MACROLIDOS
Historia: La eritromicina fue descubierta en 1952 por McGuire et al., en los productos
metabólicos de una cepa de Streptomyces erythreus. La claritromicina y la azitromicina
son nuevos derivados semisintéticos de la eritromicina
Definicion: Bajo esta denominación se agrupa una serie de antibióticos que se
caracterizan por la existencia de un anillo lactónico macrocíclico al que se unen
diversos desoxiazúcares. El número de compuestos incluidos en este grupo ha
experimentado un considerable aumento en los últimos años con el objetivo de:
a) mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina;
b) mejorar la absorción oral al obtener productos más estables en medio ácido;
c) prolongar la semivida y, por lo tanto, aumentar el intervalo entre dosis;
d) disminuir los efectos adversos especialmente de tipo gastrointestinal, y
e) reducir el número y la importancia de las interacciones farmacológicas.
Clasificación: Desde un punto de vista químico pueden considerarse tres grupos de
macrólidos:
a) los que poseen un anillo lactónico de 14 átomos: eritromicina, oleandomicina,
roxitromicina, claritromicina, diritromicina y fluritromicina;
b) b) los que presentan un anillo lactónico de 15 átomos: azitromicina, y
c) c) los que poseen un anillo de 16 átomos: espiramicina, josamicina,
diacetilmidecamicina y roquitamicina
Mecanismo de acción: Los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas de las bacterias
por unirse el sitio P en la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Actualmente se
acepta que los macrólidos del grupo de la eritromicina bloquean el proceso de
traslocación del peptidil- ARNt en el ribosoma, mientras que los del grupo de la
espiramicina inhiben la formación del enlace peptídico previo al proceso de
translocación. Estas diferencias en el mecanismo de acción se explican por la existencia
de diferentes sitios de fijación: la proteína L22, a la que se une la eritromicina, y la
proteína L27, que es el lugar de fijación para los macrólidos del grupo de la
espiramicina. Ambas proteínas forman parte de la compleja estructura de la subunidad
50S del ribosoma, constituida por dos moléculas de ácido ribonucleico (ARN) y 33
proteínas diferentes.
El efecto de los macrólidos puede ser bacteriostático o bactericida, dependiendo de la
especie bacteriana sobre la que actúen, del tamaño del inóculo, de la fase de
crecimiento en que se encuentren las bacterias y de la concentración que alcance el
antibiótico en el lugar de la infección. Hay que tener en cuenta que los macrólidos se
caracterizan por requerir 2-4 veces la concentración mínima inhibitoria (CMI) para
conseguir la concentración mínima bactericida (CMB) y que esta concentración debe
mantenerse durante el tiempo suficiente, puesto que el efecto bactericida es
dependiente del tiempo.
Resistencia: La aparición de resistencias puede deberse a diferentes mecanismos:
a) Muchas bacterias gramnegativas (enterobacterias) son intrínsecamente resistentes
a la eritromicina debido a la dificultad de este antibiótico, una base débil, para
atravesar la membrana externa de la pared bacteriana. Sin embargo, la administración
oral de eritromicina produce concentraciones elevadas de este antibiótico en la luz
intestinal, reduciendo de forma significativa la flora aerobia gramnegativa.
b) Mutación cromosómica que provoca alteraciones en el sitio de fijación de la
subunidad 50S, por lo que disminuye la afinidad a la eritromicina y, con frecuencia, a
otros macrólidos y lincosaminas. Este tipo de resistencia se produce en un solo paso y
se ha demostrado en Bacillus subtilis, Streptococcus pyogenes y Escherichia coli;
probablemente ocurre también en Staphylococcus aureus.
c) Alteraciones en el ARN ribosómico de la subunidad 50S, mediadas por la
transferencia de plásmidos que contienen el gen de una ARN-metilasa capaz de metilar
la adenina. Esta modificación reduce también la fijación del antibiótico a la subunidad
ribosómica. La particularidad de este mecanismo consiste además, en que la ARN-
metilasa es inducible por pequeñas concentraciones de la propia eritromicina,
insuficientes para ejercer su acción antibacteriana, con lo cual resulta ineficaz la
siguiente exposición de la bacteria a concentraciones inhibidoras de eritromicina. Se
ha demostrado este mecanismo en S. aureus y probablemente exista en Streptococcus
pyogenes y Enterococcus faecalis.
Actividad antibacteriana: Como puede apreciarse en la tabla 64-1, los macrólidos
poseen en general una potente actividad antibacteriana sobre la mayor parte de cocos
grampositivos, muchas bacterias anaerobias, fundamentalmente las que constituyen la
flora de la boca, y algunos bacilos grampositivos. Los bacilos gramnegativos, como se
señaló en el apartado anterior, son intrínsecamente resistentes a los macrólidos. La
gran sensibilidad de los estreptococos (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes y S.
agalactiae) a este grupo de antibióticos justifica su utilización como fármacos de
primera elección en infecciones por estas bacterias en pacientes alérgicos a la
penicilina. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los neumococos resistentes a
penicilina, tanto los moderadamente resistentes como los que presentan un alto nivel
de resistencia (CMI de 0,1-1 μg/mL o CMI > 2,0 μg/mL), suelen ser resistentes a
eritromicina y a los restantes macrólidos, aunque la claritromicina puede conservar
actividad sobre las cepas moderadamente resistentes.
Aplicaciones terapéuticas: Los macrólidos se caracterizan por ser antibióticos de
primera elección en un escaso número de infecciones; sin embargo, son numerosas
sus indicaciones como alternativa a las penicilinas, especialmente en pacientes
alérgicos a ellas. Son de primera elección en neumonía por Legionella pneumophila y
Mycoplasma pneumoniae, tos ferina, difteria y gastroenteritis por Campylobacter
jejuni. Se utilizan como alternativa a las tetraciclinas en las infecciones por Chlamydia
trachomatis, especialmente cuando las tetraciclinas están contraindicadas (niños
menores de 8 años y embarazadas).
La eritromicina base, asociada a neomicina, administradas por vía oral, se utiliza como
profilaxis en cirugía colorrectal, en la que disminuye de forma significativa el número
de complicaciones sépticas. También son eficaces los macrólidos en el tratamiento de
infecciones por Moraxella catarrhalis, Eikenella corrodens y Listeria monocytogenes.
De acuerdo con su espectro de actividad antibacteriana (tabla 64-1), los macrólidos
presentan algunas diferencias que es necesario considerar al indicar su utilidad clínica:
a) la eritromicina es la más eficaz, como alternativa a la penicilina en pacientes
alérgicos a ésta, en el tratamiento de las faringoamigdalitis estreptocócicas y en las
infecciones por neumococo sensible a penicilina; b) en infecciones respiratorias por H.
influenzae, la azitromicina es el macrólido más eficaz;
d) la claritromicina es el macrólido de elección en las infecciones por
Myocobacterium avium complex y es más activo sobre Helicobacter pylori, y es
necesaria la asociación con omeprazol en el tratamiento de la úlcera péptica
para que sea eficaz (v. cap. 44); d) en la otitis media, donde los
microorganismos implicados con mayor frecuencia son S. pneumoniae, H.
influenzae y M. catarrhalis, los macrólidos constituyen una buena alternativa,
pudiendo utilizarse azitromicina o claritromicina; e) estos dos macrólidos son
también los más eficaces sobre B. burgdorferi, por lo que pueden constituir un
tratamiento válido en la enfermedad de Lyme, y f) la espiramicina puede ser
útil en la profilaxis de la meningitis meningocócica puesto que alcanza
concentraciones en saliva suficientes, por lo que constituye una alternativa a la
rifampicina, la ceftriaxona o el ciprofloxacino.
Caracteristicas armacocineticas:
Liberacion: La eritromicina base es inactivada rápidamente en el medio ácido
del estómago, por lo que se ha comercializado en forma de cápsulas con
cubierta entérica. Además, para mejorar la biodisponibilidad oral de la
eritromicina se han preparado diferentes sales (estolato, estearato,
etilsuccinato o propionato) que son más estables en medio ácido. El estearato
de eritromicina se inactiva más lentamente en el estómago y se disocia en el
duodeno, liberando la base activa que es posteriormente absorbida. El
etilsuccinato y el estolato son menos susceptibles al ácido que el estearato, por
lo que su absorción en el tracto gastrointestinal es mucho más completa (tabla
64-2), siendo menos afectada por la presencia de alimentos.
Absorcion: La absorción oral de los nuevos macrólidos es mejor que la de la
eritromicina; la biodisponibilidad de la claritromicina es más del doble y la de
azitromicina 1,5 veces mayor. La existencia de alimentos en el estómago influye
de forma variable sobre la absorción de los macrólidos, pues mientras que en el
caso de azitromicina se reduce hasta valores que pueden llegar a ser del 50%, la
absorción oral de claritromicina mejora en el estómago lleno, lo qué esta
relacionado, al menos en parte, con una mayor estabilidad en el medio ácido.
La máxima concentración plasmática (Cmáx) se alcanza con cualquiera de los
macrólidos 1,5-3 h después de su administración por vía oral y es importante señalar
que ésta es significativamente más baja tras la administración de azitromicina y
diritromicina, lo que se debe a su rápida distribución tisular.
Distribucion: La distribución de los macrólidos es buena en todo el organismo;
el volumen de distribución de eritromicina en la fase de equilibrio estacionario
es de 45 L aproximadamente en el adulto y su unión a proteínas del 60-90%
fijándose fundamentalmente a la α2-globulina. El paso al líquido
cefalorraquídeo (LCR) es escaso en general para los macrólidos en condiciones
normales. En caso de meningitis, tras la administración de dosis elevadas por
vía intravenosa, se pueden alcanzar concentraciones suficientes para el
tratamiento de infecciones por gérmenes muy sensibles, como S. pneumoniae.
Sin embargo, la concentración que alcanzan algunos macrólidos en el tejido
cerebral pueden ser mucho mayores que en el LCR, lo que podría explicar su
utilidad en la toxoplasmosis cerebral, como se ha comprobado
experimentalmente en el tratamiento con azitromicina de esta enfermedad en
ratones.
Metabolizacion: Los macrólidos son metabolizados por enzimas del sistema
microsómico hepático asociado a citocromo P450, especialmente CYP3A4. La
eritromicina se concentra en el hígado,donde es parcialmente metabolizada
por desmetilación.
Eliminacion: se elimina fundamentalmente por la bilis, donde alcanza
concentraciones superiores a las plasmáticas. Parcialmente puede
reabsorberse en el intestino eliminándose por heces en gran proporción.
Alrededor del 4,5% de una dosis oral y el 15% de una dosis parenteral se
eliminan por orina en forma activa. La semivida de eliminación de este
antibiótico es de 1,5 h en condiciones normales. En pacientes anúricos puede
prolongarse hasta 5 h pero, aunque habitualmente no se recomienda modificar
las dosis en la insuficiencia renal, algunos autores aconsejan aumentar el
intervalo entre dosis. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal disminuyen la
concentración plasmática de la eritromicina, por lo que no son necesarias dosis
adicionales después de estos procedimientos.
Como puede apreciarse en la tabla 64-2, existen diferencia farmacocinéticas
importantes entre la eritromicina y los restantes macrólidos, siendo
especialmente destacable el incremento en la semivida de eliminación de
algunos compuestos: 3,5-7 h para la claritromicina, aproximadamente 13 h
para la roxitromicina, 40 h para la azitromicina y 30-44 h para la diritromicina.
Reacciones adversas: Tras la administración de eritromicina puede aparecer dolor
abdominal, a veces muy intenso, en ocasiones acompañado de náuseas, vómitos y/o
diarrea. Estas alteraciones pueden producirse tanto tras la administración oral como
parenteral.
Estas alteraciones se han relacionado con un efecto activador de la eritromicina sobre el
receptor de la motilina, péptido que inicia al peristaltismo intestinal uniéndose a un receptor
específico que se encuentra localizado en la membrana de neuronas entéricas, situadas en
mayor proporción en el antro gástrico y cuyo número es decreciente a lo largo del intestino (v.
cap. 43). La eritromicina se une a dicho receptor, desplazando a la motilina, pero produce un
efecto similar al suyo. Probablemente este mecanismo también puede estar relacionado con la
estenosis hipertrófica pilórica, descrita en niños durante el tratamiento con eritromicina. El
efecto activador del receptor de la motilina se ha visto con algunos otros macrólidos con anillo
lactónico de 14 átomos, pero no se ha observado con azitromicina que posee un anillo de 15
átomos.
Por vía intravenosa, los macrólidos pueden producir tromboflebitis, cuya incidencia es
menor si se administran en infusión lenta: al menos de 60 min para la eritromicina,
recomendándose una infusión todavía más lenta (2-3 h) en el caso de la azitromicina.
Los macrólidos se incluyen en el grupo de fármacos que pueden prolongar el intervalo
QT en el ECG, por lo que deben evitarse en pacientes que presentan mayor riesgo de
presentar arritmias. Esta acción es agravada por inhibidores de CYP3A4. Se han
descrito arritmias ventriculares graves (torsades de pointes) en pacientes tratados con
eritromicina, roxitromicina y claritromicina.
Puede causar colestasis hepática, efecto que se describió con el estolato y que
durante mucho tiempo se consideró exclusivo de él. En la actualidad, sin embargo, se
ha encontrado el mismo cuadro en pacientes que tomaron el antibiótico en forma de
etilsuccinato u otros ésteres.
La eritromicina en dosis altas en pacientes de edad avanzada o en pacientes con
insuficiencia renal puede cursar con hipoacuasia temporal precedida de acufenos o
vértigos. Esta descrita también para la azitromicina aunque su aparición es mas lenta y
puede durar hasta 11 semanas en desaparecer.
Cetolidos
Definicion: A pesar de su semejanza estructural con los macrólidos, estos antibióticos
se consideran como un nuevo grupo por su actividad sobre bacterias como el
neumococo, extraordinariamente frecuentes, cuyo índice de resistencia para los
antibióticos de primera elección se ha incrementado en los últimos años. Actualmente
se encuentra ya disponible en España la telitromicina, aunque hay otros derivados,
como la cetromicina (ABT 773), que se encuentran en fase avanzada de investigación
clínica.
Estructura química Los cetólidos son derivados semisintéticos de la eritromicina A.
Conservan en su estructura el anillo lactónico de 14 átomos y el azúcar D-desosamina
unido en posición 5. Las diferencias más importantes, que condicionan su actividad
antibacteriana y las características farmacocinéticas, son la desaparición del azúcar
neutro L-cladinosa de la posición 3 y la subsiguiente oxidación del 3-hidroxilo a un
grupo cetónico funcional.
Mecanismo de acción: Su mecanismo de acción es similar al de los macrólidos:
inhiben la síntesis de proteínas por unirse a la subunidad ribosómica 50S en un sitio
muy próximo a la peptidiltransferasa, si bien se unen al ribosoma con mayor afinidad.
Además, presentan un efecto inhibidor sobre la formación de la subunidad ribosómica
50S; se ve también alterada, a concentraciones elevadas, la formación de la subunidad
30S.
Actividad antibacteriana: La actividad antibacteriana se mantiene en estreptococos
resistentes a los macrólidos. Se ha comprobado que mutantes de S. pneumoniae
resistentes a macrólidos con anillo de 14, 15 y 16 átomos y a penicilina, conservan
sensibilidad a la telitromicina, lo que hace a este antibiótico muy útil en el tratamiento
de infecciones por esta especie bacteriana, constituyendo ésta su principal indicación
terapéutica. Son también sensibles S. pyogenes resistente a eritromicina, Moraxella
catarrhalis, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella, C.
pneumoniae, U. urealyticum, Bordetella pertussis, Corynebacterium y Listeria
monocytogenes.
Aplicación terapéutica: La principal indicación es el tratamiento de la neumonía
adquirida en la comunidad (neumocócica) resistente a penicilina y macrólidos. En toda
la Unión Europea se ha restringido su uso en el tratamiento de otras infecciones
respiratorias (amigdalitis, bronquitis y sinusitis), en las que sólo podrá administrarse
cuando sean producidas por bacterias resistentes a macrólidos o β-lactámicos y para
pacientes que no puedan ser tratados con estos antibióticos. La dosis es de 800 mg/24
h.
Farmacocinetica:
Absorcion: La telitromicina se absorbe muy bien por vía oral, con una biodisponibilidad
de aproximadamente un 60%. La absorción es rápida, alcanza la máxima concentración
plasmática en 60 min y se ve modificada por los alimentos.
Distribucion: Por su carácter lipofílico, los cetólidos poseen una excelente distribución
en los tejidos, y alcanzan elevadas concentraciones intracelulares, en especial en
macrófagos y polimorfonucleares, lo que es de relevancia en infecciones por
microorganismos intracelulares. El paso a través de la membrana es activo, requiere la
presencia de Ca2+ y posiblemente otro sistema mensajero implicado en reacciones de
fosforilización. Los macrólidos inhiben la penetración intracelular de los cetólidos, lo
que sugiere mecanismos comunes de transporte.En el plasma, el antibiótico se une a
proteínas en un 70%.
Metabolizacion: Aproximadamente el 70% de una dosis de telitromicina es
metabolizada en el hígado por CYP3A4 y otras enzimas no-CYP, y se han identificado
cuatro metabolitos.
Eliminacion: Su semivida de eliminación es de 7 h. El 12,7% se elimina sin modificar
por la orina y un 7%, también en forma activa, se elimina por las heces. En presencia
de insuficiencia renal grave debe reducirse la dosis un 50%, hecho que es
especialmente importante en pacientes con afectación hepática coexistente.
Reacciones adversas: Como los macrólidos, son antibióticos bien tolerados, con un
perfil de reacciones adversas similar al de la claritromicina y la azitromicina. Se han
descrito trastornos digestivos: diarrea, náuseas y vómitos. Con menor frecuencia
(0,4%) se han obervado reacciones alérgicas, alteraciones hepáticas, colitis
seudomembranosa, eritema multiforme y visión borrosa. Tras revisar la eficacia y
seguridad de telitromicina, las agencias de medicamentos han advertido de que el uso
de este antibiótico está asociado con un mayor riesgo de los siguientes efectos
adversos graves: empeoramiento de la miastenia gravis, pérdida transitoria de
conciencia y alteraciones temporales de la visión
