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5
Caracterización de materiales y química
para la evaluación biológica de la
biocompatibilidad de dispositivos médic
DE ALBERT, NAMSA, EE. UU.
Resumen : No se puede dejar de enfatizar la importancia de los materiales para
la industria de dispositivos médicos. Junto con una mayor demanda de materiales
de grado médico, la industria de dispositivos médicos ha renovado su conciencia y
preocupación por la seguridad de los materiales utilizados. Una parte esencial para
establecer la seguridad biológica es la implementación de pruebas de caracterización
química y de materiales.
La química a menudo se llama la ciencia central debido a su papel en la
conexión de las ciencias físicas, que incluyen la química, con las ciencias de la
vida y las ciencias aplicadas, como la medicina y la ingeniería. Este papel de la
química como ciencia central es muy importante para las evaluaciones de
dispositivos médicos y es notablemente evidente en el enfoque ISO 10993 para la
evaluación de la seguridad biológica de dispositivos médicos y biomateriales.
Las partes 18 y 19 de la serie de normas 10993 están recibiendo aún más
énfasis, ya que se convierten en una parte integral de la evaluación biológica
de los dispositivos médicos. Un paso importante en el proceso es el de la
caracterización del material y la identificación de los productos químicos que
pueden migrar o extraerse de los componentes poliméricos. Esta información básica
es fundamental para comprender la respuesta biológica y el riesgo toxicológico del
dispositivo, ya que los efectos adversos causados por los materiales son generalmente
efectos químicos.
En los últimos años se ha debatido mucho sobre los méritos
de caracterización química y de materiales. Teniendo en cuenta el valor
intrínseco de la química y la caracterización de materiales para la biocompatibilidad,
parece muy probable que la caracterización química reciba aún más atención en el
futuro.
Palabras clave : caracterización química y de materiales, química,
extraíbles, respuesta biológica.
5.1 Introducción
Actualmente hay mucho énfasis en el uso de la caracterización química y de materiales para ayudar en
la evaluación de la biocompatibilidad de los dispositivos médicos. Puede que no sea obvio para muchos
en la industria de dispositivos médicos por qué la caracterización química y de materiales es tan
importante y por qué es una parte esencial de la evaluación biológica de los dispositivos médicos.
Internacional
sesenta y cinco
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66 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
Las normas armonizadas de la Organización para la Estandarización (ISO) vinculan
claramente a los dos. ISO 10993, partes 18 y 19 están recibiendo aún más énfasis,
ya que se convierten en una parte integral de la evaluación biológica de biomateriales
y dispositivos médicos como se describe en la serie de normas ISO 10993. 1 Estas
normas internacionales han sido y siguen siendo un
principal impulsor de la evaluación de la seguridad biológica de biomateriales y
dispositivos médicos.
Con los cambios a la norma ISO 109931 en 2009, se pone aún más énfasis en
las pruebas de caracterización química y de materiales dentro de un proceso de
gestión de riesgos, como parte de la evaluación y el desarrollo general de cada
dispositivo médico. La evaluación biológica de cualquier material o dispositivo
médico formará parte de un programa estructurado de evaluación biológica dentro
de un proceso de gestión de riesgos de acuerdo con la norma ISO 14971, el
documento de gestión de riesgos para toda la industria de dispositivos médicos.
Está claro que el enfoque internacional en la garantía de la seguridad biológica debe
comenzar con la caracterización química y de materiales junto con una evaluación
de riesgos toxicológicos según lo prescrito en ISO 109931, ISO1099318, ISO
1099317 e ISO 14971. Claramente, el proceso presentado en estas normas ISO y
descrito en este capítulo ayudará en la selección de materiales óptimos y controlará
la uniformidad de esos materiales a lo largo de la vida útil del dispositivo.
5.2 Antecedentes
Establecer la biocompatibilidad de los dispositivos médicos y sus materiales es de
vital importancia para garantizar la seguridad del producto. En el centro de la
cuestión de la biocompatibilidad está el papel de la química y la caracterización de
materiales. Es importante comprender la composición del material, así como sus
propiedades fisicoquímicas. La química a menudo se llama la ciencia central debido
a su papel en la conexión de las ciencias
ciencias
físicas, d2e
qlue
a viida
ncluyen
y las lca
iencias
química,
aplicadas,
con las
como la medicina y la ingeniería. Este papel de la química como ciencia central es
muy importante para las evaluaciones de dispositivos médicos y es notablemente
evidente en el enfoque ISO 10993 para la evaluación de la seguridad biológica de
dispositivos médicos y biomateriales. Es imperativo comprender la composición
química de un material, así como la capacidad de los componentes y aditivos
químicos para migrar o filtrarse en los fluidos o tejidos corporales del paciente.
Otra consideración importante, sin embargo, es que el producto o material tenga
las propiedades necesarias para llevar a cabo la función propuesta. Para evaluar
estos dos temas de fundamental importancia, será necesario realizar la
caracterización material y química de los materiales destinados a ser utilizados en
la fabricación y producción de dispositivos médicos.
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 67
antioxidante contaminante Lubricante
Biomateriales
Estabilizador plastificante monómero
5.1 Los biomateriales poliméricos están compuestos por mezclas de productos
químicos, algunos de los cuales están unidos a la columna vertebral del
polímero oa la matriz del material, mientras que otros son libres de migrar al
entorno circundante. Las identidades y la abundancia de estos químicos
determinan la biocompatibilidad de un material.
Los efectos adversos causados por los materiales de los dispositivos médicos son generalmente
efectos químicos, producidos por los componentes del material, los contaminantes o los productos
de descomposición que se abren camino desde un dispositivo hasta el paciente, provocando un
efecto biológico. La figura 5.1 muestra los diversos tipos de productos químicos que pueden migrar
de los polímeros.
En la actualidad, la evaluación biológica de los dispositivos médicos se rige por el conjunto de
normas desarrolladas por ISO y conocidas como ISO 10993 1 o, en los Estados
Memorando
Unidos, por
deel
l Libro
Azul #G951 de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) 3 que es una modificación
de la norma
la InSO
ecesidad
109931.
de E
una
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edvaluación
ocumento
dIe
SO
riesgos
ha sido
toxicológicos,
actualizado crecientemente
aracterización
(q
2009)
uímica
y eystablece
de
materiales antes de iniciar cualquier prueba biológica. En el centro de estos cambios en los
estándares internacionales se encuentra un fuerte énfasis en la caracterización química y de
materiales para garantizar la biocompatibilidad. Esta mayor conciencia de la seguridad de los
dispositivos médicos ha adquirido un carácter internacional, en gran parte debido a la convergencia
de las normas de la FDA y las normas ISO. 4 En el centro de estos cambios se encuentra la
conciencia renovada de la importancia de la caracterización química y de materiales como parte
necesaria de la seguridad biológica de los dispositivos médicos.
La caracterización de los materiales de dispositivos médicos está claramente identificada por la
norma ISO 109931 como uno de los primeros pasos en la evaluación biológica general.
Debido a la importancia de la caracterización química y de los materiales para la evaluación
biológica, la norma ISO 1099318 se desarrolló como una norma separada sobre el tema. La Parte
18 cubre los requisitos para proporcionar información sobre la composición química de materiales y
dispositivos, la liberación potencial de sustancias lixiviables y la caracterización biológica predictiva
de dispositivos. Otra norma, la ISO 1099319, titulada 'Biological
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68 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
evaluación de dispositivos médicos – parte 19: Caracterización fisicoquímica,
mecánica, morfológica y topográfica de materiales', también se ha desarrollado. Como
su nombre lo indica, la norma abordará las características físicas, mecánicas y
morfológicas de los materiales y dispositivos finales.
Si bien para algunos puede no parecer obvio por qué la caracterización química y
de materiales es una parte esencial de la evaluación biológica de biomateriales y
dispositivos médicos, las normas ISO 10993 los vinculan claramente. Comprender los
principios presentados en ISO 109931, 1099318 y 1099319 es imperativo, e
implementarlos es una parte esencial de un programa de evaluación biológica general.
El objetivo de la caracterización química y de materiales es identificar y cuantificar
los componentes químicos y las propiedades mecánicas físicas para ayudar a
establecer la seguridad biológica. Las normas ISO 10993 están destinadas a
implementarse dentro de un proceso de gestión de riesgos que combina la revisión y
evaluación de los datos existentes de todas las fuentes con, cuando sea necesario, la
selección y aplicación de pruebas adicionales.
La caracterización de los materiales forma la base para comprender la composición
del material de un dispositivo médico y su potencial para tener un efecto biológico
adverso cuando el dispositivo se pone en uso clínico. La selección de materiales y el
análisis de riesgos son componentes integrales del proceso de diseño de dispositivos
médicos y desempeñan un papel fundamental en la evaluación de la seguridad
biológica. Tan importante como las pruebas, el plan de evaluación de la seguridad
biológica debe diseñarse y ejecutarse para demostrar el logro de criterios específicos de seguridad.
La caracterización de materiales también sirve como un medio para garantizar la estandarización.
de materiales de un lote de dispositivos a otro. Claramente, el proceso presentado
en ISO 109931, 1099318 y 1099317 y descrito en este capítulo ayudará en la
selección de materiales óptimos y controlará la uniformidad de esos materiales a lo
largo de la vida útil del dispositivo. Si se tiene el cuidado apropiado para minimizar los
factores de control críticos, las pruebas de materiales in vitro con frecuencia pueden
predecir con precisión el resultado clínico. La caracterización del material, que es un
componente principal del plan de evaluación de la seguridad biológica, también es una
parte esencial del proceso regulatorio.
La identificación de los constituyentes de un material destinado a ser utilizado en
la fabricación de un dispositivo médico permite investigar la toxicidad intrínseca del
dispositivo. Cualquiera de los constituyentes de un material o auxiliar de procesamiento
utilizado en la fabricación de un dispositivo médico es potencialmente biodisponible.
Sin embargo, para estimar el riesgo de que esto ocurra, es necesario obtener
información que demuestre hasta qué punto estos ingredientes químicos están
disponibles durante el uso previsto. Esto se puede estimar a partir de pruebas de
extracción en el dispositivo o material. En lugar de realizar estas pruebas, se identifican
todos los peligros biológicos que podrían surgir del uso del material o del proceso de
fabricación y se supone que la cantidad del producto químico utilizado es totalmente
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 69
disponible para el paciente. De esta manera, se puede estimar una determinación de la
respuesta a la dosis desde la perspectiva del peor de los casos.
La selección de materiales y el análisis de riesgos son componentes integrales del proceso
de diseño de dispositivos médicos. La selección de materiales juega un papel crucial en la
evaluación de la seguridad biológica y, cuando se aborda de manera sistemática, permite la
recopilación de datos.
La evaluación como parte de la gestión de riesgos incluye la identificación de todos los
peligros y la estimación del riesgo asociado. Un componente importante en la identificación
de peligros es la caracterización de materiales. Se pueden identificar los siguientes pasos:
• definir y caracterizar cada material, incluida la alternativa adecuada
materiales;
• identificar peligros en materiales, aditivos, ayudas de procesamiento y limpieza; • estimar
la exposición (cantidades totales o clínicamente disponibles); • revisar la toxicología y
otros datos de seguridad biológica (publicados y
disponible).
El análisis de riesgos, el proceso de identificar los peligros específicos y evaluar su importancia,
comienza con la identificación y caracterización de los materiales y componentes del
dispositivo que están en contacto con el paciente. La evaluación comienza con la evaluación
de las características físicas y químicas de los materiales, el historial de uso clínico o los
datos de exposición humana, y cualquier toxicología existente y otros datos de seguridad
biológica sobre el producto y los materiales componentes, productos de degradación y
metabolitos. Para respaldar la seguridad biológica, las pruebas de materiales deben realizarse
en muestras de materiales que se hayan procesado, incluida la esterilización, de manera
equivalente a los materiales incluidos en el dispositivo final.
El enfoque de gestión de riesgos enfatiza que la realización de pruebas en animales para
la evaluación de riesgos solo debe considerarse después de que se hayan establecido todos
los cursos de acción alternativos (revisión de conocimientos previos, caracterización química,
evaluaciones in vitro ). Varias cláusulas y subcláusulas de la norma ISO 109931 solicitan al
usuario que realice la caracterización química del dispositivo.
en evaluación biológica. Este capítulo discutirá lo que requieren estos estándares ISO y dará
algunos ejemplos de qué pruebas cualitativas y cuantitativas se pueden usar para satisfacer
los requisitos.
5.3 Requisitos de la norma ISO 10993
La caracterización de materiales está diseñada para evaluar muchas propiedades diferentes
de los materiales de los dispositivos médicos. ISO 109931 defi ne seis categorías diferentes
de propiedades que deben evaluarse. Establece en la sección 4.1 (1) 'que; en la selección de
materiales a utilizar en la fabricación de dispositivos, el primero
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70 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
la consideración debe ser la adecuación al uso teniendo en cuenta las características
y propiedades del material, lo que incluye propiedades químicas, toxicológicas, físicas,
eléctricas, morfológicas y mecánicas». Esta sección de la norma plantea dos cuestiones
esencialmente importantes. ¿El material es seguro y tiene las propiedades físicas y
mecánicas necesarias para la función propuesta? En otras palabras, ¿es el material
biocompatible? Para enfatizar aún más estas pruebas requeridas, ISO 1099318 (2)
establece: 'la consideración de la caracterización química de los materiales con los que
se fabrica un dispositivo médico es un primer paso necesario para evaluar la seguridad
biológica del dispositivo'. La Parte 18 deja en claro que esta prueba es necesaria y
requerida, pero no está tan claro qué pruebas se realizarán.
Para abordar las dos preguntas básicas sobre la seguridad y la función, se requiere
la caracterización química para evaluar los productos químicos potencialmente
lixiviables y su biodisponibilidad, mientras que la caracterización mecánica/física
abordará la funcionalidad y la seguridad. La caracterización morfológica examinará la
superficie de los materiales en un esfuerzo por explicar o predecir la interacción del
material en la interfaz dispositivohuésped (tejido).
Hay una variedad de técnicas disponibles para realizar la caracterización química y
de materiales. Los ensayos pueden realizarse directamente en muestras de material o
en extractos de material preparados en condiciones específicas. Estas pruebas, que
han evolucionado durante muchos años, son relevantes, sensibles, rápidas y
económicas, pero brindan información extremadamente valiosa para establecer la
seguridad y la biocompatibilidad d5 Lla
e mm
os edida en que un material debe caracterizarse
ateriales.
depende del tipo de material, el uso final del dispositivo y la función del material dentro
del dispositivo. Cuanto más crítico sea el papel
del dispositivo y cuanto más importantes sean las propiedades de sus materiales para
el rendimiento del dispositivo, más detallado debe ser el programa de caracterización.
La Tabla 5.1 enumera las diversas categorías de dispositivos definidos en la norma
ISO 1099318 y el grado de caracterización necesario propuesto.
La migración de componentes materiales, contaminantes o productos de
descomposición a un paciente puede tener efectos biológicos. La lixiviación de estos
mismos químicos puede afectar negativamente la funcionalidad del dispositivo al alterar
sus propiedades físicas y mecánicas.
Antes de realizar cualquiera de las pruebas químicas o físicas que se describen a
continuación, es muy importante tener información precisa sobre la fabricación y
producción del material. Si el material es polimérico, entonces es importante la
información sobre la síntesis del propio polímero. Para biomateriales poliméricos, la
información importante incluye lo siguiente: (1) una descripción de los monómeros
usados en la polimerización, (2) solventes usados en la síntesis y (3) aditivos especiales
que se agregaron durante la producción del material. Para dispositivos con funciones
más críticas o contacto prolongado con los tejidos, la información sobre el proceso de
esterilización es importante. Conocimiento de los procesos de degradación que el
material del dispositivo puede encontrar en su
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 71
Tabla 5.1 Grado de caracterización química y de materiales según el contacto con los tejidos y la duración
Naturaleza del contacto Duración del tipos de Grado de
y tipo de tejido contacto dispositivos caracterización
Superficie Limitado Guantes de examen, cinta, Mínimo
Piel esfigmomanómetro
Membranas Presas dentales,
mucosas endoscopios
Externo Prolongado Diálisis, Intermedio
comunicación circulación extracorpórea
– Sangre, indirecta
Implante Permanente Derivaciones o injertos Alto
– Sangre, directo implantes ortopédicos
– Contacto tisular
la función prevista puede ser útil para identificar posibles productos de degradación
que pueden liberarse del dispositivo. Si existe información detallada adecuada, el
programa de caracterización puede llevarse a cabo parcial o únicamente como un
ejercicio en papel.
En ausencia de tales detalles, se deben aplicar técnicas analíticas apropiadas a
un material para obtener datos de composición. Debe obtenerse información
suficiente para identificar todos los peligros tóxicos que surgen de los componentes
químicos del material y enviarse para la evaluación de riesgos, que se analizará más
adelante en este capítulo. Cuando el análisis cualitativo por sí solo no ha
proporcionado datos sufi cientes para completar un análisis de riesgo toxicológico, la
norma ISO 1099318 requiere que se realice, documente y luego envíe un análisis
químico cuantitativo para la evaluación de riesgos. La finalización de un programa de
caracterización requiere la estrecha colaboración de químicos analíticos y evaluadores
de riesgos toxicológicos. Los químicos proporcionan los datos cualitativos y
cuantitativos necesarios que los evaluadores de riesgos utilizan para determinar la
seguridad del dispositivo. El flujo de información entre los químicos y los toxicólogos
es lo que establece el proceso de caracterización de materiales como parte integral
de la evaluación de riesgos y el establecimiento de la biocompatibilidad.
5.4 Caracterización de materiales
La caracterización de materiales es un primer paso crucial en la evaluación biológica
procesos 1,4
diferentes.
La caracterización
Propiedades de dme
ateriales
los materiales
está diseñada
para dispositivos
para evaluar
médicos.
muchos
La
medida en que un material debe caracterizarse depende del tipo de material, el uso
final del dispositivo y la función del material dentro del dispositivo. Cuanto más crítico
sea el papel del dispositivo y más importantes sean las propiedades de sus materiales
para el rendimiento del dispositivo, más detallado debe ser el programa de
caracterización.
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72 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
El análisis de infrarrojos (IR) se utiliza ampliamente para obtener huellas dactilares de materiales
poliméricos y debe formar parte de todos los programas de caracterización de biomateriales poliméricos.
Dado que el espectro IR de un compuesto químico o biomaterial es quizás su propiedad física más
característica, el análisis IR encuentra una amplia aplicación en la toma de huellas dactilares o la
identificación de materiales. 4 En esta prueba, la energía IR pasa a través de una película delgada de
material y se mide la cantidad de energía absorbida en varias longitudes de onda. 6 El resultado es un
gráfico de longitud de onda versus absorción que es característico del material (Fig. 5.2). Al hacer
coincidir el espectro IR de un material desconocido con el de un material conocido, se puede establecer
una prueba de identidad dentro de los límites del método. Los espectros de referencia para materiales
comunes están disponibles comercialmente o pueden acumularse a través de pruebas.
La espectroscopia IR y especialmente la espectroscopia Raman se pueden utilizar para identificar
estructuras inorgánicas y orgánicas. Se pueden utilizar técnicas como el análisis de rayos X de
dispersión de energía o el análisis de difracción de rayos X (XRD) para establecer el tipo de material
cerámico o metálico y algunas de sus propiedades químicas.
XRD es muy importante en la identificación de la estructura cristalina y en el análisis de la fase
cristalina de los materiales cerámicos. Por supuesto, la resonancia magnética nuclear (RMN) es una
de las herramientas más poderosas para la determinación de la estructura molecular.
Los análisis térmicos también son útiles para materiales de huellas dactilares. Estas técnicas miden
la respuesta de un material, generalmente un polímero, a procesos de calentamiento controlado.
4,7 En el análisis termogravimétrico (TGA), se realiza un
gráfico de cambio de peso a medida que un material se calienta a una velocidad conocida. En el
análisis térmico diferencial (DTA) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC), una muestra
desconocida y una muestra de referencia se calientan con la ayuda de un dispositivo de programación
y se mide la diferencia de temperatura entre las dos. 7 También se pueden realizar pruebas para
determinar el punto de fusión único,
de un el grado
polímero. de lcas
Tanto ristalinidad
y
técnicas D la tcemperatura
TA omo DSC sde
e
ptueden
ransición vítrea
utilizar (Tg)
para
investigar las propiedades térmicas de los materiales, incluidos los polímeros, los materiales biológicos,
los inorgánicos y las aleaciones de metales amorfos. Los resultados de DSC ofrecen medidas rápidas
de características térmicas críticas, como el punto de fusión del polímero o la Tg. Las particularidades
de estas transiciones, además de identificar las características únicas de cada polímero, pueden
proporcionar información sobre la estructura de fase, el historial térmico y la pureza de un material.
La densidad de un sólido es una propiedad convenientemente medible que con frecuencia es útil
como un medio para seguir los cambios físicos en una muestra, como una indicación de la uniformidad
entre las muestras y como un medio de identificación. 5 Los cambios en la densidad de un material
plástico pueden presagiar un cambio en la cristalinidad, pérdida de plastificante, absorción de
solventes, cambio en la porosidad e incluso cambios en la composición (proporciones de resinas,
pigmentos o cargas).
El peso molecular es una de las propiedades más fundamentales de cualquier molécula. Casi todas
las propiedades físicas de los polímeros (sintéticos o naturales) cambian sistemáticamente a medida
que se modifica el peso molecular. A diferencia de puro
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36.4
34
32
4048.06
30
4318.16
28
26
1102.08
24
898.57
2579.95 808.42
Transmitancia
%
(T)
22 1254.80
20 1303.39
18
2721.01 840.59
dieciséis
14
997.24
12 1374.31
972.76
1453.87
10 1166.64
7.28
4400.0 4000 3000 2000 1500 1000 450.0
cm1
5.2 El análisis IR proporciona un medio rápido y efectivo para identificar un material polimérico y comparar muestras para asegurar la consistencia. El eje X representa el número de onda o
las frecuencias de las vibraciones internas de la molécula en la región IR del espectro electromagnético.
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74 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
sustancias de moléculas pequeñas, las muestras de polímeros tienen un rango de pesos
moleculares. Por esta razón, no existe tal cantidad como 'el peso molecular'. En cambio, hay
ciertos pesos moleculares promedio o distribuciones de peso molecular (MWD). La herramienta
analítica más común para medir la MWD es la cromatografía de permeación en gel (GPC), donde
las moléculas de polímero en una solución diluida se separan según su volumen hidrodinámico
cuando se fuerzan a través de una columna de partículas de gel microporosas.
Los cambios sutiles en la MWD pueden afectar las propiedades de procesamiento, como la
viscosidad y las tasas de curado. Las propiedades mecánicas, como la resistencia a la tracción y
al impacto, el módulo elástico, la dureza y la fuerza de unión, también pueden variar con los
cambios en la MWD. 4 GPC puede usarse para calificar resinas entrantes o componentes de
dispositivos como parte de un programa de calificación de materiales, rastrear la variabilidad de
lote a lote y evaluar la estabilidad del producto como parte de un programa de estabilidad o después de la radiació
exposición.
Las propiedades físicas significativas de un material pueden identificarse con varios
instrumentos de prueba. Por ejemplo, las relaciones tensión/deformación como tensión,
compresión, cizallamiento y flexión se determinan con un aparato de ensayo mecánico. 5 Prueba
caracterizar el comportamiento
mecánica que
y m
el
ide
rendimiento
las relaciones
de un
tensión/deformación.
material. El comportamiento
se utiliza
dpe
ara
tensión/
deformación depende en gran medida de la temperatura, las velocidades de deformación y las
condiciones ambientales. Estos parámetros deben entenderse y controlarse durante el proceso
de prueba. La resistencia de los materiales se expresa por los valores últimos de tensión, que se
pueden encontrar cargando la muestra hasta la fatiga.
La carga puede ser de tensión, compresión o cortante.
La dureza del material se determina por medio de un durómetro que mide hasta qué punto se
puede comprimir el material. Se mide para plásticos, elastómeros y metales. Las propiedades de
la superficie, que son especialmente importantes para algunas categorías específicas de
dispositivos, como los que están en contacto con la sangre, a menudo se pueden observar
directamente usando microscopía de luz, electrónica de barrido (SEM) y microscopía de fuerza
atómica (AFM).
5.5 Caracterización química de los extractos
El alcance de la caracterización requerida depende de los datos preclínicos y clínicos de seguridad
y toxicológicos existentes y de la naturaleza y duración del contacto del cuerpo con el dispositivo
médico. Como mínimo, debe abordar los componentes químicos del dispositivo y los posibles
aditivos o auxiliares de proceso residuales utilizados en su fabricación. 5 Debería establecerse o
medirse la identidad y la cantidad de nuevos materiales y productos químicos presentes.
Los materiales de dispositivos médicos presentan un desafío único para los químicos y
toxicólogos, cuyos experimentos generalmente involucran sustancias químicas que pueden
administrarse a un sistema de prueba biológica o, en última instancia, a un paciente. La
preparación de extractos fluidos de los materiales del dispositivo es la técnica más adecuada
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 75
proporcionar muestras para determinar la presencia y reactividad toxicológica de posibles
lixiviables químicos. 4
El propósito de la extracción de un dispositivo médico, con respecto a la caracterización química,
es proporcionar una muestra de prueba adecuada para demostrar el peligro potencial (identificación
del peligro) de los lixiviables y para su uso en la realización de evaluaciones de riesgo para la salud
humana de los lixiviables. Si se preparan extractos del dispositivo, el vehículo de extracción y las
condiciones de extracción utilizadas deben ser apropiados para la naturaleza y el uso del producto
final, así como para la previsibilidad (como el propósito de la prueba, la justificación, la sensibilidad,
etc.) de la método de prueba. Las condiciones de extracción y la aplicación del extracto a los
sistemas de prueba, por lo tanto, idealmente deben reflejar no solo las condiciones reales de uso
de los productos, sino también el propósito y la previsibilidad de las pruebas.
Las extracciones deben llevarse a cabo a temperaturas lo suficientemente altas para maximizar
la cantidad de sustancias extraíbles. Sin embargo, las condiciones de extracción no deben causar
deformación o degradación de la muestra. La preparación de muestras es una parte esencial de
todo procedimiento de extracción basado en solventes.
Si bien muchos tipos de muestras se pueden extraer de manera eficiente sin ningún tratamiento
previo, otras muestras pueden requerir cierta manipulación para que se produzca una extracción
eficiente. Spell y Eddy estudiaron la extracción de aditivos del polipropileno a temperatura ambiente
y descubrieron que el tiempo de extracción requerido variaba linealmente con la densidad del
polímero y disminuía al aumentar el tamaño de las partículas. 8
La extracción es un proceso complejo en el que influyen el tiempo, la temperatura, la relación
superficie/volumen, el medio de extracción y el equilibrio de fase del material. El equilibrio de fase
de un material controla las cantidades relativas de fases amorfas y cristalinas presentes. Para la
fase amorfa, la Tg dicta la movilidad de la cadena polimérica y la velocidad de difusión en la fase.
Por lo general, la tasa de difusión es considerablemente mayor por encima de la Tg en comparación
con la que se encuentra por debajo. La tasa de difusión es más baja en la fase cristalina.
Los dos factores principales en las extracciones líquidosólido son la solubilidad de las hormigas
extractoras en el solvente y la tasa de transferencia de masa fuera de la matriz (material sólido).
La transferencia de masa del polímero es por difusión desde el polímero a granel a la superficie,
donde puede ocurrir la disolución en el fluido de extracción. La difusión en polímeros es un proceso
lento, pero se ha demostrado que al aumentar la temperatura aumentará exponencialmente la tasa
de difusión, lo que conducirá a una mayor tasa de extracción.
9
Sin embargo, el aumento de la temperatura también puede hacer
que el polímero experimente una transición de una forma vítrea a una gomosa en la Tg.
La difusión en la forma gomosa es mucho más rápida que en la forma vítrea cristalina. Por lo tanto,
se esperaría un fuerte aumento en la tasa de extracción en la Tg.
El vehículo o fluido de extracción también puede tener un efecto sobre la difusión de
productos químicos de bajo peso molecular del polímero a granel que se atribuye a la hinchazón.
10 Este fenómeno, atribuido al hinchamiento de la matriz polimérica por el solvente
absorbido, mejora la tasa de extracción al aumentar la difusión en el polímero hinchado.
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76 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
Las condiciones de extracción no deben alterar el equilibrio de fase del material. La
alteración de fase puede afectar la cantidad y el tipo de extraíbles.
Los efectos de temperaturas más altas u otras condiciones sobre la cinética de extracción
y la identidad de los extractantes deben considerarse cuidadosamente si se utiliza una
extracción exhaustiva. Por ejemplo, hay algunas preocupaciones en el uso de temperaturas
1
elevadas:
a) la energía del aumento de la temperatura puede provocar un aumento de la reticulación
de un polímero y, por lo tanto, disminuir la cantidad de monómero libre que está
disponible para migrar del polímero; b) el aumento de la temperatura podría provocar
la formación de materiales degradantes que normalmente no se encuentran en el
dispositivo terminado en condiciones de uso; c) el aumento de la temperatura podría
causar la desaparición de un material lixiviable que se encuentra típicamente en el
dispositivo terminado.
Dado que uno de los pasos limitantes en la extracción es la difusión a la superficie del
polímero, el tamaño de las partículas o el espesor de la película es extremadamente
importante. En algunos casos, la molienda del polímero suele ser un paso necesario en el análisis.
Una excepción a esto es la extracción de películas delgadas y espumas, para las cuales
la dimensión más corta es pequeña. 9 Para ilustrar mejor la complejidad del proceso de
extracción, la naturaleza del extractante afecta la extracción tanto en casos de limitación
de la solubilidad como de la difusión. Cuanto más grande es la molécula, más lenta es la
difusión en el polímero y, por lo tanto, más lento el proceso de extracción. Los compuestos
de alto peso molecular tienden a ser menos solubles y, por lo tanto, la solubilidad también
limitará más la extracción para moléculas grandes. 9 ISO 10993 partes 12 y 18 indica que
las extracciones difieren para varias pruebas
propósitos:
a) La extracción exagerada es apropiada para la identificación de peligros. b)
La extracción de uso simulado es aplicable para la generación de un factor de seguridad
para su uso en evaluaciones de riesgos para la salud humana.
c) La extracción exhaustiva es aplicable para la evaluación de la seguridad de un
dispositivo de implante y para estimar los límites superiores de los productos químicos
que podrían liberarse al paciente.
Algunos extraíbles potenciales de los materiales de dispositivos médicos son solubles en
agua, mientras que otros son solubles solo en entornos no polares. Para los materiales
que entrarán en contacto con los tejidos corporales, es relevante la actividad de extracción
tanto en entornos polares como no polares. La Farmacopea de los Estados Unidos (USP)
incluye pruebas fisicoquímicas basadas en agua y extractos de isopropanol que son
particularmente útiles para definir materiales ricos o pobres en extraíbles. 11 Las pruebas
clasifican los extraíbles de un material específico en términos generales, como residuos
no volátiles, residuos en la ignición, capacidad de amortiguación,
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 77
15
10
Residuo
volátil
(mg)
no
5
0
abdominales
PTFE
Silicona
límite
USP
de
Poliestireno
poliisopreno Polietileno
Poliuretano
policarbonato polipropileno
polivinilo
Cloruro
de
5.3 Resultados NVR de pruebas fisicoquímicas de extracción acuosa en polímeros
comúnmente utilizados en dispositivos médicos. Normalmente, los materiales del dispositivo
contienen muy pocos extraíbles solubles en agua. Con referencia a esta prueba, los límites
de la USP se pueden usar para establecer especificaciones para las materias primas.
ABS, acrilonitrilo butadieno estireno; PTFE, politetrafluoroetileno.
contenido de metales pesados, absorción ultravioleta y turbidez. Las pruebas
fisicoquímicas de la USP para extraíbles totales (residuos no volátiles) deben ser parte
de todos los programas de caracterización, independientemente de la criticidad del
dispositivo o su función. El residuo no volátil acuoso está diseñado para determinar la
presencia de sustancias solubles en agua sin tener en cuenta su identidad. La figura 5.3
muestra los resultados de extracciones acuosas de polímeros comúnmente utilizados en
dispositivos médicos. Normalmente, los materiales del dispositivo contienen muy pocos
extraíbles solubles en agua y no superan el límite de la USP de 15 mg de residuos no
volátiles.
La determinación de extraíbles no acuosos también debe ser parte de todos los
programas de caracterización. Por lo general, el alcohol, ya sea etanol o isopropanol, es
un fluido de extracción más agresivo y la mayoría de los materiales del dispositivo
muestran cantidades medibles de residuos no volátiles. La figura 5.4 muestra los
resultados de las extracciones con alcohol de polímeros de dispositivos médicos de uso común.
Los dispositivos que entran en la categoría de uso más crítica requieren una extracción
exhaustiva seguida de métodos analíticos e instrumentación para identificar y cuantificar
las sustancias químicas extraídas. Las extracciones exhaustivas generalmente se
recomiendan para la evaluación de materiales destinados a ser implantados en el cuerpo.
Está definido por la norma ISO 1099318 como un proceso que puede extraer el 90 % o
más del total de especies químicas disponibles, incluidos los aditivos, el procesamiento
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78 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
500
400
300
200
Residuo
volátil
(mg)
no
100
0 abdominales
PTFE
Silicona
Poliestireno
poliisopreno Polietileno
Poliuretano
policarbonato polipropileno
polivinilo
Cloruro
de
5.4 Resultados NVR de pruebas fisicoquímicas de extracción no acuosa en polímeros
comúnmente utilizados en dispositivos médicos. La mayoría de los materiales utilizados
para los dispositivos muestran cantidades mensurables de extraíbles cuando se prueban
con IPA. No existen límites de la USP para establecer niveles aceptables de extraíbles
para materiales probados por este método.
coadyuvantes, residuos de esterilización y monómeros de partida. ISO 1099312 proporciona la
siguiente definición:
Extracción hasta que la cantidad de material lixiviable en una extracción posterior
sea inferior al 10 % de la detectada en la extracción inicial, o hasta que no haya un
aumento analíticamente significativo en los niveles acumulados de material lixiviable
detectados.
Existen numerosos métodos que se pueden utilizar para extraer moléculas de bajo peso molecular.
sustancias de gran peso a partir de polímeros. Los ejemplos incluyen extracciones Soxhlet, extracciones
líquidosólido, extracciones con fluidos supercríticos y extracción asistida por microondas. Las
extracciones Soxhlet generalmente extraerán todos los aditivos, pero los tiempos de extracción pueden
ser largos y laboriosos. En la Fig. 5.5 se muestra una configuración típica de extracción Soxhlet.
Las extracciones líquidosólido involucran el contacto íntimo entre un material sólido, generalmente
finamente dividido, y un solvente que tiene una solubilidad óptima para los analitos de interés y una
solubilidad mínima o nula para el material. Para un contacto más íntimo con el solvente y el material,
es posible que se requieran técnicas adicionales de preparación de muestras, como subdividirlas en
pedazos muy pequeños. ISO 1099312 establece que 'Los materiales deben
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 79
5.5 Configuración típica de extracción Soxhlet.
debe cortarse en trozos pequeños antes de la extracción para mejorar la inmersión en
el medio de extracción, excepto cuando sea inapropiado. Para polímeros, son
apropiadas piezas de aproximadamente 10 mm × 50 mm o 5 mm × 25 mm.». La figura
5.6 muestra muestras preparadas de esta manera para la extracción.
Una vez que se ha extraído el polímero, los extractos deben analizarse tanto
cualitativa como cuantitativamente para evaluar las sustancias químicas extraídas.
No existe una técnica analítica única que pueda cubrir la identificación de todos los
extraíbles potenciales. Aunque existen métodos analíticos específi cos para aditivos
particulares, incorporar todos estos métodos en un estudio como este no es práctico ni
necesario. Más bien, se utilizan una serie de métodos genéricos que pueden detectar
e identificar una gama muy amplia de aditivos poliméricos. Estas técnicas incluyen
cromatografía de gases y líquidos con y sin espectrometría de masas, cromatografía
de gases de espacio de cabeza, análisis gravimétrico e IR utilizando espectroscopia
infrarroja transformada de Fourier (FTIR),
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80 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
5.6 Extracción utilizando materiales cortados en pequeños trozos para mejorar el
proceso de extracción.
espectroscopia de emisión atómica de plasma acoplado inductivamente (ICPAES) y
plasma acoplado inductivamente con espectrometría de masas (ICP con MS).
El análisis gravimétrico e infrarrojo del extracto proporciona una cuantificación e
identificación genérica de la mayor parte del extracto. Las especies objetivo de este
método analítico incluyen especies de alto peso molecular, rellenos, aceite mineral,
lubricantes, plastificantes, aceite de silicona y agentes de desmoldeo. El residuo
gravimétrico comprende a menudo material oligomérico derivado del polímero 6 debido
a la degradación en lcoadyuvantes
ugar de aditivos
de
qpuímicos
rocesamiento.
de bajo
Epl
eso
análisis
molecular
IR de e
residuos
xtraídos
qyue
contienen dichos fragmentos de degradación puede ser extremadamente valioso para
establecer la identidad y el origen de los oligómeros.
La cromatografía gas/líquido y líquida de alta resolución (GLC y HPLC,
respectivamente) son poderosas herramientas analíticas que pueden separar y
cuantificar sustancias químicas volátiles y semivolátiles. 12 La cromatografía de gases
es aplicable a los componentes de volatilidad alta a media y la cromatografía líquida a
los extraíbles de baja volatilidad (a veces denominadas sustancias no volátiles).
Para la caracterización de materiales, estas técnicas se pueden utilizar con extractos
o, en algunos casos, soluciones de materiales. La cromatografía puede producir
información cualitativa similar a la de una huella dactilar o, con los estándares
apropiados, puede usarse para identificar y cuantificar componentes químicos específicos. infrarrojos
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 81
el análisis también se puede utilizar para identificar e identificar las sustancias químicas en un
extracto de un material, y los métodos de espectroscopia de masas pueden proporcionar la
identificación de estructuras moleculares específicas. La espectroscopia de absorción atómica
(AAS) puede determinar la cantidad de metales específicos presentes en un material o su
extracto, mientras que la espectrometría ICP permite la determinación simultánea de todos
los elementos de la tabla periódica con un límite inferior de detectabilidad en el rango de
13
partes por billón.
5.6 Uso de la caracterización química y de materiales para
demostrar la equivalencia
Después de realizar un estudio de caracterización completo e integral, es razonable concluir
que la caracterización es adecuada durante toda la vida útil del dispositivo. Una realidad
desafortunada es que las materias primas utilizadas en la fabricación de dispositivos médicos
se modifican con frecuencia. Cuando se realizan cambios, se deben considerar dos cuestiones:
• ¿El cambio invalida la caracterización anterior del material? • ¿Cómo se puede
determinar el efecto de este cambio en el material y, más importante, en el dispositivo?
Cabe señalar que, según el estado reglamentario de un producto, también se necesitarán
otras pruebas. Por ejemplo, una notificación previa a la comercialización 510(k) enviada a la
USFDA para un dispositivo médico requeriría un nivel de prueba diferente y probablemente
menos extenso que uno cubierto por una solicitud de aprobación previa a la comercialización
(PMA).
Como se mencionó anteriormente, ISO 1099318 juega un papel fundamental en el proceso
de selección, pero el documento también puede ayudar a lidiar con cambios materiales.
El objetivo de este documento de orientación es la caracterización química de los materiales
como parte esencial de la seguridad biológica general de un dispositivo. También se puede
utilizar para juzgar la equivalencia química y toxicológica. De acuerdo con la norma ISO
1099318, la equivalencia se establece cuando la composición y los perfiles extraíbles del
material propuesto (nuevo) son equivalentes a un material clínicamente establecido (original).
La equivalencia de material se refiere al proceso de muestreo de un subconjunto de pruebas
para confi rmar propiedades mecánicas, físicas y químicas equivalentes para un material en
particular o uno que esté experimentando cambios menores.
5.6.1 Control de cambios y equivalencia de materiales
Se debe desarrollar un programa de equivalencia de materiales como parte del proceso de
control de cambios de una empresa para evaluar los cambios materiales. Un buen modelo utiliza
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82 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
un subconjunto de las pruebas de caracterización química. Primero, un procedimiento
de selección determina si el cambio de material produce un cambio perceptible en las
propiedades del material. Ese procedimiento también establece los criterios de prueba
de aceptación. Si el estudio de detección indica que no se detecta ningún cambio, la
evaluación está completa. Se puede llegar a la conclusión de que los materiales son
equivalentes. Si se observa un cambio perceptible en el estudio de selección, la
conclusión es que los materiales no son equivalentes. A partir de ahí, el cambio se
investiga en detalle para determinar su efecto en la seguridad y el rendimiento de los
materiales.
Hay otras opciones disponibles para determinar el efecto de un cambio material. Una
opción sería no hacer nada y esperar lo mejor o, en el otro extremo, repetir la
caracterización química del material en su totalidad. La primera opción es claramente
inaceptable. La segunda opción no solo es costosa y lleva mucho tiempo, sino que
también es poco práctica. Un procedimiento de selección definido es el mejor escenario
para determinar el efecto de cualquier cambio.
Vale la pena señalar que, en el curso de dicho procedimiento, un fabricante también
puede encontrar útil realizar otro examen. Otras revisiones que podrían considerarse
son las evaluaciones de las materias primas, los métodos de fabricación y los comentarios
y datos del proveedor de la materia prima. Además, los efectos del envejecimiento, el
montaje final del dispositivo y las pruebas de laboratorio pueden entrar en la ecuación.
Sin embargo, tales pruebas están más allá del alcance de este capítulo.
5.6.2 Prueba de pantalla
Para confirmar propiedades mecánicas, físicas y químicas equivalentes para un material
en particular o uno que esté experimentando cambios menores, se deben realizar
algunas pruebas seleccionadas. Estas pruebas clasifican materiales extraíbles específicos
en términos generales, como residuos no volátiles (NVR), residuos en la ignición,
capacidad de amortiguación, contenido de metales pesados, absorción ultravioleta y turbidez.
5.6.3 Pruebas fisicoquímicas USP
Las pruebas fisicoquímicas de la USP para NVR extraíble total deben ser parte de todos
los programas de caracterización, independientemente de cuán crítico sea el dispositivo
o su función. La cantidad y las propiedades de los extraíbles se evalúan utilizando los
métodos descritos en las monografías 381 y 661 de la USP actual. 11 En conjunto, estas
pruebas brindan información sobre la naturaleza química general y la cantidad de
sustancias extraídas.
Los extractos tanto del material original como del nuevo deben realizarse en
condiciones comparables. Los solventes modelo usados típicamente en la caracterización
química del material original incluyen agua purificada (PW) y alcohol isopropílico (IPA)
para dispositivos que están en contacto con la piel y externamente.
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 83
comunicado. PW, IPA y hexano se seleccionan a menudo como materiales utilizados en
implantes permanentes. Las pruebas fisicoquímicas de la USP basadas en extractos PW e
IPA son particularmente útiles para definir materiales ricos o pobres en extraíbles. La
prueba NVR acuosa está diseñada para determinar la presencia de sustancias solubles en
agua sin tener en cuenta su identidad. Por lo general, los materiales del dispositivo
contienen pocos extraíbles solubles en agua y no superan el límite de la USP de 15 mg de
NVR.
5.6.4 Análisis infrarrojo
Utilizado ampliamente para materiales de huellas dactilares, el análisis IR debe ser parte
de todos los programas de caracterización. En esta prueba, la energía IR pasa a través de
una película delgada de material y se mide la cantidad de energía absorbida en varias
longitudes de onda. El resultado es un gráfico de longitud de onda versus absorción que es
característico del material (ver Fig. 5.2). Al hacer coincidir el espectro IR de un material
desconocido con el de un material conocido, se puede establecer una prueba de identidad
dentro de los límites del método de prueba. IR también se usa para identificar residuos de
extractos obtenidos en extracciones con solventes del modelo USP.
5.6.5 Análisis térmico
También son útiles para los materiales de huellas dactilares los análisis térmicos. En el
análisis termogravimétrico, se realiza un gráfico del cambio de peso a medida que el
material se calienta a una velocidad conocida. En DTA y DSC, una muestra desconocida y
una muestra de referencia se calientan con la ayuda de un dispositivo de programación.
Mide la diferencia de temperatura entre las dos muestras. También se pueden realizar
pruebas para determinar el punto de fusión único, el grado de cristalinidad y la Tg de un
polímero. Este método ayuda a establecer la pureza de los materiales nuevos y originales.
5.6.6 Cromatografía de permeación en gel
El peso molecular es una de las propiedades más fundamentales de cualquier molécula.
Casi todas las propiedades físicas de los polímeros, sintéticos o naturales, cambian
sistemáticamente a medida que se modifica el peso molecular. A diferencia de las
sustancias puras de moléculas pequeñas, las muestras de polímeros tienen un rango de pesos moleculares.
Por esta razón, los polímeros no tienen una cantidad que sea su peso molecular. En
cambio, hay ciertos pesos moleculares promedio o MWD.
La herramienta analítica más común para medir MWD es GPC. En esta prueba, las
moléculas de polímero en una solución diluida se separan según su volumen hidrodinámico
cuando se fuerzan a través de una columna de partículas de gel microporoso. Los cambios
sutiles en la MWD pueden afectar las propiedades de procesamiento, como la viscosidad y
las tasas de curado. Propiedades mecánicas como la tracción y el impacto.
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84 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
la resistencia, el módulo elástico, la dureza y la fuerza de unión también pueden variar con los
cambios en la MWD. Esta herramienta analítica se puede utilizar para calificar resinas entrantes o
componentes de dispositivos como parte de un programa de calificación de materiales. También
se puede usar para rastrear la variabilidad de lote a lote o para monitorear la estabilidad del
producto periódicamente o después de la exposición a la radiación.
5.6.7 Prueba de citotoxicidad
En la norma ISO 109935 se describe una prueba de biocompatibilidad in vitro para la citotoxicidad.
Esa prueba puede evaluar la presencia de cualquier efecto biológico adverso de los productos
químicos extraídos. Se evalúa un extracto de medio mínimo esencial (MEM) para evaluar la
seguridad biológica de los productos químicos extraídos de los artículos de prueba. El extracto se
examina utilizando un método sensible in vitro para determinar si los lixiviables extraídos del
material causarían citotoxicidad o muerte celular. Por lo tanto, los resultados brindan 'evidencia
predictiva de la biocompatibilidad del material'.
14
5.6.8 Prueba de hemólisis
La American Society for Testing and Materials (ASTM) F756, un método de prueba estandarizado
de ASTM, se puede utilizar para determinar el potencial hemolítico de un dispositivo o material. La
prueba de hemólisis in vitro implica una medición cuantitativa de la hemoglobina plasmática. Los
materiales del dispositivo se extraen en solución salina. Luego se evalúan para determinar si la
presencia de cualquier químico lixiviable del artículo de prueba podría causar in vitro glóbulos rojos.
hemólisis. Este estudio se basa en los requisitos de la norma ISO 10993, Parte 4, 'Selección de
pruebas para interacciones con sangre'.
Usando estas pocas pruebas, es posible evaluar y confi rmar la equivalencia con respecto a las
propiedades mecánicas, físicas, químicas y toxicológicas para cualquier material propuesto. Es
importante recordar que el nivel de prueba debe ajustarse para abordar la criticidad del uso final
del dispositivo.
Por lo tanto, es razonable concluir que las pruebas realizadas para un dispositivo de superficie
serían las menos intensivas, mientras que un dispositivo implantado o de comunicación externa
requeriría más evaluación. La Tabla 5.2 muestra las pruebas sugeridas por categoría de dispositivo
y se puede utilizar como una guía general para el desarrollo de protocolos y métodos de prueba.
5.7 Criterios de aceptación de la equivalencia
Todas las medidas tienen cierta variabilidad. El truco consiste en poder decir cuándo un valor
experimental está dentro de la variación normal o está fuera de lo normal. Los gráficos de control
están diseñados para hacer posible esta distinción. mientras
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 85
Tabla 5.2 Pruebas sugeridas por categoría de dispositivo para la evaluación de equivalencia
Categoría de dispositivo Procedimientos de prueba FTIR DSC GPC Citotoxicidad Hemólisis
Pruebas fisicoquímicas
PW IPA Hexano
Dispositivos de superficie Y Y norte YNNY norte
comunicación externa
Tejido óseo Y Y norte AAAA norte
– Contacto con la sangre Y Y norte Y YYY Y
(circulante y de
contacto directo)
Dispositivos de implante Y AA AAAA norte
Y = sí (recomendado); N = no (no recomendado).
como todos los puntos se encuentran dentro de los límites de control superior e inferior, se
supone que el valor medido es normal o una causa común de variación.
Cuando un punto de datos (variable experimental o prueba) cae fuera de los límites de la
gráfica de control, es necesario identificar una razón para la variación. Los valores de prueba
que caen fuera de los límites se etiquetan como no equivalentes y se necesitan más pruebas de
caracterización química para determinar el efecto del cambio.
Este enfoque también se puede utilizar como prueba de control de calidad de la materia prima.
Está diseñado para detectar grandes variaciones o propiedades indeseablemente altas o bajas.
Elegir el gráfico de control correcto es esencial al usar esta herramienta, ya que un punto de
datos puede ser cuantitativo (datos variables) o cualitativo (datos de atributos).
La espectroscopia FTIR y las pruebas de citotoxicidad y hemólisis dan como resultado datos
cualitativos y se les aplican criterios de aprobación o falla. Si alguno de los artículos de prueba
falla o no cumple con el límite especificado, entonces el material se considera no equivalente.
Otras pruebas son cuantitativas y producen valores numéricos. Para esos tipos de pruebas
cuantitativas, el uso de un gráfico de control para evaluar los resultados es extremadamente
valioso. En la Fig. 5.7 se muestra un gráfico de control típico construido mediante el trazado de
extracciones de muestras de NVR versus IPA.
Los límites de control superior e inferior se establecen calculando la media y la desviación
estándar de los resultados de la prueba. Luego, los límites de control se establecen en la
desviación estándar de la media. Este enfoque se puede utilizar en cualquier resultado
experimental o de prueba y se puede trazar como se muestra.
Si los diversos resultados de las pruebas indican que no hay cambios perceptibles, entonces
no se requieren más pruebas y el material de la muestra de prueba puede calificarse como
equivalente. Si se observan cambios perceptibles o significativos, entonces el material se
considera no equivalente. El material se rechaza o se somete a pruebas adicionales para
investigar más a fondo el cambio y su posible significado biológico o toxicológico global.
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86 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
41
40
39
38
NVR
37 UCL
36
Objetivo
35
LCL
34
33
32
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
extracción de API
5.7 Documentación de resultados mediante gráfico de control. UCL, límite de control
superior; LCL, límite inferior de control.
La norma ISO 1099318 establece que se debe obtener suficiente información cualitativa
para permitir una comparación para determinar si un material es equivalente al utilizado en
un dispositivo con la misma exposición y uso clínico y al que se le aplicaron los mismos
procesos de fabricación y esterilización.
Mediante la ejecución de las pruebas simples y económicas enumeradas en la Tabla 5.2,
se puede establecer la equivalencia del material. Estas pruebas proporcionan una poderosa
manera de evaluar y confirmar la equivalencia con respecto a las propiedades mecánicas,
físicas, químicas y toxicológicas de cualquier material propuesto. Cuando se realizan
regularmente, estas pruebas pueden servir como medidas de control de calidad y como
métodos de prueba para evaluar y controlar el cambio.
Existen muchos beneficios al realizar estas pruebas de rutina o de control de calidad.
Cuando se usan regularmente, pueden minimizar el riesgo de un evento adverso o falla en
el futuro. También pueden proporcionar los medios para detectar y evaluar cambios
materiales conocidos o sospechados, y pueden usarse para garantizar que un cambio
material no comprometa la calidad o la seguridad del dispositivo. Es prudente realizar estas
pruebas de forma rutinaria. Debería reducir los costos durante la vida útil del dispositivo y
garantizar el cumplimiento de los documentos de orientación de FDA e ISO. Finalmente,
estos métodos de prueba pueden reducir significativamente el riesgo y pueden garantizar
que el material y el dispositivo médico son seguros para el uso previsto.
5.8 Evaluación de riesgos de los extractos
Uno de los mayores desafíos en la caracterización química de dispositivos médicos es
realizar una evaluación adecuada de los riesgos biológicos o toxicológicos de los extraíbles
que pueden comprometer la seguridad del paciente. ISO 1099317 ha establecido claramente
por qué y cómo las evaluaciones de riesgos son parte de la biocompatibilidad de materiales
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 87
y son necesarios para garantizar la seguridad biológica. ard es una 1 Riesgo toxicológico
propiedad de los componentes químicos de los materiales con los que se fabrica un dispositivo
médico y debe tenerse en cuenta en relación con la garantía.
seguridad biológica. Por lo tanto, para una evaluación de la seguridad biológica, el primer paso
implica la caracterización química de los materiales. Los peligros toxicológicos pueden identificarse
a partir del conocimiento de la toxicidad de los materiales o productos químicos extraídos.
Se requiere un análisis sistemático de los riesgos biológicos utilizando los principios generales
establecidos en la cláusula 3 de la norma ISO 109931. Desafortunadamente, la matriz de ISO
109931 se usa a menudo como una lista de verificación para realizar un conjunto estándar de pruebas.
Lo que realmente se necesita es un programa de evaluación científi ca apropiado basado en las
especificaciones del dispositivo.
Los resultados de todas las pruebas deben interpretarse en el contexto de la evaluación general
del riesgo para saber si un resultado específico indica un riesgo aceptable o no. Este enfoque
colaborativo enfatiza la necesidad de una evaluación de riesgos científicamente válida en general.
Todas las partes involucradas, incluidos el fabricante, los químicos analíticos y el evaluador de
riesgos toxicológicos, deben tener aportes y contribuir significativamente al proceso de evaluación.
La evaluación de riesgos de extractos o mezclas sigue siendo un problema complejo. 'Ahora se
reconoce que existen importantes lagunas de datos en el área de la toxicología de las mezclas y
esto puede complicar las evaluaciones de riesgo precisas.' 15 Si es difícil juzgar los riesgos
asociados con una sustancia pura, se vuelve aún más difícil si una solución o extracto es una
mezcla compleja de varios compuestos diferentes. La mayoría de los químicos analíticos son muy
conscientes de que es probable que los residuos lixiviables sean una mezcla de diferentes
productos químicos (Fig. 5.1).
El efecto biológico resultante de la exposición combinada a varios agentes se puede caracterizar
como aditivo, supraaditivo (sinérgico) o infraaditivo (antagonista). Se puede observar otro tipo de
interacción, la potenciación (una forma especial de sinergismo). En casos de potenciación, uno de
los dos agentes no ejerce ningún efecto sobre la exposición, pero cuando ocurre la exposición a
ambos juntos, el efecto del agente activo aumenta. Se supone que los compuestos con rutas
metabólicas similares o incluso con estructuras similares tendrán un efecto aditivo.
A veces, un pequeño cambio en la estructura química produce efectos toxicológicos muy
diferentes. Además, existe la posibilidad de que las mezclas tengan un efecto sinérgico (es decir,
mucho mayor que el aditivo, por lo que se magnifica el riesgo para los seres humanos).
Alternativamente, el efecto podría ser antagónico, donde los diversos residuos se anulan entre sí.
5.8.1 Antecedentes de las evaluaciones de riesgos
La evaluación de riesgos no es nueva, pero las organizaciones internacionales de normalización la
han publicado recientemente y la han aprobado como parte integral de
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88 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
estudios de caracterización química y biocompatibilidad de dispositivos médicos.
La idoneidad de un dispositivo médico para un uso particular implica equilibrar los riesgos
identificados con el beneficio clínico para el paciente asociado con su uso. La ISO 1099317
establece que 'entre los riesgos a considerar se encuentran los derivados de la exposición a
sustancias lixiviables provenientes de dispositivos médicos'. Esta norma proporciona un método
para calcular los niveles máximos tolerables que pueden usar otras organizaciones de desarrollo
de normas, agencias gubernamentales y organismos reguladores. Los fabricantes y
procesadores pueden usar los límites permisibles derivados para optimizar los procesos y
ayudar en la elección de los materiales para proteger la salud del paciente.' La evaluación de
riesgos, como se explica en la norma ISO 1099317, es realmente una herramienta de toma de
decisiones que ha evolucionado con el tiempo. Los fabricantes y procesadores pueden usar
límites permisibles derivados para ayudar a elegir el material más apropiado para una aplicación
de dispositivo médico en particular. Las evaluaciones de riesgos toxicológicos tienen una larga
historia con fuertes vínculos con Europa (la serie de estándares BS 5736) y la FDA, la Agencia
de Protección Ambiental y la Administración de Salud y Seguridad Ocupacional de EE. UU.
Ahora, las normas ISO 10993 para dispositivos médicos prescriben el uso de evaluaciones de
riesgos toxicológicos para estudios biológicos, incluidos estudios de caracterización y
degradación de materiales.
La evaluación de riesgos debe estar bien organizada, documentada y basada en evidencia
para un uso eficaz en apoyo de la toma de decisiones con respecto a la seguridad del producto
o material. El objetivo de la evaluación debe ser identificar los peligros biológicos inherentes a
los materiales utilizados en el dispositivo médico y estimar los riesgos derivados de estos a la
luz del uso previsto. El objetivo es desarrollar un proceso que, en última instancia, proteja la
salud pública y establezca la seguridad de los dispositivos médicos. Este objetivo está
respaldado por la norma ISO 1099317 en la subcláusula 4.3 de los principios generales para
establecer límites permisibles que establece que "la seguridad de los dispositivos médicos
requiere la ausencia de un riesgo inaceptable para la salud". El fabricante de un dispositivo
médico es responsable de garantizar su seguridad biológica, de documentar la evaluación de
los riesgos toxicológicos y de establecer la eficacia del análisis. Se debe aportar evidencia de
que se ha llevado a cabo una evaluación de riesgos toxicológicos adecuada para garantizar
que la salud pública no está en peligro. La ISO 1099317 también agrega que 'cuando el riesgo
asociado con la exposición a sustancias lixiviables particulares sea inaceptable, esta parte de
la ISO 10993 puede usarse para calificar materiales o procesos alternativos'. Este es otro
ejemplo de la forma en que la evaluación de riesgos se puede utilizar como un mecanismo para
los procesos de toma de decisiones críticas.
Se puede utilizar información adicional de las pruebas de biocompatibilidad o sobre el uso
previo de los materiales para proporcionar una base para una evaluación adicional de los riesgos.
Los resultados aceptables de las pruebas biológicas apropiadas (p. ej., las enumeradas en la
serie de normas ISO 10993) pueden dar cierto grado de seguridad de que el riesgo de que se
produzcan reacciones adversas durante el uso clínico es bajo. Estas pruebas difieren
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 89
de las pruebas de toxicidad clásicas en el sentido de que típicamente intentan imitar las
condiciones de exposición clínica a los dispositivos médicos. Las pruebas toxicológicas
estandarizadas son susceptibles de generar y comparar datos de una amplia gama de
materiales de prueba dentro o entre plataformas químicas. Como los protocolos estandarizados
deben ser ampliamente aplicables para el estudio de una variedad de materiales diferentes,
no se puede esperar de manera realista que al mismo tiempo aborden problemas toxicológicos
mecanicistas altamente enfocados asociados con solo uno o 16 Este punto de vista también
químicos. se expresó en el Reino Unido unos pocos compuestos
Nota de orientación actualizada de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos
Sanitarios 5 Directivas de dispositivos médicos de la CE: orientación sobre la evaluación de la
seguridad biológica. 17 La Nota de Orientación establece que:
Estas pruebas, comúnmente denominadas pruebas de biocompatibilidad, se diferencian de las
pruebas básicas de toxicidad en que normalmente intentan imitar las condiciones de exposición
clínica a los dispositivos médicos y, por lo tanto, brindan una indicación de la probabilidad de que
surjan efectos adversos durante el uso. Tienden, como resultado, a ser menos sensibles que las
pruebas básicas de toxicidad y, por lo tanto, son un indicador de riesgo menos discriminatorio.
Por lo tanto, los datos de las pruebas de biocompatibilidad deben utilizarse para complementar
una evaluación basada en la caracterización de los materiales, y no como un reemplazo de la misma.
El peligro toxicológico es una propiedad de los componentes químicos de los materiales
con los que se fabrica un dispositivo médico y la composición química debe tenerse en cuenta
en relación con la identificación del peligro. Cuando se identifiquen riesgos significativos
derivados de residuos peligrosos mediante la caracterización química, su aceptación debe
evaluarse de acuerdo con los principios toxicológicos establecidos. Las pruebas de
biocompatibilidad identificadas en la serie de normas ISO 10993 se pueden utilizar para
proporcionar una evaluación adicional del riesgo.
5.8.2 Componentes de la evaluación de riesgos
ISO 1099317 es un documento de orientación ambicioso y muy necesario que defi ne y
documenta prácticas consistentes para la evaluación de los factores de riesgo para sustancias
lixiviables específicas. La probabilidad de que surja un efecto adverso a partir de la exposición
a una sustancia química depende de su toxicidad inherente, pero también de la cantidad a la
que está expuesto un sujeto y la ruta de esa exposición.
El estándar proporciona un método sistemático para evaluar soluciones o extractos complejos.
ISO 1099317 utiliza cuatro pasos básicos que se usan comúnmente en el proceso de
evaluación de riesgos. Estos pasos, definidos por la Academia Nacional de Ciencias son:
18
1. identificación de peligros, 2.
evaluación de dosisrespuesta, 3.
evaluación de exposición, 4.
caracterización de riesgos.
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90 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
Estos cuatro pasos, cuando se definen y evalúan con precisión, dan como resultado una
probabilidad estadísticamente derivada de que se produzca un efecto adverso en un nivel de
exposición definido. La caracterización del riesgo es el proceso en el que se integran la
evaluación de la dosisrespuesta y la evaluación de la exposición para predecir el riesgo para
poblaciones específicas. La caracterización del riesgo es la etapa final del proceso de evaluación
del riesgo e implica predecir la frecuencia y la gravedad de los efectos en las poblaciones
expuestas.
Con el fin de establecer una ingesta tolerable para una sustancia lixiviable específica, se
aplican factores de modificación a los datos de los criterios de valoración no relacionados con el
cáncer, de modo que se pueda establecer un valor de ingesta adecuado. Por ejemplo, el factor
de modificación se obtiene como el producto de varios factores de incertidumbre de los componentes.
Un ejemplo de un factor de incertidumbre de uso común es el factor que se usa para extrapolar
los efectos de los estudios en animales a los humanos. Si solo se dispone de estudios limitados
de exposición a largo plazo, se emplearía un factor de incertidumbre más alto que llevaría a una
exposición aceptable más baja en la población humana. En la norma se señala que cuando este
factor se combina con otros factores de incertidumbre, se puede esperar que los factores
modificadores difieran en dos órdenes de magnitud. Los factores de incertidumbre y, en última
instancia, los factores de modificación se derivan caso por caso y dependen en gran medida de
la calidad de la base de datos toxicológica.
Un paso importante en cualquier estimación de la toxicidad química es generar una curva de
dosisrespuesta, una representación gráfica de la relación cuantitativa entre el nivel de exposición
y la intensidad o la ocurrencia de un efecto adverso para la salud resultante. La Figura 5.1
muestra una típica relación dosisrespuesta. Se identifica una dosis o concentración de una
sustancia química que no produce ningún efecto adverso (es decir, nivel sin efecto adverso
observado, NOAEL), generalmente a partir de estudios toxicológicos con animales, pero a veces
a partir de estudios epidemiológicos de poblaciones humanas. Se aplica un factor modificador al
NOAEL para derivar una ingesta diaria tolerable, la ingesta o concentración a la que se cree que
una persona puede estar expuesta diariamente durante su vida sin efectos nocivos.
La fabricación, el montaje, el envasado y la esterilización de dispositivos médicos tienden a
dar lugar a una multiplicidad de productos químicos de proceso que pueden migrar potencialmente
a los tejidos y fluidos corporales circundantes. Muchos de estos son mezclas complejas, a
menudo con perfiles toxicológicos mal definidos, que serán cada vez más importantes porque
pasar de un químico con riesgos bien establecidos a un químico del que se sabe menos puede
dificultar la identificación.
defi ne el peligro, por lo que se le asignará un riesgo mayor.
El método descrito en ISO 1099317, Método para el establecimiento de límites permisibles
para sustancias lixiviables, fue utilizado por el Centro de Dispositivos y Salud Radiológica
(CDRH) de la FDA de EE. UU. para establecer la ingesta tolerable de di(2etilhexil)ftalato
( DEHP) liberado de dispositivos médicos que contienen cloruro de polivinilo. 'El enfoque de
evaluación de la seguridad utilizado
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 91
por la FDA/CDRH para derivar los valores de TI [ingesta tolerable] es esencialmente idéntico al
método utilizado por otras agencias reguladoras y organismos asesores para establecer niveles
de exposición protectores de la salud para DEHP (y otros compuestos).' 19 El proceso utilizado
para determinar la seguridad del DEHP sentó las bases para este enfoque y se utiliza para
evaluar la seguridad o el riesgo con respecto a la exposición a las sustancias químicas extraídas.
Este proceso funciona bien cuando se trata de una sola entidad química. Sin embargo, como se
señaló anteriormente, los efectos antagónicos y sinérgicos no se determinan o predicen con
precisión cuando se han extraído múltiples sustancias químicas. Por esta razón, las pruebas de
biocompatibilidad enumeradas en la serie de normas ISO 10993 deben utilizarse para
complementar un proceso de evaluación de riesgos como se describe en la norma ISO 1099317.
Una segunda norma internacional, ISO 14971: 2007, Dispositivos médicos: aplicación de la
gestión de riesgos a los dispositivos médicos, brinda orientación con respecto a la evaluación
de peligros toxicológicos. 16 El Anexo I, Orientación sobre el procedimiento de análisis de
riesgos para peligros biológicos, también brinda orientación con respecto a los peligros
toxicológicos debidos a componentes químicos con el potencial de causar daño biológico. De
acuerdo con esta norma internacional, para estimar los riesgos toxicológicos se deben tener en
cuenta tres factores principales:
1. la naturaleza química de los materiales, 2. uso
previo de los materiales, 3. datos de seguridad
biológica.
La cantidad de datos requeridos y el alcance de la investigación dependen del uso previsto/
propósito previsto y de la naturaleza y duración del contacto con el paciente. Por lo tanto, el
material destinado a la fabricación de un dispositivo implantable requeriría una investigación
más extensa que un dispositivo de superficie en contacto con la piel intacta.
En conjunto, el conocimiento de la composición del material (incluidos los aditivos y los
auxiliares de procesamiento), el uso previo de los materiales en un dispositivo predicado o
dispositivo similar y las pruebas de seguridad biológica deben proporcionar evidencia predictiva
de cualquier peligro toxicológico para los pacientes. Si bien la norma ISO 1099317 se puede
utilizar para establecer límites permisibles para sustancias químicas individuales, las pruebas
de seguridad biológica, cuando se utilizan para complementar la evaluación de riesgos, pueden
brindar otra medida de seguridad.
En la práctica no es posible realizar una caracterización química completa de una mezcla
compleja obtenida a partir de extractos de materiales de dispositivos.
Por lo tanto, la integración de información química y biológica es fundamental para cualquier
evaluación de la toxicidad de mezclas complejas. Mientras que la norma ISO 1099317 se
ocupa del establecimiento de límites permisibles para cada producto químico individual, la
norma ISO 14971 se basa en datos de seguridad biológica como uno de los factores para
evaluar los peligros toxicológicos. En combinación, pruebas biológicas y químicas apropiadas
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92 Biocompatibilidad y rendimiento de dispositivos médicos
proporcionar una forma de abordar algunas de las debilidades de las evaluaciones de
sustancias químicas complejas.
Los datos de seguridad biológica proporcionan otro nivel de evidencia predictiva de que
ninguna de las sustancias químicas extraídas es potencialmente dañina para los pacientes.
Las pruebas in vitro , como la citotoxicidad y la hemólisis, proporcionan evidencia predictiva de
que las sustancias extraídas de forma individual y colectiva no son tóxicas para las células de
los mamíferos. Las pruebas in vitro son muy útiles en los estudios de toxicidad aguda y también
en los productos de biotransformación de los extraíbles, ya que se puede ensayar una gran
cantidad de combinaciones de productos químicos utilizando un solo extracto de artículo de
prueba. El extracto o la mezcla de la muestra se trata como un todo y se analiza tal cual.
Los datos de respaldo derivados de pruebas biológicas in vitro e in vivo pueden ayudar a los
evaluadores de riesgos a hacer predicciones significativas sobre una posible respuesta humana.
Los estudios celulares pueden ayudar a identificar el mecanismo por el cual una sustancia ha
producido un efecto en el bioensayo animal. Estas pruebas tienen la capacidad de predecir
cualquier potenciación inesperada o efectos sinérgicos no contemplados por la norma ISO
1099317 que pueden resultar en toxicidad.
5.9 Conclusión y tendencias futuras
Casi todos los materiales que se utilizarán en aplicaciones biomédicas y, en consecuencia,
casi todos los involucrados en la industria de dispositivos médicos requerirán ciertas pruebas
de caracterización. La caracterización química y del material forma la base para comprender
la composición del material de un dispositivo médico y su potencial para tener un efecto
biológico adverso cuando el dispositivo se pone en uso. También sirve como un medio para
garantizar la estandarización de los materiales de un lote de dispositivos al siguiente. A medida
que avanza la armonización de las normas ISO 10993 y los requisitos de la FDA, la industria
de dispositivos utilizará cada vez más los métodos descritos anteriormente para ayudar en la
selección de materiales óptimos y controlar la uniformidad de los productos médicos. Esto
establece claramente la caracterización química y de materiales como una parte esencial de
la biocompatibilidad de los dispositivos médicos.
Un completo programa de caracterización química que integra la evaluación de extraíbles,
la estabilidad del material del dispositivo y la evaluación del riesgo toxicológico proporciona
evidencia predictiva de seguridad y eficacia del dispositivo y todos sus componentes. Es
importante tener en cuenta cualquier posible interacción biológica o química entre el entorno
biológico y el dispositivo.
La integración de la información química y biológica es fundamental para la evaluación de
la toxicidad de los extractos del dispositivo. La orientación proporcionada por las normas ISO
1099317 e ISO 14971 ha dejado claro que, en conjunto, las pruebas de seguridad biológica,
el conocimiento de la composición del material (incluidos los aditivos y los auxiliares de
procesamiento), junto con el uso previo de los materiales en un dispositivo predicado
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Caracterización de materiales y química para evaluación biológica 93
o dispositivo similar debe proporcionar evidencia predictiva de cualquier riesgo toxico potencial
para los pacientes.
Una vez que se ha completado una evaluación de riesgos, la atención se centra en la
gestión de riesgos. La parte 17 de la norma ISO 10993 establece que: 'Los fabricantes y
procesadores pueden utilizar los límites permisibles derivados para optimizar los procesos y
ayudar en la elección de materiales para proteger la salud del paciente.' Las decisiones deben
tomarse utilizando los resultados de la evaluación de riesgos, las pruebas de seguridad biológica
y el uso clínico seguro de los dispositivos predicados como se describe en la norma ISO 14971.
Cuando se combina o vincula con las pruebas de seguridad biológica, una evaluación de
seguridad biológica exitosa se convierte en una herramienta de toma de decisiones muy útil.
La implementación de la caracterización química y de materiales requiere una estrecha
colaboración de químicos, especialistas en materiales, especialistas en regulación y toxicólogos.
Un enfoque de equipo es imperativo y será aún más importante en el futuro a medida que la
caracterización química y de materiales continúe evolucionando y se vuelva aún más importante
en la evaluación de la seguridad biológica de biomateriales y dispositivos médicos. Con un
énfasis continuo en la caracterización química y de materiales, el papel de la química como
ciencia central que conecta las ciencias físicas con las ciencias de la vida y las ciencias
aplicadas será aún más importante en el futuro desarrollo y evaluación de dispositivos médicos.
5.10 Referencias
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