Capítulo 53
FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Y FEOCROMOCITOMA
Ana Vieites, Gloria Levin,
Marta Barontini
Palabras clave
Feocromocitoma, fisiopatología, hipertensión arterial, catecolaminas, sistema nervioso simpático.
Abreviaturas utilizadas
A: adrenalina
AAD: decarboxilasa de aminoácidos aromáticos
ACTH: adrenocorticotrofina
DA: dopamina
DβH: dopamina β hidroxilasa
NA: noradrenalina
PTH: paratohormona
SNS: sistema nervioso simpático
SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona
TH: tirosina hidroxilasa
Síntesis Inicial
La hipertensión del feocromocitoma se ha atribuido al exceso de catecolaminas circulantes liberadas por el tumor, sin
embargo se ha observado una marcada discrepancia entre las cifras de presión arterial y la concentración de catecola-
minas plasmáticas.
Se ha demostrado que, además de las catecolaminas producidas por el tumor, el aumento en la actividad del sistema
nervioso simpático contribuye fuertemente a la producción de la hipertensión arterial relacionada al feocromocitoma.
Otros agentes neurohumorales, como el aumento del neuropéptido Y y la alteración en la vasodilatación dependien-
te e independiente del endotelio, participan también en la fisiopatología de esta hipertensión.
El síntoma principal y más característico del feocromocito- ACCIONES DE LAS CATECOLAMINAS
ma es la hipertensión arterial, que se encuentra en aproxima-
damente el 80-90% de los pacientes. Las catecolaminas participan en mecanismos integrativos
Las características clínicas de esta hipertensión pueden tanto neurales como endócrinos. Se ha reconocido su par-
ser muy variables y mostrar diversos patrones, pero nin- ticipación en la respuesta al estrés, en la regulación del tono
guno de estos es patognomónico y diagnóstico del tumor. del músculo liso, en el control de la presión arterial, en el
Pueden observarse pacientes solamente con hipertensión metabolismo de los hidratos de carbono y grasas, en la ter-
arterial permanente (50%), otros con picos hipertensivos morregulación, así como en la secreción de diversas hormo-
sobreagregados y a veces se ven pacientes normotensos que nas y en numerosos procesos centrales y periféricos. Si bien
solo presentan crisis (45%). Un pequeño pero significati- ambas aminas, NA y A, pueden tener acciones similares, la
vo número de pacientes permanece siempre normotenso distinta afinidad por sus receptores puede conferirles accio-
(5-15%).1 nes particulares.
La hipersecreción de catecolaminas producidas por el tu- Las acciones de las catecolaminas y de los agonistas adre-
mor aumenta la frecuencia cardíaca, la resistencia vascular nérgicos son mediadas por una familia de receptores de
periférica y la contractilidad miocárdica, disminuyendo la membrana específicos, de alta sensibilidad, que presentan
complacencia venosa, por lo que se genera una forma de hi- fenómenos de desensibilización, hipersensibilidad y taqui-
pertensión hipovolémica, con vasoconstricción. filaxia. Los mecanismos de sus acciones intracelulares han
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262 Cardiología
sido parcialmente aclarados. Se han caracterizado, farmaco- niveles de producción de catecolaminas y en algunos tra-
lógicamente y mediante procedimientos bioquímicos, dis- bajos se ha postulado una ausencia del mecanismo de re-
tintos subtipos de receptores adrenérgicos. En los últimos troalimentación inhibitorio de las catecolaminas sobre esta
años, utilizando métodos de ingeniería genética y biología enzima en esos tumores.
molecular, algunos de ellos han sido clonados y se han de- El perfil de secreción de catecolaminas puede ser orien-
terminado sus estructuras. Hay dos tipos de receptores adre- tativo de la etiología del feocromocitoma. En los tumores
nérgicos: α y β, que han sido divididos en los subtipos α1, extraadrenales y los asociados a la enfermedad de von Hippel
α2, β1, β2, β3. Lindau predomina la liberación de NA. Los tumores adrena-
La A actúa fundamentalmente sobre el corazón, mientras les, especialmente los asociados a las Neoplasias Endocrinas
la NA lo hace a nivel vascular. La NA actúa a través de los Múltiples de tipo 2, secretan principalmente A.
receptores α1, α2 y β1, mientras que la A estimula los recep- El patrón de secreción de catecolaminas por el tumor pue-
tores β1, β2 y β3. En concentraciones fisiológicas, la DA no de ser continuo, episódico o presentarse de ambas formas.
tiene efecto sobre los mencionados receptores. Los feocromocitomas pueden producir también otras hor-
En el músculo liso vascular el estímulo de receptores α1 monas o péptidos, que incluyen adrenomedulina, péptido
produce vasoconstricción con el consecuente aumento de la intestinal vasoactivo, ACTH, neuropéptido Y, endotelina,
presión arterial y la reducción de la perfusión de los órga- somatostatina, factor natriurético atrial y péptido relaciona-
nos, mientras que la activación β2 produce vasodilatación do con la PTH. Las consecuencias clínicas relacionadas con
en los lechos esplácnico y del músculo estriado. Si bien la la liberación de las mencionadas sustancias dependerán del
NA tiene un efecto estimulante directo sobre el miocardio balance entre las propiedades vasoconstrictoras y las vasodila-
a través del estímulo β1, su acción predominante se ejerce tadoras, superponiéndose a las acciones de las catecolaminas.3
sobre el receptor α1 del músculo liso vascular, produciendo
vasoconstricción que conduce a un aumento de la resistencia
periférica total. La consecuencia clínica es la hipertensión HIPERTENSIÓN EN EL
arterial diastólica. FEOCROMOCITOMA
Los receptores α2 están localizados en la superficie presi-
La hipertensión que acompaña al feocromocitoma se ha atri-
náptica y su activación produce retroalimentación negativa
buido al aumento de las catecolaminas circulantes liberadas
de la liberación de NA. Los receptores que están ubicados en
por el tumor. Sin embargo, se ha comprobado una marcada
el músculo liso de los vasos producen vasodilatación.
discrepancia entre los niveles de presión arterial y la concen-
La A es un potente estimulante cardíaco. Tiene acción so-
tración plasmática de catecolaminas. Esta falta de correla-
bre los receptores β1 predominantes en el miocardio y en las
ción se ha atribuido a respuestas del sistema cardiovascular a
células del marcapaso y los tejidos de conducción. Por estímu-
diversos factores, que incluyen la velocidad de inactivación
lo, β1 aumenta el inotropismo y el cronotropismo cardíaco,
de catecolaminas por mecanismos de captación y degrada-
provocando una potenciación de la fuerza contráctil del mio-
ción enzimática, la cantidad de catecolaminas que difunden
cardio y una mayor frecuencia cardíaca. En consecuencia, au-
y alcanzan los órganos blanco, la reactividad del músculo
menta el volumen minuto cardíaco y la presión arterial sistóli-
liso vascular y la sensibilidad de los receptores.4
ca. El incremento del trabajo cardíaco aumenta el consumo de
Las características clínicas de la hipertensión arterial en
oxígeno y pueden producirse arritmias y fibrilación auricular.
el feocromocitoma dependen de los antedichos factores ade-
Además se estimula la liberación de renina.2
más de la amina liberada, A, NA o DA.
La DA estimula receptores específicos de diversos subti-
El procesamiento intracelular de las catecolaminas puede
pos y a dosis suprafisiológicas estimula también los recepto-
producir un cuadro bioquímico aparentemente paradójico,
res α y β.
ya que puede haber pacientes que presenten niveles nor-
La activación de los receptores DA1 produce vasodilata-
males de catecolaminas plasmáticas con un significativo au-
ción en los lechos renal, coronario, mesentérico y cerebral,
mento de sus metabolitos.5
sin afectar la resistencia periférica. La activación de los recep-
La hipertensión sostenida se correlaciona con altos niveles
tores DA2 inhibe la liberación de NA de las terminales sim-
de NA. En estos casos se encontraron siempre altos niveles
páticas. En dosis moderadas, la DA es inotrópica, aumenta
de catecolaminas, con una liberación continua. Sin embargo,
la contractilidad cardiaca y el volumen de descarga.
es común ver a pacientes con hipertensión sostenida y crisis
paroxísticas sobreagregadas, lo que podría reflejar fluctuacio-
CATECOLAMINAS EN EL nes en las concentraciones de las catecolaminas circulantes.
FEOCROMOCITOMA Los pacientes con hipertensión sostenida también pueden
presentar hipotensión ortostática. Menos frecuentemente,
La concentración de catecolaminas, A y NA, varía en cada la hipotensión ortostática puede observarse en pacientes
feocromocitoma, dependiendo de la maquinaria enzimática normotensos o con hipertensión paroxística, lo cual puede
que exprese, habiéndose encontrado niveles elevados de las deberse a la hipovolemia causada por la vasoconstricción y a
enzimas de síntesis TH, AAD y DβH. la disminución de los reflejos simpáticos.1
Los altos niveles de TH (paso limitante en la biosíntesis La hipertensión paroxística puede ser el resultado de la
de catecolaminas) se correlacionan positivamente con altos liberación de catecolaminas por el tumor y las crisis pueden
Fisiopatología de la hipertensión arterial y feocromocitoma 263
ser inducidas por actividad física, aumento de presión ab- sibilización selectiva resulta en el aumento de la liberación
dominal, cambios posturales, ansiedad, alimentos con alto neuronal de NA durante la estimulación nerviosa.
contenido de tiramina, algunas drogas y procedimientos Los mecanismos mencionados tienen importantes impli-
anestésicos y/o quirúrgicos.6 Sin embargo, la mayoría de las cancias clínicas y fisiopatológicas.
crisis son impredecibles y pueden variar ampliamente en fre- El aumento de la actividad del SNS y el excesivo almace-
cuencia y duración. La liberación esporádica de A por estos namiento de NA en las terminales nerviosas simpáticas pue-
tumores puede contribuir a las fluctuaciones en la presión den producir crisis hipertensivas por la liberación de impor-
arterial. tantes cantidades de NA en la hendidura sináptica. El acceso
La normotensión suele verse en pacientes con feocromoci- más fácil de la NA liberada desde la neurona postganglionar
toma familiar, en los cuales se realiza la pesquisa bioquímica. a su receptor en las células efectoras puede resultar en la apa-
También se puede observar en tumores encontrados de for- rición de marcada sintomatología con aumentos pequeños
ma accidental durante un estudio por imagen del abdomen, de la NA circulante.
solicitado por otra causa. Se ha publicado que hasta un 50% Esto podría justificar algunas observaciones en las que se
de estos pacientes con incidentaloma, en los que se confirmó describe que no existe una correlación entre los niveles de
el diagnostico de feocromocitoma, eran normotensos.7 catecolaminas circulantes y la hipertensión, ya que pueden
Los feocromocitomas que sintetizan y segregan de ma- constatarse niveles aumentados de catecolaminas en pacien-
nera predominante DA también se presentan comúnmente tes con normotensión e incrementos súbitos de presión ar-
con normo o hipotensión. Estos tumores poco frecuentes terial que no se correlacionan con elevaciones de los niveles
son principalmente extraadrenales y a menudo malignos.1 séricos de catecolaminas.
Los niños con feocromocitoma son más susceptibles a
padecer hipertensión sostenida que los adultos. Es impor-
tante considerar que en los niños la hipertensión secundaria PARTICIPACIÓN DE OTROS AGENTES
debida a alteraciones renales, de la arteria renal o coartación HUMORALES
de la aorta se presenta con frecuencia. En ellos también se
La estimulación de los receptores b1 produce la liberación
debe considerar al feocromocitoma especialmente de causa
de renina, que podría contribuir al aumento de la presión
genética.8
arterial mediante la conversión del angiotensinógeno en an-
giotensina I. Sin embargo, diversas observaciones indicarían
ACTIVIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO que el SRAA contribuye muy poco o nada en la producción
SIMPÁTICO EN EL FEOCROMOCITOMA de la hipertensión relacionada al feocromocitoma, y esta
afirmación se confirmaría con el hecho de que la presión
Antes se pensaba que la hipertensión en los pacientes con arterial se normaliza al resecarse el tumor, sin realizarse cam-
feocromocitoma era exclusivamente una consecuencia de la bios en el SRAA.
acción de las catecolaminas circulantes en los receptores del En pacientes con feocromocitoma se han encontrado ni-
aparato cardiovascular, y que, en esas condiciones, la activi- veles aumentados de neuropéptido Y, el cual tiene importan-
dad del SNS estaba normal o disminuida debido a la adap- tes efectos cardiovasculares. Aumenta la resistencia coronaria
tación (resseting) de los barorreceptores, y se consideró que la y vascular periférica, independientemente de mecanismos α
NA liberada en las terminaciones neuronales tenía una im- adrenérgicos. Por lo tanto, puede ser en parte responsable
portancia fisiológica menor en comparación con los efectos de los episodios hipertensivos que ocurren en pacientes con
producidos por el exceso de catecolaminas circulantes. feocromocitoma bajo tratamiento con bloqueantes α.3
Sin embargo, estudios experimentales más recientes de- Por otra parte, se ha observado que el aumento de NA
mostraron que la acción del SNS no solamente está intacta en altera la vasodilatación dependiente e independiente del en-
los pacientes con feocromocitoma, sino que está aumentada dotelio en pacientes con feocromocitoma.9
y que su participación es fundamental en el mantenimiento Se ha descrito también un aumento del factor natriuréti-
de la hipertensión arterial que padecen estos pacientes. co atrial en pacientes con feocromocitoma, independiente-
Se postula que el aumento paradójico de la actividad del mente de la presencia de hipertensión arterial.10
SNS en el feocromocitoma, con niveles elevados de catecola-
minas, estaría dado al menos por tres mecanismos3:
Bibliografía sugerida
a) el aumento de almacenamiento de catecolaminas en las 1. Zuber, S.M.; Kantarovich, V. y Pacak, K. Hypertension in Pheochro-
vesículas simpáticas mocytoma: characteristics and treatment. Endocrinol Metab Clin
b) el aumento de la frecuencia del impulso neuronal sim- North Am 2011, 40:295-311
pático 2. Barontini, M. Fisiología de las catecolaminas. En: Esper R, Kotliar C,
Barontini M y Forcada P eds. Tratado de Mecánica Vascular e Hiper-
c) la desensibilización selectiva de los receptores adrenérgi- tensión Arterial. 1ª ed. Buenos Aires Inter-Médica. 2010: 265-271
cos presinápticos α2 3. Manger, W.M. The protean manifestations of pheochromocytoma.
Horm Metab. Res 2009 41:658-663
Dado que normalmente la activación de los receptores α2 4. Bravo, E.L. y Tagle, R. Pheochromocytoma: State of the art and futu-
presinápticos inhibe la liberación neuronal de NA, la desen- re prospects. Endocrine Reviews 2003, 24:539-553
264 Cardiología
5. Pacak, K. Preoperative management of the pheochromocytoma pa- 9. Higashi, Y.; Sasaki, S. y col. Excess norepinephrine impairs both en-
tients. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92:4069-4079 dothelium-dependent and–independent vasodilation in patients with
6. Manger, W.M. An overview of pheochromocytoma. Ann N.Y. Acad pheochromocytoma. Hypertension 2002, 39: 513-518
Sci 2006, 1073:1-20 10. Puyó, A.M.; Levin, G.M. y col. Increased plasma atrial natriuretic
7. Mantero, F. y Albiger, M. A comprehensive approach to adrenal in- factor in catecholamine-producing tumor patients. Clin Exp Hypert
cidentalomas. Arquivos brasileiros de Endocrinologia y Metabologia 1999, 21: 1129-1144.
2004, 48:583-591
8. Barontini, M.; Levin, G. y Sansó, G. Characteristics of pheochromo-
cytoma in a 4 to 20-year-old-population. Ann N.Y. Acad Sci 2006,
1073:30-37
