13/03/2023

TEMA 3

BÚSQUEDA DE
PROTOTIPOS O
CABEZAS DE SERIE
 Descubrimiento tradicional de nuevos fármacos: principales procedimientos
 Descubrimiento de nuevos fármacos en la actualidad
 Etapas del desarrollo de un fármaco
 Evaluación económica del fármaco y temporización

OBJETIVOS

 Conocer el proceso global mediante el que se descubren nuevos

prototipos o cabezas de serie y las metodologías empleadas a lo largo
del tiempo.

 Conocer las nuevas tecnologías disponibles para el descubrimiento de

fármacos en la actualidad.

 Saber las principales etapas del desarrollo de un nuevo fármaco y su

coste.

1
 13/03/2023

DESCUBRIMIENTO TRADICIONAL
DE NUEVOS FÁRMACOS
 El arsenal terapéutico disponible actualmente se ha desarrollado a partir de
un número pequeño de PROTOTIPOS o “CABEZAS DE SERIE”.

Objetivo de la Química Farmacéutica

Búsqueda o diseño de prototipos y sus modificaciones,

para obtener compuestos más eficaces y con menos efectos secundarios

Etapas necesarias para la salida de un nuevo medicamento al mercado:

 Encontrar una actividad biológica nueva en un
• Búsqueda del prototipo compuesto químico.
 Disponer de nuevas estructuras manipulables y
modificables para conseguir compuestos más activos.

• Optimización del prototipo  Modificación química para mejorar un cabeza de serie.

• Determinación de formas farmacéuticas y dosificación.

DESCUBRIMIENTO TRADICIONAL
DE PROTOTIPOS
1. A partir de metabolitos secundarios de plantas
 Muchos alcaloides de plantas poseen interesantes propiedades farmacológicas,
tras su aislamiento y purificación, han dado lugar a análogos estructurales o se
han incorporado al arsenal terapéutico.

2
 13/03/2023

DESCUBRIMIENTO TRADICIONAL
DE PROTOTIPOS
1. A partir de metabolitos secundarios de plantas

DESCUBRIMIENTO TRADICIONAL
DE PROTOTIPOS
2. A partir de metabolitos secundarios de mamíferos
- Las hormonas de mamíferos son prototipos importantes.
- Se encuentran en pequeñas cantidades en los organismos (difíciles de aislar).

I I
H
HO O C C COOH
H2 NH Aislada por Kendall en 1914 de la
2
I I hormona del tiroides
Tiroxina

Aislada por Takamine en 1901, utilizada

como hemostático y vasoconstrictor

Análogo de síntesis (Konzett, 1940) activo vía

oral y resistente a la inactivación metabólica

3
 13/03/2023

DESCUBRIMIENTO TRADICIONAL
DE PROTOTIPOS
3. Descubrimiento de efectos inesperados en la aplicación terapéutica de
fármacos conocidos
 Ácido salicílico (antiséptico de uso externo, 1879) COOH
OH
Antipirético
Ácido salicílico
Agente antirreumático específico

 Merbafeno (antisifilítico) Cl
O
Acción diurética NaO2C O N C2H5
HgO
C2H5
Merbafeno HN
O
Introducción de organomercuriales
como diuréticos en terapéutica

NaO2C O
Sustitución por Mersalilo CONHCH2CHCH2HgOH
O
(organomercurial tóxico) MersaliloOCH3
CH3
HO CH2
Sustitución por Ácido Etacrínico O Cl
(sin mercurio, diurético no tóxico) Cl Ácido etacrínico

DESCUBRIMIENTO TRADICIONAL
DE PROTOTIPOS
4. Potenciación de un efecto secundario
 Sulfonamidas antibacterianas (1930)
SO2NHR

H2N

Hipoglucemia convulsiones Efecto diurético (producción de gran cantidad de

orina alcalina por aumento de excreción de bicarbonato)

Potenciación del efecto hipoglucémico

y eliminación del antibacteriano Uso de sulfamidas como diuréticos (1940)

Toxicidad
Tolbutamida
(hipoglucémico, 1956)
Acetazolamida
(inhibidor de AC, no tóxica, 1952)

4
 13/03/2023

DESCUBRIMIENTO TRADICIONAL
DE PROTOTIPOS
5. Descubrimiento accidental de una acción biológica en productos de síntesis
 Observación de la producción de dolor de cabeza del nitrito de isopentilo (Balard)
CH3
Estudio de la acción fisiolófica del compuesto
H3C O N O
Caída de la presión arterial por dilatación de los capilares Nitrito de isopentilo

Introducción de los nitritos como vasodilatadores en terapéutica (1874/5)

 Síntesis de isogramina (Erdtman, 1935)

Descubrimiento de su efecto anestésico local y del de su intermedio de síntesis

Síntesis de análogos y derivados como lidocaína

Excelente anestésico local

CH3
CH3 O
O NEt2
N(CH3)2 N
N H
H CH3
intermedio de síntesis Lidocaína

DESCUBRIMIENTO TRADICIONAL
DE PROTOTIPOS
6. Descubrimiento basado en estrategias bioquímicas
 Conocer el mecanismo de la acción quimioterápica de las sulfamidas (competencia
entre los derivados de p-aminobencenosulfonamida y el PABA, por su analogía estructural, en la
biosíntesis del DHF en organismos inferiores, Woods).
Inhibe dihidropteroato
sintetasa

Relacionar la interferencia enzimática con la selectividad de acción

Diseño de fármacos como -metildopa (antihipertensivo) y 5-FU (antitumoral).

L-aminoácido aromático
HO COOH HO NH2
descarboxilasa
NH2
HO HO CH3 HO
COOH
DOPA Dopamina
NH2
HO
-metilDOPA

compite por el centro activo del enzima

timidilato sintetasa (interfiere en la
síntesis de ácidos nucleicos).

5
 13/03/2023

DESCUBRIMIENTO TRADICIONAL
DE PROTOTIPOS
7. Cribado de productos naturales
 Se somete a un gran número de compuestos químicos, naturales o sintéticos, a
una batería de ensayos farmacológicos, in vitro e in vivo, buscando una acción
desconocida o hipotética. Es un procedimiento costoso.
• Cloranfenicol, aislado del Streptomyces venezuelae, en el programa de cribado
masivo de microorganismos en los laboratorios Parke-Davis de EEUU en 1947.
• Tetraciclinas, derivadas de Streptomyces, tras estudios de muestras de suelo
(Clortetraciclina, de cultivos de Streptomyces aureofaciens, en 1945).

• Taxol, aislado de la corteza del tejo del Pacífico, tras recolectar muestras de
más de 30.000 plantas y comprobar sus propiedades anticancerígenas.
AcO O OH
COC6H5
NH O

C6H5 O O
OH HO O AcO
Taxol
COC6H5

DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS

EN LA ACTUALIDAD
 Actualmente los enfoques históricos para el descubrimiento de prototipos
continúan siendo válidos.
 Las nuevas tecnologías están abriendo interesantes posibilidades en el
descubrimiento de fármacos más seguros y eficaces.
 Planteamiento de interrelaciones sustratos-fármacos inhibidores tras el
desarrollo de las ciencias bioquímicas que permiten purificar sistemas
enzimáticos (hasta 1960 la actividad biológica de compuestos se determinaba en el
animal entero).
 Planteamiento de relaciones estructura química-actividad biológica, QSARs
(Quaantitative Structure Activity Relationships) (Hansch, 1960).

• Establecen ecuaciones para los productos conocidos.

• Determinan las estructuras que se ajusten mejor a
una actividad biológica deseada.
O
• Preparación de productos dirigidos en el laboratorio. F COOH

• Descubrimiento del antibacteriano norfloxacino N N

(antiséptico y antiinfeccioso urinario). HN C2H5
Norfloxacino

6
 13/03/2023

DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS

EN LA ACTUALIDAD
 Desarrollo de las técnicas de RM y Rayos X que permiten conocer las
disposiciones espaciales de macromoléculas (1970).
• Dorzolamida (inhibidor de la AC, usado para tratamiento del glaucoma), se
diseñó usando la estructura tridimensional de esta enzima.
C2H5 NH

O
H3C S NH2
S S
O O O
Dorzolamida

 Desarrollo de técnicas computacionales, espectroscopías, cálculos fisicoquímicos

y programas estadísticos que permiten medir, optimizar y visualizar las relaciones
fármaco-receptor (diseño racional de fármacos).
 Aparición de técnicas de ensayos biológicos robotizados (1995), como HTS
(ensayos de alta eficacia, High Throughput Screening,) que permiten realizar
miles de ensayos por semana.
• Necesidad de disponer de un gran número de compuestos a ensayar, algo
que no puede proporcionar la síntesis tradicional.

DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS

EN LA ACTUALIDAD

 Desarrollo de la QUÍMICA COMBINATORIA (finales s. XX y comienzos XXI).

• Objetivo: producción rápida, eficiente y simultánea de gran cantidad de
compuestos orgánicos diferentes llamados colecciones o bibliotecas.
• Forma novedosa de utilizar procedimientos ya conocidos.
• Genera deliberadamente una gran cantidad de sustancias y después determina
si alguna puede ser útil para el desarrollo de un nuevo medicamento.
• Reduce de 4 a 5 años el desarrollo de un medicamento apto para uso humano,
esto trasciende al ámbito económico (el acceso más rápido a nuevos
medicamentos mejora la calidad de vida).
• Inspirada en la naturaleza, a partir de un número limitado de constituyentes (los
20 aminoácidos naturales) puede obtenerse un número ilimitado de
compuestos (las proteínas) siguiendo los principios de la combinatoria.
• Combinando los 20 aminoácidos para formar hexapéptidos se podrían obtener
64 millones de compuestos (206).

7
 13/03/2023

DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS

EN LA ACTUALIDAD
QUÍMICA COMBINATORIA
Comparación entre síntesis convencional y síntesis combinatoria

Síntesis orgánica convencional Síntesis orgánica combinatoria

A + B AB A1 B1 A1B1 A1B2......A1B10
CH3
A2 + B2 A2B1 A2B2....A2B10
NH2 HN O
O A10 B10 A10B1 A10B2....A10B10
+
H3C Cl
O O
1 reactivo 1 reactivo 1 producto + R2 NH2 R1 N R2
R1 Cl H
10 reactivos 10 reactivos 100 productos

Colección combinatoria o biblioteca

DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS

EN LA ACTUALIDAD
• Metodología dirigida inicialmente a la síntesis de péptidos y extendida a moléculas pequeñas,
realizada con frecuencia en fase sólida.
• Unión de un reactivo a un soporte sólido insoluble (resina) mediante un reactivo de
acoplamiento, para que el producto sintetizado quede unido a él.
• Síntesis simultánea de una colección de benzodiazepinas, utilizando el sistema
automático multipin (Ellman, 1992).

ciclación

A partir de 12 aminoácidos (1) se obtienen 12 compuestos de estructura IV que, al reaccionar

con 8 agentes alquilantes (2), generan 96 (12 x 8) benzodiazepinas de estructura VI

8
 13/03/2023

DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS

EN LA ACTUALIDAD

 Biología molecular:
o Permite conocer y descubrir nuevas dianas farmacológicas.
o Existen bibliotecas de datos con las estructuras tridimensionales de varios
miles de proteínas.
o Permite diseñar moléculas para interactuar con ellas.
 Modelado molecular:
o Representación las moléculas en tres dimensiones.
o Superposición entre ellas.
o Formación de mapas de diferentes regiones del espacio, con características
estéricas y de carga favorables y desfavorables.
 Genética:
o Permite aislar e identificar secuencias de genes para construir vectores.
o Estos genes se transfieren a células del enfermo para ejercer una
determinada actividad o corregir un defecto genético.

ETAPAS DEL DESARROLLO

DE UN FÁRMACO

Identificación del prototipo Manipulación molecular

1. Investigación para optimización
básica
¿Mecanismo de acción? Ensayos in vitro e in vivo

Desarrollo del proceso sintético.

Perfil farmacológico.
2. Desarrollo
preclínico Perfil toxicológico (incluyendo mutagenicidad, carcinogénesis).

Perfil ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción).

Estudios de estabilidad y formulación.

3. Desarrollo
clínico

9
 13/03/2023

ETAPAS DEL DESARROLLO

DE UN FÁRMACO

• Tolerancia y seguridad en el organismo

(comportamiento del fármaco en el cuerpo humano).
Fase I
• Pequeños grupos de voluntarios sanos, no ancianos ni
niños (20-100 personas).

• Indicación principal, dosificación, pautas de tratamiento.

Fase II
• Pequeños grupos pacientes (100-500).

3. Desarrollo • Eficacia y seguridad comparado con otros fármacos,

clínico efectos secundarios, toxicología crónica.
Fase III
• Número importante de pacientes (1.000-10.000).

• Estudios postcomercialización.
• Efectos a largo plazo.
Fase IV • nº muy elevado de pacientes (hospital, práctica general).
• Estudios en profundidad en grupos significativos (niños,
ancianos, neonatos, grupos étnicos).

EVALUACIÓN ECONÓMICA DEL FÁRMACO

Y TEMPORIZACIÓN
• Descubrimiento de nuevos fármacos supone un coste elevado

Necesidad de replantearse Enfoques en investigación

Estrategias empresariales
• Gasto en (I+D) en todo el mundo cada año
nº nuevos compuestos
introducidos en el mercado
invariable (~40 por año)

• Tiempo desde la etapa de síntesis de un compuesto hasta llegar al mercado

farmacéutico va en aumento (~15 años) (mayor seguridad y eficacia)
Vigencia de una patente ~20-25 años

Menor período de tiempo para recuperar las inversiones realizadas

• Salida de un medicamento al mercado (que una molécula tenga éxito)

~ 800 millones de euros

Sólo 1/10.000 moléculas acaba con éxito lanzada al mercado

10
 13/03/2023

EVALUACIÓN ECONÓMICA DEL FÁRMACO

Y TEMPORIZACIÓN
• Los estudios clínicos de las nuevas estructuras suponen el mayor coste
Paso de 3.000 personas en los 80s a 10.000 en la actualidad
• Las etapas del desarrollo de un fármaco suponen una enorme inversión
económica y de tiempo hasta la fase de comercialización

Las primeras etapas de identificación y optimización del

prototipo son de gran importancia en el conjunto del proceso
• Si las propiedades de la molécula en desarrollo no son las adecuadas
Interrupción del proceso o vuelta a una etapa anterior
• Los elevados costes de la investigación hacen que sólo los primeros
fármacos seleccionados para su desarrollo lleguen al mercado
Compuestos similares sólo tendrán interés económico si
los primeros presentan problemas en su utilización clínica
• Carácter social del precio de los medicamentos
Un compuesto podría ser desplazado del mercado
por otro más económico de características similares

EVALUACIÓN ECONÓMICA DEL FÁRMACO Y

TEMPORIZACIÓN

11
 13/03/2023

DESARROLLO DE UN FÁRMACO Y
TEMPORIZACIÓN
Búsqueda de prototipos: o Amplio screening de:
• colecciones de compuestos
o Diseño racional de fármacos
• bibliotecas combinatorias
o Síntesis dirigida • productos naturales
<1-2 Primeros ensayos biológicos
Identificación del cabeza de serie
Síntesis de análogos
Valoración biológica
Solicitud de patente
Estudios metabólicos in vitro
1-2 Estudios CADD (diseño asistido por ordenador)
Optimización del cabeza de serie. Identificación del candidato a fármaco de uso clínico
Desarrollo síntesis, valoración biológica, estudios estabilidad,
1-3 estudios metabólicos, toxicidad

Presentación al comité de investigación de nuevos fármacos

3-6 Fases clínicas (I, II y III)

2-3 Solicitud de registro

Eficacia y seguridad respecto
otros, efectos secundarios
Aprobación de registro
<1 Dosificación, pautas tratamiento
Tolerancia y seguridad
COMERCIALIZACIÓN
8->10 años

12