Rev Chil Med Intensiv 2021; 36(2): 80-86.
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Inicio precoz de norepinefrina en shock séptico
¿Tiene sustento clínico?
Early initiation of norepinephrine in septic shock: Does it have clinical evidence?
Pablo Sandoval Mandujano1, Cecilia Luengo Messen2, Carlos Romero Patiño2*.
1. Unidad de Pacientes Críticos Hospital de Los Ángeles. Los Ángeles, Chile.
2. Unidad de Pacientes Críticos Hospital Clínico Universidad de Chile. Santiago, Chile.
*Correspondencia: Carlos Romero Patiño / [email protected]
Resumen: El shock es una las principales patologías que requieren monitoreo y un manejo
oportuno en los servicios de emergencia, pabellones quirúrgicos y unidades de cuidados
intensivos (UCI). La reversión farmacológica de la reducción del tono vasomotor es uno de
los pilares centrales en su manejo. En este contexto, la norepinefrina (NE), surge como la
catecolamina de primera elección frente a un cuadro de hipotensión severa. En los últimos
años, varios reportes han puesto en evidencia la importancia del momento de inicio del soporte
vasopresor en estados de shock. La presente revisión narrativa, resume la fundamentación
fisiológica y la evidencia clínica disponible sobre el uso precoz de NE en el shock séptico.
Palabras clave: Fluidos; Norepinefrina; Pacientes críticos; Reanimación; Shock séptico.
Abstract: Shock is one of the main pathologies that require monitoring and timely manage-
ment in emergency services, surgical wards, and intensive care units. The pharmacological
reversal of the reduction in vasomotor tone is one of the central elements in its management.
In this context, norepinephrine (NE) emerges as the catecholamine of first choice in the face
of severe hypotension. In recent years, several reports have highlighted the importance of
the moment of initiation of vasopressor support in states of shock. This narrative review
summarizes the physiological foundation and available clinical evidence on the early use
of NE in septic shock.
Key words: Critical patients; Fluids; Norepinephrine; Resuscitation; Septic shock.
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Introducción de diferentes estados de shock ha sido descrito
El shock es una las principales patologías en la literatura médica desde la década de los
que requieren monitoreo y un manejo oportuno sesenta12,13. En 1993, un pequeño ensayo clínico
en los servicios de emergencia, pabellones aleatorizado monocéntrico reportó que la NE
quirúrgicos y unidades de cuidados intensivos era más efectiva y segura que dopamina en
(UCI). Esta es una entidad de elevada morta- pacientes con shock séptico14, hallazgos prelimi-
lidad, cuya resolución requiere de medidas de nares que posteriormente fueron corroborados
reanimación inicial y avanzada que implican por estudios multicéntricos15,16. A lo largo de
conocimientos sobre fluidos, drogas vasoacti- los años se ha comprendido mejor la acción
vas y de la fisiopatología del tipo de shock en farmacológica de la administración de NE y
evolución1,2. los efectos fisiológicos que genera17,18,19. En la
Independiente de la etiología del shock, figura 1, se exponen de manera esquemática
revertir farmacológicamente la reducción del los efectos fisiológicos de la NE en el sistema
tono vasomotor (vasoplejia) es uno de los pilares cardiovascular y sus interacciones.
centrales en su manejo, dado que permite un La presente revisión narrativa, resume la
rápido rescate de la situación hemodinámica fundamentación fisiológica y la evidencia clí-
que pone en riesgo la vida3. Entre las drogas nica disponible sobre el uso precoz de NE en
vasoactivas disponibles, la norepinefrina el shock séptico.
(NE), es la catecolamina de primera elección
en el contexto de hipotensión severa. En la Regulación de la presión arterial
década de los 90’, en un estudio experimental En individuos sanos la regulación de la
de shock séptico, Sautner et al.4 demostraron presión arterial es multifactorial y se mantiene
que la administración de NE no generaba una estable debido a complejos mecanismos en los
alteración significativa del flujo sanguíneo que participan el sistema nervioso autónomo
esplácnico, ni un mayor deterioro de la inte- y los centros de regulación cardiovascular del
gridad intestinal. De Backer et al.5, mediante sistema nervioso central, factores vasodilata-
un estudio fisiológico en pacientes con shock dores y vasoconstrictores, así como el riñón. La
séptico previamente reanimados con fluidos, perfusión de los distintos órganos se mantiene
documentaron que la infusión de NE preservó constante dentro de un rango “adecuado” de
mejor la circulación esplácnica en comparación presión arterial media (PAM) que oscila entre
a otras catecolaminas. En la actualidad, la NE 60 a 100 mmHg aproximadamente, lo cual
cuenta con varios estudios clínicos que han asegura un nivel aceptable de flujo sanguíneo
establecido su efectividad con un aceptable que permite el normal funcionamiento orgáni-
perfil de seguridad y, en situaciones de urgencia, co20. En estados de shock se pueden presentar
incluso puede ser iniciada transitoriamente por perturbaciones de la autorregulación del flujo
vía venosa periférica mientras se avanza en el sanguíneo, por lo que el mantenimiento de la
diagnóstico etiológico y se instala un acceso PAM cobra particular relevancia para garan-
venoso central6,7,8,9,10,11. tizar la perfusión tisular. Varios estudios han
La NE fue descubierta en 1946 en estudios documentado buenos resultados clínicos en
sobre neurotransmisores del sistema nervioso pacientes con shock séptico en quienes se ha
central. Como catecolamina endógena, su empleado como meta hemodinámica una PAM
liberación es parte de la respuesta neuroen- ≥65 mmHg21,22,23. Este es el fundamento que
docrina inespecífica del sistema nervioso ante sustenta la recomendación actual del objetivo
una amenaza inminente que pone en riesgo la de PAM en la reanimación inicial del shock
supervivencia. El uso clínico de NE en el manejo séptico24,25. Por otra parte, en pacientes con
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Figura 1: Efectos circulatorios propuestos para la norepinefrina. A. Al aumentar el tono venoso vascular, la
Pms aumenta, lo que da como resultado una presión mejorada “aguas abajo” para retorno venoso y, por lo
tanto, la precarga. B. La estimulación del receptor ß1 y también el efecto Anrep aumentarían la contractilidad
del VI. C. Restauración del tono arterial mediante la estimulación de los receptores α1 y, por tanto, la presión
arterial. D. Mejora del flujo sanguíneo microcirculatorio.
VCI: vena cava inferior, Pms: presión media de llenado sistémico, AD: aurícula derecha, VD: ventrículo derecho,
AI: aurícula izquierda, VI: ventrículo izquierdo, Ao: aorta, PAM: presión arterial media, MC: microcirculación.
Gentileza Dr. Glenn Hernández.
hipertensión arterial (HTA) crónica, la curva de autores no encontraron reducción significativa
autorregulación puede estar desplazada hacia de la mortalidad en la población global, ni en
la derecha, por lo que esta población pudiera el subgrupo de pacientes con HTA crónica. De
requerir un nivel más elevado de PAM para evitar este modo, considerando la información actual-
la hipoperfusión de territorios nobles, como el mente disponible, no es posible recomendar
cerebro, corazón y riñones, en situaciones de un nivel mayor de PAM como meta durante la
shock. En este contexto, el estudio SEPSISPAM reanimación inicial del shock séptico24,25. No
(Sepsis and Mean Arterial Pressure)26, un ensayo obstante, algunos pacientes con HTA crónica
multicéntrico y aleatorizado que incluyó 776 pa- pueden requerir mayores niveles de PAM, lo
cientes con shock séptico evaluó el impacto de cual debe ser determinado en forma dinámica
dos diferentes niveles de PAM (65-70 mmHg vs. e individualizada, mediante la evaluación de
80-85 mmHg) sobre la mortalidad a 28 días. Los diferentes marcadores de perfusión tisular24,27.
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Duración y severidad de la hipotensión índice diastólico (FC/PAD) >2, son señales de
Varpula et al. llevaron a cabo un análisis
28 vasoplejia severa33. La hipotensión diastólica no
retrospectivo en 111 pacientes con shock es corregible con aporte de fluidos. Limitarse a
séptico con el objetivo de identificar las varia- ello y/o retrasar el inicio de vasopresores para
bles hemodinámicas que se asociaban a mal cuando el paciente ya no sea respondedor,
pronóstico en las primeras 6 horas de reanima- puede llevar a sobrecarga hídrica, edema
ción. Los autores encontraron una diferencia visceral y agravamiento de las disfunciones
significativa en la mortalidad relacionada a la orgánicas34,35,36,37. Adicionalmente, los pacientes
PAM. Se evidenció que aquellos pacientes que con shock séptico y falla ventricular derecha
fallecieron a los 28 días tuvieron hipotensión tienen pobre respuesta al aporte de fluidos y
más severa y prolongada en el tiempo. Dünser se encuentran en alto riesgo de congestión ve-
et al.29 reportaron que la ocurrencia de uno o nosa38,39. La NE puede incrementar el volumen
más episodios de hipotensión (PAM <60 mmHg) sanguíneo estresado y la presión media de lle-
en las primeras 24 horas de ingreso a la UCI se nado sistémico a través de la vasoconstricción
asoció a un riesgo de muerte 3 veces mayor. del lecho venoso40. Adda et al.41, en un estudio
En este contexto, la versión 2018 del bundle de fisiológico en 30 pacientes con shock séptico,
reanimación de la Surviving Sepsis Campaign demostraron que la infusión concomitante de
recomienda el inicio de vasopresores, con NE puede potenciar el efecto hemodinámico
un objetivo de PAM ≥65 mmHg, dentro de la de la administración de fluidos. Por otra parte,
primera hora si el paciente persiste hipotenso el análisis de una cohorte retrospectiva de 213
pese a la administración de fluidos30. pacientes con shock séptico42, documentó que
El estudio CENSER (Early Use of Norepi- el inicio precoz de NE (≤2 horas) se asoció a
nephrine in Septic Shock Resuscitation) fue una menor cantidad de fluidos infundidos en las
un ensayo clínico aleatorizado doble ciego primeras 24 horas (6,2 ± 0,6 litros vs. 6,9±0,7
controlado con placebo (fase II), que incluyó litros; p <0,001). Ospina-Tascon et al.43 evaluaron
310 pacientes con shock séptic31. El objetivo el impacto del inicio muy precoz de NE (antes
principal del estudio fue evaluar la tasa de o dentro de la primera hora de administrado el
control de shock (PAM ≥65 mmHg y adecua- primer bolo de fluidos) en comparación con un
da perfusión tisular) dentro de las primeras inicio más tardío (>1 hora después del primer
6 horas de la reanimación inicial con el uso bolo de fluidos) en 337 pacientes con shock
precoz de NE. Los investigadores encontraron séptico. Estos autores encontraron que el inicio
un control del shock significativamente mayor muy precoz de NE estuvo asociado a un menor
en el grupo de NE precoz (76,1% vs. 48,4%; balance neto de fluidos a las 8 y 24 horas (p
p <0,001). Recientemente, un metaanálisis de <0,001), sin evidenciarse un aumento en la
5 estudios clínicos incluyendo 929 pacientes, proporción de pacientes con insuficiencia renal
documentó que el inicio precoz de NE redujo aguda o requerimiento de terapia de reemplazo
significativamente el tiempo requerido para renal. Recientemente, un metaanálisis reportó
alcanzar una PAM ≥65 mmHg32. que los pacientes en los que se inició precoz-
mente NE recibieron significativamente menos
Momento de inicio de norepinefrina y su fluidos en las primeras 6 horas de reanimación
impacto sobre variables fisiológicas y del shock séptico32.
desenlace clínico Aumento del gasto cardíaco: En los últimos
Efecto sobre el aporte de fluidos: La hipo- años se ha vuelto más evidente en la literatura
tensión arterial diastólica (<40 mmHg) o un que la infusión de NE tiene un efecto positivo
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sobre el gasto cardíaco, a través de diversos Mejoría en la microcirculación: Durante la
mecanismos. La NE incrementa el volumen evolución del shock séptico se pueden desarro-
circulante efectivo y la precarga mediante llar severas perturbaciones del flujo sanguíneo
estimulación adrenérgica α1. Adicionalmente, microvascular. La pronta restauración de las
aumenta la perfusión coronaria, lo que sumado alteraciones microcirculatorias puede ofrecer
al efecto Anrep (aumento de la fosforilación de una mayor probabilidad de supervivencia46,47.
los canales de calcio entre los túbulos transver- George et al.48 llevaron a cabo un estudio
sales y el sarcolema), mejora la contractilidad observacional prospectivo en 28 pacientes
miocárdica y por ende el volumen sistólico. Por con shock séptico severamente hipotensos.
otra parte, la estimulación β1 adrenérgica mejora Para la evaluación del flujo microvascular
directamente la contractilidad miocárdica y el utilizaron un dispositivo de espectroscopía
acoplamiento ventrículo-arterial. Todos estos del infrarrojo cercano (NIRS) capaz de medir
mecanismos combinados explican el mejor la saturación de oxígeno del tejido muscular
rendimiento cardíaco observado12,13,14. Hamzaoui (StO2) y sus cambios durante una prueba de
et al.44 estudiaron el efecto del inicio precoz de oclusión vascular en la eminencia tenar, que
NE sobre la funcionalidad cardiovascular en se llevó a cabo antes y después del inicio
105 pacientes con shock séptico. Se empleó de NE. Los resultados se compararon con
termodilución transpulmonar para evaluar los voluntarios sanos. La administración de NE
cambios hemodinámicos originados por la se asoció a un mejoramiento significativo de
titulación de la infusión de NE para alcanzar las variables analizadas, evidenciándose un
una PAM ≥65 mmHg. Los autores pudieron aumento de la StO2 de 75±9 a 78±9% (p <0,05)
evidenciar un aumento del índice cardíaco y en la pendiente de recuperación de la StO2
(IC) de 3,2±1,0 a 3,6±1,1 L/min/m2, índice de de 1,0±0,6 a 1,5±0,7%/s (p <0,05), además de
volumen sistólico de 34±12 a 39±13 mL/m2, un incremento de la PAM e IC.
índice de volumen global al final de la diástole Mortalidad: Un estudio de una cohorte
de 694±148 a 742±168 mL/m2, y del índice de retrospectiva de pacientes con shock séptico
función cardíaca de 4,7±1,5 a 5,0±1,6 por min, evaluó el impacto del retardo en el inicio de NE
sin que se produjera un cambio significativo sobre la mortalidad41. Los autores documentaron
de la frecuencia cardíaca (98±21 vs. 97±19). una fuerte asociación entre el momento de la
El mismo grupo de investigadores45, llevó a administración del vasopresor y la mortalidad
cabo un estudio fisiológico para determinar si registrada a 28 días. Por cada hora de retardo
la administración de NE podía incrementar la en el inicio de NE en las primeras 6 horas de
contractilidad cardíaca en pacientes hipoten- reanimación del shock séptico se observó un
sos (<65 mmHg) durante la fase inicial de la 5,3% de incremento en la mortalidad. Adicio-
reanimación del shock séptico (<3 horas). Se nalmente, se encontró una mortalidad de 30,4%
realizaron mediciones ecocardiográficas previo cuando la NE fue iniciada dentro de las primeras
al inicio de NE (T0) y luego de alcanzar una 2 horas en comparación al 65,2% cuando fue
PAM ≥65 mmHg (T1). Los pacientes presentaron iniciada después de las primeras 6 horas. Un
un incremento significativo de la fracción de análisis retrospectivo que evaluó el inicio muy
eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y de la precoz de NE en comparación a un inicio tardío43,
integral velocidad-tiempo del tracto de salida en dos grupos de 93 pacientes pareados por
del ventrículo izquierdo (VTI). Adicionalmente, puntaje de propensión, documentó un menor
el aumento de estas variables fue más notorio riesgo de muerte a 28 días en el primer grupo
en los pacientes que tenían FEVI <45%. (HR 0,31; CI95% 0,17-0,57; p <0,001).
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Recientemente, un metaanálisis32 ha repor- endotoxin shock. Ann Surg 1998; 228: 239-248.
tado una menor mortalidad a corto plazo (28-30 5. De Backer D, Creteur J, Silva E, Vincent JL. Effects
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