antral crónica 30ml Niños de 3 a 9 años 1 O mi cuatro veces
cuatro veces al día, 30 minutos antes de cada al día; niños de 9 a 12 años 15mi
(J)
comida y dos horas después de la última comida cuatro veces al dia; niños mayores de ¡¡:j
del día por 4 a 8 semanas 12 años igual al adulto -l
rn
�
)>
CYTOTEC, CYTIL, Tab. 200 mcg Prevención de la úlcera péptica inducida por
o
Misoprostol INDUSTOL AINES: 800 mcg divididos en 4 dosis (con las
Q
comidas y antes de acostarse) rn
(J)
-l
<
o
........
N
212 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Usos de esperarse que se presente recurrencia en un año

Por su mecanismo de acc1on, la principal indica­ posterior a la suspensión de la terapia.
ción del misoprostol es la prevención de la úlcera Con el conocimiento actual de la enferme­
péptica inducida por AINEs en pacientes de alto dad, el Helicobacter pylori es una causa amplia­
riesgo de complicaciones, con administración oral mente reconocida en el desarrollo de la mayoría
4 veces al día. de úlceras pépticas, así como en el desarrollo de
adenocarcinoma y linfomas gástricos, por lo cual la
Se ha utilizado en múltiples indicaciones gi­ prevención de las recurrencias y avance de la enfer­
necoobstétricas como terminación de un embarazo medad se encuentra enfocado en buscar la erradica­
intratuterino, inducción del trabajo de parto y ma­ ción de este microorganismo del estómago. Algunas
duración del cervix, entre otras. consideraciones a tener en cuenta en el momento
de la selección de la terapia es que los esquemas
en monoterapia son inefectivos y llevan a la gene­
USOS TERAPÉUTICOS DE LOS
ración de resistencias, por lo cual se recomienda la
ANTIULCEROSOS combinación entre 2 o más antimicrobianos junto
En el manejo de las patologías agudas como reflujo con el IBP durante 10 a 14 días (mejor que esque­
gastroesofágico, o úlcera peptica, los más emplea­ mas cortos) alcanzando altas tasas de erradicación.
dos y recomendados son los inhibidores de la El esquema de primera línea para la erradi­
bomba de protones por su mayor efectividad y ve­ cación del Helicobacter pylori es la triple terapia:
locidad en alcanzar los objetivos terapéuticos, aun­ inhibidor de bomba de protones (doble dosis) +
que pueden usarse los antagonistas H2, antiácidos amoxicilina (1 gramo dos veces al día)+ claritromi­
o sucralfato, para la mayoría de estas indicaciones. cina (500 miligramos dos veces al día). Otras opcio­
Estos, en general, alcanzan buenas tasas de curación de nes de segunda línea incluyen diferentes antimicro­
las úlceras pépticas, sin embargo, no alteran la evo­ bianos (como levofloxacina), la terapia cuádruple y
lución natural de la enfermedad, por lo que es la secuencial (ver tabla 9.2 en la página 209).

MODIFICACIÓN DE LOS MOVIMIENTOS DEL TUBO DIGESTIVO

El tono y la motilidad del esófago, estómago, intestino, vías biliares, esfínteres, etc., son modificados
por los medicamentos colinérgicos y anticolinérgicos, y por otros como los antihistamínicos H 1 y
los antidepresivos tricíclicos que tienen un importante efecto colateral anticolinérgico; los usos,
efectos adversos y precauciones de estos grupos de fármacos se explican en los respectivos apartes,
por lo que aquí solo se revisarán los medicamentos que actúan sobre la motilidad del tracto digestivo,
cuyas indicaciones en este sentido no han sido expuestas en otros capítulos del libro.

Motilidad esofágica comparativos, el isosorbide alivia los síntomas más

La acalasia y el espasmo esofágico difuso producen rápidamente, pero produce más efectos colaterales
disfagia y otros síntomas importantes; el fuerte do­ (cefalea, mareo, lipotimia).
lor en el pecho que produce el espasmo esofágico El tono del esfínter esofágico inferior se opo­
difuso puede ser confundido con un dolor de origen ne al reflujo gástrico y es fundamental para evitar­
cardíaco. Las dilataciones con balón pneumático lo, cuando aumenta la presión dentro del estóma­
pueden mejorar los síntomas en ambos tipos de pro­ go. Los anticolinérgicos, el alcohol y la nicotina,
blemas; la cirugía puede ser necesaria para el ma­ disminuyen la presión de este esfínter y exacerban
nejo de la acalasia; se han utilizado inyecciones con el reflujo gastroesofágico. Los agentes procinéticos,
toxina botulínica en el esfínter esofágico inferior, tratados un poco más adelante, así como los anti­
con excelentes resultados en aquellos pacientes que ácidos, mejoran la competencia del esfínter, tanto
no son candidatos a terapias más invasivas. en individuos con hernia hiatal como en individuos
sanos.
La terapia farmacológica es la menos efec­
tiva para el manejo de la acalasia, algunos medi­
camentos han sido utilizados en estos trastornos Motilidad gástrica
de la motilidad esofágica. Estos medicamentos, Para procurar su vaciamiento, el estómago desa­
descritos en otros capítulos, son: nifedipina, rrolla movimientos de propulsión mediante ondas
10-30 mg sublinguales, 30 a 45 min antes de las que comienzan en el mesogastrio y terminan en el
comidas; reduce la presión del esfínter esofágico duodeno. Estos movimientos pueden ser inhibidos
inferior, la frecuencia y la amplitud de las contrac­ por medicamentos con efecto anticolinérgico, retar­
ciones esofágicas. Dinitrato de isosorbide, 5 mg dando así el vaciamiento gástrico. Los fármacos
sublinguales 15 min antes de las comidas, o 10 mg procinéticos estimulan los movimientos y mejoran
vía oral, 30 a 60 min antes de éstas; en estudios el vaciamiento gástrico.
 Capitulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 213

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL REFLEJO DEL VÓMITO

El vómito o emesis es el resultado de una serie de cambios en los movimientos gastrointestinales

y respiratorios, coordinados por el centro del vómito en el bulbo raquídeo, a través de los nervios
espinales, el vago y el frénico: se reduce el tono y el peristaltismo gástrico, se aumenta el tono del
duodeno y del yeyuno produciendo reflujo gástrico y, posteriormente, se relaja la porción superior
del estómago, se cierra el píloro y se contraen el diafragma y los músculos abdominales, provocan­
do la expulsión del contenido gástrico. El centro del vómito responde a estímulos procedentes de
receptores del dolor, de la corteza cerebral y de la zona quimiorreceptora desencadenante, la cual
puede ser estimulada por diversos fármacos, por trastornos metabólicos o por radioterapia.
Los receptores dopaminérgicos son fundamentales para la activación de la zona quimiore­
ceptora desencadenante del vómito, en el área postrema del cuarto ventrículo. Receptores D 2 de la
dopamina median la supresión de la liberación de acetilcolina y así la inhibición de la motilidad
gástrica y la reducción de la presión del esfínter esofágico inferior, durante las náuseas y el vómito;
estos receptores también participan en la relajación de la porción superior del estómago y de retardo
en el vaciamiento gástrico, por parte de la dopamina, durante el reflejo del vómito. También parti­
cipa la serotonina, a través de receptores 5-HT3 •
La acción sobre estos receptores explica el efecto antiemético de los medicamentos antagonis­
tas D 2 y antagonistas serotoninérgicos del receptor 5-HT3. La acetilcolina y la histamina tendrían que
ver con el vómito de origen laberíntico al actuar en sinapsis relacionadas con la transmisión de los
estímulos, del aparato vestibular al centro del vómito; de ahí la utilidad de antihistamínicos H 1 y de
antagonistas colinérgicos como la escopolamina (hioscina), en el manejo de la cinetosis (mareo del
movimiento). Finalmente, también está involucrada la sustancia P, con efectos de náusea y vómito
a nivel del núcleo del tracto solitario y el área postrema, a través de receptores NKl. Medicamen­
tos antagonistas de dicho receptor, como el aprepitant, han mostrado efectos interesantes en la
modificación de la fase retardada de la náusea y el vómito inducida por algunos quimioterápicos.
Por otro lado, la emesis es un recurso que se ha utilizado en pacientes intoxicados cuando
tienen aún cantidades importantes del tóxico en el estómago y están conscientes. Este método se
usa cada día menos (se prefiere un lavado gástrico) y está contraindicado en intoxicaciones con
venenos corrosivos, con hidrocarburos y cuando exista riesgo de broncoaspiración (shock, inconcien­
cia, ebriedad severa, estados convulsivos).

EMÉTICOS Y ANTIEMÉTICOS
Se han aprobado los siguientes antieméticos: alizaprida, aprepitant, bromoprida, ciclizina,
cleboprida, clorofenotiazinilscopina, dolasetron, domperidona, fosaprepitant, granisetron,
meclizina, metoclopramida, metopimazina, ondansetron, palonosetron y tropisetrona.
Algunos medicamentos con eficacia antiemética son revisados en otros capítulos de esta
obra: la ciclizina y la meclizina en el grupo de los antihistamínicos, así como otros antihistamí­
nicos que tienen eficacia antiemética o que son útiles para el manejo de la cinetosis o mareo del
movimiento (dimenhidrinato, prometazina); los antipsicóticos, especialmente las fenotiazinas (como
metopimazina y clorofenotiazinilscopina) y las butirofenonas; los glucocorticoides, que a dosis
elevadas se utilizan como complemento de otros antieméticos en el manejo del vómito inducido por la
radiación o la quimioterapia del cáncer.
Algunos cannabinoides, como el dronabinol, la nabilona y el levonantradol, se utilizan en el
control del vómito producido durante el tratamiento antineoplásico.
Las náuseas y el vómito inducido por el efecto emetizante de la quimioterapia tiene dos com­
ponentes: una fase aguda en las primeras 24 horas de la quimioterapia (experimentada por casi
la totalidad de pacientes) y una fase retardada que solo afecta una minoría (2 a 5 días después).

DOLASETRON, GRANISETRON, rotonina es liberada en las células del sistema en­

ONDANSETRON, PALONOSETRON,
terocromafín en el intestino delgado, en respuesta
a los quimioterápicos contra el cáncer, y estimula
TROPISETRON las aferencias vagales vía el receptor 5-HT3, para
Son antagonistas altamente selectivos del receptor iniciar el reflejo del vómito.
de serotonina 5-HT3. Estos receptores están pre­ Este mecanismo explica por qué son los me­
sentes en varios puntos críticos involucrados en el dicamentos más efectivos para el tratamiento de las
vómito, incluyendo las aferencias vagales y a nivel náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia y
central (en el área postrema del cerebro). La se- en el período postoperatorio en adultos y niños.
214 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Se administran por vía oral, con buena de quimioterapia. El rolapitant, por su vida media
absorción y rápido inicio de acción, intravenosa, plasmática prolongada (180 horas) es útil en eme­
intramuscular (ondansetron) y transdérmica (gra­ sis retardada.
nisetron); se metabolizan ampliamente en el hí­ Son bien absorbidos del TGI, mientras el fosa­
gado principalmente por las enzimas CYP 3A4 y prepitant corresponde a formulación de uso paren­
2D6. Sus vidas medias varían de 3-6 horas para el teral; se unen a las proteínas plasmáticas en más
ondansetron, hasta 40 horas para el palonosetron, del 95% y se metabolizan ampliamente por vanas
el cual tiene mayor afinidad por el receptor y ha isoenzimas del citocromo P-450.
demostrado ser superior a los demás del grupo.
Entre sus efectos adversos se describen as­
Los efectos adversos más frecuentes son dia­ tenia, fatiga y neutropenia, con menos frecuencia
rrea, estreñimiento y cefalea; con menor frecuen­ mareos, hipotensión, anorexia, diarrea, gastritis,
cia se presentan boca seca, parestesias, agitación, malestar abdominal, prolongación del intervalo
mareo, fatiga, escalofríos, fiebre, hiper o hipoten­ QT y reacciones de hipersensibilidad como prurito,
sión· rara vez se observan reacciones de hipersensi­ rash y urticaria. El aprepitant se comporta como
bilidad inmediata, prurito, bradicardia, palpitacio­ moderado inhibidor de la CYP3A4 e inductor de la
nes, arritmias (principalmente con dosis mayores CYP2C9, y el rolapitant como inhibidor moderado
de 16 mg de ondansetron, asociadas con prolonga­ de CYP2D6, por lo que pueden interactuar con múl­
ción del intervalo QT), edema, hematuria, oliguria, tiples medicamentos (tabla 1.1, capítulo 1). Se con­
retención urinaria, pancreatitis. Deben utilizarse traindica su combinación con medicamentos que
con precaución en la lactancia, en pacientes con puedan alargar el intervalo QT.
disfunción hepática o en combinación con medica­
mentos que prolonguen el intervalo QT.
Se encuentran indicados en náuseas y vómi­ ALIZAPRIDA
tos inducidos por quimioterapia, por radiación del Es un medicamento con actividad antidopamínica
abdomen superior, hiperemesis gravídica, náuseas central, del que se deben esperar similares efectos
post-operatorias. La combinación de palonosetron adversos y tener las mismas precauciones que con
con netupitant, ambos de vidas medias prolonga­ la metoclopramida. Se utiliza en el control de las
das, es útil por vía oral en vómitos tardíos de la náuseas y el vómito ocasionados por diversos des­
quimioterapia. órdenes, especialmente por la quimioterapia del
cáncer. En vómitos y náuseas postoperatorias es
APREPITANT, FOSAPREPITANT, inferior a ondansetron.
ROLAPITANT, NETUPITANT Se absorbe bien por vía oral y se excreta in­
alterado en orina, por lo que debe reducirse la dosis
Antagonistas selectivos del receptor NKl (neu­ en pacientes con falla renal.
roquininas como sustancia P) en el SNC. Tienen Entre los efectos adversos figuran diarrea,
importante actividad contra las náuseas y vómi­ sudoración, mareo, hipotensión, extrapiramidalis­
tos retardados (entre 24 h y 5 días después de la mo y raros casos de convulsión y arritmias. Puede
quimioterapia); además, mejoran la eficacia de la potenciar el efecto de otros sedantes. No debe utili­
terapia estandar antiemética en pacientes en ciclos zarse en el embarazo.

Presentaciones y dosis

Tabla 9.3.
ANTIEMÉTICOS

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
KYTRIL, Tab. 1 mg; sin. Vía oral 2 mg una hora antes
CETREXON iny. 3 mg/3 mi de la quimioterapia; si se
requiere, IV lento (mínimo
30 segundos) 3 mg diluidos
en 15ml de solución salina,o 40 mcg/kg diluidos en
3mg diluidos en 50ml de 1 O a 30 mi de solución
Granisetron solución salina en infusión salina (intravenoso
IV en 5 minutos, 30 minutos lento), máximo 3 mg en
antes, máximo 9 mg en 24 24 horas
horas 40 mcg/kg diluidos en
1 O a 30 mi de solución salina
(intravenoso lento), máximo 3
mg en 24 horas.
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 215

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
ONDANSETRON Sin. iny. 4 mg/2 mi En quimioterapia: 8 mg por
y 8 mg/4 mi inyección IV o IM lenta,
inmediatamente antes de la 1 nfantes 2'6meses:
ONDAX, Tab. 4 y 8 mg; quimioterapia, seguida por O, 15mg/kg/dosis
MODIFICAL sin. iny. 4 mg/2 mi 2 dosis IV o IM adicionales (máximo 16mg)
y 8 mg/4 mi de 8 mg separadas a las IV, durante 3
Ondansetron 2 y 4 horas. Se puede dosis, Iniciando 30
ZOFRAN Tab. 4 mg y 8 mg continuar con 8mg dos a minutos antes de la
tres veces al día durante 5 quimioterapia. Niños
días. En náuseas y vómito entre 4 y 11 años: 4mg
postoperatorio: una sola antes y repetir a las 4 y
dosis de 4 mg por vía IM o 8 horas.
IV lenta en la inducción de la
anestesia
0,25 mg IV en infusión
por 15 minutos, iniciando
30 minutos antes de la
quimioterapia; En náuseas
Sol. iny.
Palonosetron ONICIT y vómito postoperatorio:
0,25 mg/5 mi
0,075 mg IV administrados
inmediatamente antes
de la inducción de la
anestesia
Sol. lny. 5 mg IV lenta antes de la
Tropisetron NAVOBAN 5 mg/ml/5ml quimioterapia, hasta el día 6.
125 mg oral una hora antes
de la quimioterapia, seguido
Niños " 12 años:
de 80 mg diarios por la
125 mg oral previo a
Cáps. 80 y mañana durante los dos días
Aprepitant EMEND quimioterapia, seguido
125 mg siguientes. Se recomienda
de 80mg diarios durante
que se administre con un
día 2 y 3.
antagonista de receptores
5HT3 y un corticosteroide.
Infantes " 6meses (" 6kg
150 mg por infusión IV y menor a 2 años): 5 mg/
(durante 20 a 30 minutos), kg/dosis. Niños entre 2 y
media hora antes de la < 12 años: 4mg/kg/dosis
Fosaprepitant EMEND IV Sin. iny. 150 mg
quimioterapia; concomitante -(máximo 150mg) IV 90
con un corticosteroide y un minutos antes. Niños "
antagonista de 5 HT3 12 años: 150mg dosis
60 minutos antes.
Sin. oral (gotas) Vía oral 5m/kg/día. IM
Vía oral 2 a 4 tabletas al día.
ALIZAPRIDA, 12 mg/ml; tab. 50 o IV 2 a 5 mg/kg/día
Alizaprida IM o IV 50 a 200mg/día en
PLITICAN mg; sin. iny. 50 dividida en dos dosis
dosis divididas
mg/2 ml

PROCINÉTICOS
Son una serie de medicamentos que, a través de receptores serotoninérgicos y dopaminérgicos,
incrementan la actividad de las neuronas colinérgicas en el tracto gastrointestinal, aumentando
su motilidad, la velocidad del tránsito del bolo alimenticio y la coordinación motora. Corresponden
a este grupo bromoprida, cinitaprida, cisaprida, cleboprida, domperidona, fibersol 2(E)
aglomerado, levolsulpirida, metoclopramida, mosaprida. El prototipo del grupo es la me­
toclopramida, y a ella se hará referencia. Antibióticos macrólidos como eritromicina (motílidos),
activan los receptores de motilina en el músculo liso y las neuronas entéricas del tracto digestivo
superior, mejorando la contractilidad, por lo cual han resultado útiles para facilitar el vaciamiento
gástrico en pacientes con gastroparesia diabética.
La dopamina se encuentra en altas cantida­ tilcolina en el plexo mientérico y, por ende, aumen­
des en el tractro gastrointestinal, presentando efec­ tando la respuesta del músculo liso gastrointesti­
tos inhibitorios en la motilidad, estos son mediados nal (bloquea el efecto inhibitorio sobre la motilidad
por la inhibición de la liberación de acetilcolina en mediada por la acetilcolina). De esta manera la
las neuronas mientéricas. La metoclopramida blo­ metoclopramida incrementa el tono en reposo y la
quea los receptores D2 de la dopamina y estimula actividad contráctil del músculo liso gastrointes­
los receptores de serotonina 5HT4 de la neurona tinal, por lo que, en pacientes sanos o con hernia
colinérgica, aumentando así la actividad de la ace- hiatal, aumenta las contracciones del esófago e in-
216 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

crementa la presión del esfínter esofágico inferior, les pueden ocurrir en algunas pacientes, con el uso
disminuyendo el reflujo, aumenta las contracciones prolongado, debido a hiperprolactinemia. Con dosis
del antro, mejora la coordinación del peristaltismo altas se puede presentar diarrea, agitación, irritabi­
entre el antro y el duodeno y acelera el vaciamien­ lidad y sensación de pánico.
to gástrico; relaja el esfínter pilórico y el bulbo
duodenal, mientras incrementa el peristaltismo de Precauciones y contraindicaciones
duodeno y yeyuno; acelera el tránsito intestinal
del duodeno a la válvula ileocecal. Los efectos de No deben utilizarse en pacientes con obstrucción in­
los procinéticos se encuentran principalmente en testinal u otra condición quirúrgica que pueda agra­
el sistema digestivo superior, con un efecto sin sig­ varse. Tampoco en pacientes con feocromocitoma,
nificancia clínica en el intestino grueso. No tienen síntomas extrapiramidales, parkinson o epilepsia.
efecto estimulante sobre secreciones gástricas, bilia­ Particular cuidado hay que tener con pacientes hi­
res, ni pancreato-duodenales, pero sí incrementan pertensos y con ancianos, porque son más proclives a
la presión en la vesícula y el conducto biliar y rela­ presentar reacciones extrapiramidales. Por igual ra­
jan el esfinter de Oddi. zón, está contraindicada en niños menores de un año
y no se recomienda su uso en niños de 1 a 18 años.
Por otro lado, en el SNC la metoclopramida No se ha demostrado que puedan producir alteracio­
incrementa el umbral de respuesta de la zona qui­ nes en el embarazo. Debe advertirse al paciente que
miorreceptora desencadenante, por bloqueo de re­ estos medicamentos pueden deteriorar la habilidad
ceptores dopaminérgicos y serotoninérgicos 5HT3, para conducir vehículos o máquinas.
mientras que en los nervios viscerales disminuye la
sensibilidad y la transmisión de estímulos del trac­
to gastrointestinal al centro del vómito. Estos dos Interacciones
efectos, sumados a un mejor vaciamiento gástrico, Por su efecto sobre el tránsito gastrointestinal,
le confieren a la metoclopramida una actividad an­ disminuyen la absorción de algunos medicamen­
tiemética, tanto central como periférica. tos como la digoxina (absorción gástrica) y au­
Además estimula la secreción de prolactina mentan la de otros como acetaminofen, ASA, dia­
y produce aumentos transitorios de los niveles de zepam, etanol (absorción intestinal). Los efectos
aldosterona con retención de líquidos. sobre el TGI son antagonizados por anticolinérgi­
Los otros miembros del grupo tienen ac­ cos y opioides.
ciones antidopamínicas similares a la metoclopra­ La acción depresora o sedante del alcohol y
mida, sin los efectos adicionales sobre serotonina. otros medicamentos como opioides y benzodiaze­
La domperidona atraviesa en menor cantidad la pinas puede potenciarse con estos medicamentos.
barrera hemato-encefálica, con menores efectos ad­ Igualmente pueden potenciar los efectos extrapi­
versos extrapiramidales a nivel del SNC. ramidales de algunos antipsicóticos. Pueden anta­
Los procinéticos se absorben rápidamente gonizar los efectos de la bromocriptina y de la le­
en el intestino delgado; en pacientes con retardo vodopa. Deben usarse con precaución en pacientes
en el vaciamiento gástrico puede dificultarse su que reciben inhibidores de la MAO porque puede
absorción oral, condición que puede requerir de un aumentar la presión arterial.
tratamiento parenteral inicial. Su acción se inicia
en 10-15 min por vía IM y en 30-60 por vía oral. Usos
También se administra por vía intravenosa (su ac­ En algunos desórdenes de la motilidad gastrointes­
ción se inicia en 1-3 min) para la intubación intes­ tinal como estasis gástrica, reflujo gastroesofágico y
tinal y biopsia, y para algunos exámenes radioló­ en dispepsias; en el tratamiento de la gastroparesia
gicos ¡le estómago y duodeno. La metoclopramida diabética. Como antieméticos se utilizan en el trata­
tiene vida media de 4-6 horas. Todos se distribu­ miento de algunas formas de náuseas y vómito, como
yen ampliamente, cruzan la placenta y se excre­ las que se presentan en la migraña, la radioterapia,
tan por el riñón, con excepción de la domperidona la quimioterapia del cáncer y en el postoperatorio. En
que tiene eliminación hepática y renal. el tratamiento del hipo que no cede con medidas con­
servadoras, la metoclopramida es alternativa. Útiles
Reacciones adversas como coadyuvantes en el manejo analgésico de los epi­
Somnolencia, mareo, fatiga y ansiedad son comunes. sodios agudos de migraña. También se utilizan para
Con menor incidencia y por su antagonismo dopa­ facilitar la endoscopia del intestino delgado, para faci­
minérgico se pueden observar reacciones extrapira­ litar algunos estudios radiográficos del aparato diges­
midales semejantes a las de los antipsicóticos, sobre tivo superior y para la profilaxis de la neumonía por
todo en niños, adolescentes y ancianos: parkinso­ aspiración, antes de un procedimiento quirúrgico de
nismo, distonías agudas y, con el uso crónico, disci­ urgencia o de cesáreas, o durante el parto.
necias tardías. También son raros efectos adversos
como constipación, irritabilidad, agranulocitosis, BROMOPRIDA, CINITAPRIDA, CISAPRIDA,
taquicardia, hipertensión; en pacientes con feocro­ CLEBOPRIDA, MOSAPRIDA
mocitoma se han presentado crisis hipertensivas.
Galactorrea, ginecomastia y desórdenes menstrua- A partir del descubrimiento de las propiedades
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 217

antieméticas y estimulantes de la motilidad gas­ pación y flatulencia, reacciones de hipersensibili­

trointestinal de la metoclopramida, se han buscado dad, somnolencia o insomnio, cefalea y artralgias.
medicamentos que tengan sus mismas acciones, Merecen especial mención las reacciones adversas
pero que carezcan de efectos centrales como el ex­ producidas en el aparato cardiovascular (descritas
trapiramidalismo y la hiperprolactinemia. Las ben­ para cisaprida y cinitaprida), como arritmia ventri­
zamidas sustituidas como bromoprida, cinitaprida, cular, fibrilación y torsades de pointes, secundarias
cisaprida, cleboprida y mosaprida, se comportan a un intervalo QT prolongado, llevando a restringir
como agonistas del receptor 5HT4, estimulando la su uso, así como el retiro de estas de varios países.
liberación de acetilcolina en las neuronas postgan­ El uso simultáneo con sustancias que inhiben
glionares del plexo mientérico, y propiedades anta­ la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (tabla 1.1,
gonistas leves de 5HT3, pudiendo estimular direc­ capítulo 1) aumenta las concentraciones plasmáti­
tamente el músculo liso y la motilidad intestinal. cas y puede ocasionar prolongación del intervalo QT
Estos productos elevan la presión del esfínter eso­ y potenciar arritmias graves.
fágico inferior, aumentan el vaciamiento gástrico y
promueven el tránsito intestinal en dirección céfalo Cisaprida y cinitaprida están contraindicadas
caudal. Cisaprida y mosaprida carecen de efectos en pacientes con síndrome de QT prolongado, falla re­
antidopamínicos centrales y por ello no producen nal, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer
trastornos extrapiramidales ni hiperprolactinemia. grado, historia de torsades de pointes, alteraciones
electrolíticas no compensadas (especialmente hipoka­
Se administran por vía oral, se metabolizan en lemia e hipomagnesemia) y en quienes consuman me­
el hígado por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 y dicamentos que inhiban la CYP3A4 o que prolonguen
se eliminan por vía renal y por las heces. Se absorben el QT (antiarrítmicos, antidepresivos, antipsicóticos,
mejor y alcanzan niveles séricos mayores si se admi­ diuréticos, entre otros). No se recomienda su uso en
nistran inmediatamente antes de las comidas. embarazo, lactancia, niños y ancianos.
Entre las reacciones adversas se encuentran
diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómito, consti- Presentaciones y dosis

Tabla 9.4.
PROCINÉTICOS

Nombre en Denominación Nombres

Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
Común Internacional comerciales
Gastroparesia diabética: 10mg
Sin. oral 4mg/ 0,5 a 1 mg/kg/dia. De 1 a
(50 gotas) 4 veces al día por
mi (gotas); tab. 4 años: 1 a 2 mg (5 a 1 O
2 a 8 semanas. Vía IM o IV
10mg; sin. iny. lenta 1 O a 20mg dosis única.
gotas), 2 a 3 veces al dia.
METOCLOPRAMIDA, 10mg/2ml y De 5 a 14 años: 2 a 5mg
Reflujo gastroesofágíco:
PRIMPERAN (10 a 25 gotas). 3 veces
10mg/100ml 1 O - 15mg 4 veces al día por
Metoclopramida al día. La misma dosis
4 a 12 semanas. Manejo de
PLASIL puede aplicarse IV lenta o
Jarabe 5mg/5ml emesis: 5 - 10mg cada 6 a 8
y 4mg/ml/30ml; IM en las situaciones que
horas. Migraña (agudo): oral:
lo ameriten. La dosis diaria
comp. 10mg, sin. 1O - 20mg dosis única, IM:
iny. 10mg/2ml total no debe exceder de
10mg dosis única, IV: 10-20
0,5mg/kg de peso
dosis única.
Alteraciones motilidad 0,25 a 0,5 mg/kg 3 a
DOMPERIDONA,
Susp. oral 1mg/ gastrointestinal: 10mg oral 4 veces al dia con un
Domperidona HARMETONE,
mi; tab. 10mg 3 o 4 veces por día, máximo máximo de dosis diaria de
MOPERID
30mg/dia. 2,4 m/kg o de 80mg

Bromoprida + pancreatina + Una gragea tres veces al día,

grag. con 5mg +
ENZYMED 15 minutos antes de cada
dimetilpolisiloxano 400mg + 60mg
comidas
Un comprimido tres veces al
Cinitaprida ENDIAL comp. 1mg día, 15 minutos antes de cada
comida
susp. 5mg/ml
MOSAPRIDA, (frasco gotero Una tableta de 5mg o 10mg
GASTRIDE, REFLUCIL por 30ml); tab. con cada una de las tres
Mosaprida
5mg; tab. 5mg comidas principales. En los
MOXAR + 125mg de ancianos máximo 7,5mg/dia
simeticona
Mosaprida + Pancreatina + tab. Con 5mg +
Simeticona BONDIGEST
170mg + 125mg

Una tableta 3 veces al

LEVOSULPI RIDE,
Levosulpirida tab. 25mg día, antes de las comidas
LEPRIT, SULPRID
principales
Levosulpirida + pancreatina + tab. 25mg + Una tableta media hora antes
LEPRIT ENZIMÁTICO
simeticona 150mg + 80mg de las comidas
218 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

ANTIESPASMÓDICOS

El dolor abdominal tipo cólico puede tener origen aunque algunos ponen en duda su eficacia. Entre
en contracciones espasmódicas de la musculatura los más utilizados se encuentran: otilon i o,
lisa del tracto gastrointestinal, ocasionadas por pinaverio, fenoverina, mebeverina, pramiverina,
diversos trastornos como dispepsia, enfermedad rociverina y pargeverina (propinox). Al pare­
diverticular, colon irritable, etc. En situaciones en cer estos medicamentos actúan interfiriendo con la
las que se sospecha que en el origen del dolor hay entrada de calcio, en forma más o menos selecti­
espasmo de la musculatura lisa, está indicada la va en el músculo liso intestinal. Se han utilizado
analgesia. Son medidas efectivas, no farmacológi­ como antiespasmódicos en diversos trastornos do­
cas, el calor en forma de baños de agua caliente o lorosos gastrointestinales y genitourinarios y como
en aplicación local. coadyuvantes en la realización de ciertos procedi­
El tipo de analgésico y su vía de administra­ mientos que puedan generar espasmo y dolor, con
ción dependen de la intensidad del dolor y de respuestas que no son significativamente mejores
la persistencia del cuadro. Se han utilizado como que las obtenidas con preparados más antiguos y
antiespasmódicos los siguientes medicamentos o con los que existe mayor experiencia.
grupos farmacológicos: El pinaverio ha producido como reacciones
En caso de cólico renal o biliar, tradicio­ adversas pirosis, disfagia, diarrea y ulceraciones
nalmente se ha considerado de elección la me­ esofágicas; por ello se aconseja administrarlo con
peridina, ya que es el preparado opiáceo con me­ alimentos; a la fenoverina y la rociverina se le han
nor tendencia a producir parálisis tónica de la reportado náuseas y sequedad bucal, mareo, som­
musculatura lisa y espasmo en el esfínter de Oddi. nolencia, prurito, enrojecimiento facial, diarrea;
Tradicionalmente se ha afirmado que la morfina de la mebeverina se describen cuadros de mareo
está contraindicada en cólico biliar porque aumen­ cefalea, insomnio, anorexia y bradicardia. Estos me'.
ta el tono de las vías biliares, sin embargo no existe dicamentos se encuentran contraindicados durante
realmente evidencia que respalde esta afirmación, el embarazo y deben usarse con precaución en pa­
y en ocasiones se puede preferir morfina debido a cientes con marcado deterioro de la función hepáti­
su acción un poco más prolongada, comparada con ca o renal, o con desórdenes cardíacos.
meperidina. Otro antiespasmódico muy antiguo es la
Si los derivados opiáceos están contraindica­ papaverina, alcaloide natural del opio. No tiene
dos, serán de utilidad la dipirona (metamizol), tam­ efecto narcótico como la morfina, relaja el músculo
bién por vía IV o IM, o bien el diclofenaco por vía liso de vasos cerebrales, coronarios y pulmonares en
IM. Cuando el dolor cólico es de menor intensidad especial; relaja el músculo liso del tracto gastroin­
se recomienda la administración oral. testinal, bronquios, ureteres y tracto biliar; estos
efectos parecen estar relacionados con la inhibi­
Los antiespasmódicos más utilizados son los ción de la fosfodiesterasa y de la acción del calcio
anticolinérgicos, porque disminuyen la excesiva es­ durante la contracción muscular. Sus reacciones
timulación colinérgica de la fibra muscular. Se pre­ adversas comprenden constipación, somnolencia,
fieren aquellos con el nitrógeno cuaternario (como bloqueo AV, cefalea y depresión respiratoria a dosis
hioscina y homatropina) porque no atraviesan la altas. Se contraindica en glaucoma, daño hepático
barrera hematoencefálica, en comparación con las y depresión miocárdica.
aminas terciarias (como atropina). Debido a que el
antagonismo colinérgico sólo se produce a concen­ La trimebutina usualmente se emplea como
traciones más elevadas que las que antagonizan la antiespasmódico en pacientes con síndrome de in­
acetilcolina en otras vísceras, las dosis usuales pro­ testino irritable y posee actividad agonista opioide
vocan efectos colaterales como sequedad de boca, y antiserotoninérgica. Otros antiespasmódicos se
visión borrosa, incapacidad para la acomodación han empleado más específicamente para el manejo
visual, taquicardia, constipación e incluso reten­ de problemas urinarios de tipo vejiga neurogénica
ción urinaria en caso de hipertrofia prostática, ra­ o incontinencia vesical, tales como el oxibutinino,
zón por la cual su uso se ha limitado y está con­ tolterodina y flavoxato, por su actividad antico­
traindicado en caso de glaucoma, estenosis pilórica, linérgica, la que también es responsable de sus
hipertrofia prostática, íleo paralítico y atonía intes­ efectos adversos y contraindicaciones.
tinal, colitis ulcerosa grave y miastenia gravis. Existen combinaciones de antiespasmódicos
Los antiespasmódicos musculotropos tienen con analgésicos y antiinflamatorios, como acetami­
acción directa sobre el músculo liso del tracto gas­ nofen, dipirona, ibuprofeno, naproxeno y clonixina­
trointestinal, por un mecanismo no bien conocido, to de lisina.
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 219

Presentaciones y dosis
Tabla 9.5.
ANTIESPASMÓDICOS

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
100 -200 mg VO
ALMAX NX, Cápsulas 100 y No usar en menores de 12
Fenoverina cada 8-12 horas
SPASMOPRIV 200 mg años
con las comidas
Se puede administrar VO
cada 6 horas así:
2 - 3 meses: 2 gotas/kg
Homatropina Sol. oral 3,2 mg 4 - 12 meses: 1 mL
BONEPAS COMPOSITE
metilbromuro + + 500 mg /mL en (20gotas)
NF
acetaminofen 15 mL 1 - 2 años: 30 gotas
2 - 4 años: 40 gotas
5 - 7 años: 50 gotas
5 - 1 O años: 60 gotas.
300 -450 mg /
Cápsulas liberación día VO en 3-4
MEBEVERINA, prolongada 200mg. dosis (liberación
Mebeverina DUSPATALIN, Tab. 135 y 200 mg. convencional) o
MEBEMINT, RIALER Susp. Oral 1O mg/ 200 mg cada 12
mL en 100 mL horas (liberación
prolongada)
10 - 20 mg VO
BUTIL BROMURO cada 8 horas
Niños mayores de 2 años:
DE HIOSCINA, (máximo 60mg/
N-Butil bromuro de Tab. 10 mg. 0,3 a 0,6 mg/kg/día IM o IV
BUSCAPINA, COLEPAS, día).
hioscina Sol. iny. 20mg/mL lenta. Dosis máxima 1,5 mg/
ESPASMOBIL, IV: 20 mg cada 8
kg/día
LABINPINA horas (máximo 100
mg)
N-BUTIL BROMURO
DE HIOSCINA +
ACETAMINOFEN, Niños menores de 1 año: 1O
ANALPER PLUS, Sol. oral 2 mg + gotas 3 a 4 veces/dia. Niños
BUSCAPINA 100 mg / mL. de 1 a 3 años: 15 gotas 3 a
N-Butil bromuro de 1 tableta VO
COMPOSITUM Tab. 10+325 mg; 4 veces/día. Niños de 4 a 6
hioscina + acetaminofen cada 6 - 8 horas
NF, DOLOTRIN, 10+500 mg; años: 20 gotas 3 a 4 veces
ESPASMOBIL, 10 + 650 mg al día. De 7 a 14 años: 20 a
ESTOLAS, 40 gotas 3 a 4 veces al día
VICERALGINA
COMPUESTA
N-BUTIL BROMURO
DE HIOSCINA +
Gragea 10+250 mg 1 - 2 tabletas VO
DIPIRONA, BUSCAPINA
y 10+300 mg. cada 8 horas.
COMPOSITUM,
N-Butil bromuro de Sol. Oral 1 ampolla por
DIPRIREX, DOLIUN,
hioscina + dipirona 6,67+333,4 mg/mL. vía IV o IM, si es
ESPASMOKOV
Sol. lny necesario repetir
COMPUESTO,
0,02+2,5 g / mL cada 8 a 12 horas
LABINPINA
COMPUESTA
BROMURO DE
Una tableta VO
OTILONIO, BROTILON,
cada 8 a 12 horas
Otilonio ESPARMAR, MUROTIL, Tab. 40 mg
por vía oral antes
NORMODIGEST,
de los alimentos
ORLIX, SPASMOMEN
Tab. 50 y 100 mg.
BROMURO DE Presentaciones Una cápsula VO
PINAVERIO, ALEVIAN combinadas dos veces al día,
Pinaverio
DUO, BROMUX, Tab. de 100 mg en la mañana y en
DICETEL pinaverio + 300 mg la noche
simeticona
Una gragea VO 3 o
4 veces al día;
Gragea 10mg.
Rociverina Rilaten 1 ampolla en IV o
Sol iny. 20mg / 2mL
IM, no repetir en
menos de 2 horas
220 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

ANTIFLATULENTOS

La presencia excesiva de gases en el estómago se Las sustancias antiespumantes disminuyen

asocia usualmente con aerofagia, y se puede mani­ la tensión superficial, lo que produce ruptura de las
festar en forma de eructos. Su tratamiento depende burbujas de gas, dispersándolas y, aunque se pres­
de la identificación de los hábitos (goma de mascar, criben con frecuencia por vía oral para el alivio de
cigarrillo, etc) o el problema psicológico o funcional la flatulencia y el malestar producido por el exceso
que la produce. Otras alteraciones asociadas con de gas en el tracto gastrointestinal, su beneficio no
eructos excesivos incluyen reflujo gastroesofágico, ha sido totalmente demostrado. Se aceptan como
estrés, desorden obsesivo compulsivo y bulimia. antiflatulentos el carbón activado, la dimeticona
El exceso de aire intestinal se suele deber a (dimetilpolisiloxano) y la simeticona (polímero
problemas de mala absorción de los carbohidratos de dimeticona junto con silicio). Dimeticona y simeti­
en el intestino delgado, que son fermentados pos­ cona se encuentran en múltiples formas combinadas
teriormente por las bacterias del colon, generan­ con enzimas digestivas, antiácidos o procinéticos,
do gas. Dependiendo de la anamnesis y síntomas pero también se encuentran en presentaciones solas
asociados, el clínico puede buscar y tratar causas en el mercado. Estos principios activos no se absor­
probables de incremento en las flatulencias, tales ben y se acepta en general que su uso es seguro en
como intolerancia a la lactosa, infecciones gas­ embarazo, lactancia y poblaciones pediátricas, lo
trointestinales o enfermedad celíaca. cual puede no aplicar para las presentaciones com­
binadas con otros fármacos.

COLERÉTICOS Y COLAGOGOS

Los principales ácidos biliares producidos en el hí­ ticos que combinan bilis de buey, extracto de bol­
gado son el ácido cólico y el quenodesoxicólico, que do, extracto de ruibarbo y cáscara sagrada. Los
son conjugados con glicina y taurina para formar preparados que contienen ácidos biliares han sido
en la bilis, junto con sodio y potasio, las sales bi­ utilizados para ayudar a la emulsificación de las
liares. Los ácidos biliares administrados por vía grasas y a la absorción de vitaminas liposolubles
oral aumentan la producción de bilis, acción que en condiciones en que existe deficiencia de bilis en
se denomina colerética, y reducen la síntesis de el tracto gastrointestinal. Los colagogos, o sea los
colesterol en el hígado; mientras que las sales bi­ productos que aumentan la evacuación de bilis,
liares tienen poca actividad colerética. En nuestro son el sulfato de magnesio y la peptona, productos
medio se comercializan muchos preparados coleré- éstos que han sido ventajosamente sustituidos.

ÁCIDO URSODESOXICÓLICO

El ácido quenodesoxicólico se encuentra en forma ácido quenodesoxicólico. Su uso está contraindicado

natural en la bilis y el ácido ursodesoxicólico cuando hay afecciones hepáticas agudas (colecisti­
(ursodiol) fue aislado de la bilis del oso polar. Am­ tis aguda, colangitis, obstrucción biliar, pancreati­
bos tienen propiedades farmacológicas semejantes: tis por litiasis) y crónicas, enfermedades inflama­
son absorbidos del tracto gastrointestinal y luego torias del intestino o úlceras gastroduodenales en
excretados por la bilis en forma libre y conju­ evolución. Las mujeres en edad reproductiva deben
gada, para ser transformados por acción de las utilizar un método de planificación no hormonal
bacterias intestinales en ácido litocólico, que es a durante el tratamiento. Mientras se administren
su vez excretado directamente en las heces. estos ácidos, debe realizarse monitoreo de la fun­
Cuando son administrados por vía oral redu­ ción hepática.
cen la concentración de colesterol en las sales A pesar de que los cálculos de colesterol pue­
biliares, así como la de los fosfolípidos en la bilis, y den disolverse en un 30-50% de los casos, es más
son capaces de disolver los cálculos ricos en coles­ probable lograrlo si los cálculos tienen menos de
terol en pacientes con vesícula funcionante. Tam­ 10-15 mm. El tratamiento es de l a r g a d u r a ­
bién se ha visto mejoría en el vaciamiento gástrico c i ó n ( a l m e n o s 6 m e s e s ) y debe reservarse
y en el tránsito gastrointestinal, dos problemas que para aquellos casos en que hay sobresaturación de
coexisten con frecuencia en los pacientes con coleli­ colesterol en la bilis, poca sintomatología clínica,
tiasis. No son de utilidad en cálculos calcificados o cálculos no calcificados, vesícula funcional, colé­
en disquinesia vesicular. Las recidivas son frecuen­ doco libre y esté contraindicada la cirugía. Se ha
tes y por ello se justifica el tratamiento prolonga­ propuesto su uso para otras afecciones tales como
do cuya duración depende del tamaño del cálculo. prevención de formación de litiasis biliar luego de
Como efectos colaterales se refieren cefalea, cirugía bariátrica, colestasis intrahepática del em­
dolor abdominal, diarrea, prurito y alteración he­ barazo, cirrosis biliar primaria y la enfermedad he­
pática, los cuales son mucho más frecuentes con el pática relacionada con fibrosis quística.
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 221

ENZIMAS PANCREÁTICAS

Las enzimas pancreáticas (lipasas, proteasas Otras reacciones adversas incluyen cefalea, dolor
y amilasa) están indicadas en casos de secreción abdominal, linfadenopatías y dispepsia. No se ha
insuficiente de jugo pancreático, como pancreatitis demostrado su utilidad clínica en el tratamiento de
crónica, resecciones pancreáticas o fibrosis quística, molestias digestivas inespecíficas, en las que basta
situaciones en las que, administradas a dosis altas con la aplicación de medidas dietéticas sencillas.
y junto con antiácidos, previenen el síndrome de Las enzimas pancreáticas están disponibles
mala absorción y alivian el dolor. Los productos que en múltiples presentaciones con cantidades varia­
contengan alto contenido de lipasa deben adminis­ bles de cada una de las enzimas, o incluso en formas
trarse bajo vigilancia por el riesgo de obstrucción combinadas con procinéticos y con antiflatulentos.
intestinal debido al alto número de reporte de con­ Debido a esta gran variabilidad, el médico tratante
tracturas y engrosamientos de la pared del colon debe seleccionar el producto y dosis específicos para
(colonopatía fibrótica) en niños con fibrosis quística cada paciente según su condición clínica, ajustando
que recibieron altas dosis de estas preparaciones. según respuesta.

Presentaciones y dosis

Tabla 9.6.
ANTIFLATULENTOS Y OTROS

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
Infantes y menores de 2 años: 20
mg 4 veces al día luego de las
SILIGAS, Sol. oral comidas (máximo 240 mg/dia).
NENEGAX 66,6 mg/ml > 2 años: 40 mg 4 veces al día
luego de las comidas (máximo
480 mg/día)
Niños de 8 a 12 años, masticar
SILIGAS, Masticar 1 tableta 3 a
Tab. masticable media tableta después de las
FINIGAX, 4 veces al día luego de
Simeticona* 125 mg comidas. Niños mayores de 12
SI-METICON las comidas
años como la dosis del adulto
250 mg luego de las
DIGESTA
Cáps. 250 mg comidas (máximo > 12 años: dosis de adulto
SIMETICONA
500 mg / día)
De 2 a 12 años 5ml después
1 O a 20ml después
SI-METICON GAS de cada comida y antes de
Susp. oral al 1 % de cada comida y en
RELIEF acostarse. Niños mayores de
la noche
12 años dosis como el adulto
Tomar 1 cápsula
Cápsulas 80 mg
Simeticona + Carbón FINIGAX, diez minutos antes o > 12 años: dosis de
+ 250 mg y
activado METICON durante las comidas y adulto
125 mg + 250 mg
en la noche
Niños de 6 a 12 años masticar
Masticar 1 tableta media tableta después de las
Simeticona + Aceite Tab. Masticable
FINIGAX PLUS después de cada comidas y en la noche. Niños
de anís 125 mg + 20 mg
comida y en la noche mayores de 12 años dosis como
el adulto
Disolución de litiasis: 8
- 1 0mg/kg/día vía oral
LITOMEN, Cáps. 250mg,
en 2 o 3 dosis.
Ácido ursodesoxicólico URSACOL, 300 mg, 500 mg
Prevención de litiasis:
URSOFALK y 600 mg
300 mg vía oral cada
12 horas

• Existen en el mercado otras múltiples presentaciones combinadas con: alginato de sodio, bicarbonato de sodio, cisaprida, hidróxido de aluminio y
magnesio, metoclopramida, pancreatina, papaverina, pinaverio, trimebutina, etc.
222 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

LAXANTES Y CATÁRTICOS

A pesar de que los términos se usan con frecuencia en forma intercambiable, puede establecerse una
diferencia entre ellos, teniendo en cuenta que el efecto laxante se da en el colon, con un material
fecal más formado, mientras que el catártico se da en todo el intestino, con un material más acuoso.
Son sustancias ampliamente utilizadas por la población, generalmente de manera innecesaria,
debido a ideas erróneas que se tienen sobre el hábito intestinal y al mal uso por parte de muchos
médicos que olvidan que el tratamiento de la constipación o estreñimiento, la mayoría de las veces,
requiere tan solo de una completa instrucción al paciente y de la adquisición de algunos hábitos
higiénico-dietéticos. Se debe recordar que los patrones de defecación varían ampliamente y que solo
se debe considerar la constipación cuando ocurren cambios notorios en la frecuencia, la consisten­
cia o el volumen de las heces con producción de algún tipo de molestias. Tampoco debe olvidarse
que algunos pacientes tienen estreñimiento secundario al uso de algún medicamento (opioides,
bloqueantes de canales de calcio, fármacos anticolinérgicos, etc) o a algún trastorno subyacente
intestinal (colon espástico, por ejemplo) o extraintestinal (hipotiroidismo, diabetes, neuropatías,
depresión, inmovilidad, etc.), que requiere diagnóstico y tratamiento.
Hay situaciones en las que los laxantes están justificados, como por ejemplo en los pacientes
que no pueden introducir modificaciones dietéticas, en los pacientes con enfermedad cardiovascular
en la que se deban evitar los esfuerzos, en pacientes con hemorroides, después de cirugía, cuando el
estreñimiento se debe a defectos neurológicos u hormonales, en la preparación para ciertas cirugías
o estudios radiológicos y cuando el estreñimiento funcional no cede con medidas higiénico dietéticas.
Pero deben suspenderse tan pronto como sea posible, ya que el abuso de los laxantes es muy fre­
cuente, especialmente entre las mujeres, lo cual puede derivar en efectos como pérdidas excesivas
de electrolitos, esteatorrea y déficit de calcio. Los laxantes actúan generalmente incrementando la
cantidad de líquidos en el colon, ya sea por aumento de retención o por disminución en su absorción.

LAXANTES DE VOLUMEN flatulencia, distensión abdominal y cólicos; casos

de obstrucción esofágica e intestinal se han repor­
Son los más adecuados para el tratamiento del es­ tado en pacientes que los han ingerido secos o con
treñimiento funcional y crónico. Algunos alimentos pocos líquidos, por lo que al menos uno o dos vasos
vegetales como los granos, las frutas, las verduras de agua deben acompañar cada dosis. Los laxan­
y los cereales son ricos en fibra vegetal, que es un tes de este tipo pueden disminuir la absorción
material no digerible compuesto por células vegeta­ de medicamentos tales como digitálicos, anticoa­
les cuyas paredes están compuestas de polisacári­ gulantes y salicilatos, por lo que se recomienda ad­
dos que adsorben agua: celulosa, pectinas, ligninas, ministrarlos 3 horas antes o después del laxante.
cutinas y glucoproteínas. Al hidratarse la fibra y El policarbófilo cálcico (resina hidrófila) dismi­
fijar iones, aumenta el bolo fecal y lo ablanda, for­ nuye la absorción de tetraciclinas y debe evitarse
mando una masa mucilaginosa o gel emoliente en personas con restricción en la ingesta de calcio.
que promueve el peristaltismo y reduce el tránsito También deben evitarse estos laxantes en pacien­
intestinal. También se cree que la reducción del pH tes con atonía del colon, obstrucción intestinal o
por fermentación bacteriana y la alteración de los antecedentes de impactación fecal.
ácidos biliares fecales influyen en su efecto laxan­
te. Las fibras vegetales además disminuyen el co­ Los laxantes son utilizados en el tratamiento
lesterol sérico en pacientes con hipercolesterolemia de la constipación y en el manejo de las hemorroides
moderada. y las fisuras anales; con el tratamiento continuo re­
ducen la presión intraluminal en el colon distal y
Algunos pacientes necesitan suplementos mejoran los síntomas del intestino irritable y de la
de fibra dietética para obtener los 20 a 60 gramos enfermedad diverticular. Por su naturaleza hidrofí­
diarios de fibra que se requieren para un efecto la­ lica, también son de utilidad para regular el flujo
xante. Para ello pueden utilizar salvado de trigo, del bolo fecal en las colostomías. Los laxantes de
metilcelulosa, agar, psyllium (semillas secas fibra son también los inicialmente recomendados
de Plantago ovata, conocido como ispághula), para el manejo de la constipación en el embarazo.
polisacáridos solubles como glucomannan,
fructooligosacáridos de cadena corta y goma De todos modos, los productos naturales o
guar. Su efecto se inicia entre las 12 y las 24 horas comerciales a base de fibra vegetal tienen el valor
y alcanza su máxima eficacia en unos tres días. La agregado de atrapar ácidos biliares, evitar su reab­
dosis debe incrementarse gradualmente para dis­ sorción y, por tanto, actúan como hipolipemiantes.
minuir la flatulencia y la distensión. En ancianos La forma más económica de administrar
débiles no serían una buena alternativa puesto que suplementos de fibra vegetal es por medio del sal­
pueden empeorar la incontinencia fecal. vado de trigo que se consigue, muy barato, en los
Rara vez se presentan efectos adversos con es­ supermercados. Otros productos que pueden com­
tos productos; grandes cantidades pueden producir binarse en forma agradable con el salvado de trigo,
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 223

aumentando su efecto laxante, son avena integral, te inducen la defecación al inhibir la absorción y
_
ciruelas pasas y frutas frescas como el banano. estimular la secreción hidroelectrolítica en el co­
lon; esta acción parece secundaria al aumento de
LAXANTES OSMÓTICOS prostaglandinas y del óxido nítrico e inhibición de
la ATPasa intestinal; la actividad estimulante del
Los laxantes salinos actúan por el efecto osmó­ peristaltismo, aunque se presenta, no es predomi­
tico que estas sales, muy pobremente absorbidas, nante en el efecto laxante. Son prescritos sólo por
ejercen en la luz intestinal; retienen agua en la luz períodos cortos para el tratamiento de la consti­
del intestino, aumentan el volumen de las heces pación funcional que no cede a los laxantes de volu­
y por ello estimulan el peristaltismo; al parecer men, para la preparación de estudios radiológicos
también contribuye a este efecto la estimulación o de endoscopias digestivas y antes de algunas
de la producción de mediadores de la inflamación; operaciones quirúrgicas. Actúan en 6 a 12 horas
cuando se administran por vía oral actúan princi­ cuando se administran por vía oral.
palmente en el intestino delgado, pero en suposi­
torios o enemas promueven la evacuación del colon. Con dosis terapéuticas pueden producir
En dosis totales pueden producir una evacuación náuseas, dolor abdominal, diarrea y debilidad. Por
semifluida en un lapso de 3 horas, pero a dosis ba­ vía rectal, los efectos irritantes pueden ser moles­
jas su efecto puede tardar entre 6 y 12 horas. Son tos y producir proctitis o excesiva evacuación del
bien tolerados, pero las sobredosis o el uso prolonga­ colon. Se desaconseja el uso de supositorios o ene­
do pueden ocasionar desequilibrios hidroelectrolí­ mas con estas sustancias, en pacientes con cólicos
ticos como hipermagnesemia (calambres, sedación, abdominales, fisuras rectales o anales o con hemo­
confusión, depresión respiratoria), especialmente rroides ulceradas. Su uso por largo tiempo puede
en pacientes con disfunción renal o deshidratación. disminuir la sensibilidad de la mucosa intestinal
Sé debe tener cuidado con los productos a base de a los estímulos defecatorios normales; por ello se
fosfato, especialmente en ancianos, ya que pue­ va creando una dependencia a estos fármacos, re­
den producir hiperfosfatemia y nefropatía. Se han quiriendo el paciente dosis mayores para lograr
aprobado: sulfato de magnesio, citrato de sodio, la evacuación intestinal. El uso prolongado o las
sulfato de sodio, cloruro de sodio hipertónico, sobredosis pueden también trastornar el equilibrio
fosfato disódico, tartrato de sodio y ácido hidroelectrolítico (hipokalemia, hipocalcemia, aci­
tartárico. dosis o alcalosis metabólica), producir malabsor­
ción y pérdida de peso. Algunos de ellos pueden
Los purgantes salinos se utilizan en el trata­
colorear la orina. Después de varios años de uso
miento de intoxicaciones y para vaciar el intestino se describen casos de atonía y dilatación del colon
antes de cirugía o de estudios radiológicos o sig­ por alteración estructural y permanente del plexo
moidoscópicos. mientérico e hipertrofia de la muscularis mucosa.
Los azúcares, alcoholes no digeribles y polí­
meros como la lactulosa, la glicerina, el manitol, En niños menores de 10 años no deben uti­
el sorbitol, el docusato sódico y el polietilenglicol lizarse estos laxantes (en general no son bien re­
(conocido como PEG o macrogol, con o sin comendados en pediatría); tampoco en pacientes
el'ectrolitos), por su poder higroscópico y osmó­ con obstrucción intestinal o cuadros abdominales no
tico sacan agua de los tejidos, lo cual, al aumen­ diagnosticados. Los productos a base de dantrón han
tar el bolo fecal, produce un efecto estimulante de sido retirados del mercado en algunos países porque
la motilidad intestinal y del reflejo defecatorio. El producen tumores en animales de experimentación.
docusato, también clasificado como laxante surfac­ Se encuentran en este grupo el aceite de ricino, los
tante, actúa disminuyendo la tensión superficial senósidos A y B (Sen), el bisacodilo, el picosulfato
de la materia fecal, aumentando su cantidad de sódico, la fenolftaleína y el dantron. Además,
agua, pero su efectividad clínica no es muy elevada plantas como la cáscara sagrada, el casantranol
y tiene poca evidencia. y el ruibarbo, que contienen derivados antraquinóni­
cos (glicósidos y geninas) con propiedades laxantes.
Cuando se administran por vía rectal pue­
den producir irritación, dolor, tenesmo y ardor.
Rara vez se produce hiperemia de la mucosa rec­ OTROS LAXANTES
tal con descarga mucosa y pequeñas hemorragias.
Por vía rectal deben administrarse en una sola do­ El aceite mineral lubrica el material fecal y la
sis o a intervalos espaciados. El PEG, por su buen mucosa intestinal, retardando la absorción de agua
perfil de seguridad, se ha convertido en uno de los y aumentando el bolo fecal. La emulsión de aceite
laxantes más empleados, incluso ha reemplazado mineral tiene mejores propiedades humidificantes
en la actualidad a los fosfatos en la preparación que el aceite no emulsificado y tiene mayor efica­
para procedimientos quirúrgicos o endoscópicos. cia. Puede ser administrado por vía oral o rectal.
Para el tratamiento del estreñimiento cróni­
LAXANTES ESTIMULANTES co especialmente asociado a hemorroides o fisuras
de ano y de recto, pueden administrarse de 15-45
Este grupo de fármacos, si bien aún se conocen mL en la noche o en dosis divididas durante el día.
como laxantes estimulantes o irritantes, realmen- En el tratamiento de la impactación fecal puede
224 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

utilizarse en enemas de 60-150 mL. No debe em­ y mareo. Además, se han reportado casos de per­
plearse por más de una semana, ni en niños meno­ foración gastrointestinal en pacientes con lesiones
res de 6 años o embarazadas. Los efectos adversos previas del tracto digestivo. Se contraindica en em­
son pocos: ensucia la piel y la ropa, puede producir barazo, lactancia, menores de 18 años y obstrucción
irritación y prurito anal y puede empeorar las in­ mecánica gastrointestinal.
fecciones anorrectales e interferir con su curación. La prucaloprida es un agonista altamente
El uso oral en ancianos y niños, o en personas con selectivo de los receptores 5HT4, facilita la trans­
problemas de deglución, puede producir broncoas­ misión colinérgica aumentando el tránsito oral­
piración y neumonía lipoídica. cecal. Está indicado en mujeres mayores de 18
El lubiprostone es un ácido graso derivado de años (hombres off-label) con estreñimiento crónico
la prostaglandina El, que activa canales cloruro en las que no responde a otros laxantes. Puede producir
células epiteliales intestinales, aumentando la secreción cefalea, dolor abdominal, náuseas y diarrea. Está
de fluidos y la motilidad intestinal. Puede producir náu­ contraindicado en íleo paralítico, perforación u obs­
seas, diarrea, distensión y dolor abdominal, cefalea y fla­ trucción intestinal, enfermedades inflamatorias del
tulencia. Está indicado en pacientes con estreñimiento TGI e insuficiencia renal que requiere diálisis.
crónico idiopático, constipación inducida por opioides y Otros medicamentos como la linaclotida, ple­
en mujeres con colon irritable. No se recomienda su uso canatida, naldemedina, naloxegol o alvimopan, tie­
en embarazo, ni en menores de 18 años y en pacientes nen cabida en casos de constipación más específicos,
con alteraciones renales o hepáticas. Se contraindica en como aquellos relacionados con intestino irritable,
obstrucciones gastrointestinales. uso prolongado de opioides o íleo postoperatorio,
La metilnaltrexona, un antagonista selec­ pero aún no se encuentran registrados en Colombia.
tivo de los receptores opiáceos Mu, está indicado Elobixitat (inhibidor del transportador de ácido bi­
para el estreñimiento en pacientes con enferme­ liar ileal) y velusetrag (agonista selectivo del recep­
dad avanzada y tratamiento paliativo, que reciben tor 5HT4) se encuentran aún en investigación clíni­
opioides y no han respondido a otros laxantes. Su ca, aunque elobixitat ya logró aprobación en Japón.
paso por la barrera hematoencefálica es restringido
y no afecta el efecto analgésico del opioide. Se aso­ Presentaciones y dosis
cia con náuseas, vómito, dolor abdominal, cefalea

Tabla 9.7.
LAXANTES

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
2 a 11 años: 5 a
15 ml dosis única.
Aceite de ricino ACEITE DE RICINO Frascos de 25 y 30 ml 15 a 30 ml dosis única
> 12 años: dosis de
adultos
BISACODILO, Niños mayores de
Bisacodilo DULCOLAX, FAR- Tab. 5 mg 5 a 15 mg una vez al día 6 años. 5 mg una
MALAX, LAXIU M vez al día
Constipación inducida por
opioides en pacientes con
enfermedades avanzadas
(Subcutáneo, 1 dosis cada
24 horas):
Sol iny. 20 mg/ml. En menores de 38 kg:
Bromuro de NALTREXO NA,
Tab. 50 mg 0,15 mg/kg.
M etilnaltrexona RELISTOR
De 38 a 62 kg: 8 mg.
De 62 a 114 kg: 12 mg.
> 114 kg: 0,15 mg/kg.
En pacientes con dolor crónico
no oncológico: 450mg VO o
12 mg se cada 24 horas.
CREACTINA
Citrato de sodio Enema con 0,63 g
ENEMA
ENEMA SOLUCIÓN
Cloruro de sodio USP SALINA, Enema al 2,5%
ENEMATROL SALINO
Cáps. 100mg.
DULCOCO MFORT, 2 a 12 años: 50 a
Tab. 50 mg en combi-
Docusato sódico DIGESTA LAX, 1 a 2 cápsulas cada 24 horas 100 mg cada 24
nación con senosidos
SEN NAX PLUS horas
(8,6 y 17 mg)
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 225

Nombre en
Denominación Común Nombres Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
Sol oral de
Fosfato de sodio
TRAVAD ORAL, con 16g y 6g, Laxante: 20-50 mL por
monobásico + fosfato
ENEMATROL ORAL respectivamente, toma.
de sodio dibásico
por cada 100mL
Fosfato de sodio Enema con
TRAVAD ENEMA, Media bolsa del
monobásico, Fosfato de 16g y 6g, Contenido total del enema
ENEMATROL enema
sodio dibásico respectivamente
GLICERINA SUPOSITORIOS, Supositorios con
Un supositorio de
Glicerina GLICELAX, SUPOGLIX 2,34g para adultos Un supositorio de 2,34 g
1,36 g
ADULTOS Y PEDIÁTRICO y 1,36g para niños
LACTULOSA, CONSTILAX, Jarabe o solución
1 - 2 g/kg/día en
Lactulosa DUPHALAC, LACTULAX, con 66, 15 a 30mL /día VO
1 o 2 tomas
LACTUNOVA, LAXALAN 7 g/100 mL
Estreñimiento por síndro-
me de intestino irritable
Cáps. 8 mcg y (mujeres >18 años): 8mcg
Lubiprostone MODULEX, MOVIPROST
24 mcg dos veces por día. Estreñí-
miento idiopático crónico
24mcg dos veces por día.
Emulsión 33,4mg Niños mayores
Picosulfato de sodio + (5mg/15mL) 7,5 mL a 15mL VO en la de 6 años: 2,5mL
AGAROL
Aceite mineral + 28,2g, noche a 3,75mL en la
respectivamente noche
Niños de 4 a 10
años:2,5mg a 5mg
Cáps. 2,5 mg.
LAXOBERON, VO en la noche.
Picosulfato sódico Sol. oral 5 a 10 mg VO en la noche
DULCOLAX P Niños mayores
7,5 mg/mL
de 1O años dosis
como el adulto
PEG 3350: poi-
vo para solución
POLIETILENGLICOL, BIO-
oral, 8,5g - 17g 0,2 a 0,8 g/kg/día
Polietilenglicol (PEG; GLICOL, CLEAROVAC, - 160g y 250g. 17g de polvo por día VO
VO disueltos en
macrogol) 3350 y 4000; COLYTE, CONTUMAX, disueltos en un vaso de
PEG 4000: poi- un vaso de agua
con y sin electrolitos EVALAX, FARMALAX 3350, agua o jugo
vo para solución o jugo (máx 17g)
KLEAN PREP, NULYTELY
oral, 10, 16g - 64g

Prucaloprida COLONAID Tab. 1 mg y 2 mg Mujeres 2mg una vez al día

Sobres 2,2 g - 4,2 De 6 a 11 años:
NATURET FIBRA, FIBRAL,
g de psyllium. 2,5 a 30 g VO por día en 1,25 a 15 g VO
Psyllium* FIBROFALK, F YBOGEL,
Sachets de 4 g al varias tomas por día en varias
SPABOLAZ
85,9% tomas
Jalea 2 y 8%. Ja-
AGIOLAX, BEKUNIS,
Sen (Cassia lea 4,4 g + 2,2g 1 cucharadita o 1 gragea al
CIRUELAX, DIGESTAR,
angustifolia) senósidos / 100g acostarse
LAXPLUS, RHENOFF
Tab. 75 y 125 mg.
Niños mayores de
8,6 - 17 mg VO en la noche 7 años: 8,6 mg en
Senósidos A-B LAXALUD, SENNAX Tab. 8,6 y 17 mg
(máximo 34,4mg) la noche (máximo
17,2mg)
Polvo para solución
oral 21,13 + 0,44 VO: medio sobre
VO: 1 sobre disuelto en
Sulfato de magnesio + + 0,43 g (sobre de disuelto en medio
ANTIBIL, VELGOLAX medio vaso de agua en
Sen + Ruibarbo 22 g); 94,04 + 2,0 + vaso de agua en
la noche
1,96g / 100 g (sobre la noche
de 30 g)
Granulado
Sulfato de sodio
efervescente Una cucharada disuelta en
anhidro, Bicarbonato
GASTROBIL con 20g, 30g, un vaso de agua
de sodio, Ácido cítrico
10g y 20g, 1 a 3 veces al día
anhidro, Ácido tartárico
respectivamente

• Se presentan las dosis generales. Por la diversidad de productos, se aconseja revisar las dosificaciones específicas para cada uno al momento de formular
226 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

ANTIDIARRÉICOS

Especialmente en países donde la enfermedad diarreica aguda (EDA) del niño sigue siendo una im­
portante causa de morbimortalidad, es prudente empezar haciendo eco de ciertas recomendaciones
de expertos y organismos mundiales de salud, en el sentido de realizar mayor labor educativa y
preventiva, explicando a la familia cuáles son las intervenciones preventivas más eficaces contra la
diarrea: la lactancia materna, una mejor práctica del destete, el hábito de hervir el agua, el lavado de
las manos, el uso de letrinas, la disposición adecuada de excretas y basuras y las inmunizaciones.
Recomiendan además estos organismos de salud evitar en los niños el uso de antidiarreicos, antie­
méticos y antiperistálticos, no sólo porque no han demostrado mayor eficacia, sino porque pueden
producir efectos colaterales que dificultan la interpretación del cuadro clínico, producen una falsa
sensación de seguridad y encarecen el tratamiento.
Por otro lado, el uso de antibióticos sólo está justificado en aquellas infecciones entéricas
producidas por gérmenes que penetran en la mucosa intestinal como Shigella, algunas cepas de
Escherichia coli, Salmonella, Campylobacter jejuni o Vibrio cholerae. Y el uso de antiamibianos, an­
tigiardiásicos o antihelmínticos sólo está justificado cuando se demuestra la presencia de protozoos
o helmintos.
El aspecto más importante en el manejo de la diarrea, sobre todo en niños, es la prevención y
reposición de la pérdida hidroelectrolítica. Esto se logra mediante la ingestión de soluciones glu­
cosalinas como las preparadas con la fórmula de la OMS para rehidratación oral. Las soluciones
intravenosas se reservan para casos graves de deshidratación o para cuando no se puede utilizar
la vía oral.
Así pues, aun cuando la diarrea sea producida por una causa conocida, no siempre debe ha­
cerse sólo la terapéutica específica; es el caso de las frecuentes diarreas agudas infecciosas en las
que debe atenderse especialmente a la hidratación, sobre todo en los niños, en quienes a veces la
infección es autolimitada. En las diarreas crónicas deben buscarse y corregirse causas como hiper­
tiroidismo, neoplasias, malabsorción, síndrome carcinoide, etc; el colon irritable responde mejor a
los sedantes y antiespasmódicos. En la colitis ulcerativa están contraindicados los antidiarreicos
opiáceos (loperamida, difenoxilato).
Causas muy frecuentes de una crisis de diarrea aguda son los cambios dietéticos, las intoxi­
caciones alimentarias, los trastornos emocionales, el uso de medicamentos y otras situaciones en
las que la mayoría de las veces no se requiere del empleo de antidiarreicos sino la modificación de
los factores causantes. Sin embargo, cuando la diarrea es de causa desconocida, de larga duración
o produce síntomas muy molestos para el paciente, puede requerirse un tratamiento sintomático.
Desde el punto de vista fisiopatológico la diarrea puede ser producida por aumento de la
presión osmótica dentro del intestino, aumento de la secreción de agua y electrolitos por la pared
intestinal, exudación de proteínas o fluidos de la mucosa o alteración de la motilidad intestinal.
Desde el punto de vista del manejo sintomático los antidiarreicos aprobados pueden clasificarse así:
• Derivados opiáceos: loperamida, difenoxilato y racecadotril.
• Adsorbentes, astringentes: caolín, pectina, subsalicilato de bismuto, atapulgita, diosmectita.
• Agentes biológicos: lactobacilos, bífidobacterias, Saccharomyces boulardii.

Otros medicamentos descritos con propiedades antidiarreicas incluyen clonidina (especialmen­

te en pacientes con diabetes), octreótido y algunos laxantes de volumen como la metilcelulosa y el
policarbófilo (adsorbiendo agua y toxinas bacterianas).

SALES DE REHIDRATACLÓN ORAL secretorios, así como bloqueo de los mecanismos de

absorción de líquidos.
En los procesos digestivos, las células de la mucosa
intestinal secretan cloruros hacia la luz del intestino Los agentes que deterioran el mecanismo
y con ellos sodio y agua que se utiliza como solvente de transporte de sodio en las células de las vello­
de los alimentos. Durante el proceso de absorción se sidades intestinales dejan intacto el sistema de ca­
absorbe el sodio, el cloruro y el agua; de este modo, transporte de sodio que acompaña a la absorción
cada día el organismo moviliza muchos litros de flui­ de glucosa y otros solutos en la superficie luminal.
dos desde el espacio intravascular hacia el intestino Este descubrimiento es la clave de la eficacia de las
y viceversa. En la aparición de la diarrea intervienen sales de rehidratación oral (SRO): si se agrega glu­
factores productores de estímulos de los mecanismos cosa a una solución de electrolitos, el sistema de
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 227

cotransporte asegura la absorción de electrolitos y indicados en colitis ulcerativa, porque pueden con­
de agua, evitando la deshidratación. ducir a megacolon tóxico. No se recomienda su
Un sobre de las sales de rehidratación oral uso en adultos por tiempo prolongado, por el riesgo
contiene: glucosa 13,5g + potasio cloruro 1,5g + citrato de dependencia; deben usarse con extremo cuidado
trisódico dihidratado 2,9g + sodio cloruro 2,6g. Can­ en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
tidad que debe ser disuelta en un litro de agua her­ Como reacciones adversas se describen dis­
vida. La OMS ha establecido modificaciones en la tensión y dolor abdominal, náuseas, vómito, íleo
formulación, como la disminución en la concentra­ paralítico, megacolon, sedación, mareo, letargia, ano­
ción de glucosa, y por lo tanto en la osmolaridad, con rexia, euforia, cefalea, taquicardia, boca seca, prurito,
el fin de disminuir el riesgo de agravar la diarrea. retención urinaria; a dosis altas producen efectos si­
Además, recomienda en niños menores de cinco milares a los demás opioides (depresión respiratoria,
años utilizar concomitantemente zinc para acortar coma) y prolongación del intervalo QT, desencade­
la duración de la diarrea, disminuir la severidad y nando torsades de pointes; sus efectos depresores pue­
prevenir las recidivas. den potenciarse con otros medicamentos y alcohol.
La sustitución de glucosa por aminoácidos
o almidón (en forma de cereales como el arroz) Racecadotril
aumenta el número de moléculas de sodio que se Las encefalinas son opioides endógenos que fun­
absorben y por tanto la eficacia rehidratante. La cionan como neurotransmisores entéricos. Vía re­
OMS considera que hay suficiente evidencia de ceptores delta inhiben la secreción intestinal, sin
que, por ejemplo, el reemplazo de la glucosa por afectar la motilidad. El racecadotril es un inhibidor
polvo de arroz tostado (50-80 g/litro) no sólo me­ de las encefalinasas periféricas y, de este modo,
jora la absorción de sodio y agua sino que reduce refuerza la acción de las encefalinas entéricas. Por
la duración y el volumen de las deposiciones. Este su propiedad antisecretora se emplea como coadyu­
último efecto (realmente antidiarreico) es mejor vante a la hidratación oral.
en la diarrea producida por el cólera ¡Tenían razón
nuestras abuelas!
ADSORBENTES,DEMULCENTESY
ASTRINGENTES
DERIVADOS OPIOIDES
Se agrupan aquí una serie de sustancias, algunas
La capacidad astringente de los derivados del opio de ellas empleadas popularmente en el tratamien­
es bien conocida desde hace mucho tiempo; los to de la diarrea, para las cuales no existen ensayos
opiáceos aumentan el tono de la musculatura lisa clínicos que demuestren su eficacia.
intestinal, inhibiendo el peristaltismo y los movi­
mientos propulsivos; también aumentan el tono del Los adsorbentes son sustancias insolubles
esfínter anal y tienen actividad antisecretora sobre que no se absorben en el intestino, pero que
los enterocitos. Estos efectos, al parecer, se deben forman finas partículas divididas, con una gran
a su acción agonista sobre receptores mu y delta superficie y capacidad de adsorber agua, toxinas y
situados en nervios entéricos, células epiteliales y bacterias en la luz intestinal. Los principales son
músculo liso intestinal. No se ha definido si el me­ la atapulgita, la diosmectita, el subsalicilato de
canismo de acción predominante es el antiperistál­ bismuto, el caolín y la pectina.
tico o el antisecretor o una combinación de ambos. Se consideran demulcentes las sustancias
El difenoxilato y la loperamida son dos que forman una barrera protectora sobre la muco­
opioides sintéticos, análogos de la meperidina, que sa inflamada o irritada; casi todas actúan además
producen su efecto constipante, principalmente mejorando la consistencia de las heces y son en
a través de receptores Mu, en dosis menores de general las mismas sustancias del grupo anterior.
las que producen efectos en el SNC; sin embargo, Los astringentes precipitan las proteínas so­
a dosis mayores o con el uso prolongado pueden bre la superficie de las células de la mucosa intes­
provocar los mismos efectos farmacológicos de los tinal, formando una barrera protectora contra las
demás opioides. Estos medicamentos son utiliza­ sustancias irritantes; ejemplo de astringente es el
dos en el tratamiento sintomático de la diarrea, subsalicilato de bismuto.
tanto aguda como crónica, y para reducir el volumen Estos antidiarreicos pueden ser usados junto
de las descargas en las ileostomías; sin embargo, con dieta adecuada y los líquidos necesarios para
no hay evidencia de que alteren el curso de la dia­ mantener la hidratación, en el tratamiento sinto­
rrea aguda, ni de que disminuyan la pérdida de mático de la diarrea aguda, leve o moderada; en la
fluidos y no deben utilizarse en diarreas causadas diarrea crónica podrían utilizarse para dar alivio
por tóxicos o en diarreas infecciosas por Shiguella, sintomático en tanto se determina y trata la causa
Salmonella, E. coli, porque se elimina un mecanis­ de la diarrea. Sin embargo, algunos estudios con­
mo protector que es la diarrea. cluyen que la utilización de estas sustancias no es
El difenoxilato está contraindicado en niños mejor que el sólo tratamiento hídrico y dietético del
menores de 10 años y la loperamida en menores paciente; estos antidiarreicos sólo inducen cam­
de dos años y en ancianos; ambos están contra- bios en la consistencia de las heces y no redu-
228 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

cen ni la duración ni la severidad de los episodios ción de enteropatógenos; esto les da su utilidad en la
diarreicos, ni tampoco disminuyen la pérdida de diarrea debida a modificación de la flora normal por
líquidos. antimicrobianos.
Los antidiarreicos adsorbentes pueden fijar El Saccharomyces boulardii es un interesante
vitaminas y nutrientes, lo que podría ser un pro­ fármaco, al cual se le proponen otras acciones con­
blema en el uso crónico; constipación o impacta­ ducentes a la protección de la mucosa intestinal. Ha
ción fecal puede ocurrir especialmente en nifios y mostrado beneficios en la prevención y tratamiento
en ancianos. Los compuestos con bismuto pueden de la diarrea simple y complicada asociada a anti­
causar coloración negra de la lengua y las heces. El bióticos, disbacteriosis y otras diarreas infecciosas,
subsalicilato se puede absorber y existe riesgo de así como en algunas diarreas inespecíficas. Sin em­
síndrome de Reye; se ha asociado también con otros bargo, en general para este grupo de medicamentos,
efectos neurológicos. la evidencia es aún escasa y las recomendaciones y
dosis presentan gran variabilidad, debido a las múl­
tiples preparaciones presentes en el mercado.
AGENTES BIOLÓGICOS
Se debe tener cuidado al momento de formu­
Son bacterias (lactobacilos, bifidobacterias, Strepto­ lar algunas presentaciones en ampollas, las cuales
coccus salivarius, esporas de Bacillus clausii) o le­ deben ser usadas por vía oral y no ser confundidas
vaduras (Saccharomyces baulardii) que contribuyen con medicamentos parenterales.
a restituir la flora intestinal e impedir la prolifera-
Presentaciones y dosis

Tabla 9.8.
ANTIDIARREICOS

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
CAOPECTIN,
Suspensión oral
DIEKALIN,
de:
Caolín + Pectina DIEKAN, 15 ml VO cada 8 horas
20 + 1 g / 100 ml
LEONIN,
10+1 g /100 ml
NIKAPERINE
2 tabletas iniciales seguidas
LAMDOTIL, Tab. 2,5 mg + de 1 a 2 tabletas cada 6
Difenoxilato + atropina
LOMOTIL 0,025 mg horas, sin exceder de 8
tabletas en el día
Menores de 1 año: 1 sobre
diario diluido en 3 onzas de
ANTYL, agua para administrar 1 onza
DIMECTIL, Polvo para cada 8 horas. De 1 a 2 años:
ENTEROVIAL, suspensión 1 sobre en medio vaso de 1 a 2 sobres dia diluidos en 6
Diosmectita
MUCIPROT, bebible -sobre agua cada 8 horas onzas de agua y repartidos en
SMECTA, con 3g 3 tomas iguales. Mayores de 3
TREDA años: 2 a 3 sobres/día diluidos
en agua y repartidos en tres
tomas iguales
2 a 5 años: 1 mg VO, repetir
con cada deposición (máx 3
LOPERAMIDA, Iniciar con 1 a 2 tabletas mg/día).
IMODIUM, y continuar con 1 tableta 6 a 8 años: 2 mg VO, repetir
Loperamida NOVADIAR, Tab. o cáps. 2mg después de cada deposición a 1 mg con cada deposición
PANGETAN NF, diarreica, sin sobrepasar las (máx 4 mg/día).
STOMALIX 6 tabletas al día 9 a 11 años: 2 mg VO, repetir
a 1 mg con cada deposición
(máx 6 mg/día).
1 cáps. tres veces al día,
ALPEX 1,5 mg/kg/día sin exceder los
Granulado sobres no exceder de 400mg/día,
RACETRIL, 8mg/kg ni sobrepasar los 7
Racecadotrilo de 1g con 10mg; ni prolongar la duración del
RESORCAL, días de tratamiento
cáps. 100mg tratamiento por más de 7
HIDRASEC
días
Susp. oral 1,7% 30 ml o una tableta VO 4 a
Subsalicilato de Mayores de 12 años: dosis de
BISBACTER (120ml); 6 veces al día (máximo
Bismuto adulto
Tab. 262mg 4,2g /día)
 Capitulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 229

Nombre en Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional

Cáp. 2000 MUI

6000 MUI (3 ampollas) Lactantes y < 12 años: 4000
E sporas de Bacillus Susp oral
ENTEROGERMINA VO directa o diluida en MUI VO directa o diluida en
clausii (ampolla) 2000 y
agua/jugo agua/jugo
4000 MUl/ 5mL
Sobre con polvo
para reconstituir
a solución oral
1 sobre VO disuelto Mayores de 12 años: dosis de
BIFIDOLAC de Lactobacillus
en agua adulto
acidophilus 5000
millones UFC
(170mg)
Granulado de
3g sobres con Todos por via oral, sobres de
lactobacilos, 1g. Recién nacido a 6 meses: 1
bifidobacterias, 1 sobre de 3g VO cada sobre al día. De 6 meses a 24
EPTAV IS Streptococcus 12 horas disuelto en meses: 1 sobre cada 12 horas.
salivarius y agua/jugo no caliente De 2 a 4 años: 1 sobre cada
E. faecium y 8 horas. Niños mayores de 4
Lactobacilos, granulado de 1g años: dosis de adulto.
bifidobacterias, sobres para niños
estreptococos
Sobres de
Lactobacillus
fermentum y 1 - 2 sobres VO al Mayores de 6 años: dosis de
LACTEOL medio de cultivo día (no dos juntos al adulto
-sobres de 340 tiempo)
mg y cápsulas de
170 mg
Sol oral (ampolla)
de Lactobacillus
acidophilus 1000
2 -3 ampollas VO Lactantes y < 1 O años: 1 -2
LACTOBAC millones UFC/
al día ampollas VO al día
100mL en 10 mL.
Cáp. 1200
millones UFC
Sobres de 200mg.
Saccharomyces FLORAT IL 200mg VO cada 12 1 sobre VO cada 12
Cáps. y sachets
boulardii horas horas
250mg
SULFATO DE
< 6 meses: 1O mg/día por 1O-
ZINC, FORT ZINK, Sol oral
14 días.
Sulfato de zinc KATITO, SULZINC, 2 - 4 - 1O mg/ml.
Seis meses y mayores: 20 mg/
ZINC-O, ZINKIDS, Tab. 20 mg
día por 10-14 días
ZUPED
MUI: millones de unidades

FÁRMACOS CONTRA:

SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE

Se trata de un trastorno funcional incapacitante, de dos, pero deben introducirse gradualmente para
etiología poco clara y alta incidencia en la co­ evitar flatulencia; la identificación y reducción de
munidad, caracterizado por la producción de dolor la ingesta de alimentos desencadenantes de los sín­
abdominal que se alivia con la evacuación de las tomas, como grandes concentraciones de carbohi­
heces y alteraciones en el hábito intestinal, bien dratos o edulcorantes artificiales, puede ser útiles
sea con aumento o disminución en la frecuencia de­ en pacientes con diarrea. Algunas personas que no
fecatoria; muchos factores implicados incluyen die­ responden adecuadamente pueden requerir laxan­
ta, estrés, infecciones intestinales y alteraciones en tes osmóticos, enemas salinos o antidiarreicos tipo
la motilidad gástrica. loperamida, según el síntoma predominante; los
El manejo higiénico-dietético sigue siendo procinéticos parecen reportar algún beneficio
el tratamiento primario debido a que los pacientes para las formas severas de desórdenes en la mo­
generalmente son sedentarios, no cuentan con el tilidad gastrointestinal; los antiespamódicos, como
tiempo necesario para defecar, son ansiosos o vi­ la mebeverina, y los antimuscarínicos, aunque no
ven estresados; pueden ser útiles los suplementos han demostrado claramente su superioridad sobre
dietéticos de fibra vegetal en pacientes estreñí- un placebo, pueden ser útiles para aliviar el dolor
230 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

abdominal en algunos pacientes. La trimebutina un agonista parcial altamente específico del recep­
ha sido utilizada también como antiespasmódico y tor 5-HT4, con actividad procinética que acelera
al igual que éstos, parece ser sólo ligeramente su­ el vaciamiento gástrico y el tránsito en el intestino
perior al placebo. La rifaximina es un antibiótico delgado y grueso; se ha empleado también como
que se ha empleado en pacientes con predominio laxante. No obstante, su comercialización fue des­
de diarrea, pero su beneficio también ha sido limi­ continuada en varios países, incluyendo Colombia,
tado. En pacientes con dolor persistente se pueden por efectos adversos relacionados con alteraciones
emplear antidepresivos tricíclicos. cardiovasculares y muertes. Otra alternativa farma­
La serotonina, vía receptores 5-HT3 y 5-HT4, cológica, que se empleó inicialmente en el SII en mu­
participa en la iniciación del reflejo peristáltico y fa­ jeres con predominio de diarrea, es el alosetrón, un
cilita las secreciones intraluminales. Una de las al­ antagonista de los receptores 5-HT3, que tuvo que
ternativas farmacológicas para el tratamiento de ser retirado de comercialización por efectos adversos
mujeres con síndrome del intestino irritable (SII) relacionados con constipación severa y colitis isqué­
con predominio de constipación es el tegaserod, micas a veces letales.

COLITIS ULCERATIVA Y ENFERMEDAD DE CROHN

Éstas hacen parte del grupo conocido como enferme­ y está indicada para el tratamiento de los episodios
dades intestinales inflamatorias, que con frecuencia leves a moderados de colitis ulcerativa con proctosig­
cursan con manifestaciones extraintestinales. Su moiditis y proctitis, y en casos de enfermedad de Cro­
etiología sigue siendo desconocida (involucra aspec­ hn leve a moderada; su mecanismo de acción no está
tos genéticos, inmunológicos y medioambientales) y completamente aclarado, pero al parecer disminuye la
su manejo varía desde la utilización de antiinfeccio­ inflamación por inhibición de la producción de diferen­
sos hasta la de antinflamatorios, inmunosupresores tes citoquinas y de la vía de la lipooxigenasa.
e inmunomoduladores (como 6-mercaptopurina, La mesalazina se absorbe de un 10 a un 35%
azatioprina o metotrexate). Los corticosteroides si­ en el colon y se elimina parcialmente por el riñón,
guen siendo los medicamentos más útiles para in­ pero la mayor parte se elimina por las heces; tam­
ducir remisión en casos moderados y severos, entre bién se excreta en la leche.
los que destaca actualmente la budesonida con pre­
sentaciones de liberación entérica, que busca lograr Las reacciones adversas que se presentan
su efecto con mínimas repercusiones sistémicas, dado con más frecuencia son dolor abdominal, flatulen­
que presenta un elevado metabolismo de primer paso. cia, náuseas, cefalea; con menor frecuencia diarrea,
Otros corticoides aprobados incluyen prednisona, pre­ fiebre y cefalea, prurito y rash, irritación anal, he­
dinosolona, dexametasona y triamcinolona. patitis, pancreatitis, pericarditis, miocarditis, alo­
pecia; hay algunos reportes de nefrotoxicidad, sín­
Los antiinflamatorios no esteroideos y el ci­ tomas pulmonares, discrasias sanguíneas (anemia
garrillo pueden exacerbar la enfermedad y deben aplástica, leucopenia, trombocitopenia, agranuloci­
ser evitados. tosis), neuropatía periférica y oligospermia. Deben
La mesalamina o mesalazina o ácido 5-amino­ considerarse muy bien los riesgos y los beneficios
salicílico (5-ASA) es uno de los fármacos que más se si se ha de usar en pacientes con deterioro de la
ha empleado en estas enfermedades inflamatorias, función renal, en ancianos o si existe hipersensibi­
después del advenimiento de la sulfasalazina y del lidad a sulfasalazina, olsalazina o salicilatos; en
conocimiento de la descomposición de ésta a 5-ASA y el embarazo deben usarse con precaución y está
sulfapiridina, en la que solo el primero corresponde contraindicada en niños menores de dos años.
al componente activo de la molécula. De hecho, otros
medicamentos similares a la sulfasalazina, como la
olsalazina y la balsalazida comparten esta caracte­ SULFASALAZINA
rística de profármacos aportadores de 5-ASA, con
un sistema de liberación similar de dicho principio Es un profármaco de tipo sulfamídico que en el colon
activo. De esta manera, el suministro del fármaco se descompone en sufapiridina y 5-ASA. La sulfapi­
o principio activo 5-ASA puede hacerse directamen­ ridina es la causante principal de sus efectos adver­
te (mesalazina) a través de medicamentos de libe­ sos, los cuales son principalmente idiosincráticos.
ración programada o con cubierta entérica, o como La eficacia de la sulfasalazina tiene que ver
profármacos (sulfasalazina, olsalazina, balsalazida). con su particular farmacocinética, pues su absorción
en el intestino delgado es muy pobre, lo que permite
que apropiadas concentraciones del ácido menciona­
MESALAZINA (5-ASA) do actúen tópicamente en el colon, razón por la cual
Es un medicamento antiinflamatorio, estructural­ es considerada actualmente solo como alternativa
mente relacionado con los salicilatos, activo en el tra­ en enfermedad de Crohn de colon izquierdo.
tamiento de las enfermedades inflamatorias del intes­ Entre las reacciones adversas más frecuentes
tino. Tiene la mitad de la actividad de la sulfasalazina se encuentran cefalea, náuseas, vómito, dispepsia,
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 231

diarrea, anorexia y fotosensibilidad; menos fre­ por una molécula de mesalazina, que son activadas
cuentes son las reacciones de hipersensibilidad, las en el colon cuando las bacterias las liberan, razón
discrasias sanguíneas (anemia aplástica, anemia por la cual el mecanismo de acción, las reacciones
hemolítica, leucopenia, trombocitopenia), hepatitis, adversas que se pueden esperar y las precauciones
neumonitis intersticial, síndrome de Stevens-Jhon­ y contraindicaciones que se deben observar, son bá­
son, síndrome lúpico o la exacerbación de la colitis sicamente las mismas que para la mesalazina, aun­
ulcerativa. Dosis altas pueden producir cristaluria, que algunos estudios muestran que la balsalazida
hematuria, anuria. Debe usarse en el embarazo solo se asocia con mejor tolerabilidad y mayor número
cuando esté estrictamente indicado (adicionando 2mg de días sin síntomas y sin corticosteroides.
de ácido fálico al día) y emplearse con mucha precau­
ción en la lactancia porque alcanza concentraciones
hasta del 60% de las séricas en la leche materna; está INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS
contraindicada en menores de dos años por el ries­ TUMORAL ALFA
go de producir kernicterus, como las demás sulfas. El factor de necrosis tumoral alfa (FNT-a) juega
Se han descrito casos de oligospermia e infertilidad un papel importante en la inflamación de la en­
en hombres. Salvo circunstancias excepcionales no fermedad de Crohn. Infliximab, adalimumab y
debe usarse en pacientes con obstrucción urinaria o certolizumab pegol son anticuerpos monoclonales
intestinal o hipersensibles a las sulfas; debe usarse contra el FNT-a, aprobados para ser utilizados en el
con suma precaución en pacientes con asma, discra­ tratamiento de la enfermedad de Crohn moderada a
sias sanguíneas, deficiencia de G6PD, deterioro de grave y en pacientes que no han respondido a la te­
la función hepática o renal. Es útil para mantener la rapia convencional. Los dos primeros presentan bue­
remisión de la enfermedad inflamatoria intestinal y nos resultados para lograr remisión, mientras que
puede ser utilizada junto con esteroides. En casos se­ los tres se emplean como terapia de mantenimiento.
leccionados se usa como alternativa de los AINEs y de Estos medicamentos también se utilizan en el mane­
los corticosteroides en artritis reumatoidea. jo de la artritis reumatoidea y otras enfermedades
autoinmunes.
OLSALAZINA Y BALSALAZIDA Otros medicamentos biológicos con distintos
La olsalazina se utiliza para el tratamiento y el mecanismos de acción, que han tenido cabida en el
mantenimiento de remisión de la colitis ulcerati­ manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal
va, en pacientes que no toleran la sulfasalazina; al incluyen natalizumab, vedolizumab y ustekinu­
igual que ésta, su mecanismo de acción no está com­ mab, los cuales se reservan para pacientes con con­
pletamente aclarado. La olsalazina está compuesta diciones especiales.
por dos moléculas de mesalazina, y la balsalazida
Presentaciones y dosis

Tabla 9.9.
MEDICAMENTOS PARA EL SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE, COLITIS ULCERATIVA
YENFERMEDAD DE CROHN

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
TRIMEBUTINA, Tab. 200 mg;
ANTINIME, tab liberación
BUMETIN, COLTRIM, prolongada 300 mg
COLYPAN, Amp. 50 mg/ 5ml. 200 mg VO cada 8 horas. 12 o más años: dosis
Trimebutina DEBRIDAT, Sol oral 200 mg/ Una ampolla IM o IV lenta de adulto
EUMOTRIX, 15ml y polvo para durante la fase aguda
KOLONTIL, MUVETT, reconstituir por
TRIMESHER, 300 mg
UNISENG

FLONORM, IFAXIM, Tab 200 -400 - Síndrome Intestino irritable:

Rifaximina RIFAX 550 mg. Sol oral 2% 550 mg VO cada 8 horas No establecido
por 14 días
Tab. Recubierta 1 tableta cada 6-8 horas, Colitis ulcerativa,
MESALAZINA, entérica 500 mg. una hora antes de las desde los 5 años:
Enema 4 g.
MECOLZINE, Supositorios 500 y comidas. Un sobre cada 30-60 mg/kg/día VO
Mesalazina MELAZ, MELIZINA, 1000 mg. 12 horas. Un supositorio dividido en 2-4 tomas
MESAX, MESILAX, Gránulos de rectal 500 mg cada 8 horas (máximo/día:
PENTASA, liberación o de 1000 mg cada 24 horas 4000 mg). El
SALOFALK prolongada de 1 y en la noche. Un enema de 4 tratamiento usualmente
1,5 g g en la noche, cada 24 horas dura 3 - 8 semanas.
232 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
Colitis ulcerativa:
>25 kg y adolescentes:
inicialmente 3-4 g /
Hasta 35 kg: 500 mg cada
SULFASALAZINA, dia VO en 3-4 tomas;
Sulfasalazina Tab 500 mg 8 horas.
ROSULFANT mantenimiento con 2 g/dia.
De 35 a 50 kg: 1 g cada
Crohn: 3-6 g / día VO en
8-12 horas
3-4 tomas
*Crohn: desde los 6 años
17 a 39 kg: 80mg se (2
aplicaciones separadas)
160 mg se dosis inicial,
dosis inicial, seguido por
seguido por 80 mg en la
40mg en la semana 2 y 4.
semana 2, 40 mg en la
Continuar a 20mg cada 2
Jeringa prellenada semana 4 y continuar con
Adalimumab HUMIRA semanas.
40 mg 40mg cada 2 semanas
40 kg o más: 160mg se (4
durante un año (si el
aplicaciones separadas),
paciente ha presentado
seguido por 80mg en la
remisión a la semana 8)
semana 2, 40mg en la
semana 4 y continuar con
40mg cada 2 semanas.
IV: 5 mg/kg de peso a la
Polvo liofilizado *Desde los 6 años: misma
REMICADE, semana O, 2 y 6. Continuar
lnfliximab en vial de 10 ml dosis que adultos (5mg/
REMSIMA misma dosis cada 8
(100mg) kg)
semanas.
400 mg se inicial,
Jeringa prellenada repetir a semana 2 y 4.
Certolizumab pegol CIMZIA *No establecido
200 mg Mantenimiento 400mg se
cada 4 semanas.

* Precaución por el riesgo de malignidad, especialmente linfomas, en población pediátrica.

SOMATOSTATINA Y OCTREÓTIDO

La somatostatina es el factor inhibidor de la li­ secundario a várices gastroesofágicas; no parecen

beración de la hormona de crecimiento o somatro­ tener valor en sangrados del TGI de otro origen),
pina, y el octreótido es un octapéptido sintético diarrea persistente o refractaria (en pacientes con
análogo de la somatostatina, con vida media más SIDA o quimioterapia, por ejemplo), síndrome de
larga. Además de los efectos regulatorios que ejer­ vaciamiento rápido ("dumping"), síndrome hepa­
cen a nivel hipofisiario sobre la somatropina, des­ torrenal, hipoglicemia inducida por sulfonilureas,
pliegan una amplia actividad en otras estructuras pancreatitis y complicaciones quirúrgicas pan­
por fuera del SNC. La somatostatina como hormo­ creáticas relacionadas con fístulas.
na gastrointestinal es liberada por las células D El octreótido posee efectos farmacológicos si­
endocrinas situadas en la mucosa gástrica, como milares a la somatostina y se ha preferido a ella;
respuesta a la presencia de ácido clorhídrico. Desde es utilizado más ampliamente para el manejo de
el punto de vista fisiológico la somatostatina inhi­ los trastornos mencionados, debido a su mayor
be la producción de ácido por mecanismos directos selectividad y duración de acción. El lanreótido,
en las células parietales e indirectos por disminu­ otro análogo de somatostatina, solamente está
ción de la liberación de histamina por las células aprobado en acromegalia y tumores endocrinos
enterocromafínicas y de la liberación de gastrina gastro-enteropancreáticos. Las más frecuentes
por las células G; además reduce la perfusión del reacciones adversas se relacionan con las vías
lecho esplácnico y disminuye el flujo sanguíneo biliares (litiasis y "barro biliar", con el uso a largo
hepático; inhibe las secreciones gástrica y duode­ plazo) e intestinales (diarrea, esteatorrea, náuseas,
nal y exo y endocrinas del páncreas. vómito y dolor, a más corto plazo). Puede presen­
Se han empleado para múltiples indicaciones, tarse también cefalea, f i e b r e, mareos, astenia,
incluyendo acromegalia, tumores endocrinos gastro­ alteraciones endocrinas (hiper o hipoglicemia, hipo­
enteropancreáticos (tumores carcinoides, VIPomas, tiroidismo, bocio), prurito, hipersensibilidad, dolor
glucagonomas, etc.), síndrome carcinoide, sangra­ en sitio de aplicación, desarrollo de anticuerpos y
do digestivo alto (úlceras gástricas, duodenales o el arritmias cardíacas.
 Capítulo NUEVE: SISTEMA DIGESTIVO 233

Presentaciones y dosis

Tabla 9.10.
PRESENTACIÓN Y DOSIS DE SOMATOSTATINA Y OCTREÓTIDO

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
Hemorragia digestiva alta:
bolo inicial de 250mcg en 5
minutos, seguido de una infusión
SOMATOSTATINA, de 250mcg/hora hasta por 5
Polvo liofilizado en
DELT-SOMAT, días. Fistulas enterocutáneas:
Somatostatina vial para reconstituir
SOMAPEP, 3,5mcg/kg/hora o 250mcg/
a sol iny de 3mg
SOMATIN hora. En tumores endocrinos
gastroenteropancreáticos: 50
a 100mcg se, 1 a 3 veces/día,
aumentando a necesidad
Hemorragia digestiva alta:
50 - 100 mcg en bolo, seguido
por infusión a 25 mcg/hora
máximo por 3 días (50mcg/hora
si es por várices esofágicas).
Amp. 100 mcg/1ml. Diarrea: inicial 50 - 100 mcg se
Polvo con dos veces al día entre comidas,
OeTRIDE,
microesferas aumentar a 100-500 mcg/día en Diarrea secretora:
INSOTIDE,
para reconstituir 2-3 dosis. 1 - 1O mcg/kg cada
Octreotido SANDOSTATIN,
a suspensión Tumores carcinoides: 12 horas (poca
SANDOSTATIN
inyectable de 20mg 100 - 600 mcg se cada 6-12 evidencia).
LAR
y 30mg (para uso horas las primeras dos semanas,
intramuscular - IM) rango usual 50 - 750 mcg/día.
Se puede pasar a presentación
intramuscular (IM) luego de dos
semanas, a dosis de 20mg IM
cada 4 semanas (rango
10-30 mg IM).
Sol iny. 120 mg/0,5
SOMATULINE ml. Síndrome carcinoide: 120 mg se
Lanreotido
AUTOGEL Sol iny. 60 y cada 4 semanas
90 mg/0,3 ml

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 o

Capítulo DIEZ

MEDICAMENTOS PARA
EL TRATAMIENTO
DEL DOLOR
• Anestésicos locales ..................................... 239
• Opioides ........................................................ 241
• Antiinflamatorios ....................................... 251
• Relajantes musculares .............................. 272
• Antimigrañosos ........................................... 277
• Antigotosos ................................................... 280
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 239

ANESTÉSICOS LOCALES

Los anestésicos locales son sustancias que bloquean la generación y la conducción del impulso ner­
vioso. Tienen una variedad de aplicaciones que van desde la anestesia local y regional, la analgesia
en algunas formas de dolor agudo (trabajo de parto, dolor postoperatorio), hasta el manejo de ciertos
tipos de dolor crónico (como la neuralgia post-herpética). Incluso, la lidocaína se utiliza como antia­
rrítmico en algunos tipos específicos de arritmias ventriculares y en la prevención de complicaciones
derivadas de la manipulación de la vía aérea (hiperreactividad glótica y bronquial o peligrosos in­
crementos de la presión endocraneana).
La presencia en su estructura química de un grupo funcional de tipo éster o de tipo amida,
tiene implicaciones farmacológicas y es la base de su clasificación:

Anestésicos de tipo amida

Son estables en solución, tienen incidencia muy baja de reacciones alérgicas y se metabolizan en el
hígado; pertenecen a este grupo: lidocaína, prilocaína, levobupivacaína, bupivacaína, ropivacaína y
mepivacaína.

Anestésicos de tipo éster

producen soluciones menos estables, tienen mayor frecuencia de reacciones alérgicas (al parecer por
su metabolito, el ácido p-aminobenzoico) y se metabolizan principalmente por las esterasas plas­
máticas; son anestésicos de tipo estérico: ambucaína, butamben, benzocaína, cocaína, propoxicaína,
procaína y tetracaína.

Aspectos farmacológicos El pH del medio: puesto que la forma no

protonada del anestésico local (NH2) es la respon­
Los anestésicos locales estabilizan todas las mem­
sable de su difusión a través de las membranas, el
branas. En los nervios alteran la generación y la
propagación del potencial de acción, al elevar el inicio de su acción estará relacionado directamente
con la cantidad de fármaco que haya en esta forma.
umbral de excitación y retardar la velocidad de con­
A pH ácido aumenta la forma ionizada del anestési­
ducción, pues se unen a sitios específicos de canales
de sodio activados por voltaje, en la membrana neu­ co local (NH3+), por lo que disminuye su capacidad
ronal. Según el pH de la solución, el grupo amino de difundir hasta los sitios de acción; esta es la ra­
zón de que en un tejido inflamado esté reducida la
terminal de todos los anestésicos locales puede es­
tar ionizado (NH3 +) o no (NH2); esta última forma eficacia de estos agentes. Por el contrario, la alcali­
es la que puede difundir a través de las barreras li­ nización del medicamento (como la crema EMLA o
la adición de bicarbonato a la solución), aumenta la
pídicas del epineurio, del perineurio y del endoneu­
penetrabilidad del anestésico y acorta el tiempo de
rio hasta llegar al interior de la neurona, en tanto
instalación del bloqueo anestésico.
que la forma ionizada es la responsable de unirse a
un sitio específico en el canal de sodio y bloquearlo. La vascularización de la zona: la dura­
Varios factores influyen en la secuencia de ción de la anestesia se correlaciona directamente
aparición del bloqueo anestésico y en la intensidad con el tiempo que permanezca en contacto el anes­
de la anestesia local: tésico con la fibra nerviosa. Todo factor que dismi­
nuya la velocidad de absorción del anestésico desde
El diámetro y la mielinización de la fibra: el sitio de aplicación hacia el torrente circulatorio
el bloqueo de la conducción nerviosa se produce no sólo disminuye los riesgos de efectos indesea­
tanto más rápidamente cuanto menor sea el calibre bles sistémicos, sino que aumenta la duración de
de la fibra nerviosa. Este hecho explica por qué se la anestesia; la adición de adrenalina a la solución
bloquea primero la conducción en las fibras sensi­ anestésica presta este doble beneficio, además de
tivas del dolor, posteriormente en las de tempera­ que mejora la calidad del campo operatorio, al dis­
tura, tacto, presión y, finalmente, en los grandes minuir el sangrado local.
troncos motores. Si el anestésico alcanza a ponerse
en contacto con fibras autonómicas (como ocurre en Otras propiedades del fármaco, tales
la anestesia conductiva), éstas son las primeras en como su solubilidad en los líquidos biológicos, su ca­
afectarse, con manifestación precoz del bloqueo au­ pacidad de penetración en el nervio y su vasoactivi­
tonómico (ejemplo: vasodilatación e hipotensión). dad. La liposolubilidad del anestésico, por ejemplo,
Además del diámetro, la presencia o no de mielina determina su capacidad para difundir a través de
en las fibras también incide en la aparición de las membranas y acceder al receptor, de modo que
la respuesta, ya que en fibras de igual diámetro a mayor liposolubilidad mayor potencia anestési­
se bloquean primero las amielínicas y luego las ca: la bupivacaína al 0.5%, logra el mismo bloqueo
mielínicas. neuronal que la prilocaína al 4%.
240 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Reacciones adversas y los síndromes neurológicos transitorios (SNT),

Una vez absorbidos, los anestésicos locales se dis­ consistentes en cuadros de irritación radicular. Aun­
tribuyen por todos los tejidos a diferentes veloci­ que la neurotoxicidad directa de la lidocaína no ha
dades y en proporciones variables. Las reacciones podido ser demostrada, sí se ha observado que ella
adversas más graves se dan en el SNC (parestesias está más relacionada con la aparición de dichos sín­
en la cara y en la lengua, tinitus, inquietud, tem­ dromes, cuando se compara con otros anestésicos
blor, convulsiones y depresión respiratoria) y en locales. Aunque parece haber otros factores coadyu­
el sistema CV (arritmias ventriculares, depresión vantes (ejemplo: posición del paciente), el uso de la
cardíaca, hipotensión y colapso cardiovascular). lidocaína subaracnoidea, en punciones continuas y
Los efectos adversos cardiovasculares pueden ser únicas, es actualmente objeto de controversia.
de muy difícil manejo, agravarse por hipoxemia o
acidosis, y suelen presentarse con niveles séricos Precauciones y contraindicaciones
muy altos, después de que ya se han manifestado Deben tenerse las precauciones propias de cada téc­
los neurológicos. nica de aplicación. La toxicidad sistémica resulta de
En caso de toxicidad se hace necesaria la concentraciones séricas elevadas, como consecuen­
administración de oxígeno y la interrupción inme­ cia de aplicación intravenosa inadvertida, sobredo­
diata de la administración del fármaco involucrado. sis, re-infiltración innecesaria por no esperar a que
El tratamiento debe ser sintomático: anticonvulsi­ el bloqueo anestésico se instale completamente,
vantes, antiarrítmicos, cardioversión, infusiones inyección en sitios ricamente vascularizados o baja
de líquidos, estimulantes cardíacos o vasopresores, tasa de degradación metabólica. También se reco­
según el caso. La lidocaína es particularmente neu­ mienda precaución con las dosis de los anestésicos
rotóxica, la bupivacaína cardiotóxica y la prilocaína locales en pacientes con gasto cardíaco disminuido,
puede causar metahemoglobinemia. En el feto se con hepatopatías o con disminución de la actividad
provocan similares trastornos cardiovasculares y colinesterasa (recién nacidos, embarazadas).
del SNC. En los últimos años se vienen utilizan­
do cada vez más las emulsiones lipídicas para uso
intravenoso (ELI) en el tratamiento de la toxici­ ANESTÉSICOS LOCALES DE TIPO AMÍDICO
dad cardiovascular por anestésicos locales. Estas
soluciones lipídicas se indican para casos de paro Lidocaina
cardíaco o de shock, refractarios a las medidas con­ Es la de mayor uso. Tiene alta capacidad de pene­
vencionales. Se cree que su mecanismo de acción tración, con rápido inicio de la anestesia; su dura­
consiste en que al administrarlas en el torrente ción de acción está entre 1-1.5 horas, según la téc­
sanguíneo provocan movilización del anestésico nica y concentración utilizadas y la presencia o no
desde el sistema diana (cardiovascular) al plasma, de vasoconstrictores, ya que la lidocaína provoca
con la consecuente disminución de sus manifesta­ vasodilatación que puede acelerar la absorción, por
ciones tóxicas tisulares. lo que suele asociarse con adrenalina.
Aunque son raros los individuos hipersensi­ Se emplea tópicamente en la anestesia de
bles a los anestésicos locales, las reacciones alér­ mucosas (garganta, uretra, región anal, etc), piel
gicas parecen presentarse de manera exclusiva intacta, tejido celular subcutáneo y úlceras cutá­
con los anestésicos estéricos y pueden extenderse neas, así como en las técnicas de anestesia parente­
a varias sustancias relacionadas con este tipo quí­ ral (infiltración, bloqueo troncular, subaracnoidea,
mico. En el caso de los anestésicos tipo amidas, las peridural o regional intravenosa).
reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir por Lidocaina: XILOCAINA, ROXICAINA, JU­
los preservantes que contenga el medicamento. Las NICAINA, FARMACAINA, son algunos de sus nom­
reacciones locales por hipersensibilidad se mani­ bres comerciales. Está disponible en presentaciones
fiestan como eritema, urticaria o edema, mientras de jalea, pomada, spray, soluciones para infiltración
que las sistémicas (broncoconstricción o colapso (simple o con adrenalina) y para anestesia conducti­
cardiovascular) son excepcionales. va (hiperbárica y sin preservantes) y cárpulas para
Las reacciones más comunes de la anestesia odontología; también acompaña a otras sustancias,
conductiva son la hipotensión (por bloqueo simpáti­ como antisépticos, antiinflamatorios y corticoides,
co), la retención urinaria y la cefalea post-punción para uso en piel y mucosas. EMLA es una mezcla de
(CPP), la cual se puede prevenir con la adecuada prilocaína al 2.5% y lidocaína al 2.5%, que a tempe­
elección de la aguja que se va a usar en el proce­ ratura ambiente es una crema, pero que al contacto
dimiento, en lo relacionado con su diámetro y con con la piel sufre licuefacción y tiene alta capacidad
el diseño de su punta. La CPP se trata con reposo, de penetración (aún en piel intacta), suficiente para
analgésicos comunes y cafeína; en los casos en los producir anestesia hasta una profundidad de 5 mm,
que este manejo resulte insuficiente, es necesario durante 1 hora. VERSATIS 5%, parches para uso
utilizar la técnica del parche hemático epidural. tópico en el manejo del dolor de la neuralgia post­
Otras complicaciones neurológicas, mucho menos herpética; se aplica durante 12 horas del día, con
frecuentes, son el síndrome de cauda equina (SCE) mínimo riesgo de toxicidad sistémica.
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 241

Bupivacaina Prilocaina
Es uno de los anestésicos locales de más larga du­ Se diferencia de la lidocaína en que su velocidad de
ración de acción. Cuando se utiliza en anestesia absorción es menor, ya que no posee acciones vaso­
epidural los efectos aparecen en 5-15 minutos y dilatadoras; por esta razón supone menos riesgo de
pueden durar hasta 3-7 horas; en anestesia suba­ toxicidad y mayor duración de acción.
racnoidea el bloqueo puede durar hasta 2-3 horas; Puede provocar somnolencia y metahemog­
la analgesia postoperatoria puede prolongarse has­ lobinemia en relación con las dosis; esta última,
ta por 12 horas. causada por un metabolito del fármaco, ha restrin­
Es el anestésico local que más se une a las gido mucho su uso, sobre todo en obstetricia, por
proteínas del plasma (90-95%) y el que atraviesa la la mayor susceptibilidad fetal. Su empleo está casi
placenta a menor velocidad; de ahí su amplio uso en limitado a la anestesia infiltrativa o troncular en
anestesia conductiva en obstetricia. odontología. Prilocaina: CITANEST, PRICANEST,
A dosis equiefectiva con la lidocaína es más amp. al 4%.
cardiotóxica, con producción de arritmias ventricu­
lares malignas difíciles de tratar; su riesgo es mayor ANESTÉSICOS LOCALES DE TIPO ESTÉRICO
en condiciones de hipoxemia, hipercapnia y acidosis;
por eso no debe emplearse en anestesia regional in­ Ambucaina (benoxinato)
travenosa o en bloqueo paracervical obstétrico.
Ha sido el medicamento de mayor uso en la Relacionada con la procaína, su uso se limita a la
producción de anestesia cornea!.
llamada administración neuraxial de anestésicos
locales, es decir su colocación intratecal (en el LCR)
o epidural (en el tejido graso que rodea la durama­ Tetracaina
dre). Sin embargo, el interés actual se dirige hacia Es muy inestable en solución y viene en forma lio­
la ropivacaína (Naropín) y la levobupivacaína, filizada. Es el anestésico estérico más potente y de
las cuales proporcionan eficacia similar a la bupi­ larga duración. En anestesia conductiva su activi­
vacaína, con menor bloqueo motor y menor riesgo dad se inicia lentamente y tiene duración de 1.5-3
de neurotoxicidad (convulsiones) y cardiotoxicidad horas. La aplicación oftálmica de tetracaína al 0.5%,
(arritmias). produce anestesia local por 15 minutos; la aplicación
Bupivacaína al 0.5%: BUPNACAINE, MAR­ tópica en otras mucosas provoca anestesia por cerca
CAINA, BUPIROP, son algunos de sus nombres de 30 minutos.
comerciales. Está disponible en feo. amp. para infil­
tración (simple y con adrenalina) y para anestesia con­ Benzocaina
ductiva (isobárica y pesada, libres de preservantes).
Es poco hidrosoluble y se absorbe muy lentamente.
Levobupivacaína: amp. de 2.5, 5 y 7.5 mg/ml. Junto con otros medicamentos (corticoides, antimi­
crobianos, antisépticos) se incorpora en toda clase
de formas farmacéuticas para uso en piel y muco­
sas, con una acción anestésica sostenida y despro­
vista de efectos tóxicos sistémicos.

OPIOIDES

El uso de la amapola (Papauer somniferum) se remonta con la historia de la medicina hasta sus
mismos orígenes; sumerios, egipcios, griegos, romanos y árabes, en diferentes épocas, encontraron
en el opio -que es el polvo desecado de la leche que brota de las cápsulas de las flores- el alivio para
muchos de sus males. Centenares de historias, fábulas y leyendas acompañaron por siglos el uso y
el abuso de esta planta que, con sus productos, tan pronto como aliviaba dolores transportaba a
paraísos y nirvanas a quienes se entregaban a ella.
En una tablilla sumeria de 6000 años de antigüedad, la amapola aparece asociada con la
palabra "alegría"; en el papiro de Ebers, 1500 a.C., el opio figura en una larga lista de medicamentos;
pero es en Grecia, en el siglo III a.C. donde, por primera vez, se refiere un método para extraer el
jugo de amapola (opion) por parte de Teofrasto, filósofo y botánico discípulo de Platón y Aristóteles.
Muy probablemente el nephentés, bálsamo que "hacía olvidar las penas" de los atribulados personajes
de la Odisea, no sea otra cosa que el mismo opio. Ya para el siglo II d.C. Galeno utilizaba el opio
en el tratamiento de múltiples afecciones, entre las que se encontraban el dolor de cabeza, la tos,
la melancolía y la disentería. Los árabes, con Avicena a la cabeza, no solo describieron, estudiaron
y utilizaron el opio sino que lo llevaron a China e India, donde se cultivó la amapola, y a Europa
donde fue ampliamente conocido y utilizado en forma de láudano, preparado que se atribuye al
242 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

mismo Paracelso. Y fue a partir del opio que Sertürner, en 1806, aisló el primer principio activo
que conoció la humanidad, la morfina (por Morfeo, dios del sueño), su principal alcaloide; con la
obtención de la morfina y la invención de la aguja hipodérmica se puso a disposición del hombre
no sólo el mejor y más potente analgésico conocido hasta entonces, sino la sustancia más adictiva
que jamás se hubiese conocido, hechos que fueron evidentes con el amplio uso que se le dio, para los
heridos, en las guerras subsecuentes. Del opio se derivan más de 20 alcaloides, de los cuales los más
importantes son la morfina y la codeína.
Habrían de transcurrir más de 6000 años de uso y abuso e incluso de guerras ocasionadas
por el mercado del opio, para que, en la década del 70, los investigadores del Jhons Hopkins descu­
brieran en el sistema nervioso los receptores mediante los cuales el opio y sus derivados producen
sus efectos, y unos pocos años después los ligandos endógenos de estos receptores, las encefalinas,
las endorfinas y las dinorfinas (péptidos endógenos con actividad opioide) y los mecanismos a través
de los cuales cumplen sus funciones como neuromoduladores.
La morfina, la codeína y los demás productos semisintéticos que del opio se han derivado, así
como los nuevos productos sintéticos que tienen una acción similar, han sido llamados por muchos
años analgésicos narcóticos (del griego narkotikos que significa adormecimiento); debido a que
este nombre se presta a confusión, pues a todas las drogas usadas por farmacodependientes se les
denomina genéricamente "narcóticos", algunos autores prefieren hoy utilizar los términos opiáceos
u opioides, bien sea porque se refieren a los derivados del opio o compuestos estructuralmente
relacionados con sus derivados (opiáceos: sustancias no peptídicas, como morfina, codeina, etc); o
en general a los productos que tienen una actividad farmacológica similar a morfina (opioides:
meperidina, fentanilo, etc). En este texto utilizaremos el término "opioides" para referirnos a todos
en forma genérica.

Clasificación
Se han utilizado diversas clasificaciones dependiendo del origen, las propiedades farmacológicas o
de la actividad (alta, intermedia, débil) de los diferentes opioides. De acuerdo con la capacidad o el
riesgo que estos fármacos tienen de producir farmacodependencia o adicción, los opioides pueden
clasificarse de la siguiente manera:
Analgésicos narcóticos: son todos opioides potentes y tienen el mayor riesgo de adicción y
toxicidad; alfentanil, dihidromorfinona (hidromorfona), fentanilo, meperidina (petidina),
metadona, morfina, remifentanil, sufentanilo.
Analgésicos moderadamente narcóticos: tienen menor riesgo de adicción; algunos
como codeína, hidrocodona, oxicodona, dextropropoxifeno, tapentadol y tramadol, por
ser agonistas menos potentes que la morfina; otros como buprenorfina y butorfanol por diferen­
cias en su actividad sobre el receptor, aunque son más potentes que la morfina.
La heroína (diacetilmorfina) es un derivado semisintético de la morfina que, por su gran
poder adictivo, está excluido del uso médico, pero es una de las principales drogas del narcotráfico.
En la actualidad es cada vez más común el abuso de opioides, incluso de aquellos utilizados como
medicamentos, aunque también se encuentran nuevas moléculas sintéticas derivadas sobre todo
del fentanilo, que presentan gran potencial de adicción, sumado a un estrecho margen terapéutico
y elevado riesgo de sobredosis y muerte. En Estados Unidos, algunos países europeos y Australia se
describe una epidemia de morbi-mortalidad causada por opioides, lo que ha llevado a la generación
de múltiples estudios y medidas en salud pública para tratar de mitigar su impacto.

Aspectos farmacológicos aferente nociceptivo interactúa dinámicamente con

Se conoce como nociceptores a las terminaciones de interneuronas inhibitorias -en el asta dorsal- y
neuronas sensitivas primarias -viscerales y somá­ con un sistema modulador eferente que se proyec­
ticas- que conducen, mediante potenciales de ac­ ta desde la sustancia gris periacueductal al bulbo
ción, los estímulos nocivos originados en los termi­ raquídeo y de ahí al asta dorsal, y desde el núcleo
nales periféricos hasta la médula espinal; a través magno del rafé y el locus coeruleus hasta el sistema
de interneuronas, en el asta dorsal, se transfiere límbico. Tanto las interneuronas como las proyec­
la señal a las neuronas sensitivas secundarias que ciones descendentes pueden inhibir la transmisión
llevan la señal al tálamo, al hipotálamo, al sistema aferente de los impulsos nociceptivos, y disminuir
límbico y a la corteza somatosensorial, áreas donde la percepción del dolor y el sufrimiento, mediante
este estímulo nociceptivo es percibido e interpreta­ la estimulación de receptores opioides ubicados en
do como dolor y origina el sufrimiento y las conduc­ varios sitios del sistema nervioso central; sobre di­
tas o respuestas psíquicas, somáticas, autonómicas chos receptores actúan, en forma natural y como
y endocrinas que le acompañan. Todo este sistema ligandos endógenos, péptidos conocidos como ence-
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falinas, endorfinas y dinorfinas que, en condiciones ello tendrían, como los agonistas µ débiles y los ago­
fisiológicas, desempeñan el papel de neurotrans­ nistas K, menor riesgo de causar depresión respi­
misores o neuromoduladores en amplias zonas del ratoria, euforia y dependencia. Los agonistas-anta­
cerebro relacionadas con la conducción de estímulos gonistas estimulan unos receptores pero bloquean
nociceptivos, la percepción del dolor, el sufrimiento otros, razón por la cual no deben combinarse con los
y las respuestas endocrinas y autonómicas que pro­ agonistas; los antagonistas inhiben o bloquean los
voca el dolor. Los fármacos que vamos a revisar, tres receptores y por ello revierten los efectos de
los opioides naturales y sintéticos, actúan sobre los los agonistas. Los agonistas 6 no han resultado aún
mismos receptores que estos opioides endógenos. de utilidad clínica, aunque se han estudiado por
En el año de 1976 se identificaron los prime­ sus potenciales beneficios en dolor crónico y para
ros receptores opioides, los cuales son receptores manejo de ansiedad y depresión. Finalmente, los
acoplados a proteína G de superficie; a la fecha se agonistas NOP carecen de efecto analgésico. Desde
reconocen tres tipos principales y varios subtipos: esta perspectiva, así se clasifican los principales
el receptor µ (Mu) está ampliamente distribuido en opioides:
el sistema límbico (corteza frontal, corteza tempo­ Agonistas µ: morfina, dihidromorfinona (hi­
ral, amígdala e hipocampo), tálamo, cuerpo estria­ dromorfona), meperidina (petidina), metadona, oxi­
do, hipotálamo, cerebro medio y láminas I, 11, IV y codona y heroína; también fentanilo, alfentanil, su­
V de la médula espinal, y se le relaciona con la pro­ fentanilo y remifentanilo, que son entre 100 y 1000
ducción de analgesia supraespinal y espinal, seda­ veces más potentes que la morfina. Codeína, dihidro­
ción, euforia, depresión respiratoria y dependencia codeina, hidrocodona y dextropropoxifeno se consi­
física; sobre este receptor actúan fundamentalmen­ deran agonistas µ débiles, así como el tramadol y el
te los medicamentos opioides de uso clínico. El re­ tapentadol, opioides estos últimos a los que se les
ceptor 6 (Delta) se encuentra en la médula espinal, atribuye un mecanismo de acción dual pues, además
bulbo olfatorio, putamen, núcleo accumbens y otras de estimular los receptores µ, inhiben la recaptación
estructuras centrales y está relacionado con anal­ de noradrenalina, lo que también contribuye a la
gesia, hipotensión y miosis. El receptor K (Kappa) inhibición de las vías aferentes nociceptivas, como
se encuentra en el asta dorsal de la médula espi­ veremos más adelante.
nal y en las capas profundas de la corteza cere­ Agonistas K: butorfanol y nalbufina; la nal­
bral y está implicado en la producción de analge­ bufina es además antagonista µ; algunos agonistas
sia, miosis, disforia y sedación, pero sin depresión µ como la morfina, la hidromorfona y el fentanilo,
respiratoria. La constatación de que cada uno de tienen actividad agonista débil sobre K.
ellos tiene varios subtipos de receptores (µl, µ2, Kl, Agonistas parciales µ: buprenorfina y bu­
K2, etc.), podría permitir la síntesis de medicamen­ torfanol; la buprenorfina, pese a ser agonista par­
tos más específicos y eficaces, con mínimos efectos cial, es 50 veces más potente que la morfina y es,
colaterales. Los receptores opioides se encuentran además, antagonista K.
también en los aparatos cardiovascular, respirato­
rio, digestivo y urinario y en células inmunitarias. Antagonistas µ, K, 6: naloxona, naltrexona;
la metilnaltrexona es un antagonista que bloquea
Desde hace unos años se viene utilizando especialmente los receptores periféricos, en parti­
una nueva nomenclatura para denominar estos cular a nivel intestinal.
receptores: MOP, DOP y KOP por µ, 6 y K respec­ Cabe ahora preguntarse: ¿y cómo estos opioi­
tivamente, siglas que representan en inglés a Mu, des (endógenos y exógenos), al estimular los citados
Delta o Kappa Opioid Peptide. Un cuarto receptor, receptores, inhiben la conducción nerviosa? Los re­
el receptor de nociceptina (NOP), a pesar de no res­ ceptores opioides se encuentran ubicados, tanto en
ponder a naloxona y de tener solo un ligando endó­ la terminal axónica de las neuronas de los circuitos
geno, ha sido incluido en la familia de receptores inhibitorios descendentes y locales, como en el soma
opioides debido a que se expresa en muchos siste­ de las neurona con las que hacen sinapsis; por ser
mas funcionales donde los opioides endógenos tie­ receptores ligados a proteína G inhiben la adenilato
nen acción y además inducen las mismas respues­ ciclasa e inducen, por un lado, la supresión de las
tas intracelulares activadas por MOP, DOP y KOP. corrientes de calcio dependientes de voltaje en las
Los diferentes efectos de los opioides y su terminales axónicas (reduciendo así la liberación de
mayor o menor capacidad de producir euforia, de­ neurotransmisores excitatorios), mientras que, por
presión respiratoria, dependencia, etc., se pueden el otro, aumentan la salida de potasio, lo que hiper­
explicar, en parte, por su diferente afinidad y efi­ polariza la neurona postsináptica y reduce su res­
cacia sobre los distintos tipos de receptores: si sólo puesta a los neurotransmisores excitatorios.
estimula el receptor µ habrá más riesgo de produ­ Es importante anotar que, en el asta dorsal
cir constipación, euforia, dependencia y depresión de la médula espinal, otros neurotransmisores in­
respiratoria; con un agonista K habrá menor riesgo hibitorios como la noradrenalina (NA) y la seroto­
de depresión respiratoria, dependencia y euforia, nina (5HT), a través de receptores a2 y 5HT -pre
pero mayor probabilidad de producir disforia y y postsinápticos-, actúan de la misma manera
efectos psicotomiméticos; los agonistas parciales que los opioides; es decir que inhiben la liberación
estimulan con menor eficacia el receptor �t y por presináptica de neurotransmisores excitatorios
244 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

e hiperpolarizan la neurona postsináptica. Esto miento, le confiere el efecto emetizante. Por efecto
explica la eficacia en el tratamiento del dolor de directo sobre la porción autónoma del tercer par, la
los agonistas a2 (clonidina) y de los antidepresivos morfina y otros opioides producen miosis.
que, al inhibir la recaptación de NA y 5HT acti­ Dosis elevadas de opioides, en especial de
van las proyecciones adrenérgicas y serotoninérgi­ fentanilo, alfentanilo o sufentanilo, cuando se uti­
cas antinociceptivas que descienden del cerebro a lizan por vía endovenosa en inducción anestésica,
la médula espinal, razón por la cual se les utiliza pueden provocar aumento del tono en los músculos
como coadyuvantes analgésicos. Por su parte la ga­ maseteros y del tórax, lo que puede interferir con
bapentina y la pregabalina, muy utilizados para el la intubación y la ventilación del paciente y puede
tratamiento de dolores neuropáticos, también in­ requerir de antagonistas opioides o de bloqueantes
hiben la liberación de neurotransmisores excitato­ neuromusculares.
rios en la terminal axónica, pero mediante la unión
con la subunidad a26 de los canales de calcio. Y En el eje hipotálamo-hipófisis la morfina,
como se indicó atrás, el tramadol y el tapentadol, la heroína y otros opioides pueden aumentar la
además de ser agonistas débiles sobre el receptor liberación de prolactina y disminuir la de gona­
µ, inhiben la recaptación de norepinefrina, lo que dotropinas y corticotropina y así disminuir las
contribuye a su eficacia analgésica. concentraciones d0e progesterona, estrógenos,
testosterona y cortisol; con el tiempo se suele desa-
En síntesis, los opioides en el cerebro produ­ rrollar tolerancia a estos efectos, pero el uso crónico
cen analgesia y sedación y modifican el estado de puede llevar a hipogonadismo. Los opioides tienen
ánimo y la reacción emocional al dolor; en el tronco efecto inmunosupresor lo que podría favorecer la
encefálico estimulan la actividad inhibitoria sobre diseminación de infecciones y tumores.
la médula espinal de circuitos eferentes antinoci­
ceptivos, y en la médula espinal inhiben directa­ La morfina produce vasodilatación periférica
mente la liberación de neurotransmisores por las con disminución de la precarga, la presión pulmo­
neuronas sensitivas primarias e hiperpolarizan las nar, la presión diastólica final en el ventrículo iz­
postsinápticas. quierdo, el gasto cardíaco y el consumo de oxígeno
por el miocardio, efectos en general cardioprotec­
A los opioides se les conoce entonces como tores que pueden ser de utilidad en pacientes con
analgésicos de acción central, pero se consideran angina de pecho, insuficiencia cardíaca y edema
además depresores selectivos del SNC por el hecho pulmonar, aunque se debe usar con precaución, so­
de producir potente analgesia, con menor interfe­ bre todo en infarto agudo de miocardio, ya que su
rencia de las funciones mentales superiores y de efecto hipotensor puede agravar el cuadro; adicio­
los reflejos. Por las altas concentraciones de re­ nalmente estudios retrospectivos han encontrado
ceptores que hay en áreas del cerebro que tienen que su uso en esta indicación se ha asociado con
que ver con las respuestas emocionales que acom­ peores desenlaces, aparentemente por intervenir
pañan al dolor, los opioides mitigan el sufrimiento en la actividad antiplaquetaria de clopidogrel y
y reducen estas respuestas (miedo, ansiedad, etc.); otros inhibidores de la P2Yl2. Los efectos vasodi­
en muchas ocasiones son estos cambios en el esta­ latadores pueden ser explicados en parte por la
do de ánimo y el comportamiento lo que constituye liberación de histamina que inducen la morfina y
el aspecto más importante en el manejo del dolor. unos pocos opioides. La meperidina produce pocos
Los opioides son más eficaces en el control del dolor efectos cardiovasculares, pero con dosis altas in­
sordo continuo que en el dolor agudo intermitente, travenosas puede provocar taquicardia, aumento
pero con dosis altas se pueden aliviar dolores severos (o disminución) de la presión arterial, del gasto
agudos; además, el dolor somático o visceral -noci­ cardíaco y del consumo de oxígeno.
ceptivo- responde mejor que el dolor neuropático.
En el tracto gastrointestinal los opioides,
Los agonistas µ son fuertes depresores del a través de receptores µ y 6 densamente ubicados
centro respiratorio y, aun con bajas dosis, la dis­ en los plexos mientérico y submucoso y en células
minución de la frecuencia respiratoria puede ser secretorias, disminuyen las contracciones peris­
apreciable y empeorar durante el sueño; sin em­ tálticas, retardan el vaciado gástrico y el tránsito
bargo, un buen manejo del dolor en el postope­ intestinal, inhiben el paso de líquidos y electroli­
ratorio evita el estrés cardiopulmonar y permite tos hacia la luz intestinal y, en el intestino grueso,
una deambulación temprana y una buena terapia aumentan la absorción de agua y favorecen la dese­
ventilatoria. La depresión respiratoria puede lle­ cación de las heces; también aumentan el tono del
var a aumento de la PCO2, vasodilatación cerebral esfinter de Oddi, de la válvula ileocecal y del esfin­
y aumento de la presión endocraneana. ter anal. La meperidina, los agonistas débiles y los
Producen los opioides, a dosis analgésicas, agonistas parciales producen en menor grado estos
especialmente los agonistas puros, euforia o disfo­ efectos. En el tracto urinario aumentan el tono del
ria, somnolencia y a veces letargo pero sin llegar al esfinter vesical y del detrusor e inhiben la micción.
estado de inconciencia; deprimen el centro de la tos En períodos iniciales del parto los opioides
-efecto antitusivo- y estimulan la zona quimiorre­ pueden disminuir la frecuencia e intensidad de las
ceptora desencadenante del vómito, lo que, aunado contracciones uterinas y prolongar el trabajo de par­
a un aumento de la sensibilidad vestibular al movi- to; sin embargo, en el útero hiperactivo por efecto
 Capitulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 245

de ocitócicos, pueden normalizar las contracciones. remifentanil, por ser metabolizado por esterasas ti­
En la analgesia obstétrica se prefiere la meperidina sulares tiene t½ inusualmente breve (3-5 minutos)
por no retardar el trabajo de parto y producir me­ lo que permite que, en infusión continua durante la
nor depresión respiratoria neonatal que la morfina. anestesia, el efecto analgésico concuerde en forma
Los opiodes se pueden administrar por di­ muy precisa con su administración, lo que obliga al
ferentes vías y de varias maneras, en atención al uso de otro de t½ largo para el postoperatorio. En
estado y necesidades del paciente y a las caracte­ el otro extremo la metadona, por su vida media larga
rísticas farmacocinéticas de los diferentes medica­ (25 a 35 horas), tiene propiedades especiales tanto
mentos. La vía oral permite la utilización en forma para el manejo del dolor crónico en pacientes con
cómoda y segura de morfina, codeína, oxicodona, cáncer terminal como para la detoxificación y el ma­
tramadol, tapentadol, hidromorfona y metadona, nejo de pacientes adictos a heroína o morfina, pero
pero con algunos de ellos se requieren dosis mayo­ puede acumularse, con gran riesgo de depresión res­
res que por vía parenteral, debido a que suelen piratoria con el uso prolongado; y, si bien el fentanilo
sufrir un variable metabolismo de primer paso, ra­ IV o bucal tiene una vida media de 2-4 horas, cuando
zón por la cual la biodisponibilidad de la morfina, se utiliza en forma de parches transdérmicos su vida
por vía oral, es de apenas 25% mientras que la media es prolongada.
de la codeina y la oxicodona es del 60%; por vía su­ Los opioides pasan la barrera placentaria y
blingual se utiliza buprenorfina en tabletas y por producen fuerte depresión respiratoria neonatal
vía bucal fentanilo en pastillas para chupar, ambos cuando se utilizan durante el parto; pasan a la leche
con muy buena biodisponibilidad; en algunos paí­ y pueden producir efectos indeseables en el lactante.
ses el butorfanol está disponible en spray nasal. La
vía intramuscular no se recomienda por lo errática
en su absorción, pero puede ser útil en emergen­ Reacciones adversas
cias; por vía subcutánea o intravenosa se pueden
En principio son similares para todos los opioides,
administrar casi todos los analgésicos narcóticos,
pero dado que difieren en su capacidad de estimu­
bien en dosis bolo intermitentes o con bomba de
lar en mayor o menor grado los diferentes recepto­
infusión y, para pacientes con dolor postoperatorio
res, hay diferencias en su frecuencia e intensidad:
o con cáncer se ha utilizado con éxito la "analgesia
sedación, somnolencia y letargo; las náuseas y el
controlada por el paciente" (PCA) mediante bomba
vómito, que empeoran con el movimiento o la deam­
de infusión programada electrónicamente, que le
bulación, son efectos colaterales frecuentes que
permite al paciente autoadministrarse dosis suple­
pueden ser tratados con antieméticos. Contribuyen
mentarias del analgésico, si fuere necesario, den­
al riesgo de delirium y de caídas en pacientes an­
tro de unos rangos determinados por el terapeuta.
cianos. La depresión respiratoria, una de las prin­
Los opioides lipofílicos como fentanilo y sufenta­
cipales RAM, puede ser grave con las sobredosis
nilo, son los más adecuados para utilizar por vía
o en pacientes con enfermedad respiratoria, pero
peridural o raquídea, por ser los que producen el
puede presentarse incluso, aunque en menor gra­
efecto más localizado -en el asta dorsal- y tienen el
do, con dosis terapéuticas. La hipotensión, gene­
menor riesgo de depresión respiratoria; también la
ralmente ortostática, empeora con hipovolemia; se
morfina se administra por vía raquídea o peridural.
puede presentar bradicardia con dosis IV para in­
En forma de parches transdérmicos se utilizan el
ducción anestésica, y con metadona se han descrito
fentanilo y la buprenorfina y su efecto analgésico
prolongación del QT y arritmias ventriculares. Eu­
dura entre 48 y 72 horas.
foria, disforia, sedación o excitación dependen de
Los opioides se metabolizan en el hígado y las experiencias previas, la dosis y el medicamento
algunos como la morfina, cuya principal vía me­ usado. Estreñimiento, retención urinaria, disuria,
tabólica es la conjugación con ácido glucurónico, polaquiuria, dolor pancreatobiliar y aumento sé­
tienen metabolitos activos que contribuyen a su rico de amilasa y lipasa pueden ser mayores con
actividad analgésica y se pueden acumular en pa­ morfina que con meperidina o con agonistas débiles.
cientes con enfermedad hepática y en los ancia­ El prurito, el enrojecimiento de la piel de cara,
nos. Una fracción de la codeína es desmetilada y cuello y tórax y el broncoespasmo y la hipotensión,
convertida en morfina por las isoenzimas CYP2D6 y se deben en parte a la liberación de histamina que
CYP3A4 a una velocidad que depende de su acti­ suelen ocasionar la morfina y otros opioides rela­
vidad genéticamente determinada; el polimorfismo cionados, mientras que otros como fentanilo y su­
genético de estas enzimas explica las variaciones fentanilo no liberan histamina y por ello son más
individuales en la respuesta a la codeína. La mepe­ seguros como inductores anestésicos, aunque son
ridina se metaboliza a normeperidina, un metabo­ los más frecuentemente asociados con rigidez torá­
lito de vida media larga que se acumula con el uso cica. Con el uso crónico puede presentarse hipogo­
continuado y es neurotóxico. Todos los metabolitos nadismo con disminución de la libido, infertilidad
se excretan por el riñón. y afectación de los caracteres sexuales. Así mismo,
La vida media (t½) de la mayoría de los el uso prolongado se ha asociado con riesgo de in­
opioides oscila entre 2 y 5 horas; la heroína tiene fecciones severas, especialmente para los opioides
un t½ corto (30 a 50 minutos) pero su efecto puede fuertes, de larga acción o a dosis elevadas; también
durar varias horas, por su mayor liposolubilidad; el hay reportes de aumento del riesgo de mortalidad
246 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

por cualquier causa (no solo sobredosis) con el uso cromco, así sea que por el uso continuado presen­
de opioides de larga acción en manejo de dolor cró­ ten tolerancia, dependencia física y síndrome de
nico no oncológico. abstinencia, no se pueden considerar adictas o que
Puede haber tolerancia con el uso continua­ abusan de estas drogas, puesto que la adicción im­
do para algunos de los efectos indeseables, pero así plica un patrón conductual determinado de uso
mismo se puede dar para los efectos analgésicos, compulsivo y consecución de la droga.
con disminución de la eficacia, lo que lleva a un au­ Intoxicación aguda: con morfina y opioides re­
mento de las dosis y de las reacciones adversas. Esta lacionados se presenta la tríada de estupor -o coma­
tolerancia se suele presentar a los días o semanas ' miosis y depresión respiratoria -baja frecuencia
de exposición y es reversible con la suspensión del respiratoria y apnea-; junto con ella puede haber
fármaco. También se puede presentar tolerancia hipotermia, cianosis, hipotensión, insuficiencia car­
aguda, con pérdida de eficacia en minutos u horas. díaca, shock y muerte. Con meperidina, pentazocina
La desensibilización del receptor, que corre paralela y otros que producen efectos estimulantes puede ha­
con su ocupación, es ocasionada por su fosforilación ber midriasis, excitación, taquicardia, convulsiones
y desacople de la proteína G, así como por inter­ y alucinaciones; en ocasiones se puede presentar
nalización por endocitosis. La exposición crónica a edema pulmonar no cardiogénico (también descri­
opioides puede ocasionar activación de los recepto­ to en metadona y heroína). El tratamiento de la
res NMDA de glutamato, con el consecuente incre­ intoxicación aguda se hace con antagonistas del
mento de la conducción de los estímulos nocicepti­ tipo de la naloxona por vía IV lenta (puede preci­
vos en la médula espinal, generando hiperalgesia pitar síndrome de abstinencia en adictos), junto
inducida por opioides. Es por esto que antagonistas con medidas tendientes a conservar la vía aérea y
NMDA como la ketamina se utilizan (a dosis suba­ adecuada ventilación pulmonar y a restablecer el
nestésicas) para el tratamiento del dolor crónico re­ equilibrio hídrico y ácido básico; por tener vida me­
fractario a opioides. Sin embargo algunos pacientes dia corta (1 hora) es necesario repetir las dosis o un
pueden ser tratados durante largo tiempo con las goteo continuo de naloxona, para evitar la recaída
mismas dosis, sin que su eficacia disminuya. del paciente. En caso de depresión respiratoria por
opioides, la administración de oxígeno sin la admi­
La dependencia física, que va de la mano de
nistración concomitante del antagonista específico
la tolerancia, también puede darse en forma rápida
puede precipitar apnea; esto se debe a que, en la
con algunos analgésicos narcóticos potentes, pero
medida en que los opioides disminuyen la sensi­
suele ser consecuencia de su uso crónico; un síndro­
bilidad del centro respiratorio a los aumentos de
me de 4bstinencia severo puede sobrevenir cuando
concentración de CO2, éste sigue respondiendo al
se suspenden estos fármacos o cuando se emplean estímulo hipoxémico.
opioides con actividad antagonista sobre el receptor
µ en una persona que ha venido utilizando opioides.
Dolor corporal, hiperalgesia, diarrea, taquicardia, Precauciones y contraindicaciones
hipertensión, hipertermia, estornudos, sudoración,
Pacientes con hipersensibilidad o alergia a op101-
bostezos, pérdida del apetito, náuseas y vómito,
agitación, temblor, irritabilidad, dolor abdominal y des. Deben usarse con cuidado en pacientes con
midriasis, deben hacer sospechar un síndrome de disfunción hepática o renal; los ancianos y los neo­
natos son más susceptibles a presentar depresión
abstinencia.
respiratoria y otros efectos adversos, por lo que
El grado y riesgo de dependencia, así como la sus dosis deben ser ajustadas; extrema precaución
severidad del síndrome de abstinencia, dependen del debe tenerse en pacientes con hipercapnia, anoxia,
medicamento utilizado, la rapidez de la suspensión depresión respiratoria, del sistema nervioso, con­
y la vía utilizada. El potencial de abuso y el riesgo vulsiones, alcoholismo agudo, hipotiroidismo, cor
de adicción, que implica la necesidad compulsiva del pulmonale, asma, EPOC, hipertrofia prostática,
fármaco, está directamente relacionado con el re­ enfermedades inflamatorias del intestino, hiper­
forzamiento positivo que estas sustancias producen sensibilidad a los opioides, historia de abuso de
al estimular el circuito de recompensa o del placer, drogas, inestabilidad emocional o ideas suicidas.
que parte del área tegmental ventral, pasa por el En pacientes con trauma encefalocraneano pueden
núcleo accumbens -en el que se encuentran los tres enmascarar los síntomas o pueden empeorar un
tipos de receptores y donde los opioides estimulan cuadro de hipertensión endocraneana por la vaso­
fuertemente la liberación de dopamina- y va hasta dilatación que produce la hipercapnia de la depre­
la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo. sión respiratoria.
Por ello el riesgo de adicción y de abuso es mayor con Los pacientes con dolor severo pueden tole­
narcóticos potentes (morfina, meperidina, etc.) y me­
rar altas dosis de opioides sin que se haga evidente
nor con los moderadamente narcóticos. La heroína, la sedación o la depresión respiratoria, pero hay que
más potente que la morfina, produce más euforia y tener precaución porque, al ceder el dolor, estos
más rápida e intensa dependencia y tiene un mayor efectos indeseables pueden aparecer súbitamente.
potencial de adicción. Cuando se administran altas dosis de meperidina
Es importante tener presente que las perso­ o hay déficit en la función renal se puede acumu­
nas que reciben opioides para el alivio del dolor lar normeperidina, un metabolito de vida media
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 247

larga que puede producir excitación, alucinaciones, peridina, tramadol o tapentadol con inhibidores de
temblor, fasciculaciones y convulsiones. Para los la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de
pacientes con asma es preferible utilizar fentanilo serotonina, buspirona, sumatriptan o sus derivados,
u otro opioide que no libere histamina. La morfina ergotamina, anfetaminas u otro medicamento que
puede empeorar un shock hipovolémico. aumente la actividad de la serotonina, incrementa
Se debe tener precaución al formular presenta­ el riesgo de producir un síndrome serotoninérgico;
ciones combinadas con otros analgésicos, debido a que con los iMAO, el riesgo está presente hasta 14 días
al incrementar las dosis en el tiempo se puede sobre­ después de su suspensión. La morfina y otros opioi­
pasar el límite diario permitido del segundo fármaco des causan disminución de la actividad de los inhi­
de manera inadvertida. Esto ha sido especialmente bidores de la P2Y12. El uso de opioides en terapia
descrito para presentaciones con acetaminofen, por lo combinada es aún tema de estudio, dado que se po­
cual se han regulado y disminuido las dosis de este tencian los efectos adversos; tampoco se deben usar
fármaco en su combinación con los opioides. agonistas µ junto con agonistas/antagonistas, dado
que se disminuye la efectividad en la terapia y se
El clínico debe además considerar realizar incrementan las RAM.
rotación de opioides a dosis equianalgésicas cuan­
do los pacientes presenten efectos secundarios con
determinada molécula o la efectividad esperada no Usos
ha sido alcanzada. El principal uso de los opioides es el del tratamien­
En el embarazo deben considerarse muy to sintomático del dolor moderado o severo; des­
bien los posibles beneficios, pues su uso regular pués de muchos siglos de uso, la morfina y otros
puede causar dependencia en el feto y síndrome de opioides siguen siendo fundamentales tanto en el
abstinencia con convulsiones, irritabilidad, hipe­ manejo del dolor agudo de origen visceral, produ­
rreflexia, temblor, rigidez, fiebre y diarrea en el cido por distensión, tracción, isquemia o espasmo
recién nacido. También se han asociado con defec­ (cólicos biliares, renales, infarto del miocardio, etc)
tos del tubo neural, cardíacos y gastrosquisis. En como del dolor agudo de origen traumático (quema­
la lactancia deben sopesarse los riesgos y los be­ duras, fracturas). Son ampliamente usados en el
neficios, y tratar de utilizarlos de tal modo que se manejo del dolor posoperatorio y de dolores cróni­
minimice su concentración en la leche, a la hora cos de origen neoplásico y no neoplásicos, aunque
de la alimentación del niño. Utilizados durante el en dolor no oncológico crónico la evidencia no es
trabajo de parto pueden provocar depresión respi­ muy buena y actualmente no son terapia de prime­
ratoria en el neonato. En población pediátrica se ra línea para dicha indicación.
ha restringido el uso de codeína, dihidrocodeina y Pese a que un adecuado uso de estos fármacos
tramadol en menores de 12 años, y están contra­ permite calmar el dolor en el 90% de los casos, mu­
indicados en menores de 18 años, luego de tonsi­ chos pacientes, sobre todo los niños y los ancianos,
lectomía y adenoidectomías (alta asociación con deben soportar sufrimientos innecesarios por el mal
depresión respiratoria y muerte). uso que ocasiona el temor de los médicos ("opiofobia
médica") a la tolerancia y la dependencia física. Una
Interacciones adecuada valoración del paciente y del potencial de
abuso permite brindar una prescripción oportuna y
Se potencian los efectos analgésicos con AINEs o a dosis suficientes de estos medicamentos, sin dejar
acetaminofen. Los antidepresivos tricíclicos como a un lado la estricta vigilancia para evitar adicción,
amitriptilina, imipramina y otros antidepresivos sobredosis y muertes. También se han creado pre­
como duloxetina y venlafaxina, por inhibir la re­ sentaciones con propiedades especiales que disua­
captación de norepinefrina y serontonina en las den de usar medicamentos de prescripción como
vías descendentes antinociceptivas, son coadyu­ drogas de abuso.
vantes analgésicos de los opioides y de los AINEs
y se utilizan en el dolor crónico; las fenotiazinas no Por el sinergismo que se produce y que
aportan un efecto analgésico suplementario, pero permite un mejor manejo de estos medicamentos,
pueden reducir la ansiedad y la emesis y empeorar siempre que sea posible se debe considerar la com­
la sedación, el estreñimiento, la retención urinaria, binación con acetaminofen o AINEs y con coadyu­
la hipotensión y la taquicardia; el haloperidol po­ vantes, sobre todo en el manejo del dolor crónico; de
tencia menos estos efectos indeseables, es potente igual manera, por vía peridural se debe considerar
antiemético y puede mejorar los estados confusio­ la asociación con anestésicos locales o clonidina.
nales de los pacientes. Los anticolinérgicos anta­ Otros usos importantes de los opioides son
gonizan los efectos espasmógenos sobre la muscu­ la analgesia de procedimientos diagnósticos y qui­
latura lisa, pero pueden potenciar la constipación rúrgicos menores; en analgesia epidural, obstétrica
y otros efectos adversos como retención urinaria o quirúrgica. En premedicación e inducción anestésica
o sedación. Con sedantes del tipo de barbitúricos, y en anestesia, solos o como complemento de otros
alcohol, benzodiazepinas, neurolépticos y anesté­ anestésicos, se prefieren el fentanilo, el alfentanil,
sicos generales pueden potenciarse los efectos de­ el sufentanilo o el remifentanil por la rapidez de
presores sobre el centro respiratorio, con riesgo de inicio y terminación del efecto y los mínimos efec­
sobredosis y muerte. El uso concomitante de me- tos cardiovasculares que producen. En el edema
248 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

pulmonar agudo secundario a falla ventricular proporcionan similar analgesia a la morfina, así
izquierda se utiliza la morfina, como coadyuvante, que otros factores como vía de administración, po­
porque aumenta la capacitancia venosa, disminu­ tencia, efectos adversos, potencial de abuso, etc.,
yendo la presión de la aurícula izquierda, y porque son los que determinan en un momento dado la
alivia la ansiedad y la disnea. En el tratamiento elección. En el tratamiento del dolor agudo de in­
del síndrome de abstinencia, la dependencia y la tensidad leve a moderada debe intentarse primero
adicción a heroína se utilizan la metadona y la bu­ el manejo con un AINE, dipirona o acetaminofen y
prenorfina, para la sustitución de la heroína, y la sólo si éste es ineficaz o el dolor es severo, se debe
naltrexona para evitar las recaídas de adictos de­ asociar un opioide.
toxificados pues, por su vida media larga y su poten­ En el dolor crónico debe aplicarse la escalera
cia antagonista, una dosis oral de naltrexona blo­ analgésica: se inicia con un AINE o acetaminofen;
quea los efectos de la heroína o la morfina hasta por si no es suficiente, se agrega un opioide poco po­
2 días; también existe presentación de naltrexona tente o moderadamente narcótico como codeína,
de depósito para uso IM mensual. En el tratamiento oxicodona, tramado!; si el dolor no cede, se cambia
sintomático de la tos se utilizan la codeína y la por un opioide potente por vía oral; cuando el dolor
dihidrocodeina. En el tratamiento sintomático de sea muy severo se administra un opioide potente
la diarrea se utilizan dos congéneres de la mepe­ por vía parenteral (IV, transdérmica, peridural);
ridina, el difenoxilato y la loperamida. Meperidina desde las primeras etapas se considera agregar un
ha sido usada para manejo de los temblores y esca­ coadyuvante analgésico (anticonvulsivantes, antide­
lofrío del postquirúrgico. presivos, corticoides, anestésicos locales, antihista­
La naloxona y la naltrexona -antagonistas µ, mínicos, etc.). Desde el comienzo el médico tratante
6 y K- se utilizan, el primero por vía IV, para revertir debe establecer el objetivo del tratamiento, potencial
de manera parcial o completa los efectos de los de abuso, interacciones, frecuencia de seguimiento
opioides, bien sea por sobredosis o por el uso durante (usualmente al menos cada 3 meses) y estrategias
un procedimiento quirúrgico; la naltrexona, por vía para suspender la terapia cuando el riesgo supere
oral, en el tratamiento de la dependencia al alcohol el beneficio. En diferentes sistemas de salud se han
y en la prevención de las recaídas de los pacientes generado programas especiales de seguimiento para
adictos a opioides, que han sido detoxificados. La identificar aquellos pacientes con potencial de abuso
metilnaltrexona se utiliza para el tratamiento del según las dispensaciones recibidas.
estreñimiento inducido por opioides en pacientes de Es importante tener presente la gran varia­
edad avanzada que reciben cuidado paliativo y no bilidad en la respuesta a los opioides, lo que obliga
responden adecuadamente a otros laxantes. Exis­ a individualizar las dosis; en un buen porcentaje de
te una presentación de oxicodona + naloxona para pacientes no se calma lo suficiente el dolor intenso y
manejo de dolor que busca a la vez contrarrestar los por ello se requieren ajustes a las dosis, en un rango
efectos de constipación. de dosificación que puede ser bastante amplio.
A dosis adecuadas casi todos los opioides
Presentaciones y dosis

Tabla 10.1.
DE OPIOIDES

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
Dolor crónico: Transdérmico
iniciar con parches de 5 µg/hora
(1 parche cada 7 dias). Se titula
y aumenta la dosis cada 7 días.
NORSPAN, Parche transdérmico 5, 1O, Vía transdérmica
Buprenorfina Pacientes con uso de opioides
TRANSTEC 20, 35, 52.5, 70 µg/hora no establecida
previamente comienzan con
dosis mayores. Dosis superiores
a 20 µg/hora se asocian a mayor
riesgo de eventos adversos.
CODEINA, Acetaminofen + codeína,
ALGIMIDE, tabletas 325+8 mg /
APRIX, 325+15 mg / 325+30 mg. Dolor: 15 - 60 mg cada 4
CODEIDOL, Diclofenaco + codeína, horas; máximo 360 mg / día.
> 12 años: ver
DIFAST, tabletas 50+30 mg / Considerar riesgos y dosis de los
adultos. Ver
Codeína DOLOTRI N, 50+50mg. medicamentos en la presentación
contraindica-
DORNAX, Acetaminofen + codeína combinada: presentaciones con
ciones.
LERTUS solución oral 33,3 + diclofenaco usar cada 8-12 horas;
FORTE, 2 mg/ml x 120 ml. máximo 4 g acetaminofen/dia.
NODOL, lbuprofeno + codeína,
WINADEINE tabletas 200 + 30 mg
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 249

Nombre en Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
Premedicación: IM o IV lenta,
50-100 µg/dosis 30-60 minutos
antes. Coadyuvante anestesia
regional: IV lenta 25-100 µg.
Sol. inyectable
Coadyuvante anestesia general:
1mg/100ml
FENTANILO, 0,5-20 µg/kg dosis. Dolor severo Inducción y anestesia:
- 0,1mg/2ml
DIO PAL, oncológico: infusión continua IV lenta
- 0,25mg/5ml -
DURFENTA, 0,7-10 µg/kg/hora; bucal, inicio 2-3 µg/kg/dosis. Dolor
0,5mg/10ml.
DUROGESIC, con 100 µg y ajustar a necesidad agudo:
Parches 12 - 12,5
FENTANEX, (rango 200-800 µg dosis) con IV lento
- 25 - 50- 75 - 100
Fentanilo FENODID, al menos 4 horas entre dosis; 1-2 µg/kg/dosis, se puede
µg/hora.
FENTANYL, sol. nasal inicio con 1 spray repetir dosis (2-4 horas en
Sol. Nasal 50,
FENTORA, de 100 µg en una fosa nasal, infantes,
100 y 200 µg/
LANZAPIN, esperar al menos 2 horas para 1-2 horas en niños y
dosis.
NAFLUVENT, nuevas dosis (a mayores dosis adolescentes); infusión
Tab. orodispersab
NOLEDUL alternar aplicación entre las 2 continua 0.5-2 µg/kg/hora.
100, 200, 400,
fosas nasales). Dolor crónico en
600, 800 µg
pacientes tolerantes a opioides:
parches transdérmicos, se debe
cambiar cada 72 horas (iniciar
según dosis del opioide anterior).
De 2 a 12 años:
BALANDOF,
Tab. 5 Hidrocodona 5-1O mg cada 4-6 Hidrocodona O,1-0,2 mg/
DOLIREN,
Hidrocodona + mg+325mg; 7,5 horas, sin exceder dosis máxima kg/dosis cada 4-6 horas,
DOLOFF,
acetaminofen mg+325mg; 10 diaria: 60 mg hidrocodona y 4 g sin exceder dosis máx. de
FENALGEX,
mg+325mg acetaminofen. acetaminofen
SINALGEN
75 mg/kg/día o 4 g/día.
Hídrocodona + Tab. 5 mg+200 1 tableta cada 4-6 horas, máximo > 16 años: dosis de
DOVIR
ibuprofeno mg 5 tabletas/día. adulto.
Tab. 5 mg
Hidrocodona + 1 tableta cada
DOXU + 250 mg y No establecido.
naproxeno 6-8 horas
10mg+250mg
Oral: 0,03-0,06 mg/kg/
dosis cada 4 horas.
Oral: inicial, 2,5-5 mg cada
HIDRO- IV: 0,01 - 0,015 mg/kg/
Tab. 2,5 y 5 mg. 4-6 horas.
Hidromorfona MORFONA dosis cada 3-6 horas.
Sol. lny 2 mg/ml IV: 0,2-1 mg cada 2-4 horas.
CLORHIDRATO se en niños y
SC: 1 mg cada 2-3 horas
adolescentes >50kg: 0,8 -
1 mg cada 4-6 horas.
Dolor agudo IM, SC:
-Menores de 6 meses:
0,2-0,25 mg/kg/dosis cada
2-3 horas.
Dolor agudo IM, SC: 50-150
-Mayores de 6 meses:
MEPERIDINA Sol. inyectable mg cada 3-4 horas, limitar uso
Meperidina 0,8 - 1 mg/kg/dosis cada
CLORHIDRATO 100 mg/2 ml máximo por 48 horas y no
2-3 horas, máximo 75mg/
superar 600mg/24 horas.
dosis.
Limitar uso máximo por
48 horas y no superar
600mg/24 horas.
Dolor en mayores de 6
meses: oral O,1 mg/kg
cada 4-8 horas. En >50kg:
Dolor: inicial, oral 2,5 mg cada
5 - 1 O mg cada 4-8 horas.
8-12 horas, incrementando 2,5
Dependencia: inicial 0,05-
mg/dosis cada 3-7 días hasta
0,1 mg/kg cada 6 horas;
dosis estables.
incrementar 0,05 mg/kg/
Detoxificación oral: iniciar 20-30
Metadona ME T HADOSE Tab. 10 y 40 mg dosis hasta controlar el
mg cada 24 horas hasta controlar
síndrome de abstinencia;
síndrome de abstinencia;
después de 24-48 horas
mantenimiento entre 80-120 mg/
los intervalos se van
dia y reducir 10% cada
prolongando (a cada
10-14 días.
12-24horas) y las dosis
se van reduciendo 5-10%,
cada 12 a 24 horas
250 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
Menor de 6 meses (los
menores de 3 meses pueden
requerir dosis inferiores):
-Oral 0,08 - O,1 mg/kg/dosis
cada 3-4 horas.
-IV o SC: 0,025 - 0,03 mg/kg/
dosis cada 2-4 horas.
Ora/: inicial, 1O mg cada 4
Sol. oral 3%
horas (rango 10-30 mg c/4
Sol. inyectable >6 meses hasta adolescentes:
MORFINA horas). IV: inicial 2,5-5 mg cada
Morfina 3% (vial -Oral< 50kg: 0,15-0,5 mg/kg/
CLORHIDRATO 3-4 horas. SC: inicial 5-10 mg
multidosis) dosis cada 3-4 horas (máximo
cada 4 horas (rango 5-15 mg
Amp. 10 mg 15-20mg).
cada 4 h).
-Oral 50kg o más: 15-20 mg
cada 3-4 horas.
-IV o se< 50kg: 0,05 mg/kg
inicial, dosis usual O,1-0,2 mg/
kg/dosis cada 3-4 horas.
-IV o se 50kg o más: 2-5 mg
cada 2-4 horas.
Analgésico coadyuvante en
IV, SC: 10 mg cada 3-6 horas
NALBUFINA Sol. Inyectable procedimientos quirúrgicos:
Nalbufina (máximo 20mg/dosis y
CLORHIDRATO 10 mg/mL dosis única prequirúrgica
160 mg/dia)
0,3 mg/kg IV o SC
Sobredosis aguda:
Sobredosis de opioides, por via
-Menores de 5 años o ,;; 20
IV, IM o SC: 0,4 - 2 mg; repetir
kg IV, IM o se: O,1 mg/kg/
cada 3-10 minutos. Puede
dosis, repetir cada 3 minutos;
requerirse repetir cada 20-60
máximo 2 mg.
NALOXONA, min. Máxima 10 mg (si aún no
Sol. inyectable -Mayores de 5 años o > 20 kg
Naloxona NARCAN, hay respuesta, sospechar otro
0,4 mg/ml IV, IM o SC: 2mg, repetir cada
NALOXIV diagnóstico). Dosis menores
3 minutos.
(O,1-0,2mg) se consideran en
En depresión respiratoria por
pacientes abusadores crónicos
dosis terapéuticas de opioides
para evitar síntomas de
se usa menor dosis: 0,001-
abstinencia.
0,015 mg/kg/dosis
Dependencia alcohol u
opioides: inicial 25 mg/
día; si no hay síndrome de
Naltrexona* NALTREXONA Tab. 25 y 50 mg No establecido.
abstinencia incrementar a 50
mg/dia; pueden darse 100 mg
interdiarios.
Tab. lib. Prol. Solo
Tab. lib.
OXICODONA, recomendada en >11 años
prolongada 1O, Tab. lib. prol.: 10-20 mg cada
ENDOL, HB con tratamiento previo de
20, 40, 60 y 12 horas. Dosis superiores
Oxicodona (clorhidrato) SUPRAPAIN, opioides. Ajustar dosis de
80 mg. empleadas en pacientes con
OXYCONTIN, oxicodona según equivalencia
Sol. Inyectable tolerancia a sus efectos.
OXYRAPID a tratamiento previo.
10 mg/ml

Dolor moderado y severo en >

Dolor moderado: 2,5 a 5 mg
6 meses: 0,1-0,2 mg/kg cada
cada 4-6 horas. Dolor severo:
Oxicodona + Cap. 5 mg 6 horas (máximo 5 mg/dosis).
SENIDOL 10-20 mg cada 4-6 horas,
acetaminofen + 325 mg No superar dosis máxima
sin exceder dosis máxima de
acetaminofen 75 mg/kg/día o
acetaminofen 4 g/día.
4 g/día.
Tab. Lib.
Prolongada 1 tableta VO cada 12 horas.
Oxicodona + naloxona TARGIN 10mg+5mg, Dosis máxima (40mg+20mg)/ No establecido.
20mg+10mg y toma
40mg+20mg
Inducción anestesia: 0,5-1 µg/
Recién nacido a 2 meses,
REMIFEN- kg/minuto IV; puede agregarse
anestesia con óxido nitroso:
TANILO, Polvo para bolo de 1 µg/kg.
0,4-1 µg/kg/minuto IV. De
Remifentanil RAFENT ILO, reconstituir 1, 2 Mantenimiento anestesia: 0,25-
y 5 mg / vial. 1-12 años, con halotano,
TENOTALIS, 0,5 µg/kg/minuto IV. Analgesia
ULTIVA. isofluorano o sevofluorano:
1 µg/kg IV bolo, seguido de
0,05-1,3 µg/kg/minuto IV.
0,05-0,2 µg/kg/min IV.
 Capitulo DIEZ MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 251

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
Tab. liberación convencional:
Tab. lib. prolongada 25,
iniciar 50 mg cada 6 horas;
50,100,150, 200 y
incrementar máximo a 600mg/día.
Tapentadol PALEXIS 250 mg. No establecido.
Tab. Lib. Prol: 1 tableta cada
Tab. 50, 75 y 100 mg.
12 horas, máximo 250mg cada
Sol. Oral 20 mg/dl.
12 horas.
Cap. y gotas, dolor agudo: 50
Cáp. 50 mg.
mg VO inicial cada 4-6 horas.
Gotas solución oral
TRAMADO L, Usual 50-100 mg cada 4-6 horas
100 mg/ml.
TRAMACON- (máximo 400mg/día).
Tab. liberación prolongada Contraindicado en
Tramado! TIN, TRAMAL, Tab. lib. pral.: 1 tab VO una vez
50, 100, 150, 200, 300 y < 12 años.
TRAMAL al día (comenzar a dosis bajas
400 mg.
LONG y titular).
Sol. Inyectable 50 mg /ml,
Sol. Inyectable: 50 a 100 mg
100 mg/2 ml
cada 6 horas
TRAMADOL+ACETA-
MINOFEN, DOLINOF,
Tab. 37,5 mg + 325 mg. 1 tableta VO cada 4-6 horas.
DO XPEN, DUODOL,
T ramado!+ Jarabe Considerar dosis máximas de Contraindicado en
FASTFEN, TOLMUS,
acetaminofen (37,5 mg + 325 mg) / 5ml acetaminofen/día. < 12 años.
TRADIOL, TRALEX,
en 120 ml 5 ml cada 4-6 horas.
TRALMED, TRAMAC-
ET, ZALDIAR
ADORLAN, Tab. 25 mg+25 mg y 50 Contraindicado en
Tramado! + diclofenaco 1 tableta cada 8 horas
DICASEN mg+50 mg < 12 años.

• El uso de metilnaltrexona para constipación se presenta en la sección de laxantes, capitulo de sistema digestivo.

ANTilNFLAMATORIOS

La inflamación es una respuesta fisiológica a la injuria tisular y a las infecciones y se caracteriza por
dolor, calor, rubor y edema. A los pocos minutos de la injuria las proteínas del plasma incrementan
el diámetro y la permeabilidad vascular, la vasodilatación aumenta el flujo sanguíneo, llevando a
calor y enrojecimiento del tejido, y el incremento de la permeabilidad vascular permite la salida de
fluido hacia el área lesionada resultando en edema. En pocas horas, los leucocitos llegan al lugar
de la injuria, se adhieren a las células endoteliales y pasan a través de las paredes de los capilares
en un fenómeno llamado extravasación. Los leucocitos atacan a los patógenos y liberan mediadores
tales como citocinas, prostaglandinas y leucotrienos que contribuyen a la respuesta inflamatoria y
al reclutamiento de más células. La inflamación puede ser aguda, en respuesta a una injuria tisu­
lar, o puede ser crónica, conduciendo a destrucción progresiva del tejido, como se puede observar en
infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes y algunos tipos de cáncer.
Los medicamentos que actúan en forma directa sobre el proceso inflamatorio se clasifican,
teniendo en cuenta su mecanismo de acción, de la siguiente manera:
l. Fármacos que actúan sobre los derivados del ácido araquidónico:
Inhiben la ciclooxigenasa: antiinflamatorios no esteroides (AINEs).
Inhiben la fosfolipasa A2: glucocorticoides.
• Desplazan la vía de los eicosanoides hacia productos inactivos: ácidos grasos n-3.
2. Fármacos que modifican las funciones de los polimorfonucleares:
Inhiben la migración leucocitaria: colchicina.
Estabilizan la membrana lisosomal: cloroquina e hidroxicloroquina.
3. Fármacos que neutralizan los radicales libres de oxígeno:
Enzimas que inactivan radicales superóxidos: orgoteína.
4. Fármacos "modificadores de la enfermedad" en reumatología:
No biológicos: azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, cloroquina, hidroxicloroquina, leflu­
nomida, metotrexate, D-penicilamina, sales de oro y sulfasalazina.
252 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

• Biológicos:
Inhibidores del factor de necrosis tumoral-alfa (antiTNF-a): adalimumab, certolizumab,
etanercept, golimumab, infiiximab.
Otros inmunosupresores: abatacept, anakinra, rituximab, tocilizumab.
• Con diana específica: tofacitinib, baricitinib.

ANTIINFLAMATOR/OS NO ESTERO/DEOS (AINES)

La forma como se llegó al ácido acetilsalicílico muestra claramente cómo muchos medicamentos ob­
tenidos a partir de plantas permitieron el desarrollo de la farmacología. El reverendo Edmund Stone
documentó (1763) por primera vez las propiedades de la corteza del sauce para aliviar la fiebre, pero
sólo en 1829 se cristalizó la salicilina, y en 1836 Pina aisló el ácido salicílico. Hacia 1853 un químico
francés, Gerhardt, acetiló el ácido salicílico para reducir los efectos secundarios y mejorar la eficacia.
Para 1899 Bayer trabajó con el ácido acetilsalicílico (ASA) en animales de experimentación y pocos
años más tarde se hicieron estudios en seres humanos, después de lo cual se comenzó a comerciali­
zar la aspirina.
El proceso inflamatorio es una forma de respuesta ante un estímulo nocivo que puede ser
provocado por una variedad de condiciones tales como infecciones, anticuerpos y lesiones físicas,
que desencadenan una respuesta esencial para la supervivencia. En ocasiones, frente a algunas
enfermedades, esta respuesta se hace más marcada y persistente, sin que ofrezca beneficio alguno al
paciente, pero se rodea de consecuencias adversas graves. Sin importar el estímulo que desencadene
la inflamación, aparecerán dolor, rubor y edema, como los síntomas característicos.
Inflamación. Muchas moléculas participan en el desarrollo y resolución del proceso inflama­
torio. Se ha implicado a la histamina, la bradicinina, la serotonina, los leucotrienos (LT), el factor
activador de plaquetas, los prostanoides, en especial la prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina
(PG9, factores del complemento, algunas citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) e
interleuquinas (IL-1, IL-6, IL-8) como algunos de los mediadores principales, que atraen células
(monocitos, macrófagos, polimorfonucleares, etc.) para mediar y favorecer la inflamación.
Dolor. Los receptores nociceptivos que perciben el dolor en las terminaciones nerviosas de las
fibras aferentes responden ante cualquier estimulo doloroso, como el calor, los ácidos, la presión y
es conocido que los mediadores de inflamación (bradicinina, histamina, serotonina, neurotrofinas,
LT y PG) que fueron liberados por las células que participan en el proceso, también aumentan la
sensibilidad de estos nociceptores y por lo tanto de la percepción del dolor. Los AINEs pueden ser
importantes por sus acciones sobre médula espinal y cerebro. Tanto la COX-1 como la COX-2 son
expresadas en la médula espinal en condiciones basales y se genera liberación de PGs en respuesta
a estímulos dolorosos periféricos.
Fiebre. El hipotálamo regula la temperatura corporal y el equilibrio entre la producción y la
pérdida de calor. Estímulos infecciosos, por lesiones en tejidos, inflamación, neoplasias, entre otros,
elevan la formación de citocinas conocidas como pirógenos endógenos (IL-lB, IL-6, TNF e interfero­
nes) y donde su respuesta es mediada inicialmente por la liberación de ceramida de las neuronas y
más tardíamente por acción de la PGE2, que actúa sobre receptores de las neuronas termosensibles,
lo cual detona en el hipotálamo el aumento de la temperatura corporal.
Los AINEs son un grupo químicamente heterogéneo, pero que comparten múltiples propieda­
des, entre ellas el mecanismo de acción sobre las enzimas prostaglandina G/H sintasas, conocidas
también como ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2), y algunos efectos derivados de dicho mecanismo.
Para la selección clínica de un AINE en particular debe considerarse no solamente su eficacia, sino
su tolerabilidad, costo y reacciones adversas individuales.

Clasificación la COX-2 (también llamados coxib); adicionalmente

se han clasificado según los grupos químicos de los
La mayoría de AINEs son ácidos orgamcos, que
cuales se han derivado:
generalmente se absorben bien por vía oral, tie­
nen una gran unión a proteínas plasmáticas y son AINEs no selectivos
excretados por filtración glomerular o secreción
tubular. Se acumulan en los sitios de la inflama­ l. Derivados del ácido salicílico: ácido acetilsalicí­
ción, donde usualmente el pH es bajo. Una forma lico (ASA), diflunisal.
de clasificación de los AINEs los divide en aquellos 2. Derivados del ácido acético:
que inhiben las dos isoenzimas COX, llamados no • Derivados del ácido fenilacético: aceclo­
selectivos, y otro grupo de inhibidores selectivos de fenac, diclofenaco.
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 253

Derivados aromáticos y heteroaromáticos de su síntesis explica los efectos antiinflamatorios,

del ácido indolacético: acemetacina, etodo­ analgésicos y antipiréticos de los AINEs.
lac, indometacina, ketorolac, sulindac. Existen dos formas de COX. La COX-1 se
Derivados del ácido propiónico: ácido tiaprofénico, expresa en la mayoría de las células y es la princi­
fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, pal fuente de prostanoides, con funciones como la
3.

ketoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, pirprofeno, citoprotección epitelial gástrica y renal y la hemos­

oxaprozin. tasia (incluyendo TxA2); la COX-2 es activada por
4. Derivados del ácido antranílico o fenamatos: ácido citocinas y se convierte en la fuente fundamental
mefenámico, ácido tolfenámico, etofenamato, de formación de prostanoides en la inflamación y
meclofenamato. tal vez en el cáncer (incluyendo PGl2 vascular).
Con la identificación de las dos isoenzimas de la ci­
5. Derivados de la pirazolona: fenilbutazona, clooxigena, se ha abierto la posibilidad de modificar
pira. la relación riesgo/beneficio en este grupo de fármacos,
Derivados del ácido enólico: piroxicam, te­ puesto que en la medida que un medicamento inhiba
noxicam, meloxicam, lornoxicam. en forma selectiva la COX-2, respetando la COX-1,
6.

7. Otros: benzidamina, fenbufen, nabumetona, ni- pueden conseguirse efectos antiinflamatorios y

mesulide. analgésicos más selectivos con menor incidencia de
efectos adversos gastrointestinales. Sin embargo,
ambas isoenzimas contribuyen a la generación de
• Celecoxib. prostanoides autorreguladores y homeostáticos con
AINEs COX-2 selectivos
funciones muy importantes en la fisiología normal.
• Etoricoxib. No debe perderse de vista, sin embargo, que la se­
• Parecoxib. lectividad es dosis-dependiente, y la misma se va
• Lumiracoxib. perdiendo en cuanto se incrementan las dosis o en
pacientes susceptibles (ejemplo: ulcerosos). Ade­
más, al inhibir la COX-2, se bloquea la actividad
vasodilatadora y antiagregante de prostaciclina y
Los efectos más importantes de los AINEs son predomina el efecto del TxA2, por lo que la mayoría
Aspectos farmacológicos

consecuencia de la inhibición en la producción de de los inhibidores COX-2 selectivos se han asociado

prostaglandinas, puesto que son inhibidores de las con incremento del riesgo de eventos trombóticos
enzimas COX (figura 10.1). El ácido acetilsalicílico de tipo cardio y cerebrovascular, que han limi­
acetila las isoenzimas y las inhibe de manera irre­ tado su uso y en muchos países llevaron a que
versible, por lo que se distingue de los demás. Las fuesen retirados del mercado. Una consideración
prostaglandinas, especialmente la E2, producen va­ especial debe hacerse con diclofenaco, meloxicam
sodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, y nimesulide, que han mostrado selectividad por
eritema, algesia y fiebre. Por lo tanto, la inhibición la COX-2 muy cercana a la del celecoxib y, por lo

FOSFOLÍPIDOS Vía de los

Vía de las
Prostaglandinas Leucotrienos
t*
PGG2 Ácido araquidónico
**
Lipoxigenana
Ciclooxigenasa
+
PGH2

/
+
PGE2 �

l Leucotrieno B Leucotrieno C
Trombroxanos A2 Prostaciclina Leucotrieno D
(TXA2) (PG12) Leucotrieno E
PGFalfa
PGD2)

Síntesis de prostaglandinas y leucotrienos.

Figura 10.1.

*: sitio de acción de los corticosteroides. ** sitio de acción de los AINEs.

254 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

tanto, riesgos similares. Sin embargo, nuevos ha­ La farmacocinética de los AINEs varía en los
llazgos han mostrado que el riesgo cardiovascular menores y en los adultos mayores. Las concentra­
es común a todos los AINEs. ciones en plasma de ibuprofeno se reducen en niños
A concentraciones mayores, los AINEs dis­ con fibrosis quística. En adultos mayores el acla­
minuyen la producción de radicales superóxido, ac­ ramiento de muchos AINEs se ve afectado por los
tivan la apoptosis, inhiben la expresión de molécu­ cambios en el metabolismo hepático y la excreción
las de adhesión, reducen la NO sintasa y citocinas renal. Por ejemplo, las concentraciones de celeco­
proinflamatorias (incluso TNF e IL-1), modifican la xib se duplican en los mayores de 65 años, además
actividad de linfocitos y neutrófilos, estabilizan las disminuye la capacidad de fijarse a la albumina,
membranas lisosomales e inhiben la quimiotaxis. resultando en mayores fracciones del medicamento
Pese a todo lo expresado, se sigue considerando que libre en plasma.
las acciones antiinflamatorias en humanos obede­
cen principalmente a la inhibición de la COX. Reacciones adversas
En el efecto analgésico participan también La inhibición indiscriminada de los prostanoides
algunas acciones en el SNC, no bien definidas. El inflamatorios y homeostáticos por los AINEs expli­
mecanismo de acción antipirético puede explicar­ ca la mayoría de sus efectos adversos. La tercera
se por la acción de los pirógenos exógenos (agentes parte de los reportes de las reacciones adversas
biológicos, reacciones inmunes, fármacos, progeste­ de los medicamentos corresponde a los AINEs; al­
rona) que interactúan con diferentes células para in­ gunas se pueden considerar comunes al grupo, en
ducir la producción de pirógenos endógenos (IL-18, tanto que otras son específicas a medicamentos o
IL-6, TNF e interferones), los cuales activan en el subgrupos. Para reducir el potencial de reacciones
hipotálamo la producción de calor, directamente o a adversas, deberá utilizarse la menor dosis efectiva
través de prostaglandinas y sus receptores EP3, con por el menor tiempo posible. La edad por lo general
aumento de la temperatura corporal. Nótese que los se relaciona con un mayor riesgo de sufrir reaccio­
AINEs son antipiréticos por inhibición de la síntesis nes adversas.
de prostaglandinas y modificación de la respuesta a
la IL-1, pero no actúan directamente sobre los piró­ Tracto gastrointestinal: son las más co­
genos endógenos, como sí lo hacen los corticosteroi­ munes y comprenden náuseas, dispepsia, anorexia,
des, que inhiben la vía del ácido araquidónico y la dolor abdominal, pero las más importantes son las
producción de pirógenos endógenos. úlceras gástricas o intestinales, que pueden apare­
cer hasta en 30% a 50% de quienes los usan regu­
Farmacocinética. La mayoría de AINEs se larmente. Las ulceraciones pueden ser pequeñas y
absorbe rápidamente después de su administración superficiales o pueden perforar el intestino y com­
oral y las máximas concentraciones en plasma se plicarse con hemorragias (solo en el 1% a 2% de los
alcanzan entre 2 y 4 horas, aunque con algunos casos). El sangrado puede ser gradual que lleve a
COX-2 selectivos (lumiracoxib, etoricoxib) se logra anemia, o agudo e incluso masivo que ponga en pe­
en 1 hora. Son poco hidrosolubles y en ocasiones ligro la vida. El riesgo se incrementa en mayores de
los alimentos y los antiácidos retardan pero no re­ 70 años, en portadores de H. pylori, en consumido­
ducen la absorción. Se cuenta con soluciones para res de alcohol y con el uso concomitante de algunos
administración parenteral de algunos compuestos medicamentos, como glucocorticoides, warfarina,
(diclofenaco, ketoprofeno, ketorolaco, parecoxib) y antiagregantes plaquetarios e inhibidores selecti­
con múltiples presentaciones para aplicación tópica vos de la recaptación de serotonina. Al menos dos
en sitios de articulaciones inflamadas o lesionadas, mecanismos diferentes pueden desencadenar la
pero debe considerarse que el transporte directo lesión gástrica por AINEs; el más importante se
desde el sitio de aplicación en piel hacia los teji­ debe a que la inhibición de la COX-1 en las células
dos y las articulaciones es bajo. Se están diseñando del epitelio del estómago bloquea la producción de
métodos para aumentar el paso a través de la piel. prostaglandinas citoprotectoras (PGI2 y PGE2) de
Prácticamente todos se unen de forma ex­ la mucosa, lo que trae como consecuencia aumento
tensa a proteínas (>95%), se distribuyen amplia­ en la secreción de ácido gástrico, disminución de la
mente y llegan en concentraciones apropiadas a producción de moco y bicarbonato y reducción del
las articulaciones, líquido sinovial, SNC y lugares flujo sanguíneo mucosal. Otro mecanismo es la irri­
inflamados. Condiciones que alteren las concen­ tación local por el contacto del fármaco con la muco­
traciones en plasma de albúmina pueden resultar sa gástrica, que puede facilitar la retrodifusión de
en incrementos de la fracción libre con potenciales ácido hacia la mucosa gástrica y causar la lesión;
efectos tóxicos. La vida media de eliminación varía pero la frecuencia de efectos gastrointestinales no
entre los diferentes compuestos, siendo para ibu­ se reduce de manera importante con las presenta­
profeno y diclofenaco de 1 a 4 horas, celecoxib de ciones con cubierta entérica o soluciones eferves­
12 horas, naproxeno de 9 a 25 horas, meloxicam de centes que disminuyen el contacto con la mucosa
15 a 20 horas y piroxicam de 45 y 50 horas. El me­ gástrica, lo que indica que la contribución de la
tabolismo se lleva a cabo por vía hepática, algunos irritación directa al riesgo global es bastante me­
tienen metabolitos activos (nabumetona, sulindac) nor. Los derivados del ácido propiónico (en especial
y la excreción es renal. ibuprofeno), aceclofenac, nabumetona, meloxicam y
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 255

los COX-2 selectivos tienen un menor riesgo de cau­ ficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, ne­
sar gastropatía, mientras los de acción prolongada fropatía crónica, deshidratación, hipovolemia o cual­
como piroxicam y tenoxicam muestran un riesgo quier estado que favorezca la activación del sistema
elevado. La administración de inhibidores de la renina-angiotensina-aldosterona, las prostaglandi­
bomba de protones o de antagonistas H2 de forma nas son esenciales para mantener la función, por lo
simultánea con AINEs puede ayudar a prevenir la que los AINEs se asocian con pérdida de la inhibi­
ulceración de las mucosas gástrica y duodenal. ción de la reabsorción de cloro, retención de sodio,
potasio y agua, lo cual además hace que se reduzca
Hígado: diclofenac, sulindac y lumiracoxib la efectividad de cualquier antihipertensivo.
se han asociado con hepatotoxicidad, la cual es poco
frecuente, pero implica que al menos estos AINEs Se ha descrito la nefropatía por AINEs como
no se recomienden en pacientes con afecciones del un trastorno caracterizado por insuficiencia renal
hígado. Se puede observar ictericia, elevación de lenta y progresiva que conduce a reducción en la
enzimas hepáticas y falla hepática. capacidad de concentración del túbulo renal. Las
infecciones urinarias frecuentes y el uso crónico
Sistema cardiovascular: no cabe duda de de dosis altas de AINEs son los principales facto­
la asociación entre el uso de AINEs COX-2 selec­ res de riesgo, pero el reconocimiento temprano y la
tivos y el incremento de la frecuencia de infartos suspensión de los fármacos permiten que se resta­
de miocardio, eventos cerebro-vasculares y trombó­ blezca la función del riñón. El ketorolaco, AINE con
ticos. El riesgo también existe con los AINEs tra­ actividad principalmente analgésica, se ha visto
dicionales, en particular diclofenaco, meloxicam y involucrado en alteraciones renales graves, lo cual
nimesulide por su selectividad sobre COX-2. Sin determinó que se pusieran restricciones para su uso
embargo, la evidencia actual indica que todos los en la mayoría de los países donde se comercializa.
AINEs tienen el potencial de elevar el riesgo de
eventos trombóticos graves. La explicación parece Reacciones de hipersensibilidad: los
radicar en su capacidad de inhibir los prostanoi­ AINEs pueden provocar rinitis vasomotora, rash,
des dependientes de la COX-2, como la PGI2 que a eritema, urticaria generalizada, broncoconstricción
nivel vascular posee efectos antitrombóticos, anti­ y asma bronquial, edema laríngeo, hipotensión y
aterógenicos y vasodilatadores, y de inhibir la pro­ choque anafiláctico. Las reacciones de hipersensi­
ducción de las PGI2 y PGE2 renales que participan bilidad son más frecuentes en pacientes con historia
en la homeostasis de la presión arterial, pero al no de asma, pólipos nasales o urticaria crónica. Estas
inhibir la COX-1 permiten la formación del TxA2 reacciones se pueden explicar por la inhibición de la
plaquetario. COX, que deriva el metabolismo del ácido araqui­
dónico por la vía de la lipooxigenasa y la síntesis de
Los pacientes con enfermedad cardiovascu­ leucotrienos.
lar o riesgo de trombosis son más propensos a los
efectos indeseables de tipo cardiovascular cuando Hemáticas: agranulocitosis (especialmente
reciben AINEs; esto incluye a los pacientes con con derivados de las pirazolonas) y anemia aplás­
artritis reumatoide. Algunos factores que determi­ tica (pirazolonas, indometacina y diclofenaco). Las
nan la exposición al fármaco condicionan el riesgo, pirazolonas han sido retiradas de muchos países
tales como la dosis, la vida media de eliminación, por su toxicidad hemática. Los AINEs se asocian
la selectividad sobre COX-2 y la duración del tra­ con inhibición de la agregación plaquetaria y au­
tamiento. Por lo tanto, se debe prescribir la dosis mento del tiempo de sangrado.
más baja y por el periodo más corto posible, y los Piel: diaforesis, dermatitis exfoliativa, prurito,
COX-2 selectivos se deben reservar para ciclos cor­ púrpura, síndrome de Stevens-Johnson y urticaria.
tos y para pacientes con alto riesgo de complicacio­ Sistema nervioso: anorexia, ansiedad, ce­
nes gastrointestinales. Ensayos clínicos controla­ falea, vértigo, confusión, psicosis, depresión, disci­
dos han mostrado que el uso de AINEs por más de nesias, parestesias, tinitus, convulsiones, sincope,
una semana eleva significativamente el riesgo de somnolencia e insomnio. Más comunes con salicila­
insuficiencia cardíaca congestiva y edema pulmo­ tos, indometacina y piroxicam, en dosis altas. Con
nar entre cardiópatas, así como de eventos trom­ ibuprofeno se han presentado casos de meningitis
bóticos cardíacos y cerebrovasculares en pacientes aséptica, la cual desaparece con la suspensión del
con riesgo cardiovascular. Actualmente se conside­ medicamento. Los salicilatos se han asociado con
ra que no existen datos suficientes para distinguir hiperventilación.
entre los diferentes AINEs, por lo que el riesgo car­
diovascular es una precaución a tener para todos. Síndrome de Reye: a causa de su asocia­
ción epidemiológica con ASA, ésta y otros salicilatos
Presión arterial y riñones: los AINEs tie­ están contraindicados en niños y personas menores
nen escasos efectos sobre la presión arterial o las de 20 años para el tratamiento de la fiebre relacio­
funciones renales en personas normales. Hasta un nada con infecciones virales. El síndrome de Reye
5% de usuarios regulares pueden desarrollar hiper­ es grave y está caracterizado por encefalopatía de
tensión. Estudios clínicos sugieren que complica­ inicio súbito y alteración de la función hepática con
ciones hipertensivas ocurren más frecuentemente infiltración grasa. A partir de 1986 apareció la res­
en pacientes tratados con AINEs selectivos COX-2 tricción del uso de ASA en esta indicación y desde
y AINEs no selectivos. En los pacientes con insu- entonces desapareció el síndrome casi por comple-
256 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

to. Acetaminofen e ibuprofeno no se han asociado muestran que la frecuencia de reacciones adversas
con síndrome de Reye. va paralela con el tiempo de vida media de estos
Embarazo y lactancia: en las horas pre­ fármacos.
vias al parto, la COX-2 induce la síntesis de PGE2
y PGF20 en el miometrio. Los AlNEs, en especial Interacciones
la indometacina, inhiben la producción de estas En alguna medida la acción de los iECA depende
prostaglandinas y pueden prolongar la gestación, de inhibir el metabolismo de las cininas que indu­
pero también pueden llevar a cierre del conducto cen la producción de prostaglandinas, por lo que
arterioso y otras alteraciones de la circulación fetal, los AINEs pueden reducir su eficacia antihiperten­
incluido oligohidramnios. El uso de estos agentes al siva por el bloqueo de la síntesis de prostaglandi­
final del embarazo también se relaciona con hemo­ nas vasodilatadoras y natriuréticas. Además, la
rragia postparto. hiperkalemia asociada a los iECA en combinación
Otras: alopecia, visión borrosa, conjuntivitis, con AINEs puede provocar bradicardia y síncope,
pérdida de la audición e incluso ganancia de peso. especialmente en adultos mayores, hipertensos,
diabéticos y con cardiopatía isquémica. Los AlNEs
Precauciones y contraindicaciones reducen el efecto de los ARA-11, beta-bloqueadores,
eplerenona, espironolactona, hidralazina, diuré­
Están contraindicados en pacientes con anteceden­ ticos de asa y tiazidas. Los corticoides, antiagre­
tes de hipersensibilidad, antecedentes de asma, gantes plaquetarios, anticoagulantes e inhibidores
rinitis y pólipos nasales, úlcera péptica, discrasias selectivos de la recaptación de serotonina elevan el
sanguíneas o hepatitis. Pacientes con hipertensión riesgo de complicaciones en el tracto gastrointes­
arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, enfer­ tinal. Dado que la unión a proteínas de los AlNEs
medad cardíaca isquémica, o riesgo aumentado de es tan amplia, pueden competir y desplazar a las
enfermedad cardiovascular o trombosis, son par­ sulfonilureas, metotrexato y warfarina de su sitio
ticularmente propensos a eventos adversos cardio­ de unión a la albúmina y elevar la toxicidad de és­
vasculares, especialmente por los inhibidores COX-2 tas. Se ha reportado que piroxicam puede reducir la
selectivos, pese a que ahora se considera que todos excreción renal de litio y llevar a toxicidad mayor.
confieren cierto nivel de riesgo, que además se incre­ Muchos pacientes requieren consumir AINEs para
menta con el tiempo de tratamiento. Están contra­ algún dolor y también aspirina para cardioprotec­
indicados en el perioperatorio de cirugías coronarias ción, lo cual eleva significativamente el riesgo de
(bypass), porque se han asociado a eventos trombóti­ efectos adversos gastrointestinales. Además, los
cos, como infarto de miocardio, ictus y muerte. AlNEs al ocupar la COX-1 plaquetaria puede impe­
Por el riesgo de síndrome de Rey, se re­ dir el acceso de la aspirina a su blanco, lo que pre­
comienda no utilizar ASA y en su lugar emplear viene la inhibición irreversible de la función de las
acetaminofen como fármaco de elección en la fiebre plaquetas. En particular ibuprofeno y naproxeno
de niños y adolescentes. Dado que pueden causar pueden disminuir el efecto antiagregante plaque­
persistencia del ductus arterioso se debe evitar su tario de la aspirina.
uso después de la semana 30 de gestación. Además, Los AlNEs incrementan la toxicidad de aliski­
se han observado efectos no teratogénicos en hijos reno, anticoagulantes (apixaban, dabigatran, edoxa­
de mujeres que emplearon AINEs crónicamente ban, rivaroxaban y warfarina), bifosfonatos, clozapina,
durante la gestación, como hipertensión pulmonar, digoxina, haloperidol, litio, metotrexato, quinolonas,
oligohidramnios, enterocolitis necrotizante, disfun­ tacrolimus, tenofovir, vancomicina y algunos biotec­
ción renal y hemorragias intracraneales. Se excre­ nológicos como tositumomab y obinutuzumab.
tan por leche materna, pero diferentes estudios han
mostrado que, por ejemplo, el ibuprofeno no causa Usos
efectos adversos en los neonatos de mujeres que lo
tomaron en el postparto. Los AINEs son antiinflamatorios, antipiréticos y
Los AINEs incrementan el riesgo de úlceras analgésicos, para los cuales existe una gran va­
gastrointestinales, sangrado y perforación, espe­ riabilidad interindividual en cuanto a efectividad
cialmente en ancianos y pacientes con antecedentes y tolerabilidad. Es difícil predecir si la respuesta
de enfermedad ácido péptica. Estos eventos pueden y seguridad va a ser adecuada a uno u otro medi­
aparecer en cualquier momento durante la terapia. camento del grupo, y debe saberse que la falta de
respuesta a alguno no implica que no pueda hacerlo
El ketorolaco por via parenteral no debe so· a cualquier otro agente, inclusive del mismo grupo.
brepasar la dosis diaria de 60 mg en pacientes geriá­ Diferentes ensayos clínicos no han logrado demos­
tricos, o de 90 mg en adultos jóvenes, por no más de trar superioridad de un AINE sobre otros. No de­
dos días. Por vía oral, el tratamiento no debe prolon­ berían usarse por tiempo prolongado, sin embargo
garse más allá de 5 días. cuando se requiere su uso por períodos largos, como
Aspectos descritos a veces como ventajas, en artritis reumatoide y otras enfermedades arti­
como el de las vidas medias largas que permitan culares crónicas, debe evaluarse qué tipo de riesgo
menor frecuencia de administración, podrían re­ predomina en el paciente; si el paciente tiene an­
sultar siendo desventajas, ya que algunos estudios tecedentes de sangrado digestivo, la selección debe
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 257

orientar hacia un AINE con menor riesgo asociado a AINEs (en especial indometacina e ibuprofeno) se han
dicho problema, como puede ser un COX-2 selectivo indicado en recién nacidos con conducto persistente.
o el mismo ibuprofeno, pero si el mayor riesgo es de El ASA a dosis bajas tiene efecto cardioprotector que
tipo cardiovascular (hipertensión arterial, dislipide­ será explicado en el tema de antiagregantes plaqueta­
mia, angina, insuficiencia cardíaca, bypass reciente rios; este papel no se le puede asignar a otros AINEs.
o antecedente de enfermedad cerebrovascular), ya En la mastocitosis sistémica, trastorno caracteriza­
ninguno se considera seguro, pese a que se ha iden­ do por un exceso de células cebadas en médula ósea,
tificado un ligero menor riesgo con naproxeno. tubo digestivo y piel, los mastocitos liberan grandes
Se indican para el control de la inflamación cantidades de PGD2 que son inhibidas por los AINEs
de trastornos músculo-esqueléticos, como artritis (especialmente ASA y ketoprofeno). El ácido nicotínico
reumatoide, artritis reumatoide juvenil, espondili­ empleado en la hipercolesterolemia es mal tolerado a
tis anquilosante, artrosis, gota, bursitis, tendinitis, causa de la rubefacción cutánea intensa que provoca
hombro doloroso agudo. No son considerados an­ por la liberación de PGD2 en piel, lo cual puede inhi­
tirreumáticos modificadores de enfermedad, pero birse con ASA u otro AINE. El síndrome de Bartter
son muy útiles en la fase aguda de la enfermedad es un raro trastorno con alcalosis metabólica hipocalé­
inflamatoria. mica e hipoclorémica relacionado con la producción de
PFGE2 a nivel renal; la indometacina ha demostrado,
También son efectivos en el dolor de origen in­ en asocio con potasio y espironolactona, mejoría de los
flamatorio de baja a moderada intensidad y carecen desórdenes bioquímicos y los síntomas. En especial la
de los efectos indeseados a nivel del SNC que tienen aspirina y algunos de los AINEs COX-2 selectivos se
los opioides, por lo que, administrados concomitan­ estudiaron y demostraron reducir el riesgo de neopla­
temente con éstos, pueden lograr reducir la dosis de sias en el tubo digestivo, en especial poliposis adeno­
cualquier opioide necesaria para controlar el dolor. matosa familiar, pero los riesgos de tipo cardiovascu­
Son más eficaces cuando el dolor se origina por la in­ lar no han permitido que esta práctica se generalice.
flamación del tejido, con excepción del dolor de víscera Otros estudios han observado que el uso de AINEs,
hueca, el cual no alivian. Están indicados en el dolor en particular ibuprofeno, se asocian con reducción del
postoperatorio. Los AINEs son de primera elección riesgo de presentar enfermedad de Alzheimer, pero
para tratar las crisis de migraña y se pueden asociar los resultados aún no son concluyentes. El ketorolaco
con triptanes o antieméticos para aliviar el dolor y las tópico (oftálmico) está autorizado para el tratamiento
náuseas, respectivamente. Son bastante efectivos en de la conjuntivitis alérgica estacional y la inflamación
el tratamiento de la dismenorrea ya que los calam­ ocular posterior a la cirugía de extracción de cataratas
bres y otros síntomas son causados por la liberación o de trastornos de refracción corneal. Dosis bajas de
de PGs por el endometrio durante la menstruación. aspirina reducen el riesgo de preeclampsia en el 24%
Carecen de eficacia en el dolor neuropático. de usuarias y se ha empleado en una indicación off­
El manejo de la fiebre debe destinarse a los label en su prevención a partir de las 12 semanas de
pacientes en los cuales ésta puede ser nociva, ya que embarazo, en mujeres de alto riesgo. Dosis de 30 a 100
puede ser un mecanismo fisiológico protector; los mg/kg/día se han utilizado para tratar niños durante
AINEs alivian la fiebre en la mayoría de condiciones. la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki, segui­
Otros usos: las prostaglandinas ayudan a mantener dos de dosis bajas de antiagregantes plaquetarios en
la permeabilidad del conducto arterioso, por lo que los la fase subaguda.

Tabla 10.2.
AINEs

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
Analgésico y
ASPIRINA, antipirético:
Analgésico y antipirético:
MEJORAL, VO:10-15 mg/kg/
Tableta 100 mg, 500 mg, VO: 325-650 mg c/6 horas;
Ácido acetilsalicílico ASA, dosis c/6 horas;
650 mg antiinflamatorio: 650-1300 mg
RHONAL, anti inflamatorio:
c/6 horas
ASAWIN 20-25 mg/kg/dosis
c/6 horas
BRISTAFLAM,
Aceclofenaco Tableta 100 mg, crema 60 g VO: 100 mg c/12 horas
ZERODOL
Tab 50 mg y 75 mg; cap
liberación programada 25,
VOLTAREN,
75, 100 y 150 mg; susp. oral Analgésico: VO: 50 mg c/8
ALGIFEN,
Diclofenaco sodico 15 mg/ml/20 mi; sol. iny horas; Artritis reumatoide:
ARTRITES,
75 mg/2 mi y 100 mg/3 mi; gel 50 mg c/6-8 horas
ARTREN
1 %/50 g; sol. oftalmica
1 mg/ml; supositorio 100 mg
258 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
Cap 60 mg; cap liberacion VO: 60 mg c/8, 12 o 24
Acemetacina BAYDOL
prolongada 90 mg horas
De 6-16 años con Artritis
LODINE,
Etodolaco Tableta 300 mg VO: 300 mg c/6-8 horas reumatoide juvenil: 300-
ETODOLACO
600 mg/una vez al día
Naonatos: IV: inicial de
INDOCID, Cap 25 mg; tab 50 mg; 0,2 mg/kg, seguido por
IN DOBLAN, polvo para reconstituir VO: 25-50 mg/dosis 2 dosis de O, 1-0,25 mg/
lndometacina
INDOCAP, a sol. lny. 1 mg/ml; sol. c/8-12 horas kg; niños >2 años: 1-2
SERVIMETA oftálmica 5% mg/kg/día dividido en
2-4 dosis
Tratamiento máximo por
ACDOL, 5 días. IV: 30 mg dosis
KERADOL, única o 30 mg c/6 horas;
Sol. lny. 30 mg/ml; tab
Ketorolaco de KINE, IM: 60 mg DU o 30 mg c/6 > 17 años: igual que
10 mg; sol. oftalmica 0.5
trometamina KETRON, horas(max: 120 mg/día); adultos
%/5 ml
ACUVAIL, VO: 20 mg, seguido de 10
ACULAR LS mg c/4-6 horas (max: 40
mg/día)
Sulindaco CLINORIL Tableta 200 mg VO: 200 mg c/12-24 horas
VO: 300-600 mg c/6-8
Fenoprofeno FENOPRON Cap 300 mg
horas (max: 3,2 g/día)
Instilar 1 gota c/30 minutos
Flurbiprofen OCUFEN Solucion oftalmica 3% las 2 horas previas a la
cirugía
Naonatos: IV: inicial
de 1O mg/kg, seguido
Analgesia, fiebre,
MOTRIN, Susp. oral 100 por 2 dosis de 5 mg/
dismenorrea: VO: 200-
ADVIL. FE- mg/5ml/120 mi; sol. lny. kg a las 24 y 48 horas;
400 mg c/6-8 horas;
lbuprofeno BRIFEN, IBU- 5 mg/ml/2 mi; tab o cap niños >6 meses: fiebre y
inflamación: 400-800 mg
PROFENO, 200mg, 400mg, 600 mg y dolor: 5-1O mg/kg/dosis
c/6-8 horas (max: 3,2 g/
CALMIDOL 800 mg c/6-8 horas; inflamación:
día)
10-15 mg/kg/dosis cada
6-8 horas
PROFENID,
Tab 100 mg; sol. lny. 100
DOLOMAX,
Ketoprofeno mg/2 mi; gel 2.5 %/30 g; VO o IV: 100 mg c/8 horas
KETOPRO-
jarabe 0.1 %/150 mi
FENO
Tab 250 mg, 275 mg, 500
NAPROSYN, Analgesia: VO: inicial
mg y 550 mg; supositorio
APRONAX, 500 mg, seguido de > 2 años: VO:
50 mg; susp. oral
Naproxeno PERCLUSO- 250 mg c/6-8 horas; inflamación: 1O mg/kg/
2.5 g/100ml; gel 10 %
NE, NA- inflamación: 250 a 500 mg día dividido en 2 dosis
/30 g; susp. oral 3 %
PROXENO c/12 horas
/80 mi; sol. lny. 500 mg
> 6 años: 600 mg una
Oxaprozin DURAPROX Tableta 600 mg VO: 600 mg una vez al día
vez al día
PONSTAN, VO: inicial: 500 mg
> 14 años: 250 mg c/6
Ácido mefenámico ÁCIDO Tableta 500 mg seguido de 250 mg c/ 6
horas
MEFENÁMICO horas
Ácido tolfenámico DOLFENAX Cap 200 mg VO: 200 mg c/8 horas
IM: 1 g c/24 horas; tópico:
Sol. lny. 1 g; gel 10 %
Etofenamato BAYRO aplicar 3 veces al día en la
/20 g; crema 1O %/20 g
zona
Fenilbutazona FENILBUTAZONA Tableta 200 mg VO: 200 mg al día
' Cap 10 mg y 20 mg; tab
flash 20 mg; gel 0.5 %/20 g;
FELDENE,
gel 1 %/20 g; sol. lny. 20 VO: 10-20 mg/día dividido
Piroxicam STOPEN,
mg/ml/1 mi y 40 mg/2 mi; en 1-2 dosis
PIROXICAM
supositorio 20 mg; polvo
para reconstituir 20 mg
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 259

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
TILCOTIL, ZOLI-
Tenoxicam Sol. lny. 20 mg; tab 20 mg
MIN; TENOXICAM
MOBIC, Sol. 0ft. 0.3 mg/ml/5 mi; cap
> 2 años: VO:
OCAM, 7.5 mg; cap blanda 15 mg;
Meloxicam VO: 7,5-15 mg una vez al día; 0,125 mg/kg/día
MELCOX, sol iny 15 mg/1.5 mi; tab
(max: 7,5 mg/día)
MELOCAM dispersable 15 mg;
Lornoxicam LORNICAM Tab recubierta 8 mg
NABUREN , AINE-
VO: 500-1000 mg una o dos
Nabumetona TONE, VISA DOL, Tableta 500 mg y 7 50 mg
veces al día
NABUMETONA
AINEX, MESULID, VO: 5 mg/kg/día
Sol. oral 10 mg/ml/60 mi; gel
Nimesulida DOLONIME, VO: 100 mg c/12 horas dividido en dos
2 %/30 g; tableta 100 mg;
NIMESULIDA dosis día
CELEBREX, > 2 años con AR
Dolor, dismenorrea: VO: inicial:
CEFINIX, juvenil y >10 kg:
Celecoxib Capsula 100 mg y 200 mg 400 mg seguido de 200 mg/
MIODAR, 50-100 mg c/12
día;
CELECOXIB horas
Etoricoxib ARCOXIA Tab 60 mg, 90 mg y 120 mg VO: 60 a 90 mg una vez al día
BEXTRN Polvo reconstituir
Parecoxib IV o IM: 40 mg c/12 horas
DYNASTAT IM/IV 40 mg/2 mi
Lumiracoxib PREXIGE Cap 100 mg y 400 mg VO: 100-200 mg e/día

OTROS ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS

ACETAMINOFEN (PARACETAMOL) que algunos países reduzcan las concentraciones de

acetaminofen en estas presentaciones. Por vía IV
Tiene propiedades analgésicas y antipiréticas, pero causa náuseas, vómito, edema periférico, hipervo­
posee muy débiles efectos antiinflamatorios. Es in­ lemia, hiper o hipotensión, taquicardia, insomnio,
hibidor no selectivo de la COX, que actúa sobre el fatiga, constipación, incremento de transaminasas,
sitio peróxido de la enzima, lo que lo distingue de dolor en el sitio de infusión y oliguria.
los AINEs. La presencia de elevadas concentracio­
nes de peróxidos, como ocurre en los sitios de infla­ Intoxicación por acetaminofen. Debido
mación, reduce su actividad inhibitoria de la COX. al creciente reporte de estos casos, haremos una
El acetaminofen por vía oral tiene excelente breve explicación. La ingesta aguda de dosis supe­
biodisponibilidad, logrando concentraciones máxi­ riores de 7,5 g o el uso repetido de dosis mayores
mas en 30 a 60 min; también existe presentación a las recomendadas (4 g/día en adultos) se asocian
para uso intravenoso. Se une a proteínas en menor con toxicidad y necrosis hepática que puede ser
proporción que los AINEs y se distribuye por todos mortal, aunque también se puede presentar necro­
los líquidos corporales. Sufre metabolismo hepático, sis tubular renal y coma hipoglicémico. Una sola
es conjugado (los niños tienen menor capacidad de dosis mayor de 10 a 15 g (> 150-250 mg/kg) puede
hacerlo que los adultos) y la excreción se hace por ser letal. La sobredosis de acetaminofen induce la
orina. La vida media de eliminación es de 2 horas. conversión de un metabolito tóxico (NAPQI) el cual,
para ser eliminado, requiere de su conjugación con
glutatión. Las dosis excesivas del fármaco llevan
Reacciones adversas a agotamiento de las concentraciones hepatocelu­
En general es un medicamento bien tolerado a lares de glutatión y el metabolito NAPQI, que es
las dosis terapéuticas, sin efectos sobre sistemas muy reactivo, se une a macromoléculas celulares y
cardiovascular, respiratorio, hemático o la coagu­ conduce a disfunción de los sistemas enzimáticos
lación y con muchos menos efectos digestivos que y desorganización estructural y metabólica, lesión
los AINEs tradicionales. Se ha asociado a rash y oxidativa y apoptosis de las células hepáticas. El
reacciones de hipersensibilidad, y existen datos cuadro cursa con náuseas, dolor abdominal, anore­
aislados de neutropenia, trombocitopenia, anemia, xia, seguido de dolor subcostal derecho, ictericia, al­
nefrotoxicidad e incremento de cloro, ácido úrico y teración en la coagulación, encefalopatía y muerte.
glucosa. Lo más significativo es la toxicidad hepá­ Condiciones que inducen la actividad CYP (como
tica por sobredosis, relacionada con el empleo de el consumo elevado de alcohol) o la depleción de
formas combinadas con opioides, que ha llevado a glutatión (ayuno o desnutrición) elevan la suscep-
260 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

tibilidad para la injuria hepática, incluso con dosis Es un medicamento que con bastante fre­
en el rango terapéutico. En los casos no fatales, las cuencia puede provocar reacciones alérgicas en piel
lesiones hepáticas son reversibles en un período de y mucosas e incluso anafilaxia, pues se trata de un
semanas o meses. compuesto inmunogénico que se asocia a choque
El manejo de la intoxicación implica el uso anafiláctico en 1 de 5000 pacientes; la administra­
de carbón activado en las primeras 4 horas de la ción intramuscular es dolorosa y la intravenosa se
ingestión, lo cual puede reducir hasta un 90% la asocia con hipotensión. Las más graves reacciones
absorción, seguido de la administración de N-ace­ adversas son de tipo hemático, especialmente la
tilcisteína que funciona reduciendo la toxicidad de agranulocitosis, de curso a veces fatal, y que tiene
NAPQI, lo cual restituye los niveles de glutatión origen alérgico o idiosincrático. El riesgo de agra­
y se puede conjugar directamente con NAPQI sir­ nulocitosis se incrementa después de ocho a 14 días
viendo como sustituto de glutatión. de tratamiento, pero en nuestra población se ha es­
timado el riesgo en uno por 1, 1 millón de exposicio­
nes de una semana.
Precauciones y contraindicaciones
La dipirona reduce el efecto antiagregante
En adultos la dosis debe limitarse a máximo 4 g/día plaquetario de la aspirina, por lo que se debe tener
y en niños debe dosificarse rigurosamente por kg de precaución en pacientes con riesgo cardiovascular.
peso. Debe usarse con precaución en pacientes alco­
Es un analgésico y antipirético efectivo, que
hólicos, con déficit de G6PD, malnutrición, hipovole­
puede administrarse en individuos que no hayan te­
mia, daño renal severo. La presentación parenteral
nido antecedentes de reacciones de hipersensibilidad
no se recomienda durante el embarazo, mientras
al fármaco, por períodos menores de una semana.
que la oral si se puede emplear. Se pueden usar con
precaución durante la lactancia materna. Está indicada en diferentes tipos de dolor, en
particular en el dolor agudo por litiasis de las vías
urinarias, en cefaleas, incluyendo la migraña
Interacciones
Se contraindica su uso concomitante con pimozide.
El fármaco incrementa el efecto y la toxicidad de CLONIXATO DE LISINA
dasatinib, imatinib, isoniazida, probenecid, sora­
Tiene efectos analgésicos. No se conoce bien su me­
fenib y warfarina. Mientras que la fenitoina, los
canismo de acción, pero puede estar relacionado con
barbitúricos, ciproterona, carbamazepina y colesti­
el de otros analgésicos. Tiene una biodisponibilidad
ramina reducen los efectos del acetaminofen.
oral del 70%; se une a las proteínas plasmáticas en
más del 97% y es metabolizado casi totalmente en
Usos hígado.
El acetaminofen es adecuado como analgésico para Entre sus reacciones adversas comunes se
el dolor de leve a moderada intensidad y como an­ describen náusea, epigastralgia, mareo y somno­
tipirético. Es el analgésico de primera línea en la lencia. Debe administrarse con precaución en pa­
artrosis. La presentación intravenosa es útil para cientes con enfermedad ácido-péptica. No se reco­
el manejo del dolor moderado a severo, solo o com­ mienda su uso en niños ni embarazadas.
binado con opioides. Se presenta solo o asociado con ciclobenzaprina.

DIPIRONA CAPSAICINA
Medicamento del grupo de las pirazolonas, tam­ Es el principio activo del fruto de especies de Capsicum,
bién conocido con los nombres de m�tamizol y que se ha empleado tópicamente en síndromes
metampirina, con muy buena actividad analgé­ dolorosos superficiales, tales como la neuralgia
sica, antipirética y antiespasmódica. No se conoce post-herpética, la neuropatía diabética y en casos
bien su mecanismo de acción, aunque se propone leves y moderados de osteoartrosis. Inhibe la sus­
que tiene que ver también con la inhibición de la tancia P que, como se sabe, es el neurotransmisor
COX y por lo tanto de la síntesis de prostaglandinas de las aferencias del dolor y el que inicia la inflama­
a nivel central y periférico, pero además se plantea ción neurogénica. Para lograr este efecto, el medi­
que puede activar sistemas opioides y canabinoides. camento debe aplicarse tópicamente 3 a 4 veces al
Se ha propuesto que puede inhibir vías de pirosis de­ día durante varios días, a concentraciones de 0.025
pendientes e independientes de las prostaglandinas. y 0.075%.
El mecanismo antiespasmódico está asociado con
la inhibición de la liberación intracelular de calcio, Su principal efecto adverso consiste en erite­
como resultado de la reducción de la síntesis de fos­ ma, ardor local y sensación de picazón al inicio del
fato de inositol. tratamiento, a lo que se presenta tolerancia des­
pués de unos pocos días de administración. Debe
Se absorbe por vía oral en forma rápida y sin evitarse su exposición a ojos, mucosas y áreas de­
interferencias y puede administrarse también por nudadas.
vía parenteral (IV o IM).
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 261

HIALURONATO DE SODIO (HYALECTINA) GLUCOSAMINA

Es la fracción específica purificada del ácido hialu­ Aminoazúcar que parece estimular la síntesis de
rónico, un polisacárido componente del líquido si­ hialuronato y proteoglicanos por los condrocitos en la
novial que determina su viscosidad, de notable im­ articulación. Esta acción no está demostrada y aún
portancia en la lubricación articular, por lo que este hay dudas respecto a sus propiedades como agente
medicamento corresponde a una terapia de suplen­ protector, regenerador o preventivo de la degenera­
cia, llamada viscosuplementación. En este mismo ción del cartílago articular. Se ha empleado para el
sentido se emplean los hilanos, que son polímeros control del dolor de la osteoartrosis de rodilla cuando
del ácido hialurónico, como el hilano G-F20. otras medidas han fracasado, aunque su utilidad a
Se ha empleado en el tratamiento sintomáti­ largo plazo no está confirmada. También viene aso­
co de la osteoartrosis de rodilla y cadera en forma ciado a condroitina en preparados para vía oral.
de infiltración intraarticular, en dosis de 20 mg/se­ Se contraindica en embarazo, lactancia y
mana, durante máximo 5 semanas. Del hilano se niños, así como en pacientes con arritmias o alte­
administra una inyección semanal por 3 semanas. raciones de la conducción cardíaca. No debe ad­
Los efectos pueden ser retardados (no antes de 2 a ministrarse por vía intravenosa. El medicamento
3 meses). La evidencia de su beneficio a largo plazo contiene lidocaina, lo que debe tenerse en cuenta
aún no se ha determinado. en su uso.
Los principales efectos adversos son dolor, infla­
mación e hidroartrosis y, ocasionalmente, efectos sisté­
micos de tipo hipertermia y reacciones anafilactoides.
Tabla 10.3.
ANALGÉSICOS

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
< 12 años: VO:
DOLEX,ADO- 10-15 mg/kg dosis
Jarabe 3%/120 mi, 60 mi y 90 VO: 325-650 mg c/4-6 horas
REM, TEMPRA, c/4-6 horas (max
mi; sol. oral 10 %/60 mi; sol. (max: 4 g/día); IV: 15 mg/kg/
Acetaminofen ACETAMI- 5 dosis y 2,6 g/
iny 1 %/100 mi; tableta 500 dosis c/6 horas (max: 1000
NOFEN, día); 2-12 años:
mg y 1000 mg mg/dosis)
TRAUCET IV: 15 mg/kg c/6
horas
Tableta 500 mg; tab 324 mg;
LISALGIL,
Jarabe 5 g/100ml/60 mi; sol.
NOVALGINA, VO: 500 mg c/6 horas; IV: < 6 años: 50-125
Dipirona oral 500 mg/1 O mi; magnesica
CONMEL, 500-1000 mg c/ 8 horas mg c/8 horas;
sol. lny. 2 g/5 mi; sodica sol iny
DIPIRONA
2.5 g/5 mi; sol. iny. 1 g/2 mi
Lisina clonixato/ DORIXINA
Tableta 125 + 5 mg VO: 125 + 5 mg c/8 horas
ciclobenzaprina RELAX
CASACINE, Crema 0.025 %/20 g y 0.075
Capsaicina Aplicar 2 a 3 veces al día
CAPSAICINA g/100g/20 g
CONDROX,
lntraarticular: 20-25 mg e/
Hialuronato de sodio DROPYAL, Sol. inyectable 25 mg/2.5 mi
semana por 3 semanas
SYNVISC
VIARTRIL, Cap 250 mg, 500 mg y
FLEXTRIL, 750 mg; Glucosamina/
Glucosamina VO: 250-750 mg c/12 horas
GLUCOSA- condroitina cap 1500 +
MINA 1200 mg

ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE ENFERMEDAD (ARMES O DMARDS)

La artritis reumatoide es una de las más frecuentes enfermedades de origen autoinmune, que puede
afectar entre el O, 7 y 1 % de la población. El tratamiento incluye el alivio de los síntomas, frecuente­
mente con AINEs, pero su efecto antiinflamatorio con frecuencia es insuficiente y no logra detener el
avance de la deformación de las articulaciones. Debido a esto, se emplean los fármacos antirreumá­
ticos modificadores de enfermedad (ARME o Disease - modifying antirheumatic drugs - DMARD)
que, pese a su importante toxicidad, poseen la característica de reducir la actividad de la artritis
reumatoide y de retrasar el avance de la destrucción del tejido articular. A pesar de su toxicidad, se
han convertido en los medicamentos más importantes en el tratamiento de la artritis reumatoide,
por lograr la remisión o al menos un estado muy bajo de actividad de la enfermedad.
262 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Los ARME comprenden un grupo amplio de fármacos de origen no biológico o biológico, diri­
gidos a dianas o blancos específicos, cuyo efecto puede tardarse en ser clínicamente evidente entre
3 a 6 meses de terapia.

ARMES NO BIOLÓGICOS

AZATIOPRINA cuada absorción, con biodisponibilidad mayor de

75%, se distribuye unida entre 10% y 60% a proteí­
Agente inmunosupresor derivado de la mercapto­ nas, es metabolizada en el hígado, tiene vida media
purina, cuyos metabolitos son incorporados en la de eliminación de 3 a 12 horas y es excretada 30%
replicación del DNA y la detienen; también anta­ inalterada por el riñón y el resto como metabolitos.
goniza el metabolismo de las purinas y puede inhi­
bir las síntesis de RNA y proteínas; además, puede Entre 40% y 60% de los pacientes presen­
interferir con el metabolismo celular e inhibir la tan alopecia, pero el cabello vuelve a crecer tras
mitosis. su suspensión, aunque generalmente de diferente
color y textura. Puede afectar la fertilidad pues in­
Se administra por vía oral o en infusión IV, terfiere con la oogénesis y espermatogénesis; causa
siendo bien absorbida, cruza la placenta, se distri­ náuseas y vómito 6 a 10 horas después de su ad­
buye unida a proteínas un 30%, sufre metabolismo ministración, anorexia, amenorrea, diarrea; se ha
hepático a 6-mercaptopurina, y las dos cuentan con reportado cistitis hemorrágica aguda que a veces
vida media de eliminación de unas dos horas. La ha sido fatal, y fibrosis urinaria, además anemia,
excreción es primordialmente renal. leucopenia y trombocitopenia e infecciones.
Se asocia con fiebre, debilidad, náuseas, vó­ Está contraindicada durante el embarazo y no
mito, diarrea, leucopenia ( < 50% de pacientes con se recomienda durante el periodo de lactancia. Puede
trasplante renal), trombocitopenia, incremento de causar esterilidad en hombres y mujeres. Las dosis
fosfatasa alcalina, bilirrubinas y transaminasas, deben ajustarse en caso de insuficiencia renal o hepá­
mialgias, infecciones bacterianas, virales, micóticas tica. Debe mantenerse muy buena hidratación para
o por protozoarios (20% de pacientes con trasplante reducir el riesgo de cistitis hemorrágica. Debe evitar­
y < 1% de pacientes con artritis reumatoide) e in­ se el uso concomitante de dipirona, etanercept, natali­
cluso neoplasias en especial linfomas por lo que los zumab, tacrolimus y tofacitinib. Además, incrementa
pacientes deben ser advertidos de este riesgo. Debe la toxicidad de amiodarona, clozapina, ciclosporina,
evitarse el uso concomitante de natalizumab, tacro­ lefiunomida, natalizumab y succinilcolina.
limus y tofacitinib. Además, incrementa la toxicidad
de ciclofosfamida, lefiunomida y vacunas vivas. Se emplea en desórdenes reumáticos seve­
ros, granulomatosis de Wegener, miastenia gravis,
Está contraindicada en el embarazo y duran­ esclerosis múltiple, lupus eritematosos sistémico,
te la lactancia. Pacientes con artritis reumatoide nefritis lúpica, anemia hemolítica autoinmune,
que hayan sido tratados con ciclofosfamida, melfa­ púrpura trombocitopénica autoinmune, pericardi­
lan y clorambucil tienen un riesgo elevado de hacer tis recurrente, aplasia de células rojas inducida por
una neoplasia si reciben azatioprina. Debe hacerse anticuerpos, artritis reumatoide juvenil y uveitis.
vigilancia hemática. Además, tiene muchas indicaciones en oncología,
Ha resultado útil en el tratamiento de la ar­ como en el tratamiento del linfoma de Hodgkin y
tritis reumatoide activa, en la terapia coadyuvante no Hodgkin, varios tipos de leucemias mielocíticas
para la prevención del rechazo de trasplante renal y linfocíticas agudas y crónicas, mieloma múltiple,
y de otros órganos sólidos, enfermedad de Crohn, neuroblastoma, retinoblastoma, adenocarcinoma
colitis ulcerativa, dermatomiositis-polimiositis, eri­ ovárico, cáncer de seno, sarcoma de Ewing, tumor de
tema multiforme, pénfigo vulgar, nefritis lúpica, Wilms, cáncer de pulmón de células pequeñas, feo­
púrpura trombocitopénica inmune refractaria, es­ cromocitoma, acondicionamiento para el trasplante
clerosis múltiple, pericarditis recurrente, psoriasis de médula ósea, tumores de células germinales ová­
y uveitis. Se debe ajustar la dosis al 75% en caso de ricas y tumores trofoblásticos gestacionales.
que la TFG sea menor a 50 ml/min.

CICLOSPORINA
CICLOFOSFAMIDA
La ciclosporina A es un agente inmunosupresor que
Es un profármaco que debe ser transformado a los ha demostrado ser útil en enfermedades inflama­
metabolitos activos en el hígado. La ciclofosfamida torias resistentes a tratamiento convencional y en
es un agente alquilante que previene la división ce­ la profilaxis de rechazo de órganos trasplantados.
lular por interferencia sobre las cadenas de enlaces Inhibe la producción y liberación de IL-2 e inhibe la
cruzados del DNA reduciendo la síntesis de DNA. activación de ésta inducida por linfocit�s T.
Además, tiene poderosas propiedades inmunosu­ Se administra por vía oral y tiene absorción
presoras. errática e incompleta que depende de la presencia
Se administra por vía oral y cuenta con ade- de comida, sales biliares y de la motilidad del in-
 Capítu o DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 263

testino; se distribuye ampliamente unida en 90% A2. Han mostrado ser de gran utilidad en casos de
a 98% a proteínas, sufre metabolismo hepático vía algunas enfermedades autoinmunes; también se
CYP 3A4 y es excretada por vía fecal. han empleado en lupus discoide, sarcoidosis y en­
Sus reacciones adversas son bastante fre­ fermedades relacionadas con fotosensibilidad, como
cuentes; se ha documentado en más del 10% de la porfiria cutánea tarda.
pacientes la aparición de hipertensión, edemas, ce­ Una respuesta clínica adecuada puede de­
falea, hirsutismo, hipertricosis, incremento de trigli­ morarse hasta seis meses, después de lo cual se
céridos, dispepsia, tremar, parestesias, calambres, consideran ineficaces si no se han obtenido resul­
nefrotoxicidad e infecciones, en especial de aparato tados satisfactorios. Su principal limitación ha sido
respiratorio. Con una frecuencia menor al 10% se ha la toxicidad retiniana, que requiere exámenes of­
presentado dolor precordial, arritmias, falla cardía­ tálmicos periódicos, pero que es rara si no se ex­
ca, infarto de miocardio, convulsiones, eventos psi­ ceden las dosis recomendadas. La hidroxicloroqui­
quiátricos, ansiedad, depresión, púrpura, celulitis, na tiene menos riesgo de toxicidad ocular y es el
ginecomastia, fibroadenomas mamarios, diabetes agente preferido, pero ninguno de los dos requiere
mellitus, hipercalemia e hiperuricemia. ajustes de la dosis en caso de insuficiencia renal.
La cloroquina y la hidroxicloroquina se utilizan en
Se debe monitorizar la función renal; incre­
el tratamiento de la artritis reumatoide y del lupus
menta el riesgo de linfomas y otras malignidades,
eritematoso sistémico y esta última también se ha
en particular las dermatológicas; el riesgo de cán­
empleado en porfiria cutánea tarda, síndrome de
cer de piel es mayor tras la exposición a rayos UV,
Sjogren y fiebre Q (usos off-label).
radioterapia y el uso de metotrexato u otros inmu­
nosupresores; eleva el riesgo de infecciones, incluso
fatales, puede causar hipertensión, solo debe admi­ LEFLUNOMIDA
nistrarse bajo estricta supervisión médica. No se
recomienda durante el embarazo. Se trata de un agente inmunomodulador que se ad­
Debe evitarse el uso concomitante con aliski­ ministra como profármaco y es el metabolito activo
reno, atorvastatina, BCG, bosentan, dronedarona, quien bloquea la síntesis de pirimidina, por inhibi­
eplerenona, lovastatina, natalizumab, pimozide, diu­ ción de la deshidrogenasa necesaria para esta fun­
réticos ahorradores de potasio, tacrolimus y tofaciti­ ción en las células responsables de la respuesta in­
nib. La ciclosporina puede incrementar los efectos y flamatoria, resultando en efectos antiproliferativos
la toxicidad de: digital, calcioantagonistas, colchicina, y antiinflamatorios. Se ha reconocido también que
dabigatran, everolimus, ezetimibe, fentanilo, fibratos, posee propiedades que interfieren con el ensamble
estatinas, imipenem, leflunomida, diuréticos del asa, del virion del CMV.
metotrexato, AlNEs, corticoides, hidrocodona, propa­ Tiene buena absorción oral, con biodisponibi­
fenona, inhibidores de la proteasa, rivaroxaban, sal­ lidad del 80%, rápidamente es convertido en el me­
meterol y sirolimus. tabolito activo Ml (llamado también teriflunomida),
responsable de su actividad farmacológica; tiene cir­
culación enterohepática, hasta que es trasformado
Usos en múltiples metabolitos inactivos. Se transporta
Se emplea habitualmente en la profilaxis de re­ unido a proteínas más del 99%, tiene vida media de
chazo de trasplante de riñón, hígado y corazón, eliminación de 18 a 19 días y es excretado por vía
asociada con azatioprina y corticoides, en artritis renal y hepática.
reumatoide severa que no responde a metotrexato, Las más comunes reacciones adversas son
en psoriasis severa en adultos no inmunosuprimi­ la diarrea y las infecciones del tracto respiratorio
dos y en niños. Además, se viene introduciendo en (bronquitis, tos, faringitis, neumonía, rinitis, sinu­
la prevención de rechazo de trasplante de células sitis, disnea y asma); también se presentan hiper­
madre alogénicas y en la enfermedad injerto versus tensión, dolor torácico, palpitaciones, taquicardia,
huésped, en trasplante de médula ósea, cistitis in­ elevación de enzimas hepáticas, vasculitis, cefalea,
tersticial y síndrome nefrótico. También en algunos discinesia, ansiedad, depresión, fiebre, desórdenes
casos de enfermedades autoinmunes severas (lupus del sueño, alopecia, rash, piel seca, eczema, acné,
eritematoso sistémico), en glomeruloesclerosis seg­ hipocalemia, hiperglicemia, hiperlipemia, hiperti­
mental focal, nefritis lúpica, en colitis ulcerativa roidismo, desórdenes menstruales, candidiasis vul­
severa y en uveítis. vovaginal. A nivel neuromuscular y articular se ha
observado dolor lumbar, debilidad, tenosinovitis,
parestesias, artralgias, calambres, necrosis ósea,
CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA mialgias, neuralgias y rupturas tendinosas.
Los antimaláricos se concentran en los lisosomas y El fármaco está contraindicado en embara­
pueden trastornar la función procesadora de antí­ zadas, pues se ha asociado con efectos teratogénicos
genos por los monocitos y macrófagos, interfiriendo y embrionarios letales que contraindican su uso en
funciones enzimáticas importantes para la expre­ gestantes y en mujeres que puedan estar en edad
sión proinflamatoria; además inhiben la producción fértil y que no utilicen contracepción. De hecho, en
de IL-1 y enzimas como colagenasa y fosfolipasa mujeres jóvenes se debe descartar primero el em-
264 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

barazo, antes de iniciar la terapia con este medi­ Como pasa con cualquier antimetabolito, la
camento. Su uso se ha asociado con raros reportes selectividad del metotrexato sobre células tumora­
de hepatotoxicidad, falla hepática y muerte, por lo les es parcial y destruye rápidamente las células
que la leflunomida no se recomienda en pacientes normales en fase de división, como los precursores
con antecedentes de enfermedad o elevación de las hemopoyéticos y las células del epitelio intestinal.
enzimas hepáticas. Debe usarse con precaución en Cuando se suministra por vía oral la bio­
pacientes que reciban otros fármacos con toxicidad disponibilidad es dosis dependiente, siendo mayor
sobre el hígado, deben monitorearse los niveles de del 60% cuando se dan dosis bajas (< 25-30 mg/m2)
ALT y AST y suspender si éstos se elevan. Además, debido a saturación de este efecto. También puede
es necesario hacer monitoreo de la aparición de ser administrado por vía intravenosa. Se distribuye
síntomas respiratorios que también obligan a su lentamente en los espacios corporales, unido menos
suspensión. No se recomienda ajustar la dosis en del 50% a proteínas. Menos del 10% es metaboliza­
pacientes con alteración de la función renal. do en la flora intestinal y otra fracción en el hígado
Debe evitarse el uso concomitante con sustratos y es eliminado de sangre por un complejo mecanis­
de CYP2C9 (tabla 1.1, capítulo 1), amodiaquina, BCG, mo que prolonga su vida media de eliminación has­
natalizumab, tacrolimus, tofacitinib, tolbutamida, va­ ta unas 15 horas. Su excreción es principalmente
cunas (vivas) y antagonistas de la vitamina K. Puede por el riñón.
incrementar la toxicidad de fingolimod, repaglinide, y
Las reacciones adversas pueden variar de
los niveles de leflunomida se pueden elevar por acción
de denosumab, metotrexato, pimecrolimus, rifampici­ acuerdo a la dosis y la ruta de administración. En
quimioterapia del cáncer se emplean dosis mayo­
na, tacrolimus y trastuzumab.
res, que se asocian con más toxicidad que cuando
se utilizan las dosis antirreumáticas. Con la ad­
Usos ministración intratecal, más del 10% de pacientes
En el tratamiento activo de la artritis reumatoide presentan aracnoiditis con cefalea severa y signos
está indicada para reducir los síntomas y signos meníngeos, además parálisis motora, convulsiones
e inhibir el daño estructural y mejorar la función e incluso encefalopatía con desmielinización. Por
física, además en la artritis juvenil (uso off-label). las otras vías se presentan hiperuricemia, altera­
También se ha empleado en el tratamiento de la ciones en espermatogénesis, estomatitis ulcerativa
infección por CMV en pacientes sometidos a tras­ con glositis, anorexia, diarrea, leucopenia, trom­
plante y que son resistentes a los antivirales de bocitopenia, nefropatía, faringitis, trombosis ar­
primera línea. Además, en prevención de rechazo terial y venosa profunda, pericarditis, neumonitis
agudo o crónico en receptores de trasplante de ór­ intersticial, neumonía, alveolitis y fibrosis pulmo­
ganos sólidos. nar. Menos del 10% de pacientes pueden presen­
tar vasculitis, discinesia, fatiga, fiebre, escalofríos,
alopecia, fotosensibilización y despigmentación cu­
METOTREXATO tánea, diabetes, cistitis, cirrosis, artralgias, visión
borrosa, cirrosis y fibrosis portal, elevación de en­
El desarrollo de medicamentos con efectos anti­
zimas hepáticas y neumonitis. También se asocia a
folato abrió una puerta muy importante para el
anemia aplásica, agranulocitosis, trombocitopenia
tratamiento antineoplásico en 1948, logrando re­
y síndrome de lisis tumoral.
misiones notables en casos de leucemia, aunque
temporales, y la primera curación de un tumor Para reducir los efectos indeseables a nivel
sólido, el coriocarcinoma. Pero además del papel gastrointestinal, hemático y hepático se sugiere su­
antineoplásico ha mostrado beneficios como inmu­ ministrar en los pacientes con artritis reumatoide 1
nosupresor. a 5 mg de ácido fólico (excepto el día de administra­
Es un antimetabolito del ácido fálico que ción de metotrexato). Los graves efectos inducidos
inhibe la síntesis de DNA, uniéndose de manera por las altas dosis empleadas en terapia del cáncer
irreversible a la dihidrofolatorreductasa (DHFR) se pueden prevenir con la administración concomi­
e inhibiendo la formación de folato reducido, de la tante de ácido folínico (10-15 mg/m2 cada 6 horas
timidilato sintetasa resultando en un bloqueo de la por 8 a 10 dosis).
síntesis de purinas y de ácido timidílico, así como Puede causar muerte fetal y anormalidades
de la reparación y replicación celular. Los tejidos congénitas. También se contraindica en casos de al­
altamente proliferativos son más susceptibles a los coholismo, otras enfermedades hepáticas, síndromes
efectos del metotrexato. El mecanismo de acción en de inmunodeficiencias y discrasias sanguíneas pre­
la artritis reumatoide aún es desconocido, pero debe vias. Se ha asociado con elevación aguda de tran­
relacionarse con la alteración de la función inmune, saminasas hepáticas y hepatotoxicidad potencial­
probablemente por reducción en la producción de mente fatal, cuyo riesgo crece con la acumulación
citoquinas comprometidas en su patogénesis, como de dosis y la terapia prolongada. Se ha asociado a
son el TNF y las interleuquinas 1, 6 y 8. El inicio enfermedad pulmonar inducida por metotrexate
de la actividad antirreumática puede tardar de 3 a incluyendo neumonitis intersticial aguda y crónica
6 semanas. En psoriasis se piensa que el blanco son y que no siempre es reversible, por lo que se de­
las células que rápidamente proliferan en la piel. ben monitorear los síntomas respiratorios, espe-
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 265

cialmente tos seca, no productiva. La eliminación se cretados en orina. El efecto antirreumático se hace
reduce en pacientes con ascitis y derrame pleural. Pue­ evidente después de 2 a 3 meses de tratamiento.
de causar daño renal severo, especialmente con dosis Se administra por vía oral, con absorción que
altas, además de neumonitis y supresión de la médula varía del 40% al 70%. Es transportada unida a pro­
ósea. Se recomienda ajustarlo suministrando el 50% teínas en 80%, alcanza vida media de eliminación
de la dosis si el paciente tiene de 10 a 50 ml/min. No se de 1, 7 a 7 horas. La excreción es renal, práctica­
recomiendan ajustes ante alteración de la función mente en forma inalterada.
hepática. También se ha asociado con el desarrollo
de linfomas malignos, diarrea y estomatitis ulcera­ Se ha asociado con vasculitis, ansiedad, agi­
tiva que obligan la suspensión de la terapia. La ad­ tación disturbios psiquiátricos, alopecia, queilitis,
ministración concomitante con radioterapia eleva dermatitis exfoliativa, urticaria, hipoglicemia, tiroi­
el riesgo de necrosis de tejidos blandos y osteone­ ditis, anorexia, úlceras orales, reactivación de úlcera
crosis. Debe ser administrado bajo supervisión de péptica, anemia hemolítica, leucopenia, tromboci­
un médico con experiencia en su empleo. La diarrea topenia, elevación de fosfatasa alcalina, colestasis,
y la estomatitis ulcerativa asociada a metotrexato tromboflebitis, reacciones alérgicas, neuritis óptica,
pueden requerir la interrupción del tratamiento. Se hematuria, síndrome nefrótico, asma y neumonitis.
ha reportado hemorragia y muerte por perforación Está contraindicada en pacientes con insufi­
intestinal. También se han descrito graves altera­ ciencia renal y embarazo. Los pacientes deben ser
ciones dermatológicas que incluyen el síndrome de advertidos para que reporten tempranamente los
Stevens Johnson y eritema multiforme. síntomas que sugieren toxicidad como son fiebre,
Debe evitarse el uso conjunto con BCG, di­ úlceras en la boca, escalofríos, hematomas o hemo­
pirona, clozapina, natalizumab, pimecrolimus y ta­ rragias. Se debe evitar su uso si la función renal
crolimus. Además, puede elevar la toxicidad de ci­ está alterada y la TGF es menor de 50 ml/min.
closporina, leflunomida, diuréticos del asa, teofilina, Se ha utilizado en el tratamiento de la enfer­
tofacitinib y antagonistas de la vitamina K. El uso medad de Wilson, en cistinuria, como quelante en
de ciprofloxacina, ciclosporina, diuréticos del asa, el tratamiento de la intoxicación por plomo y como
AINEs, penicilinas, probenecid, inhibidores de bom­ terapia adyuvante de la artritis reumatoide.
ba de protones, sulfasalazina y trimetoprim puede
elevar las concentraciones de metotrexato.
SALES DE ORO
Usos Las más utilizadas han sido la aurotioglucosa, el
Está aprobado en el tratamiento de psoriasis (seve­ aurotiomalato (parenterales) y el auranofin (oral).
ra e incapacitante), de artritis reumatoide severa y Las sales de oro son hidrosolubes y contienen el oro
artritis juvenil. Ha mostrado resultados alentado­ en forma aurosa monovalente, unida a radicales
res en el tratamiento y mantenimiento de la remi­ de azufre para su estabilización. El oro se une al
sión de enfermedad de Crohn, embarazo ectópico, cianuro liberado durante la fagocitosis de los poli­
esclerosis múltiple, polimiositis, dermatomiositis, morfonucleares, formando aurocianuro, el cual es
cáncer de vejiga, tumores del SNC, leucemia pro­ liposoluble y puede pasar al espacio intracelular,
mielocítica aguda (off-label), manejo médico del donde regula la expresión génica, inhibiendo la
aborto, lupus eritematoso sistémico, arteritis de unión de factores de transcripción a sus elementos
Takayasu, micosis fungoides, rechazo de trasplan­ de respuesta en el ADN. Esto conduce a reducción
tes y uveítis. En neoplasias trofoblásticas (coriocar­ en la expresión de citoquinas proinflamatorias, me­
cinoma y mola hidatiforme), cáncer de seno, cáncer taloproteinasas y moléculas de adhesión celular.
de cabeza y cuello, leucemia linfocítica aguda, lin­ El oro se distribuye ampliamente, su concen­
foma no Hodgkin, linfoma de células T, cáncer de tración en el líquido sinovial es aproximadamente
pulmón, cáncer meníngeo no leucémico, sarcomas la mitad de la sérica y tiende a acumularse selec­
de tejidos blandos y osteosarcoma. tivamente en los lisosomas de células sinoviales y
macrófagos; se elimina por vía renal principalmente.
PENICILAMINA La forma oral parece ser mejor tolerada que
las parenterales. La reacción adversa más común
La penicilamina es un producto de degradación del auranofin es la diarrea, por el efecto osmótico
de la penicilina, sin actividad antimicrobiana, a la del oro en el intestino. La dermatitis puede ir desde
cual se le han encontrado acciones de tipo quelante el simple eritema hasta la dermatitis exfoliativa,
y antiinflamatorio en algunas formas de artritis. estomatitis con sensación de sabor metálico,
Estructuralmente se relaciona con el aminoácido alopecia, vaginitis y proctitis. También se presentan
cisteína, por lo que se la conoce también con el nom­ leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia y anemia
bre de B,6-dimetilcisteína. Reduce el factor reu­ hipo o aplásica, alteraciones renales con proteinuria,
matoide circulante y la actividad de los linfocitos alteraciones hepáticas, de SNC y periférico (encefa­
T, pero no de los B. Es un quelante de plomo, cobre, lopatías y polineuropatías). Con aurotiomalato se ha
mercurio y otros metales pesados, llevándolos a descrito una reacción de tipo "nitritoide" con síncope,
una forma estable de complejos solubles que son ex- cefalea y sudoración.
266 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Se contraindican en pacientes con anteceden­ del colon. La vida media de eliminación de la sulfa­
tes de anafilaxia, nefrosis, alteraciones hemáticas salazina es de 5,7 a 10 horas y de sulfapiridina de
serias y fibrosis pulmonar. Debe hacerse seguimien­ unas 14 horas. La excreción es principalmente renal.
to estrecho del paciente (clínico y de laboratorio) y Se ha asociado con discinesias, urticaria,
advertir sobre el retardo en la respuesta terapéutica anorexia, dispepsia, estomatitis, oligospermia, ane­
(hasta 4 meses en algunos casos). La penicilamina: mia de cuerpos de Heinz, anemia hemolítica, leuco­
puede quelar el oro, aumentando su eliminación y penia, trombocitopenia, elevación de enzimas hepá­
disminuyendo su eficacia. El metotrexato, fenilbuta­ ticas, cianosis y fiebre. Debe utilizarse con extrema
zona, los antimaláricos y la penicilamina aumentan precaución en pacientes con enfermedad renal, he­
el riesgo de toxicidad hemática. A pesar de su poco pática, alergias severas y asma. Se han reportado
uso hoy en día, siguen siendo una alternativa para muertes a causa de trastornos neuromusculares
el manejo de la artritis reumatoide del adulto y la y neurológicos irreversibles, alveolitis fibrosante,
juvenil. Algún beneficio se ha reportado en casos de agranulocitosis y anemia aplásica. Se contraindica
artritis psoriásica. su uso en pacientes con historia de hipersensibili­
dad a la sulfasalazina, a las sulfonamidas, salicila­
SULFASALAZINA tos y con porfiria. Se debe descontinuar su uso ante
la aparición de cualquier síntoma dermatológico,
Compuesta por una molécula de ácido 5-amino­ porque puede generar graves reacciones como sín­
salicílico y otra de sulfapiridina; se considera que drome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica
la sulfapiridina es la responsable del efecto anti­ tóxica. La sulfasalazina puede incrementar la to­
rreumático del medicamento, al interferir con la xicidad de las heparinas, metrotrexate, prilocaina,
síntesis de eicosanoides (especialmente leucotrieno No requiere ajuste de la dosis en casos de enferme­
B4, prostaglandinas y tromboxano A2), barrer ra­ dad renal o hepática. Se han reportado defectos del
dicales libres de oxígeno proinflamatorios e inhibir tubo neural y otras malformaciones. Sin embargo,
la angiogénesis sinovial y la proliferación de fibro­ si una mujer en embarazo con colitis ulcerativa la
blastos, así como la quimiotaxis y la migración de requiere, puede recibir sulfasalazina acompañada
células inflamatorias; también disminuye el nú­ de ácido fólico.
mero de linfocitos activados circulantes, lo que se Además de emplearse en la colitis ulcerativa
traduce en reducción de lgM, factor reumatoideo, y la enfermedad de Crohn, ha demostrado utilidad
interleuquinas 1 y 6, factor de necrosis tumoral alfa en artritis reumatoide refractaria, en espondilitis
y metaloproteinasas. anquilosante, en artritis juvenil, en artropatía pso­
Se administra por vía oral y solo se absorbe riásica y en la psoriasis. La aparición del efecto es
entre el 10% y 15% del fármaco, el 99% se une a lenta (12 semanas aproximadamente) ver tabla si­
albumina y sufre metabolismo por la flora intestinal guiente 10.4.

ARMES BIOLÓGICOS

INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS monómero p75 del receptor de TNF-a humano recom­
TUMORAL (TNF-A) binante, fusionado a un segmento de lgG, humano,
que inactivan el TNF circulante. Existen otros ARMEs
El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) induce biológicos con mecanismos de acción diferentes como
respuestas biológicas e inflamatorias, tales como abatacept, anakinra, tocilizumab y el rituximab.
expresión de moléculas de adhesión (ELAM-1,
VCAM-1, ICAM-1), de citoquinas proinflamatorias Los ARME biológicos se reservan para los
(interleuquinas) y de metaloproteinasas (MMP-1 pacientes con actividad moderada o severa de la en­
y MMP-3), aumento de la migración leucocitaria fermedad y con indicios de pronóstico desfavorable
con activación de neutrófilos, eosinófilos, inducción como son las alteraciones funcionales, erosión ósea
de reactantes de fase aguda y enzimas, todos ellos evidente por radiología, enfermedad extraarticular
relacionados con destrucción del cartílago y daños y factor reumatoide positivo. El tratamiento debe
en otros tejidos. El TNF-a se eleva en los tejidos ser ajustado a cada paciente y el uso de estos me­
y fluidos relacionados con la artritis reumatoide, dicamentos debe considerarse según las reacciones
espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfer­ adversas que pueden ser graves.
medad de Crohn y colitis ulcerativa.
El adalimumab, certolizumab, etaner­ ADALIMUMAB
cept, golimumab e infliximab, son medicamentos
diseñados por tecnología recombinante, que compar­ Es un anticuerpo monoclonal del tipo IgG1 humano,
ten la capacidad de inhibir el TNF-a. Algunos son se une al TNF-a e interfiere con su unión al recep­
anticuerpos monoclonales de tipo IgG,, quiméricos o tor, bloqueando el consecuente proceso inflamato­
totalmente humanos, mientras que otros son glico­ rio, el dolor y la destrucción articular en articula­
proteínas consistentes en dos cadenas idénticas del ciones, piel e intestino.
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 267

Tabla 10.4.
ARMEs NO BIOLÓGICOS
Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
ARAVA, VO: dosis de carga: 100 mg/
Leflunomida INFLAXEN. Capsula 20 mg y 100 mg día por 3 días, seguido de
LEFLAVA 20 mg/día
Con ácido fálico 5 mg/
Tableta 2.5 mg; sol. iny semana, en AR: 10-15 AR juvenil: VO o
METREX,
5 mg/m//2 mi; sol. iny mg una vez a la semana, IM: 10 mg/m2 una
MEXAT, ME-
Metotrexato 10 mg/ml/2 mi; sol. iny incrementando 5 mg c/2-4 vez a la semana,
TOTREXAT E,
25 mg/ml/2 mi; sol. lny. semanas (max: 20-30 mg/ luego 5-15 mg/m2/
EMTHEXAT E
500 mg semanal); IM, SubC: 15 mg/ semana.
una vez a la semana.
ARALEN, Tableta 250 mg que Equivale VO: 250 mg (150 mg base)
Cloroquina
CLOROQUINA a 150 mg Base una vez al día
PLAQUINOL,
Tableta 200 mg (155 mg de
DIMARD, VO: 400-600 mg/día con
Hidroxicloroquina base) y 400 mg (31 O mg de
ART ROQUIN, alimentos
base)
DOLQUINE
ROSULFANT, AR Juvenil:
VO: 500-1000 mg/día e
SALAZO- 30-50 mg//kg/
Sulfasalazina Tableta 500 Mg incrementar hasta 1000 mg
PYRIN, SUL- día dividido en 2
c/12 horas
FASALAZINA dosis.
AR juvenil: 3
mg/kg/día por 3
meses, luego 3
VO: 125-250 mg/día mg/kg c/12 horas
CUPRIMINE,
Penicilamina Tableta 250 mg incrementando cada 1 a 3 por 3 meses
CUPRIPEN
meses hasta 1-1,5 g/día hasta máximo 10
mg/kg/día dividido
en 3-4 dosis

VO: inicial: 2,5 mg/kg/

día dividido en 2 dosis,
SANDIMMUN, Capsula 25, 50, 100 mg, sol. que puede incrementarse
Ciclosporina
BIOSPORIN lny. 50 mg/ml 0,5-0,75 mg/kg/día si la
respuesta es insuficiente a
las 8 semanas.
ENDOXAN, Artritis idiopática
CYT OXAN, Tab 50 mg; sol. lny. 500 mg juvenil: 10 mg/kg
Ciclofosfamida
CICLOFOSFA- y 1g c/2 semanas
MIDA
VO: inicial: 1 mg/kg/dia
(50-100 mg) dividido en 2
dosis por 6-8 semanas y se
puede incrementar 0,5 mg/
IMURAN,
Azatioprina Tableta 50 mg kg/dia máximo hasta 2,5
AZATHIOPRINE
mg/kg/día; Después reducir
progresivamente hasta
mínima dosis efectiva (0,5
mg/kg/día)
IM: 10 mg la primera
semana, 25 mg la segunda,
Aurotioglucosa u MIOCRIN, Sol. lny. 50 mg/1 mi; sol. luego 50 mg e/semana hasta
orotiomalato SOLGANAL lny. 500 mg/ml completar 800 mg-1000 mg
dosis total o 6 meses de
tratamiento

Se administra por vía subcutánea y alcanza Con este fármaco ae ha reportado cefalea,
biodisponibilidad del 64%; logra concentraciones en eritema, inflamación, dolor e incluso hemorragia en
líquido sinovial que van del 31 % al 96% de las séri­ el sitio de aplicación, incremento de CPK, infeccio­
cas. La vida media de eliminación es de 10 a 20 días. nes en tracto respiratorio superior, anticuerpos anti
268 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

adalimumab, celulitis, herpes, hipertensión, hiper­ Como todos los demás inmunosupresores de
colesterolemia, hipertrigliceridemia, infecciones de este grupo, se asocia con incremento del riesgo de
tracto urinario, síndrome similar a influenza. Con infecciones graves y por oportunistas bacterianos,
menor frecuencia: arritmias (fibrilación auricular), parasitarios, fúngicos y virales. Además, del ries­
angina, infarto de miocardio, pericarditis, confu­ go de linfomas en especial en niños y adolescentes,
sión, disnea, fiebre, esclerosis múltiple, hematoma por lo cual todos estos factores deben ser evaluados
subdural, asma, broncoespasmo, lupus eritematoso periódicamente en los pacientes que lo estén reci­
sistémico, agranulocitosis, linfomas, melanomas, biendo. También se ha relacionado con fibrilación
necrosis hepática, reacciones anafilácticas, y trom­ auricular, angina de pecho, insuficiencia cardiaca,
bosis venosa profunda. eventos cerebrovasculares, hipertensión, infarto de
Debe evaluarse antes de iniciar el tratamien­ miocardio, pericarditis, ansiedad, tendencias suici­
to la posibilidad de tuberculosis latente, pues se ha das, eritema nodoso, síndrome nefrótico, anemia,
reportado la reactivación de esta enfermedad con for­ hipercoagulabilidad, leucopenia y neuritis óptica.
mas diseminadas y extrapulmonares. Las principales Deben tenerse las mismas precauciones que
advertencias para los pacientes que reciben adalimu­ los demás antiTNF-a con respecto a su uso en pa­
mab tienen que ver con el incremento del riesgo de cientes con infecciones, tuberculosis latente o el de­
infecciones, que pueden terminar en hospitalización sarrollo de linfomas. No está indicado en pacientes
y muerte. Se han reportado infecciones por hongos, pediátricos. No requiere ajustes en caso de altera­
bacterias, virus y protozoos oportunistas. Las infec­ ción de la función renal ni hepática.
ciones son más comunes en pacientes que reciben con­
Debe evitarse su uso concomitante con aba­
comitantemente terapia con inmunosupresores como
tacept, anakinra, otros antiTNF-a, canakinumab,
metotrexato o corticoides. Se debe descontinuar la
natalizumab, rituximab, tacrolimus, tocilizumab y
terapia ante la aparición de infecciones severas o sep­
tofacitinib. Se han observado eventos adversos en
sis. Se ha reportado la aparición de linfomas y otras
estudios de animales en reproducción. En caso de
malignidades en pacientes que lo utilizan.
gestantes con enfermedad inflamatoria intestinal
Debe evitarse el uso simultáneo con aba­ que reciban adalimumab, éste debe ser desconti­
tacept, anakinra, belimumab, canakinumab, cer­ nuado antes de la semana 30 para reducir la expo­
tolizumab, infliximab, natalizumab, pimecrolimus, sición fetal.
tacrolimus, tocilizumab y tofacitinib; además, au­
menta la toxicidad de leflunomida. No requiere Se usa en el tratamiento de la enfermedad
ajustes en enfermedad renal ni hepática. En caso de Crohn moderada a severa y en el manejo, en
de gestantes con enfermedad inflamatoria intes­ monoterapia o en la terapia asociada a ARMEs no
tinal que reciban adalimumab, este debe ser des­ biológicos en artritis reumatoide moderada a seve­
ra, en la espondilitis anquilosante y en la artritis
continuado antes de la semana 30 para reducir la
exposición fetal. psoriásica.
En el tratamiento de la artritis reumatoide
activa (moderada o severa) y la artritis psoriásica, ETANERCEPT
solo o en combinación con ARMEs no biológicos;
también en el tratamiento de la espondilitis anqui­ Es una glicoproteína de dos cadenas idénticas del
losante, de la enfermedad de Crohn moderada o se­ segmento de unión al receptor TNF-a, fusionadas
vera que no responde al tratamiento convencional. con la fracción Fe de IgG,. Se obtiene por biotec­
Además, ha sido aprobado para el tratamiento de nología. El mecanismo de acción consiste en que el
la hidradenitis supurativa, psoriasis en placas, la fármaco se une a TNF soluble y bloquea su interac­
artritis reumatoide juvenil y uveitis. ción con los receptores de la superficie celular.
Se administra por vía subcutánea, alcanza el
efecto en 2 a 3 semanas y tiene vida media de elimi­
CERTOLIZUMAB PEGOL nación de 72 a 132 horas.
Es un anticuerpo monoclonal pegilado y humaniza­ Más del 10% de pacientes pueden experimen­
do que corresponde a un fragmento Fab' del TNF-a. tar cefalea, rash, dolor abdominal, vómito, reacciones
Dado que no es un anticuerpo completo, sino una en el sitio de aplicación (dolor, eritema, inflamación,
porción de la región Fe, no induce la activación del hematomas), infecciones del tracto respiratorio su­
complemento, la citotoxicidad mediada por células perior y otras infecciones, desarrollo de anticuerpos
anticuerpo-dependiente, ni apoptosis. El mecanis­ antinucleares, discinesia, prurito, dispepsia, debi­
mo de acción corresponde a la unión e inhibición lidad, faringitis y tos. También se han presentado
selectiva y neutralización de la actividad de TNF-a eventos menos frecuentes como abscesos, reaccio­
en procesos inflamatorios ligados a la enfermedad nes alérgicas, anemia, isquemia cerebral, desmieli­
de Crohn y la artritis reumatoide nización de SNC, eritema multiforme, hidrocefalia,
Se administra por vía subcutánea, tiene bio­ perforación intestinal, parestesias, pancreatitis,
disponibilidad superior al 80% y vida media de elimi­ pancitopenia, convulsiones, tromboflebitis, vasculi­
nación de 14 días. La pegilación del fármaco consigue tis y xerostomía.
retardar su eliminación y extender la vida media. Los pacientes que reciben etanercept tienen
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 269

un riesgo incrementado de infecciones severas, la utilizar durante la lactancia. No requiere ajuste de

cuales pueden resultar en hospitalización y muer­ la dosis ante deterioro de la función renal o hepática.
te; las infecciones usualmente las desarrollan los Ha sido aprobado para el tratamiento de la
pacientes que están recibiendo otros agentes in­ artritis reumatoide moderada a severa, la artritis
munosupresores (ejemplo: metotrexato, corticoi­ psoriásica, la espondilitis anquilosante y la colitis
des) y pueden presentarse localmente o en forma ulcerativa.
diseminada. Se han reportado tuberculosis ac­
tiva (o reactivación de la forma latente), micosis
invasiva (incluyendo aspergilosis, blastomicosis, INFLIXIMAB
candidiasis, coccidioidomicosis, histoplasmosis y
pneumocistosis) y otras infecciones por oportu­ Es un anticuerpo monoclonal qmmerico de tipo
nistas bacterianos y virales. Se debe descontinuar lgG1 murino/humano cuyo mecanismo de acción es
si aparece infección seria o sepsis. Su uso se ha la unión e inhibición del TNF-a humano, bloquean­
asociado a la aparición de linfomas (Hodgkin y no do la expresión de citoquinas, reduciendo la migra­
Hodgkin) y otras malignidades. No se han obser­ ción leucocitaria y la expresión de enzimas que de­
vado eventos adversos en estudios de animales en gradan los tejidos articulares y digestivos. Niveles
reproducción y no se recomienda su uso durante la elevados de TNF-a se han encontrado en los fluidos
lactancia. No requiere ajustes en caso de alteración y tejidos de pacientes con artritis reumatoide, y
de la función renal ni hepática. otras enfermedades inflamatorias.
Debe evitarse el uso simultáneo con aba­ El infliximab debe ser administrado en infu­
tacept, anakinra, belimumab, canakinumab, certo­ sión continua durante al menos 2 horas. El efecto
lizumab, ciclofosfamida, infliximab, natalizumab, aparece de 3 a 7 días después de su administración
pimecrolimus, tacrolimus, tocilizumab, tofacitinib en artritis reumatoide y en una a dos semanas en
además aumenta la toxicidad de leflunomida. enfermedad de Crohn. Su vida media de elimina­
ción va de 7 a 12 días y el efecto se mantiene por
Se emplea en la artritis reumatoide y la 6 a 12 semanas en los trastornos reumatológicos y
artritis idiopática juvenil poliarticular de mode­ por 8 a 48 semanas en los ulcerativos intestinales.
rada a severa; en la artritis psoriásica, en espon­
dilitis anquilosante y en la psoriasis en placas. Se asocia con bradicardia, dolor precordial,
Más recientemente se ha venido utilizando en el edemas, hipotensión e hipertensión, cefalea, esca­
tratamiento de la enfermedad aguda por trasplante lofríos, náuseas, diarrea, deshidratación, dolor ab­
vs huésped. dominal, infecciones del aparato respiratorio supe­
rior, sinusitis, tos, faringitis, bronquitis, desarrollo
de anticuerpos antinucleares, reacciones infusiona­
GOLIMUMAB les, fatiga, fiebre, rash, dispepsia, infecciones del
tracto urinario, candidiasis. En menos de 1% de
Es un anticuerpo monoclonal que se une al TNF-a pacientes se han reportado arritmias, carcinoma
e interfiere con su actividad, que incluye evitar basocelular, cáncer de mama, linfoadenopatías, lin­
la inducción de citocinas proinflamatorias (inter­ fomas, anemia, leucopenia, infarto y convulsiones.
leuquinas, factor estimulante de colonias de gra­
nulocitos), la expresión de moléculas de adhesión Está contraindicado en pacientes con hiper­
vascular (VCAM) e intracelular (ICAM) necesarias sensibilidad al infliximab o a proteínas murinas,
para la infiltración de leucocitos y la activación de también en aquellos que tengan infecciones seve­
neutrófilos y eosinófilos. ras (sepsis, abscesos, tuberculosis e infecciones por
oportunistas). Una de las principales advertencias
El golimumab se administra por vía subcu­
tánea, logrando biodisponibilidad del 53%, con un para los pacientes que reciben infliximab es el in­
cremento del riesgo de infecciones, que pueden
pico de acción entre 2 y 6 días, y vida media de eli­
minación de 2 semanas. terminar en hospitalización y muerte. Las enfer­
medades infecciosas son más comunes en pacientes
Además de la mayor probabilidad de desa­ que reciben concomitantemente terapia con inmu­
rrollar infecciones a todo nivel (respiratorias, uri­ nosupresores como metotrexato o corticoides. Se ha
narias, virales y por hongos), incrementa el riesgo reportado la activación de tuberculosis, micosis in­
de leucemia, linfomas, cáncer de piel diferente a vasivas, e infecciones por oportunistas, por lo cual
melanomas, hipertensión arterial y elevación de este tipo de síntomas debe monitorizarse periódica­
transaminasas. Se ha asociado a discinesias, leuco­ mente. Como también se ha reportado incremento
penia y anafilaxis. del riesgo de malignidades tales como linfomas es
Las precauciones y contraindicaciones están muy importante hacer un seguimiento estrecho de
dirigidas a la evaluación del riesgo de infecciones los pacientes, en particular aquellos que también
principalmente por oportunistas, tuberculosis y de han recibido azatioprina. No se han hecho estudios
malignidades como linfomas. No se han observado en animales en reproducción. Se reportó un caso
eventos adversos en modelos de animales en repro­ de muerte en un neonato que recibió una vacuna y
ducción, pero recién nacidos de madres que lo reci­ estuvo expuesto durante el embarazo a infliximab,
bieron durante el embarazo tienen mayor suscepti­ por lo que no se recomienda iniciar la vacunación
bilidad a infecciones hasta el sexto mes. No se puede hasta 6 meses después del nacimiento.
270 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Debe evitarse el uso simultáneo con abatacept, ANAKINRA

adalimumab, anakinra, belimumab, canakinumab,
certolizumab, etanercept, golimumab, natalizumab, La IL-1 es inductora de estímulos inflamatorios
pimecrolimus, tacrolimus, tofacitinib y ustekinumab, y mediadora de una variedad de respuestas in­
además eleva la toxicidad de leflunomida. munes, que incluyen la degradación del cartílago
(pérdida de proteoglicanos) y la estimulación de
Es un medicamento alternativo para el trata­ la resorción ósea. Anakinra es un antagonista del
miento de la artritis reumatoide activa moderada y receptor de IL-1, que se administra por vía sub­
severa (con metotrexato). cutánea y tiene vida media de eliminación de 4 a
En la enfermedad de Crohn moderada y seve­ 6 horas.
ra que no responde a la terapia convencional ha re­ Se ha asociado a cefalea, reacciones en el si­
ducido los signos y síntomas y disminuido el número tio de aplicación (leves y aparecen típicamente 14
de drenajes enterocutáneos y fístulas. En la artritis a 28 días después con eritema, equimosis y dolor).
psoriásica reduce los síntomas y la progresión del Como los demás inmunosupresores, hasta un 39%
daño estructural, además es útil en la psoriasis en de pacientes pueden presentar infecciones; ade­
placas, psoriasis pustulosa, en la espondilitis anqui­ más, diarrea, náuseas, neutropenia, neumonía,
losante y en el tratamiento de la colitis ulcerativa. sinusitis, celulitis, rash, malignidades (linfoma y
melanoma) y trombocitopenia.
ABATACEPT Las precauciones y contraindicaciones son
similares a las de cualquier inmunosupresor que
Se trata de un modulador selectivo de la coestimu­ sea ARME biológico. No hay suficiente informa­
lación, que inhibe la activación de linfocitos T por ción sobre su seguridad en embarazo. En pacien­
unión en los sitios CD80 y CD86 de las células pre­ tes con TFG < 30 ml/min se debe administrar
sentadoras de antígenos (APC); de este modo blo­ cada 48 horas.
quea la interacción CD28 requerida entre las APC
Se utiliza en el tratamiento de la artritis reu­
y los linfocitos T. La actividad de los linfocitos T se
matoide moderada a severa en adultos en quienes
ha encontrado en el líquido sinovial de pacientes
haya fallado uno o más ARMEs; puede usarse solo o
con artritis reumatoide.
en combinación con otros ARMEs, incluyendo anti­
Puede ser administrado por vía subcutánea o TNF, también en pericarditis recurrente y en la en­
intravenosa, alcanzando biodisponibilidad de 78%; fermedad inflamatoria multisistémica de comienzo
tiene vida media de eliminación de 8 a 25 días. en neonatos.
Como reacciones adversas se han reporta­
do cefalea, nasofaringitis, infecciones de cualquier RITUXIMAB
índole (urinarias, neumonía, bronquitis, rinitis,
sinusitis), formación de anticuerpos, hipertensión, Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el
discinesias, fiebre, rash, reacciones en el sitio de antígeno CD20 de los linfocitos B. Se le reconoció
aplicación, exacerbación de EPOC, linfomas, cán­ primero como un agente antineoplásico útil en lin­
ceres de pulmón, colédoco, vejiga, mama, cérvix, fomas no Hodgkin, posteriormente se amplió su
melanomas y síndrome mielodisplásico. utilidad a la artritis reumatoide. El mecanismo de
acción antirreumático está relacionado con la inhi­
Debe usarse con cuidado en pacientes con bición de la actividad de los linfocitos B, que juegan
EPOC, pues se ha encontrado que se asocia con un papel importante en el desarrollo y progresión
exacerbaciones. Debe descartarse la infección de la enfermedad.
con virus de hepatitis B antes de comenzar su
uso. Se ha observado el incremento del riesgo Se administra por vía intravenosa en infu­
de infecciones y malignidades. No se han obser­ sión lenta, se estima que en artritis reumatoide
vado eventos adversos en estudios de animales tiene vida media de eliminación de 18 días (rango:
en reproducción, pero no se recomienda duran­ 5-78 días). No está clara la vía de excreción, pero
te el embarazo y no se puede utilizar durante puede estar relacionada con fagocitosis y catabolis­
la lactancia materna. No requiere ajustes en mo en el sistema reticuloendotelial.
caso de alteración de la función renal y hepáti­ Las reacciones adversas son similares a las
ca. No puede usarse al mismo tiempo que los de otros agentes inmunosupresores, pero se deben
antiTNF-a, anakinra, belimumab, pimecrolimus, destacar las reacciones infusionales, especialmente
natalizumab, rituximab, tacrolimus, tocilizumab con la primera aplicación.
y tofacitinib.
Rituximab tiene muchas otras indicacio­
Está aprobado para el manejo de la artritis nes que son tratadas en el capítulo 15. Se em­
reumatoide moderada a severa en monoterapia o en plea en pacientes adultos con artritis reumatoi­
combinación con otros ARMEs no biológicos. Tam­ de moderada a severa, que tuvieron respuesta
bién se ha empleado para el tratamiento de la artri­ inadecuada a uno o varios anti-TNF, en com­
tis idiopática juvenil moderada a severa solo o aso­ binación con metotrexato, en administraciones
ciado a metotrexato. cada 6 meses.
 Capilulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 271

TOCILIZUMAB la expresión de genes mediados por citosinas o

factores de crecimiento y la actividad de células
Es antagonista del receptor de interleuquina-6 (IL-6), de la inmunidad; además reduce los linfocitos na­
la cual es inducida normalmente por estímulos in­ tural killers, los niveles séricos de lgG, lgM, lgA
flamatorios y es mediadora de una variedad de res­ y proteína C reactiva, mientras incrementa los
puestas inmunes. La inhibición del receptor de IL-6 linfocitos B.
reduce la producción de reactantes de fase aguda y
de citoquinas. Tiene absorción oral, se administra en com­
primidos de liberación inmediata (t,12: 3 horas) o
Se administra por vía intravenosa y subcu­ de liberación retardada (t112: 6 horas), se liga un
tánea, tiene vida media de eliminación que varía 40% a proteínas en plasma, sufre metabolismo he­
entre 6,3 y 23 días. pático (70%) vía CYP3A4 y CYP2Cl9 a metaboli­
tos inactivos y la excreción es principalmente por
Es común que se presente elevación en vía urinaria.
transaminasas, hipertensión, edema periférico,
rash, incremento de colesterol, hipotiroidismo, Se ha asociado a hipertensión, edema pe­
diarrea, úlceras en la boca, úlcera gástrica, esto­ riférico, fatiga, insomnio, eritema, deshidrata­
matitis, ganancia de peso, neutropenia, trombo­ ción, dispepsia, infecciones urinarias, anemia,
citopenia, conjuntivitis, nefrolitiasis, infecciones carcinomas de piel, incremento de enzimas
de tracto respiratorio superior, anticuerpos anti­ hepáticas, esteatosis, infecciones serias, tendi­
tocilizumab, esclerosis múltiple, nefrolitiasis y al­ nitis, disnea, infecciones de tracto respiratorio
gunas malignidades. Se ha reportado incremento superior, elevación de creatinina y algunos tu­
de infecciones serias y potencialmente fatales por mores malignos.
bacterias, hongos, virus o protozoos, incluyendo Los pacientes que reciben tofacitinib presen­
tuberculosis diseminada y extrapulmonar e in­ tan mayor riesgo de sufrir infecciones serias, que
fecciones por herpes virus. Además, se debe eva­ pueden resultar en hospitalización y muerte, las
luar periódicamente el perfil lipídico y en caso de cuales son más comunes en aquellos tratados con
dislipidemia debe tratarse con las guías comunes inmunosupresores como metotrexato o corticoides.
de manejo de esta condición. Se han descrito reac­ Se ha descrito que se active la tuberculosis, o in­
ciones infusionales al momento de la aplicación. fecciones micóticas sistémicas como criptococosis,
Se han observado efectos adversos en estudios de pneumocistosis, o infecciones virales graves como
animales en reproducción y pueden afectar la res­ citomegalovirus o herpes zoster. Se recomienda
puesta inmune de los infantes expuestos durante evaluar la presencia de tuberculosis latente con
el embarazo y no se recomienda durante el perio­ pruebas de tuberculina. También se han reportado
do de lactancia. No puede usarse al mismo tiempo linfomas y otras malignidades en quienes reciben
que abatacept, belimumab, natalizumab, pimecro­ tofacitinib. No requiere ajustes en pacientes con
limus, tacrolimus, tofacitinib y vacunas vivas. No alteración de la función renal, sin embargo, debe
requiere ajustes en caso de alteración de la fun­ aclararse que no ha sido estudiado aún en pacien­
ción renal y hepática. tes cuya TFG sea menor a 40 ml/min. La dosis se
debe reducir a la mitad en caso de insuficiencia he­
Se emplea en monoterapia o en combinación pática moderada y no se recomienda su uso si la al­
con ARMEs para el tratamiento de la artritis reu­ teración es severa. Se han observado efectos adver­
matoide moderada a severa en pacientes adultos sos en estudios de animales en reproducción, pero
con respuesta inadecuada a uno o más anti-TNF; no existe información suficiente para demostrar su
además, en el manejo de la artritis idiopática ju­ seguridad durante el embarazo.
venil activa, como terapia única o combinada con
metrotrexato. Debe evitarse el uso concomitante de aba­
tacept, anakinra, cualquiera de los Anti-TNF,
inductores fuertes de CYP3A4, dipirona, inmuno­
TOFACITINIB supresores, natalizumab, rituximab, tacrolimus
y tocilizumab. Se sabe que incrementa la toxi­
Es un novedoso ARME cuyo mecanismo de acción cidad de agentes que produzcan bradicardia y de
consiste en inhibir la enzima Janus kinasa (JAK), clozapina.
la cual se ubica a nivel intracelular y está relacio­
Se está utilizando en monoterapia o en
nada con estimulación de la hematopoyesis y la
combinación con ARMEs no biológicos en el
función inmune de las células. JAK activa trans­
tratamiento de la artritis reumatoide.
ductores de señal y activadores de la transcripción
los cuales regulan la expresión de genes y la activi­
dad intracelular. La inhibición de la JAK previene
272 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Tabla 10.5.
ARMEs BIOLÓGICOS

Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
> 4 años con AR juvenil:
SubC: 15-30 kg: 20 mg
Adalimumab HUMIRA Sol. lny. 40 mg/0.8 mi SubC: 40 mg cada 15 días
c/15 días; >30 kg: 40 mg
c/15 días
SubC: inicial: 400 mg y a la semana
Jeringa prellenada sol
Certolizumab pegol CIMZIA 2 y 4 y seguir con 200 mg c/15
iny 200 mg/1 mi
días o 400 mg e/mes
Sol. lny. 25 mg y 50 2-17 años co AR juvenil:
ENBREL, mg; jeringa prellenada SubC: 25 mg dos veces por 0,4 mg/kg dos veces
Etanercept
ETANAR 25 mg y 50 mg; semana o 50 mg/semanal por semana o 0,8 mg/kg
autoinyector 50 mg semanal.
Sol. iny. 100 mg/
Golimumab SIMPONI SubC: 50 mg/mes
ml/0.5 mi
Colitis ulcerativa: >6
IV: En combinación con meto-
años: 5 mg/kg a las
trexate, 3 mg/kg a las semanas
lnfliximab REMICADE Sol. lny. 100 mg/10 mi semanas O, 2, 6, seguido
O, 2 y 6, seguido de 3-10 mg/kg
de 5 mg/kg cada 8
c/4-8 semanas
semanas
IV: inicial de 500 a 750 mg, repe- 6-17 años:<75 kg: 10
Liofilizado 262.5 mg !idos a la semana 2 y 4 y después mg/kg repetidos a las
Abatacept ORENCIA (equivalentes a. c/4 semanas. El régimen SubC semanas 2 y 4 y luego
250 mg) puede seguir al IV en quienes no e/mes.
lo toleran: 125 mg/semanal
Sol. lny. 100 mg
Anakinra KINERET SubC: 100 mg/día
(0.67 mi
IV: 1000 mg los días 1 y 15,
Sol. iny. 100 mg/1O mi
Rituximab MABTHERA seguidos de dosis cada 16 a 24
y 500 mg/50 mi.
semanas
> 2 años con AR juvenil:
IV: 4 mg/kg cada 4 semanas, que
Sol. lny. 80 mg/4 mi y < 30 kg: 12 mg/kg c/2
Tocilizumab ACTEMRA puede incrementarse a 8 mg/kg
200 mg/10 mi semanas;> 30 kg:
hasta lograr la respuesta
8 mg/kg c/2 semanas
SubC: 45 mg la semana O y 4, y
Ustekinumab STELARA Sol. iny 45 mg/0.5 mi
luego c/12 semanas
ARMEs con diana especifica
XELJANZ Tableta 5 mg y tableta
5 mg cada 12 horas, la XR: 11 mg
Tofacitinib Y XELJANZ de liberación sostenida
una vez al día
XR 11 mg

RELAJANTES MUSCULARES

Hacen referencia a un grupo de medicamentos que difiere de los bloqueantes neuromusculares

(tubocurarina, succinilcolina) en que poseen actividad en el SNC y porque sus usos se dirigen a
trastornos espásticos y a espasmos musculares secundarios a problemas músculo-esqueléticos
y neuromusculares. Se han utilizado diversos fármacos, muchos con escasa eficacia para tratar
la espasticidad de las neuronas motoras alfa con el fin de incrementar la capacidad funcional y
aliviar las molestias. Algunos tienen acción en el SNC (centros superiores o médula espinal) para
bloquear los espasmos, como el baclofeno, las benzodiazepinas, la tizanidina y la ciclobenzaprina.
Otros relajantes parecen basar sus efectos en las propiedades sedantes y en el bloqueo de vías
nociceptivas, como carisoprodol, metaxalona, metocarbamol y tetrabenazina. El dantroleno es un
relajante muscular que actúa directamente sobre las fibras musculares.
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 273

BACLOFENO tecal es considerada como medicamento huérfano

y se ha utilizado en el tratamiento de espasticidad
Este relajante de músculo esquelético tiene como severa a causa de traumatismo de la médula espi­
mecanismo de acción la inhibición de la transmi­ nal, esclerosis múltiple, isquemia medular, tumo­
sión tanto de reflejos monosinápticos como polisi­ res, mielitis transversa, espondilosis cervical y mie­
nápticos a nivel medular, posiblemente por hiper­ lopatía degenerativa.
polarización de las fibras aferentes terminales con
el resultante alivio de la espasticidad muscular.
Se puede administrar tanto por vía oral BENZODIAZEPINAS
como parenteral (incluso intratecal), la absorción Prácticamente todos los efectos de las benzodiaze­
oral es dosis dependiente, pero rápida, y alcanza pinas son consecuencia de sus acciones en el SNC,
una biodisponibilidad de 74%, se une 30% a proteí­ en particular la sedación, hipnosis, disminución
nas, sufre metabolismo hepático y tiene vida media de la ansiedad, relajación muscular, amnesia an­
de eliminación de 3,5 horas. La excreción es renal terógrada y los efectos anticonvulsivantes. La ben­
y fecal, principalmente inalterada. El tiempo hasta zodiazepina empleada con mayor frecuencia como
que se establezca el efecto es de 3 a 4 días. miorrelajante es el diazepam, basado en su efecto
Más del 10% de pacientes hacen sedación, agonista completo y en la experiencia clínica.
vértigo, discinesias, disturbios psiquiátricos, depre­ El diazepam ejerce gran parte de sus efectos
sión, insomnio, alteraciones del habla, ataxia, hipo­ al agonizar receptores inhibidores, activados direc­
tonía, convulsiones y debilidad. Entre el 1% y 10% tamente por GABA, que son los encargados de casi
de pacientes presentan hipotensión, edema periféri­ toda la neurotransmisión inhibidora del SNC. El
co, confusión, rash, constipación, poliuria y se han mecanismo exacto es la unión a un sitio específi­
reportado raros casos de dolor precordial, disnea, co del receptor GABAA, que es diferente al sitio de
enuresis, impotencia, palpitaciones y retención uri­ unión de GABA, pero que potencia su actividad en
naria. Se ha descrito síndrome de abstinencia cuan­ la estructura de los canales de cloro, para lograr la
do se descontinúa abruptamente. despolarización y relajación de la neurona. Puede
Debe usarse con precaución en pacientes con administrarse por vía oral o parenteral y el efecto
trastornos convulsivos o alteración de la función re­ puede durar hasta por 43 horas. Otras característi­
nal. Debe evitarse el retiro abrupto (la suspensión cas de las benzodiazepinas pueden revisarse en los
súbita de la forma de administración intratecal ha temas de psicofarmacología.
resultado en secuelas severas como hiperpirexia,
obnubilación, exagerada espasticidad de rebote, ri­ CARISOPRODOL
gidez muscular y rabdomiólisis), pues puede llevar
a fallo orgánico y muerte. Puede deprimir el SNC, Es un relajante muscular cuyo mecanismo preciso
lo cual afecta las habilidades físicas y mentales con de acción tampoco ha sido aclarado, pero muchos
el consecuente riesgo para operarios de maquinaria de sus efectos están relacionados con acciones de­
o conductores de vehículos. Debe usarse con precau­ presoras del SNC. En animales, el carisoprodol blo­
ción en pacientes con historia de úlcera péptica y de quea la actividad interneuronal y deprime la trans­
reducción de la motilidad gástrica, en pacientes con misión neuronal polisináptica en la médula espinal
desórdenes psiquiátricos y en los adultos mayores, y la formación reticular del cerebro; además, es
pues son muy sensibles a sus efectos depresores del metabolizado a meprobamato, el cual tiene efectos
SNC. Se han observado efectos adversos en estu­ ansiolíticos y sedantes.
dios de animales en reproducción y se ha observado El efecto aparece rápidamente, en menos de
síndrome de abstinencia en neonatos que estuvie­ 30 minutos después de su administración oral y dura
ron expuestos in útero. Requiere de ajuste de las unas 4 a 6 horas. Sufre metabolismo vía CYP2Cl9
dosis en casos de enfermedad renal, pero no en los que lo convierte en el metabolito activo. Su vida me­
trastornos hepáticos. dia de eliminación es de 2 horas y la de meprobama­
Debe evitarse su uso concomitante con aze­ to de 10 horas. La excreción es urinaria.
lastina y eleva la toxicidad del alcohol, analgésicos La reacción adversa más común es la
opioides, y otros depresores del SNC, flunitraze­ debilidad, seguida de discinesias y cefalea, pero
pam, mirtazapina, orfenadrina, pramipexol, rotigo­ también se asocia con agitación, anafilaxia, exa­
tina, los inhibidores selectivos de la recaptación de cerbación de crisis de asma, ataxia, depresión, de­
serotonina, y zolpidem. pendencia, disnea, dolor epigástrico, reacciones de
Está aprobado para el tratamiento de la es­ hipersensibilidad, diplopía, disartria, hipotensión,
pasticidad reversible asociada con esclerosis múl­ leucopenia, convulsiones y síndrome de abstinen­
tiple y lesiones de la médula espinal. También se cia. Se han presentado reacciones idiosincráticas
emplea en el manejo del hipo intratable, alivio del con debilidad extrema, cuadriplejia, euforia y pér­
dolor intratable, espasticidad de la vejiga, neural­ dida de la visión.
gia del trigémino, abstinencia al alcohol, nistag­ Está contraindicado en la porfiria intermi­
mus, reflujo gastroesofágico, parálisis cerebral y tente aguda. Puede causar depresión del SNC, por
corea de Huntington. La forma de aplicación intra- lo que no debe ser utilizado por personas que operen
274 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

maquinaria o conduzcan vehículos. Se ha descrito quiere ajuste de las dosis en caso de alteración de
tolerancia y dependencia tras su uso prolongado. la función renal o hepática.
La utilización debe limitarse a 2 o 3 semanas. Los Se indica en el tratamiento del espasmo
ancianos lo toleran poco por los efectos anticolinér­ muscular asociado a condiciones musculo-esquelé­
gicos y sedantes. Tiene las mismas interacciones ticas dolorosas. También se ha utilizado en el es­
descritas para metocarbamol. pasmo muscular asociado al dolor de la articulación
Tratamiento por cortos períodos de tiempo temporo-mandibular
de dolor agudo músculo-esquelético. Puede venir
asociado con acetaminofen, aspirina o codeína.
DANTROLENO
Actúa directamente sobre el músculo esquelético,
CICLOBENZAPRINA
mediante la interferencia con la liberación de cal­
Su mecanismo de acción está relacionado con los cio desde el retículo sarcoplásmico; el dantroleno
efectos relajantes sobre músculo esquelético de los reduce o previene en los miocitos el incremento de
antidepresivos tricíclicos; reduce el tono motor so­ las concentraciones de calcio que activan el proceso
mático por actividad sobre neuronas motoras alfa catabólico agudo asociado con la hipertermia ma­
y gamma. ligna. De este modo, el dantroleno disminuye las
Se administra por vía oral con biodisponibi­ contracciones musculares ocasionadas por estimu­
lidad que oscila entre el 33% y 55%, el efecto apa­ lación directa, así como las mediadas por reflejos
rece una hora después, sufre metabolismo hepático mono y polisinápticos. A dosis terapéuticas no tiene
vía CYP3A4, 1A2 y 2D6 y tiene circulación entero­ efecto sobre musculaturas lisa o cardíaca.
hepática. La vida media de eliminación es de unas La absorción oral es lenta e incompleta, al­
18 horas y su excreción es renal como metabolitos canzando biodisponibilidad del 70%, pero también
inactivos, y fecal en forma inalterada. existe la forma de administración intravenosa. Su­
Las reacciones adversas más comunes son fre metabolismo hepático, tiene vida media de eli­
la sedación y la xerostomía, pero también se pre­ minación de 4 a 11 horas y es excretado por heces
sentan discinesias, fatiga, cefalea, confusión, irri­ un 50% y por orina un 25% restante, en forma inal­
tabilidad, somnolencia, dispepsia, dolor abdominal, terada o como metabolitos.
constipación, regurgitación gástrica, visión borro­ Puede alterar la presión arterial, provocar
sa, faringitis y otras infecciones respiratorias. Se bloqueos auriculoventriculares y precipitar falla
han reportado raros casos de anafilaxia, arritmias, cardíaca tras la administración intravenosa, flebitis
ataxia, disartria, hepatitis, hipotensión, psicosis y y taquicardia. Además, se ha asociado con escalo­
convulsiones. fríos, confusión, discinesias, sedación, fatiga, cefa­
Está contraindicada en caso de hipersensibi­ lea, insomnio, depresión, alteraciones del habla y
lidad al medicamento, durante los 14 días siguien­ convulsiones. Se ha reportado erupción eczematoide,
tes de uso de un iMAO, hipertiroidismo, falla car­ crecimiento anormal del cabello, rash, urticaria, ca­
diaca y arritmias. La depresión del SNC asociada lambres abdominales, anorexia, constipación, disfa­
puede alterar las capacidades físicas y mentales, gia, irritación gástrica, hemorragia gastrointestinal,
por lo cual no se recomienda en pacientes que re­ cambios en el gusto, cristaluria, disfunción eréctil,
quieran estar alertas (operarios de maquinaria, dificultad para orinar, con nicturia, polaquiuria, po­
conductores). La ciclobenzaprina potencia los efec­ liuria, retención urinaria. También se ha descrito
tos indeseables de los antidepresivos tricíclicos anemia, leucopenia y trombocitopenia, hepatitis, re­
(incluyendo arritmias, taquicardia y aumento del acciones en el sitio de aplicación (con dolor, eritema),
tiempo de conducción), por lo que no se deben com­ tromboflebitis, necrosis, mialgias, debilidad, visión
binar. Debe usarse con precaución en pacientes con borrosa, diplopía, lagrimeo, sensación de sofocación,
incontinencia o retención urinaria, con glaucoma derrame pleural, pericarditis, edema pulmonar, de­
de ángulo cerrado, enfermedad hepática o edad presión respiratoria e incluso anafilaxia.
avanzada. Su eficacia en ancianos es cuestionada Está contraindicado en enfermedad hepática
por la dosis a que es tolerada por ellos. La combina­ activa, pues es potencialmente hepatotóxico, espe­
ción concomitante o 14 días después del uso de me­ cialmente en mujeres y personas mayores de 35
dicamentos con propiedades inhibitorias de MAO años. Se debe descontinuar la terapia si los bene­
puede precipitar crisis hipertensivas y convulsivas. ficios no se han observado tras 45 días de manejo o
Se potencian sus efectos con todos los depresores se altera la función hepática. No se debe asociar con
del SNC, incluyendo el alcohol. Debe evitarse el uso bloqueantes de los canales de calcio. Los pacientes
conjunto con aclidinium y otros anticolinérgicos, deben ser advertidos sobre los efectos que provoca
azelastina, glucagón, levosulpiride, iMAO, nitro­ en el estado de alerta (operarios de maquinaria y
glicerina, moduladores de la serotonina, metoclo­ conductores). Puede causar necrosis si se permite
pramida e hidroxicina. No se han observado efectos la extravasación. Se han observado eventos adver­
adversos en estudios de animales en reproducción, sos en estudios de animales en reproducción. No se
pero no se recomienda su uso en embarazadas has­ recomienda su uso durante el embarazo ni durante
ta que se disponga de mayor información y no re- la lactancia.
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 275

Debe evitarse el uso concomitante con alcohol nación, discinesias, fiebre, sedación, convulsiones
y otros depresores del SNC, azelastina, analgésicos y vértigo. Además, se han observado reacciones de
opioides, benzodiazepinas, droperidol, hidroxicina, hipersensibilidad con rash, urticaria y edema an­
pramipexol, rotigotina, inhibidores selectivos de la gioneurótico; también dispepsia, sabor metálico,
recaptación de serotonina, vecuronio y zolpidem. leucopenia, ictericia, tromboflebitis en el sitio de
Se puede utilizar para el tratamiento de inyección, visión borrosa y nistagmus.
la espasticidad asociada con los desórdenes de la Puede causar depresión del SNC con pérdi­
neurona motora superior; por ejemplo, lesión de la da de funciones físicas y mentales, por lo que no se
médula espinal, accidente cerebrovascular, pará­ recomienda en pacientes que requieran estar aler­
lisis cerebral o esclerosis múltiple, donde produce tas (como operarios de maquinaria o conductores).
relajación y disminución de las contracciones refle­ Puede potenciar la sedación de otros depresores del
jas, de la hiperreflexia y del clonus, favoreciendo a SNC y del alcohol. Deben ajustarse las dosis en caso
veces la rehabilitación. En el manejo de la hiper­ de enfermedad hepática. Este tipo de medicamentos
termia maligna y en su prevención en individuos son pobremente tolerados por el anciano, debido a
susceptibles (administración pre o post-operatoria). sus efectos anticolinérgicos, la sedación y debilidad
También se ha utilizado en el síndrome neurolépti­ que causan. La presentación parenteral está contra­
co maligno (uso off-label). indicada en pacientes con falla renal, y la tasa de
administración de la infusión no debería sobrepasar
los 3 ml/min. Debe evitarse la extravasación.
METAXALONA
Las interacciones más importantes se pre­
Es un relajante muscular cuyo mecanismo de ac­ sentan con otros depresores del SNC y debe con­
ción no está aclarado, pero que parece ejercer sus siderarse que eleva los efectos tóxicos del alcohol,
efectos por depresión general del SNC. No tiene analgésicos opioides, azelastina, benzodiazepinas,
efectos directos sobre el músculo esquelético. agonistas dopaminérgicos, los inhibidores selecti­
Se administra por vía oral, aunque la biodis­ vos de la recaptación de serotonina y zolpidem.
ponibilidad no está establecida, sufre extenso me­ Se emplea en la terapia de apoyo para los
tabolismo hepático por múltiples enzimas CYP. La espasmos musculares asociados a condiciones mus­
vida media de eliminación varía de 4 a 14 horas, culo-esqueléticas con dolor agudo, incluido el téta­
pero el efecto puede durar unas 4 a 6 horas y la nos. Aunque muchos estudios no son concluyentes
excreción es renal. sobre los beneficios de metocarbamol, comparado
Las reacciones adversas más comunes son con analgésicos, es muy utilizado solo o junto con
sedación, discinesias, cefalea, irritabilidad, rash, analgésicos (acetaminofen o ibuprofeno) y medios
náuseas, vómito, pero se ha descrito anemia hemo­ físicos, en el tratamiento de problemas músculo-es­
lítica, leucopenia, ictericia y reacciones de hiper­ queléticos dolorosos agudos, secundarios a inflama­
sensibilidad. ción, trauma o estrés. Son ineficaces en espasmos
musculares o espasticidad asociada a desórdenes
Está contraindicada en pacientes con altera­
neurológicos crónicos.
ción grave de la función hepática o con antecedente
de anemias hemolíticas inducidas por fármacos.
Como es depresor del SNC debe evitarse su uso en TETRABENAZINA
quienes requieren un estado alerta y en ancianos.
Se recomienda monitoreo de transaminasas perió­ Se considera un agente que depleta monoaminas a
dicamente. nivel central.
Se usa en el manejo de condiciones músculo­ Se administra por vía oral, sufre metabolis­
esqueléticas agudas y dolorosas. mo hepático.
Se ha asociado a reacciones adversas tales
como acatisia, fatiga, parkinsonismo, insomnio, de­
METOCARBAMOL presión, ideas suicidas, ansiedad, sedación. No re­
Es un relajante de músculo esquelético por depre­ quiere ajustes ante alteraciones de la función renal,
sión general de SNC, pero el mecanismo específico pero el deterioro del hígado contraindica su uso.
de acción aún no está aclarado, salvo que tiene pro­ Se utiliza en la corea de Huntington y en
piedades sedantes. desórdenes hiperquinéticos de movimiento.
Viene en presentaciones orales y para uso
parenteral. Después de la administración oral, el
efecto aparece en unos 30 minutos. Sufre metabo­ T IZANIDINA
lismo hepático, tiene vida media de eliminación de Se trata de un agonista alfa-2 adrenérgico el cual
1 a 2 horas y es excretado como metabolitos por vía reduce la espasticidad por incremento de la inhi­
unnana. bición presináptica y los efectos son mayores sobre
Se ha asociado con bradicardia, hipotensión las vías polisinápticas. El efecto general es la re­
especialmente tras la administración parenteral, ducción de la facilitación de las neuronas motoras
síncope, amnesia, confusión, problemas de coordi- de la médula espinal.
276 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

Tabla 10.6.
RELAJANTES MUSCULARES
Nombre en
Nombres
Denominación Común Presentación Dosis Adulto Dosis Niño
comerciales
Internacional
VO: <2 años: 10-20 mg/
día dividido en 3 dosis,
incrementar 5-15 mg/
VO: 5 mg c/8 horas,
día (max: 40 mg/día);
incrementando 5 mg/dosís
LIORE SAL , Tab 1 0 m g y 20 mg; sol. 2-7 años: 20-30 mg/
hasta máximo 80 mg/dia;
Baclofeno BACLOFEN, iny 0.05 mg/1 mi; sol. día, incrementar 5-15
lntratecal: dosis de prueba:
BACLOFENO lny 1O mg/5 mi. mg/día (max: 60 mg/
50-100 mcg seguido de 50-
día); >8 años: 30-40 mg/
100 mcg c/24 horas
día dividido en 3 dosis,
incrementar 5-15 mg/día
(max: 1200 mg/día)
VAL I UM, IV o IM: 0,5-2 mg/dosis
Tab 5 mg y 10 mg; sol. IV o IM; inicial; 5-10 mg,
Diazepam DI STENSAR , cada 4 horas
lny. 1O mg/2 mi luego 5-1O mg en 3-4 horas
DIAZEPAM
SIRDALUD,
Tab 2 mg y 4 mg; cap
CIMBRAR SR, VO: 2-4 mg c/8 horas
Tizanidina liberación
MIORELAX, (max: 36 mg/día)
programada 6 mg
TIZANIDINA
TENSODOX,
Ciclobenzaprina CICLORELAX, Tableta 1 O mg VO: 5-10 mg c/8 horas
CICLOBENZAPRINE

Tab 500 mg y 750

mg; sol. lny. 1 g/10 VO: 1,5 g 4 veces al día por
ROBAXIN, mi; Metocarbamol/ 2-3 días, seguido de 1-1,5 > 16 años: 1,5 g 4 veces
BIOFLEX, acetaminofen g c/8 horas; IV: inicial: 1 g, al día por 2-3 días,
Metocarbamol
METOCARBA - tab 500+350 mg; seguido de 1 g c/8 horas seguido de 1-1,5 g c/8
MOL metocarbamol/ hasta que sea posible dar horas
ibuprofeno tab 200+500 VO por no más de 3 días.
mg
Carisoprodol/
MADIFEN Tableta 175 + 350mg VO: 350+700 mg c/8 horas
acetaminofen
> 12 años: 800 mg c/8
Metaxalona SKE L AXIN Tab 800 mg VO: 800 mg c/8 horas
horas
Espasticidad: VO: 25 mg/
E spasticidad: VO: 0,5
día por 7 días e incrementar
mg/kg/día por 7 días,
25 mg c/8 horas por 3 días
incrementar 0,5 mg/kg/
Cap 25, 50 y 100 mg; hasta máximo 400 mg/
Dantroleno sodico DANTROLENE dosis 3 veces al día por
liofilizado 20 mg; día; hipertermina maligna:
7 días hasta máximo 400
IV: 2,5 mg/kg, seguido de
mg/día
4-8 mg/kg/día dividido en 4
dosis porVO
I nicial: 12,5 mg/día en la
mañana, puede incrementar
12,5 mg/dos veces al día
TETMODIS
Tetrabenazina Tableta 25 mg después de una semana.
TM, XENAZINE
Se puede incrementar 12,5
mg cada semana. Sin pasar
de 50 mg/día.

Se administra por vía oral, idealmente an­ Dosis únicas mayores de 8 mg frecuente­
tes de consumir alimentos para mejorar la biodis­ mente producen hipotensión; también se presenta
ponibilidad que se ve afectada por la presencia de bradicardia, somnolencia, discinesias, xerostomía,
éstos (40%). El efecto aparece 1 a 2 horas después debilidad, desordenes del habla, alucinaciones, an­
de su administración. Se distribuye unida un 30% siedad, depresión, rash, constipación, dispepsia,
a proteínas, sufre extenso metabolismo hepático vía infecciones del tracto urinario y otras infecciones,
CYP1A2 a metabolitos inactivos. Tiene vida media polaquiuria, elevación de enzimas hepáticas, visión
de eliminación de 2,5 horas y el efecto dura entre 3 y borrosa, infecciones respiratorias (faringitis, sinu­
6 horas. La excreción se lleva a cabo por vía urinaria sitis), diaforesis, reacciones de hipersensibilidad,
(60%) y fecal (20%). hiperglicemia e hipocalemia.
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 277

Está contraindicado el uso concomitante con Debe evitarse el uso concomitante con azelas­
inhibidores CYP1A2, en particular con ciprofloxacina tina, pero además incrementa la toxicidad de iECAs,
y fluvoxamina (tabla 1.1, capítulo 1). La hipotensión alcohol, analgésicos opioides, antipsicóticos atípicos,
con bradicardia y la sedación obligan a que se utilice B-bloqueadores, depresores del SNC, duloxetina, flu­
con mucho cuidado en pacientes con enfermedades nitrazepam, agentes que incrementen el intervalo
cardíacas, ya que los efectos son más marcados con el QT, hipotensores, ivabradina, lacosamida, levodopa,
uso concomitante de antihipertensivos y otros depre­ pramipexol, rotigotina, inhibidores selectivos de la re­
sores del SNC. Las dosis deben ajustarse en pacientes captación de serotonina y zolpidem.
con enfermedad renal y no deben emplearse en enfer­ Debe reducirse la dosis cuanto el paciente
medad hepática. Se debe usar con precaución en pa­ tiene una TFG < 25 ml/min.
cientes con desórdenes psiquiátricos por su asociación
con alucinaciones. El retiro del medicamento se asocia Es utilizado como relajante de músculo es­
con hipertensión, taquicardia e hipertonía de rebote, quelético en el tratamiento de la espasticidad mus­
por lo que debe retirarse lentamente en pacientes que cular, pero se ha probado en el manejo de cefaleas
lleven periodos prolongados de utilización. Se han ob­ tensionales, lumbalgia y neuralgia del trigémino.
servado eventos adversos en algunos estudios de ani­ Ver tabla 10.6 página anterior.
males en reproducción y se desconoce si se excreta por
la leche materna.

ANTIMIGRAÑOSOS

La jaqueca o migraña se caracteriza por una cefalea inflamatoria con gran componente neurovas­
cular, es un problema de salud social que afecta una quinta parte de la población general y es tres
veces más frecuente en mujeres que en hombres, con un índice alto de incapacidad y de pérdidas de
días laborales, de vida normal y lúdica. En su clasificación se reconocen dos formas mayores:
• Migraña con aura, que cursa con fotopsias, escotomas, espectros de fortificación previos a la
crisis de dolor y luego la fotofobia, sonofobia, náuseas y vómito, con períodos de dolor mayor de
cuatro horas.
• La forma sin aura, sin los síntomas previos descritos.

Puede desencadenarse por múltiples estímulos como estrés, comidas (menos del 4% de los
pacientes migrañosos relacionan alimentos con la aparición o desencadenamiento de migraña) y
bebidas (entre ellas el alcohol), ayuno o retraso en la ingestión de las comidas, fatiga, insomnio,
algunos medicamentos y alteraciones hormonales, como la migraña menstrual.
En la migraña se reconocen mecanismos de sensibilización central del dolor y se ha demos­
trado inclusive activación cerebral por estímulos dolorosos o inflamatorios corporales. La migraña
se explica como una disfunción neuronal con manifestaciones en vasos y otras estructuras del tallo
cerebral, consecuencia de imbalance de los neurotransmisores serotonina y noradrenalina, y de la
liberación de otros, como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (calcitonin gene-related
peptide, CGRP), la sustancia P y la neuroquinina-A, en axones perivasculares, que promueven in­
flamación neurogénica.
El tratamiento de la migraña se dirige al control abortivo de la crisis o a su profilaxis.
En el primer caso, la medicación seleccionada depende de la fase evolutiva y su severidad, así: en
la fase prodrómica o inmediatamente después, son de utilidad los alcaloides del ergot (ergotamina,
dihidroergotamina) y los triptanes; un antiemético parenteral, como cualquiera de los procinéticos,
puede ser útil para disminuir las náuseas y vómitos y para contrarrestar la paresia gástrica, con
mejoría del vaciamiento estomacal y de la absorción de la medicación administrada por vía oral.
Ya instalada la fase álgica tienen cabida los analgésicos, aunque adelantarse con el analgésico o el
antiinflamatorio puede disminuir la duración del dolor
La profilaxis está aceptada para pacientes con más de una crisis semanal, o con más de
una crisis mensual incapacitante. Se han evaluado como agentes profilácticos los siguientes:
B-bloqueadores (propranolol), pizotifeno, antidepresivos (tricíclicos), calcioantagonistas, clonidina,
algunos antiepilépticos (ácido valproico, carbamazepina, gabapentina, pregabalina y topiramato),
AINEs, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECAs), toxina botulínica y anticuer­
pos monoclonales para bloquear el CGRP.

ERGOTAMINA, DIHIDROERGOTAMINA
tuar como agonistas, agonistas parciales o antago­
Estos agentes tienen acciones muy complejas y sus nistas de varios receptores. Su actividad antimigra­
efectos son difíciles de explicar, ya que pueden ac- ñosa tiene que ver con el agonismo de receptores
278 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

5HT1 de la serotonina, el neurotransmisor cuya manifestaciones prodrómicas. Para ambos fárma­

disfunción está implicada en la patogénesis de la cos, la dosis indispensable para abortar la crisis
migraña. Sin embargo, estos fármacos también in­ debe ser la inicial en las siguientes crisis.
teraccionan con receptores dopaminérgicos y adre­
nérgicos alfa y beta.
TRIPTANES
Por vía oral su absorción es variable y su bio­
disponibilidad muy baja, pues sufren metabolismo Almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan,
de primer paso en el hígado lo que, agregado a la rizatriptan, sumatriptan y zolmitriptan son ago­
disminución de vaciamiento gástrico en crisis mi­ nistas selectivos de los subtipos de receptores 1 0 y
grañosas, puede determinar respuestas muy dife­ 18 de la serotonina. La estimulación de los recep­
rentes; se metabolizan extensamente en el hígado y tores 1 8 produce vasoconstricción intracraneal, y
se eliminan por bilis. A pesar de una vida media de la de los 1 0 inhibición de la liberación de péptidos
2 horas para estos medicamentos, sus efectos vaso­ vasoactivos de nervios peri.vasculares trigeminales,
constrictores pueden durar más de 24 horas. con interrupción de la transmisión del dolor en el
tallo cerebral.
Reacciones adversas La biodisponibilidad de la vía oral cambia se­
Náuseas y vómito (menos frecuentes con la dihidroer­ gún el fármaco, pero va del 14% para sumatriptan
gotamina), sensación de malestar epigástrico, diarrea, a 45-75% para los demás; la unión a las proteínas
dolores musculares, fatiga, parestesias, polidipsia y plasmáticas es baja. Se metabolizan por la MAOA
somnolencia. En pacientes susceptibles, el efecto va­ (almotriptan, risatriptan, sumatriptan y zolmi­
soconstrictor (alfa adrenérgico) puede ser más acen­ triptan) y/o por isoenzimas CYP (almotriptan, ele­
tuado y producir edema, frialdad, entumecimiento y triptan, naratriptan y zolmitriptan) y se excretan
claudicación, angina e insuficiencia renal. Dosis ex­ principalmente por orina en forma de metabolitos
cesivas causan gangrena, especialmente en pacientes inactivos. El zolmitriptan es transformado a un me­
con enfermedad vascular periférica obstructiva. Dosis tabolito más activo que el fármaco inicial. Sus vidas
altas y por períodos prolongados pueden producir de­ medias oscilan entre 2 horas para sumatriptan has­
pendencia al medicamento, con síndrome de abstinen­ ta 6 horas para naratriptan.
cia indistinguible de una crisis jaquecosa.
Reacciones adversas
Precauciones y contraindicaciones Náuseas, malestar general, somnolencia, mareo y
fatiga. El más serio efecto adverso es el dolor pre­
Se contraindican en pacientes con enfermedad vas­
cordial, con o sin aumento de la presión arterial, a
cular periférica, función renal o hepática alteradas,
veces acompañado de espasmo vascular coronario
en embarazo (pues tienen efecto oxitócico) y lactancia.
y, raramente, infarto.
Debe instruirse al paciente sobre el uso ade­
cuado del medicamento, las dosis máximas diarias Precauciones y contraindicaciones
o semanales y los efectos adversos. No deben uti­
lizarse en la profilaxis crónica debido a los riesgos Se contraindican en pacientes con enfermedad car­
vasculares, dependencia y síndrome de abstinencia. díaca isquémica, hipertensión arterial no controla­
Como norma general, en la migraña complicada o da, arritmias, enfermedad cerebrovascular y vascu­
con aura prolongada (parestesias, disfasia, sínto­ lar periférica. No existe evidencia de que haya un
mas motores o comportamentales) no deben usarse triptan más seguro que los demás y todos pueden
medicaciones vasoespásticas como los triptanos o producir vasoconstricción coronaria; sin embargo,
los derivados del ergot, por el riesgo de desencade­ hay que tener en cuenta que muchos pacientes pue­
nar un evento cerebral isquémico, principalmente den tener precordialgia por espasmo esofágico.
en pacientes con migraña complicada, migraña con No deben administrarse en embarazo, lac­
aura y en mujeres que usen anovulatorios orales. tancia, niños o ancianos. Se contraindican también
en pacientes con migraña hemipléjica o basilar.
Interacciones Como norma general, en la migraña complicada o
con aura prolongada (parestesias, disfasia, sínto­
Se aumenta el riesgo de vasoconstricción periférica mas motores o comportamentales) no deben usarse
excesiva si se coadministran con triptanes (no usar medicaciones vasoespásticas como los triptanes o
dentro de las 24 horas después del uso de deriva­ los derivados del ergot.
dos del ergot), propranolol, anticonceptivos orales,
inhibidores de la proteasa, macrólidos, cigarrillo y Sumatriptan, naratriptan y almotriptan de­
vasoconstrictores. La cafeína potencia la eficacia ben emplearse con precaución en pacientes con an­
antimigrañosa posiblemente por mejorar el vacia­ tecedentes alérgicos a las sulfas. Se desconoce la se­
miento gástrico facilitando su absorción. guridad de estos medicamentos cuando se emplean
más de 4 veces al mes.
El sumatriptan carece de efectos en la fase
Usos
inminente de la crisis (en la fase de aura) y tiene
Para abortar las crisis migrañosas en las primeras menos efectividad en los pacientes que presentan
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 279

alodinia como manifestación migrañosa. La dura­

ción del inicio del efecto de acción del naratiptan lo Comparte las mismas reacciones adversas
hace más selectivo a las crisis programadas, como de los antihistamínicos sedantes y tiene efectos
suelen ser la migraña menstrual o perimenstrual. anticolinérgicos. Se contraindica en glaucoma, hi­
Comparado con el sumatriptan, el eletriptan me­ perplasia prostática, asma, obstrucción gastroin­
jora las náuseas, fotofobia y sonofobia con mayor testinal, embarazo, lactancia y niños menores de
efectividad. 2 años. Su efecto sedante puede incrementarse en
forma importante cuando se coadministran otros
agentes sedantes.
Interacciones
Aunque hoy en día se emplea muy poco,
Con ergotamina, dihidroergotamina y análogos: puede ser útil como alternativo para la profilaxis
efecto sinérgico de vasoconstricción severa y pro­ de las crisis migrañosas. El tratamiento debe ini­
longada (no deben coadministrarse a intervalo ciarse con dosis bajas de 0.5 mg/día, aumentando
menor de 24 horas). Con inhibidores de la MAO gradualmente hasta las dosis de sostenimiento de
e inhibidores de recaptación de serotonina: riesgo 0.5 mg tres veces al día.
de síndrome serotoninérgico e incremento de los
efectos adversos. El fluconazol, el verapamilo y el
propranolol causan aumentos de los niveles plas­ AGENTES BIOLÓGICOS
máticos del eletriptan.
Los avances en el manejo del dolor crónico en migra­
ña han sacado a la palestra una serie de medicamen­
PIZOTIFENO tos usados en otros procesos inflamatorios y autoin­
munes. En este campo los estudios de anticuerpos
Medicamento del grupo de los antihistamínicos monoclonales se han dirigido al bloqueo específico
sedantes, estructuralmente relacionado con los del CGRP; en proceso de comercialización están
antidepresivos tricíclicos, que ha demostrado utili­ fremanezumab, galcanezumab, ubrogepant,
dad en el tratamiento preventivo de las crisis recu­ eptinezumab y erenumab; este último es un an­
rrentes de migraña. No se conoce su mecanismo de ticuerpo monoclonal recombinante humano, que
acción, pero ha mostrado efectos antiserotonínicos, por vía intramuscular mensual logra disminuir a
antihistamínicos y antimuscarínicos. la mitad la severidad y frecuencia de las crisis de
migraña con o sin aura y de la "cefalea en salvas".

Tabla 10.7.
ANTIMIGRAÑOSOS

Nombre en
Nombres
Denominación Presentaciones Dosis en adultos
comerciales
Común Internacional
Oral: 2 mg +1 mg c/30 min, sin pasar de 6 mg en un mismo
Ergotamina (sola o con Spray nasal día, o de10 mg por semana.
MIGRADORIXINA,
cafeína, acetaminofen 9mg/ml; lnhal: 1 inhalación (0.36 mg) a la aparición del ataque, para
ERGOBEN
y otros) tab.1 mg repetir a necesidad cada 5 min, sin pasar de 6 inhal en
24 h, ni de15 en una sem.
Una nebulización en cada orificio nasal (0.5 mg), para
Dihidroergotamina Spray nasal
DIHYDERGOT, repetirse a los15 min en caso de respuesta no satisfactoria,
(sola o con cafeína, 4 mg/ml; tab
TAMIK, TONOPAN sin pasar los 2 mg (4 nebul) en tiempo corto, o 4 mg
acetaminofen y otros) 1 mg
(8 nebul) en 24 h, ni de12 mg (24 nebul) por sem.
IMIGRAN,
Tab. 50 y 6 mg SC, 100 mg oral, o 5 a 20 mg por vía nasal en la fase
CALMIGRAN,
100 mg; amp. aguda del ataque. Excepcionalmente una segunda dosis
Sumatriptan MIGRAGESIN,
6 mg/0.5 mi; sol puede darse, 2 h o más después de la primera dosis, sin
MEGRELAN,
oral 80 mg/ml. pasar de 200 mg orales o de 2 dosis se en 24 h.
SUMATRIPTAN
1.25 a 2.5 mg; en caso necesario puede darse una segunda
Naratriptan NARAMIG Tab. 2.5 mg.
dosis después de 4 h; no pasar de 5 mg en 24 h.
2.5 a 5 mg; puede repetirse a intervalos de 2 h, sin pasar de
1O mg en 24 h y limitado a 3 ataques por mes.
ZOMIG Tab. 2.5 mg.
Zolmitriptan * 5 mgs por puf! en dispensador de 7 dosis. Se puede
ZOLNOX* *Inhalador nasal.
repetir en dos horas y usarse en fase de aura. La tercera
dosis se recomienda luego de 8 horas.
Tab. 40 mg, caja Se recomienda repetir la segunda dosis después de dos
Eletriptan RELPAX
por 2 tab. horas y una tercera de ser necesaria luego de 8 horas.
Pizotifeno SANDOMIGRAN Tab. 0.5 mg. 0.5 mg tres veces al día.
280 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

ANTIGOTOSOS

La gota resulta de una alteración en el metabolismo de las purinas o en la depuración del ácido
úrico; al aumentar las concentraciones de éste en la sangre y precipitar c o m o cristales de urato
monosódico en diferentes tejidos u órganos, se desencadenan los signos y síntomas clínicos que
caracterizan la enfermedad: ataques de artritis inflamatoria, artropatía crónica, tofos y uropatía
obstructiva calculosa. La hiperuricemia según su origen puede ser:
Primaria: idiopática o asociada a alteraciones metabólicas o enzimáticas específicas, como
la hiperactividad de la fosforribosilpirofosfato sintetasa.
Secundaria: asociada a deficiencias enzimáticas (como el síndrome de Lesch-Nyhan o la
deficiencia de glucosa -6- fosfatasa), a trastornos hematológicos (como hemólisis, policitemia y leu­
cemia), al uso de medicamentos (como diuréticos, ciclosporina, levodopa, aspirina a dosis bajas y
antineoplásicos). Las radiaciones y la disminución de la excreción renal, pueden generar también
hiperuricemia.
La hiperuricemia, por tanto, puede estar determinada por excesiva producción de ácido
úrico, excreción disminuida, o por ambos factores, y su manejo está dirigido a:
• Controlar los síntomas y signos agudos: colchicina, AINEs, corticosteroides.
• Inhibir o disminuir la formación de urato: alopurinol, febuxostat, rasburicasa, pegloticasa.
• Aumentar la eliminación de ácido úrico: uricosúricos como el probenecid.
En el tratamiento general de la gota es de gran importancia la educación a los pacientes,
para que identifiquen y manejen adecuadamente situaciones que empeoran su enfermedad, tales
como sobrepeso y obesidad, cigarrillo, falta de adecuada hidratación, bebidas alcohólicas y alimentos
con elevado contenido de purinas (hígado, res, cerdo, algunos mariscos) y fructosa (como algunas
gaseosas). Se deben abordar también las demás comorbilidades usualmente presentes, tales como
hipertensión, diabetes, dislipidemia y enfermedad renal. Una meta con niveles de urato en sangre
menor a 6 mg/dL ha mostrado ser adecuada para guiar la terapia y disminuir las manifestaciones y
complicaciones de la enfermedad(< 5 mg/dL para aquellos con tofos).

COLCHICINA las de la médula ósea y el TGI. Es potencialmente

teratógena.
Antiinflamatorio que se extrae de plantas del géne­
ro Colchicum. Específico para artritis gotosa o pseu­
dogotosa, no altera las concentraciones plasmáti­ Precauciones y contraindicaciones
cas de ácido úrico. Bloquea la liberación de factores Hipersensibilidad al medicamento y en pacientes
quimiotácticos desde los neutrófilos y sinoviocitos, de edad avanzada o con alteraciones gastrointes­
lo cual inhibe la migración celular al área de in­ tinales, cardíacas, hepáticas o renales. Su metabo­
flamación y la actividad fagocítica. A dosis mayo­ lismo principal es por el CYP3A4 y su transporte
res, el medicamento inhibe la polimerización de la por la glucoproteína-P, por lo que deben evitarse
tubulina, lo que interfiere con el proceso mitótico y potenciales interacciones (tabla 1.1, capítulo 1),
la proliferación celular, así como en la activación y especialmente con uso reciente de inhibidores mo­
migración de neutrófilos. derados y fuertes de la CYP3A4. Se han reportado
Se absorbe bien del TGI, se metaboliza par­ casos fatales por estas combinaciones. Cruza pla­
cialmente en el hígado y se excreta por bilis y ori­ centa y pasa a leche materna.
na; tiene circulación enterohepática y una vida
media plasmática de 27-31 horas, aunque persiste Usos
más tiempo en los leucocitos.
Para abortar las crisis de gota; prevenir ataques
de gota cuando se inician hipouricémicos. Se debe
Reacciones adversas mantener esta profilaxis hasta 3-6 meses luego de
Las más comunes son las relacionadas con el TGI, alcanzar la meta de urato en sangre, o hasta 6 me­
especialmente náuseas, vómito, diarrea y dolor ab­ ses después de la eliminación de los tofos. Otros
dominal, los cuales son más frecuentes al inicio de usos descritos(off-label) incluyen pericarditis agu­
su administración. Con menor frecuencia, durante da, pseudogota, fiebre meditarránea familiar y sín­
el uso a largo plazo, se producen neuropatías, der­ drome de Behc,;et.
matosis y reacciones hematológicas que van desde
la depresión medular y agranulocitosis hasta ane­
mia aplástica. ALOPURINOL
Puede ser letal en sobredosis al inhibir la Es el antigotoso más empleado, pues resulta be­
replicación de las células de división rápida como néfico en el manejo tanto de la gota primaria como
 Capítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 281

de la secundaria. Inhibidor de la enzima xantina dia del probenecid y éste a su vez aumenta la ex­
oxidasa, la cual cataliza la conversión de hipoxan­ creción de oxipurina. Aumenta las concentraciones
tina a xantina y de ésta a ácido úrico; al inhibir di­ sanguíneas de teofilina.
cha enzima se bloquea el paso final de la síntesis
de ácido úrico y disminuyen sus concentraciones Usos
sanguíneas y urinarias; adicionalmente el fármaco
puede disminuir la biosíntesis de novo de purinas Manejo de primera línea en gota. El tratamiento
al aumentarse la reutilización de oxipurinas. debe ser por tiempo indefinido e ir acompañado
inicialmente de dosis de mantenimiento con colchi­
El alopurinol es 80-90% absorbido por el TGI; cina. También se usa en prevención de síndrome de
no se une a proteínas plasmáticas; es metabolizado lisis tumoral en pacientes que van a iniciar quimio­
por la xantina oxidasa a oxipurinol, metabolito terapia y en litiasis renal por cálculos de oxalato de
también activo, y en esta forma se excreta princi­ calcio y ácido úrico.
palmente por la orina. Las vidas medias de alopu­
rinol y oxipurinol son de 1-3 horas y de 18-30 horas,
respectivamente. FEBUXOSTAT
Disminuye la concentración sanguínea de ácido
Reacciones adversas úrico por inhibir la xantina oxidasa. Se indica para
Las más comunes son rash maculopapular con el tratamiento de la hiperuricemia crónica cuando
prurito, urticaria, eritema multiforme y otras re­ ya existen depósitos de urato con antecedentes o
acciones de hipersensibilidad, incluyendo necroli­ presencia de tofos y artritis gotosa.
sis epidérmica tóxica, Stevens-Johnson y síndrome Se metaboliza y excreta por el hígado, aun­
de hipersensibilidad a medicamentos (DRESS), que también hay excreción renal.
los cuales pueden presentarse meses o años des­
pués de iniciar su empleo. Con menor frecuencia Reacciones adversas
se presenta alopecia, hepatotoxicidad, alteraciones
hemáticas (leucopenia o leucocitosis, trombocitope­ Erupciones cutáneas, anormalidades de la función
nia, eosinofilia), trastornos GI difusos, neuropatías hepática, artralgias, reacciones anafilácticas, an­
central y periférica, fiebre, artralgias y alteraciones gioedema, ansiedad, anorexia.
del gusto. Se ha descrito insuficiencia renal, sin
embargo, en estudios recientes no se ha encontra­ Precauciones y contraindicaciones
do que alopurinol disminuya la función renal en
Puede aumentar los niveles de TSH y por ello se re­
pacientes que inician el fármaco.
comienda precaución en pacientes con función tiroi­
dea alterada. Debe monitorearse la función hepática
Precauciones y contraindicaciones y se debe ajustar la dosis en falla renal severa. Evi­
Debe administrarse con precaución en embarazo, tar en pacientes con riesgo cardiovascular elevado
lactancia, alteraciones hepáticas o renales. Puesto (se ha asociado con eventos tromboembólicos). Con­
que al principio del tratamiento el alopurinol pue­ traindicado en embarazo y lactancia.
de precipitar ataques de gota (moviliza ácido úri­
co desde los tejidos), se recomienda administrarlo Interacciones
inicialmente en forma gradual y acompañado de Aumenta las concentraciones séricas de azatioprina,
colchicina, así como evitar su uso en artropatía mercaptopurina, teofilina, porque éstos también son
gotosa aguda y en hiperuricemia asintomática. Se metabolizados por la xantina oxidasa, por lo tanto se
debe ingerir abundante líquido y mantener la ori­ contraindica su uso simultáneo. Los hidróxidos de
na alcalina para evitar la formación de cálculos de aluminio y magnesio disminuyen su absorción.
xantina en pacientes que tienen altas concentra­
ciones de ácido úrico. Se debe suspender el fármaco Se recomienda realizar tratamiento profi­
en casos de reacciones de hipersensibilidad. No se láctico (colchicina o AINEs) durante los primeros 6
debe emplear en pacientes con la variante genética meses del tratamiento.
del alelo (HLA)-B*5801 (sospechar y buscar sobre
todo en pacientes asiáticos). Usos
Hiperuricemia. Aunque en algunas guías se incluye
Interacciones como terapia de primera línea, muchos autores lo
Warfarina: aumento del efecto anticoagulante; aza­ prefieren en pacientes con intolerancia a otros fár­
tioprina y mercaptopurina: aumento de la toxicidad macos hipouricemiantes, con depósitos extensos de
de éstas, por lo que se recomienda reducir sus dosis tofos, con concentraciones basales elevadas de áci­
en 75%, o no usarlos conjuntamente; ciclofosfamida: do úrico, o con insuficiencia renal leve a moderada.
aumento de la toxicidad medular ósea; diuréticos
tiazídicos: aumento de la toxicidad del alopurinol; PROBENECID
ampicilina y amoxicilina: aumento de la frecuencia
de reacciones dermatológicas. Aumenta la vida me- Con actividad uricosúrica debida a competencia por
282 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

el transportador de urato localizado en el borde en precipitación de ácido úrico en los túbulos. Su se­
cepillo del epitelio tubular renal. El probenecid guridad en el embarazo no se ha establecido.
puede también inhibir competitivamente la secre­ Probenecid no está actualmente aprobado
ción de algunas sustancias ácidas orgánicas, como en Colombia. Lesinurad, otro agente uricosúrico,
las penicilinas y otros antibióticos betalactámicos, tampoco se encuentra disponible en el país.
metabolitos esteroideos, metotrexato y algunos
AINEs. Se absorbe rápida y completamente del
TGI y se metaboliza extensamente en el hígado, RASBURICASA
para luego excretarse por vía renal.
Es la enzima recombinante de la uricasa, la cual
La incidencia de reacciones adversas es baja. cataliza la conversión de ácido úrico en alantoína,
Las más comunes son las referidas al TGI, como un metabolito soluble e inactivo del ácido úrico. En
anorexia, náusea y vómito; ocasionalmente altera­ otros países existe la pegloticasa, forma pegilada de
ciones hepáticas, renales, hematológicas y reaccio­ la uricasa. Estos agentes no inhiben la formación
nes de hipersensibilidad. Se han descrito casos de de ácido úrico.
anemia hemolítica, posiblemente relacionada con
deficiencia eritrocítica de G6PD. Se indica para el tratamiento y profilaxis de
la hiperuricemia aguda (y el consecuente daño re­
Se contraindica en pacientes hipersensi­ nal) en personas con neoplasia hematológica, con
bles al medicamento, con cálculos renales de ácido elevada carga tumoral y riesgo de lisis, o reducción
úrico, con discrasias sanguíneas o en menores de tumoral rápida al inicio de la quimioterapia.
2 años de edad. No debe usarse en pacientes con in­
suficiencia renal o úlcera péptica. No emplear con­ Se asocia con edema periférico, fiebre, cefa­
comitantemente con salicilatos por cuanto puede lea, erupciones, ansiedad, vómito, náuseas, diarrea
o estreñimiento, metahemoglobinemia e hiperfosfa­
disminuir su efecto uricosúrico.
temia y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo
Debe usarse con precaución al iniciarse el broncoespasmo y anafilaxia, con casos fatales. Su
tratamiento, por la posible exacerbación de la gota, uso prolongado puede producir anticuerpos que an­
por lo que se recomienda darlo con colchicina o tagonizan el fármaco. Está contraindicada en em­
AINEs en esta fase. Iniciar con dosis bajas, man­ barazo, lactancia y deficiencia de G6PD.
tener una alta ingesta de líquidos y alcalinizar o
evitar la acidificación urinaria para prevenir la Presentaciones y dosis

Tabla 10.8.
ANTI GOTOSOS

Nombre en
Denominación Nombres Presentaciones Dosis en adultos
comerciales
Común Internacional
Ataque agudo: 2 tab de 0,5 mg iniciales VO, seguidos de
COLCHICINA,
Colchicina Tab. 0,5 mg 1 tab a la hora. Profilácticamente entre 0,5 y 1,5 mg/dia en
COLCHIMEDIO
una o dos tomas.
Iniciar con 100 mg/día VO y aumentar 100 mg cada 2-4
ALOPURINOL, semanas hasta que las concentraciones de ácido úrico
Tab. 100 mg y
Alopurinol ALLO, estén dentro de metas, o cuando se haya llegado a los 800
300 mg
UR OCUAD mg/día. Las dosis orales mayores de 300 mg/día pueden
repartirse en 2-3 tomas.
250 mg VO 2 veces/día, aumentando gradualmente hasta
Probenecid Tab. 500 mg.
500 mg 2 veces/ día.
FENOX,
Tab. 40, 80 y 40 mg VO una vez al día y aumentar (después de dos
Febuxostat GOUTEX,
120 mg semanas) hasta alcanzar metas (máximo 120 mg/día)
UREXIL
Polvo y disolvente
Hiperuricemia de malignidad: 0,2 mg/kg/día, una vez al día
Rasburicasa FASTURTEC para infusión con
en una infusión intravenosa, máximo por 5 días.
1,5 mg
 L1pítulo DIEZ: MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 283

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 Capítulo ONCE

SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL Y PERIFÉRICO
• Anestésicos inhalados ................................. 287
• Anestésicos intravenosos ............................ 290
• Bloqueantes neuromusculares .............. ... 295
• Antipsicóticos ....... .... ... . .. . .... .... ............... ...... 298
• Estabilizantes del ánimo ........................... 305
• Ansiolíticos e hipnóticos ............ ....... .... . ... . 307
• Antidepresivos.............................................. 314
• Antiepilépticos ............................................. 322
• Antiparkin sonianos ................................. .. 330
• Estimulantes del sistema nervioso central 334
 Capítulo ONCE: SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFÉRICO 287

ANESTÉSICOS INHALADOS

General idades
Desde el 16 de octubre de 1846, cuando el odontólogo William Morton, del Hospital General de
Boston, administró mediante inhalación éter a un paciente aquejado por un tumor maxilar para
permitir su cirugía sin dolor, gran variedad de gases y de líquidos volátiles han sido utilizados para
producir anestesia: ciclopropano, xenón, óxido nitroso y alcanos halogenados. Aunque los anesté­
sicos inhalados suelen emplearse para el mantenimiento de la anestesia general, también sirven
para su inducción, sobre todo en pacientes pediátricos. La introducción de nuevos agentes inhalados
busca elevar su margen de seguridad y disminuir la probabilidad de efectos adversos y tóxicos,
permitiendo al anestesiólogo elegir la sustancia más adecuada, de acuerdo a las enfermedades que
tenga un paciente determinado.
La anestesia general inhalada se apoya en el principio de la difusión de los gases. Todos los
anestésicos inhalados son moléculas pequeñas altamente liposolubles, que atraviesan libremente
las membranas biológicas, pasando de un sitio a otro, por gradiente de concentración. Durante la in­
ducción anestésica, el agente difunde desde los alvéolos hasta la sangre arterial y luego a los tejidos,
incluyendo sus sitios de acción en el SNC. La profundidad de la anestesia depende de la concentra­
ción que alcance el fármaco en el cerebro.
Algunas variables, tales como la concentración del anestésico en la mezcla de gases adminis­
trada al paciente ("tensión inspirada") y la ventilación pulmonar, pueden ser manipuladas por el
anestesiólogo; sin embargo, un factor inherente al anestésico, es su solubilidad en sangre, expresada
como el "coeficiente de partición sangre:gas", entendido como la relación de concentraciones entre la
sangre y el aire alveolar, cuando se ha alcanzado el equilibrio alvéolo-capilar; cuanto mayor sea dicho
coeficiente, más lenta será la velocidad con la que el anestésico alcance el SNC, de modo que la rapidez
con la que un agente induce anestesia, es inversamente proporcional a su coeficiente de partición.
Tanto el mecanismo como el sitio de acción de los anestésicos generales todavía son motivo de
discusión; sin embargo, todo indica que estos agentes actúan a nivel de la transmisión sináptica y no
de la conducción axónica. Parece que se unen a proteínas de membrana y estimulan vías inhibitorias
o inhiben vías excitatorias. En algunos anestésicos generales se ha demostrado la intensificación de
la afinidad del receptor GABAA por su ligando endógeno.
Por convención se ha adoptado el concepto de "concentración alveolar mínima" (CAM) como la
unidad de potencia de los anestésicos; se define como la concentración de un anestésico a la cual no
se produce respuesta a estímulos nociceptivos (como la incisión quirúrgica), en el 50% de los pacien­
tes. La "CAM-Alerta" es la concentración del anestésico a la cual se pierde la respuesta apropiada a
órdenes, y se correlaciona con amnesia y pérdida de la conciencia. Estas medidas son de conveniencia
clínica, porque tienen efectos aditivos, presentan poca variabilidad ínter-individual y no se modifican
por factores como sexo, peso, talla o tiempo de anestesia. Característicamente las curvas dosis-res­
puesta de los anestésicos inhalados, son de gran pendiente, de modo que si 1 CAM es la dosis efectiva
en el 50% de las personas (DE 50%), la DE 99% podría estar alrededor de 1.3 CAM. Los factores que
determinan la cinética de la recuperación anestésica son los mismos de la inducción, pero en sentido
contrario, al suprimirse el anestésico de la mezcla de gases inspirada por el paciente. El porcentaje
de metabolismo de un agente inhalado, no sólo influye en la terminación de la anestesia, sino que se
relaciona con su capacidad de producir toxicidad.
Aunque para la inducción de la anestesia se prefieren los anestésicos venosos debido a su ra-
pidez de acción, en la población pediátrica son muy utilizados los agentes inhalados, por la angustia
que en los niños generan las punciones venosas. Los gases anestésicos se prefieren para el manteni­
miento de la anestesia, sobre todo en procedimientos largos, haciendo parte de la llamada anestesia
balanceada, en la que se complementan con opioides y bloqueantes neuromusculares. En la actuali­
dad, los más utilizados son el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano, debido a sus características
de potencia, velocidad de inducción y recuperación y bajo perfil de toxicidad.

ÓXIDO NITROSO (N2O)

logenado que se está administrando concomitante­
Es un gas incoloro, de olor agradable y química­ mente, facilitando una inducción mucho más rápi­
mente estable en las condiciones del quirófano. Es da (hecho conocido como "efecto de segundo gas").
poco soluble en la sangre (c.p. sangre: gas = 0.47), Por la misma razón, al terminar su administración,
por lo que produce inducción y recuperación rápi­ difunde velozmente desde el capilar al alvéolo, dis­
das, gracias a que difunde a gran velocidad desde minuyendo la concentración del 02 allí, lo que lleva
el alvéolo al capilar y "arrastra" al anestésico ha- al fenómeno conocido como "hipoxia por difusión",
288 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

haciendo necesario que se asista al paciente, durante Usos

varios minutos con oxígeno al 100%, para evitar hi­ Se puede utilizar para aprovechar sus efectos anal­
poxemia. Como es muy poco potente (CAM > 100%), gésicos, en los procedimientos que requieran anes­
se requieren altas concentraciones de él en la mezcla tesia general. Excepcionalmente se emplea solo en
de gases inhalada, si se desea llevar a un paciente intervenciones de corta duración o como analgésico
a niveles adecuados de anestesia quirúrgica; estas (al 20%), durante el primer período del parto (anal­
concentraciones hiperbáricas, tienen el riesgo de pro­ gesia obstétrica).
ducir hipoxia y alterar el adecuado suministro de oxí­
geno a los tejidos. Por su efecto depresor del Sistema Nervio­
so Central, sin depresión respiratoria importante,
Como difunde fácilmente a través de todas se usa principalmente en población pediátrica, en
las membranas, desplaza al nitrógeno de aquellos procedimientos odontológicos y quirúrgicos meno­
espacios en los que haya colección cerrada de dicho res, realizados con anestesia local, para producir
gas, provocando cuadros de neumotórax, neumope­ un estado de "sedación consciente", que les permite
ritoneo, neumoencéfalo u obstrucción del oído me­ tolerar satisfactoriamente sus intervenciones, con
dio. Se considera un fármaco virtualmente despro­ excelente margen de seguridad.
visto de actividad arritmogénica y que altera poco
o nada la presión arterial. Deprime levemente el Desde hace varios años viene usándose en
centro respiratorio y no es irritante de las vías aé­ pacientes con depresión mayor, en quienes los tra­
reas. No tiene propiedades relajantes del músculo tamientos clásicos han sido poco efectivos. Sus efec­
esquelético y como se elimina casi en su totalidad tos persisten por varios días, lo que demuestra que
por los pulmones, sin metabolizarse en el organis­ el cambio de ánimo del paciente no está circunscri­
mo, no se asocia con toxicidad renal, hepática o to al tiempo de inhalación del gas.
neurológica. Está asociado con náuseas y vómito En la actualidad su empleo está muy contro­
post-operatorios (NVOP). Luego de su uso, en ciru­ vertido por algunos anestesiólogos, debido a que se
gías muy prolongadas, puede presentarse anemia han publicado estudios que lo relacionan con mayores
megaloblástica, leucopenia y neuropatía por defi­ tasas de defunción y con efectos deletéreos en el des­
ciencia de vitamina B-12; a este mismo riesgo, so­ empeño intelectual del personal de cirugía que está
bre todo por la exposición crónica, están sometidas en contacto crónico con él; sin embargo, en otro im­
todas las personas del equipo quirúrgico. portante número de ensayos clínicos, no se ha podido
Una revisión de numerosos ensayos clínicos comprobar que su uso esté relacionado con menores
arroja evidencia importante de que el óxido nitroso tasas de supervivencia de los pacientes; en esencia,
aumenta el riesgo de atelectasia pulmonar (por el por el hecho evidente del riesgo de hipoxia, de que du­
desplazamiento del nitrógeno, encargado de man­ rante su empleo sea necesario monitoreo estricto de
tener abiertos los alvéolos), por lo que es razona­ la fracción inspirada de oxígeno (Fi02) y de que se ha­
ble no emplearlo en pacientes con antecedentes de yan desarrollado otros fármacos con excelente efecto
patología pulmonar. Como ya se manifestó, es co­ analgésico y rápida recuperación (remifentanilo), ha
nocida su relación con NVPO, por lo que también llevado a que cada vez se use menos.
es importante evitar su uso en aquellos pacientes Debido a la euforia y a la sensación de risa
identificados en el preoperatorio con alto riesgo de que produce (gas hilarante), es consumido como
presentar dicha complicación anestésica. droga psicoactiva, (especialmente por jóvenes
Debido a su baja potencia se utiliza casi siem­ europeos), al inhalarlo desde globos de fiesta.
pre como coadyuvante en una anestesia general, com­ Se distribuye en cilindros con óxido nitroso
binado con otros anestésicos más potentes. Es un ex­ líquido, para conectar a las redes hospitalarias de
celente analgésico a concentraciones tan bajas como gases medicinales.
del 20%, con conservación del estado de conciencia.

ANESTÉSICOS HALOGENADOS

Este grupo, representado por halotano, enflurano, isoflurano, desflurano y sevoflurano, reúne las
mejores condiciones de seguridad y eficacia y constituye el principal soporte farmacológico de la
anestesia general inhalatoria.

HALOTANO la presión arterial puede caer en forma importante,

debido a su directo efecto depresor miocárdico, con
Este líquido volátil no es inflamable ni explosivo. la consecuente disminución del gasto cardíaco. Aun­
Moderadamente soluble en la sangre, se clasifica que se observa bradicardia, también puede sensibi­
como de velocidad de inducción y recuperación in­ lizar el miocardio a la acción arritmogénica de las
termedias. Es un potente agente, con el que se pue­ catecolaminas. Deprime el centro respiratorio en
de lograr cualquier nivel de anestesia; sin embargo, relación con su potencia anestésica. No es irritante
su eficacia analgésica es baja. de la vía aérea y relaja el músculo liso bronquial,
Durante una anestesia general con halotano lo que produce broncodilatación. Provoca náuseas y
 Capítulo ONCE: SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFÉRICO 289

vómito. Se ha relacionado con la aparición de hiper­ ISOFLURANO

termia maligna, sobre todo si se asocia a bloquean­
tes musculares despolarizantes (succinilcolina), en Tampoco es inflamable ni explosivo. Es potente
pacientes susceptibles (con enfermedades muscula­ anestésico (CAM: 1.2%, CAM-A:0.4%), con veloci­
res congénitas progresivas). El daño hepático es el dad de inducción mayor a la del halotano y el enflu­
principal efecto adverso del halotano ("hepatitis por rane (c.p. sangre: gas = 1.4).
halotano"), que puede ser fulminante en 1 de cada Más del 99% del isofluorano se elimina sin
10.000 usuarios, con mortalidad en hasta el 50% cambios por los pulmones y solo el 0.2% es meta­
de los casos. bolizado en el hígado. La pequeñísima cantidad de
Halotano: FLUOTHANE, HALOTHANE, sus metabolitos no es suficiente para generar toxi­
se administra a concentraciones del 0,5% al 3% cidad hepática, renal o de otros órganos.
para inducción y del 0,5 al 1,5% para mantenimien­ Es potente relajante muscular. Deprime la
to. Actualmente se usa poco, debido a la aparición contracción miocárdica y provoca vasodilatación,
de otros anestésicos halogenados que producen rá­ por lo cual baja la presión arterial, pero no sen­
pida inducción, rápida recuperación y tienen más sibiliza el miocardio a la actividad arritmogénica
bajo potencial citotóxico. En Colombia ya no se de las catecolaminas. Frecuentemente se observa
distribuye ni el líquido volátil, ni los vaporizadores aumento importante de la frecuencia cardíaca, po­
para administrarlo. siblemente por estimulación simpática. A nivel del
SNC carece de los efectos epileptoides del enflurano
y, al poseer menor efecto vasodilatador cerebral, no
ENFLURANO aumenta la presión intracraneal, por lo que es muy
Tiene propiedades farmacocinéticas similares a las utilizado en neurocirugía; adicionalmente parece
del halotano. También produce hipotensión, depen­ tener algunas propiedades neuroprotectoras que
diente de la disminución de la contractibilidad mio­ serían particularmente benéficas en pacientes con
cárdica y de la resistencia vascular periférica; no riesgo de ACV o con trauma cerebral. Desencade­
sensibiliza el miocardio a la acción arritmogénica na aumento de las secreciones en la vía aérea y, al
de las catecolaminas y tiene efectos mínimos sobre ser irritante de ella, puede producir tos y facilitar
la frecuencia cardíaca, por lo que no se observa bra­ laringoespasmo, por lo que no se usa en inducciones
dicardia, como en el caso del halotano. También es inhaladas en niños.
depresor respiratorio, al disminuir en mayor medi­ Isoflurano: FORANE. Por sus característi­
da la respuesta del centro respiratorio del bulbo ra­ cas de seguridad y eficacia, fue uno de los haloge­
quídeo a la hipercapnia y a la hipoxemia. También nados más ampliamente utilizado para el manteni­
provoca náuseas y vómito. No es nefrotóxico y se miento de la anestesia general, a concentraciones
puede usar con seguridad en pacientes con función del 1.5 al 2.5%, pero al igual que los dos anteriores
renal afectada, especialmente si la concentración su uso ha caído notablemente en los últimos años,
utilizada no es alta y la cirugía no es muy larga. aunque todavía hay centros hospitalarios en los que
Es un vasodilatador cerebral y puede aumen­ se utiliza.
tar la presión intracraneal. En ocasiones aparecen
cambios en el EEG acompañados de sacudidas cló­ DESFLURANO
nicas, compatibles con actividad epiléptica. Estas
convulsiones son de corta duración, autolimitadas Es un agente potente (MAC: 6%, MAC-A: 2.4%) y
y no afectan las funciones mentales del paciente, muy poco soluble (c.p. sangre: gas = 0.45), que se
quien no se convierte en un epiléptico crónico; por lo acumula muy poco en grasa y otros tejidos, lo cual
anterior debe evitarse en pacientes con anteceden­ garantiza que se pueda conseguir cualquier nivel de
tes de epilepsia. Por esta característica es utilizado anestesia e inducción y recuperación muy rápidas.
todavía en algunos centros psiquiátricos, en terapia Estas características resultan de especial utilidad
electroconvulsiva, que se practica en pacientes con en cirugías ambulatorias. Se metaboliza en grado
depresión severa. Esta terapia parece tener mejor mínimo dentro del organismo y más del 99% se eli­
efecto terapéutico cuando las convulsiones motoras mina inalterado por los pulmones, por lo que carece
se extienden por más de 25 segundos, y algunos de toxicidad en riñón, hígado u otros órganos. No se
estudios señalan que el enfluorano, por encima de ha asociado con hipertermia maligna.
otros anestésicos halogenados e inclusive del pro­ Sus efectos cardiovasculares y respiratorios
pofol, cumple muy bien con la tarea de no cortar las son semejantes a los del isoflurano; se diferencia de
convulsiones que presenta el paciente. éste en que incrementa la presión intracraneana;
Su uso también ha decrecido mucho con la también es broncodilatador, pero por su fuerte efec­
aparición de nuevos agentes inhalados, con prefe­ to irritante de la vía aérea facilita el aumento de
rible farmacocinética y mejor perfil de efectos ad­ secreciones, de tos y el consecuente riesgo de larin­
versos. En Colombia tampoco se distribuye ni el goespasmo. Por esta razón no se recomienda para
fármaco ni sus vaporizadores. inducción inhalada en niños.
Enfluorano: ETHRANE. La anestesia se Desflurano: SUPRANE. Se usa al 2%. Cabe
mantiene con concentraciones entre 1.5 y 3.0%. anotar que el desflurano, a pesar de las evidentes
290 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGÍA EN TERAPÉUTICA

ventajas en rapidez de inducción, recuperación, con hepatotoxicidad, pero se considera prudente no

casi cero metabolismo orgánico y falta de toxicidad, usarlo en paciente con antecedentes conocidos de
no se usa tanto como el sevoflurano, por ser mucho trastorno de la función hepática, después de una
más costoso. anestesia general con halogenados. En estos casos
debería pensarse mejor en una técnica de anestesia
total intravenosa (TIVA) o anestesia regional.
SEVOFLURANO
Puede asociarse en pocos casos a hiperter­
Es un líquido volátil, no inflamable ni explosivo. Es mia maligna, sobre todo cuando se utiliza conco­
de alta potencia (MAC: 2%, MAC-A: 0.6%) y baja mitantemente con succinilcolina y el paciente es
solubilidad (c.p. sangre: gas = 0.6), lo cual asegura susceptible de presentar esta complicación (gene­
cualquier nivel de anestesia y rápidas inducción y ralmente con enfermedades musculares distróficas
recuperación, características que también lo hacen progresivas, de índole familiar).
muy útil en cirugía ambulatoria. Tiene efecto miorrelajante uterino, por lo que
No sensibiliza el miocardio a las arritmias se debe tener precaución en anestesia general obsté­
inducidas por catecolaminas, provoca limitada de­ trica, por la posibilidad de hemorragia importante.
presión cardio-respiratoria y, a diferencia del des­ Se han reportado algunos casos de convulsio­
fluorano y del isofluorano, no produce taquicardia, nes, sobre todo en niños y pacientes jóvenes, rela­
por lo que puede preferirse en pacientes con tenden­ cionados con un plano muy profundo de anestesia.
cia a la isquemia miocárdica; no irrita la vía aérea y El monitoreo BIS (Monitoreo Biespectral del EEG),
es potente brocodilatador, razón por la cual es muy ayuda a optimizar las concentraciones de sevoflura­
valioso en la inducción inhalada, especialmente en no a administrar.
pacientes pediátricos. Se metaboliza en un 3% en el
hígado, hacia fluoruro inorgánico; puede reaccionar Los tiempos de recuperación de una anes­
con la soda que se usa en las máquinas de aneste­ tesia general con sevoflurano, son cortos, por lo
sia, para permitir la captación de C02 espirado por que se recomienda manejar con antelación el dolor
el paciente y evitar su re-inhalación, produciendo postoperatorio, mediante la técnica de analgesia
una sustancia de desecho llamada "Compuesto A'', multimodal preventiva.
a la que se ha relacionado con cambios bioquími­ La dosificación debe ser ajustada e indivi­
cos transitorios, sugestivos de daño renal; aunque dualizada, de acuerdo a los efectos deseados, al mo­
no hay evidencia de lesión renal permanente, la mento de la anestesia (inducción, mantenimiento),
recomendación de la FDA es que el sevoflurano al tipo de paciente (niño, adulto, anciano) y a su
debe administrarse con flujos frescos de gases de estado clínico.
1 a 2 litros por minuto, sin sobrepasar las 2 horas Sevoflurano: ULTANE. Es el anestésico
CAM. No se recomiendan velocidades de flujo me­ halogenado que se usa en la mayoría de los quirófa­
nores a 1 litro/min. Se debe usar con precaución nos de Colombia.
en pacientes con historia de insuficiencia renal.
No hay estudios concluyentes que lo relacionen

ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS

Con este nombre se denominan los agentes químicos que, administrados por vía endovenosa, permi­
ten alcanzar un estado de anestesia quirúrgica, mediante la depresión del SNC, buscando tres com­
ponentes básicos: hipnosis (sueño), analgesia y relajación muscular. Dichos fármacos pertenecen a
una amplia gama de sustancias y pueden ser utilizados con diferentes objetivos:
• Inducción de la anestesia general.
• Mantenimiento de la anestesia general, en combinación con anestésicos inhalados.
• Anestesia total intravenosa (TIV A), en ausencia de anestésicos inhalados.

TIOPENTAL para intubación traqueal y medios adecuados de

resucitación.
El tiopental fue el primer medicamento utilizado
como anestésico intravenoso, ya que se introdujo Es un barbitúrico de acción ultracorta, que
en la práctica médica en 1934; rápidamente se ex­ se difunde muy rápido al SNC: en 30 segundos se
tendió y popularizó su uso; los peligros de su ad­ obtiene pérdida de la conciencia y posterior amne­
ministración fueron señalados tempranamente y sia, sin analgesia y con pobre relajación del músculo
desde entonces se reconocen su utilidad y sus limi­ esquelético; el efecto en el SNC es breve, a causa de
taciones: por ser un potente hipnótico y un potente la redistribución del medicamento en varios tejidos,
depresor respiratorio (induce apnea) no debe admi­ en especial el tejido graso.
nistrarse si no se tienen a mano oxígeno, recursos Su efecto se logra por el aumento que produ-
 ( ap,tulv ONCE: SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFÉRICO 291

ce en la actividad del ácido y-aminobutírico, prolon­ Interacciones

gando la duración del GABA-A en la apertura de los
Las sulfonamidas aumentan el efecto del tiopental,
canales iónicos y el paso del ion cloruro, hecho que
por disminuir la fijación de éste a la albúmina. Las
lleva a la hiperpolarización de la célula nerviosa.
fenotiazinas pueden incrementar la hipotensión.
Disminuye el gasto cardíaco y en presencia Los medicamentos que bloquean la liberación de
de hipovolemia o shock puede generar marcada hi­ norepinefrina a través de una estimulación en los
potensión y taquicardia compensadora. A diferen­ receptores alfa-2 presinápticos, como la clonidina,
cia de algunos anestésicos inhalados, no sensibili­ disminuyen los requerimientos de anestésicos volá­
za el corazón a las catecolaminas. Reduce el flujo tiles y del tiopental; parece que estos adrenérgicos,
sanguíneo cerebral, la presión intracraneana y el atenúan la respuesta simpática al dolor y a otras
edema cerebral causado por trauma o isquemia, maniobras quirúrgicas.
haciéndolo importante como protector cerebral.
Deprime el centro respiratorio, en relación con la
Usos, presentación y dosis
dosis, la velocidad de aplicación y el uso concomi­
tante de otros fármacos, que pueden potenciar sus Continúa siendo uno de los más populares inductores
efectos (como las benzodiazepinas y los narcóticos). intravenosos. Se emplea como anestésico en procedi­
No posee efectos analgésicos y libera histamina, lo mientos quirúrgicos cortos (10-20 minutos), como in­
que puede desencadenar broncoespasmo en pacien­ ductor en anestesia general combinada, como hipnóti­
tes con hiperreactividad bronquial. Debido a que es co en anestesia balanceada y como anticonvulsivante.
una sustancia alcalina, puede producir irritación También como protector cerebral, en pacientes con
en el sitio de administración y, si llega a infiltrarse, presión intracraneana aumentada. En algunos paí­
causar necrosis tisular local (se recomienda admi­ ses se usa como ayuda diagnóstica en psiquiatría, en
nistrarlo en dilución al 2.5%). técnicas denominadas narcoanálisis y narcoterapia.
Se metaboliza en el hígado y su eliminación Tiopental: genéricos con viales de 0.5 y 1 g,
por el riñón es lenta. Aun cuando la terminación del PENTOTHAL, polvo para disolver de 0.5 y 1 g, para
efecto anestésico es muy rápida, a causa de su re­ uso IV exclusivamente. En nuestro medio se usa di­
distribución en tejido graso, su vida media es larga suelto en agua estéril a una concentración del 2.5% y
(12 horas) y tiende a acumularse, cuando se usan se aplica intermitentemente; las soluciones menores
dosis suplementarias, ocasionando retardo en la del 2% producen hemólisis y las soluciones muy con­
recuperación. centradas (5%) pueden producir tromboflebitis. En
el adulto las dosis iniciales anestésicas son de 3 a
Reacciones adversas 5 mg/kg para una duración de 10 min aproximada­
El El tiopental, al igual que otros barbitúricos, no mente; las dosis de mantenimiento son de 25 a 50 mg.
es depresor selectivo del SNC y tiene un bajo índice Otros clínicos prefieren 50 a 200 mg administrados
terapéutico. Además de la depresión respiratoria intermitentemente cada 30 a 40 seg, hasta que se ob­
y cardiovascular se pueden presentar arritmias tenga el efecto y luego las dosis de mantenimiento a
(en especial cuando hay acidosis), laringoespasmo requerimiento del paciente, o bien una dosis inicial de
y broncoespasmo, vómito, tos, estornudos e hipo y prueba de 25-75 mg y observación por 60 seg. Como
somnolencia prolongada, amnesia y cefalea duran­ anticonvulsivante se dan 100 a 150 mg en adultos y
te la recuperación. luego dosis de mantenimiento.

Precauciones y contraindicaciones KETAMINA

Las contraindicaciones absolutas son la porfiria in­ Es un potente hipnótico no barbitúrico, cuyo me­
termitente aguda, el shock hipovolémico no corregi­ canismo de acción consiste en bloquear receptores
do y el status asmático. Se debe usar con precaución NMDA (N-Metil-D-Aspartato) del glutamato. Por
en broncoespasmo, embarazo (atraviesa la placenta vía IV en 30 segundos produce anestesia y mar­
y puede deprimir el feto), trastornos cardiovascula­ cada analgesia, conservando los reflejos laríngeo,
res y daño hepático. Como se dijo, se debe evitar su cornea! y luminoso. Se ha denominado anestesia
administración en diluciones superiores al 2.5% y, disociativa a la producida por este medicamento, en
en caso de extravasación o de administración arte­ razón de la analgesia profunda y el nivel superficial
rial, puede producir vasoespasmo, arteritis, trom­ de sueño que produce. La inconciencia dura unos
bosis e incluso gangrena. El tratamiento de esta 15 min y la analgesia puede persistir hasta 40 min.
complicación se hace con vasodilatadores -tipo ni­
troprusiato- o con lidocaína (sin adrenalina), infil­ Su acción parece deberse a una interrupción
trada en el sitio de la lesión, heparinas para evitar selectiva de las vías de asociación cerebrales rela­
cionadas con el dolor, en particular las del tálamo
la trombosis y un bloqueador alfa adrenérgico, que
y la neocorteza; también afecta el sistema límbico
puede aliviar el intenso dolor y el vasoespasmo. Su
y la formación reticular activadora, lo que podría
dosis debe disminuirse en ancianos, anemia severa,
mixedema y enfermedad renal o hepática. explicar las intensas reacciones psicológicas que
pueden presentar algunos pacientes.
Produce aumento del gasto cardíaco, de la
292 FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGIA EN TERAPÉUTICA

frecuencia cardíaca y de la presión arterial, secun­ con dolor crónico oncológico, con síndrome doloroso
darios a aumento de la actividad simpática, de la regional complejo, con dolor de origen neuropático y
resistencia vascular periférica y acción directa en el con dolor del miembro fantasma; para tal fin puede
músculo cardíaco y en las fibras de Purkinje. usarse por vía oral o en infusiones IV, durante va­
No desencadena broncoespasmo al no liberar rias sesiones diarias.
histamina, aumenta el flujo sanguíneo cerebral, la Igualmente se ha demostrado su rápida efica­
presión intracraneana y el tono muscular; este últi­ cia en la mejoría de síntomas depresivos, en pacien­
mo efecto hace que su uso sea inconveniente cuan­ tes con intentos suicidas. En el trastorno bipolar
do se requiera buena relajación muscular, como es 11, en el que prevalecen los episodios de depresión,
el caso de la reducción de fracturas. o en los casos de depresión mayor, se han reporta­
Se distribuye bien en todos los tejidos y cru­ do buenos resultados, aunque no hay seguridad de
za la barrera placentaria. Su metabolismo es hepá­ que su efecto sea duradero. Podría recomendarse
tico y su eliminación renal. como coadyuvante en pacientes en tratamiento con
antidepresivos, con respuesta incompleta a ellos o
en pacientes resistentes; para eso se utiliza en in­
Reacciones adversas fusiones continuas IV a dosis sub-anestésicas (con
Las reacciones psicológicas incluyen sueños vívidos a el concurso de un especialista experto en el manejo
veces desagradables, delirios, excitación, confusión, de la vía aérea y en reanimación). Se han publicado
alucinaciones visuales y auditivas que se presentan, prometedores ensayos clínicos con la esketamina
tanto en el período trans-anestésico como en el post­ (derivado de la ketamina), en preparaciones en pol­
anestésico inmediato. Manifestaciones tales como vo o en aerosol para uso intranasal.
trastornos del sueño, problemas visuales, inquietud Por su potencial efecto alucinógeno se está
y agresividad pueden persistir en niños, hasta tres usando con fines recreativos, solo o en combinación
semanas después de la cirugía y, en algunos casos, con otros estimulantes (cocaína, anfetaminas), en
por más tiempo. Debido a lo anterior, no es aconse­ preparados conocidos como "polvo k", por vía inha­
jable utilizar la ketamina sola, sino concomitante­ lada, oral o parenteral.
mente con otros fármacos, principalmente benzodia­
zepinas (como midazolam). Además de los efectos Ketamina: varios genéricos en soluciones
cardiovasculares mencionados, se pueden presentar inyectables de 50 mg/ml, 500 mg/10 ml, o 200 y
arritmias, así como náuseas, vómito y aumento de 500 mg/20 ml; KETALAR amp. para uso IM o IV
las secreciones con riesgo de laringoespasmo. de 50 mg/ml. Por vía IV 2 mg/kg producen aneste­
sia quirúrgica que dura de 5 a 10 min; dosis