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UN VIRUS

Solo recientemente apreciados como componentes críticos de las funciones

celulares, los tramos no estructurados de aminoácidos llamados SLiM son clave
para las interacciones virales-huésped.

POR CONCHITA FRAGUAS BRINGAS Y JAKOB NILSSON

LÍNEA DE CRÉDITO

© ISTOCK.COM, CÉLULAS DE DISEÑO

LÍNEA DE CRÉDITO
 D
urante un confinamiento inicial por la COVID-19 en marzo de 2020 en La proteína de la nucleocápside (N) de CoV-2, que empaqueta el ARN viral y es
Copenhague, Dinamarca, nosotros, como muchos miembros de la fundamental para la replicación viral, y las proteínas de gránulos de estrés
comunidad científica, centramos nuestra atención en el SARS-CoV-2, el humano G3BP1 y G3BP2. Una célula forma gránulos de estrés al detectar un factor
virus responsable de la enfermedad que cambiará el mundo. Las cosas se movían estresante como un virus. Junto con otras funciones, esto hace que la célula
a un ritmo rápido. Todos los días se publicaban innumerables artículos con pistas detenga la producción de proteínas y minimice el uso de energía, lo que puede
sobre cómo este virus invade nuestras células y causa estragos en nuestro obstaculizar las funciones virales, y los virus han evolucionado para interrumpir
organismo, con la esperanza de frenar su propagación y ayudar a los infectados. este y otros mecanismos de defensa.
En este contexto, demostramos que la proteína N del SARS-CoV-2 interrumpe
Nuestro equipo en el Centro de Investigación de Proteínas de la Fundación los gránulos de estrés al unirse a las proteínas G3BP a través de una interacción
Novo Nordisk de la Universidad de Copenhague quería contribuir al esfuerzo de basada en SLiM que respalda la replicación viral. Además, para aprovechar esta
investigación global mediante el estudio de las interacciones entre las proteínas interacción basada en SLiM, desarrollamos un potente inhibidor peptídico que
virales y del huésped. Específicamente, queríamos buscar el papel de un tipo de obstaculizó significativamente la proliferación viral en las células. Esto expone una
interacción de proteínas que es relativamente nuevo para la ciencia, uno que vía atractiva a seguir para el desarrollo de fármacos antivirales, centrándose en
involucra tramos cortos de aminoácidos conocidos como SLiM (motivos lineales estos motivos cortos y esquivos, que se ha demostrado que son componentes
cortos). Si bien la mentalidad tradicional de estructura engendra función con críticos en las interacciones virales-huésped.
respecto a las interacciones de proteínas había pasado por alto en gran medida A medida que miramos hacia atrás en el campo en evolución de las
las regiones de proteínas no estructuradas y los motivos cortos dentro de ellas, las interacciones de proteínas, es emocionante considerar cuán recientemente se
últimas décadas han desafiado este punto de vista, ya que los investigadores han encuentra el descubrimiento de SLiM en la línea de tiempo. Las regiones de
documentado la importancia de SLiM en una gama cada vez mayor de funciones proteínas que alguna vez fueron ignoradas, agrupadas con otras que carecían de
celulares. una estructura definida, ahora son un foco creciente en la investigación de
proteínas, proporcionando una nueva lente a través de la cual estudiar la función
celular y la enfermedad. Más allá de la visión más tradicional de que las
interacciones de las proteínas están mediadas principalmente por dominios
A fines de la década de 1990, quedó claro tridimensionales bien estructurados cuyas interacciones tienden a ser fuertes y

que las regiones de proteínas no duraderas, estamos empezando a apreciar la naturaleza transitoria y compleja de
las proteínas y las redes de señalización que construyen. la base de la biología
estructuradas no solo eran abundantes, sino celular tal como la conocemos.

que mediaban importantes

funciones celulares.
Cambio de paradigma
Hay más de 20 000 proteínas codificadas en el genoma humano, y si observa
cualquier estructura en el banco de datos de proteínas RCSB, es probable
que descubra que falta una parte constantemente, una región que los
Lo primero que llamó nuestra atención sobre los SLiM al comienzo de la investigadores no pudieron resolver. Esto se ve comúnmente en regiones de
pandemia de COVID-19 fue el creciente reconocimiento de que muchos patógenos proteínas que carecen de una estructura tridimensional. Durante décadas,
han evolucionado para "imitar" a los SLiM del huésped. Con solo unos pocos estos casos fueron descartados como excepciones porque la comunidad
cambios de aminoácidos, los virus pueden equiparse para interactuar con científica pensó que la estructura tridimensional distinta de una proteína
proteínas clave del huésped y, por lo tanto, entrometerse en funciones celulares determinaba su función, gobernando cómo puede interactuar con otras
críticas para promover la proliferación viral o evitar la detección por parte del proteínas, como una llave que encaja perfectamente en una cerradura.
sistema inmunitario. De hecho, muchos SLiM se descubrieron por primera vez en
virus antes de que se describieran en proteínas no virales. Esta idea fue descrita por primera vez por el químico alemán Emil
Junto con nuestros colaboradores en Suecia y Londres, desarrollamos Fischer a principios del siglo XX, y sus hipótesis se alinearon en gran medida
una tubería novedosa para descubrir SLiM en interacciones virales-huésped. con los resultados de muchos investigadores que cuestionaron la estructura
1 Nuestro trabajo reveló una interacción específica entre el SARS- de las proteínas durante la segunda mitad del siglo XX, determinado con

30EL CIENTÍFICO | el-cientifico.com

 BÁSICOS DELGADOS
En los primeros días del estudio del comportamiento de las proteínas, los investigadores reconocieron que los dominios de proteínas grandes y estructurados a menudo
interactuaban entre sí en forma de cerradura y llave, encajando casi como piezas de un rompecabezas. Sin embargo, hacia fines del siglo XX, el creciente descubrimiento
de regiones no estructuradas previamente pasadas por alto sugirió que había más en la historia. Un tipo de interacción proteica mediada por el proteoma no
estructurado implica motivos lineales cortos (SLiM), tramos abundantes de hasta 10 aminoácidos. Sus interacciones con otras proteínas son generalmente transitorias y
débiles, pero los SLiM contribuyen significativamente a la función de las proteínas y los mecanismos reguladores en la célula.

Dominios de proteínas estructuradas SLiMs

Solo ~2–10 aminoácidos, con solo 2–3 que actúan como

Aproximadamente 50–200 aminoácidos, con varios puntos de contacto
determinantes de unión al núcleo

Estructura tridimensional distinta Carecen de una estructura tridimensional.

Interacciones fuertes y a menudo duraderas, como en la formación de complejos proteicos. Interacciones débiles y transitorias

Se unen a dominios de otras proteínas asociadas, interacciones que a menudo se asemejan a un

Por lo general, se unen a un bolsillo conservado en un dominio de proteína globular
mecanismo de llave y candado

Delgado

la ayuda de técnicas novedosas como la cristalografía de rayos X y la estos plantearon un nuevo desafío para los biólogos de proteínas: ¿Cómo
espectroscopia de resonancia magnética nuclear. Pero si bien estas podemos estudiar proteínas tan desestructuradas si no hay una estructura que
interacciones a menudo fuertes entre regiones de proteínas bien resolver? ¿Donde empezamos?
estructuradas sin duda ocupan un lugar crítico en la biología, el enfoque en Volviendo a la bioinformática, los investigadores descubrieron muchas
ellas pasó por alto innumerables regiones no estructuradas que existen en interacciones dentro de las regiones de proteínas desordenadas, y la
el proteoma. Todo eso cambió a fines de la década de 1990 cuando quedó mayoría de las interacciones tienen lugar entre tramos cortos de solo 2 a 10
claro que estas regiones de proteínas no estructuradas no solo eran aminoácidos: SLiM, un término acuñado en 2006 por un grupo en el
© SCOTT LEIGHTON

abundantes, sino que mediaban funciones celulares importantes. Instituto de Biomolecular de University College Dublin Conway. y Ciencias
Este cambio en nuestro pensamiento, junto con nuevas herramientas bioquímicas y Biomédicas.2En comparación con otros tipos de interacciones, estos motivos
computacionales, dio como resultado el reconocimiento de una nueva clase de proteínas se unen débil y transitoriamente, a menudo a bolsas conservadas en
que no están estructuradas o están intrínsecamente desordenadas. Pero proteínas globulares. (Vea la ilustración en la página 32.)

VERANO 2022 | EL CIENTÍFICO31

 SLiMS EN LA INFECCIÓN POR SARS-COV-2
El SARS-CoV-2 parece aprovechar la maquinaria de gránulos de estrés del huésped desplegada en respuesta a la infección viral para favorecer su proliferación.
Específicamente, nuestro trabajo muestra que su proteína nucleocápside (N), responsable de encapsular el ARN viral y coordinar la replicación y otras
funciones, contiene un SLiM que compite con las proteínas celulares en la unión con las proteínas formadoras de gránulos de estrés, a saber, G3BP1 y G3BP2
(G3BP). Al hacerlo, el virus promueve efectivamente su proliferación mientras amortigua las defensas antivirales de la célula. Apuntar a estas interacciones
proteicas mediadas por SLiM puede algún día resultar ser un enfoque de terapia antiviral factible.

RESPUESTA AL ESTRÉS NORMAL

En respuesta a la infección viral u otros factores
Tras la entrada viral, los gránulos estresantes, las células forman gránulos de estrés,
de estrés se ensamblan en el
orgánulos sin membrana que contienen ARNm del
citoplasma de la célula.
huésped, ARN viral, factores de traducción y proteínas

Estrés de unión a ARN. Estos incluyen G3BP, que se unen a

gránulo otras proteínas de gránulos de estrés a través de un
ΦxFG SLiM, donde Φ representa un aminoácido
unión a ARN
hidrofóbico, x representa cualquier residuo y F y G
ARNm proteinas Citoplasma
representan fenilalanina y glicina, respectivamente. Esta
respuesta hace que las células limiten su uso de energía

Las proteínas celulares se unen y restrinjan la producción de proteínas. Debido a que los
Viral G3BP a través de ΦxFG SLiM en
ARN virus necesitan la maquinaria celular para producir sus
gránulos de tensión
proteínas virales y proliferar, la respuesta al estrés

ΦxFG puede dificultar esto, con gránulos de estrés a menudo

asociados con un papel antiviral.

ΦxFG

G3BP

ΦxFG
Núcleo

proteína restringida
límites de producción
proliferación viral
 INFECCIÓN POR SARS-COV-2
En el caso del SARS-CoV-2, encontramos en células humanas que la proteína N puede unirse a las proteínas G3BP a través de un ΦxFG SLiM, posiblemente para localizar la

replicación viral en gránulos de estrés en la infección temprana. A medida que los niveles de la proteína N del SARS-CoV-2 aumentan en las etapas posteriores de la infección,

el N desplaza de manera efectiva todas las proteínas celulares de las G3BP y altera los gránulos de estrés citoplasmático. En última instancia, esto promueve la proliferación

viral y la amortiguación de los mecanismos de defensa antivirales.

Infección temprana por SARS-CoV-2 Infección tardía por SARS-CoV-2

SARS-CoV-2
entra en la celda
El virus prolifera
Se alcanzan altos
niveles de proteína N

SARS-CoV-2 norte
proteína competitivamente
se une a las proteínas G3BP

(G3BPs) y localiza
para estresar gránulos
Proteínas celulares
son desplazados
y no puede
ΦxFG vincular G3BP

SARS-CoV-2 norte
G3BP

gránulos de estrés
están interrumpidos
© SCOTT LEIGHTON

ESTRÉS OBJETIVO
FORMACIÓN DE GRÁNULOS
Con base en estos hallazgos, diseñamos un inhibidor
peptídico que contiene SLiM similares a ΦxFG que se
G3BPi se une fuertemente a
G3BPs, desplazando al unen fuertemente a G3BP, evitando la unión de la
Proteína N del SARS-CoV-2
proteína N del SARS-CoV-2 en células humanas. Este
péptido (G3BPi) inhibió la proliferación viral en una
ΦxFG Viral línea celular de mono que se usa comúnmente en los
proliferación
estudios de SARS-CoV-2, aunque aún quedan por
inhibido
G3BPi
dilucidar los mecanismos posteriores específicos.
G3BP
 En los años 90 y principios de la década de 2000, las investigaciones Las G3BP se han relacionado con la señalización inmunitaria innata y
sobre SLiM vincularon estos motivos con muchas funciones celulares son efectores conocidos en el ensamblaje de gránulos de estrés, estructuras
importantes en eucariotas superiores, incluida la localización de proteínas, la dinámicas compuestas de proteínas y ARN que se forman en respuesta a
expresión génica, el control del ciclo celular y la degradación de proteínas a diversas tensiones celulares, como las infecciones virales. Durante la
través del proteasoma. Los SLiM funcionan junto con dominios de proteínas respuesta de los gránulos de estrés, las células limitarán su gasto de energía
estructuradas para garantizar el mantenimiento de las redes de señalización y, entre otras funciones, restringirán la producción de proteínas. Debido a
celular. Dada su importancia, no sorprende que los SLiM a menudo estén que los virus necesitan maquinaria celular para producir sus proteínas
desregulados en enfermedades como el cáncer. Los esfuerzos virales y proliferar, los gránulos de estrés pueden obstaculizar esta
computacionales en curso ayudan en el descubrimiento de motivos y cooptación. Pero los virus han desarrollado un contraataque.
ayudan a hacer crecer las bases de datos que compilan proteínas no
estructuradas y su creciente número de interacciones conocidas. Una
predicción reciente estima que el número de SLiM en el proteoma humano
supera los 100 000, y ese número se dispara a casi un millón cuando se
Los SLiM ofrecen una versatilidad que los
consideran las modificaciones postraduccionales.3 dominios de proteínas estructuradas no
Debido a que son tan cortos, los SLiM pueden surgir fácilmente a través de la mutación. Por

lo tanto, ofrecen una versatilidad que los dominios de proteínas estructuradas no pueden lograr
pueden lograr por sí solos, proporcionando
por sí solos, proporcionando una base rápida y simple para nuevas interacciones de proteínas y, una forma rápida y sencilla para que surjan
por lo tanto, permiten que los organismos se adapten rápidamente a su entorno cambiante. Sin

embargo, esta característica también hace que estos motivos sean objetivos fáciles para que los
nuevas interacciones de proteínas.
patógenos accedan a la biología del huésped.

secuestro viral Varios estudios han descrito múltiples proteínas virales que pueden
Las secuencias de proteínas virales que imitan a los SLiM celulares reclutar G3BP1/2 y otros componentes de gránulos de estrés para
interfieren con una variedad de procesos del huésped, explotan la interrumpir la formación de gránulos de estrés o facilitar la replicación viral.
maquinaria de transporte celular, manipulan las vías de señalización y se Un trabajo más reciente ha revelado que la proteína SARS-CoV-2 N
sienten como en casa. En 2018, por ejemplo, nuestro grupo demostró que la interactúa con las proteínas G3BP y que esto conduce a la interrupción de
nucleoproteína del virus del Ébola imita a un SLiM que se une a una los gránulos de estrés.7,8Estos estudios incluso señalaron que el dominio
fosfatasa del huésped para facilitar la transcripción viral.4Y la proteína LMP1 aminoterminal de la proteína N, donde encontramos el SLiM que interactúa
del virus Epstein-Barr contiene un SLiM que imita un motivo en CD40, una con G3BP, es central en este papel. Por lo tanto, sospechamos que este
proteína involucrada en la activación de las células presentadoras de SLiM, llamado ΦxFG SLiM, donde Φ representa un aminoácido hidrofóbico, x
antígenos, lo que permite que el virus interfiera con la defensa inmunitaria representa cualquier residuo y F y G representan fenilalanina y glicina,
del huésped.5 respectivamente, podría ayudar a promover la replicación viral frente a un
Hace varios años, nuestra colega de la Universidad de Uppsala, Ylva estrés celular. respuesta. (Vea la ilustración en la página 32.)
Ivarsson, y sus colaboradores demostraron que la visualización de péptidos Transfectamos células humanas cultivadas con la proteína SARS-CoV-2
proteómicos (ProP-PD), una técnica útil para detectar otras interacciones N, que contenía el motivo ΦxFG o un motivo mutado, y usamos microscopía
proteicas, puede ayudar a identificar interacciones proteicas basadas en de células vivas para obtener imágenes de G3BP1 y, por lo tanto, visualizar
SLiM.6En pocas palabras, este enfoque involucra una biblioteca de la formación de gránulos de estrés en respuesta a un factor estresante
bacteriófagos que están diseñados para mostrar péptidos en su proteína de introducido, el compuesto arsenito. Descubrimos que los gránulos de estrés
cubierta expuesta. Luego, los fagos se presentan a las proteínas cebo, se interrumpieron en las células que expresan la proteína N con un ΦxFG
algunas de las cuales se unirán a los péptidos mostrados. Luego, los fagos intacto pero no con la proteína N mutada en SLiM. Luego, infectamos células
unidos se secuencian para descubrir qué motivos peptídicos interactuaron de mono (comúnmente utilizadas en estudios de SARS-CoV-2 y otros virus)
con qué proteínas cebo. Para aplicar esto a los SLiM, los investigadores con SARS-CoV-2 y examinamos la localización de G3BP1, la proteína N y el
diseñaron fagos para presentar regiones proteicas no estructuradas. ARN viral mediante inmunofluorescencia. Curiosamente, cuando los niveles
Usando esta tecnología, nosotros y nuestros colaboradores diseñamos de SARS-CoV-2 N eran relativamente bajos, vimos una formación normal de
una biblioteca ProP-PD única, con fagos que muestran casi 20 000 regiones gránulos de estrés, con las tres moléculas agrupadas en los gránulos. Pero a
no estructuradas de más de mil proteínas virales de 229 virus de ARN, medida que avanzaba la infección y aumentaban los niveles de proteína N
incluidos 23 coronavirus. Los presentamos a dominios globulares conocidos viral, ya no pudimos detectar ningún gránulo de G3BP1. Esto nos hizo
de proteínas humanas que se habían vinculado previamente a interacciones sospechar que la proteína viral N está aprovechando la maquinaria de los
virales-huésped, descubriendo un total de 117 interacciones de proteínas gránulos de estrés en las primeras etapas de la infección, pero una vez que
humano-coronavirus basadas en SLiM.1 se alcanza un nivel umbral de proteína viral N, los gránulos de estrés se
Centrándonos en el SARS-CoV-2, descubrimos que un péptido que interrumpen.
contenía una región no estructurada de la proteína N viral se unía a un Aún así, el mecanismo por el cual todo esto sucede no estaba claro. Nos
dominio específico en las proteínas humanas G3BP1 y G3BP2. preguntamos qué proteínas celulares podrían estar usando este SLiM

34EL CIENTÍFICO | el-cientifico.com

para unirse a las G3BP, es decir, ¿qué proteínas celulares estaba Conchita Fraguas Bringas es becaria de doctorado en la Universidad de
imitando el SLiM viral? Si pudiéramos aprender más sobre el proceso Copenhague y miembro anterior del grupo de Jakob Nilsson en el Centro de
en ausencia de infección, tal vez podríamos obtener una pista sobre las Investigación de Proteínas de la Fundación Novo Nordisk de la universidad.
vías mediadas por ΦxFG que el virus estaba manipulando. Nilsson, bioquímico y biólogo celular, se centra en los SLiM en la regulación
Para esto, preparamos una segunda biblioteca de ProP-PD, esta vez de la señalización celular.
mostrando regiones de proteínas desordenadas del proteoma humano, y
usamos el dominio de unión SLiM conservado en G3BP como cebo.
Referencias
Identificamos 72 péptidos que unían estas proteínas, y la mayoría de ellos
contenían un ΦxFG SLiM. Diecinueve de estos pertenecían a proteínas 1. T. Kruse et al., "El descubrimiento a gran escala de los motivos de interacción entre la proteína del

asociadas a gránulos de estrés. Debido a que la proteína N es la proteína factor huésped y el coronavirus revela vulnerabilidades y mecanismos específicos del SARS-

CoV-2"comuna nacional, 12:6761, 2021.

viral más abundante durante la infección, planteamos la hipótesis de que
2. NE Davey et al., "SLiMDisc: Descubrimiento de motivos lineales cortos, corrección del
podría competir con estas proteínas del huésped para unirse a las proteínas
descenso evolutivo común"Ácidos Nucleicos Res, 34:3546–54, 2006.
G3BP. Efectivamente, la espectrometría de masas cuantitativa reveló que 3. P. Tompa et al., "Un millón de motivos peptídicos para el biólogo molecular".Célula
este era el caso, y los análisis de unión confirmaron que las proteínas Mol, 55:161–69, 2014.
huésped que contienen ΦxFG son desplazadas por el péptido N del SARS- 4. T. Kruse et al., "La nucleoproteína del virus del Ébola recluta la fosfatasa PP2A-B56 del
huésped para activar la actividad de apoyo transcripcional de VP30"Célula Mol,
CoV-2.
69:136–45.e6, 2018.
Consideramos si estas interacciones mediadas por ΦxFG podrían ser
5. O. Gires et al., "La proteína de membrana latente 1 del virus de Epstein-Barr interactúa
objeto de aplicaciones terapéuticas y buscamos un péptido de alta afinidad con JAK3 y activa las proteínas STAT"EMBÚ J, 18:3064–73, 1999.
que pudiera prevenir las interacciones entre la proteína N viral y G3BP. Con 6. Y. Ivarsson et al., "Elaboración de perfiles de interacción a gran escala de dominios PDZ a través de

la ayuda de investigaciones previas sobre la unión de G3BP a proteínas la visualización proteómica de fagos y péptidos utilizando peptidomas de fagos virales y

humanos"PNAS, 111:2542–47, 2014.

virales en otro virus de ARN,9diseñamos un inhibidor de G3BP (G3BPi). El
7. J. Wang et al., "La proteína de la nucleocápsida del SARS-CoV-2 se somete a una separación de fase
inhibidor peptídico diseñado evitó con éxito que la proteína N se uniera a
líquido-líquido en gránulos de estrés a través de su región N-terminal intrínsecamente
G3BP1 en células humanas cultivadas e inhibió potentemente la desordenada".Descubrimiento celular, 7:5, 2021.
proliferación de SARS-CoV-2 después de 16 horas de infección.1 8. L. Luo et al., "La fase de la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV-2 se separa con

De manera emocionante, a principios de este año, un grupo de investigación del G3BP para desmontar los gránulos de estrés y facilitar la producción viral".
toro de ciencia, 66:1194–204, 2021.
departamento de bioquímica de la Universidad de California, Riverside, resolvió la
9. T. Schulte et al., "La evidencia estructural, bioquímica y celular combinada demuestra
estructura de G3BP1 unida a SARS-CoV-2 N, lo que confirma que esta interacción
que ambos motivos FGDF en el alfavirus nsP3 son necesarios para una
molecular está mediada en gran medida por ΦxFG SLiM.10 replicación eficiente".Biología Abierta, 6:160078, 2016.
Los resultados revelaron que SLiM ocupa un bolsillo conservado en el 10. M. Biswal et al., "La proteína de la nucleocápsida del SARS-CoV-2 se dirige a un surco

dominio globular de G3BP1, lo que valida nuestras conclusiones y arroja luz superficial conservado del dominio similar a NTF2 de G3BP1"J Mol Biol,434:167516, 2022.

sobre nuestro mecanismo de unión propuesto. Además, sirve como un

ejemplo clave de un SLiM que se une a un bolsillo conservado en un dominio
de proteína globular, aclarando la naturaleza de las interacciones basadas
en SLiM y destacando su potencial terapéutico.
Los SLiM se perfilan como motivos reguladores importantes en la biología
celular, desde la formación de gránulos de estrés hasta la señalización inmunitaria
innata. En el contexto de la infección, esto plantea interrogantes sobre cómo un
patógeno puede reconfigurar las redes de proteínas del hospedador para su
propio beneficio. A pesar de su abundancia e importancia funcional, los SLiM
súper cortos y de rápida evolución son difíciles de estudiar. Los métodos y
tecnologías bioquímicos tradicionales, como las pantallas de espectrometría de
masas, tienden a estar sesgados hacia interacciones de unión más fuertes. Y
aunque la computación puede permitirnos predecir la existencia de SLiM, aún se
necesita una validación experimental.
Estos son tiempos emocionantes, a medida que avanzamos sosteniendo una
luz de flash en lo que parece ser una habitación oscura llena de una cantidad
abrumadora de interacciones de proteínas que sustentan la vida en el nivel más
básico. Pero con enfoques novedosos como ProP-PD, junto con herramientas
bioquímicas y computacionales prometedoras, el campo se está equipando para
explorar completamente el proteoma no estructurado. Los resultados de nuestro
grupo y otros nos recuerdan que debemos mantener la mente abierta con
respecto a cómo funcionan las proteínas, ya que ahora está muy claro que la
estructura no puede contarnos toda la historia. gramo

VERANO 2022 | EL CIENTÍFICO35