Inmunología del trasplante
Trasplante:
- Conceptos generales, nomenclatura y clasificaciones
en el trasplante de órganos
- Mecanismos de rechazo
- Tipos de rechazo
- Prevención y tratamiento del rechazo
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Conceptos Generales en el Trasplante
Trasplante: Conjunto de técnicas médico-quirúrgicas destinadas a
reemplazar un órgano o tejido que no funciona correctamente
(habitualmente se abrevia Tx.)
(Terminológicamente Trasplantar = Cambiar la posición natural de un órgano o tejido,
actualmente se usa para referirse a los intercambios entre individuos diferentes).
El órgano o tejido trasplantado se conoce como INJERTO
El paciente/individuo receptor del injerto es el HUESPED
El individuo donador del injerto es el DONANTE
El S.I. detecta los órganos trasplantados como extraños, y si no se
evita, el injerto es eliminado activamente por el SI (rechazo del
órgano). En TMO el organismo entero es reconocido como extraño
y tiene lugar la enf del injerto contra el huesped.
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Trasplante - Clasificación según el
origen del injerto
• Autólogo o AutoTrasplante:
• Isogénico o IsoTrasplante: Un isoinjerto es el que proviene de
individuos genéticamente idénticos (hermanos homocigotos).
• Alogénico o Alo Trasplante: Un injerto alogénico
es el que proviene de un individuo de la misma
especie.
• XenoTrasplante: Un xenoinjerto es el que
proviene de individuos de diferente especie.
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Trasplante - Otras clasificaciones
Según la implantación anatómica:
• Tx. ortotópicos: el injerto se situa en la misma localización que el
órgano reemplazado.
• Tx. heterotópicos: el injerto se situa en una localización diferente a la
del órgano reemplazado.
Según el estado vital del donante
• Tx. de cadáver
• Tx. de donante vivo
Según la técnica de implantación:
• Tx. con anastómosis vasculares
• Tx. de injertos libres
• Tx. celulares
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Trasplante - Clasif. según el tipo de órgano
• Transfusión sanguínea: El 1er tx. y el más frecuentemente realizado; es
un tx. de injerto libre (a veces es un tx. celular: plaquetas, leucocitos, eritrocitos,
...) temporal.
• Tx. de piel: tx. de injerto libre y temporal.
• Tx. de córnea: tx. de injerto libre
• Tx. de hueso: tx. de injerto libre y temporal (de manera similar hay tx. de
cartílago, tendones, ..)
• Tx. de Progenitores Hematopoyéticos (TPH): tx. de donante vivo y
celular (incluye TMO, SCU, TPHM).
• Tx. de órganos sólidos: Tx. con anastómosis vasculares
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Por frecuencia (órganos sólidos):
Riñón > Hígado > Corazón >Pulmón >Páncreas > Intestino > Mixtos
[Link] Datos apartado “Estadísticas”
2500
2000
Tx renal
1500
Tx hepático
Tx cardíaco
Tx pulmonar
1000
Tx pancreático
500
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Trasplantes
Piel, autóloga (quemados)
Córnea, de cadáver Temporal, tejido no viable
sin inmunosupresión Alogénico, requeriría
47.000 año (USA) inmunosupresión
2.873 en España en 2009
Transfusiones sanguíneas;
Pulmón, de donante compatibilidad ABO y Rh
muerte cerebral Pocas complicaciones
1.461 en 2007 en USA 300.000 donaciones al año en
219 en España en 2009 Catalunya
a veces con corazón
Páncreas, de cadáver;
1.217 en 2007 en USA;
97 en España en 2009
Corazón, de donante Páncreas y Riñón
muerte cerebral, compatibilidad Islotes pancreáticos suficientes
HLA útil pero no factible;
2.141 en 2007 en USA; Riñón,
274 en España en 2009 de donante vivo o cadáver
Compatibilidad ABO y HLA
16.119 en 2007 en USA,
Hígado, de cadáver; cirugía 2.328 en España en 2009
compleja. Resistente a rechazo
hiperagudo pero riesgo de injerto Médula ósea o progenitores
contra huésped. 5.890 tx en 2007 hematopoyéticos
en USA; 1.099 en España en 2009 Compatibilidad ABO y HLA
Rechazo raro pero mayor riesgo es
injerto contra huésped
817 alogénicos en España en 2009
7
8
El Rechazo del órgano
El Trasplante de órganos (un vez superados los problemas médico-quirúrgicos)
presenta fracasos mantenidos a lo largo del tiempo Rechazo eliminación activa del
Injerto): .
Tejido % de éxito
trasplantado a los 5 años
Riñón 75-90
Hígado 40-60
Corazón 60-70
Pulmón 30-60
Piel Transitorio
Cornea >90
TPH 75-80
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El Rechazo del órgano
La Respuesta Inmune es la principal responsable del rechazo
Reconocimiento de Antígenos en el Injerto:
A) Antígenos Mayores de
Histocompatibilidad: HLA
B) Antígenos Menores
C) Otros antígenos.
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Mecanismo de rechazo
Alorespuesta a moléculas del MHC (HLA) :
La alorespuesta se vehiculiza (de manera principal) por el Reconocimiento como
extraño de las moléculas presentadoras del MHC, las moléculas HLA.
Aloreconocimiento
Péptido extraño en Péptido extraño dominante en Péptido extraño en
HLA propio HLA extraño HLA extraño dominante
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Tipos de aloreconocimiento
Aloreconocimiento DIRECTO:
T propio reconoce estructura péptido (?)+HLA extraño (APC donante)
aproximadamente un 2-10% de los linfocitos T reconocen un MHC alogénico
(frente a < 0,01 % en el reconocimiento normal de un antígen extraño)
Aloreconocimiento INDIRECTO:
T propio reconoce estructura péptido extraño+HLA propio (APC propia)
Alorespuesta a Antígenos menores de Histocompatibilidad
otros antígenos polimórficos: Ag HY, CD31,GSTT1, ...
No hay respuesta humoral detectable a los Antígenos menores.
Otros Antígenos de importancia potencial en el Trasplante:
SuperAntígenos ??, Ags específicos de tejido (Sk), grupos sanguíneos, ….
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Células NKs -La hipótesis de Missing-Self,
falta de auto reconocimiento y de las
señales opuestas
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La reacción de rechazo
• Es una respuesta adaptativa del sistema inmune:
– Tiene memoria
– Es específica
– Es difícil de revertir
– Es un proceso T dependiente, ratones atímicos aceptan los
trasplantes
– En el rechazo no sólo intervienen linfos T
→ Acs, C y otras células
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La “memoria” del rechazo
Memoria inmunológica del rechazo
A) Aceptación B) Rechazo C) Rechazo
del autoinjerto primario. secundario.
Injerto epidérmico Injerto epidérmico Injerto epidérmico
Revascularización Revascularización Infiltración celular
Día 3-7
Recuperación epidérmica Infiltración celular Trombosis y necrosis
Día 7-10
Día 12-14 Resolución Trombosis y necrosis
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El rechazo es mediado por
células T
Contribución relativa de los linfocitos T CD4+ y T CD8+
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Alorespuesta in vivo.
Estadío de Sensibilización
APC pasajera
Órgano del HLA
donante clase II
Ganglio Linfático
Células Efectoras
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Rechazo: Componentes de la Alorespuesta.
Mecanismos
Efectores
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Tipos de rechazo en Tx
• Rechazo Hiperagudo:
– Aparición rápida
– Acs preformados que activan el complemento. (Lesión en <24 h).
– No tiene tratamiento; Prevención cross-match
– El endotelio es la diana principal y su lesión el efecto central
• Rechazo Agudo:
– Rechazo “híbrido”. Participan Acs y linf. T. (Lesión en 6-90 días).
– La inmunosupresión (esteroides y antilinfocíticos) controla el 60-90% de los casos.
• Rechazo Crónico:
– Rechazo también “híbrido” (los Acs son importantes). (Lesión tardía pero
persistente).
– No hay medidas terapeuticas útiles para evitar la perdida del órgano.
• La Enfermedad del Injerto contra el Huésped (EICH, en inglés GVHD) es un tipo de
rechazo especial en que el “rechazado” es el huésped, ya que el “injerto” es el SI.
– Presenta formas agudas y crónicas y es característico del TPH.
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El rechazo renal hiperagudo
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Tipos principales de rechazo
Hiperagudo
Crónico
Agudo
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EICH (GVHD)
La Enfermedad del Injerto contra el
Huésped (EICH) es un tipo de rechazo a) Forma aguda [A nivel cutaneo ->
invertido (también tiene formas agudas Exantema maculopapular (Panel I)]
y crónicas) característico del TPH. b) Forma crónica [A nivel cutaneo ->
Esclerosis dérmica].
Histología: Infiltración linfocítica con
cambios citopáticos en los
queratinocitos (Panel J;
hematoxilina&Eosina, x63). Los
linfocitos infiltrantes T CLA+
producen Th1 (forma aguda) o Th2
(forma crónica).
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PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
Cómo evitar/tratar el rechazo immunológico
• Estudios previos: Tipificación HLA, selec. de donantes, crossmatch, cultivo mixto linfocitario, ...
• Immunosupresores:
a) Inhibidores de la mitosis (azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato mofetil, …)
b) Corticoides
c) Agentes de unión a las inmunofilinas (Ciclosporina, FK506, Rapamicina, …)
d) Inhibidores de las señales coestimuladoras (anticuerpos monoclonales,...).
84 Liver transplants
azathioprine and corticosteroids (black)
55 Liver transplants
cyclosporin A and corticosteroids (blue).
Prevención del rechazo
• Estudio de compatibilidad ABO donante-receptor.
• Análisis de la compatibilidad HLA:
– donante es un cadáver (riñón), selección posibles receptores (tipificación
previa), a partir de la tipificación HLA del donante (riñón).
– donante está vivo (TPH) se selecciona el donante para cada receptor.
• Estudio de la presencia de Acs:
– pre-trasplante, se analiza la presencia de Acs contra diversas células
diferentes (PRA, Panel Reacting Antibodies).
– Cuando ya se dispone del donante, es necesario una prueba
entrecruzada (cross-match). ES DETERMINANTE PARA LA
REALIZACION DEL TX
• Estudio de la compatibilidad absoluta entre donante y receptor
(TPH): Cultivo Mixto Linfocitario.
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Caract. Grales. Trasplante de órganos
• Los Injertos se aceptan sin problemas entre individuos genéticamente
idénticos.
• La intensidad del rechazo es proporcional a la disparidad genética.
• La región MHC (especialmente los genes de las moléculas de clase II y en
menor grado los de clase I) contienen los genes más importantes en la
definición del rechazo.
MM: Incompatibilidad HLA (HLA-A,B,DR)
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Efecto de HLA sobre el injerto
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Cross-match
Suero paciente
Células (linfócitos) del donante +
Suero del receptor.
Adición de complemento: lisis celular.
Adición de colorante/marcador:
diferenciar células vivas de las muertas.
naranja de acridina + bromuro de etidio
(eosina + formol)
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Cultivo Mixto Linfocitario
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Identificación de la
huella de la tolerancia
CCL20, TLE4, CDH2, PARVG, and
SPON1; P < 0.006 for RAB30, BTLA,
and SMILE; P < 0.03 for SOX3, CHEK1,
HBB, and DEPDC1; P = 0.045 for CDC2
Aproximadamente el 90% de
las citoquinas proinflamatorias
están reducidas en pacientes
TOL, evidencia de la
quiescencia inmune y de
ignorancia del antígeno del
donante
Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Sep 25;104(39):15448-53. Epub 2007 Sep 14.
Identification of a peripheral blood transcriptional biomarker panel associated
with operational renal allograft tolerance.
Brouard S, Mansfield E, Braud C, Li L, Giral M, Hsieh SC, Baeten D, Zhang M,
Ashton-Chess J, Braudeau C, Hsieh F, Dupont A, Pallier A, Moreau A, Louis S,
Ruiz C, Salvatierra O, Soulillou JP, Sarwal M. 31
