TUBERCULOSIS PATOGENIA SITUACION ACTUAL Antecedentes histricos: La tuberculosis es una enfermedad que sigue siendo hoy da la enfermedad infecciosa

sa ms prevalente en el mundo, se estima que anualmente produce ms de 500.000 muertes en la poblacin infantil y ms de 2 millones de muertes en la poblacin adulta. Desde el punto de vista histrico, existen evidencias de infeccin TBC en momias del antiguo Egipto (mal de Pott), sin embargo epidemiolgicamente se convirti en un problema grave durante la Edad Media, y sobre todo en los siglos XVIII-XIX, debido al cambio factores socio-econmicos (revolucin industrial, hacinamiento en las ciudades etc.) La tuberculosis fue definida como entidad clnica con el trmino de tuberculosis en 1830 y el bacilo fue identificado por Koch en 1882. Durante el siglo XIX, se produjo en Europa un declive natural de la infeccin, seguramente debido a la mejora de las condiciones socio-econmicas, con una disminucin de casos de un 5-10 % anual, y a partir del descubrimiento de la estreptomicina en 1946, ste declive se hizo ms patente, con disminucin de un 12-20 % anual. Sin embargo desde el ao 1985 hubo un rebrote de casos, coincidiendo con la epidemia de SIDA. Histricamente, gracias al estudio de la tuberculosis, se han introducido conceptos nuevos en medicina que han supuesto un avance mdico aplicable a otros campos. Como ejemplos, la revolucin conceptual que supuso el uso de antimicrobianos en lugar del reposo que haba sido el pilar fundamental del tratamiento de esta y de otras enfermedades, el concepto de la hipersensibilidad retardada, la transmisin area de los grmenes, etc. PATOGENIA: La transmisin de bacilos tuberculosos se produce bsicamente por va area, ya que hoy da la va digestiva es prcticamente inexistente. Las personas infectantes eliminan bacilos a partir de aerosoles (tos, expectoracin) y la infecciosidad depende del nmero de bacilos eliminados por el caso y de la susceptibilidad del husped. Las partculas aerosolizadas que contienen bacilos, son suficientemente pequeas para eludir la 1 barrera defensiva (aparato muco-ciliar), para alcanzar los alveolos pulmonares, donde comienza la multiplicacin de los bacilos. En la zona de inoculacin pulmonar, los macrfagos alveolares actan destruyendo los bacilos. Secundariamente los bacilos son transportados por los propios macrfagos a los ganglios regionales donde se produce la respuesta inmunitaria mediada fundamentalmente por los linfocitos T (inmunidad celular). El tiempo que transcurre desde la entrada del bacilo al organismo hasta que se establece la respuesta inmunitaria es el perodo de incubacin que oscila entre 6 a 8 semanas. Puede ocurrir que antes del desarrollo de la respuesta inmunitaria celular se produzca una diseminacin va linfo-hematgena que d lugar a siembra de bacilos en diversos tejidos: zonas apicales de pulmn, vrtebras, epfisis de huesos largos etc. que condicionen la evolucin ulterior a enfermedad progresiva tras perodos largos de latencia. En la mayora de los casos de infeccin tuberculosa, hay una destruccin rpida de bacilos y no se produce enfermedad, el nico indicio residual es la positividad de la PPD. En general, en los casos en que se produce diseminacin linfo-hematgena, el

patrn de la enfermedad depende de la susceptibilidad del husped y de la cantidad de bacilos infectantes. Habra tres formas: 1) Diseminacin L-H oculta: puede no manifestarse nunca enfermedad o puede inicialmente ser oculta pero aparecer al cabo de meses o aos reactivacin del foco de infeccin: TBC pulmonar, sea, renal. 2) Formas graves: formas tifodicas diseminadas con afectacin de piel, coroides, hepatoesplenomegalia y linfadenopatas generalizadas. Estas formas son raras. 3) Otras formas graves: TBC miliar y meningitis que son ms prevalentes en nios. INMUNOPATOGENIA La infeccin por micobacterias produce una serie de respuestas inmunitarias : - Respuesta preinmune o innata - Respuesta antgeno-especfica - Respuesta mediada por linfocitos y linfoquinas. Respuesta preinmune: Los macrfagos alveolares actan fagocitando los bacilos tuberculosos a nivel de los alveolos pulmonares. En esta fase puede ocurrir que los bacilos sean destruidos en su totalidad o que se produzca una persistencia y replicacin de los mismos dentro del macrfago alveolar, debido a que las micobacterias poseen mecanismos que les permiten eludir los mecanismos bactericidas de los macrfagos: enzimas hidrolticos, productos nitrogenados etc. Los macrfagos adems del mecanismo de fagocitosis utilizan otros mecanismos para el control de la infeccin: produccin de Interferones e interleuquinas (IL-12, IL-15, y factor de necrosis tumoral). El factor de necrosis tumoral es fundamental para producir una respuesta granulomatosa adecuada. Las interleuquinas a su vez actuaran reclutando nuevas clulas defensivas al foco de infeccin: monococitos, macrfagos y linfocitos. Esta 1 respuesta defensiva limita la replicacin inicial pero generalmente es insuficiente para eliminar todos los bacilos. Subsecuentemente se produce la migracin de macrfagos y clulas dentrticas infectadas a los ganglios linfticos regionales, donde tiene lugar la respuesta antgeno especfica. Repuesta antgeno-especfica: Depende de una accin coordinada entre los linfocitos T, macrfagos y otras clulas presentadoras de antgeno, especialmente clulas dentrticas. La respuesta antgeno-especfica se produce en los ganglios linfticos regionales. El desarrollo de inmunidad protectora frente al bacilo tuberculoso es crticamente dependiente de los linfocitos T- CD4 . La respuesta de hipersensibilidad retardada depende de estas clulas (clulas memoria), que darn lugar a la respuesta de hipersensibilidad retardada (PPD). As los sujetos con dficit inmunitario de linfocitos CD4, como los infectados por el virus VIH, tiene mayor riesgo de padecer esta infeccin. Citoquinas: Los linfocitos T y los macrfagos elaboran citoquinas (IL-12, IL-15), que permiten el reclutamiento de clulas defensivas al foco de infeccin y el aumento de la actividad microbicida. La citoquinas a su vez, inducen la elaboracin de factor de necrosis tumoral (NTF) e interleuquinas por los macrfagos cerrando el crculo. El Interfern Gamma en concreto es un factor clave para el control de la infeccin. Se han descrito familias con mutaciones del gen implicado en la sntesis de cadenas de IFN Gamma que presentan infecciones diseminadas por micobacterias tuberculosas y atpicas. Situacin inmunolgica en el nio: Muchos de los componentes del sistema inmune que controlan la infeccin por micobacterias son diferentes en los nios con relacin a los adultos, tanto cualitativa como cuantitativamente. Esta situacin en conjuncin con otros factores genticos,

ambientales, grado de exposicin a la infeccin, pueden llevar a que la infeccin progrese a enfermedad y esta sea ms severa. -Fase de respuesta preinmune: Los macrfagos alveolares de los nios, sobre todo lactantes, tienen disminuida su capacidad bactericida, la quimiotaxis y el reclutamiento de monocitos y macrfagos en tejidos. Se ha objetivado que hasta los seis aos de edad no se alcanzan los niveles de respuesta del adulto. Adems en nios pequeos, dichas clulas tienen menor capacidad de producir citoquinas en respuesta a la infeccin. Todo ello lleva a que la carga bacteriana, antes de que se produzca el inicio de la respuesta inmune (respuesta antgeno especfica y elaboracin de citoquinas) sea elevada, por lo que la probabilidad de diseminacin de los bacilos est aumentada, seran nios con PPD negativas y formas clnicas severas: TBC miliar y/o meningitis tuberculosa. -Fase de respuesta antgeno-especfica: En los nios hay una capacidad de respuesta de clulas dentrticas disminuida tanto cuantitativa como cualitativamente. Esto se traduce en que a nivel del ganglio linftico la respuesta est retrasada, con menor capacidad de respuesta inmunitaria celular (PPD -), por lo que aumenta la probabilidad de diseminacin de los bacilos. La eficacia de BCG en proteger frente a formas diseminadas de tuberculosis (miliar, menngea), sugiere que una inmunidad parcial preexistente es suficiente para proteger frente a formas diseminadas de la infeccin. -Linfoquinas: Los linfocitos T (CD4) tienen menos capacidad para producir linfoquinas, en concreto en los nios hay una menor respuesta en la produccin de IFN Gamma y FNT que son elementos esenciales para una respuesta vigorosa frente a la infeccin por micobacterias. SITUACION DE LA TBC ACTUAL En el ao 1995 se puso en marcha en la CAPV el Programa para el control de la TBC, con objeto de mejorar los mltiples aspectos esenciales para el control de esta enfermedad: declaracin de casos, estudio de contactos, valoracin del cumplimiento de tratamiento etc. En la figura 1, se aprecia que la tasa global de TBC en la poblacin general ha disminuido desde 38,13 casos /100.000 habitantes en el ao 97, hasta un 25,64/100000 casos en el ao 2001. Es evidente que desde el punto de vista epidemiolgico, la situacin en nuestra Comunidad ha mejorado ostensiblemente y se puede decir que nos acercamos a las tasas de otros pases europeos con baja endemia de TBC que tienen tasas de tuberculosis menores o iguales a 20/100000.

Figura 1

Tasas de TBC - CAPV

97

98

99

00

01

En relacin a la poblacin peditrica, en un estudio multicntrico realizado en Espaa en el ao 97, se puede apreciar en la figura 2, que las tasas en nios de nuestra Comunidad son inferiores al resto del pas, en concreto si comparamos nuestras tasas con las de Catalua, Comunidad similar desde el punto de vista socio-econmico, podemos apreciar que nuestras tasas en el grupo de edad peditrico son inferiores, mientras que en el resto de grupos de edad son similares. Los datos concretos de TBC en nios en nuestra Comunidad, estn reflejadas en la figura 3.
Figura 2

Proyecto Multicntrico Investigacin sobre TBC Tasas por grupos de edad

<1

1-4

5 -1 4

25-34

35-44

Figura 3

Casos TBC en nios

6 5 4 3 2 1 4

97

98

99 0 -4 5-15

00

01

Uno de los pilares del Control de la TBC es el estudio de contactos. En nuestra Comunidad en la que se administra BCG, hay que ser muy cuidadosos en la indicacin de la PPD. En el manual Programa de prevencin y control de la tuberculosis Documento de Consenso, publicado por el Gobierno Vasco en Mayo 2001, se refleja el esquema de actuacin para el estudio de contactos en los nios (figura 4).
Figura 4

CONVIVIENTES TBC BACILIFERA

normal: INH 2 meses

Tratamiento

2 - NO VACUNADOS BCG
anormal RX Torax normal Mantoux (>/=) 5mm:tratamiento Mantoux< 5mm: INH 2meses Mantoux (>/= ) 5mm: INH Mantoux < 5 mm: alta (>/=) 5mm Rx torax normal: INH Rx anormal: tratamiento

Cuando hay que realizar estudio de contactos en nios a partir de un caso bacilfero, se aconseja realizar RX de trax basal y administrar quimioprofilaxis durante 2 meses, postponindose la administracin de PPD a las 6-8 semanas del diagnstico del caso ndice. La razn de esta actuacin es debido a que por una parte, se debe de dejar transcurrir 6-8 semanas (perodo de incubacin de la TBC), antes de administrar PPD y por otra parte se debe evitar el efecto booster ya que si se administra PPD inicialmente y

sta resulta negativa, habra que repetir la prueba al cabo de 6-8 semanas lo cual dificultara la interpretacin en nios vacunados (efecto booster/infeccin TBC). El estudio de contactos es una de las actuaciones bsicas para el control de la TBC. Con objeto de que sea realizado de forma protocolizada y que los datos obtenidos sean informados a Sanidad, es deseable que se realicen de forma centralizada.