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03-019 Casos Clínicos
Necrólisis epidérmica tóxica inducida
por lamotrigina. Tratamiento con
inmunoglobulina intravenosa
Toxic Epidermal Necrolysis Inducided by Lamotrigine. Treatment with
Intravenous Immunoglobulins
Carlos Fernando Gatti, María Clara Rodriguez, Diana Marta Cha, María Antonia Barquín
Servicio de Dermatología. Hospital Francés de Buenos Aires.
Capital Federal. Buenos Aires. Argentina.
Correspondencia:
Carlos Fernando Gatti
Soler 50, 3 er. Piso, B. Ramos Mejia (1704)
Provincia de Buenos Aires. Argentina.
Resumen
La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es una enfermedad cutáneo-mucosa, sistémica muy grave e infrecuente. Entre sus principales agentes causales
se mencionan diversos fármacos administrados individualmente o en conjunto.
Presentamos el caso de una paciente de 59 años que desarrolló un episodio de NET después de 2 meses de haber comenzado tratamiento con
lamotrigina junto con ácido valproico. La paciente fue internada en terapia intensiva y recibió además de cuidados generales, tratamiento con
inmunoglobulina humana intravenosa, limitando la progresión del cuadro y evolucionando favorablemente.
Concluimos que las inmunoglobulinas resultan una nueva opción terapéutica en esta enfermedad.
(Gatti F, Rodríguez MC, Cha DM, Barquín MA. Necrólisis epidérmica tóxica inducida por lamotrigina. Tratamiento con inmunoglobulina intravenosa.
Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31(3): 182-186)
Palabras clave: necrólisis epidérmica tóxica, anticonvulsants, immunoglobulina intravenosa, triazines, lamotrigina.
Summary
Toxic epidermal necrolysis (TEN) is a rare and very severe cutaneo mucous disease. The most common ethiologic agents are different drugs
administred either individually or jointly.
We are presenting the case of a 59- year-old woman who developed TEN two monthoras after the onset of treatment with lamotrigine and valproic
acid. She was admitted in the intensive care unit, and was treated with intravenous human immunoglobulins. No progression of the condition was
observed, and the patient experienced a good evolution.
We concluded that immunoglobulins are a new therapeutic option for TEN.
Key words: toxic epidermal necrolysis, anticonvulsants, intravenous immunoglobulins, triazines, lamotrigine.
La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es una enfermedad de haber comenzado la toma de lamotrigina conjuntamente
cutáneo-mucosa-sistémica muy grave e infrecuente. La con ácido valproico.
tasa de mortalidad de esta entidad, llega hasta el 60% en
algunas series[1]. Entre sus principales agentes causales se Caso clínico
mencionan fármacos de diverso tipo: antibióticos, alopurinol, Paciente de 59 años, sexo femenino, con antecedentes de
antiinflamatorios no esteroidales, anticonvulsivantes y en es- accidente cerebro-vascular hemorrágico en septiembre
pecial la combinación de los mismos[2,3]. de 1999 y cirugía por clipado de aneurisma cerebral en
La introducción de un nuevo antiepiléptico, lamotrigina, se agosto del 2000; en tratamiento con lamotrigina 50mg/d y
ha relacionado con la aparición de nuevos casos de síndro- ácido valproico 1750 mg/d por crisis parciales refractarias
me de Stevens-Johnson (SSJ) y NET. Esta droga a diferencia al tratamiento con oxacarbamacepina y ácido valproico. La
de sus antecesores tiene una mayor tasa de incidencia de paciente había comenzado a tomar lamotrigina 2 meses
dichas complicaciones, más aún cuando se usa concomi- antes y recibía, además, clonazepam 0,5 mg por la noche
tantemente con ácido valproico[4]. desde hace varios años.
En este artículo reportamos el caso de una mujer de 59 El proceso se inició con un cuadro respiratorio alto,
años que presentó un episodio de NET, luego de 2 meses conjuntivitis y una erupción eritematosa generalizada, por
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lo que fue internada en nuestro hospital. A su ingreso se le alta continuando controles oftalmológicos y dermatológicos
suspendió la lamotrigina y el ácido valproico (Figura 1). con buena evolución.
El examen dermatológico presentaba eritema localizado
en dorso, cara, miembros, palmas y plantas y región pe- Comentario
riumbilical, con lesiones ampollares en boca y lengua. Las
En los últimos años se ha propuesto un nuevo enfoque de
lesiones fueron progresando en 24 horas (Figura 2), con
los eritemas multiformes. Dentro del espectro continuo de
máculas eritemato-purpúricas de tamaños y formas varia-
este síndrome, se reordenaron las entidades que lo integran
bles, en partes confluentes. Algunas máculas se cubrían
en dos grandes grupos de acuerdo con las características
de ampollas, que evolucionaban dejando zonas erosivas en
etiopatogénicas, clínicas, histopatológicas, de pronóstico y
hombros, dorso y ambos pies. La dermatosis comprometía
tratamiento[4]:
alrededor del 30% de la superficie corporal. Las mucosas
1. Eritema multiforme menor y mayor
estaban cubiertas por costras sero-hemáticas. El signo de
2. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmi-
Nicolsky era positivo.
ca tóxica
Dentro de los exámenes de laboratorio se observaba:
hematocrito 45%, hemoglobina 14,7 g/dl, glóbulos blancos
Una causa muy frecuente del primer grupo es el virus del
13.600 /mm3, recuento de plaquetas 82.600/mm3, bilirru-
herpes simple. El segundo grupo suele ser desencadenado
bina total 0,60 mg/dl, GOT 220 U/l, GPT 420U/L, LDH 701
por diversos fármacos y en especial la combinación de varios
U/L, glucemia 112 mg/dl, uremia 28 mg/dl, creatinina 0,90
de ellos. El tratamiento de estas patologías se debe instaurar
mg/dl. Ionograma plasmático: sodio 135 meq/L, potasio 3,9
tan pronto como sea posible con el fin de evitar complicacio-
meq/L, cloro 103 meq/L, bicarbonato 24 meq/L. Sedimento
nes graves o inclusive la muerte del paciente.
urinario: abundantes piocitos.
La incidencia NET se estima en 0,4-1,2 casos por millón.
Al examen clínico general destacaba la presencia de
La tasa de mortalidad varía entre el 30 y el 60% según los
fiebre, hipoxia y secreciones bronquiales aumentadas por lo
que se decidió su ingreso a terapia intensiva. La radiografía diferentes autores con una alta morbilidad[1]. Bastuyi-Garin
de tórax mostraba infiltrados en base pulmonar derecha, et al. identifican siete factores de mal pronóstico de esta
iniciando tratamiento antibiótico con ceftazidima y amikaci- enfermedad: edad mayor de 40 años, presencia de malig-
na. Fue evaluada por oftalmología y se detectaron úlceras nidad, taquicardía mayor de 120 por minuto, superficie cu-
en ambas córneas por lo que indicaron lentes de contactos tánea máxima afectada mayor del 10%, insuficiencia renal,
terapéuticos para evitar sinequias. hiperglucemia y acidosis metabólica[5].Otros elementos
La paciente requirió asistencia mecánica respiratoria, al referidos en la literatura predictivos de mala evolución son
tercer día de su internación, debido a distress respiratorio. las complicaciones pulmonares y el momento de suspensión
Los cultivos bacteriológicos del lavado broncoalveolar de la droga causal[6,7].
fueron positivos para Acinetobacter sp. El hemocultivo: 1 de Entre las drogas antiepilépticas se han relacionado al
3 positivo para Enterococcus sp., urocultivo: también positivo NET las siguientes: fenitoína, fenobarbital, carbamazepina,
para Enterococcus sp. Se sustituyó el tratamiento antibiótico ácido valproico y más recientemente la lamotrigina[8].
por imipenem y vancomicina según antibiograma. La lamotrigina (3,5-díamino-6-(2,3 diclorofenil)1,2,4-
La biopsia cutánea demostró necrosis de queratinocitos, triazina) es un nuevo anticonvulsivante no sedativo, derivado
degeneración vacuolar de la capa basal y ampollas subepi- de la triazina, que se introdujo en 1990 en la unión europea
dérmicas, resultando compatible con necrólisis epidérmica y en 1994 en EE.UU. Es de utilidad en el tratamiento adyu-
tóxica. vante de las crisis parciales refractarias y secundariamente
Tratamiento: dada la gravedad del cuadro, se decidió uti- generalizadas en pacientes con epilepsia[9].
lizar inmunoglobulina humana intravenosa, al cuarto día de Su mecanismo de acción es por medio de la estabiliza-
internación. La dosis fue de 0,5 gr/kg/día. en tres días suce- ción de la membrana de la neurona pre-sináptica a través
sivos, observándose estabilización de las lesiones cutáneas del bloqueo de los canales de sodio, voltaje dependientes,
al segundo día de tratamiento y no apareciendo lesiones con lo cual previene la liberación de neurotransmisores ex-
nuevas. Localmente se colocó ungüentos con mupirocina. citatorios como el aspartato y glutamato.
Evolución: se retiró de asistencia mecánica respiratoria Presenta efectos secundarios en un 5-10% de los pa-
después de 21 días. Las lesiones cutáneas evolucionaron cientes, siendo los más frecuentes los trastornos cutáneos,
hacia la regresión, persistiendo como secuelas máculas que generalmente son exantemas leves[8]. Menos frecuen-
hiperpigmentadas en piel, alteraciones en las faneras y una tes son los cuadros graves como el de Stevens-Johnson
queratoconjuntivitis en ambos ojos. La paciente fue dada de (SSJ) y la NET, con una incidencia reportada de 1/1.000 en
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Figura 2. NET Lesiones ampollares y erosivas en pierna y pie.
Nuestra paciente hacía 2 meses que tomaba lamotrigina,
pero con dosis plenas 20 días antes de su internación.
La naturaleza idiosincrática de este efecto adverso,
posiblemente sea multifactorial. Inicialmente existiría una
alteración en el metabolismo del fármaco, que sería aún
más pronunciado cuando hay combinación de drogas. Esto
causaría una alteración antigénica en los queratinocitos que
Figura 1. Imagen al ingreso. iniciaría una respuesta inmunológica medíadas por células
T[17], influenciada por ciertos tipos de complejo mayor de
histocompatibilidad (HLA). Esto nos sugiere, además, una
adultos y de 3/1.000 en niños[9,10] siendo superior a la de predisposición genética[15].
fenitoína y carbamacepina[11]. Dados estos hallazgos se han utilizado para su trata-
En la literatura se registran 13 casos publicados de NET miento diversos inmunosupresores. El rol de los corticoides
por lamotrigina, y se estima que existieron 43 casos de sigue siendo discutido, sin embargo puede resultar de mu-
SSJ[12]. Más del 80% de los pacientes con NET recibían cha utilidad la ciclosporina[8]. Esta droga se utilizó para
concomitantemente ácido valproico, tal como sucedió con la NET por primera vez en 1989, en base a los excelentes
nuestra paciente. Este inhibiría el metabolismo de la lamo- resultados obtenidos en la enfermedad injerto contra el
trigina por competición con la glucuronidación hepática, huésped aguda. Otros autores comunican la utilización de
plasmaféresis, ciclofosfamida, pentoxifilina con resultados
duplicando su vida medía de 30 a 60 horas[9,10,13,15].
controversiales[18].
La asociación de lamotrigina con ácido valproico resulta
Actualmente se ha descripto que una vez desencade-
particularmente de riesgo ya que aumenta el porcentaje de
nada la respuesta inmunológica los queratinocitos pueden
efectos adversos del 5 al 33%[9,10]. Por este motivo se
hacer uso de sus receptores de superficie celular para in-
recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 25mg/d en
ducir su muerte (apoptosis). Uno de estos receptores es el
días alternos durante las 2 primeras semanas en caso de
denominado Fas (CD95), que se encuentra en queratinocitos
uso junto con valproato y 50 mg/d si no se utiliza el mismo. en condiciones basales y en otras células del organismo[19].
También se sugiere que el aumento de la dosis para llegar a También expresan una molécula ligante Fas o Fas ligando
la dosis máxima se debe hacer lentamente[15]. (FasL), que se halla presente en grandes cantidades en pa-
La mayoría de los pacientes desarrollan la enfermedad cientes con NET, pero no en aquellos con rash maculopapu-
2 semanas después de haber comenzado la medicación, lo loso inducido por medicamentos, ni en controles sanos[20].
que coincide con el tiempo que demora la sensibilización La unión Fas-FasL es la principal causa de muerte masiva
inmune[13]. Sin embargo algunos sostienen que el riesgo de queratinocitos, que origina el despegamiento epidérmi-
de desarrollar estas complicaciones se extiende hasta las co. El bloqueo del receptor Fas resulta una buena opción
primeras 8 semanas de tratamiento[2,14]. terapéutica para la NET. Este es el fundamento del uso de
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un reporte de 34 pacientes con SSJ- NET refieren que sus
resultados no justifican el uso sistemático de inmunoglobu-
lina humana intravenosa, especialmente en los casos que se
acompañan de alteración de la función renal[22].
La inmunoglobulina humana es un hemoderivado de la
recolección de plasma humano, compuesto por el 90% de
Ig G. Se administra de forma intravenosa a razón de
0,2 a 2 gr/kg /día durante 3 a 5 días consecutivos
[16,20,23,24].
Dentro de sus efectos adversos están los relacionados
con las impurezas que pudiera presentar (virus no detec-
tables, sustancias solubles, inmunoglobulinas diferentes a
la Ig G), las reacciones generales (mialgias, cefaleas, flus-
hing, fiebre, escalofríos), reacciones por hipersensibilidad
y/o anafilaxia, anemia hemolítica, complicaciones renales,
complicaciones neurológicas, episodios trombóticos, entre
otros[25].
Ante la gravedad del estado de nuestra paciente, opta-
mos por esta opción terapéutica. La inmunoglobulina fue
administrada en una dosis de 0,5 gr/k/día. durante tres días
consecutivos. La respuesta fue rápida con disminución de la
progresión del cuadro luego de 24 horas de la primera dosis
y comenzando a reepitelizar las lesiones luego de la última.
El compromiso ocular persistió a pesar de la terapéutica.
Esto también puede suceder con otros tratamientos, es por
esto que la NET representa una causa importante de pérdida
de la visión[26].
La paciente no presentó reacciones adversas. Menciona-
Figura 3. Imagen a los 40 días con las lesiones cutáneas en mos como inconveniente de esta terapéutica su alto costo.
franca regresión.
En conclusión, la lamotrigina es un fármaco con un riesgo
superior a otros antiepilépticos de desarrollar reacciones
la inmunoglobulina humana ya que esta posee anticuerpos adversas cutáneas graves. Se debería tener especial pre-
anti -Fas[19]. caución cuando se combina con otros fármacos. Ante la
Por otra parte es conocido que la inmunoglobulina hu- eventual aparición de NET es de vital importancia un díag-
mana disminuye el riesgo de infecciones severas, las cuales nóstico temprano y un correcto manejo general, que debe
son la principal causa de muerte de la NET. ser multidisciplinario.
Recientemente Tret et al. concluyen que la inmunoglo- Destacamos el tratamiento con inmunoglobulina huma-
bulina humana intravenosa disminuye significativamente la na, como una nueva opción terapéutica a tener en cuenta
mortalidad en pacientes con NET[21]. Por contrapartida, en en esta grave afección.
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