AVANCES EN PSICOFARMACOLOGÍA

Quetiapina, un nuevo antipsicótico atípico

para el tratamiento de la esquizofrenia
M. Prietoa, A. Aranab y F. Navarroc
aHospital Psiquiátrico de Zaldibar. bHospital Psiquiátrico de Bermeo. cClínica Vicente de San Sebastián.

INTRODUCCIÓN receptores D1 y D2 de dopamina y algo mayor por el re-

ceptor 5HT2 de serotonina, moderada por los alfa-1-
adrenérgicos y por los H1 de histamina, e insignificante
El descubrimiento en los años cincuenta de la clorpro- por los muscarínicos8-10. El perfil de unión a receptores
mazina revolucionó el tratamiento farmacológico de la recuerda a la clozapina pero la quetiapina presenta una
esquizofrenia. Los antipsicóticos introducidos posterior- menor afinidad por todos los tipos de receptores, pu-
mente hasta la aparición de clozapina, denominados diendo producir menos efectos anticolinérgicos y anti-
convencionales o típicos, no aportan ventajas en cuanto adrenérgicos7. La ocupación de los receptores dopami-
a eficacia respecto a clorpromazina pero presentan dife- nérgicos D2 estriales se ha determinado con tomografía
rencias en cuanto al perfil de efectos adversos y formas por emisión de fotón único (PET) sobre pacientes con
de dosificación. Los antipsicóticos atípicos surgen para esquizofrenia tratados con quetiapina; el porcentaje de
intentar superar los problemas terapéuticos de los con- ocupación resulta moderado (58-64%) y transitorio,
vencionales, que incluyen de falta de eficacia en algu- de forma que disminuye a valores mínimos (0-27%) al
nos pacientes, el efecto modesto sobre los síntomas ne- final del intervalo de dosificación (12 h)8. Una ocupa-
gativos y el riesgo de aparición de efectos adversos, es- ción alta de estos receptores (75-80%) se relaciona ge-
pecialmente síntomas extrapiramidales, discinesia tardía neralmente con la aparición de efectos adversos extrapi-
e hiperprolactinemia1. Todos los antipsicóticos atípicos ramidales9.
demuestran ser tan eficaces como los convencionales y En cuanto a la selectividad por las vías dopaminérgi-
presentan una incidencia significativamente menor de cas mesolímbicas, la quetiapina produce una inactiva-
causar efectos adversos extrapiramidales2. ción selectiva de la despolarización de las células dopa-
Recientemente, se han publicado recomendaciones y minérgicas del mesolímbico (A10) responsables de los
guías de expertos sobre el tratamiento de la esquizofre- efectos antipsicóticos, sin afectar a las células dopami-
nia en las que se incluyen los antipsicóticos atípicos nérgicas del nigroestriado (A9) encargadas de mediar
dentro de los algoritmos de decisión y son considerados los efectos extrapiramidales11.
como tratamiento de primera elección en la mayoría de En la tabla 1 se recogen los antipsicóticos atípicos y el
las situaciones clínicas, a pesar de su elevado coste eco- haloperidol ordenados de mayor a menor afinidad por
nómico3,4. los diferentes receptores9.
En este artículo revisaremos las características de la
quetiapina un antipsicótico atípico derivado de la diben-
zotiazepina, de reciente autorización en España para el FARMACOCINÉTICA
tratamiento de la esquizofrenia5. En los Estados Unidos
está autorizado su uso desde 1997 en el tratamiento de La farmacocinética de la quetiapina es lineal, pero no
los trastornos psicóticos, incluyendo la esquizofrenia6,7. se ha demostrado una relación entre las concentraciones
plasmáticas y la eficacia12. En la tabla 2 se exponen los
parámetros farmacocinéticos más relevantes, comparati-
FARMACOLOGÍA vos entre los antipsicóticos atípicos13.

La quetiapina es un antagonista de diversos receptores

de neurotransmisores; presenta una afinidad baja por los Absorción

La absorción de quetiapina es rápida y se incrementa

Correspondencia: Dra. M. Prieto. con los alimentos, pero las variaciones en la biodisponi-
Servicio de Farmacia. Hospital Psiquiátrico de Zaldibar.
Avda. Bilbao, s/n. 48250 Zaldibar. Vizcaya. bilidad no reflejan un efecto clínico mayor5. La concen-
Correo electrónico: mprieto@[Link] tración plasmática máxima se alcanza entre 1 y 2 h des-
113
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 3, MAYO-JUNIO 2001

TABLA 1. Antipsicóticos atípicos y haloperidol ordenados de mayor a menor afinidad por los distintos
receptores

D2 5HT2 α1 H1 Muscarínico
> afinidad Haloperidol Risperidona Risperidona Olanzapina Clozapina
Risperidona Olanzapina Clozapina Clozapina Olanzapina
Olanzapina Clozapina Quetiapina Quetiapina Quetiapina
Clozapina Quetiapina Haloperidol Risperidona Haloperidol
< afinidad Quetiapina Haloperidol Olanzapina Haloperidol Risperidona

TABLA 2. Parámetros farmacocinéticos de los antipsicóticos atípicos

tmáx (h) t1/2 (h) UPP (%) Vd (l/kg) BD (%) CYP450

Clozapina 3 ± 1,5 11-105 92-95 2-5 12-80 1A2, 3A4
Risperidona 1-1,5 3-24 90 1-1,5 68 2D6
Olanzapina 5,1 ± 1,2 20-70 93 10-20 > 57 1A2
Quetiapina 1-1,8 6,88 83 10 9,0 ± 4,0 3A4
tmáx: tiempo en alcanzar la concentración máxima; t1/2: vida media; UPP: unión a proteínas plasmáticas; Vd: volumen de distribución; BD: biodispo-
nibilidad; CYP: citocromo P.

pués de su administración oral13. Experimenta un im- El aclaramiento del fármaco está disminuido de un
portante efecto de primer paso hepático, alcanzando la 30-50% en pacientes ancianos y en un 25-30% en pa-
circulación sistémica un 9% de sustancia inalterada13,14. cientes con insuficiencia hepática, por lo que es preciso
ajustar la dosis en este grupo de población; sin embargo,
en la insuficiencia renal no parece que se requiera un
Distribución y unión a proteínas ajuste de la dosis5,7.
plasmáticas El sexo, la raza y el consumo de tabaco no modifican
las características farmacocinéticas del fármaco5, tam-
La alta liposolubilidad de la quetiapina, hace que se poco se han encontrado diferencias en la farmacocinéti-
distribuya ampliamente en el organismo presentando un ca de adolescentes cuando se compara con los adultos16.
volumen de distribución de 10 l/kg5,13,15. El grado de fi-
jación a proteínas plasmáticas es de un 83%, el resto de
antipsicóticos (atípicos y convencionales) presentan un Posología
porcentaje de fijación mayor5,13.
Se desconoce el grado en el que la quetiapina se ex- El rango de dosis recomendado varía entre 150 mg y
creta en la leche humana, por lo que se aconsejará a las 750 mg/día ajustándolo en función de la respuesta clíni-
pacientes que se encuentren en tratamiento con quetiapi- ca y no superando la cantidad de 800 mg/día, ya que no
na que eviten la lactancia5. se dispone de datos de seguridad por encima de esta do-
sis5,7,12. El tratamiento debe instaurarse gradualmente
para minimizar la aparición de hipotensión ortostática,
Metabolismo y excreción siendo la dosis inicial recomendada de 25 mg, 1-2 veces
al día, continuando con incrementos de 25-50 mg/día,
Se metaboliza en el hígado de manera casi completa, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 300-400
siendo las principales vías metabólicas la sulfoxidación, mg/día administrada en 2-3 tomas5,12,17. En general, se
mediada mayoritariamente por el citocromo P450 isoen- recomienda titular la dosis en 4 días, administrando 50
zima CYP3A4, y la oxidación15. La vida media de eli- mg/día el primero, 100 mg/día el segundo, 200 mg/día
minación es aproximadamente de 7 h y el estado de el tercero y 300 mg/día el cuarto día de tratamiento; sin
equilibrio estacionario se alcanza al cabo de 1 o 2 días embargo, hay que tener precaución con los pacientes an-
tras modificar la dosis7,14. La quetiapina y sus metaboli- cianos y aquellos susceptibles de tener hipotensión or-
tos se eliminan principalmente por la orina (70-73%), tostática, en los que se debería hacer una titulación de la
apareciendo menos del 1% en su forma activa5. Se han dosis de forma más lenta5.
identificado al menos 20 metabolitos en la orina, de los En ancianos y en pacientes con insuficiencia hepática
cuales dos se consideran activos, pero su contribución a se recomienda utilizar una dosis diaria menor, iniciando
la eficacia no parece relevante13. el tratamiento con dosis de 25 mg/día y continuando con
114
 M. PRIETO ET AL.– QUETIAPINA, UN NUEVO ANTIPSICÓTICO ATÍPICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA

incrementos de 25-50 mg/día hasta que se alcanza la do- bidos a otras causas (p. ej., la hospitalización, depresión
sis eficaz mínima5. En un estudio realizado con pacien- y efectos extrapiramidales). Por otra parte, el efecto te-
tes ancianos se han utilizado dosis de mantenimiento de rapéutico sobre síntomas negativos se observa a largo
100-300 mg/día de quetiapina18. plazo, por lo que se recomienda su valoración en ensa-
La quetiapina debe usarse con precaución en pacien- yos que tengan, como mínimo, una duración de 8 sema-
tes con enfermedad cerebrovascular, cardiovascular o de nas (todos los ensayos quetiapina son de 6 semanas o
otro tipo que pueda predisponer a la aparición de hipo- menos de duración). Los ensayos realizados con pacien-
tensión, en pacientes con insuficiencia hepática y en los tes que experimentan un episodio agudo proporcionan
que puedan presentar crisis epilépticas7. menos evidencia sobre los síntomas negativos porque
éstos son difíciles de distinguir de otros problemas.

Eficacia En la tabla 3 se recoge un resumen de los diferentes

ensayos realizados con quetiapina.
La eficacia a corto plazo de la quetiapina ha quedado
demostrado en 7 ensayos clínicos aleatorios, doble ciego
realizados sobre un total de 2.035 pacientes hospitaliza- Estudios controlados con placebo
dos que cumplían los criterios DSM-III-R para exacer-
bación aguda de esquizofrenia crónica o subcróni- La quetiapina es superior a placebo en el tratamiento
ca12,17,19-23. La valoración de la eficacia se ha realizado de los síntomas positivos con dosis mayores de 150
de acuerdo con diferentes escalas de medida de la sinto- mg/día y en el tratamiento de síntomas negativos con
matología de la esquizofrenia que incluyen: BPRS dosis de 300 mg/día. En un estudio preliminar realizado
(Brief Psychiatric Rating Scale), la escala sobre impre- sobre 12 pacientes, el grupo que recibió quetiapina 250
sión clínica global (CGI), la escala para valoración de mg/día (n = 8) experimentó una reducción significativa
síntomas negativos (SANS) y la escala de los síntomas en la puntuación media de las escalas BPRS y CGI com-
positivos y negativos (PANSS). Las medidas de eficacia parado con placebo (n = 4), encontrándose un descenso
primaria fueron el cambio en la puntuación total entre el mayor del 30% en la escala BPRS en todos los pacientes
valor inicial y el valor al final del estudio de la escala tratados con quetiapina19.
BPRS o PANSS y CGI. Entre las medidas de eficacia Borison et al20 evalúan la eficacia de quetiapina en
secundaria se incluye la respuesta al tratamiento, defini- 109 pacientes que reciben una dosis media de 307
da en la mayoría de los estudios como una reducción en mg/día (75-750 mg/día, n = 54), encontrando una mejo-
la escala BPRS o PANSS de al menos el 30%. ría de los síntomas positivos mayor con quetiapina que
En cuanto a la metodología de los ensayos, de todos con placebo (n = 55) pero no se alcanzó una reducción
ellos sólo uno21 detalla el método de aleatorización y, significativa de la puntuación de las escalas BPRS y
aunque todos se realizaron con la metodología doble CGI al final del estudio. La eficacia en el tratamiento de
ciego, ninguno describe cómo se llevó a cabo. Hay que los síntomas negativos medida con la escala SANS de-
destacar la alta proporción de pacientes que abandonan muestra una reducción significativa en la puntuación de
el tratamiento (un 54% del total de 2.035 que participan dicha escala al final del estudio.
en los ensayos evaluados) lo cual, junto con la corta du- Small et al21 realizan un estudio sobre 286 pacientes
ración de los mismos (inferior o igual a 6 semanas), donde comparan la eficacia de dosis altas de quetiapina
puede limitar la interpretación de los datos. La Agencia (hasta 750 mg/día) y dosis bajas (hasta 250 mg/día). En
Europea de Evaluación del Medicamento (EMEA) ha este estudio los síntomas negativos se valoraron en unos
publicado un informe donde se aconseja que en la inter- pacientes con la escala SANS y en otros con la escala
pretación de los resultados de ensayos clínicos con an- PANSS. El grupo que recibió dosis altas (media de 360
tipsicóticos se tengan en cuenta los siguientes puntos24: mg/día, n = 96) presentó una reducción mayor en la
puntuación de las escalas BPRS y SANS comparado
1. Los resultados de eficacia y seguridad establecidos con el grupo que recibió dosis bajas (media de 209
en pacientes con exacerbación aguda de esquizofrenia no mg/día, n = 94) y el grupo placebo (n = 96). Pero no se
pueden ser extrapolados a pacientes con tratamiento de encontraron diferencias significativas en la reducción
mantenimiento, y viceversa; del mismo modo, tampoco del valor de la subescala PANSS de síntomas negativos.
se pueden extrapolar los resultados de pacientes esquizo- Arvanitis et al12 comparan 5 dosis fijas de quetiapina
frénicos a pacientes con trastornos esquizoafectivos, ya dentro del rango 75-750 mg/día en 361 pacientes, en-
que el curso clínico de la enfermedad es diferente. contrando un descenso significativo en la puntuación de
2. La valoración de la mejora de los síntomas negati- las escalas BPRS y CGI para las 4 dosis mayores estu-
vos es difícil de interpretar porque éstos pueden ser de- diadas, 150, 300, 600 y 750 mg/día (n = 48, 52, 51, 54),
115
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 3, MAYO-JUNIO 2001

TABLA 3. Ensayos clínicos

Ensayo (años) Diseño/duración/ Criterio de Régimen de la dosis

n.o de pacientes Diagnóstico abandono (%) respuesta (dosis media)
Fabre (1995) Esquizofrenia crónica DC, R, CP Reducción QTP: 250 mg/día
n = 12 y subcrónica 3 semanas (8%) ≥ 30% BPRS Placebo
Borison (1996) Exacerbación aguda DC, R, CP, MC Sin criterios de QTP: 75-750 mg/día (307 mg/día)
n = 109 de esquizofrenia 6 semanas respuesta Placebo
crónica y subcrónica (54%)
Small (1997) Exacerbación aguda DC, R, CP, MC Reducción QTP alta ≤ 750 mg/día (360 mg/día)
n = 286 de esquizofrenia 6 semanas ≥ 30% BPRS QTP baja ≥ 250 mg/día (209 mg/día)
crónica y subcrónica (56%)
Placebo
Peuskens (1997) Exacerbación aguda DC, R, CR, MC Reduccion QTP: 75-750 mg/día (407 mg/día)
n = 201 de esquizofrenia 6 semanas ≥ 50% BPRS CPZ: 100-750 mg/día (384 mg/día)
crónica y subcrónica (33%)
Trastornos
esquizoafectivos
King (1988) Exacerbación aguda DC, R, MC Reducción QTP: 50 mg/día
n = 618 de esquizofrenia 6 semanas ≥ 30% BPRS QTP: 450 mg/día en 2 o 3 tomas
crónica y subcrónica (51%)

Arvanitis (1997) Exacerbación aguda DC, R, CP, CR, MC Reducción QTP: 75, 150, 300, 600, 750 mg/día
n = 361 de esquizofrenia 6 semanas ≥ 30% BPRS HAL: 12 mg/día
crónica y subcrónica (59%) Placebo

Copolov (2000) Exacarbación aguda DC, R, CP, MC Reducción QTP: 50-800 mg/día (455 mg/día)
n = 448 de esquizofrenia 6 semanas ≥ 30% PANSS HAL: 1-16 mg/día (8 mg/día)
crónica y subcrónica (33%)

DC: doble ciego; R: aleatorizado; CP: controlado con placebo; CR: controlado con fármaco de referencia; MC: multicéntrico; QTP: quetiapina; QTP
alta: quetiapina a altas dosis; QTP baja: quetiapina a bajas dosis; CPZ: clorpromazina; HAL: haloperidol.

mientras que la dosis de 75 mg/día (n = 53) no demostró sitivos y negativos de la esquizofrenia. No se observa-
diferencias con placebo (n = 51). En la valoración de ron diferencias significativas en la reducción de las es-
síntomas negativos, el máximo efecto se observó con la calas CGI y BPRS entre los dos grupos de tratamiento.
pauta de 300 mg/día de quetiapina. Sin embargo, si se analiza el porcentaje de pacientes que
En el estudio de King et al17, realizado sobre 618 pa- responden al tratamiento considerando como criterio
cientes, se utiliza una dosis subterapéutica de quetiapina una reducción superior o igual al 50% en la puntuación
(50 mg/día, n = 200) como grupo control y se comparan de la escala BPRS, se encuentran diferencias significati-
dos regímenes de dosificación de quetiapina 450 mg/día vas a favor de quetiapina respecto a clorpromazina (un
administrada 2 veces al día (225 mg 2 veces al día, n = 65% frente a un 52%; p = 0,04).
209) o 3 veces al día (150 mg 3 veces al día, n = 209). En dos ensayos en los que se compara quetiapina con
En todas las medidas de eficacia evaluadas (BPRS, CGI haloperidol no se observan diferencias significativas en
y SANS) la dosis de 450 mg/día fue significativamente las puntuaciones totales de las escalas estudiadas. Uno
superior a la dosis de 50 mg/día. No se encontraron di- de estos ensayos es el anteriormente citado de Arvanitis
ferencias entre los regímenes de dosificación de 450 et al en el que se comparan dosis fijas de quetiapina (75,
mg/día administrados 2 o 3 veces al día. 150, 300, 600 y 750 mg/día) con haloperidol 12 mg/día,
siendo las 4 dosis mayores comparables a haloperidol en
el tratamiento de síntomas positivos12. En el tratamiento
Estudios comparativos con antipsicóticos de los síntomas negativos, el máximo efecto se observa
convencionales con quetiapina 300 mg/día y con haloperidol 12 mg/día.
La proporción de pacientes que responden al tratamiento
Peuskens et al 22 comparan una dosis de 100-750 (reducción de la escala BPRS ≥ 30%) fue mayor para la
mg/día de clorpromazina (media de 384 mg/día, n = dosis de quetiapina 300 mg/día (51%) y para haloperi-
100) con quetiapina 75-750 mg/día (media de 407 dol 12 mg/día (50%). Para el resto de dosis de quetiapi-
mg/día, n = 101) en un estudio realizado en 201 pacien- na (75, 150, 600 y 750 mg/día), esta proporción fue del
tes. Se observa que quetiapina es al menos tan eficaz co- 35, 46, 45 y 49%, respectivamente. En otro estudio, Co-
mo clorpromazina en el tratamiento de los síntomas po- polov et al23 comparan 50-800 mg/día de quetiapina
116
 M. PRIETO ET AL.– QUETIAPINA, UN NUEVO ANTIPSICÓTICO ATÍPICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA

En los estudios donde se compara con los antipiscóticos

convencionales el porcentaje de pacientes que abandona
Escalas Resultados el tratamiento es alto en ambos grupos (un 56% con
BPRS QTP > placebo
quetiapina y un 58% con los convencionales) pero no se
CGI encuentran diferencias entre ambos grupos (OR = 0,94;
BPRS BPRS, CGI: QTP = placebo IC: 0,7-1,25), tampoco se encuentran diferencias signifi-
CGI SANS: QTP > placebo cativas en la valoración de los síntomas positivos y ne-
SANS
BPRS BPRS, CGI, SANS: gativos. Ningún estudio presenta la valoración del esta-
CGI QTP alta > QTP baja = placebo do global del paciente de forma dicotómica como mejo-
SANS Responden: QTP < 750 (53%), ra o no mejora.
PANSS QTP < 250 (50%), placebo (37%)
BPRS QTP = CPZ Leutch et al26 realizan un metaanálisis en el que se
CGI Responden: QTP (65%), compara la eficacia y la seguridad de risperidona, olanza-
PANSS CPZ (52%) pina, sertindol y quetiapina respecto a placebo y antipsi-
cóticos convencionales. Aunque no se comparan los atípi-
BPRS QTP 450 > QTP 50 cos entre sí, este análisis permite una comparación indi-
CGI QTP 2 tomas = QTP 3 tomas recta de los atípicos. Todos son superiores a placebo pero
SANS Responden: QTP 2 tomas (55%),
QTP 3 tomas (55%), QTP 50 (53%) la magnitud del efecto es moderada. Comparados con los
BPRS BPRS, CGI: QTP 150-750 fármacos convencionales, sertindol y quetiapina son tan
CGI = HAL > placebo QTP75 efectivos como haloperidol, mientras que risperidona y
SANS SANS: QTP300 HAL > placebo
Responden: QTP300 (51%), olanzapina son ligeramente superiores. En la valoración
Hal (50%) de los síntomas negativos todos los fármacos, incluso los
CGI QTP = HAL convencionales, son más efectivos que placebo.
PANSS Responden: QTP (44%),
HAL (47%)

Efectos adversos

Pese a la corta experiencia disponible, los efectos ad-

versos descritos con quetiapina son, en general, leves o
(media de 455 mg/día, n = 221) con 1-16 mg/día de ha- moderados, dependientes de la dosis y están condiciona-
loperidol (media de 8 mg/día, n = 227). Si se analiza el dos por la afinidad y el tipo de receptores a los que se
porcentaje de pacientes que responden al tratamiento une.
considerando como criterio una reducción igual o supe- En el sistema nervioso la somnolencia es el efecto ad-
rior al 30% en la escala PANSS no se encuentran dife- verso más descrito (6-35%), observándose una toleran-
rencias significativas entre ambos grupos. Un 44% de cia tras su uso continuado, también se han descrito casos
los pacientes que reciben quetiapina y un 47% del grupo de vértigo (2-11%) y mareos, asociados al bloqueo de
de haloperidol responden al tratamiento (p = 0,82). los receptores histaminérgicos H1 y alfa-1-adrenér-
En una revisión efectuada por el grupo de esquizofre- gicos5,23,27,28. Otras reacciones adversas son cefalea (7-
nia de la Cochrane25 se valora la eficacia de quetiapina 19%), insomnio (13%), agitación (6%), ansiedad (5%) y
comparada con placebo y con antipsicóticos convencio- astenia (4-9%) 5,23.
nales, ya que no hay estudios que comparen la quetiapi- El bloqueo de los receptores D2-dopaminérgicos es el
na con antipsicóticos atípicos. En los estudios donde se causante de la discinesia tardía. Seeman et al29 sugieren
compara con placebo, el porcentaje de pacientes que que este bloqueo es intermitente, lo que resultaría favo-
abandonan el estudio es alto en ambos grupos (53% para rable tanto para los síntomas extrapiramidales como pa-
quetiapina y 61% para placebo), pero es menor en los ra la discinesia tardía.
que reciben quetiapina (OR = 0,67; IC: 0,48-0,95). En la En un estudio multicéntrico comparativo con halope-
valoración del estado global de los pacientes, sólo un es- ridol, la frecuencia de acatisia, hipertonía, síndrome ex-
tudio 20 presenta los resultados de forma dicotómica trapiramidal y temblor fue del 20 frente al 5%, del 13
(mejora/no mejora) y no se encuentran diferencias frente frente al 4%, del 11 frente al 2% y del 8 frente al 2% pa-
a placebo. En cuanto a la valoración de los síntomas psi- ra haloperidol y quetiapina, respectivamente23. En este
cóticos, se observan cambios a favor de quetiapina en la estudio, el 70% de los pacientes tratados con quetiapina
puntuación de la escala BPRS (–0,71; IC: –0,96-–0,45). presentaron alguna reacción adversa y en el 2% fue cau-
La mayoría de los estudios usan la escala SANS en la sa de abandono del estudio. Estos valores fueron dife-
valoración de los síntomas negativos, con cambios sig- rentes significativamente con respecto a los de haloperi-
nificativos a favor de quetiapina (–1,48; IC: –2,3- –0,6). dol (p = 0,006).
117
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 3, MAYO-JUNIO 2001

TABLA 4. Comparación de los efectos adversos de los antipsicóticos atípicos

Bloqueo Hipotensión Riesgo de

SE DT SNM ↑ Peso Sedación ↑ Prolactina ↑ Transaminasas
muscarínico ortostática convulsiones
Risperidona ++ + + + +++ ++++ ++ ++ ++ +
Olanzapina + + 0/+ +++ ++ + +++ +++ +++ ++
Clozapina 0/+ 0/+ 0/+ ++++ ++++ + ++++ ++++ 0/+ ++
Quetiapina 0/+ ¿ 0/+ + ++ + +++ +++ 0/+ ++

SE: síntomas extrapiramirales; DT: discinesia tardía; SNM: síndrome neuroléptico maligno; ++++: alto; +++: moderado; ++: bajo; +: muy bajo; 0/+:
mínimo; ¿: incierto.

En cuanto a la discinesia tardía, faltan estudios a largo cas23. Sin embargo, se ha descrito un posible caso de hi-
plazo que lo confirmen, a pesar de que Ghelber y Bel- potiroidismo, por lo que se recomienda controlar la fun-
maker30 describen un caso en un paciente que recibe ción tiroidea35.
150 mg/día de quetiapina, tras 6 meses de tratamiento. En estudios comparativos controlados con placebo se
También se ha descrito un síndrome neuroléptico ma- ha observado una elevación de un 11 y un 17% en los
ligno, potencialmente asociado al uso de todos los anti- valores de colesterol y triglicéridos respectivamente,
psicóticos, con una frecuencia de aparición muy baja del con el uso de quetiapina6.
0,01-0,1%5. Se han observado alteraciones hematológicas (como
Los efectos adversos cardiovasculares, debidos al an- neutropenia transitoria clínicamente significativa) en el
tagonismo alfa-1-adrenérgico, incluyen hipotensión or- 2% de los pacientes, datos que no difieren de los de
tostática (4-14%), taquicardia (7%) y síncope (0,1-1%), otros antipsicóticos atípicos23. No se han descrito casos
aparentemente relacionados con la dosis y principalmen- de agranulocitosis, por lo que, en principio, no se re-
te durante el comienzo del tratamiento5,12,20-22,28. Los quieren controles hematológicos10.
pacientes de edad avanzada son más sensibles a estos En el hígado se han descrito incrementos, transitorios
efectos adversos, siendo su incidencia mayor del 20%28. y reversibles, de la aspartato aminotransferasa en un 6%
Estudios comparados con placebo no han demostrado de los pacientes, alcanzando valores 3 veces por encima
una diferencia significativa en alteraciones electrocar- del rango superior de normalidad, entre los 7 y los 21
diográficas (prolongación onda QT). primeros días de tratamiento, sin observarse signos de
Los efectos adversos endocrinológicos se deben al fallo hepático27.
bloqueo de receptores de dopamina e histamina e inclu- La aparición de cataratas no se ha demostrado en hu-
yen el aumento de peso y la hiperprolactinemia. El au- manos, pero sí en estudios con animales que utilizaban
mento de peso es un efecto adverso que, si se manifies- dosis altas, por lo que la FDA recomienda controles of-
ta, puede ocasionar, por un lado, incumplimiento y, por talmológicos al comienzo del tratamiento y cada 6 me-
otro, diabetes mellitus; además de aumentar el riesgo ses durante la terapia de mantenimiento6,27.
cardiovascular, ya de por sí elevado en los pacientes psi- Como efectos gástricos se han descrito dispepsia, do-
cóticos, debido a su estilo de vida sedentario, una dieta lor abdominal, anorexia y efectos anticolinérgicos, co-
poco sana y a que el 80% son fumadores31. La adminis- mo boca seca (7-19%), estreñimiento (9%) e incluso re-
tración conjunta con litio o ácido valproico incrementa tención urinaria con incidencia variable, dependiendo de
significativamente el riesgo de aumento de peso32-34. los estudios y las dosis ensayadas5,12,20-23. En el aparato
Por otro lado, los estudios hasta ahora disponibles no respiratorio se ha descrito como efecto adverso de
sugieren un aumento de la prolactina, lo cual puede pro- rinitis5.
vocar una incidencia menor de disfunción sexual20-22. En la tabla 4 se recogen la mayoría de los efectos ad-
Algunos autores obtienen datos de disminución estadís- versos descritos para los antipsicóticos atípicos comer-
ticamente significativa de los valores de prolactina, tras cializados1,20,36-39.
6 semanas de tratamiento con quetiapina cuando se
compara con haloperidol12,23. La diferencia no resultó
significativa en estudios frente a placebo12. Sobredosificación
Dosis altas de quetiapina (750 mg/día) están relacio-
nadas con disminuciones del 20% en los valores de tiro- La experiencia obtenida de los ensayos clínicos es li-
xina libre y total. Algunos autores observan diferencias mitada. En caso de intoxicación aguda con síntomas
significativas en los tests de función tiroidea (tanto un graves, se recomienda el tratamiento de soporte vital, in-
aumento en los valores de TSH como una disminución cluyendo el establecimiento y el mantenimiento de la
de T4 libre), pero sin que ello tenga repercusiones clíni- vía aérea, la monitorización y el apoyo del sistema car-
118
 M. PRIETO ET AL.– QUETIAPINA, UN NUEVO ANTIPSICÓTICO ATÍPICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA

TABLA 5. Coste por día de tratamiento de los antipsicóticos atípicos y de haloperidol

Dosis habitual de mantenimiento Costes (ptas.)

Fármaco Presentación comercial
por vía oral (mg)2 Tratamiento/día
Seroquel® (quetiapina) Comprimidos: 25, 100 y 200 mg 300-450 650-1.045
Zyprexa® (olanzapina) Comprimidos: 2,5, 5, 7,5 y 10 mg 5-20 445-1.748
Risperdal® (risperidona) Comprimidos: 1, 3 y 6 mg 4-8 553-1.092
Solución: 1 mg/ml
Leponex® (clozapina) Comprimidos: 25 y 100 mg 150-300 161-321
Haloperidol Ampollas: 5, 50, 100 mg 5-100 9-19
Comprimidos: 0,5 y 10 mg
Gotas: 2 mg/ml

diovascular. Se deberá considerar el lavado gástrico y la Coste del tratamiento

administración de carbón activado5.
El coste del tratamiento farmacológico de la esquizo-
frenia sólo supone un pequeño porcentaje del coste total
Interacciones de la enfermedad. Algunos autores afirman que repre-
senta el 0,59% de los costes directos y tan sólo el 0,17%
El metabolismo hepático de la quetiapina mediado por del coste total40. Sin embargo, y debido a la gravedad de
el citocromo P450, como ocurre con otros antipsicóticos, los síntomas de muchos pacientes ingresados, los costes
condiciona el tipo de posibles interacciones medicamen- pueden ser más elevados porque se necesitan dosis su-
tosas que puedan aparecer. Aunque la quetiapina no pa- periores a las recomendadas41. Por otro lado, la existen-
rece modificar, in vivo, el metabolismo de otros fárma- cia de un 5-25% de pacientes esquizofrénicos no res-
cos, tanto inductores como inhibidores enzimáticos de la pondedores suele tener como consecuencia que, en la
isoenzima CYP3A4 pueden alterar su farmacocinética. práctica, se asocien dos antipsicóticos atípicos o un atí-
La coadministración con inhibidores enzimáticos (como, pico a otro convencional, lo que duplica o cuadruplica el
entre otros, los antifúngicos azólicos, los macrólidos y la coste del tratamiento farmacológico31.
nefazadona) puede elevar los valores plasmáticos de que- En la tabla 5 se recoge el coste del tratamiento por día
tiapina; por otro lado, inductores como fenitoína, rifam- para los antipsicóticos atípicos comercializados actual-
picina y carbamazepina, al aumentar el aclaramiento, mente en España y el coste del haloperidol, un antipsi-
pueden hacer necesarias dosis más altas de quetiapina, cótico convencional.
por lo que es recomendable monitorizar, en ambos casos,
la aparición de posibles efectos adversos o intentar evitar
la asociación5. La significación clínica de estas interac- CONCLUSIÓN
ciones depende de los factores individuales, la secuencia
de administración, el momento de terapia, la dosis, etc., Los nuevos antipsicóticos ocupan un importante lugar
lo cual obliga a individualizar cada caso. en la terapia actual de la esquizofrenia. Son fármacos
En estudios realizados conjuntamente con otros anti- con una eficacia terapéutica, que resulta, al menos, com-
psicóticos y/o antidepresivos, como haloperidol, risperi- parable a la de los antipsicóticos convencionales. Pose-
dona, imipramina, fluoxetina o litio, no se observan al- en un perfil más favorable de reacciones adversas, justi-
teraciones farmacodinámicas ni cinéticas. Únicamente ficado por el elevado cociente de afinidad 5-HT2/D2, lo
en el caso de la administración con tioridacina puede ser que en principio minimiza, pero no anula, el riesgo de
necesario un aumento de dosis de quetiapina por aumen- extrapiramidalismo característico de estos fármacos. Sin
to de su aclaramiento5. En caso de administración con- embargo, la diferencia en el coste del tratamiento con
junta con anticoagulantes orales, se puede producir una respecto a los fármacos convencionales, obliga a tener
interacción, que tendría lugar no por desplazamiento de en cuenta que la mayoría de los autores justifican su uti-
su unión a proteínas plasmáticas sino por inhibición lización como terapia ligada a la mejora del cumpli-
competitiva del citocromo metabolizador, por lo que se miento y al alta hospitalaria.
aconseja una monitorización del efecto del anticoagu- Con el uso de quetiapina cabe destacar la escasa inci-
lante7. dencia de síntomas extrapiramidales que aparecen den-
Por otro lado, la capacidad de quetiapina de producir tro del rango de dosis terapéuticas, en estudios a corto
somnolencia puede verse aumentada con la coadminis- plazo (6 semanas). Debido a que estos efectos son un
tración de medicamentos depresores del SNC a dosis motivo frecuente de abandono del tratamiento (con el
que provoquen sedación, así como por el alcohol etílico. consiguiente fracaso terapéutico y recaída en pacientes
119
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 3, MAYO-JUNIO 2001

con esquizofrenia), la quetiapina puede ser una alternati- 5. Monografía de Seroquel©. Astra Zeneca. Marzo de 2000.
6. Caley CF, Rosenbaum S. Focus on quetiapine: the fourth aty-
va si mejora el cumplimiento y la aceptación del trata- pical antipsychotic. Formulary 1998; 33: 105-119.
miento por parte del paciente. Sin embargo, hay que te- 7. Drugdex© drug evaluations. Micromedex healthcare series.
ner en cuenta la incidencia de otros efectos adversos que Drug evaluation monograph of quetiapine. 2000.
8. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Shammi CS, Remington G, Se-
pueden aparecer y esperar a los resultados de estudios a eman P. A positron emission tomography study of quetiapine
largo plazo. in schizophrenia: a preliminary finding of an antipsychotic ef-
Esta sustancia presenta un amplio rango de dosis (150- fect with only transiently high dopamine D2 receptor occu-
pancy. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 553-559.
750 mg/día), lo que permite una posología bastante indi- 9. Richelson E. Receptor pharmacology of neuroleptics: relation
vidualizada pero compleja, debido a que puede ser nece- to clinical effects. J Clin Psychiatry 1999; 60: 5-14.
sario la combinación de varios comprimidos de distintas 10. Kerwin R, Taylor D. New antipsychotics: a review of their cu-
rrent status and clinical potential. CNS Drugs 1996; 6: 71-82.
dosis (hasta 7 comprimidos diarios de las tres presenta- 11. Goldstein JM. Quetiapine fumarate (Seroquel©): a new atypi-
ciones existentes, 25, 100 y 200 mg). Al comparar que- cal antipsychotic. Drugs Today 1999; 35: 193-210.
tiapina con los antipsicóticos convencionales, ésta sólo 12. Arvanitis LA, Miller BG, and the Seroquel Trial 13 Study
Group. Multiple fixed doses of “Seroquel” (quetiapine) in pa-
se dispone de la forma farmacéutica de comprimidos, lo tients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison
que en algunos casos puede suponer una desventaja, al with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997; 42: 233-
no disponer de formas inyectables o soluciones orales. 246.
13. Ereshefsky L. Pharmacokinetics and drug interactions: update
Teniendo en cuenta los efectos adversos de la quetia- for new antipsychotics. J Clin Psychiatry 1996; 57: 12-25.
pina se recomienda: realizar controles periódicos de la 14. Markowitz JS, Brown CS, Moore TR. Atypical antipsychotics
función hepática y de la función tiroidea, realizar exá- (part I): pharmacology, pharmacokinetics, and efficacy. Ann
Pharmacother 1999; 33: 73-85.
menes oftalmológicos al inicio y cada 6 meses (para de- 15. Parfitt K, editor. Martindale. The extra pharmacopeia (32. a
tectar la presencia de cataratas), así como controlar el ed.). Londres: Pharmaceutical Press, 1999.
peso corporal, la presión sanguínea y la frecuencia car- 16. McConville BJ, Arvanitis LA, Thyrum PT, Yeh C, Wilkinson
LA, Chaney RD. Pharmacokinetics, tolerability, and clinical
díaca. effectiveness of quetiapine fumarate: an open-label trial in
La escasa experiencia clínica existente respecto a la adolescents with psychotic disorders. J Clin Psychiatry 2000;
quetiapina (debido al poco tiempo que lleva comerciali- 61: 252-260.
17. King DJ, Link CG, Kowalcyk B. A comparison of bd and tid
zada), así como la falta de ensayos clínicos comparati- dose regimens of quetiapine (Seroquel) in the treatment of
vos frente a otros antipsicóticos atípicos, sitúan a este schizophrenia. Psychopharmacol 1998; 137: 139-146.
fármaco por el momento como una alternativa más, sin 18. Yeung PP, Tariot PN, Schneider LS, Salzman C, Rak IW.
Quetiapine for elderly patients with psychotic disorders. Psy-
aportar claros y relevantes beneficios respecto a los an- chiatric Ann 2000; 30: 197-201.
tipsicóticos atípicos ya comercializados. 19. Fabre LF, Arvanitis LA, Pultz J, Jones VM, Malick JB, Slot-
Por otra parte, debido al coste elevado de estos anti- nick VB. ICI 204,636, a novel, atypical antipsychotic: early
indication of safety and efficacy in patients with chronic and
psicóticos es necesario realizar estudios fármaco-econó- subchronic schizophrenia. Clin Ther 1995, 17: 366-378.
micos, para establecer su posición entre las distintas op- 20. Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG. ICI 204,636, an atypi-
ciones terapéuticas. cal antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, place-
bo-controlled trial in patients with schizophrenia. J Clin Psy-
chopharmacol 1996; 16: 158-169.
21. Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CGG.
Agradecimientos Quetiapine in patients with schizophrenia: a high- and low-
dose double-blind comparison with placebo. Arch Gen Psy-
chiatry 1997; 54: 549-557.
Expresamos nuestro agradecimiento al Prof. J.M. Rodríguez 22. Peuskens J, Link CGG. A comparison of quetiapine and
Sasiain por la revisión del manuscrito. chlorpromazine in the treatment of schizophrenia. Acta Psy-
chiatr Scand 1997; 96: 265-273.
23. Copolov DL, Link CGG, Kowalcyk B. A multicentre, double-
blind, randomized comparison of quetiapine (ICI 204,636,
“Seroquel”) and haloperidol in schizophrenia. Psychol Med
BIBLIOGRAFÍA 2000; 30: 95-105.
24. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.
1. Worrel JA, Marken PA, Beckman SE, Ruehter VL. Atypical Committee For Propietary Medicinal Products. Note for gui-
antipsychotic agents: a critical review. Am J Health-Syst dance on the clinical investigation of medicinal products in
Pharm 2000; 57: 238-258. the treatment of schizophrenia (paper CPMP/EWP/559/95).
2. Campbell M, Young PI, Bateman DN, Smith JM, Thomas Londres, febrero de 1997 ([Link]
SHL. The use of atypical antipsychotics in the management of 25. Srisurapanont M, Disayavanish C, Taimkaew K. Quetiapine
schizophrenia. Br J Clin Pharmacol 1999; 47: 13-22. for schizophrenia. En: Cochrane Collaboration. Cochrane Li-
3. Herz MI, Lieberman RP, Lieberman JA, Marder SR, McGlas- brary. Issue 1. 2000.
han TH, Wyatt RJ et al. American Psychiatric Association. 26. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Effi-
Practice guidelines for the treatment of patients with schi- cacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsyco-
zophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154: 1-63. tics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole com-
4. McEvoy JP, Scheifler PL, Frances A. The expert consensus pared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-
guideline series. Treatment of schizophrenia 1999. J Clin Psy- analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res
chiatry 1999; 60: 3-80. 1999; 35: 51-68.

120
M. PRIETO ET AL.– QUETIAPINA, UN NUEVO ANTIPSICÓTICO
ATÍPICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA

27. Goren JL, Levin GM. Quetiapine, an atypical antipsychotic.

Pharmacotherapy 1998; 18: 1183-1194.
28. Garver DL. Review of quetiapine side effects. J Clin Psy-
chiatry 2000; 61: 31-33.
29. Seeman P, Corbett R, Van Tol HN. Atypical neuroleptics ha-
ve low affinity for dopamine D2 receptors or are selective for
D4 receptors. Neuropsychopharmacology 1997; 16: 93-110.
30. Ghelber D, Belmaker RH. Tardive dyskinesia with quetiapine.
Am J Psychiatry 1999; 156: 796-797.
31. Stahl SM. Selecting an atypical antipsychotic by combining
clinical experience with guidelines from clinical trials. J Clin
Psychiatry 1999; 60: 31-41.
32. Young CR, Bowers MB, Mazure CM. Management of the ad-
verse effects of clozapine. Schizophr Bull 1998; 24: 381-390.
33. Umbricht D, Kane JM. Medical complications of new antipsy-
chotic drugs. Schizophr Bull 1996; 22: 475-483.
34. Stanton JM. Weight gain associated with neuroleptic medica-
tion: a review. Schizophr Bull 1995; 21: 463-472.
35. Feret BM, Caley CF. Possible hypothyroidism associated with
quetiapine. Ann Pharmacother 2000; 34: 483-486.
36. Beasley CM, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Ha-
milton S. Olanzapine versus palcebo and haloperidol: acute
phase results of the North American double-blind olanzapine
trial. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 111-123.
37. Van Kammen DP, McEvoy JP, Targum SD, Kardatzke D, Se-
bree TB. A randomized, controlled, dose-ranging trial of ser-
tindole in patients with schizophrenia. Psychopharmacol
1996; 124: 168-175.
38. Bustillo JR, Buchanan RW, Irish D, Breier A. Differential ef-
fects of clozapine on weight: a controlled study. Am J Psy-
chiatry 1996; 153: 817-819.
39. Casey DE. Side effects of new antipsychotics agents. J Clin
Psychiatry 1996; 57: 40-45.
40. Wyatt RJ, Henter I, Leary MC, Taylor E. An economic eva-
luation of schizophrenia-1991. Soc Psychiatry Psychiatr Epi-
demiol 1995; 30: 196-205.
41. Buckley PF. Novel antipsychotics and patient care in state
hospitals. Ann Pharmacother 1998; 32: 906-914.

121