Rev Med Hondur

Revisión Vol. 75
Bibliográfica Rev Med Hondur 2007; 75:30-42

Tuberculosis infantil:
un enfoque actual

Omar Mejía Reyes*

RESUMEN tiva, tratamiento de la infección tuberculosa latente y la

vacunación con BCG.
La tuberculosis es un problema de tal magnitud que la
Organización Mundial de la Salud la ha declarado una Epidemiología e historia natural:
emergencia global. El porcentaje exacto de niños con tu- La tuberculosis (TB) es endémica en muchos países espe-
berculosis se estima que es de 3 a 13% de todos los ca- cialmente en los del tercer mundo y mata 2 millones de
sos. La patogénesis y el cuadro clínico de la tuberculosis personas cada año. La organización mundial de la salud
infantil presentan características particulares debido a la estima que entre el año 2000 y 2020, aproximadamen-
inmadurez del sistema inmune y a la escasez de manifes- te estarán infectadas un billón de personas; 200 millones
taciones clínicas en el niño aún con tuberculosis activa. enfermarán y 35 millones morirán por tuberculosis (1) .
El diagnóstico es difícil y se basa en una combinación de El resurgimiento de la tuberculosis en muchas partes del
criterios: 1-. Contacto con un adulto con tuberculosis. mundo ha hecho que las autoridades reevalúen y redo-
2-. Cuadro clínico sugestivo (anorexia, falla en el medro, blen esfuerzos para una estrategia efectiva encaminada a
fiebre persistente, apatía, etc). 3-. Prueba de tuberculina eliminar esta enfermedad. En 1993 la OMS declaró a la
positiva. 4-. Anormalidades en la radiografía de tórax Tuberculosis como una emergencia global.
(adenopatías hiliares, patrón miliar, cavernas, etc). 5-. Ba-
ciloscopía o cultivo positiva. 6-. Granuloma específico en El porcentaje exacto de niños con tuberculosis es desco-
resultado de anatomía patológica. El tratamiento se basa nocida; se estima que es de 3-13% de todos los casos.
en una combinación de Isoniacida, Rifampicina, Pirazi- Muchos niños que entran en contacto con un adulto con
namida y Etambutol (o Estreptomicina) por dos meses, TB pueden presentar infección tuberculosa latente o de-
seguido de Isoniacida y Rifampicina por cuatro meses. sarrollar enfermedad tuberculosa primaria y permanecer
La cuarta droga puede ser omitida si la drogorresistencia asintomáticos por muchos años; sin embargo, 10% de es-
es poco probable o la enfermedad es mínima. La tuber- tos pacientes pueden desarrollar enfermedad tuberculosa
culosis multidrogorresistente puede requerir de cuatro a activa. Por lo tanto, la tuberculosis en los niños da una
siete drogas con una duración más prolongada y debe ser indicación de una reciente diseminación en la población.
manejada por un experto en tuberculosis. La adherencia En Honduras el Programa Nacional contra la Tuberculosis
al tratamiento es esencial para el éxito de la terapia. La reportó 3139 casos, para una tasa de 42.6/100,000 habi-
prevención se basa en el tratamiento de la enfermedad ac- tantes en el año 2006.

La escala de tiempo aproximada para el desarrollo de va-

* Neumólogo – Pediatra. IHSS. rias formas de tuberculosis se da en el cuadro No. 1.
Dirigir correspondencia a: Correo electrónico: [email protected]

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Cuadro No. 1. Intervalo de tiempo entre el contagio y el al sacrificio de animales infectados; sin embargo, en los
desarrollo de varias formas de tuberculosis7 países subdesarrollados que no se adhieren a estas practi-
cas, la enfermedad por M boris permanece prevalente. La
Tiempo entre la Infec-
Forma de TB ción y el inicio del
TB también puede ser transmitida a través de membranas
fenómeno mucosas o piel lesionada contaminada con M Tuberculosis,
Conversión Inmune 4-8 Semanas inoculación con jeringa, transplacentaria o por inhalación
de líquido amniótico infectado.4,5
Complejo Primario 1-3 Meses

Complicaciones Locales
3-9 Meses
La TB pulmonar ocurre cuando microgotas conteniendo
Pulmonares uno a tres bacilos son llevados hacia el árbol bronquial y
se implantan en un bronquiolo respiratorio o en un al-
Efusiones pleurales
3-12 meses
veolo, generalmente del lóbulo inferior derecho.6-7 Si el
(usualmente adolescentes) bacilo tuberculoso inhalado establece o no una infección
Miliar/meníngea 3 meses en adelante en el pulmón depende de la virulencia del bacilo y de la
actividad bactericida de los macrófagos alveolares que lo
Ósea 10-36 meses
fagocitan. Si el bacilo es capaz de sobrevivir a las defensas
Piel 5 años en adelante
iniciales, puede multiplicarse dentro del macrófago alveo-
Renal 10 años en adelante lar. El bacilo tuberculoso crece lentamente dividiéndose
aproximadamente cada 25-32 horas dentro del macrófa-
Los niños tienen mayor riesgo que los adultos, para pro- go. El M tuberculosis no tiene exotoxinas ni endotoxinas
gresar de infección a enfermedad y de desarrollar tuber- conocidas, por lo cual no hay una respuesta inmediata del
culosis miliar o meníngea. Esto se debe a la inmadurez huésped a la infección.
cualitativa y cuantitativa del sistema inmune del niño en
quien hay una reducción tanto en la quimiotaxis como en El microorganismo crece de 2 a 12 semanas hasta alcanzar
la activación y presentación del antígeno por macrófagos, el número de 103 a 104,lo cual es suficiente para poder
así como una reducida maduración específica de las célu- producir una respuesta inmune celular que puede ser de-
las T, siendo este último principalmente en lactantes. Este tectada por una reacción a la prueba cutánea de tubercu-
mayor riesgo es el fundamento par dar quimioprofilaxis a lina.4,6 Si el bacilo ingerido por los macrofagos alveola-
la infección latente en niños y no a los adultos. res, no es eliminado por estos, ocurre una multiplicación
intracelular activa y destrucción de los mismos; luego
En general, la enfermedad post-primaria con cavernas monocitos y macrófagos del torrente sanguíneo son atraí-
pulmonares es rara en niños y cuando se presenta es ge- dos por quimiotaxis a todos los sitios donde los bacilos
neralmente en adolescentes. La tuberculosis infantil es son liberados y ellos los ingieren sin poder matarlos.4, 8/10
usualmente primaria y paucibacilar, y su transmisión, aun Los macrófagos y los bacilos forman un tubérculo el cual
a contactos cercanos, es poco probable entre los niños.2,3 contiene macrófagos vivos, macrófagos muertos (células
epitelioides), macrófagos fusionados (células gigantes o
Patogénesis de Langerhans) y linfocitos T. El tubérculo se vuelve un
La tuberculosis humana es causada por el complejo Myco- granuloma con necrosis central y fibrosis. Eventualmente
bacterium tuberculosis, (M tuberculosis, M bovis M microtti puede ocurrir calcificación.4,11 Los granulomas tuberculo-
M africanun. Debido a que M. bovis causa enfermedad sos pueden contener también inclusiones compuestas de
en gatos, humanos y otros mamíferos y M. tuberculosis cuerpos asteroides, los cuales tienen fragmentos esquelé-
causa enfermedad sólo en humanos, se cree que M. tu- ticos y son encontrados en células gigantes, cuerpos de
berculosis es una forma mutante de M. bovis y que el gato Schaumann, los cuales son laminados, contienen hierro
fue la fuente inicial de tuberculosis en humanos. La ma- y calcio y están localizados en el tejido fibrótico, en célu-
yoría de los casos de tuberculosis humana en los países las gigantes y epitelioides.4,12 Antes del desarrollo de in-
desarrollados resultan de la infección de M. Tuberculosis. munidad celular el bacilo tuberculoso se disemina por vía
La infección con M. Bovis se ha eliminado en la mayoría linfática a los nódulos linfáticos hiliáres vecinos y desde
de estos países debido a la pasteurización de la leche y allí por el torrente sanguíneo a sitios más distantes. El sitio

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alveolar inicial de infección, los nódulos linfáticos hiliares ción de secreciones distales y perpetuar el proceso neumó-
infectados y la linfangitis forman el complejo primario.13 nico. Cuando la neumonía persiste, pueden presentarse
El bacilo TB de los nódulos linfáticos hiliares infectados bronquiectasias. Una fístula traqueoesofágica puede ocu-
puede diseminarse por vía linfática y por el torrente san- rrir si la enfermedad se disemina a una pared esofágica
guíneo a otros órganos, usualmente con altas tensiones de vecina.14,15 Los tuberculomas ocurren en TB pulmonar
oxígeno tales como ápices de los pulmones, riñones y si- crónica, son áreas de necrosis caseosa parenquimatosa con
tios de crecimiento vascular de los huesos largos. El bacilo linfocitos, células epitelioides, células plasmáticas y células
puede causar enfermedad en estos órganos rápidamente de Langerhans rodeadas por tejido fibrótico.
después de la infección o permanecer dormido en los teji-
dos y causar tuberculosis décadas más tarde. La tuberculosis pleural ocurre cuando el bacilo entra en
el espacio pleural del parénquima pulmonar o de una le-
El tubérculo puede también resolver y desaparecer, cal- sión pulmonar infectada o de una lesión espinal vecina y
cificarse y formar un complejo de Gohn o volverse ne- produce tubérculos en la pleura visceral o parietal. El de-
crótico con material caseoso producido por macrófagos. rrame pleural también puede ser secundario a fenómenos
El material caseoso permite a los bacilos TB replicarse de hipersensibilidad. Si se presenta una lesión tuberculosa
extracelularmente. El bacilo entonces puede diseminarse caseosa asociada con una ruptura de la vía aérea en el espa-
por extensión directa para formar lesiones pulmonares se- cio pleural, se presenta una fístula broncopleural y puede
cundarias tales como neumonía, enfermedad endobron- ocurrir empiema. Además, puede presentarse neumotórax
quial o pleuritis o puede diseminarse por vía hematógena con o sin hemotórax. La tuberculosis miliar se caracteri-
y causar lesión en otros órganos o enfermedad miliar en za por micronódulos blanco-amarillentos de 1 a 3mm de
el pulmón. La expulsión de material caseoso licuefacto de diámetro difusos en ambos pulmones y resulta de dise-
la vía aérea resulta en la formación de una cavidad, la cual minación de bacilos TB de los nódulos linfáticos hiliares
es rodeada de un tejido de granulación. La presencia de a través del conducto torácico y la circulación venosa al
licuefacción caseosa y una elevada tensión de oxígeno en parénquima pulmonar donde ocluyen capilares pulmona-
la cavidad promueven la replicación del bacilo resultando res y causan necrosis de las paredes de los vasos. Éstas son
en más de 107 a 109 bacilos. En contraste a la rápida mul- lesiones granulomatosas compuestas por linfocitos, leuco-
tiplicación del bacilo en estas cavidades extracelulares, éste citos polimorfonucleares, células epitelioides y de Langer-
puede permanecer quiescente sin replicación por años en hans con calcificación central y pocos bacilos.14
lesiones intracelulares. En lesiones sólidas caseosas sin li-
cuefacción con bajas tensiones de oxígeno, pH ácido y áci- Inmunología
do grasos, el bacilo no puede replicarse bien o se inhibe la La inmunidad mediada por células y la hipersensibilidad
replicación, como sucede en aquellas lesiones vistas en la retardada son las respuestas inmunológicas que protegen
enfermedad de Pott que solamente alrededor de 102 a 103 al cuerpo de la tuberculosis;4,7 Si estos procesos son débiles
bacilos. El bacilo TB se multiplica aún más lentamente en o fallan, la enfermedad tuberculosa puede desarrollarse en
tejido calcificado y fibrótico. En general, excepto por la un individuo expuesto al bacilo TB. La inmunidad me-
tuberculosis renal, la TB. extrapulmonar es caracterizada diada por células causa proliferación de linfocitos T CD4,
por un bajo número de bacilos. los cuales sintetizan citoquinas localmente en respuesta a
antígenos liberados por el M tuberculosis. Estas citoquinas
Las lesiones de tuberculosis pulmonar pueden variar den- son producidas por dos subtipos de linfocitos TCD4: Thl
tro de la misma región del pulmón, esto es que pueden los cuales son las células primarias que activan macrófagos
coexistir resolución, calcificación, licuefacción y fibrosis. para la respuesta inmune mediada por células y Th2 los
La lesión pulmonar primaria puede resultar en neumonía cuales aumentan la síntesis de anticuerpos por los linfoci-
que afecta principalmente el lóbulo inferior derecho, pero tos B. Dos citoquinas, el factor de necrosis alfa (TNFα)
puede involucrar cualquier párte del pulmón. y el interferón gamma ( INFNγ) atraen monocitos san-
guíneos hacia el sitio de lesión tuberculosa y los activa.
Las adenopatías mediastinales, perihiliares o paratraquea- Los monocitos activados, macrófagos y los linfocitos CD4
les, pueden producir obstrucción de la vía aérea lo cual producen enzimas lisosomales, radicales de oxígeno e in-
pueden causar atelectasias o atrapamiento aéreo con reten- terleuquina-2 los cuales ayudan a matar el bacilo TB.

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La hipersensibilidad retardada es parte de la respuesta En los recién nacidos los síntomas son más inespecíticos,
inmune mediada por células. Incluye linfocitos T CD4 pueden iniciar desde el nacimiento o presentarse hasta las
y CD8 citotóxicos y células asesinas, los cuales destru- 8 semanas de vida y estos son: dificultad respiratoria, fie-
yen a los macrófagos locales y el tejido que lo rodea y bre, hepatomegalia, esplenomegalia, irritabilidad, pobre
causa necrosis caseificada. La inmunidad mediada por succión, letargia, linfadenopatías, pápulas, ictericia y sig-
células es un proceso benéfico que inhibe la replicación nos del sistema nervioso central.22
bacilar activando macrófagos que se vuelven bacterici-
das. La hipersensibilidad retardada inhibe la replicación Las adenopatías peribronquiales tuberculosas pueden
bacilar destruyendo macrófagos no activados que contie- complicarse con pericarditis, fístula broncoesofágica,
nen bacilos TB y previene la replicación intracelular del parálisis del nervio laríngeo recurrente izquierdo, paráli-
bacilo.4,15-18 sis del nervio frénico, ruptura aórtica, compresión de la
vena subclavia. La efusión pleural tuberculosa resulta de
En presencia de bajo número de bacilos la inmunidad me- la ruptura de una lesión subpleural, diseminación de ma-
diada por células activa macrófagos y destruye al bacilo terial caseoso de un nódulo linfático o hipersensibilidad
mientras que en presencia de gran cantidad de bacilos, retardada a la proteína tuberculínica. Se caracteriza por
predomina la hipersensibilidad retardada y causa la necro- presencia de fiebre de inicio agudo con una duración de
sis del tejido. El neonato y el lactante menor son más pro- 14 a 21 días, dolor pleurítico localizado, disnea, matidez y
pensos a desarrollar tuberculosis diseminada que los niños disminución de los de los ruidos respiratorios. El líquido
mayores y adolescentes como resultado de una inmadurez es usualmente unilateral pero puede ocurrir en ambos es-
del sistema humoral, celular y las defensas inmune locales pacios pleurales con complejo primario bilateral. Aún sin
del pulmón.4,19 tratamiento el líquido usualmente reabsorbe sin secuelas,
pero puede producirse empiema, pleuritis caseosa, fístula
Manifestaciones clínicas broncopleural, neumotórax o hemotórax y como resulta-
Aproximadamente 10% de los individuos con infección do de adhesiones pleurales puede ocurrir escoliosis.4
tuberculosa eventualmente desarrollan enfermedad tuber-
culosa. El riesgo de desarrollar enfermedad después de la
infección es de 5% por año durante los primeros 2 años DIAGNÓSTICO
y disminuye subsecuentemente; aunque la posibilidad de
desarrollar TB permanece durante toda la vida si el niño El diagnóstico de la TB en niños es dificil porque los niños
con primoinfección no recibe quimioprofilaxis adecuada. son paucibacilares y el aislamiento del bacilo sólo se logra
Las manifestaciones clínicas de tuberculosis dependen de en 6% de los niños con PPD positiva.23 El diagnóstico
la cantidad del bacilo TB presente, la virulencia del orga- clínico basado en síntomas y signos tiene poca sensibili-
nismo, la edad, inmunocompetencia y la susceptibilidad dad y especificidad ya que la TB puede ser asintomática
del huésped.4 Aunque los niños con TB pueden ser inicial- en casi 50% de los niños.2 Por lo anterior, el diagnóstico
mente asintomáticos, existe un cuadro clínico muy suges- de TB infantil es indirecto y se basa en una combinación
tivo de TB con una evolución subaguda o crónica caracte- de criterios.2,20 En 1969, Stegen, Kaplan y Jones estable-
rizado por: 1) Disminución del apetito, 2) falla para ganar cieron varios criterios diagnósticos de la TB infantil y diez
peso (niño que no medra) o pérdida de peso por más de años después Toledo García y colaboradores, revisaron y
cuatro semanas. 3) febrícula o fiebre por más de 1 semana modificaron estos criterios llegando a la conclusión que
sin otra explicación. 4) apatía, desinterés en el juego.5) tos en casos dudosos pueden servir de pauta para establecer el
inicialmente paroxística y luego productiva.l3,14,20,21 diagnóstico.20,24 Estos criterios son los siguientes:
1) Aislamiento del bacilo =7 puntos; 2) Granuloma es-
Otros síntomas y signos menos sugestivos son dolor abdo- pecífico = 4 puntos; 3) PPD mayor de 10mm = 3 pun-
minal, diarrea crónica, dolores articulares y óseos, adeno- tos; 4) Antecedente epidemiológico de tuberculosis = 2
patías, nódulos linfáticos abscedados, cefalea e irritabili- puntos; 5) Radiografía sugestiva = 2 puntos; 6) Cuadro
dad.l4 Estos síntomas y signos pueden indicar la presencia clínico sugestivo = 2 puntos. La clasificación se realizaba
de enfermedad TB pero también pueden enmascarar otras de la siguiente manera: a) Hasta 2 puntos no es tubercu-
enfermedades pediátricas.4,14 losis; b) De 3 a 4 puntos, el diagnóstico es posible, c) De

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5 a 6 puntos, el diagnóstico es factible y amerita prueba a los 10 o 15 años.26,27 Si el paciente tiene BCG y prueba
terapéutica; d) De 7 puntos en adelante, el diagnóstico es de tuberculina positiva y está en alto riesgo de adquirir la
de certeza.20 enfermedad especialmente si tiene contacto reciente con
un adulto bacilífero; se recomienda que la reacción se in-
Recientemente la O.M.S. recomendó una guía para mejo- terprete independientemente de su estado vacunal previo.
rar el diagnóstico de la TB infantil en países pobres, basa- El valor predictivo positivo de la prueba de tuberculina
da en una cuidadosa y sistemática recolección de informa- puede mejorarse variando el tamaño de la induración,
ción diagnóstica. Esta guía es la siguiente: considerando positivo de acuerdo a los factores de riesgo
para desarrollar la infección. Así en pacientes con cate-
CRITERIOS SUGERIDOS PARA EL DIAGNÓSTI- goría de riesgo alto como: contacto cercano con adulto
CO DE LA TUBERCULOSIS INFANTIL (OMS)1 bacilífero, evidencia clínica, Rx de tórax sugestiva de TB,
terapia inmunosupresora, VIH y otras condiciones de in-
Sospechoso/ probable: munosupresión, una duración mayor o igual a 5 mm, se
Al menos tres de los siguientes: considerara positiva.28,29
1) Historia de contacto con un adulto con tuberculosis
2) Síntomas y signos de TB tales como fiebre persistente, A continuación se da una lista de causas de falsos positivos
tos, pérdida de peso, falla en el medro, anorexia, difi- y falsos negativos a la prueba de tuberculina: Falsos positi-
cultad respiratoria, linfadenopatías, etc. vos: Error en la técnica (aplicación y lectura); tuberculosis
3) PPD de 10mm o más de induración previamente tratada; infección por otras micobacterias y
4) Anormalidades en la radiografía de tórax tales como vacunación con BCG. Falsos negativos: Error en la técnica
adenopatías hiliares, infiltrados o cavernas. (aplicación y lectura); infección recientemente adquirida
(menos de ocho semanas); inmunosupresión (VIH, este-
Confirmados: roides, agentes citotóxicos, leucemia, linfoma); desnutri-
1) Baciloscopía o cultivo positivo de aspirado gástrico u ción; infección (varicela, sarampión y vacunas vivas).16
otro fluido corporal o
2) Hallazgos histológicos.2 Los hallazgos radiográficos en niños con tuberculosis in-
cluyen: aumento de los nódulos linfáticos hiliares, medias-
La prueba de Mantoux o de tuberculina, usando 5 uni- tinales o subcarinales; consolidación, atelectasia, derrame
dades de tuberculina o proteína pura derivada (PPD) o pleural. Las cavernas son más comunes en los niños ma-
una unidad de su equivalente PPDRT-23, es el método yores o adolescentes. Todas estas imágenes pueden sugerir
estándar para detectar infección por M tuberculosis. La rea- tuberculosis, pero el patrón de la tuberculosis miliar, es el
cción debe ser medida cuantitativamente en milímetros más sugestivo. (Figura No. 1) La imagen radiológica más
de induración después de 48 a 72 horas. Una prueba de típica es la linfadenopatía hiliar o paratraqueal. (Figura
tuberculina negativa no descarta enfermedad tuberculosa No. 2) Esta puede ocurrir con atelectasia, consolidación,
en un niño. Aproximadamente 10% de niños con cultivos sobredistensión localizada o con bronconeumonía. En al-
positivos por TB no reaccionan a la PPD inicialmente. gunos casos, la interpretación de la radiografía de tórax
puede ser difícil y una tomografía computarizada (TAC)
Varios factores están asociados a falsos positivos o falsos con contraste puede ser útil para decidir si los nódulos
negativos. Falsos positivos a la prueba de tuberculina linfáticos aumentados están presentes y puede demostrar
pueden ser atribuidos a infección asintomática por Myco- adenopatías mediastinales aún si la Rx de tórax es normal.
bacterium no tuberculoso o vacunación previa con BCG. Sin embargo, la TAC de tórax no se recomienda en forma
Sin embargo, la asociación de BCG previa con prueba de rutinaria.2, 3,30
tuberculina positiva es más débil de lo que realmente se
reconoce. Múltiples estudios han documentado que la Contrario a los adultos, los niños pequeños no expectoran
mayoría de los niños (80% - 90%) que recibieron BCG y por lo tanto la confirmación microbiológica usualmente
tienen una prueba de tuberculina no reactiva a los 5 años no es posible. Sin embargo, en escolares y adolescentes
de edad.2, 25 Más aún en los niños mayores (80% - 90%) que ya expectoran deben realizarse al menos 3 bacilosco-
que recibieron BCG, la reacción a la tuberculina se pierde pías en esputo. En lactantes y niños pequeños las posi-

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de Ziehl-Neelsen o por auramina-rhodamina. Con ambos

métodos se detectan microorganismos (habitualmente cali-
ficados como bacilo ácido-alcohol resistente o BAAR). Con
el método de Ziehl-Neelsen, los bacilos se tiñen de rojo y
contrastan con un fondo azul, verde o ámbar. Los medios
de cultivo para M. tuberculosis incluyen el Lowestein-Jensen
que es un medio sólido constituido de huevo, papa y glice-
rol entre otros nutrientes. En este medio, el bacilo requiere
6 a 8 semanas para el crecimiento. Si la muestra biológica
tiene un número suficiente de bacilos viables, el crecimien-
to se puede detectar en otro medio de cultivo denomina-
do BACTEC que usa medio líquido 7H12 de Midlebrok.
BACTEC es un método radiométrico que contiene ácido
palmítico, Carbono 14 y cuando es metabolizado se pro-
duce CO2 radioactivo, el cual se cuantifica indicando así el
nivel de crecimiento y si es el caso se confirma la presencia
de M. tuberculosis. Con este método el bacilo se puede de-
Figura No. 1. Tuberculosis pulmonar primaria: prominente tectar en 1 a 3 semanas y puede utilizarse para cultivar san-
adenopatía mediastínica en el hilio derecho. gre, secreciones respiratorias y orina. Otro medio de cultivo
más reciente que el BACTEC es el ESP Cultive System II
Myco, también es un medio de cultivo líquido que mide la
producción de CO2 y el consumo de oxígeno; permite la
detección del crecimiento en 1-2 semanas.31

Hay estudios adicionales disponibles como la reacción

en cadena de polimerasa (PCR) los cuales son útiles para
dar un diagnóstico rápido de TB. La PCR consiste en la
ampliación enzimática del ADN o del ARN del M tuber-
culosis; permite sintetizar por vía enzimática millones de
copias de un fragmento específico de ADN o ARN para
posteriormente por medio de técnica de hibridación o
sondas genéticas identificar la especie y puede dar el diag-
nóstico en 48 horas. La PCR puede realizarse en esputo,
Figura No. 2. Tuberculosis Miliar: múltiples micronódulos jugo gástrico, lavado bronquioalveolar, líquido pleural,
miliares esparcidos en ambos campos pulmonares. material de biopsia u orina lo cuál sugiere la utilidad de la
técnica debido a la rápida disponibilidad de resultado.32
bilidades de aislar el bacilo es mayor en lavado gástrico
que en muestras de broncoscopía (6% de positividad en La sensibilidad de PCR en jugo gástrico en niños con
pacientes con PPD positiva y hasta 50% en pacientes con baciloscopías y cultivos negativos y con evidencia clíni-
cuadro clínico y radiológico sugestivo). La posibilidad de ca y radiológica de TB es sólo del 25 %. La posibilidad
detectar el bacilo aumenta si el aspirado gástrico se realiza de obtener una PCR positiva aumenta con la presencia
con agua destilada en lugar de solución salina, se neutrali- de síntomas sugestivos, radiología sugestiva, PPD positi-
za con carbonato de sodio y se procesa inmediatamente o va, contacto reciente con TB activa, y tomando múltiples
se conserva en refrigeración.6,23 muestras en diferentes días. Sin embargo, la especificidad
del estudio puede ser tan alta como 100%.
La baciloscopía es un método directo de examen micros-
cópico de cualquiera de las muestras biológicas extendi- La medición de los niveles de Adenosin deaminasa (ADA)
das sobre una lámina de vidrio y teñidas por el método y su isoenzima las cuales son sintetizados por linfocitos T

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Rev Med Hondur Vol. 75

y monocitos están elevados en tuberculosis pleural, peri- tourinaria, piel, ojos, oídos y mastoides, corazón,
cárdica, peritoneal y del LCR.4,31 Otra prueba con menos membranas serosas (peritoneo, pericardio), glándu-
utilidad en pediatría es el test de ELISA para TB el cual las endocrinas, tracto respiratorio superior (amíg-
se ha desarrollado para detectar IgG sérica contra el M tu- dalas, laringe, glándulas salivares).
berculosis. Su sensibilidad en varios estudios varía de 16%
a 57% y una especificidad de 80% a 97%.27 Estas pruebas
de diagnóstico rápido son muy costosas y no se recomien- TRATAMIENTO
dan en forma rutinaria.2
El objetivo del tratamiento es erradicar la infección y la
En algunas ocasiones la tuberculosis se diagnostica por la enfermedad con el uso de múltiples drogas que son segu-
existencia de granulomas tuberculosos en especímenes ob- ras y efectivas. Las drogas deben tener mínimas reacciones
tenidos mediante diversas técnicas de biopsia de órganos adversas y el pediatra debe ser capaz de monitorizar la res-
(bronquial, pulmonar, ganglionar, de médula ósea, etc). El puesta al tratamiento de cerca. La promoción y monitori-
diagnóstico se basa en la presencia de granulomas caseifi- zación de la adherencia al tratamiento son esenciales para
cantes específicos.3 el éxito de la terapia. Aunque muchos regímenes han sido
exitosos para el tratamiento de la TB, los tratamientos in-
Diagnóstico de tuberculosis en niños según categorías tensivos cortos son esenciales en la prevención del surgi-
(UICTER)33,34 miento de resistencia y en la curación del paciente.2
1) Niños aparentemente sanos, no vacunados con
BCG Bases bacteriológicas para el tratamiento de la tuber-
a. Contacto, tuberculino negativo. ( Un test de tu- culosis
berculina negativo no elimina la posibilidad de una Uno de los objetivos del tratamiento antituberculoso es
infección tuberculosa.) prevenir la aparición de resistencias y para esto se debe
b. Contacto, tuberculino-positivo. (Un contacto es- enfatizar que todos los bacilos que forman una colonia, a
trecho con un adulto bacilífero conduce a una pesar de proceder de una sola célula, no tienen un com-
conversión tuberculínica en más de un 50% de los portamiento homogéneo frente a todas las formas bacila-
niños.) res, y así a partir de un determinado número de bacilos
c. Tuberculino positivo, sin contactos conocidos. surgen mutantes naturales espontáneos que se comportan
como resistentes a alguno de los fármacos. Esta muta-
2) Niños aparentemente sanos, vacunados con BCG ción es un azar accidental que está en función del tipo
con contactos. de fármaco administrado y de la concentración de este,
3) Niños con anormalidades clínicas y/o radiológicas. existiendo para cada fármaco mayor número de mutantes
a. Tuberculosis primaria. Existe una alteración radio- cuando se utiliza en concentraciones bajas de la sustancia
lógica definitiva, consistente en un complejo pri- que cuando estas son elevadas. En un cultivo del bacilo
mario (infiltrado pulmonar más un aumento de tuberculoso salvaje, aparece por mutación espontánea un
tamaño de los linfonodos mediastinales o hiliares) microorganismo resistente a la Isoniacida (INH) por cada
o un aumento de los linfonodos mediastinales o hi- 105-106 bacilos; un mutante resistente a rifampicina (RIF)
liares únicamente. por cada 107-108 bacilos; siendo esta frecuencia 1 por 106
b. Derrame pleural tuberculoso para Etambutol (EMB) y 1 por 105-106 para estreptomi-
c. Tuberculosis pulmonar post-primaria, incluyendo cina (SM); 1 por 102-104 para pirazinamida (PZ). Esta
linfadenitis. Se observa más frecuentemente dentro mutación de los bacilos es independiente para cada uno
de los 2 años después de la infección; la TB post- de los medicamentos por lo que la posibilidad de que se
primaria es menos frecuente en los niños menores presenten imitaciones asociados es igual al producto de
de 10 años de edad, pero su frecuencia aumenta sus tasas respectivas de mutación. Si se inicia tratamiento
durante la pubertad. con un solo fármaco en una TB cavitaria, se eliminarán la
d. Tuberculosis extrapulmonar: nódulos linfáticos, mayoría de los bacilos sensibles y el enfermo mejorará; sin
cerebro y meninges, ósea (hueso y articulaciones), embargo se producirá una selección de bacilos resistentes
gastrointestinal (hígado, vesícula y páncreas), geni- que en poco tiempo llegarán a ser la población dominante

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(fenómeno de fall and rise). El fármaco será inservible en Están localizados intracelularmente y su crecimiento
el futuro ya que el enfermo portará germénes resistentes es inhibido por el medio ambiente ácido del interior
siendo esta resistencia irrevesible. Por lo tanto toda mono- de los fagolisosomas de los macrófagos, pared cavi-
terapia real o encubierta por asociación con fármacos pre- taria o por la deficiente oxigenación de su entorno.
viamente resistentes o ineficaces llevará ineludiblemente Al no tener actividad metabólica difícilmente pueden
al fracaso y a la selección de resistencias. Al administrar ser eliminados por la acción de los fármacos. Ésta es
tres fármacos, la probabilidad de aparición de resistencias la principal fuente de las recidivas bacteriológicas de
es prácticamente nula ya que se necesitaría una población la enfermedad. El medicamento más activo frente a
bacilar que por su peso y volumen es imposible que pueda esta población bacilar es la pirazinamida. La INH y
alojarse en el cuerpo humano (1013 para INH + RIF y 1019 la RIF también tienen acción esterilizante sobre esta
para INH + RIF + EMB).35 Existen zonas del mundo don- población bacilar, aunque ésta es muy inferior a la pi-
de la resistencia primaria a INH la presentan más del 10% razinamida.
de los tuberculosos iniciales, llegando estos porcentajes a
superar el 25% en algunas zonas de Latinoamérica e in- 3) Gérmenes de fase de multiplicación esporádica.
cluso el 50% en determinadas regiones del lejano oriente. Población bacilar similar a la anterior 103 -105 gérme-
En Honduras, no se conocen con exactitud las tasas de nes. Están localizados preferentemente en el caseum
resistencia primaria. sólido donde el Ph es neutro. Presentan largos perio-
dos durmientes con cortos períodos metabólicos. Son
Es muy importante tener en cuenta este concepto por lo los responsables junto con la población anterior de las
altamente peligroso que puede resultar el tratar tuvercu- recidivas bacterianas tras la conclusión de la terapia.
losis estas zonas, con sólo dos fármacos en la fase inicial El fármaco de elección para eliminar esta población
de la enfermedad. Al superar el segundo ó tercer mes de es la RIF. La INH también actúa en esta población
tratamiento cuando el número de bacilos se ha reducido bacilar pero más lentamente.
por debajo del 10% de los iniciales, se podrá continuar
con tan sólo dos fármacos hasta completar el tratamien- 4) Población persistente o totalmente durmiente. No
to. La segunda gran consideración bacteriológica se puede tiene actividad metabólica por lo que no existe capa-
explicar a raíz de los trabajos de Mitchinson y Jindani.35,36 cidad destructiva por parte de los fármacos y es proba-
El primero de estos autores construyó la actualmente ble que sólo los mecanismos de defensa individuales
aceptada hipótesis de las distintas poblaciones bacilares sean capaces de ejercer algún control sobre ellos. Son
del M. tuberculosis. El mayor crecimiento bacilar es en los los responsables de las recidivas en pacientes con in-
sitios con Ph de 7.4 y presión de oxígeno entre 110 y 140 munodeficiencias.33
mmHg, así los gérmenes localizados en el interior de las
cavidades tienen un crecimiento más rápido y los locali- Tratamiento de la Tuberculosis Pulmonar:
zados en los macrófagos o en el caseum sólido lo hacen de En base a los anteriormente expuesto, la Academia Ameri-
una manera más lenta. En base a estas distintas caracterís- cana de Pediatría (AAP), la Sociedad Americana del Tórax
ticas se admite que existen 4 tipos de poblaciones bacilares (ATS), el Centro para Control y Prevención de Enferme-
que son las que condicionan los fundamentos de las actua- dades (CDC), la Sociedad Torácica Británica y la Unión
les asociaciones de fármacos y la duración del tratamiento. Internacional contra Tuberculosis y Enfermedades Respi-
Estas poblaciones bacilares son: ratorias (UICTER) recomiendan regímenes cortos. Una
combinación de INH, RIF, PZ y Etambutol (o estrepto-
1) Metabólicamente activas y en crecimiento conti- micina) por 2 meses seguido de INH y RIF 3 veces por
nuo. Están situados en el interior de las paredes ca- semana por 4 meses, es el tratamiento preferido en la ma-
vitarias. Esta población es rápidamente exterminada yoría de las formas no complicadas de TB pulmonar. La
por la acción bactericida de la INH y con menor rapi- cuarta droga (etambutol) puede ser omitida si la drogorre-
dez por la SM y RIF. sistencia es poco probable o la enfermedad es mínima. Se
han desarrollado nuevas drogas de acción larga tales como
2) Gérmenes en fase de inhibición ácida. Población la rifapentina, ofloxacina y PA-824 que prometen mejorar
poco numerosa de aproximadamente 103- 105 bacilos. la adherencia y ampliar el espectro. Las dosis en los niños

37
Rev Med Hondur Vol. 75

se calculan por Kg de peso y se presentan en el cuadro No. yendo la respuesta inflamatoria del huésped y por lo tanto
2 (Ref. 28,34,36-39). reduciendo el daño tisular. Reducen la mortalidad y las
secuelas neurológicas en niños con meningitis tuberculo-
Cuadro No. 2. Drogas comúnmente usadas sa.38 También están indicados en tuberculosis endobron-
para el tratamiento de la TB en niños y dosis quial, miliar, pleural o pericárdica. Un régimen común es
según peso prednisona 1-2 mg /Kg día por 4 a 6 semanas y luego
disminución progresiva por 2 semanas.
Drogas mg/kg/dosis
Actualmente, la cirugía se indica sólo en raras ocasiones y
Isoniacida (INH) 10-15 se usa para obtener muestras de tejido para diagnóstico,
Rifampicina (RIF) 10-20
para tratamiento de pericarditis constrictiva, descompre-
sión espinal para enfermedad de Pott y raramente para
Pirazinamida (PZ) 20-40
resecar enfermedad pulmonar localizada debido a TB
Etambutol (EMB) 15-25 multidrogorresistente.
Estreptomicina (SM) 20-40
Monitorización y seguimiento
Todos los niños con TB, deben ser controlados regular-
Tratamiento de la Tuberculosis Extrapulmonar mente por lo menos cada 4 a 6 semanas. Deben evaluarse
(Excepto meningitis TB, TB miliar, TB de huesos y ar- adherencia al tratamiento, respuesta al tratamiento (re-
ticulaciones) solución de los síntomas, ganancia de peso, mejoría ra-
El manejo de la tuberculosis en estos casos es idéntico al diográfica, evaluación bacteriológica si fuera necesario) y
de la TB pulmonar. reacciones adversas a medicamentos. Las pruebas de fun-
ción hepática no son recomendadas rutinariamente ya que
Tratamiento de la meningitis tuberculosa, TB miliar, los niños toleran bien los medicamentos antituberculosos.
TB ósea, de articulaciones y tuberculosis congénita Sin embargo en los niños desnutridos, con TB miliar o
Las formas severas de TB son difíciles de tratar y requieren diseminada, con enfermedad hepática crónica deben rea-
una terapia agresiva y de larga duración. Una combinación lizarse pruebas de función hepática cada 4 a 6 semanas. El
de INH, RIF, PZ y etambutol (EMB) o estreptomicina etambutol puede potencialmente causar toxicidad ocular,
(SM) por 2 meses seguida de INH y RIF por 10 meses es pero la literatura revela que es una droga segura en niños
el tratamiento preferido. Terapia de duración más corta tal mayores de 5 años de edad si es usada adecuadamente.2,
41,42
como 6 meses de tratamiento para meningitis tuberculosa
y miliar han mostrado tener respuestas similares compa-
radas con períodos más largos pero no son recomendados Consideraciones especiales
rutinariamente.2,39 Niños con VIH o Inmunocomprometidos
Los niños con infección por VIH, leucemias, linfomas y
Terapia directamente supervisada aquellos que reciben esteroides en forma crónica tienen
La adherencia a la terapia antituberculosa siempre ha sido los mismos signos y síntomas que los niños inmunocom-
un gran problema en el control de la enfermedad. La tera- petentes. Sin embargo, aquellos con enfermedad avanzada
pia estrictamente supervisada es una medida estándar en pueden presentarse con formas severas de TB tales como
la mayoría de los países. Ésta asegura que el trabajador de enfermedad diseminada, TB miliar o meníngea. El diag-
salud vigila que el paciente traga los medicamentos. Esto nóstico es más dificil en tales pacientes debido a la débil
tiene un impacto en el control de la TB, de tal manera que respuesta a la prueba de tuberculina y a que otras enfer-
se reduce la transmisión y las recaídas incluyendo la TB. medades oportunistas pueden simular una tuberculosis.
multidrogorresistente.40 La duración del tratamiento es usualmente 12 a 18 me-
ses.2 La Academia Americana de Pediatría recomienda el
Terapia adjunta mismo esquema de tratamiento tanto para los niños VIH
Los corticoides tienen un rol potencial en el tratamiento negativos como VIH positivos agregando tres meses a la
de muchas formas de tuberculosis. Estos actúan disminu- fase de sostén y la terapia puede extenderse hasta 12 me-

38
 No. 1 Enero, Febrero, Marzo; 2007

ses si no hay mejoría clínica, radiográfica o microbiológi- tomadas al niño. Estos pacientes deben ser manejados por
ca.4,29 un experto en tuberculosis.2, 46

Drogorresistencia Tuberculosis en el recién nacido

La tuberculosis drogorresistente ha emergido como un La tuberculosis congénita es una forma rara de tubercu-
gran reto para el control de TB en muchas partes del mun- losis y es más probable que ocurra cuando la madre tiene
do. Es comúnmente vista en pacientes que toman medica- TB miliar; sin embargo, la enfermedad puede ocurrir en
mentos irregularmente, que han tenido tratamientos pre- un infante nacido de una madre asintomática. Se han
vios, tienen co-infección con VIH y en niños en contacto propuesto tres modos de adquisición de la infección en
con un adulto que tiene cultivo probado resistente a INH este grupo de edad: a) Prenatal. Es la menos frecuen-
o RIF. te, se produce por diseminación hematógena del bacilo
tuberculoso a través de la vena umbilical; el complejo
Idealmente en todo niño con TB, debe contarse con la primario se forma en el hígado. También puede ocurrir
información del cultivo y la drogo-sensibilidad para TB por extensión local de endometritis tuberculosa a la ca-
del adulto con quien estuvo en contacto. El tratamiento vidad amniótica donde el feto adquiere la infección por
de la tuberculosis drogorresistente en niños debe ser in- aspiración o ingestión de líquido amniótico. b) Adquisi-
dividualizado de acuerdo a la información sobre la dro- ción o ingestión perinatal. Ocurre durante el parto por
go-sensibilidad disponible y la tolerancia del paciente a ingestión o inhalación de secreciones infectadas o por
las drogas. Los regímenes terapéuticos deben incluir dos ingestión de leche infectada; esta forma se vincula con
drogas bactericidas a los cuales el organismo es totalmente enfermedad primaria en pulmones o tracto gastrointesti-
susceptible y todo el tratamiento debe ser estrictamente nal. c) Adquisición postnatal. Es la forma más común de
supervisado. Para TB resistente a INH pero sensible a RIF, infección en el neonato. El mecanismo de transmisión es
un régimen de 9 a 12 meses de RIF, PZ y etambutol o la vía aérea. Las manifestaciones clínicas varían de acuer-
estreptomicina es altamente efectivo. Para TB resistente do al sitio y al tamaño de la lesión. Los datos clínicos
a RIF pero sensible a INH, una combinación de INH, suelen ser sepsis neonatal, dificultad respiratoria de na-
PZ, etambutol o estreptomicina por 12 meses es efectiva. turaleza inespecífica, tos, fiebre, hepatoesplenomegalia,
Algunos expertos recomiendan una cuarta droga inicial- linfadenopatías, pobre succión, letargia, irritabilidad,
mente (estreptomicina o etionamida). vómitos, evacuaciones con sangre, estreñimiento, falla
en el medro y neumonía persistente. El diagnóstico debe
Los gérmenes que son resistentes a INH y RIF se les lla- considerarse en cualquier niño con diagnóstico de sep-
man multidrogorresistentes (MDR). En estos casos, el sis neonatal que no responda al tratamiento antibiótico
tratamiento consiste en cuatro a siete drogas (incluyendo con el esquema empírico adecuado y en quien se haya
drogas de segunda línea como: etionamida, ofloxacina, descartado otro tipo de infección congénita. También se
etc) al cual el microorganismo es sensible.2,28 Un régi- sospecha por el antecedente materno. Un recién nacido
men recomendado es una combinación de: pirazinami- en quien se sospecha TB congénita debe ser evaluado
da, etambutol, etionamida, ofloxacina, INH a dosis altas. con prueba de tuberculina, radiografía de tórax, punción
Debe incluir por lo menos 2 ó 3 drogas a las cuales el lumbar, aspirado gástrico y otros cultivos apropiados. La
germen del caso índice adulto es sensible. La duración del placenta debe ser examinada por histopatología y cultivo
tratamiento es de 6 a 12 meses, dependiendo de la exten- para M Tuberculosis.
sión de la enfermedad. La toxicidad es más alta en estos
regímenes de múltiples drogas, usualmente los pacien- Un neonato nacido de una madre con tuberculosis activa
tes necesitan hospitalización y una adecuación de las dosis usualmente se separa de la madre hasta que ya no es infec-
y los esquemas.43,44,45 El costo, las reacciones adversas, la ciosa. Si el neonato está asintomático, la prueba tuberculí-
falta de disponibilidad de presentaciones pediátricas y al- nica es negativa y la Rx de tórax es normal se debe iniciar
gunas veces de drogas de segunda línea hace más dificil quimioprofilaxis con INH 10mg/Kg/día por 3 meses y
el manejo en países pobres y endémicos.44 Un médico que repetir la prueba tuberculínica al completar 3 meses de
sospecha drogorresistencia debe tratar de realizar cultivo quimioprofilaxis; si la prueba es negativa se suspende la
y drogo-sensibilidad en el adulto índice o en las muestras quimioprofilaxis y se aplica BCG. Si la prueba es mayor

39
Rev Med Hondur Vol. 75

o igual a 5 mm y el niño sigue asintomático, completar namida 10 a 15 mg/Kg/día y/o etambutol 15 a 20 mg/Kg/
quimioprofilaxis por 6 a 9 meses; sin embargo, si presenta día y/o ofloxacina 15 mg/Kg/día por 6 meses, las últimas
síntomas de TB deberá darse tratamiento completo. 2 drogas se incluyen dependiendo de la susceptibilidad de
los cultivos del adulto índice.43,44 Existen estudios que han
Si la prueba tuberculínica (PT) es positiva en el recién na- demostrado que un tratamiento de infección tuberculosa
cido y está asintomático con radiografía de tórax normal, latente (TITL) bien llevado tiene una efectividad de 95%
deberá darse quimioprofilaxis y si presenta cuadro clínico en prevenir tuberculosis activa y/o reactivación tuberculo-
sugestivo de TB dar tratamiento según esquema indicado sa por un período de 20 a 30 años. Sin embargo, el grupo
anteriormente.29, 39,47 de trabajo europeo considera que el TITL no debe admi-
nistrarse de manera indiscriminada.48,49
Prevención
Hay varios métodos para prevenir la diseminación de la Vacunación con BCG
tuberculosis tales como el tratamiento efectivo de la TB La vacuna BCG contiene bacilos vivos atenuados de M.
pulmonar activa; control del ambiente (mascarillas, ade- bovis. Su eficacia para la prevención de TB oscila en un
cuada ventilación e iluminación); quimioprofilaxis o tra- rango de 0% a 80%, con solamente 38% a 75% de pro-
tamiento de la infección tuberculosa latente (TITL) y la tección contra tuberculosis pulmonar. Esta variabilidad es
vacunación con BCG. atribuida a diferencias en la inmunogenicidad de las cepas
utilizadas, factores nutricionales e inmunes y la presencia
Manejo de los contactos con adultos tuberculosos de coinfección con otras micobacterias. Puede ser efectiva
Se recomienda enfáticamente la investigación de la familia contra el desarrollo de TB miliar y meningitis tuberculosa
completa en contacto con un adulto tuberculoso. Debido en niños; sin embargo, no previene la adquisición de in-
a que el riesgo de progresión de infección a enfermedad fección tuberculosa. Se han buscado alternativas a la BCG
puede ser rápido en niños, estos deben ser identificados y o utilizar dosis bajas de BCG para generar una respuesta
tratados con INH a tiempo. La AAP, ATS, UICTER y la mediada por células sin un componente significativo Th2
OMS recomiendan quimioprofilaxis para todos los niños y mejorar de esta forma la protección contra tuberculosis;
menores de 5 años expuestos a un adulto con TB, aún si sin embargo, no existe evidencia suficiente de este efec-
la tuberculina es negativa. Aquellos niños en quienes se to.3,50
sospecha enfermedad tuberculosa deben estudiarse y re-
cibir tratamiento antituberculoso completo. Los expertos
proponen mejorar el diagnóstico y tratamiento de estos CONCLUSIÓN
casos con infección tuberculosa latente como un medio
para prevenir futuras casos de enfermedad tuberculosa. La tuberculosis continúa causando considerable morbi-
lidad y mortalidad tanto en niños como en adultos so-
La quimioprofilaxis está indicada además para infección bretodo en países pobres con altas tasas de co-infección
con VIH, individuos con riesgo aumentado de desarrollar con VIH. El curso clínico, los patrones de transmisión y
tuberculosis tales como diabetes mellitus, cáncer, enferme- la epidemiología de la enfermedad han sido alterados por
dad renal terminal, desnutrición e inmunosupresión. Se factores biológicos y sociales. La certeza diagnóstica sigue
recomienda INH 5 a 10 mg/kg/día por 6 a 9 meses. Para siendo dificil en pediatría y continúa basándose en una
pacientes expuestos a adultos con TB resistente a INH, combinación de criterios. La adherencia al tratamiento es
se recomienda quimioprofilaxis con INH 10 mg/Kg/día esencial para el éxito de la terapia y disminuir la posibili-
+ RIF 10 mg/Kg/día por 9 meses.2,29,32,38 Las recomenda- dad de drogorresistencia. Es una enfermedad con impli-
ciones de quimioprofilaxis para la exposición a TB MDR caciones médicas, económicas y sociales y es solamente
continúa siendo un problema y deberá individualizarse e con educación del personal de salud e incrementando los
interconsultar a un experto en TB MDR. Schaaf y cola- esfuerzos financieros por parte de los gobiernos que puede
boradores recomiendan una combinación de altas dosis de alcanzarse la erradicación de la tuberculosis.
INH (15 a 20 mg/kg/día), PZ (25 A 35 mg/Kg/día), etio-

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