5HT2A

receptor

neurona DA mesolímbica

Psicosis en la demencia

normal
pérdida de la inhibición de GABA
normal 5HT2A
excitación
ahora fuera de balance
ALTO

delirios y
alucinaciones visuales auditivo
alucinaciones

sobreactivación
B

Lewy
placa enredo cuerpo
carrera

Figura 4-55 Receptores de serotonina (5HT) 2A y psicosis, demencia. (A) Aquí se muestra una vía glutamatérgica cortico-tronco encefálica que se proyecta desde la
corteza prefrontal hasta el área tegmental ventral (VTA), y una vía glutamatérgica cortico-cortical indirecta en la corteza visual. La actividad de ambas vías está regulada
por neuronas serotoninérgicas que se proyectan desde el núcleo del rafe, así como por interneuronas GABA en la corteza prefrontal. Al inicio del estudio, estimulación
normal de 5HT excitatoria2Alos receptores en las neuronas de glutamato se equilibra mediante la estimulación tónica de los receptores GABA en las mismas neuronas; el
efecto neto es, por tanto, la activación normal de las neuronas glutamatérgicas. (B) La acumulación de placas de amiloide, ovillos de tau y/o cuerpos de Lewy, así como
el daño causado por accidentes cerebrovasculares, pueden destruir algunas neuronas piramidales glutamatérgicas e interneuronas GABA y dejar otras intactas. Cuando
los efectos de la estimulación de 5HT excitatoria2Alos receptores no son contrarrestados por la inhibición de GABA, hay un aumento neto en la neurotransmisión
glutamatérgica. La liberación excesiva de glutamato en el VTA provoca hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímbica, lo que provoca delirios y alucinaciones
auditivas. La liberación excesiva de glutamato en la corteza visual puede causar alucinaciones visuales.

140
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

la psicosis asociada a la demencia. Presumiblemente, esto se en cualquier nodo de este circuito de psicosis disfuncional teóricamente
debe a la reducción del 5HT normal.2Aestimulación de las podría ser terapéutico para la psicosis de muchas causas.
neuronas de glutamato supervivientes que han perdido su
inhibición de GABA por neurodegeneración. Esto LA ESQUIZOFRENIA COMO LA
hipotéticamente podría reequilibrar la salida de las neuronas PSICÓTICO PROTOTÍPICO
de glutamato supervivientes para que 5HT2Aantagonismo y su Trastorno
reducción de la estimulación neuronal compensa la pérdida de
La esquizofrenia es el trastorno psicótico prototípico ya
inhibición de GABA. 5HT2Atratamiento antagonista de la
que es el más común y conocido y expresa síntomas
psicosis relacionada con la demencia se discutirá con más
psicóticos prototípicos. La esquizofrenia afecta
detalle en Capítulo 5y enCapítulo 12sobre el tratamiento de
aproximadamente al 1% de la población en cualquier
los síntomas conductuales de la demencia.
parte del mundo y es una de las enfermedades más 4
Vinculando la Hipótesis de la Psicosis de la Hiperfunción de devastadoras en medicina. Su inicio durante la
la Serotonina en 5HT2AReceptores a la Hipótesis de la adolescencia y la adultez temprana coincide con los años
Psicosis de la Dopamina de vida que deberían ser más dinámicos y formativos. En
¿Cuáles son las consecuencias para la actividad de la dopamina de cambio, esta enfermedad tiene un curso crónico, con
la hipotética 5HT excesiva o desequilibrada?2Aestimulación en las discapacidad funcional marcada y de por vida, una
neuronas piramidales glutamatérgicas? La respuesta corta es que disminución de la esperanza de vida de 25 a 30 años y una
teóricamente conduce a la misma hiperactividad de la dopamina ya tasa de mortalidad alarmante que es de tres a cuatro
discutida anteriormente para la hipótesis de la psicosis de la veces la de la población general. Además de toda esta
dopamina y para la hipótesis de la psicosis de la hipofunción de desgracia, está el hecho de que el 5% de los pacientes con
NMDA (Figuras 4-52 mediante4-55). esquizofrenia se suicidan. Aunque los tratamientos
descritos en este libro mejoran los síntomas, no devuelven
Es decir, cuando las neuronas de glutamato que inervan a la mayoría de los pacientes su funcionamiento normal.
directamente las neuronas de dopamina del VTA pierden su entrada de
serotonina debido a la neurodegeneración de las neuronas de La esquizofrenia, por definición, es un trastorno que debe
serotonina en la enfermedad de Parkinson o su inhibición de GABA por durar 6 meses o más, incluido al menos un mes de síntomas
la neurodegeneración de cualquier causa, se vuelven hiperactivas y positivos (es decir, delirios, alucinaciones, habla
estimulan la liberación de demasiada dopamina de las proyecciones desorganizada, comportamiento gravemente desorganizado o
mesostriatales. de esas neuronas dopaminérgicas (Figura 4-52 catatónico) o síntomas negativos.
mediante4-55), tal como sucede en la esquizofrenia. Síntomas positivosse enumeran enTabla 4-3 y se muestra en
Figura 4-56. Estos síntomas de la esquizofrenia a menudo se
enfatizan ya que pueden ser dramáticos, pueden surgir
Resumen y conclusiones sobre la neurotransmisión de
repentinamente cuando un paciente se descompensa en un
dopamina, NMDA y serotonina en la psicosis
episodio psicótico (a menudo llamado “descanso” psicótico, como
En resumen, existen tres vías interconectadas en ruptura con la realidad), y son los síntomas que se tratan de
teóricamente vinculadas a las alucinaciones y los delirios: manera más efectiva con [Link] un tipo
(1) Hiperactividad de la dopamina en D2 receptores en la de síntoma positivo, y estos suelen implicar una mala
vía mesolímbica/mesostriatal, que se extiende desde interpretación de las percepciones o experiencias. El contenido
el eje integrado VTA/mesostriatum hasta el cuerpo más común de un delirio en la esquizofrenia es persecutorio, pero
estriado ventral puede incluir una variedad de otros temas que incluyen referencial
(2) Hipoactividad del receptor NMDA en las interneuronas (es decir, pensar erróneamente que algo se refiere a uno mismo),
GABAérgicas con pérdida de la inhibición GABAérgica en la somático, religioso o grandioso. alucinaciones son también un tipo
corteza prefrontal de síntoma positivo
(3) Hiperactividad/desequilibrio de serotonina a 5HT2Areceptores en (Tabla 4-3) y puede ocurrir en cualquier modalidad sensorial (p. ej.,
las neuronas de glutamato en la corteza cerebral auditiva, visual, olfativa, gustativa y táctil), pero las alucinaciones
Las tres redes neuronales y los neurotransmisores están auditivas son, con mucho, las alucinaciones más comunes y
conectados entre sí, y ambos 5HT2Ay las acciones del receptor características de la esquizofrenia. Los síntomas positivos
NMDA pueden dar lugar hipotéticamente a una hiperactividad de generalmente reflejan unaexceso de las funciones normales, y
la vía dopaminérgica mesolímbica corriente abajo. Orientación además de los delirios y las alucinaciones puede

141
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

también incluyen distorsiones o exageraciones en el lenguaje y la Tabla 4-3 Síntomas positivos de psicosis y esquizofrenia

comunicación (habla desorganizada), así como en el control del

Alucinaciones
comportamiento (comportamiento gravemente desorganizado o
alucinaciones
catatónico o agitado). Los síntomas positivos son bien conocidos porque
son dramáticos, a menudo son la causa de que un paciente llame la Distorsiones o exageraciones en el lenguaje y la
atención de los profesionales médicos y las fuerzas del orden, y son el
comunicación.
objetivo principal de los tratamientos farmacológicos para la Discurso desorganizado
esquizofrenia. comportamiento desorganizado
Síntomas negativosde esquizofrenia se enumeran en
comportamiento catatónico
Tablas 4-4y4-5y se muestra enFigura 4-56. Clásicamente, hay
al menos cinco tipos de síntomas negativos que comienzan Agitación
con la letra A (Tabla 4-5):
alogia– disfunción de la comunicación; restricciones Tabla 4-4 Síntomas negativos de la esquizofrenia
en la fluidez y productividad del pensamiento y el
Afecto embotado
habla
embotamiento o aplanamiento afectivo– restricciones en el Retiro emocional
rango e intensidad de la expresión emocional asocialidad– Mala relación
reducción del impulso social y la interacción anhedonia –
Pasividad
capacidad reducida para experimentar placer abulia – deseo,
Retiro social apático
motivación o persistencia reducidos;
Restricciones en el inicio de la conducta dirigida a un Dificultad en el pensamiento abstracto.

objetivo. Falta de espontaneidad

Los síntomas negativos en la esquizofrenia comúnmente se
pensamiento estereotipado
consideran una reducción de las funciones normales, como
Alogia: restricciones en la fluidez y productividad del
embotamiento afectivo, retraimiento emocional, mala relación,
pensamiento y el habla
pasividad y retraimiento social apático, dificultad en el pensamiento
Avolición: restricciones en la iniciación del comportamiento dirigido a
abstracto, pensamiento estereotipado y falta de espontaneidad. Los
un objetivo
síntomas negativos en la esquizofrenia están asociados con largos
períodos de hospitalización y un funcionamiento social deficiente. Como Anhedonia: falta de placer
se discutirá más adelante, puede ser Deterioro atencional

Esquizofrenia: el fenotipo Figura 4-56Síntomas positivos y

[Link] síndrome de esquizofrenia
consiste en una mezcla de síntomas que
comúnmente se dividen en dos categorías
principales, positivos y negativos. Los
síntomas positivos, como los delirios y las
alucinaciones, reflejan el desarrollo de los
síntomas de la psicosis; pueden ser
dramáticos y pueden reflejar la pérdida de
esquizofrenia
contacto con la realidad. Los síntomas
deconstruir el síndrome...
negativos reflejan la pérdida de funciones y
sentimientos normales, como perder interés
en las cosas y no poder experimentar placer.

síntomas positivos
- alucinaciones
- alucinaciones
. . . en síntomas
síntomas negativos
- apatía
- anhedonia
- embotamiento cognitivo
- disforia neuroléptica

142
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Tabla 4-5 ¿Qué son los síntomas negativos?

Dominio Término descriptivo Traducción

Disfunción de Alogia Pobreza de palabra; por ejemplo, habla poco, usa pocas palabras
comunicación
Disfunción del afecto Afecto embotado Rango reducido de emociones (percepción, experiencia y expresión); por ejemplo, se
siente entumecido o vacío por dentro, recuerda pocas experiencias emocionales, buenas
o malas

Disfunción de Asocialidad Reducción del impulso social y la interacción; ej., poco interés sexual, pocos
socialización amigos, poco interés en pasar tiempo con (o poco tiempo con) amigos

Disfunción de anhedonia Capacidad reducida para experimentar placer; por ejemplo, encuentra pasatiempos o
4
capacidad de placer intereses anteriores desagradables

Disfunción de Avolición Reducción del deseo, la motivación, la persistencia; por ejemplo, capacidad reducida
motivación para emprender y completar tareas cotidianas; puede tener mala higiene personal

bastante difícil diferenciar entre los síntomas negativos de la criterios diagnósticos de esquizofrenia y ocurren antes del inicio
esquizofrenia, los síntomas cognitivos de la esquizofrenia, los del síndrome completo de esquizofrenia. Los síntomas negativos
síntomas afectivos/anímicos de la esquizofrenia, particularmente la prodrómicos son importantes para detectar y monitorear a lo largo
depresión, y los efectos secundarios de los medicamentos que del tiempo en pacientes de alto riesgo para que el tratamiento
tratan la psicosis (discutidos en Capítulo 5). Aunque las escalas de pueda iniciarse ante los primeros signos de psicosis. Los síntomas
calificación formales se pueden usar para medir los síntomas negativos también pueden persistir entre episodios psicóticos una
negativos frente a los síntomas cognitivos frente a los síntomas vez que ha comenzado la esquizofrenia y reducir el funcionamiento
afectivos para los estudios de investigación, en la práctica clínica social y laboral en ausencia de síntomas positivos.
puede ser más práctico identificar y controlar la mayoría de los
síntomas negativos y hacerlo rápidamente solo mediante la
Más allá de los síntomas positivos y negativos de la
observació[Link] 4-57) o por un simple interrogatorio (Figura
esquizofrenia
4-58). Los síntomas negativos no son solo parte del síndrome de
esquizofrenia; también pueden ser parte de un “pródromo” que Aunque no se reconoce formalmente como parte de los criterios

comienza con síntomas subsindrómicos que no cumplen con la diagnósticos de la esquizofrenia, numerosos estudios

totalidad subcategorizan los síntomas de esta enfermedad en cinco

Síntomas negativos clave identificados únicamente en la observación Figura 4-57 Síntomas negativos
identificados por observación. Algunos
síntomas negativos de la esquizofrenia
– como habla reducida, mal arreglo personal
y contacto visual limitado – pueden
Discurso reducido:El paciente tiene cantidad restringida del habla, usa pocas
identificarse únicamente observando al
palabras y respuestas no verbales. También puede haber empobrecido el paciente.
contenido del habla, cuando las palabras transmiten poco significado*

Mal arreglo:El paciente tiene un aseo e higiene deficientes, la ropa está sucia o
manchada, o el sujeto tiene mal olor*

Contacto visual limitado:El paciente rara vez hace contacto visual con el
entrevistador*

C
* los síntomas se describen para pacientes en el extremo más grave del espectro

143
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Síntomas negativos clave identificados con algunas preguntas Figura 4-58Síntomas negativos identificados
por [Link] síntomas negativos de la
esquizofrenia pueden identificarse mediante un
simple interrogatorio. Por ejemplo, un breve
Reducción de la capacidad de respuesta emocional: Exhibiciones de pacientes interrogatorio puede revelar el grado de respuesta
pocas emociones o cambios en la expresión facial, y cuando se le pregunta puede emocional, el nivel de interés en pasatiempos o la
recordar pocas ocasiones de experiencia emocional* búsqueda de metas en la vida y el deseo de iniciar
y mantener contactos sociales.
A

(SUSPIRO)

Interés reducido:Intereses y pasatiempos reducidos, poco o nada estimula el

interés, objetivos de vida limitados e incapacidad para continuar con ellos*

Impulso social reducido:El paciente tiene un deseo reducido de iniciar

contactos sociales y puede tener pocos o ningún amigo o relación cercana*

C
* los síntomas se describen para pacientes en el extremo más grave del espectro

Figura 4-59Localización de dominios de

Haga coincidir cada síntoma con hipotéticamente sí[Link] diferentes dominios de
Circuitos cerebrales que funcionan mal síntomas de la esquizofrenia se pueden
subcategorizar mejor en cinco dimensiones:
positivo, negativo, cognitivo, afectivo y
agresivo. Cada uno de estos dominios de
mesocortical/ síntomas puede hipotéticamente ser
mediada por regiones cerebrales únicas.
corteza prefrontal
mesolímbico
núcleo accumbens
positivo negativo circuitos de recompensa

sintomas sintomas

afectivo agresivo
sintomas sintomas cognitivo
sintomas dorsolateral
corteza prefrontal
ventromedial
corteza prefrontal
orbitofrontal amígdala
corteza

dimensiones: no solo síntomas positivos y negativos, sino priorizando y modulando el comportamiento basado en señales
también síntomas cognitivos, síntomas afectivos y síntomas sociales). Los síntomas cognitivos importantes de la esquizofrenia se
agresivos (Figura 4-59). Esta es quizás una forma más enumeran enTabla 4-6. Los síntomas cognitivos comienzan antes del
sofisticada, aunque complicada, de describir los síntomas de inicio de la primera enfermedad psicótica y se manifiestan como
la esquizofrenia. puntuaciones de CI más bajas de lo esperado. El coeficiente intelectual
Síntomas cognitivosLos síntomas de la esquizofrenia incluyen y la cognición luego empeoran durante el pródromo antes del inicio de
problemas de atención y procesamiento de la información, que se la psicosis en toda regla, y luego empeoran progresivamente a lo largo
manifiestan como dificultades con la fluidez verbal (es decir, la capacidad del curso de la esquizofrenia. Los síntomas cognitivos en la
de producir un habla espontánea), problemas con el aprendizaje en serie esquizofrenia no incluyen los mismos síntomas que se observan
(de una lista de elementos o una secuencia de eventos) y deterioro en la comúnmente en la demencia, como la alteración de la memoria a corto
vigilancia del funcionamiento ejecutivo. (es decir, problemas para plazo; en cambio, los síntomas cognitivos de la esquizofrenia enfatizan
mantener y enfocar la atención, concentrarse, la "disfunción ejecutiva".

144
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Tabla 4-6Síntomas cognitivos de la esquizofrenia esquizofrenia. Por lo tanto, siempre que sea posible, se debe considerar
el tratamiento de los síntomas afectivos de la esquizofrenia incluso si no
Problemas para representar y mantener objetivos.
alcanzan los criterios completos para un trastorno del estado de ánimo
Problemas para asignar recursos atencionales
o de ansiedad comórbido. Aunque los síntomas afectivos en un
Problemas para centrar la atención paciente con esquizofrenia pueden responder muy bien a los

Problemas para mantener la atención. tratamientos farmacológicos para la depresión o la ansiedad, estos
mismos tratamientos no son muy efectivos, si es que lo son, para los
Problemas para evaluar funciones
verdaderos síntomas negativos.
Problemas al monitorear el desempeño
Síntomas agresivos, como la hostilidad abierta, la agresividad y el
Priorización de problemas abuso físico, la violencia franca, los comportamientos verbalmente
abusivos, los comportamientos sexuales, los comportamientos
Problemas para modular el comportamiento basado en señales
4
sociales. autolesivos, incluido el suicidio, y los incendios provocados y otros daños

Problemas con el aprendizaje en serie

a la propiedad, pueden ocurrir en la esquizofrenia. La agresión es
diferente de la agitación en que la agresión tiende a referirse al daño
Deterioro de la fluidez verbal
intencional, mientras que la agitación es un estado más inespecífico y a
Dificultad para resolver problemas menudo no dirigido de actividad psicomotora o verbal intensificada,
acompañada de un estado desagradable de tensión e irritabilidad. En la
esquizofrenia, ambos pueden ocurrir junto con síntomas positivos,
que incluye problemas para representar y mantener
particularmente cuando los síntomas positivos están fuera de control, y
objetivos, asignar recursos de atención, evaluar y
tanto la agitación como la agresión a menudo mejoran cuando los
monitorear el desempeño y utilizar estas habilidades para
síntomas positivos se reducen con medicamentos que tratan la psicosis.
resolver problemas.
Síntomas afectivosse asocian con frecuencia a la
esquizofrenia, pero esto no significa necesariamente que
Tanto la agitación como la agresión también pueden ocurrir en
cumplan todos los criterios diagnósticos de un trastorno
pacientes con demencia, pero deben distinguirse de los síntomas
afectivo o de ansiedad comórbido. Sin embargo, el estado
psicóticos positivos, ya que se están desarrollando nuevos tratamientos
de ánimo deprimido, el estado de ánimo ansioso, la culpa,
para la agitación en la demencia que difieren de los tratamientos para la
la tensión, la irritabilidad y la preocupación acompañan
psicosis en la demencia y estos también difieren de los tratamientos para
con frecuencia a la esquizofrenia. Estos diversos síntomas
la psicosis en la esquizofrenia. Los tratamientos de la agitación y la
también son características destacadas del trastorno
agresión se discuten con más detalle enCapítulo 5sobre tratamientos
depresivo mayor, numerosos trastornos de ansiedad,
para la psicosis y enCapítulo 12sobre tratamientos para los síntomas
depresión psicótica, trastorno bipolar, trastorno
conductuales de la demencia. Los síntomas agresivos también pueden
esquizoafectivo, demencias orgánicas, trastornos
ocurrir en muchos otros trastornos que muestran problemas con el
psicóticos infantiles y casos resistentes al tratamiento de
control de los impulsos, como el trastorno bipolar, la psicosis infantil, el
depresión, trastorno bipolar y esquizofrenia, entre muchos
trastorno límite de la personalidad, el trastorno de la personalidad
otros. Síntomas afectivos de la esquizofrenia,
antisocial, el abuso de drogas, el trastorno por déficit de atención con
particularmente síntomas de ánimo deprimido, anhedonia,
hiperactividad, los trastornos de conducta en los niños y muchos otros.
falta de motivación y falta de placer.

Dondequiera que se encuentren, los síntomas afectivos deben

Para la esquizofrenia, el tema de la violencia, un tipo de agresión, es
tratarse. En el caso de la esquizofrenia, cuando los síntomas
controvertido. El estereotipo de los pacientes con esquizofrenia como
afectivos no mejoran lo suficiente con los medicamentos
perpetradores violentos frecuentes de tiroteos masivos es una
tradicionales para los síntomas positivos de la psicosis, se puede
exageración desafortunada que contribuye al estigma de esta
considerar agregar medicamentos utilizados para tratar la
enfermedad. De hecho, la mayoría de los pacientes con esquizofrenia
ansiedad y/o la depresión (p. ej., inhibidores selectivos de la
no son violentos, y es más probable que los pacientes sean víctimas de
recaptación de serotonina, ISRS), no solo para aliviar los síntomas
la violencia que perpetradores. Sin embargo, algunos estudios sugieren
afectivos actuales, sino también para prevenir el suicidio, que
que los pacientes con esquizofrenia cometen violencia con más
lamentablemente es muy común en pacientes con esquizofrenia.
frecuencia que la población general, aunque el aumento de la tasa es
No existe un tratamiento farmacológico para el trastorno de la
esquizofrenia en sí, solo para los síntomas de

145
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

no es grande, y la violencia a menudo está relacionada con la falta de un aproximadamente 40,000 de ellos) tienen una enfermedad mental grave

tratamiento farmacológico adecuado, así como con el abuso concomitante de que requiere tratamiento con medicamentos para la psicosis, esto

sustancias. significaría que quizás el 10% de todos los pacientes con esquizofrenia en

No es sorprendente que los pacientes con esquizofrenia California están en prisión o en la cárcel, nuevamente probablemente

que cometen actos violentos a menudo se vean involucrados aquellos que tienen más probabilidades de involucrarse en violencia

en el sistema de justicia penal. Esto puede ser un lamentable cuando sin medicación y/o abusando de las drogas.

reflejo de la falta de un tratamiento ambulatorio adecuado, así Una subpoblación aún más pequeña de pacientes con esquizofrenia
como de la falta de crisis a corto plazo y de camas para son aquellos que cometen un delito grave violento y son juzgados como
pacientes hospitalizados en la comunidad para el tratamiento incompetentes para ser juzgados o locos, y enviados a uno de los cinco
de pacientes con esquizofrenia. Es un hecho impactante que en hospitales forenses estatales de California. Esta población es solo unos
los Estados Unidos hayamos “criminalizado” enfermedades pocos miles de pacientes, o quizás solo el 1% de todos los pacientes con
mentales graves como la esquizofrenia, ya que nuestras esquizofrenia en California. Desafortunadamente, son el subconjunto
“instituciones de salud mental” más grandes ahora son más violento de pacientes con esquizofrenia: no es sorprendente, ya que
cárceles y prisiones. Por ejemplo, las torres gemelas de la un delito grave violento los puso en el hospital forense estatal en primer
cárcel del condado de Los Ángeles, la cárcel de la ciudad de lugar. Los estudios muestran que la violencia en este entorno en realidad
Nueva York en Rikers Island y la cárcel del condado de Cook en está asociada con el riesgo criminógeno, lo que sugiere que es el proceso
Chicago son las instalaciones de salud mental más grandes del de criminalización de vivir en un entorno institucional, y no los síntomas
país. Hasta una cuarta parte de los 2 millones de reclusos en positivos de la psicosis, lo que impulsa gran parte de esta violencia. Una
cárceles y prisiones de todo el país tienen enfermedades vez en los hospitales forenses estatales, a menudo continúan cometiendo
mentales graves. Aunque los pacientes con esquizofrenia actos violentos, incluso cuando reciben tratamiento y medicación. Pero
reciben tratamiento en la cárcel y la prisión, se reconoce no todos los pacientes con esquizofrenia, incluso en los hospitales
ampliamente que este tratamiento es deficiente en los forenses estatales, son violentos; solo alrededor de un tercio de ellos
entornos correccionales y que el entorno correccional en sí comete un acto violento durante la hospitalización, generalmente un solo
mismo es inherentemente contraterapéutico. Además, cuando evento dentro de los primeros 120 días. En realidad, alrededor del 3 % de
son liberados, los pacientes a menudo no toman los pacientes forenses estatales (algunos cientos como máximo o menos
medicamentos, no tienen hogar y eventualmente son de 1 de cada 100 000 pacientes con esquizofrenia en California) cometen
arrestados nuevamente por otro delito violento. En California, alrededor del 40 % de la violencia dentro del hospital forense estatal,
ha aumentado el número de pacientes con enfermedades aproximadamente la mitad contra el personal y aproximadamente la
mentales graves que son arrestados por un delito grave y mitad contra otros pacientes. . Por lo tanto, solo una pequeña fracción de
declarados incompetentes para ser juzgados debido a su los pacientes con esquizofrenia cometen mucha violencia, y los medios
enfermedad y que han tenido 15 o más arrestos anteriores; la de comunicación exageran con frecuencia el número de pacientes con
mitad de ellos no ha accedido a servicios de salud mental violencia. Sin embargo, trabajar en un hospital forense estatal puede ser
reembolsables, incluida la medicación durante los seis meses muy peligroso, al igual que vivir como un paciente en estos entornos. El
anteriores a su arresto, y la otra mitad se encuentra en una tratamiento de la violencia en pacientes con esquizofrenia puede ser muy
condición de indigencia sin hogar. Por suerte, importante en los hospitales, cárceles y prisiones forenses estatales, al
igual que la prevención de la violencia en estos pacientes cuando salen
de estos entornos.
Sin embargo, una vez enviados a la cárcel, prisión u hospitales
forenses estatales, los pacientes con esquizofrenia pueden experimentar
y causar violencia con frecuencia. Parte de esto se debe al hecho de que
las instituciones tienen entornos violentos y parte de esto se debe al En lugar de agrupar todas las formas de violencia, los
hecho de que las personas con enfermedades mentales graves que se expertos analizan la violencia en pacientes institucionalizados
encuentran en instituciones son un pequeño subconjunto de todos los con esquizofrenia en tres tipos: impulsiva, depredadora y
pacientes, específicamente los que tienen más probabilidades de psicó[Link] 4-60). Violencia psicótica, asociada con
cometer actos de violencia. Si la esquizofrenia es aproximadamente el 1% síntomas positivos de psicosis, que típicamente conducen a
de la población, se estima que hay 400.000 pacientes con esta alucinaciones y/o delirios, es en realidad el tipo de violencia
enfermedad en el Estado de California, cuya población es de unos 40 menos común en entornos institucionales, a pesar de que
millones. Si hasta 200,000 personas están encarceladas en California y estos pacientes tienen una enfermedad psicótica (Figura 4-60
quizás el 25% de ellas (o ). esto es presumiblemente

146
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Organizado - 29%

Comportamiento planificado que normalmente no se asocia con Psicótico - 17%

la frustración o la respuesta a una amenaza inmediata
Asociado con síntomas positivos de psicosis.
Puede que no vaya acompañado de activación autónoma
– típicamente comanda alucinaciones y/o delirios
Planificado con objetivos claros en mente

También llamada agresión depredadora,

instrumental, proactiva o premeditada.

Impulsivo - 54%
Caracterizado por altos niveles de excitación autonómica

Precipitado por la provocación

Asociado con emociones negativas, como la ira o el miedo Por lo

general, representa una respuesta al estrés percibido

También llamada agresión reactiva, afectiva u hostil.

Figura 4-60 Tres tipos de violencia. Hay al menos tres tipos diferentes de violencia: psicótica, impulsiva y organizada/
psicopática. La violencia psicótica se asocia con síntomas positivos de psicosis. La forma más común de violencia es
impulsiva; se asocia con la excitación autonómica y, a menudo, se precipita por el estrés, la ira o el miedo. La violencia
organizada o psicopática es planificada y no se acompaña de activación autónoma.

porque el tratamiento en entornos institucionales suele ser eficaz síntomas psicóticos. Sin embargo, los pacientes psicóticos en entornos
para los síntomas positivos. Sin embargo, el tratamiento de los institucionales también pueden tener tendencias psicopáticas y
síntomas positivos no elimina toda la violencia, ya que la forma cometer violencia organizada, lo que puede requerir formas de
más común de violencia en entornos institucionales es en realidad confinamiento en lugar de drogas para poder manejarlas. Ciertos
violencia impulsiva– a menudo precipitado por la provocación tratamientos, como la clozapina o altas dosis de medicamentos
como respuesta al estrés y asociado con emociones negativas estándar para la esquizofrenia, también pueden ser útiles para la
como la ira o el miedo (Figura 4-60). Por estas razones, la violencia violencia psicótica o impulsiva en pacientes con trastornos psicóticos
impulsiva también se denomina agresión reactiva, afectiva u subyacentes, pero las intervenciones conductuales pueden ser
hostil. La tercera forma de violencia, también más común que la particularmente útiles para prevenir la violencia relacionada con la baja
violencia psicótica, espsicopáticooorganizadoy es un impulsividad asociada con la violencia (es decir, , reduciendo las
comportamiento planificado que normalmente no se asocia con la provocaciones del entorno). La violencia impulsiva y organizada en la
frustración o la respuesta a una amenaza inmediata (Figura 4-60). esquizofrenia no están tan claramente relacionadas con la dopamina D
Si la violencia psicótica y la violencia impulsiva son de “sangre 2 hiperactividad como violencia psicótica cuando los síntomas positivos
caliente” con excitación emocional, la violencia organizada es de de la esquizofrenia están fuera de control, especialmente en la
“sangre fría” y no va acompañada de excitación autonómica, ya pequeña población de agresores frecuentes. En los hospitales forenses
que se planifica con objetivos claros en mente (Figura 4-60). La del estado de California, estos agresores frecuentes que pueden ser
violencia organizada es la que comúnmente se observa en tan difíciles de manejar tienen una enfermedad psicótica subyacente,
pacientes con personalidades psicópatas o antisociales y se asocia exhiben violencia psicótica o impulsiva en lugar de violencia
a conductas criminógenas más que a organizada, y

147
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

tienen una deficiencia cognitiva más allá de la normalmente enfermedad mental (Figura 4-61). Los genes no codifican
asociada con la esquizofrenia. La agresión y la violencia se directamente las enfermedades mentales o los síntomas,
analizan con más detalle enCapítulo 13 sobre la impulsividad y comportamientos, personalidades o temperamentos psiquiátricos.
la compulsividad y también se diferencian de la agitación y de En cambio, los genes codifican directamente proteínas y
los síntomas positivos o psicosis en la demencia en Capítulo 12. reguladores epigenéticos (verFiguras 1-31y1-32). Se piensa que las
acciones de los genes deben “conspirar” entre sí (Figura 4-62, arriba
a la izquierda) y entre los estresores ambientales (Figura 4-62,
¿Cuál es la causa de la esquizofrenia?
arriba a la derecha) para producir una enfermedad mental (Figura
¿Qué causa la esquizofrenia: la naturaleza (es decir, la genética) o 4-62, fondo). Por lo tanto, las teorías actuales afirman que heredar
la crianza (es decir, el medio ambiente o la epigenética)? ¿La muchos genes de riesgo para una enfermedad mental prepara el
esquizofrenia es neuroevolutiva o neurodegenerativa? De hecho, escenario para una enfermedad mental, pero no la causa per se.
la respuesta moderna puede ser "sí" en parte a todo esto. Más propiamente, los individuos heredan riesgopara la enfermedad
mental, pero no heredan la enfermedad mental. Se supone que el
hecho de que este riesgo se convierta en un trastorno mental
Genética y esquizofrenia
manifiesto depende de lo que suceda en el entorno de un individuo
Las teorías modernas de las enfermedades mentales han abandonado hace mucho
que tiene genes de riesgo.
tiempo la noción de que los genes únicos causan cualquiera de los principales

Teoría clásica: Figura 4-61 Teoría clásica de la enfermedad

hereditaria. De acuerdo con la teoría clásica
de las enfermedades hereditarias, un solo
Los genes causan enfermedades mentales gen anormal también puede causar una
enfermedad mental. Es decir, un gen anómalo
produciría un producto génico anómalo que,
a su vez, conduciría a un mal funcionamiento
neuronal que provocaría directamente una
enfermedad mental. Sin embargo, no se ha
identificado tal gen, y ya no hay ninguna
mental hipotético expectativa de que se pueda hacer tal
Igen de la enfermedad
descubrimiento. Esto se indica con el signo
rojo tachado sobre esta teoría.

gen anormal
causas del producto
mal funcionamiento neuronal

enfermedad mental

148
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Naturaleza Nutrir
virus o toxina
abusivo
marijuana
cognición neurotoxicidad de infancia
!! #

psicosis @ #@
!! traumático
neuroplasticidad
experiencia
obstétrico (por ejemplo, combate)

sinaptogénesis eventos

estrés
unos pocos cientos
neurotransmisor vulnerabilidad
genes de riesgo vida multiple intimidación
sistemas
eventos
4

acumulativo
puntuación de riesgo poligénico
ambiental
factores de estrés

anormal
competitivo
desconectividad eliminación de
sinapsis

LTP anormal
desregulación de
glutamato,
sináptica anormal inadecuado
plasticidad y dopamina,
sináptico
serotonina
conectividad fuerza

pensó
alucinaciones alucinaciones
trastorno

esquizofrenia

Figura 4-62 La naturaleza y la crianza de la esquizofrenia. La esquizofrenia puede ocurrir como resultado de factores tanto genéticos (naturaleza) como
epigenéticos (crianza). Es decir, un individuo con múltiples factores de riesgo genéticos, combinados con múltiples factores estresantes que causan cambios
epigenéticos, puede tener un procesamiento de información anormal en forma de desconectividad, potenciación anormal a largo plazo (LTP), plasticidad sináptica
reducida, fuerza de sinapsis inadecuada, neurotransmisión desregulada, y eliminación competitiva anormal de sinapsis. El resultado pueden ser síntomas psiquiátricos
como alucinaciones, delirios y trastornos del pensamiento.

La evidencia reciente sugiere que una cartera de unos pocos cientos sinaptogénesis, neuroplasticidad, neurodesarrollo, cognición,
de genes específicos, cada uno con una pequeña contribución de menos neurotoxicidad de la psicosis y vulnerabilidad al estrés, entre otras
del 1%, en conjunto pueden conferir riesgo de esquizofrenia (Tabla 4-7). funciones (Figura 4-62, arriba a la izquierda). Una forma de lidiar
La función de todos estos genes de riesgo no se conoce por completo, con esta complejidad es sumar todos los genes anormales que
pero es posible que regule aspectos clave del cerebro como los sistemas cualquier individuo tiene entre los pocos cientos de genes de riesgo
de neurotransmisores, conocidos, y calcular cuál es

149
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

llamado "puntaje de riesgo poligénico" que sugiere cuánto riesgo sinaptogénesis (Figura 4-62, fondo). ¿Como puede ser? Normal genes
podría haber de desarrollar esquizofrenia. Incluso con esta que causan enfermedades mentales? Hipotéticamente, sí, cuando los
simplificación, la contribución conocida de todos los genes de estresores ambientales (Figura 4-62, arriba a la derecha) hacen que
riesgo sumados solo confiere una parte del riesgo de varios genes normales críticos se expresen cuando deberían ser
esquizofrenia. ¿Qué comprende el riesgo restante? En la silenciados, o silenciados cuando deberían expresarse, en un proceso
esquizofrenia, hay varios estresores ambientales, específicamente, llamado epigenética (Figura 1-30). Algunas de las mejores pruebas de
el consumo de cannabis, experiencias emocionalmente que los factores estresantes ambientales y los genes normales también
traumáticas como la adversidad en la primera infancia, el acoso están involucrados con los genes anormales en la causalidad de la
escolar, los eventos obstétricos, la privación del sueño, ser esquizofrenia es que solo la mitad de los gemelos idénticos de pacientes
migrante y otros (Figura 4-62, superior derecha). Por ejemplo, se con esquizofrenia también tienen esquizofrenia. Por lo tanto, tener
ha demostrado que la incidencia de psicosis es mayor en ciudades genes idénticos no es suficiente para causar esquizofrenia y, en cambio,
con muchos inmigrantes; en una de esas ciudades, Londres, la la epigenética también está en juego, de modo que el gemelo afectado
incidencia de psicosis se reduce en un tercio si se excluye a los no solo expresa algunos genes anormales que el co-gemelo no afectado
inmigrantes y sus hijos de la población estudiada. Otros estudios podría no expresar, sino que también expresa algunos genes normales
muestran que existe una alta correlación entre la frecuencia del en el momento equivocado o silencia otros genes normales en el
consumo de cannabis y la tasa de psicosis en las ciudades momento equivocado; juntos, estos factores pueden causar
europeas, y que si nadie fumara cannabis de alta potencia, se esquizofrenia en un co-gemelo pero no en el otro.
evitaría el 12 % de todos los casos de primer episodio de psicosis
en toda Europa.
En ciudades particulares, la reducción estimada en el primer En resumen, ahora se cree que las enfermedades mentales
episodio de psicosis sería del 32% en Londres y del 50% en como la esquizofrenia se deben no sólo a la acción biológica suma
Ámsterdam. deanormalgenes con ADN defectuoso que causan fallas en la
¿Cómo desenmascara el entorno la esquizofrenia en quienes estructura y función de las proteínas y los reguladores que codifican
tienen riesgo genético de padecerla? La respuesta es que, (Figura 4–62, arriba a la izquierda), pero también se deben al medio
hipotéticamente, el entorno ejerce una carga sobre los circuitos ambiente, que juega con genes anormales y genes normales que
neuronales donde se expresan los genes de riesgo y hace que estos producen proteínas y reguladores que funcionan normalmente,
circuitos funcionen mal bajo presión (Figura 4-62, fondo). Además, pero que se activan o silencian en los momentos equivocados (
estos mismos factores estresantes pueden incluso hacer que los Figura 4-62, superior derecha). En otras palabras, la esquizofrenia
genes normales funcionen mal y, en conjunto, todo esto provoca resulta tanto de la naturaleza como de la crianza (Figura 4-62,
una neuroplasticidad aberrante y fondo).

Tabla 4-7Algunos genes de riesgo de susceptibilidad candidatos involucrados en funciones biológicas implicadas en la esquizofrenia

genes Descripción
Neurotransmisión de glutamato y plasticidad sináptica

GRIA1 Receptor de glutamato ionotrópico que media la neurotransmisión sináptica rápida

GRIN2A Proteína de canal iónico controlado por glutamato y mediador clave de la plasticidad sináptica

GRM3 Codifica el receptor metabotrópico de glutamato 3, uno de los principales receptores de neurotransmisores
excitatorios, ampliamente explorado como un posible objetivo farmacológico en la esquizofrenia.

Canal de calcio y señalización.

CACNA1C Codifica un α1subunidad de los canales de calcio sensibles al voltaje

CACNB2 Uno de los canales de calcio sensibles al voltaje

neurogénesis

SOX2 Factor de transcripción esencial para la neurogénesis.

SATB2 Esencial para el desarrollo cognitivo e implicado en la plasticidad a largo plazo

150
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Esquizofrenia: ¿problemas con el neurodesarrollo, la zonas a lo largo de la vida. Después del nacimiento, la diferenciación y
neurodegeneración o ambos? la mielinización de las neuronas, así como la sinaptogénesis, también

En el caso de la esquizofrenia, siempre surgen dos preguntas continúan durante toda la vida. A lo largo del camino, no solo

importantes: prenatalmente o incluso solo en la infancia, sino a lo largo de la vida

(1) ¿Cómo conducen las intrigas de la naturaleza y la crianza a la aparición adulta, la interrupción de este proceso de desarrollo neurológico (

completa de esta enfermedad alrededor de la época de la Figura 4-63) hipotéticamente puede resultar en varios síntomas y

adolescencia? enfermedades psiquiátricas.

(2) ¿Qué tipo de procesos neurobiológicos subyacen a este En el caso de la esquizofrenia, la sospecha es que el proceso de
trastorno de tal manera que los resultados de la naturaleza y la neurodesarrollo de la sinaptogénesis y la reestructuración del
crianza pueden parecer ser del neurodesarrollo al inicio de la cerebro se ha torcido. Las sinapsis normalmente se forman a un
esquizofrenia pero neurodegenerativos a lo largo de la vida de ritmo vertiginoso entre el nacimiento y los 6 años (Figura 4-64).
4
esta enfermedad? Aunque la reestructuración del cerebro ocurre a lo largo de la vida,
es más activa durante la niñez tardía y la adolescencia en un
A continuación se analizan las teorías del
proceso conocido como eliminación [Link] 4-63 y4-64
neurodesarrollo y la neurodegenerativa de la
). La eliminación competitiva y la reestructuración de las sinapsis
esquizofrenia.
alcanzan su punto máximo durante la pubertad y la adolescencia,
Neurodesarrollo y Esquizofrenia normalmente dejando solo entre la mitad y dos tercios de las

Los hallazgos de la investigación moderna sugieren fuertemente sinapsis que estaban presentes en la infancia para sobrevivir hasta

que algo anda mal en la forma en que el cerebro crea, retiene y la edad [Link] 4-63 y4-64). Dado que el inicio de los

revisa sus conexiones sinápticas en la esquizofrenia, comenzando síntomas positivos de la psicosis ("descansos" psicóticos) sigue a

desde el nacimiento. Los signos reveladores de esto incluyen los este período crítico del neurodesarrollo de máxima eliminación

déficits cognitivos, la disminución del coeficiente intelectual, la competitiva y reestructuración de las sinapsis, ha despertado

rareza y los déficits sociales de los pacientes antes del inicio sospechas sobre posibles anomalías en estos procesos que

manifiesto de un brote psicótico que señala los criterios subyacen en parte al inicio de la esquizofrenia.

diagnósticos completos de la esquizofrenia. Para comprender lo

que podría estar fallando en el neurodesarrollo de la esquizofrenia, Para comprender cómo la eliminación competitiva aberrante

es importante comprender primero el neurodesarrollo normal. Una podría contribuir a la aparición y el empeoramiento de la

descripción general del neurodesarrollo normal se muestra en esquizofrenia, es importante considerar cómo decide el cerebro

Figura 4-63. Después de la concepción, las células madre se qué sinapsis conservar y cuáles eliminar. Normalmente, cuando

diferencian en neuronas inmaduras. Solo una minoría de las las sinapsis de glutamato están activas, sunorte-Los receptores de

neuronas que se forman se seleccionan para su inclusión en el metil-D-aspartato (NMDA) desencadenan un fenómeno eléctrico

cerebro en desarrollo. Los otros mueren naturalmente en un conocido como potenciación a largo plazo (LTP) (que se muestra

proceso llamado apoptosis. Sigue siendo un misterio por qué el en Figura 4-65). Con la ayuda de productos genéticos que

cerebro produce muchas más neuronas de las que necesita, y cómo convergen en las sinapsis y los receptores de glutamato, los

decide qué neuronas seleccionar para incluirlas en el cerebro en canales iónicos y los procesos de neuroplasticidad y

desarrollo, pero ciertamente es factible que las anomalías en el sinaptogénesis, la LTP normalmente conduce a cambios

proceso de selección neuronal puedan ser un factor en el estructurales y funcionales de la sinapsis que hacen que la

desarrollo neurológico. desde el autismo hasta la discapacidad neurotransmisión sea más eficiente, a veces llamado

intelectual (anteriormente conocida como retraso mental) hasta la "fortalecimiento" de las sinapsis (Figura 4-65, cima). Esto incluye

esquizofrenia en el extremo grave del espectro, y el TDAH cambios en la estructura sináptica, como un aumento en el

(trastorno por déficit de atención con hiperactividad) y la dislexia en número de receptores AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-

el extremo leve a moderado del espectro. De todos modos,Figura isoxazol-ácido propiónico) para glutamato. Los receptores AMPA

4-63). La mayor parte de la neurogénesis (es decir, el nacimiento de son importantes para mediar la neurotransmisión excitatoria y la

nuevas neuronas), la selección neuronal y la migración neuronal despolarización en las sinapsis de glutamato. Por lo tanto, más

ocurren antes del nacimiento, aunque se siguen formando nuevas receptores AMPA pueden significar una sinapsis "fortalecida". Las

neuronas en algunos cerebros. conexiones sinápticas que se utilizan con frecuencia desarrollan
LTP frecuente y las consiguientes influencias neuroplásticas
robustas, fortaleciéndolas así de acuerdo con el viejo dicho
"nervios".

151
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Descripción general del neurodesarrollo

ErbB4 NRG
NRG Disbinden
DISCO1 NRG
Disbinden
DISCO1

inmaduro
neuronas RGS4
ErbB4 DAOA
eliminado NRG NRG
DISCO1 AMPA
DISCO1

célula madre

eliminado

diferencia- sinapto- sinapto- Competitivo

neurogénesis selección migración ción y génesis génesis eliminación de
mielinización (presináptico; (postsináptico; sinapsis
axonal ramificado (pérdida de dendrita
crecimiento & arborización) arborización)
conexiones)

concepción nacimiento concepción de la muerte nacimiento concepción nacimiento muerte concepción nacimiento 6 dieciséis muerte
años años

Figura 4-63 Visión general del neurodesarrollo. Aquí se muestra el proceso de desarrollo del cerebro. Después de la concepción, las células madre se
diferencian en neuronas inmaduras. Las que se seleccionan migran y luego se diferencian en diferentes tipos de neuronas, después de lo cual ocurre
la sinaptogénesis. La mayor parte de la neurogénesis, la selección neuronal y la migración neuronal ocurren antes del nacimiento, aunque se pueden
formar nuevas neuronas en algunas áreas del cerebro incluso en adultos. Después del nacimiento, la diferenciación y mielinización de las neuronas, así
como la sinaptogénesis, continúan durante toda la vida. La reestructuración del cerebro también ocurre a lo largo de la vida, pero es más activa
durante la niñez y la adolescencia en un proceso conocido como eliminación competitiva. Los genes clave involucrados en el proceso de
neurodesarrollo incluyen DISC1 (alterado en la esquizofrenia-1), ErbB4, neurregulina (NRG), disbindina, regulador de la señalización de proteína G 4
(RGS4),

Figura 4-64 Formación de sinapsis por edad. Las

sinapsis se forman a un ritmo vertiginoso entre el
nacimiento y los 6 años. La eliminación competitiva
y la reestructuración de las sinapsis alcanzan su
punto máximo durante la pubertad y la
adolescencia, dejando entre la mitad y dos tercios
de las sinapsis presentes en la infancia para
sobrevivir hasta la edad adulta.

Nacimiento 6 años Edad 14-60

152
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

que fuego juntos alambre juntos” (Figura 4-65, cima). Sin a LTP ineficaz y menos receptores AMPA que trafican en la
embargo, si algo anda mal con los genes que regulan el neurona postsináptica (Figura 4-65, fondo). Tal sinapsis sería
fortalecimiento sináptico, es posible que esto provoque un uso "débil", causando teóricamente un procesamiento de
menos efectivo de estas sinapsis, lo que hace que los información ineficiente en su circuito y posiblemente
receptores NMDA sean hipoactivos (Figura 4-29B), y lleva también causando síntomas de esquizofrenia.

Hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia: susceptibilidad clave

Genes que causan sinaptogénesis anormal

4
glutamato

d ina
bin
Dis la sinapsis sobrevive
NMDA
receptor
eliminación competitiva
a
lin
gu
u rre
1 ne
SC
DI

AMPA
receptores

normal
fortalecimiento sináptico

ep m
úl
ig tipl
en es
é tic g en
a es
/e d ef
n to ec
NMDA r no
t uo
so
receptor de s
fe
c tu
os
o
LTP

NMDA
receptor

AMPA
receptor

anormal
fortalecimiento sináptico sinapsis débil
y desconectividad eliminado competitivamente

Figura 4-65Hipótesis del neurodesarrollo de la [Link] disbindina, DISC1 (alterada en la esquizofrenia-1) y la neurregulina están
involucradas en el "fortalecimiento" de las sinapsis de glutamato. Bajo circunstancias normales,norteLos receptores de -metil-D-aspartato (NMDA) en las
sinapsis activas de glutamato desencadenan la potenciación a largo plazo (LTP), lo que conduce a cambios estructurales y funcionales de la sinapsis para
hacerla más eficiente o "fortalecida". En particular, este proceso conduce a un mayor número de receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazolpropiónico (AMPA), que son importantes para mediar la neurotransmisión glutamatérgica. El fortalecimiento sináptico normal significa que la
sinapsis sobrevivirá durante la eliminación competitiva. Si los genes que regulan el fortalecimiento de las sinapsis de glutamato son anormales,
combinados con agresiones ambientales, esto podría causar un funcionamiento deficiente de los receptores NMDA, con una disminución resultante en
LTP y menos receptores AMPA. Este fortalecimiento sináptico anormal y la desconectividad conducirían a sinapsis débiles que no sobrevivirían a la
eliminación competitiva. En teoría, esto conduciría a un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia, y estas sinapsis anormales podrían mediar en los
síntomas de la esquizofrenia.

153
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Otro aspecto importante de la fuerza sináptica es aparentemente puede parecer que a medida que avanza, es
que probablemente determina si una sinapsis neurodegenerativo. En otras palabras, si la manera en que las
determinada se elimina o se mantiene. sinapsis se hacen y se revisan dramáticamente durante la
Específicamente, las sinapsis "fuertes" con adolescencia explica potencialmente cómo el inicio total de la
neurotransmisión NMDA eficiente y muchos receptores esquizofrenia puede conceptualizarse como neurodesarrollo,
AMPA sobreviven, mientras que las sinapsis "débiles" entonces la manera en que las sinapsis se hacen y se revisan de
con pocos receptores AMPA pueden ser objetivos para una manera más metódica a lo largo de la vida adulta podría
la eliminación (Figura 4-65). Esto normalmente da potencialmente explicar cómo el curso a largo plazo de la
forma a los circuitos del cerebro para que las sinapsis esquizofrenia puede conceptualizarse como neurodegenerativo.
más críticas no solo se fortalezcan sino que también
sobrevivan al proceso de selección en curso, Como se dijo anteriormente, normalmente, casi la mitad de las
manteniendo las sinapsis más eficientes y utilizadas sinapsis del cerebro se eliminan en la adolescencia (Figura 4-64). Sin
con mayor frecuencia mientras elimina las sinapsis embargo, lo que a menudo tampoco se aprecia es que, en la edad
ineficientes y raramente utilizadas. Sin embargo, si las adulta, puede perder (y reemplazar en otro lugar) ¡alrededor del 7% de
sinapsis críticas no se fortalecen adecuadamente en la las sinapsis en su corteza cada semana! Puede imaginar que si este
esquizofrenia, podría conducir a su eliminación proceso en la edad adulta se descontrola durante un largo período de
indebida, causando una desconectividad que tiempo, esto podría tener consecuencias acumulativas generalizadas en
interrumpe el flujo de información de los circuitos el desarrollo del cerebro adulto, o la falta del mismo, y manifestarse
ahora privados de conexiones sinápticas donde la como un curso clínico en declive progresivo e incluso atrofia cerebral (
comunicación debe ser eficiente (Figura 4-65). La Figura 4-66). Es decir, el fortalecimiento o debilitamiento de las sinapsis
eliminación competitiva repentina y catastrófica de ocurre no solo cuando estas sinapsis se forman por primera vez, sino
sinapsis "débiles" pero críticas durante la adolescencia que continúa a lo largo de la vida como una especie de remodelación
podría incluso explicar por qué la esquizofrenia se continua en respuesta a las experiencias que tiene el individuo y, por lo
inicia en este momento. Si las anomalías en los genes tanto, con qué frecuencia se usa o se descuida esa sinapsis. El
que convergen en los procesos de neuroplasticidad y fortalecimiento o debilitamiento de las sinapsis de glutamato en
sinaptogénesis conducen a la falta de fortalecimiento particular es un ejemplo de regulación "dependiente de la actividad" o
de las sinapsis críticas, estas sinapsis críticas pueden "dependiente del uso" o "dependiente de la experiencia" de los
eliminarse por error durante la adolescencia, con receptores NMDA y la funcionalidad en las sinapsis de glutamato. El viejo
consecuencias desastrosas, a saber, la aparición de dicho es, "úsalo o piérdelo". En la esquizofrenia, es posible que la
síntomas de esquizofrenia. Esto podría explicar por sinaptogénesis anormal impida que las sinapsis normales se fortalezcan
qué la desconectividad programada genéticamente incluso si el paciente está “usando” esa sinapsis. También es posible que
presente desde el nacimiento está enmascarada por la las sinapsis "incorrectas" sean "utilizadas" y fortalecidas, mientras que
presencia de muchas conexiones débiles adicionales las sinapsis críticas para el funcionamiento completo no se utilizan y, por
antes de la adolescencia, que actúan con exuberancia lo tanto, se pierden junto con la función que esas conexiones habrían
para compensar la conectividad defectuosa, y cuando proporcionado, lo que produce un curso cuesta abajo progresivo. Se está
esa compensación es destruida por la eliminación acumulando evidencia de que permitir que los síntomas positivos de la
competitiva normal de las sinapsis en la adolescencia, psicosis persistan acelera la pérdida progresiva de tejido cerebral
la esquizofrenia surge Por lo tanto, asociada con episodios recurrentes de brotes psicóticos (generalmente
con hospitalizaciones repetidas) en la [Link] 4-66).

Neurodegeneración y Esquizofrenia
Muchos pacientes con esquizofrenia tienen un curso cuesta
abajo progresivo, especialmente cuando los tratamientos Las anomalías en estas dinámicas continuas en los receptores
disponibles no se usan de manera constante y hay una larga NMDA y las sinapsis de glutamato en particular pueden explicar por
duración de la psicosis sin [Link] 4-66). Tales qué el curso de la esquizofrenia es progresivo y cambia con el
observaciones han llevado a la noción de que esta enfermedad tiempo para la mayoría de los pacientes; es decir, de un período
puede ser de naturaleza neurodegenerativa. Si la esquizofrenia asintomático a un pródromo (quizás debido al establecimiento de
parece como si comenzara como un neurodesarrollo aberrante, sinapsis deficientes inicialmente en el

154
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Curso de la Enfermedad en la Esquizofrenia

Pródromo
100

90

80 Respuesta
Nivel de funcionamiento (%)

70

60
Síntomas crónicos recurrentes/residuales
50
Primer episodio
40
Pérdida progresiva de tejido cerebral
30
Primero Segundo Tercero Cuatro Resistencia al tratamiento 4
20 episodio episodio episodio episodio

10

0
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Años de edad)

Figura 4-66 Curso de la enfermedad en la esquizofrenia. Aunque la esquizofrenia puede comenzar como un trastorno del neurodesarrollo, su
naturaleza progresiva sugiere que también puede ser un trastorno neurodegenerativo. El fortalecimiento y debilitamiento de las sinapsis se produce a lo
largo de la vida. En la esquizofrenia, es posible que la sinaptogénesis anormal impida que las sinapsis normales se fortalezcan, incluso si se “usan”, y/o
permite que las sinapsis “incorrectas” se fortalezcan y se conserven. Existe evidencia de que los episodios recurrentes de brotes psicóticos están asociados
con la pérdida progresiva de tejido cerebral en la esquizofrenia y la pérdida de la capacidad de respuesta al tratamiento.

cerebro joven) a una psicosis de primera ruptura (cuando la en total. De hecho, existe un concepto emergente en la
remodelación sináptica se acelera dramáticamente y tal vez se eliminen psicofarmacología en general de que los tratamientos que reducen
las sinapsis incorrectas) (Figura 4-66). Una poderosa indicación de un los síntomas también pueden modificar la enfermedad. Sigue
curso cuesta abajo en la esquizofrenia es lo que sucede con el tiempo en siendo especulación si los mismos agentes que tratan los síntomas
la respuesta al tratamiento y en la estructura del cerebro. En el momento de la esquizofrenia también podrían prevenir la aparición de la
de una psicosis de primera aparición, a menudo hay una respuesta sólida esquizofrenia cuando se administran a individuos de alto riesgo
al tratamiento con medicamentos para la psicosis, y el cerebro puede que son presintomáticos o en un estado con síntomas prodrómicos
parecer bastante normal (ver cerebro del primer episodio enFigura 4-66). leves. Sin embargo, ya parece bastante claro que el tratamiento
Sin embargo, a medida que aumenta el número de episodios psicóticos, a continuo de pacientes con esquizofrenia una vez que ha
menudo debido a la interrupción de la medicación, esto a menudo puede comenzado es ahora el estándar de atención en el tratamiento de
ir acompañado de una disminución de la respuesta al tratamiento con la esquizofrenia para maximizar las posibilidades de prevenir o
medicamentos para la psicosis y una pérdida progresiva de tejido retrasar un curso de deterioro, pérdida de tejido cerebral, una
cerebral observable en las neuroimágenes estructurales (consulte los triplicación de intentos de suicidio y resistencia al tratamiento con
episodios segundo, tercero y cuarto y los episodios que lo acompañan). recaídas repetitivas tras el primer episodio.
escáneres cerebrales enFigura 4-66). Finalmente, el paciente puede
progresar con demasiada frecuencia a un estado de síntomas negativos y ¿Es el inicio del desarrollo neurológico y la progresión
cognitivos generalizados sin recuperación y con relativa resistencia al neurodegenerativa de la esquizofrenia el caso de alguna
tratamiento con medicamentos para la psicosis y con signos aún más enfermedad psicótica? Afortunadamente no. Como se discutirá
dramáticos de degeneración cerebral observados con neuroimágenes. brevemente en elsección siguiente de este capítulo, aunque la
esquizofrenia es la enfermedad psicótica más común y mejor
conocida, no es sinónimo de psicosis, sino que es solo una de las
La buena noticia es que existe evidencia de que reducir el muchas causas de la psicosis y cada una tiene su propio inicio y
período de psicosis no tratada puede retrasar la progresión de la curso de la enfermedad. La historia natural y el curso de la
esquizofrenia, e incluso existe la esperanza de que los enfermedad de la esquizofrenia generalmente no son los mismos
tratamientos presintomáticos o prodrómicos antes del inicio de para cualquier otra enfermedad psicótica, aunque las formas
los síntomas psicóticos completos en la esquizofrenia puedan graves de psicosis bipolar a veces se agrupan junto con formas
algún día prevenir o retrasar el inicio. de la enfermedad graves de

155
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

esquizofrenia y denominados en conjunto como “enfermedad mental Tabla 4-8 Trastornos en los que la psicosis es una característica definitoria

grave” o SMI. Todas estas formas de psicosis pueden tener un resultado

Esquizofrenia
funcional sombrío, incluida la falta de vivienda, la muerte prematura e
Trastornos psicóticos inducidos por sustancias/medicamentos
incluso el confinamiento en el sistema de justicia penal. La esquizofrenia
afecta aproximadamente al 1% de la población y en los Estados Unidos Trastorno esquizofreniforme
se producen más de 300.000 episodios esquizofrénicos agudos al año. Trastorno esquizoafectivo
Entre el 25 % y el 50 % de los pacientes con esquizofrenia intentan
Desorden delirante
suicidarse y hasta el 10 % finalmente lo logran, lo que contribuye a una
Trastorno psicótico breve
tasa de mortalidad ocho veces mayor que la de la población general. La
esperanza de vida de un paciente con esquizofrenia puede ser de 20 a 30 Trastorno psicótico compartido

años más corta que la de la población general, no solo por el suicidio, Trastorno psicótico debido a otra condición médica
sino también por una enfermedad cardiovascular prematura. La
Trastorno psicótico infantil
mortalidad acelerada por enfermedad cardiovascular prematura en
pacientes con esquizofrenia es causada por factores genéticos y de estilo
de vida, como el tabaquismo, la dieta poco saludable y la falta de Tabla 4-9 Trastornos en los que la psicosis es una característica asociada
ejercicio, que conducen a la obesidad y la diabetes, pero también,
lamentablemente, por el tratamiento con algunos medicamentos
Manía

antipsicóticos que en sí mismos causan un mayor incidencia de obesidad Depresión

y diabetes y, por lo tanto, mayor riesgo cardíaco. En los Estados Unidos, Trastornos cognitivos
más del 20 % de todos los días de beneficios de la seguridad social se
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
utilizan para el cuidado de pacientes con esquizofrenia. Se estima que
enfermedad de Parkinson
los costos directos e indirectos de la esquizofrenia solo en los EE. UU.
ascienden a decenas de miles de millones de dólares cada año. Muchos
de estos costos en los EE. UU. corren a cargo del sistema de justicia
otra afección médica y trastorno psicótico infantil (Tabla 4-8).
penal de tribunales, cárceles, prisiones, y hospitales estatales y forenses
Trastornos que pueden o no tener síntomas psicóticos como
que brindan alojamiento y tratamiento a pacientes con esquizofrenia
asociado Las características incluyen trastornos del estado de
debido a la falta de un adecuado tratamiento ambulatorio u hospitales
ánimo (manía bipolar y muchos tipos de depresión), enfermedad de
de larga estancia, como ya se ha discutido. Esto puede estar cambiando
Parkinson (conocida como psicosis de la enfermedad de Parkinson o
debido a los innovadores programas de desvío para pacientes
PDP) y varios trastornos cognitivos como la enfermedad de
ambulatorios que están comenzando a desviar a los pacientes del
Alzheimer y otras formas de [Link] 4-9).
sistema de justicia penal a la vivienda y el tratamiento comunitarios, que
es mucho menos costoso y posiblemente más humano y efectivo que
Los síntomas de la esquizofrenia no son necesariamente
alternar la falta de vivienda y la falta de tratamiento con el
exclusivos de la esquizofrenia. Es importante reconocer que varias
encarcelamiento en un sistema rotativo. puerta de moda.
enfermedades distintas de la esquizofrenia pueden compartir
algunas de las mismas cinco dimensiones de síntomas descritas
aquí para la esquizofrenia y mostradas enFigura 4-59. Así,
numerosos trastornos además de la esquizofrenia pueden tener
síntomas positivos(delirios y alucinaciones), incluida la enfermedad
OTRAS ENFERMEDADES PSICOTICAS
de Parkinson, el trastorno bipolar, el trastorno esquizoafectivo, la
Psicópatatrastornostener psicóticosintomascomo sus depresión psicótica, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
características definitorias, pero hay varios otros trastornos en orgánicas, las enfermedades psicóticas infantiles, las psicosis
los que los síntomas psicóticos pueden estar presentes pero no inducidas por fármacos y otras.Síntomas negativos también puede
son necesarios para el diagnóstico. Los trastornos que ocurrir en trastornos distintos de la esquizofrenia, especialmente
requieren la presencia de psicosis como característica trastornos del estado de ánimo y demencias en los que puede ser
definitoria del diagnóstico incluyen esquizofrenia, trastorno difícil distinguir entre síntomas negativos como habla reducida,
psicótico inducido por sustancias/medicamentos (es decir, contacto visual deficiente, capacidad de respuesta emocional
inducido por fármacos), trastorno esquizofreniforme, trastorno disminuida, reducción del interés y reducción del impulso social y
esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, de los aspectos cognitivo y afectivo. síntomas que ocurren en estos
trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a otros trastornos.

156
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Ciertamente, la esquizofrenia no es el único trastorno con síntomas retenido, que no es característico de la psicosis en los
cognitivos. El autismo, la demencia posterior a un accidente trastornos psiquiátricos. La PDP se conceptualiza como un
cerebrovascular (vascular o multiinfarto), la enfermedad de Alzheimer desequilibrio en la serotonina y la dopamina con regulación
y muchas otras demencias orgánicas (demencia parkinsoniana/con positiva de 5HT2Areceptores y tratable con 5HT2Aantagonistas
cuerpos de Lewy; demencia frontotemporal/de Pick, etc.) y los (Figura 4-52CyFigura 4-54).
trastornos del estado de ánimo, incluidas la depresión mayor y la
Psicosis relacionada con demencia
depresión bipolar, también pueden ser asociado con diversas formas
de disfunción cognitiva. A medida que la población mundial envejece, y sin un objetivo
modificador de la enfermedad conocido para prevenir la implacable
Psicosis relacionada con el estado de ánimo, depresión psicótica,
marcha de la demencia, los síntomas conductuales de la demencia
manía psicótica
obtienen cada vez más atención, ya que los pacientes con demencia
Los trastornos del estado de ánimo, desde la depresión unipolar sobreviven más tiempo y su demencia progresa. La agitación y la
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hasta el trastorno bipolar, pueden tener síntomas de psicosis que psicosis son síntomas conductuales particularmente importantes,
acompañan a los síntomas del estado de ánimo. Ya hemos discutido comunes e incapacitantes de la demencia y pueden ser difíciles de
cómo la esquizofrenia puede tener síntomas de depresión, distinguir entre sí en la demencia. Sin embargo, es importante
ansiedad, culpa, tensión, irritabilidad y preocupación. hacerlo siempre que sea posible, ya que las vías neuronales para
Así, la esquizofrenia puede tener síntomas afectivos y los estos diferentes comportamientos también son diferentes, al igual
trastornos del estado de ánimo pueden tener síntomas psicóticos. que sus tratamientos en evolución. La agitación en la demencia se
El punto es que, siempre que se encuentren síntomas psicóticos, analiza en detalle enCapítulo 12sobre la demencia. En este capítulo
es necesario tratarlos, y siempre que se encuentren síntomas solo hemos cubierto brevemente la psicosis en la demencia.
afectivos, también es necesario tratarlos, no solo para aliviar los Aunque hemos discutido cómo la psicosis se define generalmente
síntomas afectivos actuales, sino para prevenir el suicidio, que como la presencia de delirios y/o alucinaciones,
lamentablemente es común en los pacientes. con esquizofrenia.

son los delirios los que a menudo son más comunes en muchas
demencias, especialmente en la enfermedad de Alzheimer, donde hay
Psicosis de la enfermedad de Parkinson
una prevalencia de delirios de más del 50% en un período de 5 años. Sin
La enfermedad de Parkinson comienza, por supuesto, con síntomas embargo, en la demencia con cuerpos de Lewy, los pacientes a menudo
motores prominentes. Se cree que los síntomas motores son causados tienen las mismas alucinaciones visuales y delirios característicos de la
por el depósito de cuerpos de Lewy que contienen α-sinucleína en la PDP, lo que no sorprende, ya que se cree que el depósito de cuerpos de
sustancia negra. Sin embargo, la enfermedad de Parkinson progresa en Lewy en la corteza cerebral es una causa que contribuye a la psicosis en
más de la mitad de los casos, especialmente en aquellos con demencia ambas afecciones.
concomitante, a psicosis con delirios y alucinaciones, denominada Desde un punto de vista farmacológico, puede importar poco
psicosis de la enfermedad de Parkinson (PDP). Se proponen varias causas qué causa la interrupción de las vías cerebrales que provocan los
para la PDP, siendo la teoría más destacada la acumulación de cuerpos de síntomas de la psicosis. Puede importar mucho másdondelos
Lewy en la corteza cerebral, así como en los cuerpos celulares de caminos se interrumpen ycual los caminos están interrumpidos. Es
serotonina en el rafe del mesencé[Link] 4-52C y4-54). La psicosis en decir, si una placa de amiloide, una maraña de tau, un accidente
la enfermedad de Parkinson es un gran factor de riesgo para los ingresos cerebrovascular pequeño o un cuerpo de Lewy interrumpen las
hospitalarios, para la colocación en hogares de ancianos y para la conexiones glutamato-GABA o las conexiones serotonina-
mortalidad, con una mortalidad después de 3 años de alrededor del 40% glutamato en la corteza cerebral, puede no importar siempre que
para los pacientes de Parkinson después del inicio de la psicosis. la interrupción conduzca a la dopamina corriente abajo.
hiperactividad y los síntomas de delirios y alucinaciones (Figura
PDP no es simplemente esquizofrenia en un paciente de 4-52D y4-55). Cuando esas mismas condiciones patológicas
Parkinson. Primero, las alucinaciones en PDP tienden a ser más ocurren en otras vías, presumiblemente esos pacientes no
visuales que auditivas (p. ej., ver personas, animales). En segundo experimentan psicosis, pero tal vez los otros síntomas de
lugar, las ideas delirantes tienden a ser un tipo particular de demencia, como trastornos de la memoria y agitación.
creencia persecutoria (p. ej., la impresión de que alguien, en
particular un ser querido, está tratando de dañar, robar o Los pacientes con demencia por enfermedad de Alzheimer pueden
engañar) o celos (p. ej., la impresión de que su pareja lo está tener un componente de serotonina en su psicosis, ya que se informa
engañando). en ti). En tercer lugar, la comprensión de la serotonina en el presubículo de la corteza cerebral.
naturaleza falsa de estas alucinaciones y delirios es inicialmente

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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

ser baja en pacientes con demencia psicótica en comparación con receptores NMDA hipofuncionantes en diferentes interneuronas GABA.
los no psicóticos. Además, elC102alelo de la 5HT2AEl gen del Desequilibrio en la neurotransmisión de serotonina, particularmente
receptor también puede estar asociado con la psicosis en la actividad excesiva en 5HT2Areceptores en la corteza, puede explicar la
enfermedad de Alzheimer. Además, los pacientes de Alzheimer psicosis en la enfermedad de Parkinson. El desequilibrio entre la
con psicosis tienen significativamente más placas y ovillos en el neurotransmisión de serotonina y GABA en las neuronas de glutamato
área presubicular temporal medial y la corteza frontal media y en la corteza cerebral debido a procesos neurodegenerativos que
niveles cinco veces más altos de proteína tau de filamento eliminan la inhibición de GABA puede conducir a una excitación excesiva
helicoidal emparejado anormal en las cortezas entorrinal y de las neuronas de glutamato por acción de la serotonina en 5HT2A
temporal. Si estas lesiones interrumpen la regulación de los receptores y que pueden ser aliviados por 5HT2Aantagonistas
circuitos de glutamato-GABA-serotonina-dopamina, se esperaría
que fueran la causa de la psicosis (Figura4-52D y4-55). En este capítulo se describen la síntesis, el metabolismo, la
recaptación y los receptores de dopamina, glutamato y serotonina.
D2 Los receptores son objetivos de los fármacos que tratan la
psicosis, al igual que la 5HT.2Areceptores específicamente para la
Resumen psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson y con las
Este capítulo ha proporcionado una breve descripción de la psicosis demencias. Los receptores de glutamato NMDA requieren
y una explicación extensa de las tres teorías principales de la interacción no solo con el neurotransmisor glutamato, sino
psicosis, a saber, las relacionadas con la dopamina, el glutamato y también con los cotransmisores glicina o D-serina.
la serotonina (5HT). Se han descrito las principales vías de
dopamina, glutamato y serotonina en el cerebro. La hiperactividad La desconectividad de las sinapsis que contienen el receptor
del sistema dopaminérgico mesolímbico puede mediar en los NMDA causada por influencias genéticas y ambientales/
síntomas positivos de la psicosis y puede estar relacionada con el epigenéticas es una hipótesis importante para la causa de la
hipofuncionamiento de los receptores de glutamato NMDA en las esquizofrenia, incluida su hiperactividad de glutamato aguas
interneuronas GABA que contienen parvalbúmina en la corteza arriba y la hipofunción del receptor NMDA, así como sus aumentos
prefrontal y el hipocampo en algunos trastornos psicóticos como la aguas abajo en la dopamina mesolímbica pero disminuciones en la
esquizofrenia. La hipoactividad del sistema de dopamina dopamina mesocortical. . Toda una serie de genes de
mesocortical puede mediar los síntomas negativos, cognitivos y susceptibilidad que regulan la conectividad neuronal y la
afectivos de la esquizofrenia y también podría estar relacionado formación de sinapsis pueden representar un defecto biológico
con central hipotético en la esquizofrenia.

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