6.

TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

TERMINOS CLAVE EN RELACIÓN AL CONSUMO DE SUSTANCIAS PSICOACTIVAS

Todas las figuras en estos apuntes han sido tomadas salvo que se especifique lo contrario de STHAL,
STHEPHEN M (2012). Psicofarmacología esencial; Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas.
Madrid: Aula médica.

Antes de entrar en materia, conviene que nos familiaricemos con la terminología propia del mundo de
las drogas. Todos estos conceptos los vimos el año pasado en psicopatología (los que la cursamos) pero
no está de más repasar:

ABUSO: este término se refiere a la indulgencia en el consumo de una droga u otra sustancia
psicoactiva, de manera no aprobada culturalmente y que lleva a efectos que generan un detrimento en
la salud física y mental de la persona que lo realiza.

TOLERANCIA: Al ingerirse una sustancia, el organismo puede asimilarla o eliminarla. Las drogas,
cualquiera sea su composición, sufren un proceso de asimilación más o menos acelerado. Luego de la
ingestión de una droga, el organismo corre el riesgo de “acostumbrarse” a la sustancia, de tal forma que
luego serán necesarias cantidades cada vez mayores para lograr el efecto que ésta produjo inicialmente.

La tolerancia es entonces un fenómeno de adaptación del organismo a la droga, de manera que éste ya
no responde a la cantidad recibida y exige volúmenes cada vez mayores para obtener el efecto deseado.

DEPENDENCIA: También llamada farmacodependencia, se define como un estado psíquico y, a veces

físico, causado por la acción recíproca entre un organismo vivo y un fármaco, que se caracteriza porque
dicho organismo presenta modificaciones del comportamiento y otras reacciones, que comprenden
siempre un impulso irreprimible a tomar el fármaco en forma continua o periódica.

La farmacodependencia presenta el desarrollo de la apetencia a una droga en particular que aumenta

progresivamente hasta llegar a ser de tal intensidad que domina la vida del sujeto, quien pierde interés
en su trabajo, estudios, familia y en general en aquello que no sea el conseguir y consumir la droga. La
apetencia es muy específica, diferente de las instintivas como el hambre, la sed o la libido y puede ser
más intensa que éstas. A la ansiedad intensa por consumir a veces se le llama Craving.

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA CRUZADAS: la tolerancia y dependencia cruzadas, implican que cuando

una persona ha desarrollado tolerancia o dependencia a una droga, las hace extensivas también a todas
las drogas del mismo grupo farmacológico o con mecanismos de acción similares.

SÍNDROME DE ABSTINENCIA: es el conjunto de síntomas y signos de malestar de carácter físico y

psíquico que aparecen cuando se interrumpe o disminuye de forma importante la administración del
fármaco o sustancia a la que la persona había desarrollado una dependencia.

RECAIDA: el restablecimiento de la conducta adictiva, así como pensamientos y sentimientos asociados

a la conducta adictiva, después de un período de abstinencia.

REBOTE: Una vez pasado el efecto de la droga utilizada, suele producirse lo que podríamos llamar un
efecto rebote, en el que aparece el estado de ánimo opuesto para compensar. Por ejemplo, si una
persona ha utilizado una droga estimulante, el cerebro compensa luego ese exceso de excitación
volviéndose lento y deprimido temporalmente, para volver después al estado normal

TOLERANCIA INVERSA: la generan algunas drogas como los alucinógenos (marihuana, LSD...). Consiste
en obtener los mismos efectos con dosis inferiores. Es una tolerancia farmacológica que puede estar
mediatizada por factores psicológicos (autosugestión).
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

CIRCUITOS DE RECOMPENSA

El circuito de recompensa es el mecanismo que tiene el cerebro para marcar “cosas que molan”. Mola
comer rico, tener un orgasmo, aprobar un examen para el que te has preparado mucho y ganar una
partida de mus. Pero reconozcámoslo, algunas cosas buenas, en exceso pueden no ser tan buenas.
¿Quién no reconoce dentro de sí a estos dos personajes? El angelito y el demonio son una excelente
metáfora de la toma de decisiones cuando tenemos que optar entre seguir impulsos poderosos pero
con consecuencias dudosas o hacer uso de la capacidad de autocontrol y la fuerza de voluntad:

http://diario-de-un-
embarazo.blogspot.com.es/2012/01/angel-o-demonio.html

CIRCUITO REACTIVO ABAJO-ARRIBA: EL “DIABLO” COMO ASESOR

Bien. Decíamos que el circuito de recompensa marca “lo bueno de la vida” ¿Cómo lo hace? mediante un
mecanismo de aprendizaje que se llama refuerzo que se encarga de producir “clímax” naturales en
forma de sentimientos de logro, placer y alegría. El neurotransmisor que “marca” el refuerzo es la
dopamina circulando entre nuestros ya conocidos ATV y acumbens, que veis dibujados en azul oscuro y
rojo en la figura de abajo.

Las drogas no pertenecen precisamente

al grupo de las cosas “buenas de la
vida”. De hecho son bastante dañinas.
Lo que sucede es que por un su pérfido
mecanismo de acción “secuestran” para
sus fines el circuito de recompensa y el
sistema de refuerzo.

La vía común de la recompensa es como

decíamos la vía dopaminérgica
mesolímbica. Allí llegan confluencias de
todos lados a través de conexiones
gabaergicas, de opioides endógenos,
serotoniérgicas, acetilcolinérgicas etc…
Todas las drogas, de una manera o de
otra, se “saltan” los neurotransmisores
del propio cerebro y confluyen directamente en la ruta mesolímbica estimulando la liberación de DA allí.
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

Al principio el consumo de drogas es altamente reforzador: la explosión de DA en el NAC, activa los

circuitos del placer en mayor medida incluso que los reforzadores naturales como la comida o el sexo.

Además en este circuito reactivo participa la amígdala (en amarillo en la figura de arriba), que como
sabéis está implicada en la memoria emocional del miedo pero también en la memoria sentimientos de
placer intensos como el asociado al consumo de droga.

Los miedos pueden ser fuertemente condicionados y el consumo de drogas también. Se trata de un
aprendizaje “diabólico”: la amígdala recuerda los fuertes sentimientos de placer vinculados al consumo
de drogas y lo asocia con otros estímulos ambientales: la disco, los amigos, cierto tipo de música
etc…Cuando el consumidor se ve expuesto a estos estímulos, las conexiones amígdala-NAC, generan un
impulso muy poderoso, casi un acto reflejo, que insta a la persona a buscar y consumir la droga:

CIRCUITO REFLEXIVO ARRIBA ABAJO: EL “ANGELITO” COMO ASESOR

Por suerte, no todo está perdido…También se pueden enviar ordenes desde “arriba”. El córtex
prefrontal puede ocuparse de poner orden en este caos, y podemos decir que el cortex prefrontal en
estos casos es el correlato biológico de “la fuerza de voluntad”:

Las proyecciones del COF parecen estar involucradas en conducta impulsiva

El CPFdl se implica en la toma de decisiones, evaluando pros y contras a corto y largo plazo

El CPFvm trata de integrar la impulsividad del COF, con el análisis del CPDL y su propia regulación de las
emociones para llegar a una decisión sobre “qué hacer”

Allí “arriba” llegan también informaciones de entradas del hipocampo, la ínsula y el córtex sensorial,
recuerdos y asociaciones del placer de consumir….

Parece que aquí, metafóricamente, no se trataría solo del famoso humúnculo u hombrecillo en la
cabeza, sino que habría distintos “hombrecillos” en conflicto, discutiendo dentro de la pobre cabeza del
consumidor de droga….finalmente se trata de tomar una decisión entre “todos ellos”: drogarse o no.
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

Tener un sistema reflexivo “fuerte” depende de múltiples variables: genéticas, asociadas al neuro-
desarrollo, experiencias, aprendizaje social, presión del grupo…

¿ANGEL O DEMOMIO? ¿RECOMPENSA INMEDIATA O BENEFICIOS A LARGO PLAZO?

Bueno, ya hemos presentado a los principales “actores”, veamos ahora una representación del circuito
completo. Se trata de un circuito
CETC, como escenario de una “lucha”
entre la “impulsividad” y la fuerza de
voluntad”. Por supuesto esto es una
manera simplista y reduccionista de
verlo, pero en cualquier caso, aquí
están los correlatos biológicos de
estas dos “tendencias” frente al
consumo:

Arriba vemos representados los

circuitos de la “tentación”: cuando
ciertas señales (discoteca, amigos)
anticipan en la amígdala el recuerdo y
ansia por la droga, toma fuerza la
elección impulsiva, se activan las
entradas dopaminérgica NAC-
acumbens con el mensaje “necesito
droga”. En el piso de arriba el COF,
“apoya” la conduta de ingesta. Si toda
esta fuerza resulta vencedora, el
CPFdl toma la decisión impulsiva:
“Bueno, solo por esta vez” “total no
pasa nada, quiero divertirme con los
colegas” “lo puedo dejar cuando
quiera” etc...
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

Sin embargo, también pueden ponerse en marcha los circuitos de la “fuerza de voluntad”: un CPFdl
fuerte y bien entrenado puede inclinar la balanza a favor de la acción reflexiva, pensando en las
consecuencias a largo plazo de la acción impulsiva: “Uff no se si merece la pena: me va a costar un
disgusto con mi novia/o, además tengo que conducir de vuelta y mañana trabajo” El CPFvm puede
ayudar trayéndonos recuerdos emocionales no tan gratos “acuérdate de la última vez, terminaste en
comisaría…”

Como hemos dicho anteriormente el hecho de que “gane” el circuito “diabólico” o el “virtuoso”
depende de múltiples variables genéticas y ambientales, así como de hasta qué punto ha llegado la
“adicción”.

NICOTINA

Vamos a empezar por una droga de consumo muy común y con un enorme poder adictivo: el tabaco. El
consumo de tabaco es muy frecuente entre la población general y aún más frecuente entre la población
con trastornos mentales. En poblaciones como los pacientes con esquizofrenia o con TDAH llega casi al
90%.

ACCIONES FARMACOLOGICAS

Cualquiera que
haya fumado sabe
que la nicotina es
una sustancia
tremendamente
adictiva. La
nicotina
incrementa la
circulación de DA
en el acumbens
mediante
mecanismos

1. Directos:
cuando la nicotina
se acopla a los
receptores alfa4
beta 2 de
acetilcolina que se
encuentran en las
neuronas
dopaminérgicas
de ATV, se libera
DA en el
accumbens de
modo directo
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

2. Indirectos: cuando la nicotina se acopla a los receptores (en este caso alfa 7) de las neuronas
glutamatergicas de CPF, se libera más GLU. Estas neuronas glutamatérgicas conectan con neuronas
dopaminérgicas del ATV, por tanto la liberación de Glu en este circuito conduce indirectamente a la
liberación de más DA en virtud de esta conexión.

Por último, un tercer mecanismo indirecto para fomentar la liberación de DA en el circuito de

recompensa ejercida por la nicotina, es que la nicotina desensibiliza los receptores post-sinápticos alfa4
beta2 en las inter-neuronas GABA del ATV. Esto conduce a una menor circulación del GABA y por tanto
a menor inhibición de las neuronas dopaminérgicas, que “disparan” más a menudo.

Estos mecanismos explican como la nicotina activa el circuito de recompensa ¿Pero, porque es la
nicotina tan adictiva? Fumar engancha mucho, caer en la adicción es muy fácil
y dejar de fumar es muy difícil. Muchos fumadores quieren dejarlo, pero se sienten incapaces de
hacerlo. Aún entre los que lo dejan “por un tiempo” las recaídas son muy frecuentes.

Para explicar
la adicción a la
nicotina
debemos
tener en
cuenta a sus
receptores
alfa4-beta2:

Cuando nos
fumamos un
cigarrillo, los
receptores,
inicialmente
en reposo se
abren, y la
nicotina puede
ejercer sus
acciones en el
circuito de
recompensa,
se produce el
“placer”
asociado a
fumar. Ahora
bien, tras
permanecer
expuestos a
una cierta
cantidad de
nicotina (justo
la presente en
el cigarrillo)
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

los receptores se desensibilizan de modo que no pueden responder temporalmente a la nicotina (ni a la
acetilcolina) ¿Por qué los cigarrillos no son más grandes o tienen más cantidad de nicotina? Porque no
serviría de nada, ya que una vez has consumido todo el cigarrillo tus receptores están desensibilizados.

¿Qué pasa en estos momentos? Como los receptores están desensibilizados, las neuronas intentan
compensar esta falta de receptores regulándolos al alza. Esta solución no solo no es buena sino que de
hecho fomenta la adicción porque, pasado un tiempo (que, para un fumador medio serían unos 45
minutos) los receptores se resensibilizan de nuevo y entonces aparece un gran craving, una auténtica
ansiedad por fumar, que es todavía mayor que antes de fumar el cigarro anterior, puesto que los
receptores han sido regulados al alza. Cuando el fumador en esta coyuntura se fuma un cigarrillo mitiga
momentáneamente su ansiedad pero ha vuelto a iniciar el círculo vicioso de desensibilización-regulación
al alza de los receptores- resensibilización y craving.

TRATAMIENTOS

Antes de comenzar a hablar de los tratamientos me gustaría comentar algunos datos.

Aproximadamente 2/3 de los fumadores habituales quieren dejarlo. De estos un tercio lo intenta, pero
solo 2-3% lo consigue ¿Qué tiene el tabaco que es tan adictivo? El poder de adicción de una droga se
mide en términos de la probabilidad de hacerse dependiente de la sustancia habiéndola probado
únicamente una vez y esa probabilidad en el caso del tabaco asciende hasta el 32%, siendo mayor
incluso que el potencial de adicción de la heroína. En animales de experimentación se ha comprobado
que existen signos persistentes del “recuerdo” de la nicotina, incluso un mes después de haber ingerido
una única dosis. Existe una especie de “memoria molecular” tras haber ingerido drogas. Algo en la
fisiología se queda profundamente grabado, por eso es tan difícil dejarlo cuando uno ha sido adicto y
tan fácil recaer.

Al igual que sucede con los miedos intensos, los condicionamientos de la recompensa pueden quedar
grabados de forma permanente en la amígdala, cuando ocurren. El miedo intenso no se olvida, al igual
que la descarga de placer fisiológico que supone drogarse (al menos “al principio”) no se olvida. La
amígdala se encarga de marcar estas experiencias de forma indeleble. Por eso decimos que la droga
secuestra los mecanismos de aprendizaje emocional, se trata de un “aprendizaje diabólico”: es posible
que uno nunca olvide como fumar o tomar una sustancia una vez ha sido adicto a ella y es posible que
los tratamientos para dejar de fumar o de tomar otras sustancias adictivas, hayan de ser largos y se
necesiten varios intentos para conseguir verdaderos resultados.

NICOTINA

Uno de los primeros tratamientos desarrollados para dejar de fumar es la propia nicotina, administrada
por una vía distinta a fumar: esprays, chicles o parches transdermicos son algunas de las opciones. La
administración a través de estas vías no produce los altos niveles pulsátiles de nicotina que se consiguen
al fumar, pero una pequeña cantidad de nicotina es liberada de forma constante, y ello puede contribuir
a aliviar en cierta medida el craving, si bien no lo alivia del todo y sigue existiendo ansia por fumar. De
hecho, uno de los problemas de estos tratamientos es que son “smoked over”, es decir se puede fumar
simultáneamente al tratamiento y eso “echará por tierra” el tratamiento. Quizá debido a ello, este tipo
de tratamientos no tiene un porcentaje de éxito extremadamente alto. Con todo y eso las personas que
utilizan terapia sustitutoria de nicotina para dejar de fumar tienen un porcentaje de éxito dos veces
superior respecto a grupos de control que utilizan placebo.
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

BUPROPIÓN

El bupropión tiene un porcentaje de éxito similar al de la terapia sustitutoria a base de nicotina o incluso
ligeramente superior. Como recordaréis cuando hablamos de él en el capítulo de los antidepresivos,
bupropión bloquea moderadamente la bomba de recaptación de DA. De esta manera cierta cantidad de
dopamina se libera teóricamente en el núcleo accumbens, haciendo menor el craving, pero
normalmente sin eliminarlo. Otro de los mecanismos a través de los cuales el bupropion podría ayudar
a dejar de fumar es porque uno de sus metabolitos activos es un antagonista del receptor nicotínico
alfa4-beta2, que bloquea el receptor impidiendo que la nicotina se acople a él. Por supuesto uno puede
continuar a pesar de estar tomando bupropión, y en este caso sucede lo mismo que con los parches o
chicles de nicotina: si fumas, se echa a perder el tratamiento.

VARENICICLINA

Es el tratamiento más efectivo para dejar de fumar. Tiene un porcentaje de éxito unas cuatro veces
superior respecto a placebo. Con todo y eso solo el 10% de los participantes que tomaron vareniclina en
un estudio farmacológico, se mantenían abstinentes de tabaco un año después. Cierto es que el
tratamiento solo duro 12 semanas.

La vareniciclina es un APN (un agonista parcial nicotínico)

Veamos cómo funciona:

Como vemos en la figura, un agonista completo del receptor alfa4-beta2 como la acetilcolina o la
nicotina, abre el canal frecuentemente. La nicotina además cambia la configuración del canal, que al
cabo de un tiempo se desensibiliza. Un antagonista completo cierra el canal, pero, a diferencia de la
nicotina no desensibiliza el canal. Un agonista
parcial, por su parte mantiene el canal
ligeramente abierto a menudo y sin
desensibilizarlo.
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

Ahora veamos las diferencias sobre la liberación de DA en el acumbens por parte de la acetilcolina, la
nicotina y la vareniciclina:

La acetilcolina, tiene una acción corta debido a su rápida degradación por parte de la acetilcolinesterasa.
Eso implica que desencadena un corto tren de potenciales de acción y pulso corto de descarga de DA en
el accumbens.

Traducido a nuestras vivencias personales, esto sirve como mecanismo para remarcar recompensas
naturales, tales como estímulos ambientales interesantes.

La nicotina, que no es degradada por la ACHE, provoca una apertura prolongada de los afla4-beta2
(tanto que los deja K.O. y se desensibilizan) y un fuerte “subidón” de Da en el acumbens:

Por su parte la vareniciclina, como APN, al abrir ligera y frecuentemente los alfa4-beta2, provoca
pequeños incrementos sostenidos de DA en el
acumbens

Esto reduce el craving de forma considerable. Más aún:

cuando un fumador que ha tomado vareniciclina fuma,
fumar no es gratificante en absoluto, puesto que los
receptores nicotínicos están ya ocupados y no pueden
ser ocupados por la nicotina.

Cuando en este contexto un fumador recae, se da

cuenta de que fumar ya no es placentero para él, de
modo que probablemente deje de hacerlo (también
cabe la posibilidad de que deje de tomar vareniciclina
para volver a sentir el placer de fumar) Existen otros
agentes APN, como el alcaloide vegetal cisteína, aunque
no es tan efectivo debido a su pobre penetración
cerebral.
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

ALCOHOL

Puede que el alcohol, al igual que el tabaco, sea una droga “legal”, pero ello no impide que cause
verdaderos estragos. Como sucedía con el tabaco muchas personas con un trastorno mental, padecen
un trastorno concomitante de consumo de alcohol. Cuando se dan un trastorno mental y un abuso de
sustancias concurrente hablamos de trastorno dual.

ACCIONES FARMACOLOGICAS

No es fácil caracterizar las acciones farmacológicas de alcohol, porque son muchas y en cierto sentido
inespecíficas: el alcohol afecta
aquí allá y en todas partes

Las neuronas opiodes del núcleo

arquedado (en azul clarito)
sinaptan directamente con
neuronas DA de ATV o
indirectamente, a través de
neuronas gabaergicas. El alcohol
en los receptores mu opiodes
actúa directamente o bien
impulsa la liberación de opioides
endógenos, como las
encefalinas. En cualquier caso el
resultado neto de estas acciones
es deshinibir las neuronas
dopaminérgicas, con el
consiguiente aumento de la
liberación de DA en el
acumbens.

Además el alcohol también se

une a los receptores
glutamatérgicos metabotrópicos
presinapticos (MgluRs) y a los
CSVD, inhibiendo la lieración de
glutamato.

Además el alcohol incrementa la liberación de GABA, mediante el bloqueo directo de los receptores
GABA B así como su acople al receptor GABA A con subunidades subtipo delta (que no son los
receptores A que responden a benzos, sino otros, recordemos el tema de la ansiedad)

El alcohol, por último también puede tener algunas acciones en los receptores cannabioides endógenos.

Como vemos, el alcohol aumenta la neurotransmisón inhibitoria y disminuye la excitatoria, es por eso
que se clasifica como un depresor del SNC, si bien puede tener efectos euforizantes, no solo por la
lieración de DA en el acumbens, sino por la liberación de cannabiodes y opioides endógenos.
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

TRATAMIENTOS

NALTREXONA

La naltrexona bloquea los receptores opiodes mu, lo cual provoca que se liberen menos opiodes
endógenos en esta zona, y menos dopamina en el acumbens dando como resultado una reducción del
placer asociado al consumo.

¿Consigue un adicto que este tomando

naltrexona la abstinencia total?
Normalmente no. Pero en el paradigma
actual de tratamiento del consumo de
drogas, se trata de encontrar un consumo
de riesgo reducido.

El consumo reducido supone beber menos

de 5 copas al día (4 para las mujeres) y
evitar ciertos patrones patológicos de
bebida (beber para resolver problemas,
etc…), más que lograr una abstinencia
total y absoluta.

La naltrexona puede lograr este objetivo,

ya que si beber no es ya tan reforzante
¿para qué beber?

Por supuesto, muchos adictos pueden

pensar impulsivamente y razonar de
manera opuesta ¿para qué seguir
tomando naltrexona?

Existe una formulación de naltrexona inyectable que se administra una vez al mes. Esto garantiza la
adherencia durante un mes de tratamiento, evitando tener que renovar a diario la decisión de no beber,
lo cual es tremendamente difícil para un adicto.

ACAMPROSATO

El acamprosato es un derivado del aminoácido taurina, cuyas acciones reducen las neurotransmisión
glutamatergica y aumentan la el GABA, es por tanto un mecanismo “sustitutorio” del alcohol.
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

Cuando se ha consumido alcohol por mucho tiempo, todo el sistema esta “descompensado”: existe una
profunda deficiencia de GABA y una hiperexcitación de glutamato (de ahi que en algunos casos cuando
se deja de consumir aparezca la espantosa reacción de rebote conocida como delirium tremens)

En este sentido el acamprosato ayuda a hacer la transición al actuar como una especie de “alcohol
sustitutorio”, cuyas acciones bloqueantes de los receptores de glutamato (particularmente el mglu5 y
mglu2) impiden las acciones de este aminoácido, potenciando indirectamente las del GABA

DISULFIRAM

El disulfiram, por su parte, inhibe a la aldehído desidrogenasa, la enzima que metaboliza el alcohol, de
manera que el ingerir alcohol bajo los efectos del disulfiram produce una rápida e intensa resaca, mucho
más grave e incluso peligrosa en pacientes con problemas cardiacos o hepáticos si no están asistidos,
desde 5-10 minutos tras la ingestión del alcohol hasta un período que varía entre 30 minutos y varias
horas. Los síntomas típicos de este exceso de acetaldehído incluyen rash cutáneo, taquicardia,
respiración entrecortada, náuseas y vómitos, y en algunos casos puede llegar a causar la muerte

Bien. Desde luego el tratamiento es altamente disuasorio, aunque un poco cruel, si lo pensamos
detenidamente.

Otros agentes para el tratamiento del alcoholismo se están ensayando, como el anticonvulsionante
topirato, cuyas acciones inhibitorias sobre el glutamato contribuyen a reducir el craving, o el
antagonista del rector cannabiode CB1 rinonabant. Parece que atipsicóticos como la olanzapina también
podrían ser efectivos para evitar el consumo de alcohol excesivo, incluso sin psicosis concomitante.

Por supuesto el consumo de alcohol crónico es un problema muy complejo para consumidores y sus
familias y aparte de la terapia farmacológica existen múltiples opciones psicoterapéuticas muy útiles y
beneficiosas.

OPIOIDES

Las drogas opiodes actúan sobre los receptores opiodes endógenos, los más importantes de los cuales
son mu, delta y kappa.

De forma natural, el cerebro produce una variedad de sustancias endógenas propias, a veces llamadas
“la morfina del cerebro”. Todos estos péptidos opiodes son precursores de proteínas, llamados: POMC
(pro-opio-melano-cortina) pro-encefalina y pro-dinorfina. Estos precursores se utilizan para formar
endorfinas y encefalinas, que además
de ser analgésicos naturales, median el
placer y el refuerzo.
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

Los analgésicos artificiales tales como codeína y morfina a grandes dosis o las drogas opiodes como la
heroina o el opio se enlazan a los receptores mu, delta y kappa, produciendo, sobretodo la heroína, una
breve pero intensísima reacción de euforia inicial (a veces llamada “rush”) seguida de una sensación de
tranquilidad, apatía, lentitud y sonmnolencia. Una sobredosis de estas sustancias puede causar
depresión respiratoria y coma.

Cuando se consumen opiáceos a menudo, los receptores rápidamente se adaptan. Se necesitan dosis
cada vez mayores para conseguir el placer inicial y eso conlleva el peligro, en concreto con la heroína,
que puede estar más o menos adulterada, de “chutarte” una sobredosis potencialmente mortal.

Cuando tras el consumo crónico se intenta abandonar (o simplemente se retrasa la toma de la dosis
habitual), aparece el síndrome de abstinencia: una reacción de rebote tremenda, conocía como “mono”:
taquicardia, temblor, sudores, fiebre, irritabilidad, piel de gallina….Todos estos síntomas son muy
desagradables, de modo que es muy posible que el adicto vaya a por otra dosis, no ya para conseguir la
euforia inicial, sino simple y llanamente para dejar de pasarlo tan mal. De hecho cuando la persona se ha
hecho dependiente se llega a experimentar muy poca euforia: el estado del adicto alterna entre pasarlo
horriblemente mal con el síndrome de abstinencia y pasarlo menos mal cuando “te chutas”: un
auténtico infierno.

TRATAMIENTO

Los receptores pueden readaptarse a niveles normales si se les deja tiempo, lo que pasa es que el mono
es tan horrible subjetivamente que se tolera fatal. Por eso las terapias más habituales para dejar la
adicción a opiodes son sustitutorias, administrando agonistas completos como la metadona o parciales
como la buprenorfina.

Una terapia bastante efectiva es la inyección combinada de buprenorfina y naloxona. La buprenorfina

pertenece a una clase de medicamentos llamados agonistas-opiáceos parciales y la naloxona pertenece
a una clase de medicamentos llamados antagonistas opiáceos ¿Por qué se usan juntos? Sencillo: el
agonista parcial mitiga el ansia, el antagonista provoca que aunque “te pongas” no “te suba”. De hecho
no solo “no te sube” sino que si te inyectas heroína puede precipitarse incluso el temido síndrome de
abstinencia.

Existen otros agonistas sustitutorios como el LAAM, con propiedades similares a la metadona, pero que
raramente se usa, ya que afecta a la prolongación del QTc.

Las terapias sustitorias tanto en el caso de la heroína, como del alcohol etc…no tienen muy buena
prensa en algunos círculos, donde se aboga por la “abstinencia total” De todas formas yo pienso que
habría que ponerse en la piel de un adicto…Seguramente un adicto a la heroína o un alcohólico lo es
porque no puede evitar serlo, no porque sea un “vicioso” y estas terapias pueden ayudar a aliviar el
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

tremendo sufrimiento que supone la adicción. Además me gustaría recalcar de nuevo que
habitualmente la adicción se trata en contextos más amplios, no exclusivamente farmacológicos.

ESTIMULANTES

ACCIONES FARMACOLOGICAS

Ya hemos explicado en otros capítulos el mecanismo de acción de la anfetamina como sustrato

alternativo a la DA capaz de acoplarse al DAT y también al VMAT, así como el uso terapéutico de
anfetaminas para tratar la narcolepsia o el TDAH. Las dosis terapéuticas de estimulantes se centran
fundamentalmente en el córtex, donde estimulan la neurotransmisión dopaminérgica y noradrenérgica,
y mejoran la concentración y cognición. El uso abusivo de los estimulantes, por el contrario, está
vinculado a sus efectos sobre el circuito de recompensa.

A las anfetaminas las conocemos ya bastante bien. Vamos a hablar ahora de la cocaína. No mucha gente
lo sabe, pero en sus orígenes la cocaína se popularizó gracias al “vino mariani” que era una bebida que
contenía vino y extractos de hoja de coca. Fue creada en 1863 por Angelo Mariani quien la promovía
atribuyéndole una gran cantidad de propiedades terapéuticas, entre otras cosas como anestésico contra
el dolor de cabeza y de muelas. La bebida gozó de gran popularidad entre artistas e intelectuales
europeos de la época. Algunos afirman que los papas Pío X y León XIII (así como el doctor Freud) fueron
especialmente entusiastas del tónico. De hecho las propiedades anestésicas de la coca se usan todavía
en medicina, sobretodo en otorrinolaringología.

La cocaína tiene el mismo mecanismo de acción que el metilfenidato, bloquea en gran medida el
trasporte de dopamina por el DAT y en mucha menor medida bloquea también el TSER y el TNE,
inhibiendo el trasporte de otras monoaminas:

http://www.medwave.cl/perspectivas/PedSBA2006/2007/12/1.act

La diferencia entre el uso terapéutico y el uso abusivo de los estimulantes, es, en último término, la
cantidad de DA que es liberada y la velocidad a que lo hace, lo cual tiene que ver en gran parte con la
forma de administración. Por ejemplo el metilfenidato fomenta una liberación de dopamina, digamos
“tranquila” y sostenida. Sin embargo, cuando se esnifa coca, está pasa al cerebro de forma directa (la
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

coca también puede fumarse o incluso inyectarse, pero la vía de administración más habitual es
intranasal) y allí tiene una acción muy directa y potente sobre el DAT: grandes cantidades de DA son
liberadas de manera pulsatil en el acumbens, lo que se vivencia como algo muy placentero. Sin embargo
tenemos que decir que cuando al adicto se “le va la mano” puede producirse agitación, irritabilidad y
agresividad, ataques de pánico e incluso paranoia y alucinaciones. Además todo lo que sube, baja. Esto
es así, y lo que fue una noche “estupenda” se convierte en ocasiones en una mañana espantosa por el
efecto rebote.

EFECTOS ALARGO PLAZO DE LOS ESTIMULANTES Y TRATAMIENTOS

Tristemente el uso crónico de estimulantes, hace que no merezca la pena “comprar” el placer artificial
que “vende” el consumo de coca. Se paga un precio muy caro por este placer, en todo caso. Pronto
aparece la tolerancia y se necesitan dosis cada vez mayores para conseguir los efectos iniciales. Dosis
cada vez mayores producen un craving cada vez mayor. Además, como sabéis aquellos de vosotros que
habéis cursado aprendizaje, cuando se consumen drogas el cuerpo ajusta aquí y allá para restaurar la
homeostasis y se produce el conocido “proceso oponente”. Si cuando consumo estoy eufórico, y lleno
de energía, la “resaca” me lleva al lugar contrario: sentimiento depresivo (a veces muy intenso)
incapacidad de hacer nada. Es en este punto cuando el adicto empieza a consumir para no sentirse tan
mal.

Finalmente puede haber cambios duraderos e incluso potencialmente irreversibles incluyendo la

depleción a la larga de DA y la degeneración axonal, o la posibilidad de desarrollar una psicosis
cocaínica, indistiguible prácticamente de la psicosis orgánica.

Aunque no existe ningún tratamiento aprobado para el abuso de estimulantes, se está desarrollando
una vacuna para la cocaína (TA-CD), también el modafinilo puede ser usado como terapia sustitutoria,
así como algunos antipsicóticos, especialmente agonistas parciales D2 como el aripripazol. Otros
tratamientos en ensayo son agonistas parciales D3, antagonistas dopaminérgicos, liberadores de
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

dopamina de larga duración o la N-metil cisteína, que actúa sobre mecanismos glutamatérgicos que
podrían estar trastornados en los consumidores de estimulantes.

HIPNOTICOS SEDANTES

Los fármacos hipnótico-sedantes comprenden un gran

número de medicamentos, incluyendo
benzodiacepinas, fármacos z, barbitúricos y agentes
como el hidrato de cloral, la gluteminida o el
metiprilón. Algunos expertos incluyen también el
alcohol en este grupo.

Aunque diferentes agentes se acoplan en diferentes

lugares, y solo en ciertos subtipos de receptores GABA
concretamente las benzodiacepinas se unen a las
subunidades alfa 1, 2, 3, y 5, de los receptores GABA A,
mientras que los anestésicos generales, los
neuroesteroides y el alcohol, pueden unirse a otros
subtipos de receptores GABA. Básicamente el
mecanismo de acción de los hipnóticos sedantes es el mismo: todos ellos son moduladores alostéricos
positivos de los receptores GABA A. Dentro del área ventral tegmental, donde se localizan las neuronas
que liberan dopamina al núcleo accumbens(llamadas neuronas dopaminérgicas), un grupo de
interneuronas que liberan el neurotransmisor inhibitorio GABA sobre las neuronas dopaminérgicas es
especialmente sensible a las BZ y barbitúricos. La función de las interneuronas es inhibir la actividad
eléctrica de las neuronas dopaminérgicas, con lo cual la cantidad de dopamina que se libera al núcleo
accumbens se mantiene bajo control. La unión de las BD a los receptores de las interneuronas evita la
liberación del neurotransmisor inhibitorio gaba sobre las neuronas dopaminérgicas y estas
consecuentemente quedan desinhibidas.

Las acciones moleculares de los barbitúricos generan las mismas consecuencias que las de las
benzodiacepinas, solo que estos últimos tienen mayor potencial de abuso y consecuencias más
peligrosas en caso de sobredosis.
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

Algunos clínicos recomiendan en caso de abuso de barbitúricos, introducir benzodiacepinas e ir

retirando poco a poco los barbitúricos, ya que las benzodiacepinas son una alternativa con menos

riesgos.

MARIHUANA

Cuando se fuma un cigarro de marihuana, o

de hachis, conocido en el argot como
“porro”, se liberan sus ingredientes activos:
El tetrahidrocannabinol (THC), también
9
conocido como Δ -THC: delta-9-
tetrahidrocannabinol , que es el principal
constituyente psicoactivo en las plantas del
género cannabis.

El THC interactúa en los receptores

cannabiodes del propio cerebro
produciendo la misma consecuencia que
todas las demás drogas: la liberación de DA
en el NAC.

Los efectos del cannabis normalmente

producen sensaciones de relajación,
bienestar, hilaridad, cierta desorientación y
descoordinación…A la larga, debido al consumo crónico, pueden presentarse problemas de memoria, así
como el conocido “síndrome amotivacional”, que se caracteriza por apatía, pérdida de la energía y la
motivación y deterioro social y cognitivo. En raras ocasiones puede aparecer crisis de pánico, paranoia y
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

psicosis.
El consumo de cannabis produce tolerancia y los más probable es que produzca también dependencia,
pues se ha comprobado en modelos animales que el antagonista del receptor de cannabioides CB1
rimonabant, precipita el síndrome de abstinencia, y es muy posible que en humanos se den mecanismos
similares, al igual que sucede con otras drogas, vinculados a los cambios adaptativos en los receptores
que se dan con el consumo de sustancias psicoactivas.

Existen dos receptores conocidos de cannabioides endógenos en el cerebro: El CB1 y el CB2. El CB1
media las propiedades de refuerzo de la marihuana, pero también las del alcohol y es posible que medie
también las propiedades reforzadoras de azucares y grasas.

La anandamida es un endocannabiode, nuestro propio cannabis cerebral, que comparte la mayoría

aunque no todas, las propiedades farmacológicas del THC.

El antagononista del receptor cannabiode CB1 rimonavant puede ser un agente farmacológico potencial
en varios tipos de abuso de drogas, desde el abuso de marihuana, al abuso de tabaco o alcohol.
También puede ayudar a tratar la obesidad y el síndrome metabólico y ha sido aprobado para este uso
en varios países. Sin embargo en EEUU no está aprobado porque existe la posibilidad de que a la larga,
su uso pueda incrementar la ideación suicida.

ALUCINOGENOS

Los alucinógenos actúan en las

sinapsis serotoninérgicas. La
acción más común para para
la mayoría de los agentes
alucinógenos es la
estimulación de los receptores
5HT2A. Sin embargo poseen
efectos adicionales sobre
otros receptores de
serotonina como el 1A o el 2C
y también sobre otros
sistemas de neurotransmisión
como el dopaminérgico y el
noradrenérgico. El éxtasis es
además un potente
bloqueador del TSER. Como
vemos las acciones
farmacológicas de estos
agentes son complejas.
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

A menudo se ha caracterizado a estos agentes como psicoticomiméticos, porque se supone que

reproducen efectos similares a los estados psicóticos. De hecho la similitud entre los efectos de los
alucinógenos y los estados psicóticos es, como mucho, superficial. Hay otras drogas como la cocaína o
las anfetaminas que reproducen estados psicóticos en mucha mayor medida que los alucinógenos. Una
mejor caracterización de estos agentes es la denominación como “psicodélicos” puesto que alteran el
estado de conciencia y la percepción. Pueden inducir experiencias de expansión semejantes a las
experiencias místicas, así como despersonalización y alteraciones en la percepción de colores, formas,
sonidos, sensaciones kinestésicas, alteración del sentido del tiempo y del espacio etc…En el caso del
consumo de éxtasis, se genera una gran empatía y sociabilidad, euforia, calor y deshidratación, así
sensación de “flotar” por lo que cuentan sus usuarios en páginas de internet

En algunos casos se produce el denominado “mal viaje” con ansiedad, desorientación y agitación,
taquicardias, crisis de pánico o paranoia.

Un aspecto exclusivo del uso de alucinógenos es la experiencia de “flash-back”: puede suceder que días
e incluso meses después de haber consumido el alucinógeno se precipiten síntomas de intoxicación,
aparentemente desencadenados por estímulos ambientales. Se desconocen los mecanismos que
subyacen a este extraño efecto, pero podrían asociarse a una suerte de tolerancia inversa
extraordinariamente prolongada, o quizá una suerte de condicionamiento emocional, semejante a la re-
experimentación traumática que se produce en el TEP.

Existen dos principales clases de alucinógenos. Los derivados de la serotonina (indolalquilaminas), como
el LSD, la psilocibina o la DMT, y derivados de las anfetaminas (fenilalquilaminas) como el MDMA
(metilen-dioxi-metanfetamina o éxtasis) y 5-metoxi-N, N-diisopropiltriptamina (Foxy).

A modo de curiosidad y ya que las técnicas de psicoterapia son algo que nos atañe, tengo que decir que
tanto el LSD como el éxtasis han sido ensayados como agentes adyuvantes en psicoterapia. He leído
bastante sobre ello, aunque no me he formado una opinión a ese respecto. Es un dato curioso, en
cualquier caso.
 6. TRASTORNOS DE LA RECOMPENSA: ABUSO DE DROGAS Y SU TRATAMIENTO PSICOFAMACOLOGIA

OTRAS DROGAS

FENICICLIDINA (PCP) Y KETAMINA

Ambas sustancias fueron desarrolladas como anestésicos y son antagonistas de los receptores NMDA. A
estas sustancias sí que se las puede describir con propiedad como psicótico-miméticas. Tanto es así que
la hipoactividad del receptor NMDA que es causada por la PCP ha llegado a ser un modelo para
determinadas hipótesis neuroquímicas de la esquizofrenia, dada la semejanza de la experiencia psicótica
y la inducida por el consumo de PCP o la ketamina.

La PCP ha sido retirada como anestésico, pero la ketamina, con menos efectos secundarios, todavía se
usa para este fin. La ketamina o “especial-K” se usa como droga de abuso y produce efectos como
analgesia, amnesia, delirium, marcha y lenguaje vacilante y nistagmo vertical. Dosis más altas producen
catatonia, alucinaciones, delirio, desorientación y pérdida de la capacidad de juicio. La sobredosis
provoca fiebres extremadamente altas, coma, convulsiones y destrucción muscular…Ya veis que
“fiestón”...

GHB

Oxibato de sodio, ya hemos hablado de él en el capítulo de los trastornos de sueño. En el argot callejero
se le llama éxtasis líquido aunque no tiene nada que ver con el éxtasis. Es agonista de sus propios
receptores, así como de los receptores GABA B y es por tanto un hipnótico. A dosis bajas produce al
parecer efectos muy similares a los del alcohol (intoxicación, energía incrementada, alegría, verborragia,
deseo de socializar, afectuosidad, leve desinhibición, relajación muscular, pérdida de coordinación
debido a la pérdida del tomo muscular, posibles náuseas, dificultad de concentración, pérdida de
reflejos…

El problema es que es muy difícil de dosificar y si a un consumidor se le va la mano con la dosis puede
caer inconsciente, con depresión respiratoria severa, y coma.

INHALANTES

Se piensa que agentes como el tolueno son capaces de liberar DA directamente en el núcleo acumbens.
Los inhalantes son la droga de los pobres y los marginados y desgraciadamente la droga de los niños de
la calle en países como Brasil. Es una droga horrible cuyo uso repetido o crónico deja daño permanente
en el organismo: temblores, falta de coordinación, pérdida del sentido del equilibrio, reducción de la
memoria e inteligencia, estados de depresión o psicosis, infartos cerebrales, trastornos del lenguaje y la
memoria, epilepsia, trastornos en la sensibilidad y movimiento de las extremidades, daño al hígado y
riñones, leucemia, bronquitis crónica, ceguera, sordera, daño cerebral permanente, problemas
respiratorios crónicos: un precio extraordinariamente caro por unos momentos de “subidón”…