ERRNVPHGLFRVRUJ

COLABORADORES . V

PREFACIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix

PARTE 1
CARACTERÍSTICAS Y COMPONENTES
DEL SISTEMA INMUNE

Capítulo 1. El sistema inmune: una visión general, su origen

y evolución. El presente y el futuro de la inmunología.. . . . . . . . 3
Capítulo2. Estructura y función de los órganos y tejidos
del sistema inmune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Capítulo3. Características y funciones de las células
del sistema inmune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Capítulo4. Inmunidad innata: la primera línea de defensa
del organismo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
CapítuloS. La inflamación en la salud y la enfermedad....... 57
Capítulo6. El sistema del complemento: componentes,
propiedades biológicas y su relevancia en la medicina........ 71
Capítulo7. lnmunógenos y antígenos: su importancia
en el diseño de vacunas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Capítulo8. Anticuerpos: estructura, función, propiedades
biológicas y su uso en la medicina '.. . . . . . . . . . 91
Capítulo9. Procesamiento de antígenos, activación
de la respuesta inmune adquirida y su aplicación en la
salud humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Capítulo 10. El complejo mayor de histocompatibilidad
y las moléculas HLA: estructura química, funciones,
genes y pruebas inmunológicas para su tipificación. . . . . . . . . . . 115
Capítulo 11. Citocinas: su papel en la respuesta inmune
y su aplicación en la medicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

PARTE 11
EL SISTEMA INMUNE EN LA ENFERMEDAD
POR BACTERIAS, HONGOS, VIRUS, PARÁSITOS,
AUTOINMUNIDAD Y CANCER

Capítulo 12. Técnicas inmunológicas utilizadas en el

diagnóstico y pronóstico de enfermedades humanas . . . . . . . . . 145
 XII CONTENIDO

Capítulo 13. Mecanismos inmunológicos de lesión celular

y tisular: la otra cara de la respuesta inmune................. 161
Capítulo 14. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
por el VIH: diagnóstico, tratamiento, pronóstico
y prevención . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
Capítulo 15. Inmunodeficiencias primarias y secundarias:
características, diagnóstico y tratamiento inmunológico . . . . . . . 191
Capítulo 16. lnmunohematología: su aplicación enla
transfusión y las enfermedades de la sangre . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
Capítulo 17. Tolerancia inmunológica y enfermedades
autoinmunes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
Capítulo 18. La respuesta inmune y enfermedades
mediadas por mecanismos inmunológicos en la piel.. . . . . . . . . 233
Capítulo 19. Inmunología de los trasplantes de órganos,
tejidos y células. Pruebas de histocompatibilidad. . . . . . . . . . . . . 245
Capítulo 20. Respuesta inmune antitumoral y marcadores
tumorales para la evolución y el pronóstico de los pacientes
con cáncer. La inmunoterapia del cáncer en el siglo XXI . . . . . . . 257
Capítulo 21. Respuesta inmune contra infecciones por
bacterias y hongos: mecanismos involucrados en la resistencia
a la infección . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
Capítulo 22. Respuesta inmune contra infecciones
por virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
Capítulo 23. Respuesta inmune contra infecciones por
parásitos: factores del parásito y del hospedero involucrados
en la respuesta a la infección. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307

PARTE111
TERAPÉUTICA E INMUNIDAD

Capítulo 24. Los anticuerpos como herramienta terapéutica.

Uso de sueros hiperinmunes y anticuerpos monoclonales . . . . . 327
Capítulo 25. Modificadores biológicos y químicos
de la respuesta inmune: modulación positiva y negativa.
lnmunomodulares e inmunosupresores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Capítulo 26. Inmunización y vacunas: la prevención
de las enfermedades infecciosas a través de la vacunación . . . . 349

ÍNDICE ALFABÉTICO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361

íi
 ¡
i
i
¡

)
1
¡

..
1
i

ll
1
1

ERRNVPHGLFRVRUJ
 del sistema inmune
aracterísticas yfüri'ciories de las células ~eJ -'"'c""':c~;;-;,_~

. 9 ·eje va_cunas
Cap' • Anticuerpos: estructuta, función, propiedades
s y su uso en la medicina
. Capítul°' CJ. Procesamiento de antjg~nos, activación
.de la.r~spuesta inmune adquiridª,i¡su aplicación en la salud

Capítul0.11. Citocinas: su papel em la respuesta inmune

y su ap!hca,dón en la medicina

1
ERRNVPHGLFRVRUJ
El sistema inmune: capítUlo

una visión general, su oríqen

y evoluclén. El presente y el
futuro de la inmunología
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Resumen conceptual
La palabra inmune proviene de un vocablo latino g_i¿~ _sjgnifj_c;:a exento o
li.bJ_~ tiene su origen en o5servaciones populares de ciertas pr~cti~as que
hacían que las personas quedaran exentas de la muerte por alguna enfer­
medad infecciosa.
Contenido
El estudio formal o científico de la inmunología se inició con el co­ o Resumen conceptual
nocimiento de la vacunación como un mecanismo efectivo __E@_J2revenir o Introducción
eñ erme a es infecciosas. A través de diversos avances científicos, esta o Visión general del sistema inmune
ciencia ha evolucionado rápidamente y ha permitido entender los compo­ o El origen de la vacunación
nentes celulares y moleculares, su organización y función. La inmunología y la inmunología
ha influido otras áreas biomédicas como el trasplante, la autoinmunidad,
o De los cultivos microbiológicos
el tratamiento del cáncer y la biotecnología con el uso de los anticuerpos a la serología
monoclonales como herramienta diagnóstica y terapéutica.
o El descubrimiento de la estructura
Quedar libre o exento de enfermedad es una labor permanente del
química de los anticuerpos
sistema inmune, el cual tiene la caraperist­i­Ga­ee­ser­1:1­A­sistema edundante;
o Varios descubrimientos relevantes
on millones de cérürasal erentes 9ue se comunican entre sí mediante se,:
permitieron identificar el papel de
ñales­química:s;e5tassé !:! a~enen gran plasticidad y la capacidad ~:._po­. las células en el sistema inmune
s memoria.
o ¿Cómo el organismo humano
puede producir miles de
anticuerpos diferentes?
o La inmunología ha qenerado
herramientas valiosas para el
Introducción diagnóstico y tratamiento de
La inmunología se ocupa del estudio de los genes, moléculas, células, ór- las enfermedades humanas
ganos y tejidos, así como de los mecanismos de cuyo funcionamiento ade- o La inmunología en los trasplantes
cuado y coordinado dependen la vida y la salud de los seres vivos. o Otros investigadores de la inmunología
Todos los seres humanos y los animales vivimos literalmente sumer- ganadores del Premio Nobel ·
gidos en un mundo de microorganismos o microbios, entre los cuales se o El futuro de la inmunología
encuentran parásitos, hongos, bacterias y virus, así como sustancias tó- o Conclusión
xicas, todo lo cual puede hacemos cambiar de un estado de salud a uno
de enfermedad. El componente responsable de preservar la homeostasis
y de mantenemos sanos o exentos de enfermedad se denomina sistema
inmune. Este sistema inmune ha evolucionado en las diferentes especies
que poblamos el planeta Tierra desde la presencia de simples recepto-
res que detectan sustancias extrañas o dañinas en organismos invertebra-
dos y plantas hasta un complejo sistema de reconocimiento de lo ajeno
mediante un grupo de células y moléculas capaces ·de destruir lo que no es
propio en los vertebrados.
El sistema inmune se encuentra prácticamente en todo el organismo y
funciona de dos maneras complementarias. Una es natural o constitutiva,

ERRNVPHGLFRVRUJ
4 PARTE 1

es decir, que ng,necesita ser inducida, y se caracteriza ~f:uncionar...dein.:

mediato en minutos u boras,_d.[Link]é.s_d.eJaimsióAy~gente extr.,.año;
b~uerir estúnulo para estar presente; c} no generar memoria; d) ser de
especificidad muy limitada -algunos autores la llaman re..§.12uesta ines12ecí-
~ es i~al inde12endientemente de la naturaleza del agente infeccioso-;_y
e) por medio de sustancias quúnicas como las 3uimiocinas amrlifica la infla-
m~ da_s.eiiales-sistémicas-qtie-p>Gnen..en alerta al resto del organismo.
La otra manera de responder del sistema inmune ante la agresión mi-
crobiana es la respuesta inmune adquirida o adaptativa, que se distin-
gue por: a) tardar días en aparecer; b) re9uerir el estlm.ulo_de_urwmtigwo,
esto es, n~esita Ser inducida J:'.iLí4Ue no es COnstitutil(a; c}.,,,g@H.@[Link][email protected]:@
inmunológica; y d) ser exquisita o [Link]~ecífica. También con-
tribuye al aumento de la-inflamación por medio de ci~.
El sistema del complemento es un conjunto de proteínas que trabaja
en parte como inmunidad innata y en parte como inmunidad adquirida, y
cuya función final es aumentar o potenciar la i~!Ri<fUJ.f!W ¡ymdEteirlisis o
?est:J::11cCÍ0Ft eefti:far:- ·
El objetivo final del sistema inmune es mantener el equilibrio homeos-
tático que permite vivir sanos a los seres vivos; estos dos componentes, uno
constitutivo o natural no inducible y otro adaptativo que es inducible,
se complementan de manera organizada y funcionan de modo armónico y
coordinado.
Aunque los [Link]ímicos de los microorganismos son va-
riable, existen algunas moléculas iguales o muy s~antes en-gérmenes
diferentes y que ~e encuentran en microbios patógenos pero no en las céTu-
las humanas; estas moléculas se conocen con el nombre de patrones mo­
leculares asociados a patógenos o PAMP (del inglés pathogen associated
molecular patterns). Un ejemplo de estos patrones moleculares es el lípopo-
lisacárido que se encuentraen bacteriasgramnegativas. También existen
JilOléculas producidas por las células del huésped é¡ue aparecen durante la
~osis. la apoptosis o el daño tisular Y.S,Ue son reconocidas como patrones
moleculares asociados al daño tisular o DAMP. Este grupo, en realidad,
es el nombre general que incluye las moléculas externas de los patógenos
o PAMP, pero también las señales internas o alarminas, que comprenden
timosinas, galectinas, defensinas, anexinas, catelicidinas y la proteína
nuclear del grupo HGMBl (high mobility group box 1). Estos patrones mo-
leculares son detectados por diferentes receptores presentes en la superficie
o el citoplasma de las células llamados en general receptores de recono­
cimiento de patrones o PRR (del inglés pattern recognition receptare). En
otro capítulo se estudia con detalle el ejemplo que se describió primero, los
· receptores tipo Toll, pero se incluyen también RIG 1 y 2, helicasas y NOD
conocidos como NLR (Nod-like receptors) o RLR (RIG-like receptors).
Es importante señalar que todavía quedan moléculas y mecanismos por
descubrir para tener la información completa de la composición del sistema
inmune. Por ejemplo, en el año 2015 se publicaron trabajos que identifican
otras moléculas que funcionan como línea de defensa antiviral antes que los
interferones aparezcan y que obedecen a señales fuera de los PAMP cono-
cidos. Estas moléculas se suman a la lista de sensores de virus en las células
como parte de la respuesta inmune constitutiva o innata, entre los que se
cuentan TLR3, TLR7, TLR8 yTLR9, además de otros PRR como RIG, NLR y
RLR que se localizan en el citoplasma.
El sistema inmune evolucionó de manera que no sólo responde agre-
siva y destructivamente contra agentes invasores extraños sino también ante
componentes celulares o moleculares propios que se dañan o se modifican,
como es el caso de las células cancerosas (Tabla 1­1).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 1 5

TABLA 1-1
Lista parcial que incluye algunosejemplos de moléculas de
microorganismospatógenos (PAMP) y las moléculas del
huésped que los detectan(PRR).

Lipopolisacárido de bacterias gramnegativas TLR3

Ácido lipoteicoico de bacterias grampositivas TLR1

Lipoarabinomanano de Tb TLR2

Zymosán de hongos TLR2 yTLR6

RNA de virus TLR3, TLR4, TLR7 y TLR8

El sistema inmune funciona por medio de un conjunto de millones de

células que se originan en la médula ósea como parte de la hematopoyesis
normal que da origen a los elementos celulares de la sangre, como los leu-
cocitos polimorfonucleares, eosinófilos, basófilos, monocitos, linfocitos NK,
linfocitos T y B, y plaquetas (Figuras 1­1y1­2).
En el año 2016 se publicaron numerosos artículos científicos que com-
prueban la importancia de mantener una flora bacteriana comensal normal
en el intestino, o microbiota, sin afectarla con el uso indebido de antibióti-
cos. También quedó demostrado que la instalación de un grupo de bacterias
comensales en nuestro cuerpo desde el primer año de vida es lo que deter-
mina un estado de salud del sistema inmune que evitará el desarrollo de
alergias y enfermedades inflamatorias intestinales durante la vida posterior.
La lectura y el estudio cuidadoso de la información contenida en este
libro [Link]án al lector entender el funcionamiento normal del sistema
inmune que nos mantiene con salud y su papel en enfermedades de dife-
rente naturaleza.
La inmunología es una disciplina joven, de hecho más joven que la fí­
sica, la química, las matemáticas o la anatomía. No obstante, desde tiempos

FIGURA 1-1 Examen microscópicode un frotis de sangre FIGURA 1-2 Examen microscópicode un frotis de sangre
humana con tinción de Wright que muestra abundantes humana con tinción de Wright que muestra abundan-
eritrocitos,un glóbulo blanco polimorfonuclear neutrófilo tes eritrocitosy un glóbulo blanco polimorfonuclea r
segmentado con núcleo multilobular y células mononu- neutrófilo. · ·
cleares (linfocitos y monocitos).

ERRNVPHGLFRVRUJ
6 PARTE 1

muy antiguos existen varias ideas y prácticas populares sobre la prevención

de enfermedades infecciosas. En países asiáticos, como Turquía y China, se
solía practicar la inhalación del polvo procedente de costras de lesiones de
viruela como medida de prevención de la enfermedad (proceso denominado
variolización); esta práctica fue utilizada por lady Mary Wortley Montagu,
esposa del embajador inglés en Turquía, en sus propios hijos. En otras partes
del mundo, como en América del Sur, se practicaba la inoculación de míni-
mas cantidades de veneno de serpientes para prevenir la muerte en caso de
mordeduras por víboras.
Sin embargo, el origen de la inmunología con carácter científico tuvo
lugar años después con los experimentos del doctor inglés Edward [enner,
que inoculó costras de lesiones de las ubres de vacas las cuales previnieron
la muerte por viruela. Casi cien años después Louis Pasteur utilizó bacterias
productoras del cólera de las aves y creó el término vacunación.
El sistema inmune está organizado funcionalmente y de manera ar-
mónica con la respuesta inmune innata, que es inespecífica, y la respuesta
inmune adquirida o adaptativa, que es exquisitamente específica.

El origen de la vacunacióny la inmunología

En 1796 se inició de modo formal lo que hoy llamamos inmunología con
los experimentos realizados por el doctor Edward Jenner, un médico in-
glés que aplicó a seres humanos el material proveniente de lesiones ulce-
rosas de las ubres de las vacas. En esos años era conocimiento popular que
las mujeres dedicadas a la ordeña de las vacas infectadas por viruela no se
enfermaban ni morían durante las epidemias de viruela o peste; con estos
antecedentes, el médico inglés realizó el experimento considerado como el
inicio de la inmunología y con ello logró prevenir la enfermedad en el hom-
bre. En ese tiempo la viruela tenía una alta mortalidad y constituía una de
las plagas más temidas que azotaban a la humanidad. Aunque el número
de personas tratadas con este procedimiento fue reducido, pues no llegó a
20 en este experimento inicial, los resultados fueron contundentes ya que
las personas tratadas con este nuevo procedimiento quedaron protegidas
contra la viruela y no murieron. Para conmemorar este hecho, años después
el doctor Louis Pasteur acuñó en Francia el término vacunación, en honor
del doctor [enner, para denominar el hecho de administrar un producto mi-
crobiano con el fin de inducir protección contra una infección determinada.
Sorprendente resulta el traslado de este conocimiento y del virus de las
lesiones de las vacas a las Américas, donde toda la población nativa era sus-
ceptible a la viruela porque la enfermedad no existía en el continente ame-
ricano sino hasta la llegada de los conquistadores españoles años atrás y un
gran porcentaje de esta población indígena murió víctima de la enfermedad.
En 1804, el doctor Francisco Xavier Balmis inoculó el virus de la viruela de
las vacas (vaccinia) sobre lesiones realizadas en la piel de niños, lo que les
confirió inmunidad contra el virus responsable de la enfermedad en huma-
nos. Así, al pasar el virus de unos niños a otros durante el viaje en barco de
Europa a México, llegó la "vacuna" contra la viruela a suelo mexicano. Esta
hazaña titánica se logró cuando no existían congeladores ni organizaciones
institucionales que implementaran campañas masivas de vacunación, ya
que sucedió antes de la lucha por la independencia de México.
Es importante señalar que la viruela fue la primera enfermedad in-
fecciosa erradicada de nuestro planeta. Actualmente la poliomielitis está a
punto de ser la segunda que desaparezca del mundo gracias al esfuerzo
y dedicación del doctor Carlos Canseco González, médico mexicano que
con apoyo del programa internacional Polio Plus de Rotary Intemational ha

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAP~TULO1 7

logrado prácticamente controlar la enfermedad; ello debido al efecto de la

,~ Origen de la
inmunización colectiva o inmunidad de masas conocida como herd immu­ inmunología y la
nity en inglés. Basada en la estrategia utilizada para ejecutar este programa vacunación
de éxito mundial, la fundación Bill and Melisa Cates planea la eliminación
de otras cinco enfermedades infecciosas en todo el planeta.

De los cultivosmicrobiológicosa la serología

Durante lo que podemos considerar la primera época de oro de la inmu­ • Louis Pasteuracuña el téFmino
nología, todo el enfoque de esta disciplina era la prevención de enfermeda- vacunación en honor de .Jenner,
des infecciosas mediante la inyección de productos microbianos; entonces <La vacuna contra la viruela llega
surgieron grandes científicos que habrían de moldear esta ciencia biomédica a México antes de la lucha por
e influir en el panorama de la salud mundial. Uno de estos científicos fue la independencia.
Louis Pasteur, en Francia, quien desarrolló la vacuna contra el ántrax, la •El doctor Balmis fue el
vacuna contra el cólera aviar y la todavía usada vacuna contra la ra­ responsable de esta e©isea.
bia. Durante esta misma época de gran florecimiento de la inmunología, •La viruela fue Ja primera
en Alemania, el doctor Ernil von Behring y Shibasaburo Kitasato utilizaron enfermedad infeeciesa
erradicada del planeta Tierra.
antisueros contra C. diphtheriae producidos en caballos para tratar a pacien- . ,,.
tes con difteria, con lo que lograron salvar muchas vidas. La protección se
debía a los anticuerpos específicos presentes en el suero y en 1901 se otorgó
al doctor Behring el Premio Nobel. Robert Koch, autor de los postulados que
llevan su apellido, identificó el bacilo productor de la tuberculosis y recibió
el Premio Nobel en 1905 por su hazaña.
En 1894, Charles Bordet descubrió lo que él llamó alexinas y que ahora
conocemos con el nombre de sistema del complemento. Este descubrimiento
apoyaba fuertemente la teoría humoral de la protección inmunológica,
la cual establecía que los factores que protegen contra las infecciones están
presentes en el suero.· En estos mismos años el doctor Metchnikoff encon-
tró lo que ahora denominamos fagocitosis y con ello la idea de que lo que
protege contra las infecciones son células y no el suero; así estableció lo
que se llamó teoría celular de la protección inmunológica. El doctor Paul
,~ Acontecimientos de la
Ehrlich creó en esta época la teoría de las cadenas laterales y el primer an- primera época de oro
tecedente de lo que luego se conocería como teoría de la selección clonal de la inmunología
de la formación de los anticuerpos. El doctor Metchnikoff y Paul Ehrlich
• Louis Pasteur desarrolló tas
recibieron el Premio Nobel en 1908 por estos hallazgos. Karl Landsteiner vacunas contr el ántrax, el
recibió esa misma distinción en 1930 por el descubrimiento de los grupos éÓiera aviar y la rabia. ­
sanguíneos del sistema ABO de los eritrocitos humanos, el cual permitió la • Emil von Behrjog .utiliz<¿
transfusión sanguínea. ~[Link][ala dift~ia.
En esta primera época la investigación científica en el campo de la in- • Robert Koch identificó el bacilo
munología giraba alrededor de la protección inducida contra agentes infec- [2_roducto( de la tuberculosi.§..'
ciosos y el desarrollo de técnicas y métodos para cuantificar los anticuerpos = Charles Bordet descubrió el
o factores humorales responsables de la protección; de allí que también complemento y en 1919 recibió
estos años se conocen como la época serológica de la inmunología. En esta el Premio Nobel.
• Karl Landsteiner descubrió los
época se crearon las técnicas de hemaglutinación, la aglutinación bacteriana,
grupos sanguíneos del sistema
la fijación del complemento y la precipitación. Con el uso de estas herra-
ABO.
mientas se logró clasificar serotipos de bacterias de importancia médica y se •E. Metchnikoff descubre la
demostró la superioridad de estas nuevas técnicas, que son más rápidas que fagocitosis y comparte el Premio
las clásicas técnicas de cultivos microbianos. Nobel en 1908.
• Paul Ehrlich crea la teoría de las
cadenas laterales y da origen
El descubrimientode la estructuraquímica de los anticuerpos al concepto que luego sería la
El uso de la electroforesis desarrollada por Tiselius ayudó a concretar las teoría de la selección clona! en
investigaciones de Elvin Kabat acerca de la migración de los anticuerpos en la formación de los anticuerpos.
un campo eléctrico. Kabat definió que, en un suero sometido a electroforesis, Recibió el Premio Nobel en
los anticuerpos migran en la región de las gammaglobulinas. Actualmente 1908.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 8 PARTE 1

/ii)Descubrimientode esta información es utilizada por médicos de todo el mundo para identificar
enfermedades como el mieloma múltiple o infecciones crónicas producidas
la estructura química
de los anticuerpos por bacterias, hongos, virus o parásitos que inducen cambios en el patrón
y su trascendencia de las gammaglobulinas. Estas aplicaciones médicas hoy vigentes se tratan
tecnológica más adelante en otro capítulo de este libro.
• Fleidelbergef: demostré que los El conocimiento de la naturaleza química de los anticuerpos fue iniciado
anticuerpos son proteínas. por el doctor Michael Heidelberger, quien demostró que los anticuerpos
• Kabat y Tiselius: definieren que son proteínas. A partir de ello, Kendall y Kabat desarrollaron la prueba de
los anticuerpos migran en la precipitación cuantitativa. En 1972, los doctores Edelman y Porter recibieron
región de la gammaglobulina el Premio Nobel por sus hallazgos, que contribuyeron a postular la estruc-
del suero sometido a tura química de los anticuerpos. Este conocimiento fue fundamental para
luego definir el sitio activo del anticuerpo que involucra las regiones varia-
• ll:delman y Porter: describieron bles de las cadenas pesada y ligera. Más adelante se describen los detalles
la estructura química de los
de interés biomédico de la estructura química de los cinco isotipos de los
anticuerpos.
anticuerpos.
• Kóhler y Milstein: diseñaron
la tecnoloqía P­ªra producir
Los anticuerpos monoclonales fueron obtenidos experimentalmente
anticuerpos monoclonales. por los doctores César Milstein y Georges Kohler, por lo que recibieron
el Premio Nobel en 1984. La estrategia que emplearon consistió en fusio-
nar células mononucleares de bazo de ratones inmunizados y células de
mieloma de ratones. Por un lado, las células resultantes de esta fusión se
inmortalizaron al adquirir las características de crecimiento y proliferación
conferidas por las células neoplásicas mielomatosas y, por otro, obtuvieron
la especificidad de los anticuerpos, que estaba dada por las células de bazo
de ratones normales recién inmunizados. Por lo tanto, el producto resultante
es una célula inmortal con la capacidad de sintetizar anticuerpos específicos
contra un inmunógeno determinado. Esta tecnología se aplica hoy en día
para producir anticuerpos monoclonales que se usan para combatir enfer-
medades como las autoinmunes, las neoplásicas, las infecciosas, etc.
En este siglo xxr, diariamente se hace uso de anticuerpos monoclona-
les, no sólo como tratamiento complementario en pacientes inmunodefi-
cientes, sino en una creciente lista de enfermedades, como se detalla en el
capítulo 25.

Varios descubrimientosrelevantespermitieronidentificar
el papel de las células en el sistema inmune
En el año de 1883, el doctor Metchnikoff descubrió la fagocitosis y propuso
que la resistencia a las infecciones se debía a los mecanismos de protección
mediados por células. En Francia, Pasteur sugería que la defensa contra mi-
croorganismos se llevaba a cabo por mecanismos humorales, es decir, gra-
cias a los anticuerpos. Esta diferencia de opiniones estimuló la investigación
científica hasta que Paul Ehrlich postuló un modelo teórico para unificar los
dos conceptos. Determinó que la resistencia a la infección dependía tanto de
factores humorales como de factores celulares. El doctor Paul Ehrlich recibió
el Premio Nobel en 1908.
La transferencia de la hipersensibilidad tardía mediante transferencia
de células, y no con la inyección de anticuerpos, permitió a Chase y a Karl
Landsteiner demostrar la relevancia de la inmunología celular. La demostra -
ción por Fragaeus de que los anticuerpos son fabricados o producidos por las
células plasmáticas es otro dato a favor de la importancia de la inmunología
celular.
En 1913, el doctor Charles Robert Richet recibió el Premio Nobel por el
descubrimiento de que los anticuerpos también podían producir daño, no
sólo protección, lo que dio origen al concepto de anafilaxis o daño, que es
lo contrario de profilaxis o protección .

a,
ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO1 9

A mediados del siglo xx, en 1953, los investigadores ingleses Brent,

Billingham y Medawar demostraron la tolerancia inmunológica natural y
/i) Descubrimientos
relevantes acerca de
adquirida. Años después sir Frank Macfarlane Burnet creó la teoría de la las células del siStema
selección clonal y junto con Medawar recibió el Premio Nobel en 1960. inmune
Claman y colaboradores descubrieron la cooperación entre las poblaciones • Elie Metchnikoff: descubrió la
de linfocitos T y B para la síntesis de anticuerpos en el año de 1966. Para ese fagocitosis y propuso la teoría
tiempo ya existía información científica publicada por diferentes autores y se celular.
contaba con diversas técnicas de laboratorio para mejorar la investigación. • Pasteur: proponía la teoría
Se pudo comprobar que la producción de anticuerpos por las células plas- humoral, que establecía que la
máticas requería la participación de tres poblaciones celulares distintas: a) resistencia a las infecciones era
los linfocitos que dependían del timo, ahora conocidos como linfocitos T; b) por anticuerpos.
otra población que estaba en la médula ósea, la cual se denomina linfocitos • Paul Ehrlich: la resistencia
B; y e) una tercera población celular que era adherente y fagocítica. a las infecciones se debe a
anticuerpos y células.
La participación de los macrófagos en la respuesta inmune resulta fun­
• Brent, Billingham y Medawar:
damental, porque fagocitan, procesan o degradan el antígeno y, además, lo
demostraron la tolerancia
presentan a los linfocitos. Esta función da origen a lo que ahora se conoce inmunológica.
con el nombre de células presentadoras de antígeno (CPA), que incluyen, • Claman y colaboradores:
además de los macrófagos, las células dendríticas y otras células, como se descubrieron la cooperación de
detalla en el capítulo 3. La función presentadora y la distribución tisular de linfocitos T y B para la síntesis
las células dendríticas es un descubrimiento muy reciente. Con el uso de los de anticuerpos.
anticuerpos monoclonales creados por Patrick Kung se logró identificar los • Burnet y Medawar: recibieron el
linfocitos T CD3. Luego, otros investigadores demostraron que la población Premio Nobel en 1960.
de linfocitos T no es homogénea, sino que con otros anticuerpos monoclo-
nales podían identificar o diferenciar dos subpoblaciones: los linfocitos T
CD4 o cooperadores (Th, del inglés T helper) y los T CDS o citotóxicos (Te,
del inglés T cytotoxic). En años más recientes se han detectado también sub-
poblaciones de linfocitos B conocidos como linfocitos B-la, B-lb y B-2, cuya
participación en enfermedades humanas apenas empezamos a entender.

¿Cómo el organismohumano puede producir

miles de anticuerposdiferentes?
Pocos años después de descubrir que los anticuerpos son proteínas y basa-
dos en el dogma de que se necesita un gen para sintetizar una proteína, los
investigadores se plantearon la pregunta: ¿cómo se producía tanta diversi-
dad de anticuerpos para miles de antígenos naturales y sintéticos? De ella
nacieron dos teorías para explicar la generación de tan enorme diversidad de
anticuerpos: a) la teoría instructiva, que postula que el antí eno es el que
instruye o dirige ia±ormación de los anticuerpos, y a teoría selectiva,
que propone que el antígeno selecciona la celüla con el receptor con el que
tieE..e mayor afinidad y_esia..c.éliili:prolifera para luego diferenciarse a célula
producto.r.a_cie_anti.cu.erp_os.-PaulEhrlich propuso la teoría selectiva con su
postulado de las cadenas laterales; años después, Burnet agregó el concepto
de clonalidad a la teoría selectiva propuesta por Ehrlich. Aun con el conoci-
miento aceptado de la teoría selectiva para la generación de los anticuerpos
permanecía la incógnita del origen genético de esta gran variabilidad. No se
podían heredar por línea germinal millones de genes diferentes para sinte-
tizar millones de anticuerpos de distinta especificidad y, por lo tanto, se pro-
puso que un mecanismo de mutación somática era necesario para generar
tal diversidad de anticuerpos. La respuesta fue dada por Susumu Tonegawa,
quien en 1978 publicó sus descubrimientos de la recombinación somática o
rearreglo de los genes de inmunoglobulinas que consiguió explicar cómo un
número pequeño de genes heredados por línea germinal es capaz de gene-
rar toda la diversidad conocida de los anticuerpos por mutaciones somáticas.
El doctorTonegawa recibió el Premio Nobel en 1987 por esta aportación.

ERRNVPHGLFRVRUJ
10 PARTE 1

La inmunologíaha. generado herramientasvaliosas para el

diagnósticoy tratamientode las enfermedadeshumanas
A mediados del siglo xx, las enfermedades humanas del sistema endocrino,
como el hipotiroidismo, el enanismo, la acromegalia y muchas más, se diag-
nosticaban con base en la experiencia clínica del médico, pero no se contaba
con técnicas para cuantificar las concentraciones de hormonas en sangre.
Hasta que la doctora Rosalyn Yalow desarrolló el radioinmunoanálisis fue
posible detectar los niveles de estas hormonas, que circulan en la sangre en
el rango de los nanogramos. Con esta técnica, también llamada radioin­
munoensayo, pueden determinar se concentraciones del orden de los
nanogramos y picogramos de muchas sustancias. La especificidad de los
anticuerpos y la sensibilidad de la detección de radioisótopos, como el yodo
125, influyeron fuertemente el avance de la medicina, con un beneficio ex-
traordinario para pacientes y médicos. Por esta aportación, la doctora Yalow
recibió el Premio Nobel en 1977.
Otra aportación tecnológica relevante fueron las técnicas inmunoen -
zirnáticas, las cuales combinan la especificidad de los anticuerpos mono-
clonales conjugados con enzimas. Esta tecnología, conocida como ELISA
(del inglés enzyme linked immunosorbent assay), se utiliza hoy en día para
la determinación de una gran cantidad de sustancias biológicamente rele-
vantes, como antígenos, anticuerpos, citocinas, mediadores de inflamación,
medicamentos, contaminantes, etc. El trabajo pionero de E. Engvall y Peter
Perlman sentó las bases para el aprovechamiento de esta herramienta tec-
nológica que hoy se emplea en todo el mundo.
Actualmente algunas leucemias y ciertos linfomas se tratan con inmu-
noterapia a base de anticuerpos monoclonales; además, se utilizan anti-
cuerpos monoclonales en el diagnóstico temprano de tumores malignos o
como indicadores de la respuesta al tratamiento médico de enfermedades
infecciosas, neoplásicas, autoinmunes y alérgicas. El uso de los anticuerpos
monoclonales para el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades hu -
manas crece en todo el mundo, como se detalla en el capítulo 25 de este
libro.

La inmunologíaen los trasplantes

La participación de las moléculas del complejo mayor de histocompatibi-
lidad de clases I y II (HLA, del inglés majar hystocompatibility complex) en
la presentación de antígenos para permitir una respuesta inmune fue es-
tudiada por Benacerraf, Dausset y Snell, quienes compartieron el Premio
Nobel en 1980, El conocimiento de que el-rechazo del injerto de órganos y
tejidos depende en gran medida de la compatibilidad de las moléculas de
clases I y II entre donador y receptor, y el desarrollo de las herramientas para
estudiar estas moléculas constituyen aportaciones que han mejorado la su-
pervivencia y calidad de vida de los pacientes trasplantados. Los doctores Jo-
seph Murray y Donnall Thomas compartieron el Premio Nobel en 1990 por
las aportaciones que contribuyeron al éxito de los trasplantes en humanos.

Otros investigadoresde la inmunología

ganadoresdel Premio Nobel
En 1996, los doctores P. Dohertyy R. Zinkemagel recibieron el Premio Nobel
por el descubrimiento de la especificidad de los linfocitos en la resistencia
contra infecciones. En el año 2008, Francoise Barré-Sinoussi y Luc Montag-
nier compartieron dicho premio por el descubrimiento del virus productor

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 1 11

de la inmunodeficiencia humana o VIH. Los doctores Jules Hoffman, de

Francia, Bruce Beutler y Ralph Steinrnan, de los Estados Unidos de Nor-
teamérica, compartieron el Premio Nobel en 2011 por sus contribuciones
acerca de la inmunidad innata y las células dendríticas (Tabla1­2).
La lista de las células y moléculas involucradas en la respuesta inmune
innata no está completa, cada año se añaden nuevos hallazgos como los
linfocitos de inmunidad innata, conocidos recientemente. En la Tabla1-3 se
muestra una lista con información actualizada a principios de 2016.

El futurode la inmunología
En el siglo XXI, la causa de muerte de miles de seres humanos son enferme-
dades infecciosas producidas por bacterias, virus, parásitos y hongos que,
en teoría, son prevenibles por medio de la vacunación. Sin embargo, no se
han desarrollado vacunas efectivas para el control de dichas enfermedades.

TABLA 1-2
Ganadores del Premio Nobel de Medicinapor sus aportaciones
al conocimientocientíficoy el desarrollotecnológicoen inmunología.

Año Nombre del investigador Contribución

1901 Emil Adolf von Behring Seroterapia contra la difteria

1905 Robert Koch Descubrimiento e investigación sobre la tuberculosis

1908 Paul Ehrlich y Elie Metchnikoff Trabajo sobre la inmunidad

1913 Charles Robert Richet Trabajo sobre la anafilaxia

1919 Jules Bordet Descubrimiento del complemento

1928 Charles Ju les Henri Nicolle Trabajo sobre el tifo

1930 karl Landsteiner Descubrirniento de los grupos sanguíneos del sistema ABO

1960 Frank Madarlane Burnet y Peter Brian Estudios sobre la tolerancia inmunológica
Medawar

1972 Gerald Maurice Edelman y Rodney Identificación de la estructura química de los anticuerpos
Robert Porter

1977 Rosalyn Yalow Desarrollo del radioinmunoanálisis

1980 Baruj Benacerraf, Jean Dausset y Descubrimiento­de la­participación de las moléculas de clases 1y11
~.[Link] Snell. en la presentació[Link]

1984 Niels K. Jeme; Georges F. Kóhler y Desarrollo de la tecnología para la producción de anticuerpos
César Milstein monoclonales

1987 Susumu Tonegawa Estudio sobreel origen" genético de la diversidad de los

anticuerpos

1990 Joseph E. Murray y E. Donnall Thomas Estudios que mejoraron el éxito de los trasplantes humanos

1996 Peter C. Doherty y Rolf M. Zinkernagel Descubrimiento de [a especificidad de los linfocitos en la

resistencia contra las infecciones

2002 Sydney Brenner, H. Robert Horvitz y Estudios del control genético de la muerte celular programada
John Sulston (apoptosis)

2008 Francoise Barré­Sinoussi y Luc Descubrimiento del VIH, productor de la inmunodeficiencia

Montagnier humana··

2011 Jules Hoffman, Bruce Beutler y Ralph Descubrimiento de activadores de la inmunidad innata y función de
Steinman células dentríticas

ERRNVPHGLFRVRUJ
12 PARTE 1

l'7~ •- -
TABLA 1-3 l • ~ ~ _,;_~ r - - - -, -- ,.•~- - ' - f - ..--- ' - • • ' - - --- - -~ .....,.~-

•.···r '',,i ._; . ·C•élulas · , .. . _ Funciones .

Células que participanen ':: ~ _. ,. . , _, • - ._,., ' • • r ~ _ " ­

la respuesta inmuneinnata, Polimorfonucleares neutrófilos _ Fagocitan y destruyen gérmenes y

naturalo constitutiva. células

Polimorfonucleares basófilos Participan en la inflamación

Polimorfonucleares eosinófilos Participan en la eliminación de

parásitos

Células dendríticas Células presentadoras profesionales

de antígenos

Monocitos Células fagocíticas, presentadoras

profesionales de antígenos

Células citotóxicas naturales NK Destruyen células infectadas con virus

y células cancerosas

Células cebadas o mastocitos Responsables de la inflamación tisular

Fibroblastos y células epiteliales Producen interferón

Como ejemplos podemos citar la tuberculosis, la lepra, la malaria, la es-

quistosomiasis y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); en el
caso de la tuberculosis, un tercio de la población del mundo; es decir, más
de dos mil millones de seres humanos, está infectado; si a ello agregamos
a los infectados por malaria y esquistosomiasis, suman otros mil millones
de personas. Los esfuerzos para prevenir el SIDA han fracasado hasta el
momento a pesar de serios intentos de vacunación.
Todas estas infecciones, como grupo, representan un gran reto para
los inmunólogos modernos y a su vez nos ofrecen un área de oportuni-
dad de investigación y trabajo. Las enfermedades emergentes -como las
producidas por los virus del Ébola y Chikungunya­ , las enfermedades
producidas por los coronavirus ­como el del SARS y el del MERS­, la
fiebre del oeste del Nilo causada por un ftavovirus y la fiebre de Lassa
originada por un arenavirus representan un gran reto para la salud pública
mundial y su control será mediante vacunación.
En el campo de los trasplantes, evitar el rechazo y lograr la aceptación
de los órganos trasplantados sin necesidad de administrar tantos inmuno-
supresores es todavía un sueño lejano, pero no imposible de lograr. La in-
ducción de tolerancia a órganos trasplantados es tarea de inmunólogos en
equipo con biólogos celulares y moleculares. El tratamiento de tumores, leu -
cernías y linfomas, y el diagnóstico más temprano de muchas enfermedades
mejorarán la calidad de vida de millones de seres humanos.
Se necesitan nuevos descubrimientos en el campo de la inmunología
para erradicar las enfermedades infecciosas del planeta; para ello es nece-
sario identificar los antígenos capaces de inducir inmunidad protectora, lo
cual implica un profundo conocimiento de los factores de patogenicidad y
virulencia de los microorganismos.
Por otro lado, no basta la sola existencia de vacunas sin programas de
control epidemiológico y de salud pública. También se requiere más trabajo
en el campo de la oncología a fin de identificar marcadores tumorales para
el diagnóstico precoz de cáncer y el uso de la inmunoterapia con moléculas
biológicas para tratar de forma más efectiva a los enfermos con padecirnien -
tos neoplásicos malignos, autoinmunes y alérgicos.
No todo se conoce en cuanto a la regulación del sistema inmune, to-
davía falta mucha información: por ejemplo, en febrero del año 2016 se
publicó que una familia de microRNA (mRNA), como es la familia mi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 1 13

croRNA23-27-24, regula la respuesta inmune adaptativa o adquirida; esta

información ni siquiera se consideraba un posible mecanismo de regulación
de la respuesta inmune. Una expresión aberrante de los mRNA puede con-
tribuir a la falta de regulación y coadyuvar a la inflamación crónica o a la
autoinmunidad; en estos próximos años contaremos con mayor información
científica acerca de este proceso.

rr
Conclusión
La inmunología nació con la necesidad de inducir protección efectiva y
duradera contra enfermedades infecciosas. Su desarrollo permitió enten­
der su papel en la homeostasis y en muchas enfermedades del hombre,
y tiene ahora el gran reto de diseñar nuevas vacunas para el control y la
erradicación de las enfermedades de más de la mitad de la población del
mundo, como la tuberculosis pulmonar, la malaria, la leishmaniosis, el SIDA,
así como el de identificar marcadores tempranos de cáncer y diseñar molé­
culas biológicas y esquemas de tratamiento de enfermedades crónicas no
transmisibles como autoinmunidad, alergia y otras.

,~" . ~­­­~~­~­­­­­¡

{wwwJ Véase en sitio web "V C '

~,.......~~~~~~~~~~~~~------;

• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
Estructura y fundén
dellos ólrganos
y tejidos ·.delf sistema
1nmu1ne
e,, '

MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Contenido
Resumen conceptual o Resumen conceptual
o Introducción
El sistema inmune adquirido o adaptativo está formado por órganos prima­
rios y secundarios.
o El timo
Los órganos primarios son el ti019 • ­ a::.médula­ósea, mientras que los La estructura histológica del timo
secundarios incluyen: el bazo, los gang­lios linfáticos, e tejido linfoidepre­ La función inmunológica del timo
sente en las placas de Peyer, las amígdalas palatinas, el anillo de Walde­ Alteraciones del timo producen
yer, el apéndice cecal y el tejido linfoide asociado a piel, mucosas, aparato enfermedades qraves en humanos
digestivo y árbol bronquial. La estructura de cada uno de los órganos se y animales experimentales
relaciona con su función. Los órganos primarios ­el timo y la médula­ son o La médula ósea
los encargados de la producción y maduración parcial de los linfocitos. Los
o Los órganos secundarios o
órganos secu_ndarios son los s1t1os doncfe se monta la respuesta inmune,' periféricos del sistema inmune
es decir, el lugar de presentación de antígenos y producción de efectores
Ganglios linfáticos
como los anticuerpos y los linfocitos T efectores.
El bazo
El tejido linfoide asociado
a piel y mucosas
o Conclusión
Introducción
En condiciones de salud, los órganos linfoides pasan inadvertidos por su
tamaño, pero su presencia física e importancia se ponen en evidencia en
ciertas enfermedades. Aquí se describen solamente algunos ejemplos que
ilustran la relevancia de los órganos del sistema inmune; éste es el caso de
la rotura traumática del bazo como resultado de accidentes en automóvil,
que obliga a su extirpación quirúrgica. La consecuencia de la remoción de
este órgano secundario es el aumento considerable de la susceptibilidad a
ciertas enfermedades infecciosas por bacterias, sobre todo las encapsuladas.
También es posible observar la relevancia de los órganos del sistema inmune
cuando en un paciente coexisten la hiperplasia del timo y una enfermedad
autoinmune órgano-específica llamada mjgstenia gravis. En otras ocasiones,
órganos secundarios como los ganglios linfáticos se vén invadidos por célu-
las cancerosas o neoplásicas con lo cual ayudan a limitar o retardar la exten-
sión de esta enfermedad. La médula ósea, que es el órgano primario de la
hematopoyesis en la vida extrauterina, tiene una influencia fundamental en
el correcto funcionamiento del sistema inmune, ya que es el sitio de origen
de las células participantes en la inmunidad. Este órgano primario puede
verse seriamente afectado por enfermedades propias de la médula como
la aplasia medular o por la invasión de células neoplásicas metastásicas; el
resultado de ambas condiciones es la producción disminuida de las células
que son la clave para el funcionamiento correcto del sistema inmune. El

ERRNVPHGLFRVRUJ
16 PARTE 1

aumento de la susceptibilidad a las infecciones graves es una manifestación

clínica común de inmunodeficiencia, como se revisará más adelante en otro
capítulo.

El timo
El timo y la médula ósea son los dos órganos primarios o centrales del
sistema inmune en los humanos. El timo es un órgano par en su origen
embriológico, pero impar desde la fusión de ambos lóbulos durante su de-
sarrollo embrionario, configuración que se mantendrá igual durante toda la
vida. Se localiza en el mediastino anterior, en el tórax, justo por encima de
la base del corazón.
El origen embrionario del timo es a partir de la tercera y cuarta bolsas
branquiales en ambos lados de la línea media, de donde se produce luego
una migración de los dos macizos epiteliales hacia la línea media y en direc-
ción caudal. Durante este proceso dinámico, los grupos de células de ambos
lados se fusionan y continúan su migración hasta su lugar definitivo, ya
como un órgano impar. Es importante señalar que las glándulas paratiroi-
des tienen exactamente el mismo origen embrionario que el timo y por ello
las primeras evidencias c]N~a...?_ci~ ausencia o aplasia tímica se deben a la
hi~al~eTia por careru:ia de-hormona paratiroidea como consecuencia de
la falta e as glándulas paratirojdes. Esta enfermedad se estudia con detalle
en otro capítul~bro.
En su localización definitiva, el timo continúa aumentando de tamaño
y peso; al momento del nacimiento ocupa un volumen similar al del cora-
zón y sigue creciendo durante toda la infancia hasta la pubertad. A partir
de esta edad, el timo empieza a involucionar y su tejido es sustituido por
células adiposas. En una persona en condiciones de estrés grave, el timo in-
voluciona rápidamente; lo mismo puede observarse cuando se administran·
dosis grandes de hormonas esteroides. En ambas situaciones, tejido adiposo
reemplaza al tejido normal.

La estructura histológica del timo

El timo tiene una delgada cápsula de tejido conectivo a modo de cubierta. A
partir de esta cápsula, unas fibras de ese tipo de tejido se extienden hacia la
parte profunda del órgano, es decir, hacia el interior, en forma de trabéculas,
las cuales dividen el lóbulo tímico en múltiples lobulillos. En estas trabéculas
de tejido conectivo encontramos los vasos sanguíneos y linfáticos eferentes.
La unidad estructural del timo es el lobulillo tímico, que está formado por
una parte periférica o cortical y una parte central o médula. En esta re-
gión medular se encuentran los corpúsculos de Hassal (nombre que reciben
,@ Histología del timo en honor al investigador que los describió), acúmulos concéntricos en for-
ma de capas de cebolla constituidos por células degeneradas, tal vez epite-
•La unidad histológiea
fundamental es el lebulillo
liales, de aspecto hialino.
tímico, que está formado por En la parte periférica o región cortical de cada lobulillo tímico abundan
una parte cortical o periférica y linfocitos pequeños con núcleo hipercromático y escaso citoplasma a las que
la región central o medular. se conoce como timocitos; un porcentaje mayor del 90% de estas células
•La región cortical contiene son linfocitos T inmaduros que finalmente mueren dentro del timo. En
linfocitos T (timocitos} cambio, las células que predominan en la médula son grandes, de citoplasma
inmaduros en un porcentaje abundante, con múltiples gránulos de secreción y tonofilamentos, y desrno-
mayor del 90%. somas o complejos de unión; estos últimos organelos son característicos de
s La región medular del timo
las células epiteliales y no están presentes en las mesenquirnatosas, con lo
contiene corpúsculos de Hassal
y linfocitos T maduros. cual se confirma que estas células tienen un origen embrionario diferente y
son de naturaleza epitelial.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 2 17

FIGURA 2·1 Microfotograf

ía de un corte histológico de timo donde se aprecian
los corpúsculos de Hassal, lobulillos tímicos con su corteza y médula.

Esta información es importante, pues los tumores que surgen en el timo

pueden ser de origen epitelial o de origen linfocitico y cada uno tiene un
comportamiento clínico distinto (Figuras 2­1 y 2­2).

La fúndón inmunológica del timo

Este órgano central o primario tiene una participación do-
ble en el sistema inmune. Por un lado, ¡¿.¡:~e hor;nonas
como otros órganos endocrinos, es decir, secreta sus ancias
~tivas que...e,jercen su 6mción lejos del sitio donde se._E!o-
d~[Link] las hormonas que se sintetizan en el timo se
encuentran la timosina, el factor tímico sérico y la timo­
poyetina; estas hormonas son producidas por las células
epiteliales más abundantes en la médula del timo. Sin em-
bargo, la producción de hormonas no es la única función
del timo, ya que al trasplantarse células epiteliales tímicas Co
en animales experimentales sólo se les reconstituye una
parte de la función inmunológica de este órgano.
La función fundamental del timo ~ oveer de
10­focitos T [Link] al sistema inmune, es
AL
decir la timopoyesis [Link]ón de linfocitos T in~­
nocom etentes. Para lograrlo intervienen los mecanismos
siguientes: el de selección positiva y el de selección
negativa, así como el reordenamiento genético para la
especificidad del TCR. La selección positiva perm_i!g es.- M

coger los linfocitos I q_ue van a reconocer a todos los antí-

genos_extraños llienos al organismo al mismo tiempo que
re ocen ero no reaccionan contra ­ antí enos
propios. La selección negativa involucra e proceso me-
diante el cual l~torreactivos se eliminan por FIGURA2·2 Esquema del timo. Ca: cápsula, T: trabécula,
apoptosis, esto es, aquellas clonas deilñfm:itos que destru- CRE: célula reticuloepitelial, VL: vena lobulillar, Lin: lin-
yen a los aloantígenos propios, lo que evita la respuesta focitos, CE: célula epitelial, CH: corpúsculo de Hassal,
inmune destructiva contra nuestros propios autoantígenos, Co: corteza, AL: arteria lobulillar, M: médula.

ERRNVPHGLFRVRUJ
18 PARTEI

situación que Paul Ehrlich llamó horror autoxicus. Estos mecanismos de se~
lección se producen en el microambiente generado por las células epiteliales
y participan moléculas de clases I y II del complejo mayor de histocompati-
bilidad (11HC, del inglés majar histocomability complex).
El papel del timo en la respuesta inmune parecía insignificante según
los investigadores anteriores a 1960, pero los experimentos del investigador
australiano Jacques Francis Albert Pierre Miller en los que utilizó ratones
timectomizados, irradiados y luego reconstituidos con células linfoides de
animales sanos dejaron claro el papel fundamental del timo en la formación
de anticuerpos.
En esta parte se describe cómo ocurren los procesos de maduración,
adquisición de la inmunocompetencia y selección de las clonas adecuadas
de linfocitos T. La maduración de los linfocitos T, necesaria para adquirir
la inmunocompetencia, ahora puede estudiarse con el uso de anticuerpos
monoclonales que reaccionan con moléculas en la superficie de estos linfo-
citos. Los linfocitos T se originan en la médula ósea y llegan al timo como
células inmaduras, incapaces de realizar su función inmunológica; en este
estadio de diferenciación su superficie no reacciona con anticuerpos mo-
noclonales anti-CD4 ni anti-CDS pero sí tienen el marcador CD3, el cual
permanece siempre independiente del estado de maduración o competen -
cia de los linfocitos T; las células en este estadio se conocen con el nombre
de doble negativas, es decir, carecen de los marcadores CD4 y CDS, son
pluri~enen el marc~D34 y predominan enTa corteza de los
lobulillos tímicos. Estas celülas I inmaduras luego se modifican y se diferen-
cian de manera paulatina en linfocitos T [Link] positivos para-finalmente
madurar a linfocitos simples con un solo marcador, ya sea CD4 o CDS; ya
son inmunocompetentes y están listas para abandonar el tiillo y circurar a
los órganos secundarios o periféricos.
Durante este proceso de maduración también ocurre el reordenamiento
de los genes que codifican para las regiones V, D, J de la cadena beta (13) y de
los genes VJ que codifican para la cadena alfa (a) que son parte del receptor
del antígeno de linfocitos T o TCR (T cell receptor) y que son estabilizados
por el complejo llamado CD3. Durante este proceso de maduración en el
timo ha ocurrido también la selección positiva de linfocitos T competentes,
que son aquellos que reconocen el antígeno exógeno a través del TCR pero
también reconocen los antígenos del complejo mayor de histocompatibi-
lidad o MHC. Más del 90% de los linfocitos T o timocitos muere por
apoptosis dentro del timo. El resto ya maduro deja el timo y a través de la
circulación llega a los órganos linfoides periféricos, donde se encontrará con
los antígenos e iniciará su etapa de diferenciación dependiente de antígeno.
El receptor para el antígeno de los linfocitos T o TCR es el responsable de la
especificidad de las clonas de estas células. Este receptor de naturaleza pro-
teica está formado de una manera compleja por las cadenas alfa beta (aj3)
en más del 90% de los linfocitos T maduros y cadenas gamma delta (yo) en
un pequeño porcentaje, como se detalla en otro capítulo.
Alorreactivídad, que se describe con detalle en otro capítulo de este
libro, se refiere a la capacidad de los linfocitos T competentes que abando-
naron el timo y pasaron por el proceso de selección positiva, esto es, tienen
• Produce hormonas como la el TGR para reconocer antígeno extraños y al mismo tiempo la capacidad de
timosina, el factor tímico sérico reconocer los antígenos del MHC tanto propios como ajenos; por esto, el
y la timopoyetina. porcentaje de linfocitos que son capaces de reaccionar a los antígenos ajenos
• Provee linfocitos T
a su propio MHC es mayor que 10%, lo cual es muy alto en comparación
inmunocompetentes por
selección positiva y negativa.
con el número de linfocitos T capaces de reconocer un antígeno exógeno,
que son menos del 0.00001 %.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO2 19

AJteraciones del timo producen enfermedades

graves en humanos y animales experimentales
La falta congénita del timo o aplasia tímica se conoce con el nombre de sín-
drome de DiGeorge y es un trastorno grave gue produce una inmunodefi-
ciencia pri~aria; como consecuencia, la susceptibilidad a ciertas infecciones
y enfermedades se mcrementa de modo notable. Las primeras manifesta-
cienes de la enfermedad aparecen al momento del nacimiento; consisten
en convulsiones que no ceden ante los anticonvulsivantes comunes. Esto
se debe, como ya se mencionó, a que junto con la aplasia del timo también
faltan las [Link]ídeas, puesto que cof;parten el mismo origen
embrionario.
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune órgano-específica
que clínicamente produce debilidad muscular que puede manifestarse como
ptosis palpebral, dificultad para hablar, astenia, etc. La mayoría de los pa-
cientes con esta enfermedad tiene anticuerpos circulantes que reaccionan
con el receptor para acetilcolina en la placa neuromuscular; estos anticuer-
pos interfieren con el paso de la señal nerviosa para contraer los músculos
estriados y son responsables de las manifestaciones de debilidad muscular.
En ocasiones los pacientes requieren la remoción inmediata de dichos anti-
cuerpos circulantes, lo cual se logra con la plasmaféresis, pero en general el
tratamiento con medicamentos mejora la calidad de vida de los enfermos.
Setenta por ciento de los pacientes con miastenia gravis tiene hiperplasia
del timo y al extirparse dicho órgano se resuelve de forma definitiva la en-
fermedad autoinmune.
- El desarrollo de_!iJnomas o tumores del timo es otro problema que se
observa con cierta frecuencia; a veces el crecimiento tumoral comprime. J9s
vasos sanguíneos del sistema venoso mayor y da origen al síndrome de
compresión, que se corrige con la extirpación quirúrgica del tumor. Aunque
casi todos estos tumores son benignos, el timo también puede ser origen de
tumores o neoplasias malignas.
En animales experimentales como los ratones, la extirpación del tirno
y
al nacimiento produce un retraso en su crecimiento su peso; además de
que la cantidad y calidad del pelo están alteradas. Esta alteración se llama
síndrome de desmedro o desgaste.

La médula ósea
Es un órgano primario del sistema inmune que se localiza en los extremos
de los huesos largos y en los huesos esponjosos o planos. Su función fun-
damental es la hematopoyesis o formación de las células de la sangre, como
eritrocitos, leucocitos, monocitos, linfocitosT, linfocitos B, células citotóxicas,
citotóxicas naturales y plaquetas (por medio de los megacariocitos). En la
médula ósea existen otras células madre o troncales que dan origen a hueso,
cartílago y tendón.
Durante el desarrollo embrionario, la hematopoyesis se origina prime-
ro en el saco vitelino, migra después al hígado fetal y, por último, se establece
enIa médula ósea. Hacia el séptimo mes de vida intrauterina, la médula
ósea contiene todas las células estamínales o troncales (células madre) y así
permanece durante toda la vida de los seres humanos.
En la médula ósea se encuentran las células madre, progenitoras, esta-
minales o troncales (stem cells); éstas son células totipotenciales que tienen
las siguientes características: a) se autoperpetúan, b) tienen el marcador de
superficie CD34 y c) responden a señales de regulación como las citocinas.
La hematopoyesis es estimulada por las siguientes citocinas: a) eritro-
poyetina o factor estimulador de los eritrocitos, b) trombopoyetina o factor

ERRNVPHGLFRVRUJ
20 PARTE 1

estimulador de las plaquetas, e) factor estimulador de colonias de granulo-

citos (G-CSF), d) factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF) y e)
factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF). La
IL-3 promueve la hematopoyesis en general. La inyección de estas proteínas
reguladoras de la hematopoyesis a los pacientes estimula la producción de
células sanguíneas y células madre. Se utilizan con amplitud en diferen-
tes situaciones clínicas, como en. pacientes que tienen anemia secundaria
a insuficiencia renal; en este caso los riñones producen menos factor esti-
mulador de eritrocitos y ello causa anemia, la cual responde a la inyección
de eritropoyetina. En la actualidad estas citocinas se producen mediante
técnicas de biología molecular para su aplicación clínica creciente.
La médula ósea es el órgano que provee de linfocitos T y B al cuerpo;
es en este mismo órgano donde los linfocitos B inician un proceso de dife-
renciación y maduración como linfocitos B que incluye las etapas de dife­
- renciación siguientes: a) linfocitos B tempranos, b) linfocitos pro B y
,@ La hematopoyesis es e) linfocitos pre B. Estas tres etapas ocurren de manera independiente
estimuladapor las del antígeno mientras están en la médula: ósea. Durante este período
siguientescitocinas: tiene lugar el reordenamiento de genes mediante la recombinación somá-
• faitropoyetina: factor tica para generar el BCR o receptor para el antígeno de los linfocitos B, que
estimulador de eritrocitos son inmunoglobulinas en la superficie de estos linfocitos. Con esta recom-
• Trornbopoyetina: factor binación de genes se generan entre 1015 y 1018 especificidades distintas que
estimulador de plaquetas son suficientes para reconocer a todos los antígenos posibles.
• G­CSF: factor estimulador de Los linfocitos ~ gue salen de la médula ósea tienen en su superficie
granulocitos ~_unoglobulina I~M y ante el estíffiul.o con lipopolísacárido o CPSles-
• M­CSF: factor estimulador de ponden produciendo anticuerpos IgM; en cambio, los linfocitos B2 tienen-
monocitos
~ en la superficie y mediante la cooperación con los llnfocitos Th2
• GM­CSF: factor estimulador de
producen de manera secuencial IgM, IgG, IgA e IgE.
granulocitos/mono'Citos
Los linfocitos Bl son una población heterogénea de células ya que se
•La IL­3 estimula la
hernatopeyesis en general
diferencian en Bla y Blb con funciones distintas, como se detalla en otra
parte de este libro.
En la médula ósea existe un compartimentohematopoyético, que es
donde se originan todas las células mencionadas, pero también hay un com­
partimento vascular. Dicho compartimento está formado por sinusoides
revestidos por células mononucleares del sistema fagocítico mononuclear
y constituye la parte de entrada y salida de células entre la médula ósea y
la sangre.
La médula ósea es el origen de todos los linfocitos T inmaduros que
luego migran al timo, donde maduran y adquieren el TCR. En la médula
también se originan los linfocitos B como células pro B, las cuales no respon-
den al antígeno porque todavía no han madurado ni ha ocurrido el rearreglo
de los genes que codifican para generar la diversidad de los anticuerpos. Los
linfocitos pro B luego maduran a pre B de forma independiente del antí-
geno y salen de la médula; en este estado, los linfocitos presentan inmuno-
globuliha M en sus superficies. Cuando además del anticuerpo IgM aparece
otro anticuerpo del isotipo IgD, los linfocitos B ya se pueden diferenciar en
células plasmáticas des ués de su estimulación específica con el antígeno,
esoecir, pueden empezar la diferenciación antígeno- ependiente er e
la médula ósea.
La hematopoyesis es extraordinariamente sensible a la radiación y a
muchos medicamentos que se usan en quimioterapia. En ciertas condicio-
. nes clínicas, puede estimularse la producción selectiva de algunas de las cé-
lulas que se sintetizan en la médula ósea con la inyección de eritropoyetina
o de factores estimuladores de colonias.
Los polimorfonucleares neutrófilos son los glóbulos blancos más
abundantes en la sangre periférica, pero su vida media es muy corta:

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO2 21

duran de 3 a 5 días y luego mueren; en condiciones fisiológicas, pero sobre

todo durante las infecciones, su número aumenta en la sangre periférica y
/@ La médula ósea es ·
un órga~o central o
en lugar de 6 000 a 10 000 en condiciones normales ascienden hasta 30 000 primariodel sistema
o incluso más. En condiciones normales en la médula ósea existen células inmune
maduras y no maduras; en cambio, en la sangre periférica casi siempre sólo •Su función fundamental es la
hay células maduras, excepto en ciertas situaciones de enfermedad, en las hematop@yesis (eritrocitos,
que pueden aparecer reticulocitos o neutrófilos con núcleo en banda en lu - monocitos, leucocitos,
gar del clásico núcleo con dos a tres lóbulos. La producción de los neutrófilos plaquetas).
es estimulada por citocinas como el factor estimulador de granulocitos o = En la médula ósea existen
G-CSF (siglas en inglés de colony stimulatingfactor far granulocytes) así como células madre CD34+.
por otras citocinas, como se detalla en otro capítulo. •Produce linfocitos B maduros y
La capacidad destructiva o bactericida de los neutrófilos es impresio- linfocitos T inmaduros.
nante, ya que cuentan con: mieloperoxidasa, proteasas, elastasa, lisozima, •La hematopoyesis es sensible a
la radiación y la quimioterapia.
defensinas y la activación de la NADPH-oxidasa, que produce los radicales
superóxido que sirven para formar luego el peróxido déhídrógenó.segúñ se
explica en otro capítulo. Una enfermedad caüsada por un defecto genético
en la formación de la NADPH~oxidasa impide la formación de este radical,
por lo que los enfermos no pueden eliminar las infecciones; esta enferme-
dad se denomina enfermedad granulomatosa crónica y se describe en otra
sección del libro. Otras dos enzimas que se activan en los polimorfonuclea-
res y monocitos son la sintetasa del óxido nítrico, que cataliza la formación
de óxido nítrico (NO) con potente efecto microbicida, y la ciclooxigenasa
2 (COX2), que cataliza la formación de prostaglandinas a partir del ácido
araquidónico.

Los órganossecundarioso periféricosdel sistema inmune

El término órganos secundarios no significa que su importancia o partici-
pación en la respuesta inmune sea poca o intrascendente, más bien indica
que la presencia y el funcionamiento de estos órganos requiere la existencia
de los órganos primarios o centrales. Este grupo incluye bazo, ganglios lin-
fáticos, amígdalas palatinas, placas de Peyer, tejido linfoide asociado a la piel
(SALT) y a los bronquios (BALT), tejido asociado al tubo digestivo (GALT) y
tejido asociado a todas las mucosas (MALT). Este grupo también comprende
el tejido linfoide del anillo de Waldeyer.

Ganglios linfáticos
En condiciones normales o fisiológicas, estos órganos son difíciles de palpar,
ya que su tamaño es menor de 1 cm. Su forma es redondeada y se encuen-
tran en la región del cuello, en las axilas, las regiones inguinales y poplíteas,
donde es posible tocarlos. Su consistencia al tacto es blanda, su superficie
lisa y pueden moverse o deslizarse sin producir dolor. Existen muchos gan-
glios linfáticos inaccesibles a la palpación porque se localizan en el medias-
tino, el mesenterio o el retroperitoneo. '
Los ganglios linfáticos están interconectados a través de la circulación
linfática, la cual fluye por los conductos linfáticos, como se detalla en la
sección de estructura histológica más adelante. La linfa que se forma: desde
los tejidos más apartados es filtrada por un ganglio cercano para después
FIGURA 2-3 Esquema del sistema vas-
pasar por otro ganglio contiguo, de allí a otro y así sucesivamente desde las
cular linfático. Los ganglios linfáti-
partes más distales en la periferia hasta llegar al abdomen. La circulación de
cos se encuentran interconectados
la linfa continúa luego del abdomen hasta el tórax, donde forma un vaso a través de la circulaciónlinfática. La
de mayor calibre llamado conducto torácico; éste desemboca en el sistema circulación de la linfa llega hasta el
venoso mayor del cuello, con lo que se logra la mezcla de la linfa con la conducto torácico y desemboca en
sangre (Figura 2­3). Por este conducto torácico circulan linfocitos pero no el sistema venoso mayor, donde la
polimorfonucleares ni eritrocitos. linfa se mezcla con la sangre.

ERRNVPHGLFRVRUJ
22 PARTEI

La estructura del ganglio linfático bajo el microscopio de luz

Estos pequeños órganos, que por lo general miden de 0.3 a 0.5 cm, tienen
forma de riñón y bajo el microscopio se ve una delgada cápsula de tejido
conectivo alrededor de ellos. En una diminuta parte de estos ganglios se
observa un sitio por donde entran y salen los vasos sanguíneos y linfático,
conocido como el hilio linfático. Como en los demás órganos, la sangre llega
por una pequeña arteria y sale por una vena; a su vez, la linfa entra por un
pequeño vaso linfático aferente que presenta en su interior pequeñas válvu-
las que impiden el flujo retrógrado. A su llegada al ganglio, el vaso linfático
aferente descarga la linfa en el espacio inmediato por debajo de la cápsula;
este espacio se denomina seno subcapsular.
En un corte microscópico de un ganglio linfático observado a bajo au-
mento se distinguen dos partes principales: @. coreza, que se localiza en la
iona periférica, y la médula, que se encuentra en a _&egión más profunda. En
la zona cortical se hallan los ~lículos linfoides, que son acumulaciones bien
definidas de linfocitos. Los acúmulos de linfocitos se llaman folículos pri­
marios cuando tales estructuras carecen de centro germinativo y folículos
s~ ios cuando los centros germinativos están presentes. En ~ior
de estos centros germinativos existen células de aspecto blástico que son en
su mayoría linfocitos B que están proliferando; esta parte está rodeada por
una zona llamada el manto, que está formado por una acumulación concén-
,~ L~; ca~a~;~~icas . trica de linfocitos pequeños.
h1stolog1cas de los e;·· Cuando existe una gran estimulación inmunológica por infección, in-
. ganglios íinfáticos s~fn: munización o neoplasia en la zona aledaña o cercana a los ganglios linfá-
:La zona cortical c6ntiéne
folículos.p;imario~y~·,
0
~ ticos, éstos aumentan de volumen y se hacen fácilmente palpables, como
_ "­ se mencionó antes. En estas condiciones, el aspecto microscópico cambia y
i.· ~·-
secundari6s~ ;. predominan los folículos secundarios, que aumentan en número y tamaño;
•Los fo_l­C0ulos secundario~tienen tales cambios confirman la gran actividad inmunológica de estos ganglios.
centr~s~germinativos., ,.~­.
En los centros germinativos abundan los linfocitos B; en cambio, los lin-
• Eri J9? centros qerrninativos
focitos T están en la zona paracortical, un compartimento distinto localizado
abundan linfocitos B.
<En la zona paracortical se •
hacia la médula. En el ganglio linfático también se encuentran monocitos,
encuentran los linfocitos T. células dendríticas, linfocitos, algunas células plasmáticas, polimorfonuclea-
res y eritrocitos (Figuras 2­4 y 2­5).

FIGURA2·4 Microfotografía de un corte

histológico de ganglio linfático. Se
observan varios folículos linfoides
secundarios con centro germinativo
y en la periferia algunos folículos
linfoides primarios.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO2 23

Sm
y Cm

FIGURA 2·5 Esquema de un ganglio

linfático. Fol: folículos linfoides, Sm
y Cm: sinusoides y cordones medula-
res, Ca: cápsula, LE: linfáticoeferente,
T: trabécula, ZPF: zona parafollcular,
LA: linfáticos aferentes.

Los ganglios linfáticosen las enfermedades humanas

En caso de infecciones bacterianas o virales, los ganglios linfáticos que
drenan la linfa del área infectada aumentan su tamaño considerablemente
(pueden llegar a medir de 2 a 3 cm) y son dolorosos a la palpación. La
presencia de ganglios de consistencia dura, indoloros al tacto, que no se
desplazan sino que permanecen fijos es un hallazgo común de invasión por
cáncer metastásico. En el cáncer de glándula mamaria derecha, el hallazgo
de ganglios duros, inaoloros y fijos en la axila derecha es una evideñCia
Clínica de invasión de la enfermedad. El examen microscópico de esfüsgan-
glios muestra células neoplásicas contenidas en el interior que confirman la
extensión del cáncer. La aparición de linfedema unilateral en el brazo de una
mujer sometida a extrrpación quirúrgica de un cáncer de glándula mamaria
c~rifo__aidla.Les_un efecto no deseable que se presenta en ocasio-
nes por disrupción del flujo linfático en el área.
En algunas parasitosis aparece linfedema bilateral en las extremidades
inferiores, el cual puede causar una deformación llamada elefantiasis. El me-
canismo de esta inflamación deformante es la interrupción del flujo de la
linfa que ocasiona que el líquido linfático se acumule.
La coexistencia de ganglios linfáticos aumentados de volumen, de con-
sistencia dura y no dolorosa en varias regiones como el cuello y las axilas,
acompañados de otras manifestaciones clínicas como fiebre, astenia, pér-
dida de peso, de acuerdo con la edad del paciente, puede conducir a sospe-
char otra enfermedad neoplásica primaria de los ganglios, como el linfoma.
Un ganglio linfático invadido por células cancerosas tiene una arquitectura
diferente ya que se deforma y presenta gran cantidad de células neoplásicas
con núcleos anormales, como se muestra en la Figura 2­6.
En animales de experimentación como los ratones, el conducto torácico
es una fuente rica de linfocitos T maduros, es decir inmunocompetentes, ya
que más del 70% de las células que circulan por allí lo constituyen precisa-
mente estos linfocitos T maduros. Recuérdese que en el timo más del 90%
de los linfocitos T es inmaduro.

l ERRNVPHGLFRVRUJ
24 PARTE 1

FIGURA 2-6 Imagen histológica de un

ganglio linfáticohumano invadido
por células neoplásicas malignas o
cancerosasprovenientes de un ade-
nocarcinoma de glándula mamaria.
Corte teñido con H y E cortesía de
la doctora Oralia Barboza, Servicio
de Anatomía Patológica del Hospi-
tal Universitario de la Universidad
Autónoma de Nuevo León.

Los ganglios linfáticosfuncionan como filtros de linfa

El examen detallado de la estructura histológica del ganglio facilita el enten-
dimiento de su función de filtrar la linfa de tal forma que le permite atrapar
bacterias, partículas y antígenos que circulan en ella. La extraordinaria fun -
ción de filtro de los ganglios puede probarse infectando la pata de un ratón
con una cantidad conocida de bacterias. Cuando se intenta aislar bacterias
del vaso linfático eferente poplíteo, se comprueba que sólo se aislará menos
del 1 % de la cantidad que originalmente se inyectó, es decir, que la inmensa
mayoría de las bacterias fue detenida en el primer filtro de linfa que es el
· ,~ En Íos ganglios ganglio poplíteo. Hay que recordar que la linfa que sale de este ganglio se
linfáticos se realizan
dirige hacia otro ganglio en la región ilíaca o inguinal; allí vuelve a filtrarse y
funciones tales eemo:
así sucesivamente. Habrá de llegar hasta al conducto torácico, donde ya no
•La filtración de la linfa, donde se hay bacterias circulando gracias a esta acción de filtrado.
atrapan bacterias y antígenos.
Los antígenos, ya sean producto de las infecciones o de la inmunización,
= La presentación de antígenos
por macrófagos y las células son llevados por los macrófagos y las células dendríticas hasta los ganglios
dendríticas a los linfocitos. linfáticos, donde son procesados y presentados por estas células profesiona-
les a los linfocitos, como se detalla en otro capítulo de este libro.

El bazo
Solamente tenemos un bazo, es decir, se trata de un órgano impar desde su
origen embriológico. En la vida adulta este órgano pesa menos de 200 g y
está ubicado en el hipocondrio izquierdo por debajo del último arco costal.
En condiciones normales no está al alcance de nuestra mano durante la
exploración física de una persona sana.
Al conocer la estructura histológica que se describe más adelante, se
entenderán las funciones de este órgano.

La estructura del bazo en el microscopiode luz

El bazo tiene una cápsula muy delgada de tejido conectivo en toda la super-
ficie, desde la cual se desprenden tabiques hacia la parte profunda q~e dan
soporte a vasos sanguíneos y al tejido linfoide. En algunos animales el bazo
~----
ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO2 25

FIGURA2·7 Microfotografíade un corte

de bazo en la que se aprecia la vaina
periarteriolar de linfocitos.

funciona como reservorio de sangre, por lo cual tiene una gruesa capa de
tejido conectivo con gran cantidad de músculo liso. Cuando estos animales
sufren un choque hipovolémico, el bazo es capaz de expulsar la sangre alma-
cenada; sin embargo, el bazo de los seres humanos no posee esta capacidad
de reservorio y funciona principalmente como filtro de sangre.
Lo primero que llama la atención en el examen microscópico del bazo es
la existencia de dos áreas diferentes: el acúmulo de tejido linfoide denomi-
nado ¡?Ulpa blanca, que se diferencia por su color de la otra área, la llamada
pulpa roja. La pulpa blanca está formada por acúmulos de linfocitos que
rorman folículos primarios (sin centros germinativos) o secundarios (con
centros germinativos). Estos folículos, que contienen casi exclusivamente /~ Características
linfocitos B, se localizan en la periferia de la-vaina periarteriolar. Las arterio- histológicasdel bazo
las forman un soporte para la estructura constituida por células mononu- •La pulpa blanca contiene
cleares que se conoce con el nombre de vaina periarteriola r de linfocitos, linfocitos T y B.
en cuya periferia se encuentra la zona marginal, pequeño espacio que la · •La pulpa reja contiene faqocitos
separa de la pulpa roja. Esta última está formada por sinusoides revestidos menonucleares, eritrocitos y
por células del sistema fagocítico mononuclear, antes denominado sistema resto de células sanguíneas.
reticuloendotelial (Figuras 2-7 y 2­8).

La función del bazo

La principal función del bazo es filtrar la sangre; mediante este proceso
quedan atrapados en este órgano bacterias, antígenos y células alteradas o
seniles que requieren ser removidas de la circulación, como los eritrocitos
viejos. La conformación histológica del bazo permite que los agentes extra-
ños queden atrapados en la zona marginal. La disposición en compartimen-
tos de linfocitos T y linfocitos B en regiones aledañas o cercanas facilita la
interacción con las células presentadoras profesionales y con ello la función
de macrófagos, linfocitos T y linfocitos B necesaria para la formación de an-
ticuerpos, que es la otra función inmunológica relevante del bazo.

El bazo en las enfermedades humanas

El bazo no es palpable en condiciones fisiológicas normales porque su ubi-
cación en el hipocondrio izquierdo y su tamaño de 12 cm de largo por 8
cm de ancho lo hacen inalcanzable, aun durante la inspiración profunda. El
bazo aumenta su tamaño en condiciones de enfermedad, incluso en algunas

ERRNVPHGLFRVRUJ
26 PARTE 1

FIGURA 2·8 Esquema del bazo. VT:

vena trabecular, Ca: cápsula, T: tra-
bécula, Fol 11: folículo secundario, SE:
sinusoides esplénicos, CE: cordones
esplénicos, Fol 1: folículo primario,
VLPa: vaina linfática periarterial, AC:
arteria central.

situaciones clínicas alcanza un tamaño descomunal y se torna fácilmente

palpable, alteración conocida como esplenomegalia.
Con una frecuencia muy baja, algunas personas nacen sin bazo. Di-
cho estado, denominado asplenia, se caracteriza por la presenciade ciertas
infecciones desde la infancia. Con mucho la causa más frecuente _de falta
del bazo en un adulto joven es la remoción quirúrgica de este órgano por
roturatraumática,muchas veces secundaria a accidentes automovilísticos.
Hay que recordar que la cápsula del bazo es muy delgada y que el tejido
esplénico es friable, por lo que los traumatismos con gran presión dentro
del abdomen producen rotura traumática, hemorragia interna y la urgencia
quirúrgica para su completa extirpación. La consecuencia de la falta del bazo
es aumento de la susceptibilidad a infecciones, principalmente por bacterias
encapsuladas.
La esplenomegalia es común en otras enfermedades, como algunos casos
de anemia hemolítica autoinmune que no responde al tratamiento habitual
con esteroides, garnmaglobulina intravenosa ni plasmaféresis; en estas con-
diciones, se indica la extirpación quirúrgica del bazo para terminar con la
hemólisis y con ello se resuelve la anemia. El bazo también puede ser sitio de
,~ Funciones del bazo infiltración de tumores malignos, como linfomas, o de invasión metastásica
•Es un filtro para la sangre. de cánceres originados dentro o fuera del sistema linfoide y mieloide. En estos
•[Link] células envejecidas casos es común el aumento de volumen y en el microscopio de luz se observa
como eritrocitos viejos. una estructura diferente con invasión de células cancerosas, como se muestra
•Forma anticuerpos; es el en la Figura 2-9.
principal órgano productor de Existen algunos tr~· metabolis de los lípidos que
anticuerpos. se acompañan de esplenomegalia como la enfermedad de Gaucher, pero
• La ausencia de bazo aumenta la en esta enfermedad hay otras manifestaciones y cuadros climcos que no se
susceptibilidad a las infecciones.
incluyen aquí.

El tejido linfoide asociado a piel y mucosas

Con frecuencia la piel es un sitio de entrada de agentes infecciosos. Este
extenso órgano tiene una serie de factores mecánicos, químicos y celulares

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO2 27

FIGURA 2-9 Corte histológico de un

bazo humano invadido por células
cancerosas que proliferaron de ma-
nera desordenada y destrozaron la
arquitectura normal del órgano.

que nos protegen del medio ambiente, como se detalla en el capítulo acerca
de la inmunidad innata.
La piel también participa en el sistema inmune con células especiali-
zadas como: a) los queratinocitos, que son capaces de producir algunas
Q_tocin~; b) las células de Langerhans, que son células dendríticas gue
fagocitan antígenos y, luego de migrar a los ganglios lirifaticos, los presen-
tan a las células inmunocomp~tentes ya como antígenos procesados; y c)
linfocitos T intraepitelia les, que en su mayoría son linfocitos T CDS con
cadenas yo en su TCR en lugar de cadenas a~ como otros linfocitos T.
La parte profunda de la piel o dermis también participa en el sistema
inmune, ya que tiene acúmulos dispersos de linfocitos T CD4 y T CDS, así
como de macrófagos. Estas tres poblaciones celulares son competentes in-
munológicamente.
El t~ido linfoide asociado a las mucosas de los aparatos digestivo y
bro_llill!ial,_a.[Link]-Gl~ig..déllas...paJatinas y al del apendice cec~o-
noce con el nombre general de tejido linfoide asociado a mucosas o MALT
(del inglés mucosa/ assocíated lymphoid tissue).
El tejido linfoide asociado al a arato di estivo Q GALT (gut associated
lymp oi tzssue) está or anizado como el resto de os-15igai:iGS-S@cundarios
del sistema inm~ decir, posee un compartimento para los linfocitos
T y otro diferente para los linfocitos B. Sin embargo, en todos los casos se
conserva la cercanía, que facilita la interacción adecuada de estas células
para la respuesta inmune. El tejido linfoide asociado al intestino abunda
en las placas de Peyer. Aunque en la capa epitelial existen células linfoides,
que en su mayoría son linfocitos T CDS+, es en la lámina propia donde se
encuentran los folículos linfoides primarios o secundarios. En estos folículos,
los linfocitos B abundan en la parte central, hasta constituir más del 70% de
todas las células linfoides presentes; el resto de las células mononucleares
corresponde a los linfocitos T que se ubican en la periferia de estos folículos.
En el intestino delgado también están las células epiteliales M o mem­
branosas, las cuales carecen de vellosidades y transportan por endocitosis,
pinocitosis o fagocitosis antígenos desde el interior del intestino hacia el
tejido linfoide. Existen conductos linfáticos que salen de cada una de las

ERRNVPHGLFRVRUJ
28 PARTE 1

FIGURA 2-10 Microfotografía de un corte de tejido linfoideasociado al tubo digestivo {GALT).Se observa la mucosa
intestinal, un folículo linfoideprimarioen la submucosay la capa de músculo liso.

vellosidades intestinales y llevan linfa desde estas vellosidades intestinales

hacia los ganglios linfáticos mesentéricos (Figura 2­10).

La función inmunológica del tejido linfoide

asociado al tubo digestivo
Es importante recordar que la inmunog!obulina más ~dante en las se-
cr~iones del tubo digestivo es la inmunoglobulina A secretora, que tiene
una estructura química peculiar, como se detalla en el capítulo correspon -
diente de este libro. Esta inmunoglobulina A reconoce a los antígenos de
forma específica por medio del sitio activo del@tfriiefP.é;i, yero además,
de~ componente secretor, es capaz de unirsl'! de forma inespecífica
a virus bacterias enteropatogenas ara ue sean ehmmados con ~
y con ello evitar la posi · a e enfermedad.
El tejido linfoide asociado al tubo digestivo es el responsable de la res-
puesta a los antígenos que ingresan con los alimentos y que en general
favorecen la tolerancia inmunológica. Esta última función es importante
para mantener la salud y el correcto funcionamiento del sistema inmune. La
inducción de tolerancia oral ~s aprovechada por los médicos en algunos ca -
sos de enfermedades autoinmunes y otras de causa alérgica; en este último
caso la inmunoterapia oral sublingual se usa con éxito en todo el mundo.

Enfermedades asociadasal tejido linfoidedel aparato digestivo

Como todos los tejidos y células del organismo, este tejido puede verse afec-
tado por crecimientos neoplásicos malignos denominados [Link]..intg_s­
. ales. Existen otras enfermedades de causa no totalmente conocida, como
la ~ n, también llamada ileítis terminal o enterocolitis
granulomatosa. Esta e2..1!Da enfermedad inflamatoria crónica que puede
afectar cualquier parte del aparato di~cle el esófago hasta e!.::_cto.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 2 29

Tiene lugar una inflamación de la mucosa del aparato digestivo ue ro-

duce erosiones superficiales y luego úlceras responsa es e sangrado que
acompaña a la diarrea común en los pacientes. La enfermedad tiene, como
muchos otros padecimientos crónicos, períodos de exacerbación, cuando
los síntomas se hacen más frecuentes y las molestias aumentan. Después
de cierto tiempo, puede entrar en períodos de remisión, que es cuando la
inflamación se controla y los síntomas mejoran. La causa de la enferme-
dad no se conoce y se ha propuesto que la presencia de ciertas infecciones
desencadena una respuesta inmune que produce una inflamación que es
crónica en ciertas personas con susceptibilidad genética.

El tejido linfoide asociado a la mucosa bronquial

Como se ha visto en este capítulo, el tejido linfoide tiene una organización
estructural semejante en todo el organismo y su presencia en la submucosa
del árbol bronquial tiene las mismas características que se han descrito.

Conclusión
El sistema inmune tiene órganos primarios y secundarios para proveer las
células y los espacios donde se llevan a cabo las funciones del sistema in­
mune, como captura de antígenos, procesamiento y presentación de ellos
a las células inmunocompetentes. El funcionamiento normal y equilibrado
del sistema inmune es imprescindible para la salud del hombre. Las enfer­
medades que afectan las células, los órganos o los tejidos del sistema son
capaces de producir un funcionamiento anormal del sistema inmune y con
ello aumentar la sus_c~ptibilidad a infecciones.

,,,, _
~wJ_,,§
;
:
Véase en sitio web ""' C
t • Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
Características capítulo

y funcionesde las células

del sistema inmune
ADRIÁN GEOVANNI ROSASTARACO

Resumen conceptual
Las células madre pluripotenciales (stem ce/Is) son las precursores de todas
las células sanguíneas (glóbulos rojos y glóbulos blancos) durante el pro­ Contenido
ceso llamado hematopoyesis. Las células del sistema inmune se encuentran o Resumen conceptual
en el paquete globular blanco, que resulta de una sangre centrifugada o o Introducción
sedimentada y que también se conoce como paquete rico en leucocitos, los
o Hematopoyesis
cuales comprenden dos grupos de células: las mononucleares (monocitos
o Grupos de diferenciación (CD)
y linfocitos) y las polimorfonucleares (PMN: neutrófilos, eosinófilos y basó­
filos). Cada una de las celulas del sistema inmune presenta ciertas caracte­ o Características y funciones de las
iTsticas morfológicas y marcadores de superficie conocidos como CD (del células del sistema inmune
inglés cluster diferentiation) que permiten diferenciarlas entre sí. Las células Linfocitos
involucradas en la respuesta inmune contra agentes infecciosos también Células NK
juegan un papel importante en los procesos de tolerancia inmunológica, Macrófagos
autoinmunidad y vigilancia antitumoral. Existen métodos para determinar
Células dendríticas
y cuantificar las células del sistema inmune, desde la biometría hemática
Polimorfo nucleares
completa hasta técnicas más sofisticadas como la inmunofluorescencia y
la citometría de flujo, que posibilitan la identificación y cuantificación de Plaquetas
poblaciones y subpoblaciones celulares. o Utilidad médica de la fenotipificación
de las·células del sistema inmune
con base en sus moléculas CD
o Métodos para la determinación
y cuantificación de células

Introducción o Conclusión

El sistema inmune está constituido por órganos, células, moléculas y genes.

Los efectores celulares tienen su origen en células madre pluripotenciales
que se encuentran distribuidas en los diferentes órganos y tejidos. Las pro-
porciones de las células del sistema inmune son esenciales para mantener la
homeostasia en el organismo, ya que un desequilibrio en éstas favorecerá
la aparición de infecciones por microorganismos patógenos, la pérdida de
tolerancia inmunológica y la aparición de tumores. De ahí la importancia
de conocer sus características y funciones, de analizar la interacción entre las
diferentes subpoblaciones e identificar las mismas para diagnosticar y tratar
las enfermedades humanas.

Hematopoyesis
La hematopoyesis es el proceso mediante el cual se producen las células
sanguíneas a partir de una célula madre pluripotencial con capacidad para
autorrenovarse. Las células madre generan dos grandes estirpes celulares:
la célula progenitora linfoide y la célula progenitora mieloide. La célula pro-
genitora linfoide participa en la formación de linfocitos T, B, células ase-
sinas naturales o NK (del inglés natural killer), así como algunas células
dendríticas. Por el otro lado, la célula progenitora mieloide participa en la

ERRNVPHGLFRVRUJ
 \
32 PARTE 1

l 1
Célula madre
pluripotencial

Célula progenitora mieloide Célula progenitora linfoide

l 1

Megacariocito Eosinófilo Basófilo Linfocito T Linfocito B Célula NK

1 l
.•:
••
Plaquetas
Neutrófilo Monocito
Célula dendrítica

Macrófago

FIGURA 3-1 Resumen de la hematopoyesis . Se muestra el origen de las diferentes células que participan en el sistema
inmune (linfocitos T, B y NK; monocitos, PMN y células dendríticas).

formación de eritrocitos (glóbulos rojos), células polimorfonucleares (PMN:

neutrófilos, eosinófilos, basófilos), monocitos, células dendríticas y células
precursoras de plaquetas llamadas megacariocitos (Figura 3­1).

•Serie linfejcle: l'isfocitos T, By

NK
Grupos de diferenciación{CD)
•[Link] mieloiele: PMN, monocitos El término grupos de diferenciación (CD) se introdujo con el propósito de
y células aenfüítieas definir las moléculas de membrana sobre la superficie celular que son iden-
·~-= _.-""_ - ·--
tificadas por anticuerpos monoclonales. Tales CD se han designado de
acuerdo con el orden de aparición en la bibliografía mundial y pueden
emplearse como sinónimos de marcadores o antígenos de superficie. El
término CD es el más reconocido en todo el mundo y se utiliza para la identi-
ficación e investigación de las moléculas expresadas sobre la membrana de
los leucocitos. La aplicación médica más importante del conocimiento de los
CD radica en el diagnóstico temprano y el tratamiento de algunas en- ,,
fermedades humanas como la leucemia linfocítica crónica, cuyo marcador
característico es ~
CD38, o en el seguimiento de la evolución del síndrome de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO3 33

inmunodeficiencia humana adgµirida (SIDA), en el que la cuantificación de

las células T CD4 yT CDS y el cálculo de su relación orientan el tratamiento,
/ii) CD o marcadores de
superficie de las células
o el diagnóSRco C!e la leucemia aguda con presencia del CDlO o CALLA del sistema inmune
(common acute lymohocytiéleu'Kemia antigen). · • Los CD o marcadores ele
superficie están presentes en la
Características y funciones de las células del sistema inmune membrana celular.
•Son importantes en la
Linfocitos identificación de las
Los linfocitos son células redondas de aproximadamente 5-12 micras, subpoblaciones celulares.
con citoplasma escaso y un núcleo esférico que constituye el 90% de su = Son útiles para el diagnóstirn
volumen. Los linfocitos se clasifican de acuerdo con sus funciones y marca- y tratamiento de las
dores de superficie en: linfocitos T (producidos en médula ósea y madurados enfermedades humanas.
en timo) y linfocitos B (producidos y madurados parcialmente en médula
ósea). Ambos linfocitos, T y B, participan en la respuesta inmune ad-
quirida o específica y recientemente se identificó el importante papel de
las células B en la inmunidad innata (se tratará en el capítulo de inmunidad
innata).
Durante su etapa de maduración, los linfocitos T (LT) adquieren antí-
genos o marcadores de superficie CD3. Los linfocitos T CD3 se dividen en:
células T cooperado~as (Th. del inglés T helper) las cuales, además de CD3,
expresan CD4; y células T citotóxicas (Te, del inglés T cytotoxic) que expresan
(:D3 y CDS(Figura 3-2Ay 2B).
Los linfocitos Th (CD3/CD4) participan en la respuesta inmune
adquirida; se subdividen en linfocitos Thl, Th2, Th17 y T reguladores
(Treg) según el patrón de citocinas que secretan. Los linfocitos Thl produ-
cen citocinas inflamatorias involucradas en la activación de células presen-
,fiJ Origen y maduracióm
de los linfocitos
tadoras de antígenos, en el reclutamiento de PMN en el sitio de la IeSión
•_Los linfocitos T se producen en
y en la respuesta inmune celular. Los linfocitos Th2 se caracterizan por la
la médula óse y maduran en
producción de citocinas implicadas en la regulaci3n =cie la res uesta inmune el timo.
humor . a subpoblación Th17 produce citocinas inflamatorias y se ha re- •Los linfocitos B se producen
lacionado con la inmunidad contra hongos y procesos autoinmunes. Final- y maduran parcialmente en la
mente, Treg es una subpoblación de linfocitos capaz de bloquear la respuesta médula ósea.
de linfocitos Thl, Th2 yTh17, y se los considera unos de los principales re- •Los linfocitos T se dividen en;­ ~
~.[Link] inflamación. T cooperadores (Th) C:D4 y T
Los linfocitos B son fácilmente diferenciables por poseer el marcador citotóxicos (Te) CD8.
de membrana CD19, además de presentar inmunoglobulinas de superfi- ­Los linfocitos Th se dividen er;i.
Th 1, Ttlf, Th 1f y. Treg con base
cie IgM. Existen varias subpoblaciones de linfocitos B: los linfocitosHa
en el patrón de citocinas que
(CD19 CDS+), los linfocitos B-lb (CD19 CD5-~, los linfocitos B de zona
producen.
marginal (ZM) (CD19 CDS-) y losllnfocitos B-2 o foliculares (FO), que
=Los Iinfocitos Th1 producen
son Q)19CD5-. Estas subpoblaciones se describirán en el capítulo 4. Los citocirias inflamatorias y les JhZ
linfocitos B2 son los que producen la respuesta inmune convencional por citocinas antiinflamatorias.
anticuerpos.

A B o

Linfocito T CD4+ Linfocito T CDS+ Linfocito B Célula NK

FIGURA 3·2 Marcadores de superficie de linfocitos T, B y células NK.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 34 PARTEI

,@ Subpoblaciones de Las células B proliferan como resultado del reconocimiento directo de

antígenos timo-independientes o a través de la presentación, por parte
linfodfos B y función
de células T, de antígenos timo-dependientes. Su activación da lugar a la
= Estos linfocitos se dividen en
diferenciación en células plasmáticas productoras de anticuerpos o a la pro-
B­1 a, B­1 b, B­2 o convencionales
y B de zona marginal (ZM).
ducción de células B de memoria (Figura 3-2C).
•Se diferencian en células
plasmáticas productoras de
. Células NK
anticuerpos. La principal función de las células NK es la citotoxicidad natural, de allí su
•Permanecen como células de nombre en inglés natural killer. Las células NK expresan ciertos CD en-
memoria.
contrados en los linfocitos T, pero además CD16 y CD56 (Figura 3-2D).
Estas células participan en la respuesta inmune innata contra virus y células
tumorales reconociendo antígenos presentados en el contexto de moléculas
del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés majar histo-
compatibility complex) clase I. Los mecanismos de lisis celular son similares a
los efectuados por los linfocitos T citotóxicos: la célula se desgranula y pro-
,~ Prineipales duce grandes cantidades de reactivos del oxígeno. Los gránulos contienen
características de las perforinas, que inducen la muerte celular por lisis osmótica, y granzi-
célula NK mas, que inducen señales intracelulares para promover la muerte celu-
•Expresan CD16 y CD56. lar programada-Iapoptosis) (Figura 3-2D).
•Participan en la citotoxicidad
natural contra virus y tumores. Macrófagos
• Producen grandes cantidades

­
de reactivos del oxígeno. Los monocitos en sangre periférica forman parte de los fagocitosmono-
= Liberan gerforinas y granzimas. nucleares, los cuales pueden madurar a macrófagos o células dendríticas.
Los macrófagos en diferentes tejidos suelen recibir una variedad de nombres,
por ejemplo: macrófagos alveolares si se encuentran en pulmón; células de
Kupffer, en hígado; ih%rófagós petitoneales, en cavidad ~nton-eáCcelúlas
de la microglía, en sistema nervioso; cé[Link], en riñón, etc. Los
\ macrófagos maduros se caracterizan por la expresión específica de CD14 y
porque presentan antígenos a los linfocitos T. En la actualidad 'se idénñfican
,~ Subpoblaciones de
macrófágo y sus diversas subpoblaciones de macrófagos según: su tipo de activación, así como
principalesfunciones el perfil de citocinas que producen en respuesta al microambiente.
•Los rnacrófaqós se dividen en:
Los macrófagos reconocen patrones moleculares asociados a patóge-
M1 y M2 (M2a, M2b y M2c) con nos (PAMP, del inglés pathogen associated molecular patterrrs)..por medio de
base en el patrón de citocinas receptores de reconocimiento de patrón (PRR), después de la activación
que producen y su función. de estos receptores; esto conduce a una cascada de señales intracelulares in-.
• Los ma·crófagos ftJad!l(OS volucradas en la polarización o diferenciación funcional de los macrófagos .
e_xpresah (J?14y poseen Las dos subpoblaciones reconocidas de macrófagos son: Ml o macrófagos
PRR, como los TLR, los cuales activados clásicamente (CAM, del inglés classically activated macrophages) y
reconocen PAMP. M2 o macrófagos activados alternativamente (AAM, del inglés alternatively
activated macrophages), que exhiben propiedades proinflamatorias y antiin-
flamatorias, respectivamente. Los CAM son aquéllos activados a través de
los toll-like receptors (TLR) e interferón gamma (IFN-y, citocina relacionada
con linfocitos T cooperadores tipo 1 o Th l), así como productos microbianos
tales como el LPS (lipopolisacárido). Estas células exhiben una mayor elimi-
nación de microorganismos intracelulares y actividad antitumoral, promo-
ción de la respuesta Th l, secreción aumentada de citocinas, intermediarios
·reactivos de oxígeno y nitl¡ógeno, así como mediadores proinflamatorios y
una 'alta expresión de moléculas co-estirnuladoras. Los AAM o M2 se cla-
1'
¡ sifican en varios subtiposi M2a, los cuales son macrófagos activados
1'
por la interleucina 4 (IL-4) o la interleucina 13 (IL-13) y el receptor alfa
de IL-4 (IL-4Ra); M2b, inducidos por complejos inmunes y agonistas
a tumor,
• Presentaeión de antígenos a los
de TLR; y M2c, inducidos por IL-10 y hormonas glucocorticoides. Un
linfocitos: receptor característico de macrófagos M2 es el receptor de manosa (CD206);
además, esta subpoblación de macrófagos también se distingue de los Ml

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO3 35

por la producción de arginasa­1. Los macrófagos M2 están involucrados en

la contención de parásitos, en promover la remodelación de tejidos y tienen
una función inmunorreguladora. Los macrófagos reclutados en ciertos cán-
ceres se han caracterizado e identificado como M2; estos macrófagos favo-
recen la producción de metaloproteinasas y componentes angiogénicos, lo
que facilita la progresión de las células tumorales, y por tanto se denominan
macrófagos asociados a tumor (MAT).

Célula_s dendríticas
Las células dendríticas, que participan en la respuesta inmune [Link]
hospedero, se originan en los linajes linfoide y mieloide. Las células dendrí-
ticas diferenciadas del linaje linfoide se conocen como lasmacit01des y se
caracterizan por ser pro uctoras de interferón alfa (IFN­a) ):'tener funciones -
antivirales, mientras que las ~lulas dendríticas diferenciadas a partir del /ii) Las principales
características y
[Link] partici an e ol de las infecciones bacterianas. Las célu-
funcionesde la célula
las dendríticas plasmacitoides expresan en su mem rana CD123, en tanto dendríticasoni ... - .
que las células dendríticas convencionales expresan receptores DC-SIGN
•Producen IFN­a..
o CD209, CD11c, TLR y receptores de inmunoglobulinas, entre otros. La
= Expresen CD209 y CD 11 c.
principal función de las células dendríticas es la presentación del an­ •Son presentádoras de antígeno.
tígeno. Sin embargo, también realizan funciones de captura de antígenos •Producen citocinas.
extraños por medio de macropinocitosis y pinocitosis, procesos en los que
intervienen receptores de membrana como los receptores de manosa, entre
otros. Las células dendríticas procesan los antígenos en péptidos para pos- ·
teriormente presentarlos a los linfocitos T en el contexto de las moléculas
del MHC. Las células dendríticas son una fuente importante de citocinas
que activan funciones efectoras de la respuesta inmune innata y adquirida.

Polimorfon deares
Los polimorfonucleares (PMN) son células con núcleos multilobulados y /(f) Las principales ,,· ,,
conforman el mayor porcentaje de los leucocitos presentes en la circulación funclones dé los,
sanguínea. Se dividen en neutrófilos, eosinófilos y basófilos. ne1.1~r§filos
son:
En un proceso inflamatorio agudo y en respuesta a un estímulo uimio- • Participañ ~n 'e.l procesó
táctico, os neu o os son as nmeras ce as en llegar. Sus receptores de [Link].
membrana les permiten unirse al endotelio vasc ar, roaar y extravasarse por •Función fagotític~ y microbicida.
diapédesis al sitio de la inflamación. Los neutrófilos tienen funciones fago- • Reconocen PAMP. •
cíticas y microbicidas, que posibilitan el control de infecciones por diversos •liberan enzimas y reactivos del
oxígeno y el­óxido nítrico. ' ·
patógenos. La fagocitosis en el neutrófilo está mediada por un gran número
de receptores de superficie que reconocen PAMP. La actividad microbicida
está asociada con la presencia de gránulos que contienen defensinas
alfa, lisozima, lactoferrina,así como con numerosas proteasas. Los neu-
trófilos, lo mismo que los macrófagos, también pueden llevar a cabo los
mecanismos microbicidas dependientes de oxígeno (estallido respiratorio)

.
o de óxido nítrico para eliminar y contener la infección.
Los eosinófilos son células granulocíticas inyo]ucradas en procesos de
al~rgias y en la-inmunidad contra parásitos. Los gránulos que su citoplasma .
alberga contienen peroxidasa (implicada en la producción de metabolitos ,Q. Las caract~rístic~~
reactivos del oxígeno), lisofosfatasa citosólica y proteínas básicas. Además, .,';. principctlesde los v..
.... eeslnéfllcs son:
los eosinófilos presentan receptores de membrana FcE (FcER) para la IgE.
Sus funciones incluyen la liberación de enzimas que regulan los mediado- •Participan éh procesos alérgicos
y en la inmunidad contra
res de la anafilaxia en caso de alergias o de proteínas citotóxicas y radicales e

parásitos.
reactivos del oxígeno para la eliminación de grandes parásitos.
• Liberan enzimas y reactivos del
Los basófilos constituyen una fracción inferior a 0.2% de los leucocitos 02. ¿¡,.¡
y son capaces de sintetizar mediadores de la anafilaxia (gránulos de hista- • Poseen receptores FcER.
minEl,sulfato de condroitina, así como protemasas) y de liberar el contenido
ERRNVPHGLFRVRUJ
36 PARTE 1

de sus gránulos después de un proceso de activación dependiente del es-

tímulo antigénico. La desgranulación ocurre tras la unión de la IgE a los
receptores Fcek que posee en su membrana. Las células cebadas o los mas-
tocitos son la forma de los basófilos en los tejidos. ·

Plaquetas
Las plaquetas son fragmentos citoplasrnáticos sin núcleo, se derivan de los
rnegacariocitos y su rincipal función es la participación en los rocesos de
la coagu!ación. Las plaquetas pro ucen meta o itos como, rosta 1ntdi-
ñas, tromboxanos, actores e crecimiento, aminas bioactivas e hidro-
-raSas. Las plaquetas expresan los receptores FcyR y Fcek,
,@ Las principales
funcione$ ~de las Utilidadmédica de la fenotipificaciónde las células
plaquetassem del sistema inmunecon base en sus moléculasCD
La fenotipificación de las células del sistema inmune por inmunofluorescen-
cia y citometría de flujo tiene un sinnúmero de aplicaciones; aquí se verán
sólo algunos ejemplos. Las células madre pluripotenciales CD34 son tras-
plantadas corno tratamiento contra una variedad de enfermedades, corno las
neoplásicas, hernatológicas, anemia aplásica, anemias hemolíticas heredita-
rias, enfermedades genéticas y enfermedades autoinrnunes. Por otra parte,
..
los concentrados plaquetarios pueden emplearse corno tratamiento del
,@ la identificación de sangrado por trornbocitopenia no inmunitaria. Las transfusiones de granu-
las células con base locitos se usan en ciertos casos de neutropenia con presencia de infecciones
en sus marcadores CD bacterianas o por hongos. El hecho de que la identificación de los marca-
permite:
dores CD permita la fenotipificación de células del sistema inmune ha mar-
•La fenotipificación de las células cado importantes avances en el diagnóstico y pronóstico de enfermedades
del sistema inmune.
como la leucemia (CALLA o CD10), la deficiencia de células B (CD19) o la
•él diagnóstico temprano y el
infección por el virus de inmunodeficiencia adquirida (niveles de linfocitos
pronóstico de enfermedades.
T CD4). En etapa experimental están empleándose células T CD4 autólogas
en el tratamiento de rnelanoma rnetastásico.

Mé[Link] ladetermlnacién y cuantificaciónde células

Los ~ para la determinación y cuantificación de células del sistema
inmune s~[Link] diferencial, la inmunofluores-
cencia y la citometría de fh 1jQ. La biornetría hernática con diferencial permite
c;;ocer los porcentajes y los valores absolutos de las células del sistema
inmune y es una de las primeras pruebas que se realizan cuando se sospe-
• Inrnunofluoreseencia. cha alguna inmunodeficiencia. La inmunofluorescencia permite detectar la
• Citometría de flujo. presencia de autoanticuerpos contra algún componente celular. Finalmente,
la citornetría de flujo es una técnica que hace posible la fenotipificación de
células mediante el_ empleo de anticuerpos [Link]-@[Link]@i~)ara
caªa CD eñ particular.

Conclusión
' Véase en sitio web v C Las células del sistema inmune participan en la homeostasia del ser hu­
mano con su medio ambiente y consigo mismo. Los marcadores CD han
· •Aut9eva]uación posibilitado la fenotipificación de dichas células, importante para el
1
;· :• _,Bi­qliogr~fía diagnóstico, pronóstico y tratamiento de diversas enfermedades.
1¡·'f• lrnáqenes
!\ ­•­Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Inmunidad innata:
la, primera línea
de defensa d·el orqanismo
ANNA VELIA VÁZQUEZ MARMOLEJO, IVÓN T. C. NOVAK
Y ALBERTO YAIRH LIMÓN FLORES

Resumen conceptual
El cuerpo humano puede defendérse de forma inmediata de las infeccio,
[Link] por patóqenos (virus, bacterias, hongos y parásitos). Este
Contenido
o Resumen conceptual
tipo de respuesta inmediata se conoce como inmunidad innata. En este
capítulo se describen los elementos que la constituyen, como son: barreras
o Introducción
físicas y químicas, péptidos antimicrobianos solubles, células y receptores o Barreras físicas y químicas
celulares. También se revisa la participación de los anticuerpos "natura­ o Moléculas solubles y
les" para evitar el establecimiento de la infección, así como su papel en receptores de membrana
el reconocimiento y eliminación de los componentes propios alterados. Moléculas solubles
Finalmente el capítulo incluye una autoevaluación del aprendizaje signi­ ­Reteptores de membrana PRR
ficativo que se encuentra en el sitio web de esta obra.
o Barreras celulares ­ .
Las neutrófilos
Los macrófagos
Células linfoides innatas ·
Introducción Células cebadas
El sistema inmune de los vertebrados protege al individuo de las infecciones Linfocitos Ty B: su papel en la
por medio de la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. La inmunidatl respuesta inmune innata
ianata es la forma de defensa. más primitiva frente a los microorganismos y o Conclusión
está presente aun en ausencia de un estímulo por agentes infecciosos; por
lo [Link] se produce el encuentrodelos vertebrados con el paté-
geno, esta respuesta innata se activa de inmediato. [Link] de la
Inmunidad-innata son: barreras ·físicas, químicas; celulares: y -molecfí-
[Link],s. E'.'as baFrerasJísiea:s mantienen los atógenos al exterior del cuerpo e
incluyen la mtegridad de la pjel y las membranas mucosas, el estornudo, el
la~eo, el . ,1*j,e nrinasio, etc.
Las principales barreras . uím:rcas son: a . el H -iel contenido esto-e
znaeal mo eculas solubles con .actividad antimicrobiana [Link] la li-
sozuna c reactant-e e asesaguda d citocinás como interleucina (IL)
1, IL-6, IL-10, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-cx) e interferón alfa
(INF-cx), y ehl"sistema··d-el complemento.
La efectividad de la respuesta inmune innata depende del reconoci-
miento oportuno de las señales que se producen cuando un agente patógeno
ingresa al organismo o se origina un daño celular. Las células i.~[Link]§
en la inmunidad ·nnata, o o ma~i:ófagos neulfilfifos, céfülas~~,;a-o
das~ c1totó~kas' na'turafos o N~ (natural killer) eéhilas ettdfíticas,
contienen en su membrana moléculas receptoras de reconocimientm(PRR,
del inglés pattem recognition receptors) que permiten la identificacién de
patrones moleculares asociados' a patógenos. ([Link] ,, del inglés pathogen-
associated molecular pattems) [Link] asociados a daño presentes en cé-
lulas propias del organismo (iE)AMP,'°<del inglés damage-associated molecular
pattems). La unión de estos receptores con sus ligandos hace posible la in-

ERRNVPHGLFRVRUJ
38 PARTE 1

ducción de respuestas transcripcionales que dan lugar a la producción de

moléculas efectoras corno péptidos antimicrobianos, citocinas y quirnioci-
nas, además de la inducción de procesos''corno la fagocitosis, la autofagia y
la muerte celular.
Los PRR activados de manera aislada son incapaces de desencadenar
una respuesta efectora. Para transmitir sus señales requieren mediadores.
moleculares, por lo que estas respuestas transcripcionales y no transcrip-
cionales se encuentran estrictamente controladas por vías de señalización a
nivel molecular. la coordinación de estas vías de señalización asegura una
respuesta inmune apropiada y eficaz para defender el organismo de agentes
patógenos invasores y mantener la horneostasis celular.
La respuesta inmune innata celular es rápida -se presenta en los
primeros
..... - minutos del encuentro con el agente infeccioso=y su principal. ~.
función es contener al microorganismo en tanto entra en juego la inrnuni-,
dad adaptativa, que ofrece una respuesta inmune específica por células B y·
T, con la participación de mediadores solubles corno IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e
INF-y.-Los linfocitos T y B de la respuesta inmune adquirida dan origen a la·
formación de anticuerpos y respuestas de receptores de células T específicos, ·
respectivamente.
La respuesta inmune adquirida, a diferencia de la innata, requiere
tiempo: puede tardar 2 semanas o 15 días, o más, antes de que pueda resol-
verse la infección. Las exposiciones posteriores al mismo agente infeccioso
inducen una respuesta más rápida y más potente porque en la inmunidad.
adquirida se genera memoria inmunológica basada en la· expansión do,
nal de las células T y B: Aunque suele considerarse que la memoria no se
presenta en la inmunidad innata; la cual siempre responde a los agentes
invasores en el mismo tiempo y con la misma intensidad, se han observado
evidencias de cierta memoria en células NK que median respuestas más efi-
cientes en sucesivas infecciones virales. En el año 2016 se publicaron varios
artículos científicos que demuestran de manera experimental que aunque,
en efecto, la respuesta inmune innata no genera memoria inmunológica
corno la respuesta inmune adquirida, una vez que ha ocurrido un primer
contacto entre una célula del sistema innato y un patógeno, el mecanismo
de respuesta es_aúrwnás_rápidD...q1le en el primer co::_i.tacto; esto se conoce
con el nombre de inmunidad entrenada (en inglés, trained immunity). Es
importante resaltar el hecho de que la inmunidad innata es necesaria para
que se produzca [Link] adquirida eficaz_ (Tabla 4­1).

Barrerasfísicasy químicas
Las primeras barreras anatómicas que protegen el cuerpo de los agentes
infecciosos son la piel y las membranas mucosas. incluidos los epitelios mu -
cosos. que recubren las· vías respiratorias, digestivas y urogenitales. La piel
contiene queratina, que es una proteína que impide el paso del agua: ade-
más [Link]ácido láctico en el audor y écidos grasos, que tienen [Link]
[Link] y fungicida; también sintetiza p~ptidos con actividad antimicro-
biana como [Link] y catelicid~9. La deficiencia de estos péptidos
se acompañade una elevada susceptibilidad ainfecciones de la flora normal
corno estafilococos y estreptococos, La piel lesionada por rasguños, quema -
duras, mordeduras y picaduras de artrópodos constituye una importante
vía de entrada para microorganismos patógenos. Aquí puede apreciarse la
necesidad de la integridad de la piel corno factor limitante de la colonización
y supervivencia de los microorganismos.
Las vías digestivas, respiratorias y urogenitales, lo mismo que los ojos
están cubiertos por membranas mucosas que se oponen al ingreso de mi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO4 39

TABLA 4-1
Comparaciónde la inmunidadinnatay la adaptativa
.

Barreras físicas y químicas Piel, membranas de mucosas, tejido Sistema inmune cutáneo y de mucosas
endotelial, pH, lisozima (células de memoria)

Células Macrófagos, neutrófilos, mastocitos, NK Células By células T (linfocitos)

Mediadores solubles IL­1, IL­6, IL­1 O, TNF­a., INF­a. IL­2, IL­4, IL­5, IL­ ro, INF­y

Especificidad de reconocimiento Reconocimiento no específico limitado a Reconocimiento específico de antígenos

PAMP y DAMP por PRR microbianos y no microbianos por
receptores de linfocitos (TCR, BCR)

Moléculas efectoras circulantes Complemento, reactantes de fase aguda Anticuerpos

Memoria inmunológica No Sí

Tiempo de reacción Minutos a horas Días

croorganismos patógenos. Esto sucede mediante diferentes mecanismos

de defensa inespecíficos como son la saliva, las lágrimas y las secreciones
mucosa_s, las cuales eliminan por arrastre posibles invasores y también con -
tienen sustancias antibacterianas, antimicóticas o antívíricas. El moco, por
ejemplo, contiene mucoproteínas que interaccionan con microorganismos
y los neutralizan al impedir su contacto con las células epiteliales. También
contiene lisozima, que tiene acción hidrolítica sobre microorganismos gram-
positivos como los estafilococos, estreptococos y neumococos.
El movimiento sincrónico de los cilios, presentes en las mucosas de las
vías respiratorias inferiores, expulsa por la tos los patógenos retenidos en el
moco; algunos virus como el de la gripe causan enfermedad porque con-
tienen una molécula de superficie que les permiten fijarse con firmeza a las
células de las mucosas, lo que impide su eliminación por las células epite-
liales ciliadas. De la misma forma, el patógeno que causa la gonorrea tiene
proyecciones de superficie que posibilitan que se adhiera a células epiteliales
de las vías urogenitales.
Los microorganismos que entran por la boca se enfrentan a los com-
puestos antimicrobianos presentes en la saliva )'. el epitelio bucal, y poste-
riormente a los ácidos y enzimas digestivas del estómago y el intestino del-
gado. El estómago es uno de los órganos con menor carga bacteriana debido
a­su elevada acidez (pH 1.5-3.5); sin embargo, en los casos de aclorhidria,
los individuos suelen desarrollar infecciones gastrointestinales por Vibrio
/@ Barrerasfísicas y
químicas
chelerae. Algunas bacterias como Helicobacter pylori y Mycobacterium tubere ~•Piel: limita la colonización
-eulosi§. han desarrollado mecanismos que las hacen resisssates a la acidez d_E; y la supervivencia de los
estémago: este último debido a que posee una gruesa y compleja cubierta microorganismos.
de lípicfos y carbohidratos. H~.[Link] la muc0sa gá~cá'y • Péptidos anti microbianos:
algunas cepas pueden ca~~s; y también se ha actividad bactericida y fungicida
relacionado con carcinogénesis. o antivírica.
- En el intestino grueso, los microorganismos patógenos se enfrentan con • Secreciones y movimiento
la barrera de la flora bacteriana normal (protozoarios, bacterias y virus) que ciliar: eliminan por arrastre los
se encuentra adaptada y que no permite que se instalen agentes infecciosos microerganismos.
•Enzimas y pH ácido: efecto
que puedan competir por el espacio y los nutrientes. Esta flora normal, ade-
antimicrebiano.
más de encontrarse en el intestino grueso, está presente en piel y cavidades
•Flora normal: impide la
en contacto con la superficie tales como boca, garganta, nariz y tracto geni- instalación de agentes
tourinario. El abuso de antibióticos o/ otros fármacos y la radiación con rayos infeq:iosos.
gamma por tiempo largo-o en cantidades grandes alteran la flora normal, la

ERRNVPHGLFRVRUJ
40 PARTE 1

TABLA 4-2
Inmunidad innata de piel y
epitelios. Piel Péptidos antimicrobianos, ácidos grasos
Vías respiratorias y Barrido de moco por los cilios hacia afuera, expulsión
pulmonares de moco por la tos, macrófagos en alveolos
pulmonares
Boca y parte superior Enzimas, péptidos antimicrobianos y flujo de líquidos
del tubo digestivo hacia el estómago
Estómago pH ácido, enzimas digestivas, péptidos
anti microbianos, flujo de líquidos hacia el intestino
Intestino delgado Enzimas digestivas, péptidos antimicrobianos, flujo de
líquidos hacia el intestino grueso
Intestino grueso Competencia de la flora intestinal normal y los
patógenos invasores, expulsión de líquido y heces por
el recto ­

cual se ve disminuida y los agentes patógenos encuentran una oportunidad

de infección. En la Tabla 4-2 se resumen los elementos que participan en la
inmunidad innata de piel y epitelios.

De\<:YIS \ {l0.5 Moléculassolublesy receptoresde membrana

[Link]¡ros Moléculas solubles
í/lOi'0~ tllY'o\01 IQS
Además de las barreras físicas y químicas, el sistema de inmunidad innata
i0­b \e10 nes utiliza como efectores una variedad de moléculas que se encuentran solubles
-S1si & ComP~fDecJo
en el torrente sanguíneo y otros líquidos corporales, y que desencadenan uno
de los mecanismos de la respuesta inmune innata, también conocida como
la rama humoral, conformado-principalmente por el sistema del comple-
mentosproteínas de fase aguda como la proteína C reactiva (CRP, del inglés
C reactive protein) y PRR solubles como colectinas, ficolinas y pentraxinas.
Estas moléculas se producen sobre todo en el hígado y llegan a su te"'
jido blanco a través del torrente sanguíneo; actúan con base en dos meca-
nismos: opsonizaci~, que consiste en la unión a la superficie del antígeno
paraapermitir su reconocimiento por los fagocitos; y quimiotaxis, mediante
la cual se atraen más· células inmunes al sitio a fin de potenciar la ' respuesta,
inflama to ria,
En el lugar de infección también se producen péptidos antimicro-
bianos derivados principalmente de neutrófilos, como las .defensinas, las
cuales destruyen una amplia variedad de bacterias: Staphulococcus aureus,
Strgptococcus pneumoniae, Eschenchia coli~Pseudomona aeruginosa y-Haemo-
philus influenzae. Otras moléculas solubles son las citocinas proinflamatorias
TNF-a, IL-1 e IL-.6,.responsables de inducir la reacción de fase aguda, y los
interferones tipo t los cuales son producidos por macrófagos, neutrófilos,
células NK..,y o:tr.a,s~células .[Link].tática~~Los interferones inhiben la replicación
viral, potencian la acción lítica de las células NK y modulan la expresión de
las moléculas del complejo mayor de hístocompatíbilídad (MHC, del inglés
majar histocompatibility complex). ·

Sistema del complemento

Se compone de más de 40 proteínas disueltas en el suero y proteínas de
superficie celular que interactúan entre ellas y con otras células del sistema
inmune Rara realizar tres funciones esenciales: [Link] agentes infec- :
q~~~, ' ~lÍÍninación de· mmunocomplejos, detritos y células apoptótísas, así
como conexión entre la respuesta inmune innata y la adaptativas

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 4 41

. Durante la infección, el complemento participa en la respuesta inflama,-:

foria, la opsonización, la fagocitosis y la destrucción de los patógenos. De
estas funciones, la 2,PSOnizaciónes la más importante para montar respues,-
tas adaptativas~ que facilita la fagocitosis, necesaria para el procesamiento
y presentación de antígenos a las células T y B.
. El complemento se' activa a través de estímulos específicos 2or tres vías:
.:;,~~a.~ica, alternativa y de unión a lectina (estas vías se revisarán por separado
en otro capítulo de este libro); sin embargo, todas· ellas convergen;en un
punto común para activar la molécula C3,-la cual a su vez activa una cascada
de enzimas proteolíticas que resulta en la producción de opsoninas como
Q)b, C4b y C3bi;:además de mediadores inflamatorios como C3a, C4a y CSa, , ,
péptidos pequeños de 10-14 kDa, que reclutan células en el sitio de activa-.
eién del complemento e inducen reacciones oxidativas en los fagocitos.

Pentraxinas
~-~ pentraxinas-son una superfamilia de proteinas multiméricas altamente
conservadas en la evolución que reconocen una gran variedad de moléculas
-exógenas de microorganismos patóge1fü)S y molecUlas prop1as alteradas, y se
comportan como proteínas de fase aguda. Se [Link] en dos grupos: pentra,
xinas cortas, como la CM y el componente P arniloide del suero. (SAP, del
inglés serum amyloid P component), y pentraxinas largas, como la PTX3,~que
es útil como marcador serológico de inflamación y daño,

Ficolinas y colectinas
Las ficolinas son proteínas plasmáticas pentaméricas.·que contienen domt-
ID.Q.S similares af cólágei1ci y eI fíbiinógeno~'Estos dominios de reconoci-
miento de carbohidratos se unen a los componentes de la pared celular de
bacterias grampositivas, las opsonizan y activan el complemento. De ma-
nera similar a la lectinas de unión a manosa, las ficolinas son receptores de
reconocimiento de patrones capaces de unirse a MASP (proteína asociada
a serina esterasa de unión a manosa) y activar el complemento por la vía de
las lectinas, lo que limita la infección aguda. Estimulan en los macrófagosla
s~éieción de IFN-y, IL-17, IL-6, TNF-cx y óxido nítrico. No deben referirse
~orno lectinas, pues su afinidad es hacia moléculas acetiladas independien-
temente de su estructura en lugar de hacia carbohidratoscorno las lectinas.
Existen tres clases deficolínas [Link] 1 o monocítica· · ;:del inglés
monocyte), lóc~™-Wnlitp~sc~l11laiPSCl__....,.~ · '8;'h;.onocitos y
celulas alveolaréí'so disuelta en el suero en concentraciones de 0.05-1 µg/mL,
reconoce compuestos acetilados como N-acetilglucosarnina y N-acetilga-
lactosarnina (GlcNAc y GalNAc), y se unea microorganismos como Staphy-_
. of§_ccus aureus y Escheríchia coli .. Esta ficolina es'ITúl-U~uñeal~ido
siáh®·presente· en la cápsula de polisacáridoS' de algunos .12atóg~nes como
Srneptbcoccus agalactíae y en la superficie de células inmunes. Se ha docu-
mentado su papel en los fenómenos de la coagulación. Actúa en la elimina -
ción de las células propias alteradas y modula la reducción de IL-8.
La ficolina i o h-epáti~an; del inglésllver)) loc-alizada en el hígado o·
~~a-saflgr~enconcentraciones de 3-6 µg/mL, se une a elastina,
a~iao li otei a·co esteroides moléculas N-acetih:Detiladas como GlcNAc.1.
G Ac y. N-acetil-lactosarnina (LacNAc). Se une i:itambién al ácido N-
aietilneurarnínico presente en la cápsula de pató[Link] Pseudomona
aeruginosa, Salmonella typhimuríum, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus
aureus y Escheríchia coli, lo mismo que Mycobacteríum bovis y protozoarios
como Giardia intestina/is y Trypanosoma cruzi. La-deficiencia de ficolina 2; se
ha vinculado con bronquiectasias e infecciones [Link]-Oñü incre-

ERRNVPHGLFRVRUJ
42 PARTE 1

TABLA 4-3
Características generales de las ficolinashumanas.

Ficolina M, 1 Neutrófilos, 0.05­1 Azúcares acetilados. GlcNAc y E. coli, S. aureus, S. agalactiae

monocitos GalNAc -- ~­­­­'O .. ,_•• i ­

Ficolina L, 2 Hígado, suero 3­6 Compuestos acetilados, ácido S. typhimurium, S. pneumoniae,

lipoteicoico, elastina, esteroides s. aureus. E. coli, P. aeruginosa, M.
bovis, T. cruzi, G. lamblia
Ficolina H, 3 Hígado, bilis, 20 D­fucosa, GlcNAc, GalNAc S. typhimurium, S. minnesota, E. coli,
pulmones y suero A viridans

/ii) Moléculas solubles menta la susceptibilidad a infecciones por neumococo . .Sus bajas concentra_:-
ciones se relacionan con prematuridad neonatal, infecciones perinatales y
• Péptidos anti microbianos
susceptibilidad a la cronici~tla enfermedad de Chagas.
(defensinas): son microbicidas.
La ficolina 3 ~(}{2del antígeno hakataj~ presente en altas conceritrácio-
•Proteínas de fase aguda: CRP,
SAP, activación de fagocitosis y
nes en hígado y pulmón, se une a D-fucosa, GlcNAc y GalNAc, y es la más
activación del complemento. abundante, con niveles cercanos a 20 µg/mL. Tiene gran importancia en
• Citocinas: presentan actividad la respuesta inmune a infecciones respiratorias. Reconoce grupos acetilos
proinflamatoria (ll­1, IL­6, INF presentes en patógenos como Salmonella typhimurium, Salmonella minnesota,
tipo 1). Escherichia coli y Aerococcus viridans . La insuficiencia de ficolina 3 es muy
•Complemento: opsonización, rara pero. se ha encontrado una relación de tal estado con la enterocolitis
lisis, quimiotaxis. necrosante en prematuros 'Gifabla 4~3). _
• Pentraxinas: se comportan como Las colectinas son una familia de proteínas caracterizadas por un domi-
proteínas de fase aguda: CRP, nio similar al colágeno y a la lectina. Desempeñan una función importante
SAP, PTX3.
en la inmunidad innata al actuar como un receptor de reconocimiento de
• Ficolinas M, L y H: opsonizan
patógenos que puede activar el sistema del complementen Se han descrito
bacterias y activan el
complemento.
tres grupos de colectinas: lectina de unión a manosa;(MBL, del inglés man-
• Colectinas MB~, SP­A, SP­D, CL­ nose binding lectin), clásicas y nuevas. La función de las colectinas es potene
L 1, CL­K1, CL­P1 : opsonizan, ciar los mecanismos dé adhesión y fagocitosis por medio de la aglutinación:
aglutinan bacterias y activan el y opsonización. Los miembros más sobresalientes ..de esta familia en el pul-
complemento. món son las proteínas surfactantes A y D (SP.-A, SP-D) pertenecientes al
grupo clásico de colectinas. Las nuevas colectinas incluyen CL- Ll, CL- Kl,
CL- Pl encontradas e~ hígado, riñón y placenta, respectivamente. Otras más
se hallan en vías aéreas superiores y cavidad bucal. Participan en fa toleran -
cia a alergenos y en el control apoptótice. - · ··

Receptoresde membrana PRR

Cuando un agente infeccioso atraviesa las barreras anatómicas del indivi-
duo, ocurre un reconocimiento de ciertos PAMP que tienen un alto grado
de conservación entre los microorganismos y que están ausentes en el hos-
pedero. Estos PAMP son detectados por JosfRR solubles y los que están
presentes en macrófagos, neutrófilos mastocitos y en las células dendrítica's
prihcipaimenté. Los PAMP que los PRR reconocen incluyen combinaciones
de azúcares, algunas proteínas, moléculas portadoras de lí[Link]íñcos
y algunas estructuras repetitivas de ácidos nucleicos. La restricción del re-
conocimiento de patrones moleculares presentes en los microorganismos
hace que el sistema innato se concentre en identificar microbios que pueden
causar infección, más que simplemente reaccionar con sustancias que son
ajenas. .
Entre los PRR de membrana más importantes se encuentran los receii:_
tores tipo Toll (TLR, del inglés 'Ioll-like receptors). En 1996 Jules Hoffman y

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 4 43

Bruno Lemaitre descubrieron que las mutaciones en Toll que participan en el

desarrollo de la mosca hacen al insecto altamente susceptible a la infección
letal por Aspergillus fumigatus, un hongo al que las moscas de tipo silvestre
son inmunes.

~_ecept<?.res tipo Toll (TLR)

t¡~s3:'1;,!R son proteínas transmembrana que reconocen una amplia varie-
dad de microorganismos, asi como moléculas endógenas que se expresan
cuando existe un daño celular. Son la primera familia de PRR que se des-
cubrió; a la fecha se han descrito 13 TLR funcionales en el ratón y 10 TLR
en el humano. El conjunto completo de TLR presentes en un ratón o un ser
humano es capaz de detectar una amplia variedad de componentes indis-,
P~Qsables de virus, bacterias, hongos e incluso algunos protozoarios. simples.
p~t~genos. Los virus no podrían continuar su ciclo sin su ácido nucleico, las
bacterias gramnegativas no podrían formarse sin sus paredes que contienen
lipopolisacáridos (LPS) y los hongos necesitan incorporar el polisacárido
zimosán en su pared celular. Los patógenos no tienen oportunidad de mutar
a formas que carezcan de sus componentes esenciales que son reconocidos
por losTLR. ·
Los TLR pueden encontrarse tanto en la membrana plasmática como
en la membrana de los compartimentos endosómicos/lisosómicos, según s.;
tipo, lo que les permite reconocer microorganismos desde diferentes locali-
zaciones celulares. Los TLR asociados a la membrana celular son 1, 2, 4, 5'y
6, y esta ubicación les facilita la unión y elreconocimiento de los PAMP que
se expresan en la membrana [Link] los microorganismos extracelulares.
Por otra parte, l?s_P.,_13._~iJ:_S_y 9 e,xisten en la superficie de los endosoma~
por lo que pueden reconocer ácidos nucleicos virales y bacterianos, Las fun-
ciones del TLR 1;0 aún no están bien definidas, aunque se le han atribuido
propiedades inmunomoduladoras con efecto antiínflamatorio,
Cada TLR tiene un repertorio de especificidades para reconocer PAMP
y DAMP Todos comparten un elemento estructural común de repeticiones
ricas en leucina (LRR, del inglés leucine-reacn repeats) en su dominio extra-
membranoso, responsable del reconocimiento de ligandos, y un dominio
intracelular que pertenece a la familia de receptores de IL-1 (TIR, del inglés
Tolllinterleukin- lR) que es necesario para la transducción. de la señal: Una vez
que el TLR reconoce un PAMP o DAMP por medio de sus dominios LRR,
se inducen señales para que s_e dimericen en forma de homodímeros. Una
excepción es el TLR 2, que forma heterodímeros tanto con el TLR 1 como
con el TLR 6. Las señales iniciadas en los TLR de los macrófagos gsíimulao la
actividad fagocítica y la producción de agentes químicos que resultan tóxicos
paI°a \os microorganismos fagocitados. Los mácrófagos activados; también
secretan citocinas como IL-1, IL-6 y TNF-a que inducen y sostienen· reac-
cionesinflamatorias.

Receptorestipo NOD (NLR)

Los receptores tipo NOD (NLR, del inglés NOD-like receptors) son un tipo
especializado de receptores que contienen dominios de oligornerizacion de
nucleótidos/repetición rica en leucina. S~-i±entr..aR-e-R-€lk-i-te.13fasma, se
expresan tanto en células inmunes como en células de la mucosa epitelial y
reconocen varios lígandos de microorganismos patógenos (peptidoglucano,
flagelina, RNA viral, hifas micóticas, etc.), células propias, (ATP, cristales de
colesterol, ácido úrico, etc.) y factores ambientales (alumbre, asbestos, sílice,
partículas de aleación metálica, radiaciones ultravioleta, irritantes de la piel,
etc.). La mayoría de NLR actúa como PRR activando respuestas inflamato-
.,..­

ERRNVPHGLFRVRUJ
44 PARTEI

~y desarrollando diferentes funciones como formación de inflamosoma,

transducción de señales, activación de la transcripción y autofagia. Pueden
clasificarse en cuatro subfamilias de NLR que utilizan diferentes dominios
efectores para iniciar las vías de señalización:

1. NRLA dominio transactivador acídico (ATD, del inglés acidic transac-

tivation domain), el cual incluye un solo miembro: el transactivador de
MHC-II (CIITA, del inglés MHC-II transactivator).
2. NLRB dominio de repetición inhibitoria de baculovirus (BIR, del inglés
baculovirus inhibitory repeats), que incluye un solo miembro NAIB el cual
se reconoce que une flagelina.
3. NRLC dominio de reclutamiento de caspasas (CARD, del inglés, caspase
recruitment domain) cuyos principales miembros son NOD 1 y 2, y a los
que se les reconocen actividades antibacterianas,
4. NLRP domino PYD (del inglés, pyrin domain), que contiene dominios
de pirina y se describen NLRP1, NLRP2-9, NLRP10 y NLRP11-14. El
prototipo de esta familia es NLRP3, que es el componente fundamen-
tal del inflamosorna, complejo multiproteico regulado por caspasa 1; es
activado por elementos fagocitados por macrófagos, incluidos bacterias
y virus, además de DAMP como ácido urico, cristales de colesterol, sí-
lice, asbestos y proteínas que contienen amiloide (IAPP, del inglés islet
amyloid polopepthyde). Todas estas señales inducen la producción de la
citocina proinflamatoria 1-~ (Tabla 4~4).

Además de reconocer PAMP y DAMP, los NLR son importantes en

procesos biológicos básicos como la apoptosis y el desarrollo embrionario.
Pocos NLR humanos se han caracterizado, de tal modo que conforme se
reconozcan sus funciones se podrá describir su participación en más enfer-
medades para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas o de prevención.

Receptores de lectina tipo C {CLR)

Los receptores de lectina tipo C (CLR, del inglés C-Typelectin receptors) son
receptores que generalmente se encuentran asociados a membrana. Reco-
nocen carbohidratos de microorganismos ­y algunos alérgenos. Todos los
miembros de esta familia contienen un dominio de reconocimiento de car-
bohidrato con especificidades diferentes. Algunos de los CLR promueven la
fagocitosis y otros participan en los eventos de señalización induciendo
TABLA 4-4
Características de las subfamilias de los NLR .

.,J i... '"'"""' ....,,. , __

NLRA CllTA CARD­ATD Transactivador de MHC­11

NLRB NAIP BIR lnhibidor de baculovirus, une flagelina

D
NLRC NOD 1, NOD2, NOD 3, CARD Reclutamiento de caspasas, actividades
NOD4, NODS « anti bacterianas

NLRP NLRP1, NLRP2­9, NLRP1 O PYD Une DAMP (ácido úrico, cristales de colesterol,
y NLRP11­14 sílice, asbestos y proteínas que contienen
amiloide)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 4 45

la expresión de genes efectores. Uno de los CLR más estudiados es el recep-

tor de manosa que reconoce carbohidratos MBL, presentes en la superficie
de microorganismos que por lo general no se encuentran en células eucario-
tas. De esta manera, los receptores de manosa reconocen esos carbohidratos
como PAMP y permiten la fagocitosis.
Otro miembro de los CLR es la dectina-1, que se une a ~-glucanos de
la pared celular de micobacterias, levaduras y otros hongos. En respuesta a la
unión con sus ligandos, fas· dectinas 'inician eventos de señalización que
estimulan la producción de citocinas inflamatorias.

Receptores tipo RIG-1 inducibles por ácido retinoico {RLR)

Los receptores tipo RlG-I inducibles por ácido retinoico (RLR del inglés
RIG-I-like receptors) son PRR citosólicos que reconocen RNA viral. Cons-
tituyen una familia de tres helicasas de RNA citoplásmicas importantes en
la respuesta antiviral. Los miembros más conocidos de esta familia (RIG-1,
MDAS y LGP2) son capaces de distinguir entre el RNA viral y el celular. Una
vez que son activados, inducen la expresión de péptidos antimicrobianos,
quimiocinas e interferones tipo 1 y otras citocinas proinflamatorias en las
células infectadas.

­
Receptores recolectores (SR)
Los receptores recolectores (SR del inglés scavenger receptors) son recepto-
res asociados a membrana y conforman un grupo estructural y funcional-
mente heterogéneo de más de 14 dominios proteicos que se agrupan en
ocho clases, de la A a la I. Estos receptores identifican y remueven moléculas
propias modificadas (como oxLDL, células apoptóticas, proteínas dañadas)
así como moléculas no propias (partículas de microorganismos, como LPS,
ácido lipoteicoico, ácidos nucleicos, ~-glucanos y proteínas). SR-A y SR-B
(CD36) se expresan sobre macrofagos y median la endocitosis y fagocitosis
de microorganismos; además, CD36 funciona como correceptor en el reco-
nocimiento de TLR-2/6 y responde a ácido lipoteicoico derivado de bacterias
y lipopéptidos diacilados.
Otra función de los SR esla adhesión celular. Una característica general
que la mayoría de estos receptores comparte es su habilidad para interactuar
e influir en la señalización de otros PRR como los TLR. , ·

Receptores de N-formil péptido ~

Los receptores de N-forrnil péptido (FPR del inglés formyl peptide receptors)
son receptores quimioatrayentes asociados a membrana que se expresan en
poliplorfooucleares y macrófagos. Se reconocen tres miembros: Fl?Rl, FPR2
y FPR3, que están involucrados en la migración de los fagocitos hacia los
sitios de invasión bacteriana y daño celular. Reconocen péptidos bacteria -
-nos (N-formyl-met-leu-phe o fMLP) y protefüas mitocondriales con ~si-
duos N-formilmetionina, y además interacruan con liganaos de guimiocinas
pr~iinflamatorias reíacionadas con diferentes enfermeda-
des como-vtrr, aiñilüí[Link], prionosis y la enfermedad de AlZheimer. En la
Figura 4­1 se representan los PRR de membrana.

Barreras celulares
En la respuesta inmune innata participan distintos tipos celulares: epiteliales
como los queratinocitos de la piel; endoteliales de los vasos, mastocitos o
células cebadas, eosinófilos, basófilos, neutrófilos, monocitos-macrófagos,
células asesinas naturales (NK), células dendríticas y los recién denomina-

ERRNVPHGLFRVRUJ
46 PARTE!

Peptidoglucanos Bacterias
Lipoproteínas Células apoptósicas
Proteínas unidas a GPI LPS Lípidos
Zimozán Proteína F Proteínas modificadas

Carbohidratos

Triacil­lipopéptidos

FIGURA 4-1 Receptores de membrana (PRR).

dos "linfocitos innatos". En este capítulo se describen algunas de estas cé-

lulas innatas.

Los neutrófilos
Son leucocitos granulocitos polimorfonucleares (PMN) esenciales- para la
inmunidad innata contra bacterias y hongos, pero también se describe su
participación en larrespuesta contra virus. Debido a su alto contenido de
PRR se especializan en fagocitosis y muerte intracelular, y son las primeras
células en migrar de la sangre a los sitios de la infección en respuesta a mo-
léculas [Link]-a, IL-1~ y quimíocínas como IL-8) producidas
por células innatas (incluso n'eütrofilos) activadas por un agente patógeno o
poda acción de agentes quimiotácticos cornoelfMLP [Link],
C5a, aminas .vasoactivas y lípidos proinflamatorios, Para eliminar patógenos
de manera eficaz, los neutrófilos utilizan dos mecanismos fundamentales:
los ataques oxidativos y no oxidativos.
El ataque oxidatívo emplea especies reactivas del oxígeno (ROS, del in-
glés reactive oxygen species) y especies reactivas del nitrógeno (RNS, del inglés
reactive nitrogen species) altamente toxicas que dañan componentes intra-
celulares. El principal mecanismo oxidativo es la generación de ROS que
incluye el ión superóxido (02-), peróxido de hidrógeno (H200 y ácido hipo-
cloroso (HClO); este mecanismo se conoce como estiillido respiratorio. Las
especies reactivas del oxígeno son generadas por el complejo enzimático
NADPH oxidasa (oxidasa de fagosoma), que se activa cuando los microor-
ganismos se unen a los PRR. Los microorganismos fagocitados se interna-
lizan en vacuolas llamadas fagosomas, donde se emplean especies reactivas
del oxígeno como microbicidas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 4 47

TABLA 4-5
Componentesoxidativosde oxígenoy nitrógeno.

(~ _- - - Oxíge.;~ - - Nitrógeno -
L""~~ ' ' ' '

Anión superóxido (02­) Óxido nítrico (NO)

Radical hidroxilo (OW) Dióxido de nitrógeno (N02)

Peróxido de hidrógeno (H202) Peroxinitrito (ONOO)

Ácido hipocloroso (HCLO) S­nitrosotioles

La producción de RNS requiere la activación transcripcional del gen

que codifica para la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS o NOS2),
activada por componentes microbianos unidos a PRR. La iNOS oxida L-
arginína para dar L-citrulina y óxido nítrico (NO), potente agente micro-
bicida. Cuando el NO se combina con el 02- generado por la NADPH oxi-
dasa, se produce una especie de nitrógeno reactivo adicional, el peroxinitrito
(ONOO-), y S-nitrosotioles tóxicos (Tabla 4-5).
Los componentes de ROS y RNS son muy tóxicos debido a que alte-
ran las moléculas microbianas mediante oxidación, hídroxilación, cloración,
nitración y s-nitrosilación, así como con la formación de ácidos sulfónicos
y destrucción de agrupación de hierro-azufre en proteínas. Por ejemplo, la
desactivación de los sitios activos de muchas enzimas sucede por la oxida-
ción de sulfhidrilos cisteína. Las especies reactivas del oxígeno y el nitrógeno
también pueden ser liberadas al exterior de las células que las producen y
matar agentes patógenos que no han sido fagocitados.
Aunque los neutrófilos pueden inducir la síntesis de RNS durante la
sépsis, existe poca evidencia de la participación de estas moléculas en la eli-
minación de microorganismos, ya que en ratones modificados genética-
mente para eliminar la producción de RNS, la destrucción de microbios por
los neutrófilos no se reduce.
Errpacientes que sufren de enfermedad granulomatosa crónica, en la
que el defecto está en la capacidad de la enzima oxidasa fagosórnica de
ADPH para generar especies oxidantes, se observa una gran susceptibi-
lidad a infecciones micóticas y bacterianas. Las defensas no oxidativas del
neutrófilo se ponen en marcha cuando sus gránulos se fusionan con los
fagosomas, de tal manera que añaden a la mezcla su carga de péptidos y
proteínas antirnicrobianas (proteasas, lisozima, defensinas y catelicidinas).
---El [Link] -0:iádativo es-un proceso independiente del oxígeno; .con-
siste .en la desgranulación, que da lugar a la liberación de enzimas-líticas y
péptidos antimicrobianosde sus gránulos al interior de vacuolas fagocíticas.
Se identifican tres tipos de gránulos: primarios o azurófilos, secundarios o
específicos y terciarios o gránulos que contienen gelatinasa. Se ha descrito
un cuarto tipo de gránulo, llamado vesículas secretorias endocíticas, que
actúa cerno reservorio interno de receptores de membrana y citocinas. En la
Tabla 4-6 se describe-el contenido de enzimas líticas y péptidos antimicro-
bianos de cada tipo de gránulo. ·
Los neutrófilos secretan numerosas citocinas proinflamatorias (p. ej.,
1NF-cx e IL-1~) y quirniocinas, así como mediadores lipídicos cuyas acciones
contribuyen a la respuesta inflamatoria. También se ha descrito la secreción
de citocinas antiinflamatorias, como IL-10 yTGF-~.
Experimentalmente se observó que los neutrófilos humanos estimu-
lados in vitro con IFN-A. y LPS exhibieron un significativo efecto quimio-

ERRNVPHGLFRVRUJ
48 PARTE 1

TABLA 4-6
Enzimas líticas y péptidos
antimicrobianosde los Primarios o Mieloperoxidasa (MOP), defensinas, lisozima, proteinasa
gránulosde los neutrófilos. azurófilos 3, proteína que incrementa I¡¡ permeabilidad y la actividad
bactericida (BPI) y elastasa. Contribuyen inicialmente
a la muerte y degradación de microorganismos en el
fagolisosoma ­

Secundarios o Lactoferrina, leucolisina, pentraxina­3, haptoglobina,

específicos colagenasa tipo 2 (MMP8, del inglés matrix
metalloproteinase-8), catelisidina humana catiónica (h­CAP­
18, del inglés cathelicidin human cationic antimicrobial
protein of 18 Kda). Específicos de neutrófilos maduros
Terciarios o de Lisozima, arginasa y gelatinasá (MMP9, del inglés matrix
gelatinasa metalloproteinase-9), necesaria para la éxtravasación y
diapedesis de los polimorfonucleares

Vesículas Proteínas de membrana asociadas a vesículas (VAMP),

secretorias b2­integrinas, leucolisina, dirigidas a la membrana
plasmática. No contienen sustancias tóxicas, sino proteínas
plasmáticas como albúmina y receptores (CR1, CR3
[CD11b­CD18), FPR, CD14, CD16)

táctico sobre células Thl y Th17. La participación de los neutrófilos en la

respuesta inmune adaptativa no se consideraba relevante hasta hace poco
tiempo, cuando se reconoció de manera incipiente que los neutrófilos y las
células T pueden participar en múltiples interacciones incluida la activación
mutua. Se han observado neutrófilos y células Th17 localizadas en tejidos
del intestino de pacientes con enfermedad de Crohn, en líquido sinovial de -
pacientes con artritis reumatoide, en tejidos aislados de pacientes con asma
y en tejidos con infección por Helicobacter pylori.
Se [Link]:_tihe-un-m,gG~celulai de captura y muerte de mi-
croorganismos ~ue_o~curre-el),_condiclOñes-mfta:rmrt:oñas, durante extrema·
esti.m!U~n-drlm;-netta:-éfilo_iJ!amado ÑElos1s, el cual gérl.e:fa--t?aínpas
extracelulares (NET, del inglés neutrophil extracelular trapfIJürante la .for_:r:na-'-
ción de las NET se libera cromatina descondensada del núcleo al citoplasma
del neutrófilo; las vesículas intracelulares que contienen proteínas antimi-
crobianas también liberan las proteínas granulares al citoplasma, donde se
mezclan con la cromatina y. una vez que las NET son formadas se liberan-al
medio extracelular dentro de los primeros minutos que siguen al estímulo
(Figura 4­2). La liberación de NET es una forma especializada de muerte
de neutrófilos distinta a la apoptosis y necrosis. Las ~€-a~ara
~y-1:i;1atar patógenos como Streptococcus pyogenes y Staphylococcus au-
reus, pero también atrapan algunos patógenos sin destruirlos, como Myco-
bacterium tuberculosis y Streptococcus pneumoniae; también son importantes
para eliminar patógenos grandes que no pueden ser fagocitados, tal es el
caso de las hifas de los hongos. La ventaja de la producción de las NET es el
confinamiento de los patógeno_s, la baja difusión de los péptidos antimicro-
bianos y la limitación de la respuesta inflamatoria. Además se ha descrito la
formación de NET con estímulos inflamatorios estériles a partir de cristales
de urato monosódico, de importancia en pacientes que padecen gota. Las
NET.·también se han implicado en autoinmunidad, trombosis y daño tisular.
En fecha reciente se observaron moléculas coestimuladoras B7: CD80
y CD86 en NET, esto puede permitir a los neutrófilos ejercer funciones in-
munomoduladoras de células T. Las NET se han propuesto como vehículos
para la sensibilización de las células T mediante la disminución de su umbral

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO4 49

Neutrófilo
Mecanismos de destrucción

/!~~
e«. ~
:v.··~~ ~
Desgranulación Fagocitosis Trampas neutrófilas
extracelulares (NET)

I FIGURA 4­2 Mecanismos de destrucción del neutrófilo.

de activación y la unión de las respuestas inmunes innata y adaptativa. En

general este proceso contribuye a la defensa del huésped, pero también a la
.IBflarnación crónica y al desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Los macrófagos
Los macrófagos se diferencian a partir de monocítos-y son fagocitos profe-
sionales y células presentadoras de antígenos (CPA) residentes de los teji-
[Link] cual los hace diferentes de los monocitos de sangre periférica. Estas
células participan en la producción, movilización, activación y regulación de
todas las células efectoras del sistema inmune.
El inicio de la respuesta inmune por el macrófago ·se produce por el
reconocimiento de agentes particulados o proteínas solubles, extrañas o
propias alteradas a través de fagocitosis o endocitosis, lo que depende de la
f'YOÓ~ C.­Q '('\_ ~ \ Q:\ ("\9...,) o..~\
opsonización (en especial por anticuerpos y complementó) y de PRR como
4

lectinas, receptores de manosa (CLR), SR, y los TLR que reconocen PAMP ~'\' \~m (t('.\.e
como el LPS, peptidoglucanos y flagelinas. Este reconocimiento da lugar a
,(;) Pro~i~dad~s biológicas
la activación del macrófago, lo que aumenta su capacidad de destrucción
de los'macrófagos .· ~.
de microorganismos ingeridos a través de la generación de ROS y RNS. El
•Reconocen PAMP por medio Ele
óxido nítrico producto de RNS tiene una potente actividad antimicrobiana y
sus·PR.R.
puede combinarse con superóxido para producir sustancias antimicrobianas
•Tienen gran capacidad
aún más potentes dirigidas contra bacterias, hongos, protozoarios y parási- fagocítica y demuerte
tos (incluso gusanos). intracelular, ~
··Los _pacrómgos s~cretan citocinas como TI .-1 INF TNF-a IL-6 e IL­12 • Poseén mecanismos oxidativos
que promueven respuestas inflarñatonas y reacciones de fase aguda; ade- ROS y RNS:~."' ~- ~ .·
más, expresan en su superficie moléculas del l\.1HC clase II, a través de las • [;{<presañ gra'n carftiaad de
·,
cuales presentan antígenos a las células T cooperadoras (Th, del inglés T molééulas MHC­11.
helper). •Presentan antígenos a las
Actualmente los macrófagos se clasifican de acuerdo con la vía de acti- células T. .
vación como Ml o macrófagos clásicos y M2 o macrófagos alternativos. Los = Los M1 son proinflamatorios
(secretan IL­1, TNF­a, IL­6 e IL­
macrófago~ se originan en respuesta a un ~tímulo de IFN-yy1NF~a o
12).
a componentes microbianos como el LPS; son células efectoras proiñmrma-
•Los M2 son antiinflamatorios
torias, con actividad antibacteriana, antiviral y antitu:moral, y productoras de (secretan ll-1 O).
grandes cantidades de citocinas y mediadores proinflamatorios. Los macró-
q,'~~Ó.'\ -;;-\~ cJA..
ERRNVPHGLFRVRUJ 6',,i,\w <\\:~'­º
50 PARTE 1

fagos alternativos M2 se activan en ambientes ricos en mediadores antiinfla-

matorios por estímulo de IL-10, IL-4 e IL-13; participan en la remodelación
de la matriz y la reparación del daño tisular, así como en la supresión de la
respuesta inmune por la producción de citocinas antiinflamatorias como
IL-10.

Células linfoides innatas

Las células linfoides innatas (ILC, del inglés innate lymphoid cells) se derivan
de médula ósea, tienen una morfología de linfocitos, dependen de IL-15 y/o
IL- 7 para su desarrollo y, a diferencia de los linfocitos del sistema adapta-
tivo, son capaces de desarrollar funciones efectoras sin expansión y diferen-
ciación clonal. Estos linfocitos pueden considerarse como primera línea de
defensa en las mucosas y encontrarse además en tejido linfoide, hígado y
piel. Las ILC utilizan mecanismos efectores que comparten con las células
T; por ejemplo, pueden producir diferentes citocinas, pero no expresan TCR.
Se conocen tres subpoblaciones: tipos 1, 2 y 3, las cuales se distinguen por
/ii) Propiedades biológicas las citocinas que producen y los factores de transcripción que dirigen sus
funciones protectoras: defensa contra virus, inflamación alérgica y barrera
de los linfocitosinnatos
= Tienen morfología linfoide. intestinal, respectivamente. Estas subpoblaciones se asocian con Thl, Th2 y
= Carecen de receptores Th17, en ese orden (Figura 4-3). Las ILC1 incluyen las células NK conven-
antígeno­espécíficos. cionales que se detallan más adelante, requieren T-bet y producen INF-y; las
•Secretan citocinas semejantes a ILC2 requieren GATA3y producen citocinas IL-5 e IL-13; las ILC3 requieren
los perfiles Tñ 1, 1 ñ2 y Th 17. ROR-yt y producen IL-17 y/o IL-22. Se piensa que las ILC tienen la capaci-
•Se clasifican en tres grupos: dad de modular su fenotipo según las condiciones de activación e inflama -
ILC1, ILC2 e ILC3 con base en ción. Los grupos ILC2 e ILC3 se consideran células capaces de procesar y
los factores de transcripción que presentar antígenos por la vía de MHC clase II interactuando con células T
diriqen su función y las citocinas
CD4. En estudios experimentales con modelos murinos se han relacionado
que producen.
con enfermedades inflamatorias.
•Algunos pueden presentar
antígenos vía MHC 11.
Además de las" células linfoides innatas" descritas, también se deno-
mina "linfocitos innatos" a las células asesinas naturales NK, NKT, células
Bl, células T /.,,/o y linfocitos inductores de tejido linfoide (LTi, del inglés
lymphoid-tissue inducer). Si bien las células T /.,,/o presentan receptores de

\ Precursor de célulaslinfoidesinnatas

T­bet GATA3 RORyt

• • •
ILC1 ILC2 ILC2

Defensa contra Inflamación Barrera intestinal

virus alérgica

FIGURA 4-3. Subpoblaciones de ILC.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO4 51

antígeno específicos, su repertorio es muy limitado y no requieren proce-

samiento y presentación a través del MHC. Tienen un tropismo diferencial
hacia superficies epiteliales y reconocen DAMP.
Las células asesinas o citotóxicas naturales (NK, del inglés natural
killer), también descritas como grandes linfocitos granulares (LGL, del in-
glés large granular lymphocytes), son las primeras ILC que se describieron
y pertenecen al tipo l. Reconocen células alteradas o tumorales, a las que
eliminan por medio de citotoxicidad y de la producción de citocinas como
IFN-yyTNF-a; también constituyen la primera línea de defensa contralos
virus, pues detectan y destruyen las células infectadas. La lisis mediada por
células NK elimina de manera eficaz la infección o la mantiene bajo control
durante días hasta que el sistema inmune adaptativo responde con linfocitos
T citotóxicos y anticuerpos específicos para el virus. Sin embargo, algunas
infecciones virales son completamente eliminadas por mecanismos innatos
como las células NK sin intervención de la inmunidad adaptativa.
Las células NK no expresan receptores específicos de antígeno típicos
de linfocitos B o T, ni requieren del MHC-Irpara el reconocimiento, pero son
capaces de distinguir las células infectadas o alteradas (con una baja expre-
sión de moléculas MHC-I) de las células normales. Las células NK presen-
tan numerosos receptores activadores e inhibidores de su función. Expresan
receptores inhibitorios que reconocen moléculas MHC clase I como ligan- ,~ Propiedades biológica
$
dos en las células en condiciones normales, lo que previene la activación de de las células NK
la célula NK y la muerte de la célula diana. En infecciones virales o procesos =.Actividad citotóxica antitumoral.
tumorales, las células expresan moléculas clase I alteradas o ausentes, por • Primeraºlíñea­'de"defensa
lo que son víctimas de la respuesta citotóxica de las células NK. En situacio-
nes de estrés, las células expresan moléculas MIC (moléculas MHC clase I
no clásicas) que pueden ligar receptores activadores y desencadenar la res,
puesta asesina. Existen dos mecanismos de citotoxicidad: uno secretorio por
y efectúan la respuesta
exocitosis de sus gránulos y otro por activación de receptores de muerte,
citotóxica frente a disminución o
como Fas- FasL. En ambos casos se activan caspasas para desencadenar la alteración por infecciones virales
apoptosis de la célula blanco. o procesos tumorales.
Se describen dos .. subpoblacionesde células, I':lJ5: . ~r:i__~angre periférica:
predominan las células con alta capacjdad cümQaj<;&L y ~1l._los ganglios µnf(.
ticos las células productoras decitocinas, en especial INF-yy°TÑF-a ..
Si bien la memoria inmunológica es un sello de la inmunidad adapta-
tiva, recientemente se describió la posibilidad de cierta"memoria" en las cé-
lulas NK y se postularon como un puente entre ambos sistemas. A pesar de
la carencia de receptores de antíg~!!_O.§...esp@Gíficos,se identificó un proceso
de educación selectiva en el desarrollo de las células NK durante infecciones
virales que generan progenies de larga vida que median respuestas secun-
darias más eficaces.
Las células NK participan en el enlace con la inmunidad adaptativa me-
diante la producción de INF-y y TNF-a, dos citocinas inmunorreguladoras
que estimulan .
la maduración de las células dendríticas; [Link]én
1
es un
potente activador de macrófagos y un importante regulado ~arrollo
de las células Th, cuya participación es clave en la respuesta inmune adap-
tativa (Figura 4~4).
Las células NKT son un subtipo de células T consideradas parte de
la inmunidad innata que expresan un receptor T a!p (algunas con un TCR
semi-invariante) que reconoce antígenos lipídicos en el contexto de la molé-
cula CDl. Además de las interacciones TCR-CDld, estas células pueden ser
estimuladas por citocinas inflamatonas y ligandos de TLR. Estos linfocitos
originádós en el timo se encuentran sobre todo en lechos microvasculares
de hígado, pulmón, bazo y médula ósea. Se describen subconjuntos de cé-
lulas caracterizadas por la expresión de diferentes marcadores de superficie
ERRNVPHGLFRVRUJ
 52 PARTE 1

Célula Célula infectada

alterada por virus

)
l,_.•
')
• s•
Destrucción Destrucción

FIGURA 4-4. Función citotóxica de las células NK.

y perfiles de citocinas. Las células NKT responden §l un amplio rango de

antígenos lipídicos derivados de bacterias, parásitos y hongos, a través del
reconocimiento de lípidos presentados vía CDld+ como cx.-galactosil diacil-
glicerol de Borrelia burgdorferi (el agente causal de la enfermedad de Lyme),
entre otros.
Las células dendríticas (DC, del inglés dendritic cells) s~-
fesionales que informan de la ¡rresencia de patógenos [Link], mientras
que refuerzan la tolerancia a antígenos ~íos. Dirigen el destino de la
respuesta inmune con base en las señales recibidas del patógeno; están pre-
sentes de forma constitutiva en los epitelios y en la mayoría de tejidos del
cuerpo. Las OC convencionales expresan una mayor variedad de PRR de
membrana y citoplásmicos que cualquier otra célula, lo que las convierte en
T\...R
la~aies-cte·t~tota"S-d:~e todas las células del cuerpo.
("V"\~'
\~~ o..QC..c.>+,-..)...• La captura de los antígenos puede efectuarse por macropinocitosis y fagoci-
Q 'v·11 '<\ij
tosis con la generación de ROS, RNS y péptidos antimicrobianos.
· ­,@ Propiedades Las DC interaccionan con ILC de tal manera que las funciones de am-
biológicas de las bas se incrementan. Por ejemplo, las DC producen IL-12, IL-15, IL-2 e IFN-
células dendríticas , cx./~ que afectan las diferentes funciones de las NK, mientras que las ILC
convencionales inducen activación de DC. La activación de células dendríticas conduce a
•Son las CPA profesionales, un proceso de maduración, con una mayor producción de moléculas MHC
•Dirigen el'[Link] la clase II, moléculas coestimuladoras, y migración a los órganos linfoides para
respuesta inmune . la activación de linfocitos T hacia Thl, Th2, Th17 o células T foliculares (Tfh,
.e·• Expresan una mayor variedad del inglés folicular helper T cells) yT citotóxicas (Te) en el contexto de MHC I.
de PRR. _ Las DC conocidas como_plasmacitoides· (pDC, del inglés plasmacytoid
•Expresan moléculas MHC l_y dendritic cells) son potentes productoras [Link] tipo I, debido a que
MHC 11. . ·­
expresan abundantes cantidades de TLR endosómicos, en especial 3, 7, 8
•Presentan a_ntígenos a los.
1 i nfocitos Th y Tc.
u que reconocen ácidos nucleico~ involucradas en la inmuru"'dad
antiviral y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
• Producen IFN­1, 1)...­1, TNF­ci, IL­
12, IL­6, ­IL­15 e IL­2.
La señalización a través de PRR en las DC induce la producción de
IL-lcx., TNF-cx., IL-6 e IL-12rque son potentes inductores de la inflamación.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 4 53

Existen además las llamadas "células dendríticas foliculares" con ca-

racterísticas diferentes a las convencionales. Se alojan en los folículos de los
órganos linfáticos secundarios y presentan largos. procesos que contactan
con linfocitos B. No son células presentadoras de antígenos profesionales,
carecen de MHC clase II. Poseen receptores Fe que no son intemalizados
por endocitosis, lo que mantiene los complejos antígeno-anticuerpo en la
superficie celular. De esta manera participan en la selección de células B por
el antígeno específico en la respuesta humoral favoreciendo la maduración
de la afinidad de los anticuerpos.

Células cebadas o mastocitos

Estas células, que están [Link] en la piel y el epitelio mncoso, contienen
abundantes gránulos citoplasmáticos con diferentes mediadores inflamato-
rios, como aminas vasoactivas, prostaglandinas y citocinas como el TNF, que
secretan en respuesta a infecciones y otros estímulos. Los mastocitos expre-
san TLR y sus ligandos pueden inducir su desgranulación; la: liberación del
cpntenido de sus gránulos-premueve la inflamación aguda. Los productos
de los mastocitos protegen contra los helmintos y, por expresar recepto-
res de alta afinidad para IgE (FceRI), también son responsables de la mayoría
de los síntomas de las enfermedades alérgicas:
Las células cebadas o mastocitos, por su ubicación estratégica, funcionan
como una primera línea de defensa del huésped contra antígenos ambienta -
les, patógenos invasores o toxinas derivadas del ambiente. Pueden funcionar
como células efectoras durante la respuesta innata destruyendo patógenos
y degradando péptidos endógenos potencialmente tóxicos o componentes
de venenos; además regulan número, distribución, viabilidad, fenotipo y
función de células inmunes (macrófagos, DC, T, B NK, etc.) y no inmunes
(fibroblastos y células endoteliales vasculares) a través de las moléculas que
producen (Tabla 4­7).

LinfocitosT y 8: su papel en la respuesta inmune innata

Los linfocitos T y B de manera convencional han sido considerados parte
del sistema inmune adaptativo, con un amplio repertorio de especificidad
antigénica; sin embargo, una pequeña población de estas células expresa
receptores de antígeno con muy poca diversidad. '

TABLA 4-7
Principales productos de los mastocitos y su efecto inmunomodulador.

Histamina, IL­1 O Suprime la respuesta adaptativa

Histamina, TNF Promueve migracion de DC

Histamina, serqtonina (5­HT, del Angiogénesis y dolor; causa vasodilatación

inglés 5-hydroxytryptamine)

TNF­a Induce reclutamiento de linfocitos

TNF­a, CXCL2, leucotrienos Promueve el reclutamiento de células de la inmunidad innata (neutrófilos)

IL­1 Promueve inflamación

Mediadores lipídicos Reclutan células efectoras, regulan la respuesta inmune y promueven la angiogénesis

Ouimiocinas Reclutan células efectoras y regulan la respuesta inmune

IL­1 O Suprime la respuesta innata y produce citocinas en macrófagos y células T

ERRNVPHGLFRVRUJ
54 PARTE 1

Estas subpoblaciones de linfocitos T y B pueden reconocer estructuras

,fi) LinfocitosT y B que expresadas comúnmente en especies microbianas.
participanen la Las células T con receptor de antígeno de diversidad limitada incluyen
inmunidadinnata: las iNKT (del inglés invariant natural killer T cells), células T y8 y células T
• iNKT, células T yl) y células Ta.~ intraepiteliales con TCR a~. Las subpoblaciones de células B que producen
intraepiteliales anticuerpos con especificidad limitada incluyen los linfocitos B de zona
• BZM: linfocitos B de zona marginal esplénica (ZM) y los linfocitos B-1, que a su vez se subdividen en
marginal
B-la (CDS+) y B-lb (CDS-). Los linfocitos B-1 se caracterizan por ser células
• B: se subdividen en B1a y B1 b, y
de larga vida y autorrenovables.
se encuentran en las cavidades
pleural y peritoneal.
Durante el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa se producen
anticuerpos de alta afinidad, específicos para el patógeno o el inmunógeno,
<:) \) {­ iJYX_;ió . ...,
que resultan de la interacción entre las células By las células T cooperadoras.
Esta respuesta específica, cuya aparición es lenta, se conoce como respuesta
­e :'­ Ó rc¿p.f'o.~ timo-dependiente e involucra células B-2.~Sin embargo, existen anticuerpos
\1 C\­f0~
ya presentes en el suero, denominados ~n!ic.~~ -º~.,':naturales'~. de tiI?o
Se_ UJ~\(DS'. IgM;-ésto~manera timo-ind~endiente~o aun en ausencia
y
de es~ación-ill:iAig=' ica or los linfocitos B-1 ios linfocitos BZM .• Estos
anticuerpos IgM se encuentran en ruve es s · -es tanto en ratones que
nacen y crecen en un ambiente libre de gérmenes como en los que son man-
tenidos en un ambiente natural, es decir, expuestos a microbios del medio
ambiente.
Los linfocito~portan 80 a 90% de los niveles séricos de anticuerpos
naturales, pues estas células son numéricamente superiores a los linfocitos
,fi) Los anticuerpos BZM. Los anticuerpos naturales que producen son 2olirreactivos, tienen "iJa@
naturales: afinidad y reaccionan con un buen número dé antígenos propios o extraños.
= Son producidos por linfocitos Este repertorio de anticuerpos contribuye a la primera línea de defensa-y
BZM y mayormente por tiene un papel protector muy importante, ya que reconoce de inmediato
1 i nfocitos B 1. agentes infecciosos mediante la detección de los PAMP presentes en los
•Son lgM polirreactivos de baja microorganismos. Por otra parte, están implicados en el reconocimiento y la
afinidad.
remoción de células propias envejecidas, detritos celulares y otros autoan-
•Contribuyen a la primera­línea
tígenos alterados. Se cree que el desarrollo de enfermedades autoinmunes
de defensa.
podría resultar de una regulación negativa disminuida de las células B-1. Del
•Reconocen PAMP, autoantígenos
alterados y células envejecidas. mismo modo, su capacidad de autorrenovación en condiciones de desregu-
lación está relacionada con linfomas.

Propio Propio alterado Inmunidad innata

LDL
Anticuerpos naturales
lgM

Célula viable Célula envejecida

Patógenos infecciosos

FIGURA 4­5 Los anticuerpos naturales (lgM) participan en la eliminación de

células envejecidas o sustancias alteradas y la neutralización de microorga­
nismos patógenos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 4 55

El papel de "mantenimiento" de los anticuerpos naturales es muy im­

portante bajo condiciones que conducen a un incremento de la producción
de autoantígenos alterados inducida por estrés. Un ejemplo es lo que ocurre
en la aterosclerosis, en la que los anticuerpos naturales reconocen epítopos
específicos de oxidación presentes en los lípidos de baja densidad como los
OXLDL (Figura 4­5).

Conclusión
La inmunidad innata, que constituye la primera línea de defensa del orga­
nismo, está presente aun en ausencia de infección y actúa de modo inme­
diato cuando un patógeno ingresa al organismo. Los mecanismos efecto­
res, que incluyen barreras físicas, químicas, celulares y moleculares, tienen
la crucial función de mantener la salud al reconocer y eliminar agentes in­
fecciosos o autoantígenos alterados. La inmunidad innata tiene una impor­
tante función protectora e inicia y regula la respuesta inmunitaria adapta­
tiva subsiguiente; de esta manera contribuye para que un individuo pueda
mantener un equilibrio consigo mismo y con su medio ambiente.

wW"IN, Véase en sitio web w C

• Autoevaluación
•·Bibliografía
• Imágenes
• Glosario
. __

ERRNVPHGLFRVRUJ
 La lnflamedén en la salud
y la enfermedad
MARIO CÉSARSALINAS CARMONA

Resumen conceptual
La inflamación es una respuesta biológica normal de los tejidos vascular]­
zados a las aqresiones físicas, químicas o biológicas: no es una enferme:'
dad. Durante la inflamación ocurren cambios vasculares en el tejido donde
ésta se establece; esos cambios pueden ser visibles si se encuentran, por
ejemplo, en la piel. Sin embargo, también es posible que la inflamación se
presente en un órgano interno y, por tanto, los cambios que induce no se
perciben a simple vista. La inflamación puede afectar el funcionamiento
del órgano u órganos donde tiene lugar el proceso, pero también produce
cambios sistémicos como fiebre. Están identificados los elementos celula­
res, bioquímicos y moleculares que participan en este proceso dinámico

..
que tiene las dos caras de la moneda: por un lado, protege y contribuye
a la salud y, por otro, es responsable de daño tisular y disfunción orgánica
en diversas enfermedades. Es importante resaltar el papel de este proceso .
tanto en la homeostasis como en la patología humana, es decir, su impor­
tancia en la salud y la enfermedad.
Contenido
o Resumen conceptual
o Introducción

1 ntroducción o Manifestaciones clínicas

visibles de la inflamación
La inflamación es un proceso biológico que se presenta solamente en los
o Manifestaciones generales o
tejidos vascularizados como respuesta a una agresión, la cual puede ser sistémicas de la inflamación aguda
física (calor, radiación, traumatismo), química o biológica. La inflamación Descripción del proceso
no es una enfermedad, pero está involucrada en el daño y las molestias inflamatorio agudo
generales o locales del órgano o tejido donde tiene lugar. La persistencia de La inflamaciónaguda en
este proceso en algunos órganos origina pérdida de su función (Tabla 5-1). los tejidos examinados bajo
La inflamación es responsable del daño que se observa en las enfer-, el microscopio de luz
medades autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, La inflamación aguda fuera de control
"la glomerulonefrítiapor complejos inmunes, la psoriasis, la enteritis regio- puede producir muerte en humanos
mil~ la colitis ulcerativa-y trastornos que afectan el hígado, e,ntre otras. La o Inflamación crónica
inflamación también causa el daño tisular inducido por infección aguda o Las células mononucleares
crónica; en este último caso se sabe que en algunas infecciones por bacterias en la inflamación crónica
intracelulares (como Mycobacterium tuberculosis) la etiología del daño tisular e La reparación celular con fibrosis
es la respuesta inflamatoria del paciente y no la bacteria misma. sigue a la inflamación
Causas físicas o traumáticas, químicas y biológicas pueden iniciar la in- o Conclusión
flamación, pero también pueden hacerlo estímulos de la respuesta inmune
innata o de la adquirida, como se detalla más adelante. Esta respuesta bio-
lógica llamada inflamación está sujeta a mecanismos de regulación po-
sitiva) es decir, que estimulan, favorecen o inician el proceso; la naturaleza
química de estos estimuladores o promotores de la inflamación es variable e
incluye quirniocinas, citocinas e interleucinas. Este proceso de inflamación
también está regulado de manera negativa, esto es, a través de com-
puestos o mediadores que disminuyen o contiólan a la baja el proceso, cuya
acción es entonces antiinflamatoria.

ERRNVPHGLFRVRUJ
58 PARTE 1

TABLA 5-1 HMGB1 Defensinas

Ejemplosde alarminas,
los patronesmoleculares HDGF Galectinas
asociados a daño tisularo Proteínas de choque térmico o HSP Timosinas
DAMP. Ácido Úrico Nucleolina

Catelicidinas Anexinas

En la Tabla 5­1 se lista una parte de las alarminas. HMGBl es una pro-
teína nuclear que se une al nucleosoma y es liberada cuando ocurre muerte
celular no programada. Por el contrario, cuando ocurre apoptosis, esta pro-
teína no se secreta. La presencia de HMGBl en las secreciones. puede Rt:O- ;
venir pasivamente de las células muertas o activamente de células que la
secretaron en respuesta al daño tisular o inflamación inducida/
Las proteínas de choque térmico (HSP) son una familia de moléculas
proteicas que funcionan como chaperoninas, cuidando el plegamiento y re-
· ,fiJ lnflamaelén plegamiento de las proteínas recién sintetizadas.
Las alarminas son moléculas endógenas, a diferencia de los PAMP, que
•Es un proceso biológico que son de origen externo. Los DAMP son ejemplo de alarminas que se liberan
ocurre en tejidos vascularizados, de manera inmediata después de la muerte no programada de células de
no una enfermedad. cualquier tejido.
•Se presenta como respuesta a
La inflamación exagerada, fuera del control fisiológico, como se observa
una agresión física, química o
en el choque séptico que acompaña a algunas infecciones, llega a producir
biológica
•Su persistencia en órganos da
la muerte; esto sucede con mayor frecuencia de lo que parece a simple vista,
lugar a pérdida de la función y debido a las infecciones graves que experimentan algunos pacientes hospi-
enfermedad. talizados. Los mecanismos que participan en esta reacción descontrolada se
= Puede ser indüci~a o iniciada comentan más adelante en este capítulo.
por una infección, .por citocinas Los tejidos que no tienen vasos sanguíneos, como la córnea, no experi-
o por. complejos inmunes. mentan el proceso de inflamación.
El proceso dinámico llamado inflamación se clasifica en qggdo o•crónico
según el tiempo de evolución y las células que eredominan en el te­
jido inflamado; se dice que es aguda cuando el tiempo tfanscurrido entre
la aparición de las manifestaciones anatómicas, sistémicas o celulares es·
,@ La inflám'ación y la de minutos u horas hasta algunos días y predominan los leucocitos poli-"
enfermedaCi
morfonucleares (PMN) en el tejido afectado. En el caso de la inflamación
• La inflamación es responsable cró[Link] tiempo de evolución dutadesde meses hasta años y se caracte-
del daño en las enfermedades riza por l~. presencia de linfocitos y macrófagos, es decir, células mononu ~
autoinniunes.
cleares (1'v1iN°).
­La inflamación es responsable
La inflamación también puede clasificarse de acuerdo con el agente
del dáñgtisular inducido por
infección aguda y crónica.
causal que la induce. De manera general se dice que l~~ dé
ol!, en inmun ló ico cuando al unos de los efect [Link]­la..rcespuesta
-~··
1nmu , ­ ­ . ­ . ~­ . , ­ . 1L "fl .ama tori
­ .s.~1;i;t ono ...
• ­ > ­ •O - • ..... ­.a~..:­ ···~t ~,,,, 'e;r•
: ...

Los complejos antígeno-anticuerpo son capaces de activar el sistema

del complemento por la vía clásica (IgG e IgM) y con ello dar 01.:jgRB a los
fragmentos C3a y esa, que son quiiryp$~~\cgi.~m:.?los leuCOf~tos PMN.
En otras ocasiones, la presencia de canfidádes ·áltas~cuerp<j>S del iso-
tipo IgE, por ejemplo, en pacientes alérgicos también induce e inicia uña
inflamación aguda. El anticuerpo IgE normalmente se encuentra fijo en la
§lsuperficie de las células cebadas y como consecuencia de su interacción con
-, ~ el antígeno o alergeno se produce la liberación de histarnina y otros media-
-;;¡ dores de la inflamación. Por otra parte, cuando la inflamación comienza por
(L;

g'" una irritación física, como la radiación solar, una lesión traumática en la piel
6 u otros agentes físicos o químicos, se dice que la inflamación no es de ori­
gen inmunológico, ya que los efectores del sistema inmune no participan
como los iniciadores del proceso inflamatorio.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO5 59

Manifestaciones clínicas visibles de la inflamación /~ La inflamación se

La inflamación aguda localizada en la piel, iniciada con participación de clasifica según el
efectores del sistema inmune o independiente de ellos, produce evidencia tiempo de evolución, el
visible de su existencia. Aparecen cambios que fueron identificados desde predominio celular y la
hace muchos años como los signos cardinales de la inflamación, a saber: causa que la inició:
a) rubor, el cual se refiere al color rojo del área involucrada en el proceso =La inflamación aguda inicia en
inflamatorio y se debe al aumento de la circulación sanguínea y a la con- minutos, horas o días y tiene
predominio de células PMN
gestión vascular local; b) calor, elevación de la temperatura en el sitio de la
como los neutrófilos.
inflamación como consecuencia del incremento de la irrigación sanguínea;
­La inflamación crónica dura
e) tumor, lo que significa que hay un aumento de volumen o edema local de meses a años y tiene
por congestión vascular y aumento de las células que llegan al sitio de la predominio de células MN
inflamación; d) dolor, el tejido inflamado edematoso ocasiona dolor locali- como linfocitos y macrófagos/
zado en el sitio afectado por la irritación local de terminaciones nerviosas; y monocitos.
e) pérdida de la función, el quinto signo de la inflamación. •Origen inmunológico: por
Cuando la inflamación aguda se debe a una infección por bacterias citocinas o por complejos
piógenas, como Staphylococcus aureus y otras, se produce un material inmunes que activan el
purulento llamado pus. Este material constituye una colección de leucoci- complemento y que producen
tos PMN y detritus o restos celulares, y su presencia en un sitio como la piel fragmentos C3a y CSa
quimioatractantes para los PMN.
constituye otra manifestación clínica visible de inflamación.
•Origen no inmunológico: el
La inflamación puede ocurrir en cualquier tejido vascularizado y por
agente causal es la irritación
lo tanto prácticamente todos nuestros órganos internos pueden presentar física de la piel o una lesión
inflamación. En caso de que éstos se inflamen, es imposible observar a sim- traumática o química.
ple vista el proceso antes descrito, como sí es factible hacer en caso de una
inflamación en la piel. Con el apoyo de los instrumentos de endoscopia, hoy
en día se tiene acceso a una exploración visual de los órganos localizados en
el tórax o el abdomen y a través de ellos puede _documentarse la presencia de
los signos cardinales de la inflamación. La terminación -itis¡ por ejemplo,
en endocarditis, otitis, apendicitis, faringitis, gastroenteritis, significa
inflamación.
El doctor Ruy Pérez Tamayo, en su libro Introducción a la patología, dejó
en claro que la existencia de un quinto signo cardinal de la inflamación
propuesta por Rudolph Virchow, referente a la pérdida de la función del
órgano afectado por la inflamación, había sido erróneamente adjudicada a
Galeno (Tabla 5-2).

~
·J;) Manifestaciones generales o sistémicas
de la inflamación aguda .
La inflamación aguda, de acuerdo con su intensidad y la extensión del tejido TABLA 5­2
involucrado, produce manifestaciones clínicas o cambios sistémicos como: Los cuatro signos cardinales
a) [Link]) leucocitosis, e) aumento de reactantes de fase aguda y d) de la inflamación.
aumento de la velocidad de sedimentación globular. A continuación se
revisan brevemente estos cambios.

1. Aumentode la temperatura corporal, hipertermia o fiebre. Además

de la elevación local de la temperatura, también puede aumentar la tem-
1. Rubor
peratura corporal general. El mecanismo por el cual ~[Link] la fiebre
2. Tumor
como respuesta a la infección es la liberación de pirógenos endógenos,
3. Calor
moléculas solubles producidas por los macrófagos y otras células. Entre 4. Dolor
los pirógenos más destacados se encuentran la interleucina 1 (IL-1) y el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-cx); también la interleucina 6 (IL-6) Rudolph Virchow añadió un
es capaz de inducir fiebre en seres humanos. quinto signo:
La IL­t identificada primero por el doctor Igal Gery, fue conocida S. Pérdida de la función
con el nombre de factor activador de linfocitos (LAF/ del inglés lympho-
ERRNVPHGLFRVRUJ
60 PARTE 1

cyte activating factor). Ahora se sabe que estimula el centro termorre-

gulador localizado en el hipotálamo anterior, donde existen neuronas
especializadas con receptores específicos para esta citocina.
El TNF­a también es producido por los macrófagos-y, como la IL­1,
tiene efectos biológicos relevantes dentro y fuera del sistema inmune.
El TNF­a fue descrito por el dramático efecto necrosante que ejerce en
los tumores experimentales en animales a los que se les inyectaba lipo-
polisacárido (LPS) o bacterias gramnegativas.
La estructura química de la IL­1 y el TNF­a es diferente y se unen
a receptores distintos. Sin embargo, comparten muchos de los efectos
biológicos que producen, como se menciona en el capítulo referente a
citocinas de este libro.
2. La leucocitosis-es otro efecto sistémico de la inflamación aguda. El tér-
mino leucocitosis significa [Link] . Úm§:"-Q d lQs l§YGQ~jtQs en-la:
sang¡r;e ;.;.e . PS'f:¡¡:;lerifériq1, que en condiciones fisiológicas o normales es
de 21 000 a 10 000 leucocitos totales. '.como respuesta a una infección im-
portante, el número de glóbulos blancos circulantes en la sangre venosa
se eleva por encima de estos valores; cuando el aumento es funsJ..amerl'-
talmente a base de neutrófilos, la condición se conoce como neutrofilía,
Esto se observa en casos de neumonía, faringoamigdalitis y apendicitis
aguda, entre otras. La elevación de leucocitos y, sobre todo la neutrofilia,
varía según la edad de los enfermos, la extensión de la infección y otros
factores. El número de neutrófilos por debajo de los niveles normales
se conoce como [Link] esta alteración predispone al individuo a
las infecciones.
En condiciones normales, la producción de neutrófilos en la
médula ósea humana es de 109 células por kilogramo de peso cór-
poral por día, pero estas células diferenciadas terminales tienen una
vida corta. y mueren por apoptosis, es decir, muerte programada. La
muerte de los leucocitos polimorfonucleares en el tejido inflamado in-
duce daño [Link] que liberan enzimas lisosómicas, como se men -
dona más adelante.
Otros factores que promueven la leucocitosis son citocinas como el
factor estimulador de colonias de granulocítoseú.Slt-C, del inglés gra-
nulocyte colony stimulating factor), que es responsable de la producción;
y la salida de los polimorfonucleares de la médula ósea.fütra citocina
llamada factor estimulador de colonias de macrófagos'(CSf-M, de macj.,
rophage colony stimulating factor) estimula la producción de monocitos;
Existe un tercer factor estimulador de colonias que induce la producción
simultánea tanto de granulocitos como de macrófagos, y se conoce con
el nombre de factor estimulador de colonias de granulocitos y macró-
fagos (CSF-GM, degranulocyte and macrophage colony stimulating factor).
La composición química de cada uno de estos tres factores es diferente.
3. Aumento de los reactantes de fase aguda en la circulación sanguí­
11eaJCon el nombre de reactantes de fase aguda se conoce un grupo
. de proteínas que normalmente se encuentran en la sangre, pero en
concentraciones muy bajas. Cuando existe una inflamación aguda; pro-
ducida por.:jfifecciones o enfe_rmedades autoinmunes, estas proteínas
aumentañ de forma notable su· concentración 'eri la sangre~ La cuan-
tificación de algunas de ellas resulta de utilidad clínica para evaluar,
por ejemplo, si una enfermedad autoinmune está activa o en remisión,
como es el caso de la proteína C reactiva. Este grupd1de reactantes
de fase aguda también incluye ,el fibrinógeno, la ceruloplasmina,
el amiloide A:., e) compoñente­C3 del sistema del complemento, la '
proteína e reactiva y varios más.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 5 61

4. Aumento de la velocidad de sedimentación globular. En el labora-

torio clínico es sencillo y barato cuantificar la velocidad que toman en
sedimentarse los elementos celulares cuando se pone una muestra de
sangre en reposo. En condiciones normales, la velocidad de sedimenta-
ción globular es de O a 9 mm/h en varones y de O a 20 mm/h en mujeres.
Esta velocidad aumenta notablemente en los pacientes con un proceso
inflamatorio agudo de origen infeccioso o autoinmune. Este dato de
laboratorio indica si la inflamación ya está controlada-como respuesta
al tratamiento con los medicamentos prescritos y si..por el contrario, su
concentración permanece alta, evidencia la reactivación o persistencia
del procesó inflamatorio.

Descripción del proceso inflamatorio agudo

Recuérdese que un proceso inflamatorio se considera agudo cuando el
tiempo transcurridoentre la aparición de las manifestaciones es desde
minutos u horas hasta algunos días y predomina la presencia de PMN,
principalmente neutrófilos, en el tejido o sitio infectado. El proceso in-
flamatorio agudo iniciado, por ejemplo, como respuesta a un traumatismo
importante de la piel se inicia con rapidez: sólo toma 30 min el comienzo
de la acumulación de leucocitos PMN o neutrófilos en el tejido afectado.
Durante la inflamación aguda ocurre una serie de cambios vasculares, celu-
lares y bioquímicos cuyo resultado es la aparición de los signos visibles antes
mencionados (rubor, calor, dolor y tumor).

L s cambios vasculares
De forma simplificada, se producen cuando menos cinco cambios en los ·.
vasos sanggjneos del tejido inflamadoi que son: a) cambio en el patrón
d~~~~~~·- flttjercle-s;mgr~ttges-téR-Vas~)
incremento de la permeabilidad vascular y.: e) vasodilatación. En condiciones
n~-a:res o físíotógicas, los vasos sanguíneos de pequeño calibre, como las
arteriolas, y las venas conducen los elementos celulares de la sangre al cen -
tro del torrente y al plasma en la parte periférica. Esto significa que los eri-
trocitos, plaquetas y leucocitos no están en contacto físico con las células del
endotelio vascular. Sin embargo, inmediatamente después del inicio de la
inflamación aguda, este patrón de circulación cambia y ahora los elemen -
tos celulares circulan en la parte .períféríca _acer~~~~.A ,~!)_.dotelio. Otro
c~bio a nivel vascular es el aumento del flujo de sangre hacia el sitio ~e
l}i inflamación, la circulación !?~ h~StP.~~ !e~t~,J9­sI­vasos sanguíneos s~
dilatan y se· incrementala permeabilidad vascular, lo que facilita la salida
de proteínas, líquido y células al espacio extravascular. En otro párrafo de
este capítulo se analizarán las citocinas y otros mediadores de la inflamación
que participan en estos cambios.
/
!J) Los cambios celulares
Los polimorfonucleares y otras células que se encuentran en el sitio de la
inflamación aguda también sufren cambios durante este proceso. Por ejem-
plo, el endotelio vascular expresa en su superficie algunos receptores con
afinidad química por moléculas como [Link]·y las adhesinas. Estas
moléculas aparecen en la membrana de los 2olimorfonucleares cuando la
inflamación-inicia. Cuando estas células, que ya expresan las integrinas y
adhesinas, pasan por el sitio inflamado, comienza la etapa conocida como
J?~ami~nt<J;_ con ello ~PI'i~za .._.;C,[Link]é_l.ci~n~ l~~c~l*;..,.~I~ ~ru:gi;~Y;­:1
e~dote [Link] entrar en contacfü1~resdel· eh1roreli0'"fü0Ft las"fu'ble-
culas_sie los I:MN, ocurre la fijación o andamiento de los glóbulos blancos

ERRNVPHGLFRVRUJ
62 PARTE 1

Foco inflamatorio

FIGURA 5·1 Eventos celulares de la inflamación: rodamiento, anclaje y diapé-

desis de los leucocitos en respuesta a un agente infeccioso.

FIGURA5·2 Apendicit
is [Link] polimorfonuclearesinfiltran el tejido
humano inflamadoteñido con H y E vistoal microscop io de luz a 40x. Cor-
tesía de la doctora Raquel Garza Guajardo, Servicio de Anatomía Patológica,
Hospital Universitario, Monterrey, Nuevo León.

y, después, la diapédesis o salida del torrente vascular hacia el espacio in-

tersticial inflamado (Figuras 5­1 y 5­2).
Las íntegrinas leucocitarias son heterodímeros en la superficie
de l~trófilos, mon~ linfocitos . en a moléculas de
adhesión íñfiacelUJarlICAM, del inglés intercelular adhesion molecules) en
la ~al para que puedan adherirse y salir de la circulación.
En el endotelio. vascular se expresan las moléculas ICAM-2, VCAM-1 y
GlyCAM -1. Las integrinas leucocitarias están compuestas por una cadena
alfa (CD11a, CD11b o CD11c) y una cadena beta (CD18). Puesto que CD18
se requiere para la expresión normal de los heterodímeros a-~, la mutación
recesiva a nivel de CD18 lleva a una escasa o nula,.exprg;;ign·;de-CDlla,\
CD11b o CDllcfque resulta en la deficiencia de unión al endotelio y a cier- ·
tos patógenos o partículas opsonizadas por el complemento. \

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 5 63

Existen condiciones de anormalidad en la e?Presión de integrinas }f

adhesinas ~=~~.ennedades...[Link]..en-la..adh.e-
sión leu¡;o:t:-:0 3: (L0\G, de leukocyte adhesion deficiency). Los pacientes
con este defecto presentan infecciones recurrentes en ¡¿iel, [Link]ón, intestino
y región perianal; estas infecciones por lo general son causadas por Stapnylo-
coccus aureus y bacilos grarnnegativos .. La cicatrización tardía de las heridas
es característica de la LAD; las cicatrices son distróficas y con apariencia
de "papel de cigarro". El tratamiento agresivo con anti)~i9!icos y lé[Link]í.~
sólo se usan cuando se requieren y el trasplante de médula ósea es el único
tratamiento correctivo. La terapia génica para este tipo de defectos todavía
no es benéfica en humanos.

Los cambios bioquímicos o moleculares

Las cétuías. al recibir un estímulo'producido por un mediador de la infla-
~gyda (anafilotoxinas C3a, C5a, histarnina, serotonina,bradicinina,
RANTES, :tvo:P-a, etc), a~tivan la fosf,olipasa 62, que utiliza como sustrato los
fosfolípídos de la membrana celular, en especial fosfatidilcolina/ partir de
lo cual se genera el ácido araquidónico: El ácido araquidónico, por acción
de la enzima ciclooxigenasa o COX, origina las prostaglandinas y el
tromboxano que promueven la inflamación. Este proceso es el blanco
de acción fundamental del ácido acetilsalicílico como antiinflamatorio.
El ácido araquidónico también puede ser el sus-trato de otra enzima, LOX,
con lo cual se generan los leucotrienos.

La quimiotaxis
Se conoce con el nombre de quimiotaxis el desplazamiento de los glóbu­
los blancos a favor de un gradiente de concentración­de una sustancia
atrad:ariÍe. Los polimorfonucleares tienen un mecanismo clkiente-que les
permite desplazarse o moverse con facilidad, ya que están dotados de un
citoesqueleto con proteínas como la actina que intervienen en esta función.
¿Por qué abandonan los neutrófilos la sangre hacia el sitio de la infec-
ción en el tejido? Como se describió en párrafos anteriores, tanto las células
eng9~~l~ales como .lps PM.F sufren.. cambios en su superficie cuando
ocurre uña inflamación de origen infeccioso, pero además los leucocitos
tienen la capacidad de moverse a favor de ~ gradiente de concentración de
una sustanciafllamada quimioatractante o quimiotáctica. Los compuestos que
tienen esta propiedad quimiatractante están presentes en un número grande
de microorganismos; entre estos productos bacterianos quimiotácticos se
encuentran un tripéptido formado por metionina­le~ciIJ.~ y ~~[Link]~~~n!n.!1
(f­met­leu­phe), conocido también como formilmetionil péptido, y el LPS.
Otros compuestos que atraen a los glóbulos blancos son originados como
[Link] la activación del sistema inmune, por ejemplo los fragmentos C3a y
C5a del ~is~ema del ~m!lple~eµto, los cuales cuentan con propiedades qui-
miotácticas. La quimiocina €X'CL8·atrae polimorfonucleares, mientras que
la MCP-1 o la CCL2 atraen [Link] otros factores quimioatrac-
tantes propios de los leucocitos polimorfonucleares como el factor activador
de las plaquetas'{Pá.F, de platelet-activating factor). También las citocinas
proiny~,a~[Link]!Ís tienen una función q~iotáctic~; éstas incluyen la IL-1,
el fa_ctqi"dé necrosis tumoral alfa y la IL-82 la primera quimiocina conocida
(Figura 5­3): .

La fagocitosis y la destrucción intracelular

Los leucocitos polimorfonucleares se activan y salen del torrente sanguíneo
para llegar al sitio de la inflamación aguda producida por una infección. En

ERRNVPHGLFRVRUJ
 64 PARTE 1

Productos bacterianos: LPS, formilmetionil péptido

Productos plasmáticos: C3a, CSa

Productos celulares: TNF­a, IFN­y, IL­1, IL­8, PAF, LT4, LT1

FIGURA 5·3. Agentes quimiotácticos que actúan sobre los leucocitos PMN.

este estado de activación, las células contienen un importante número de

,~:En la iofiamad.ón aguda
ocurre-una serie de enzimas lisosómicas capaces de lisar los microorganismos. Entre estas enzi-
· proceso~, tales como: mas se encuentran la superóxido dismutasa (SOD), la NADPH oxidasa,
la peroxidasa y la mieloperoxidasa, que producen la destrucción oxidafiva
= Carnbios vasculares: en
el patrón de circulación,
de los microbios. En los lisosomas también se encuentran otras enzimas
aumento del flujo de sangre, como la triptasa, la carboxipeptidasa, la beta-glucoronidasa, etc.
cqngestión vascular, aumento Tras llegar al tejido inflamado, los fagocitos se unen al agente infeccioso
de lá permeabilidad vascular y mediante sus receptores de superficie (los cuales se tratan con más detalle
vasodilatación. en otro capítulo) como los TLR, que reconocen ciertos compuestos químicos
_•Cambios celulares: rodamiento. que se hallan en muchos microorganismos y que en general reciben el nom-
fijación y diapédesis de los bre de patrones moleculares asociados a patógenos o PAMP Una vez que el
leucocitos. receptor se une con su ligando, se desencadena una cascada de señales in-
• Ouimiótaxis: ,activada­pbr tracelulares que favorece el internamiento del patógeno hacia el citoplasma
proauctos bacterianes­(LPS),
del fagocito. El patógeno entra al citoplasma y se forma un fagosoma (una
plasmáticos _(<;3a, C5a)'y
prolongación de membrana que engloba el microorganismo fagocitado).
celulares (TÑF­a, IL­1, ll:S, IFN­Y,
PAF, entre otros).
Éste se fusiona con un lisosoma que, como ya se explicó, contiene una
•Fagocitosis: mediante el amplia variedad de enzimas líticas. La fusión de estas dos estructuras da
recoriccimientc de PAMP a lugar a un fagolisosoma, que es el sitio-dbnde la destrucción del patógeno
través de los. receptores TLR. se lleva a cabo. Además de las enzimas lisosómicas, intervienen mecanismos
•Destrucción i_ntracelular: por dependientes de oxígeno en los que se producen reactivos del . oxígeno corno-
enzimas contenidas en los el anión superóxido y el peróxido de hidrógeno y del óxido nítrico;
lisosomas y R'or reactivos del este último se genera a partir de la arginina por acción de la óxido nítrico
oxígeno y del Óxido nítrico. sintetasa. Todos estos mediadores contribuyen a la eliminación efectiva del
microorganismo (Figura 5­4).
Existen enfermedades humanas que se deben a fallas de algunas de
estas enzimas que participan en la generación de los reactivos microbicidas;
su deficiencia incrementa la susceptibilidad a las infecciones que se presen-
tan de forma frecuente y grave durante la infancia, por lo que casi siempre
se diagnostican antes de los 3 años de vida. Un ejemplo es la..,enfermedad
granulomatos c ónica, ligada al cromosoma X, la cual se diagnostica con
relativa facilidad por el cuadro clínico. El diagnóstico se confirma con la
demostración de ausencia com leta de la actividad de la NADPH oxidasa
medianteJa_p~ de reducción de m oazu e e azo Lol'NBT, de ni~
tro blue tetrazolium), que es una prueba simple, barata y de amplia utilidad

ERRNVPHGLFRVRUJ
1 '
 CAPÍTULO 5 65

FIGURA 5-4 Fagocitosis y digestión intracelular de bacterias en un leucocito

polimorfonuclear (PMN).

clínica. Existen otras fallas de las enzimas participantes en la destrucción

de gérmenes, como la falta dela glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la cual
produce un cuadro clínico muy similar al presentado por enfermos con de-
ficiencia de NADPH oxidasa. Los detalles clínicos e inmunológicos de estas
enfermedades se tratan con detalle en otro capítulo.
Además de las enzimas mencionadas en el párrafo anterior, existen
otras proteasas que son capaces de producir daño y destrucción del tejido
inflamado, como la colagenasa, la elastasa y las catepsinas G y D. Sin
embargo, los sustratos para estas enzimas no forman parte de los microor-
ganismos, pero sí de los tejidos.
L
Los mediadores químicos de la inflamación
»:

En el proceso inflamatorio agudo participa un número grande de sustancias

químicas con variadas funciones. Es importante conocer con detalle algunos
de los mediadores químicos con relevancia en el campo de la medicina; en
la actualidad existen medicamentos, nombrados de manera general antiin-
flamatorios, CUY.O diseño se basa en bloquear las funciones de estos media-
dores. Estos medicamentos antünflamatorio~ actúan en diferentes etapas
del proceso inflamatorio: ·

1. Lá histaµ[Link] un mediador químico potent~que produce [Link]#~-

ción y broncoconstricción.1Este mediador, derivado del aminoá~ 6 aro-
mático histidiiia, es liberado [Link] las células cebada como resultado de
;1
la reas.( qn:ent~~ el an~{Y. aler;Ilo en*la superficie celular,
y es responsable de algunas de las molestias dé los enfermos alérgicoi
como en la rinitis alérgica o el asma bronquial. Algunos de los medica -
mentos recetados por el médico para el control de estos síntomas se co-
ERRNVPHGLFRVRUJ
66 PARTE 1

nocen con el nombre de antihistamínicosí de los cuales existe un grupo

. amplio en el mercado nacional. De acuerdo con su acción farmacológica
sobre los receptores de la histamina, pueden útilizarse medicamentos
que afectan los receptores Hl o H2-~ ~
2. Los metabQljtos del ácido ara~ ic0 son mediadores de la infla-
mación. El ácido [Link]órii.,.QO, formado a partir de los fosfolípidos de
las membranas de las células, p~~,Qe..,~~JU.~~é},b()~apo por la vía de la
enzima ciclooxigenasa (COX) y da origen a las prostaglandinas . Es-
tas sustancias tienen un efecto profundo en cuanto a la constricción de
los bronquios. También puede metabolizarse por la vía de laHp~~)(ig~­
nasa y dar origen a los leucotríenosj los cuales son sustandas·v~sfüié~
tivas con [Link] broñ""~oconsi:rictora:if químíctáctical entre las que se
encuentran lo que antiguamente se llamó sustancia de acción lenta de
anafilaxis~-A~,(slow reacting substance of anafilaxis). Algunos medi-
camentos antiinflamatorios no esteroidéos como el ácido acetilsalicílico
\l?.
bloqu~[Link] pro~fagífriálMsJ -
3. Las quimiocinas~ como RANTEJ), juegan un papel importante en la
artritis reumatoide experimenta). y,su inhibición o bloqueo produce una
mejoríanotable del pfü~'TI"iniláfuatoño crórtico.~Sin embargo, su im-
portancia en la enfermedad humana parece menos relevante.
4. El factor activador de plaquetas [Link],es un mediador temprano que
se libera al inicio de un proceso inflamatorio agudo. Tiene importantes
efectos en animales experimentales como quirniotáctico y constrictor
del músculo líso..no obstante, su relevancia en humanos nunca se ha
demostrado y por ello no existen medicamentos contra el PAF que se
usen en humanos como antiinflamatorios.
5. La serotonina es una amina vasoactiva cuya estructura química es la
5-hidroxitript¡1Illina; existe de manera independiente al inicio de la in-
flamación en las células cebadas y en las plaquetas su liberación pro-
duce dilatación, congestión vascular y contracción del músculo liso.

Existen otros mediadores químicos que tienen la capacidad de estimular

o favorecer el proceso de inflamación. Dichas sustancias se conocen como
proinflamatorias. Entre éstas se encuentran ciertas interleucinas (IL-1) y al-
gunas citocinas (TNF­a e IL-8) producidas tanto por células del sistema
inmune como por células ajenas a él. Además, los factores C3a y CSa del
complemento también favorecen la inflamación (Tabla 5-3).

La inflamación aguda en los tejidos

examinados bajo el microscopio de luz
Una muestra de tejido tomada del sitio de la inflamación aguda que se pro-
cesa para microscopia de luz, teñida con colorantés como hematoxilina y

TABLA 5-3
Algunosmediadores solubles de la inflamación.

Histamina

Metabolitos del ácido araquidónico

RANTES

lnterleucina: IL­1, TNF­a, IL­8

Sistema de complemento: C3a y CSa

Factor activador de plaquetas (PAF)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO5 67

FIGURA 5­5 Corte histológico donde se observa un proceso de inflamación

aguda, acompañada de hemorragia y congestión vascular.

eosina, muestra los cambios mencionados en los párrafos previos. La pre-

sencia de congestión vascular, hemorragia, edema y una intensa infil-
tración de leucocitos polimorfonucleares es la característica sobresaliente
en el tejido inflamado, como se muestra en la Figura 5-5.

La inflamación aguda fuera de control

puede producir muerte en humanos
En el caso de una infección grave, como la septicemia, el organismo hu - Infección
mano responde con la producción y liberación de cantidades grandes de Toxinas microbianas
me_iliadore_s de la inflamación. Éstos son responsables del choque, colapso (endotoxinas y exotoxinas)
y dl.§[Link].G.14-0J:gáuica nnilí[Link] llegan a experimentar;
esta ,alteración [Link] también con el nombre de tormenta de citocinas
o [Link] stQJln.
- Cuando la respuesta inflamatoria a la infección no es controlada por
las citocinas antiinflamatorias ni por los medicamentos, se produce un fías-
r( citoc___..;"~
)­,

torno clínico muy grave, que puede ser mortal, denominado síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica .(SIRS, de systemic [Link] response
syndrome). La producción excesiva de mediadores químicos antiinflamato-
rios ocasiona una alteración clíDiCéLque_s.e...[Link] con el no bre de sín-
drome respuesta antiinflamatoria compensadora (CARS, de compensa- Choque séptico
tory antinflammatoru response syndrome;c · 1gura-5'--6).

fZ'; /
.J,/La inflamación crónica
La persistencia de un proceso inflamatorio por semanas, meses o años en el
mismo tejido u órgano conduce a cambios en la arquitectura y aspecto del
tejido; puede llegar incluso a su destrucción y a la pérdida de su función.
Las causas de la inflamación crónica son infecciones por agentes como
las bacterias intracelulares (Mycobacterium tuberculosis, Nocardia brasiliensis, FIGURA5·6 La inflamación descontrola-
Salmonella typhi y Bruce/la abortus, entre otras). En estos casos la respuesta da puede llevar a la muerte.
ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 5 69

Las células mononuclearesen la inflamación crónica.

Como ya se demostró en las figuras y en el texto de las páginas· anteriores
en este capítulo, los macrófagos se clasifican en Ml para designar aquellos
que se encuentran en un proceso inflamatorio y producen y responden a
una señal proinflamatoria como IL-1 yTNF-a, y M2, aquellos que se asocian
más con un estado antiinflamatorio y por tanto encaminado a la fibrosis
o cicatrización del tejido lesionado durante la inflamación. En otro capítulo
de este libro se describen con detalle los marcadores y la polarización de
macrófagos Ml a M2. ·
Otras células mononucleares que aparecen en la inflamación crónica
y que no son macrófagos sino linfocitos son los linfocitos innatos (ILC, del
inglés innaie lymphoid cells), que se encuentran en los tejidos y de los cuales
también se han descrito tres subtipos, lo que indica que se trata de una
población heterogénea: el subgrupo 1 que produce IFN, el subgrupo 2 que
produce citocinas como los Th2 y el subgrupo 3 que produce IL-17 además
de IL-22.

La reparacióncelularcon fibrosissigue
a la inflamación
Terminado el proceso inflamatorio agudo o crónico sigue una fase de repa -
ración tisular en la que los fibroblastos y la producción de colágena son un
hallazgo importante. Es importante recordar que una extensa inflamación
tisular con gran destrucción de las células adyacentes culmina por afectar
la función del órgano o tejido donde este proceso ocurre. Así, por ejemplo,
si tuvo lugar en el páncreas como parte de una pancreatitis, faltará la pro-
ducción de insulina por un lado y la de enzimas pancreáticas por otro. En el
caso del hígado, la inflamación crónica y la destrucción permanente como
consecuencia de la acumulación de grasa (hígado graso) o de la ingesta des-
mesurada de alcohol llevan a fibrosis extensa y luego a cirrosis con pérdida
de la función hepática y otros problemas como hipertensión portal, várices
esofágicas, etc.
En condiciones fisiológicas, la muerte celular secundaria a apoptosis o
necrosis no conlleva a la destrucción masiva de los tejidos; por el contrario,
es una forma de reparar tejido que requiere ser sustituido: La apoptosis o
muerte celular programada depende de la activación del grupo de enzimas
caspasas queterminan por generar productos o partes de las células destrui-
das llamados cuerpos apoptótícos, que luego son tomados por las células
vecinas. Es importante señalar que en este proceso no ocurre hinchazón de
los organelos celulares y la cromatina se condensa, pero no se estimula ni
genera inflamación. En cambio en la necroptosis, que también es una forma
de muerte programada pero sin intervención de las caspasas, el citoplasma
se inflama, es decir, aumenta de tamaño de forma notable, igual que los or-
ganelos, y por último salen al exterior de la célula y estimulan la inflamación.
El inicio y control de la reparación de un tejido lesionado se han es-
tudiado intensamente y en el año 2016 se publicaron trabajos de investi-
gación que demuestran, por ejemplo, que la proteína de choque térmico
90a (heat shock protein-90a) secretada es la que inicia la reepitelización y la
reparación para cerrar las heridas de la piel. En este estudio se comprueba
que esta proteína existe en abundancia en el citoplasma de muchas célu-
las. Con anterioridad se consideraba que su función era de chaperona, es
decir, una proteína que cuidaba del plegamiento correcto de las proteínas
recién formadas. En realidad esta proteína, cuando es secretada, funciona
como el elemento clave para el inicio de la reparación tisular y se ha po-
ERRNVPHGLFRVRUJ
70 PARTE1

dido determinar su secuencia de aminoácidos e incluso obtener una fracción

que promueve la cicatrización en pacientes diabéticos con úlceras cutáneas.
Este producto, que es un péptido natural, representa una parte de la mo-
lécula completa y-ha-sido aprobada en los Estados Unidos de Norteamérica
para su utilización en humanos.

Conclusión
La inflamación es una respuesta de los tejidos vascularizados a estí~ulos
del medio ambiente para amplificar los mecanismos de protección. La infla­
mación puede ser de origen inmunológico, pero también ser la respuesta
a una agresión física, química o biológica. Según el tiempo durante el que
este proceso está activo, se clasifica en aguda y crónica. La persistencia
de este proceso por un período largo de tiempo en los tejidos produce
su daño o destrucción, con la consiguiente pérdida de la función de ese
órgano o tejido.
Los seres vivos, capaces de montar una respuesta de inflamación, tam­
bién cuentan con mecanismos antiinflámatorios, es decir, mecanismos de
regulación negativa para frenar este proceso. La inflamación produce mani­
festaciones locales y sistémicas que sirven de guía al médico para orientar
acerca de su naturaleza y localización. Muchas enfermedades infecciosas,
autoinmunes y alérgicas cursan con inflamación crónica descontrolada que
culmina con la destrucción de tejidos, como el articular en el caso de la ar­
tritis reumatoide. El médico utiliza medicamentos que tienen la capacidad
de disminuir la inflamación y con ello ayudar a controlar parte del daño.
La inflamación aguda exagerada sin control es capaz de causar la muerte
inmediata de los seres humanos.

­­­­~­­_,, _
wWw Véase en sitio web V e'
• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
 El sistema del complemento: capítulo

componentes, propledades
biológicasy su relevancia
en la medicina
ROSA MARTHA COVARRUBIAS CARRILLO
Y MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Resumen conceptual
Complemento es un término colectivo para un sistema de enzimas y proteí­
nas que forman p_¡:i¡;[Link])O [Link] de defensa prirnariá, ya que
jueqa un papel importante en la respuesta inmune innata y específica del­
Contenido
sistema inmuné. Las funciones y la regulación del complemento son produ­ o Resumen conceptual
cidas por más de 30 proteínas presentes en el plasma y la superficie de las o Introducción
células. Estas proteínas solubles normalmente circulan en el plasma como o Componentes del complemento
precursores inactivos, pero una vez estimuladas inician reacciones bioquí­ o Vías de activación
micas que se propagan en cascada y activan el sistema del complemento
Vía clásica
a través de tres vías distintas'' la clásica (CP), la de las lectinas (Lf~) y la alterna
Vía de las lectinas de unión a manosa
-
(AP);. Ía [Link] parte de la iñ~ñ'rél1d específica y las últimas dos de
;:..
la inmunidad innata. La activación de las tres vías lleva al reconocimiento, Vía alterna
reclutamiento y eliminación de los patógenos invasores, y la remoción de o Actividades biológicas
células apoptóticas. Independientemente de la forma de activación, las del complemento
funcjones del sistema deJ.c~<;>f!l,pJer:[Link]:. la lisis de bacterias, células y· o Moléculas reguladoras del
l(iru~; la o~sonizadón; la inducción de la inflamaciórriy producción de mo­ sistema del complemento
léculas in;¡Ünorréguladoras;~y la facilitación de la eliminación de complejos o Enfermedades causadas por
inmunes circulantes. déficit del complemento
~~-..,....,..~......,,--..,....-..,,..~--~~~..,,,,..,,_,..~~,..-~--_..,....,.........,,,,,,.,,.,,.,,..,........-=,,_......~,.,..,. o Determinaciones del complemento
o Conclusión

Introducción
Hace más de 100 años que el término complemento se utiliza para describir
una sustancia citolítica que lisa tanto bacterias como eritrocitos sensibili-
zados con anticuerpos. El sistema del compleme'nto está compuesto or
más de 30 proteína séricas y protemas liga as a as membranas. Algunas
de estas proteínas participan en la íriflamación ya que el complement~ es
fuertemente prc:iinflamatori@ cuando se a~
Aunque las profemas del complemento tienen un rol parecido, las tres
vías de activación son diferentes:

l. La v.@ cl~ca" inicia con la unióní de un antígeno con anticuerpo del

isotipo JgG o IgM;< a este complejo se un el componente Clq y esta vía
s~ activasen forma de cascada para que después las proteínas C4 e~·
se'i.ínan
y formen la convertasa de C3\(C4bC2a); una vez que se rompe·
C3,)a C3a se convierte en anafilotoxina y la C3b en opsonina Estos
fragmentos C3b se unen de modo covalente a la superficie de la célula
mediante un enlace tioéster. A partir de la activación de C3, la activa-
ERRNVPHGLFRVRUJ
72 PARTE 1

ción continúa hasta la formación del complejo de ataque a membraba o

MAC (membrane attack complexr,
2. La yía de las lectinas es activada por la unión de una lectina de unión
a manosa (MBL) .eon carbohidratos en la superficie de virus o bacterias ..
Esta vía es homóloga a la clásica, ya que la MBL es similar a la proteína
Clq.
3. La activación d.e la vía alte~a inicia en una fase fluida por la hidró ,
lisis espontánea de los enlaces tioéster de C3; esta molécula se conoce
como C3 hidrolizado C3(H20).'En esta vía están involucrados facto-
res como el By el D. La fase final es la denominada fase lítica, en la cual
se forma el complejo de ataque a la membrana o MAC. ~

Una de las proteínas importantes para estas vías es C3 ya que a partir

de su activación el resto de la cascada de eventos es igual sin considerar cuál
vía inició su activación.

Componentes del complemento

Como recién se señaló, el sistema del complemento puede activarse por
tres vías: la clásica la de Jectinas de unión a manosa y la alterna. Aunque
cada una inicia de manera diferente, convergen en una via común que es la.
proteína C3 y. su activación posterior lleva al evento final del complemento,
que es la lisis (Figura 6-1).
Existe una serie de eventos diferentes para cada vía. La vía clásica in-
volucra proteínas como el complejo Cl qrs, C2 y C4~ mientras que la vía de
unión a las manosas incluye la lectina de unión a manosa (MBL) y final-
mente la vía alterna implica a la proteína C3, el factor B, D y la properdina
o factor P.1La proteína común para las tres vías es la C3 que induce una cas-
cada de eventos que permiten la agregación de C5b, C6, C7, C8 y C9 (forma
lipofílica). que constituyen el MAC; el cual realiza los poros en la membrana
celular y lleva a la citó lisis mediada por el complemento ~Tabla 6-1). Durante

VÍA CLÁSICA VÍA DE LA LECTINA VÍA ALTERNA

Unión antígeno­ Lectina de unión a La superficie del

anticuerpo sobre la manosa se une a la patógeno conduce a la
superficie del patógeno superficie del patógeno . activación de esta vía

G3 proteína camón a las tres

vías que se une a la superficie,
de los patógenos como
frag_m:nto C3b'"

Quiomiocina: Opsonización: Lisis:

atrae células para mejorar la mediante la perforación
inflamatorias al sitio fagocitósis de los de la membrana
de la inflamación patógenos celular del patógeno

-
.. Muerte del Pª!ó_gen~. _

FIGURA 6'1 Vías de activación y funciones principales del complemento.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO6 73

*TABLA 6­1
Nomenclaturadel sistema del complemento.

Vía del Mecanismode

complemento inmunidad Componentes
Alterna Innata C3, factor B, D, P

Lectinas Innata MASP1 y MASP2, C4, C2 y C3

Clásica Clásica C1 qrs, C4, C2 y C3,

CP, LP, AP Innata y clásica MAC (5Cb­C6,C7,C8,C9)

esto~ procesos, las proteínas del complemento se rompen por acción de

enzimas proteolíticas en dos fragmentos: uno pequeño que por lo general
corresponde a la letra a (p. ej., C4a, C3a, CSa) y otro de mayor tamaño que
corresponde a la letra b (C4b, C3b, CSb y Bb), excepto en C2, que ocurre al
contrario (C2a fragmento mayor y C2b fragmento menor). Además exis-
ten complejos formados por varias proteínas del sistema ya activado que se
identifican con una barra encima del componente para señalar que al unirse
tienen actividad proteolítica y rompen proteínas como C3 y CS, denomina-
das convertasas (p. ej., C4bC2a, que es la convertasa de C3 por la vía clásica).
C1r
Vías de activación
Vía clásica
La vía clásica se inicia con la interacción de Clq~con la porción Fe de una
inmunog!Ql:mlina-M . . (lgM) o dos inmunoglobulinas G (IgGl, IgG2 o IgG3) Complejo C1
ora¡m)teína C reactiva cuando cada una se une a ITn antígeno, pero los FIGURA6-2 ComponenteC1 del comple-
anticuerpos del isotipo IgG4, IgA, IgD e IgE no activan el sistema por esta mento. Consta de seis subunidades
vía clásica (Figuras 6­2 y 6-3) de C1 q, que posee el sitio de unión
Esta interacción lleva a la activación de Clr y s, con lo cual se forma, a Ab en la porción Fe y dos molécu-
el complejo Cl (CIqrs). Clr convierte Cls en proteasa, por lo que cuando las de C1 r y C1 s.
se ponen en contacto con las proteínas C4 y C2, las rompen en C4a y C48,
C2a y c;2b ,respectivamente. Estas proteínas interaccionan después para
formar un complejo C4bC2}que es la convertasa de C3,fla cual rompe la
proteína C3 (proteína común a las tres vías) en C3a y C3b. Luego ésta se
une a su convertasa y forma el complejo C4bC2aC3b, mismo que rompe
la proteína _s:s ~n CS~ y CSb; este último se fija a la membrana celular1y
se une a C6, C7, C8, C9 para formar el MAC ¡;¡ma la lisis de la célula diana
(Figura 6-4).
Cada proteína cumple con una función específica, entre las que se en-
cuentran anafilotoxinas, quimiocinas y anafilotoxinas (Tabla 6­2)

Vía de las lectinas

La vía de unión a las lectinas es similar a la vía clásica en que estructural-
mente MBL (proteína de unión a manosa) es semejante a Clq de la vía clá-
sica. MBL se une a monosa~áridos, incluidas manosa, N-acetilglucosarnina¡ Antígeno
~:ªi~tJ!r»~.:;~a y L-fucosa en las bacterias: Esta unión lleva a la ct,c-¡
tívádófi de proteasas asociadas a ~,¡que pueden iniciar parte de la vía
clásica. La MBL asociada a proteasa de serin~) rompe C4 y C2 FIGURA6·3 Activacióndel complemento
y forma, igual que en la vía clásica, la convertasa de C3 (C4bC2a), la cual por la vía clá[Link] con la unión
rompe la proteína C3 en C3a y C3b. Ésta se une luego a la convertasa CS y antígeno-anticuerpo, en la que la
forma el complejo C4bC2aC3b, el cual rompe la proteína es en CSa y CSb. porción Fe de dos lgG o un lgM se
Este último se fija a la membrana celular y se une a C6, C7, C8, C9 para for- une al complejo C1.

ERRNVPHGLFRVRUJ
74 PARTE 1

Complejo C1

C9
~
Superficie
microbiana
Convertasa C3 Convertasa C5 MAC

FIGURA 6-4 Activación del complementopor la vía clásica.

TABLA 6-2
Función de las proteínasdel complementogeneradaspor la vía clásica.

C'l q Se une al anticuerpo en su porción Fe, una vez formado el complejo Ag­Ab, y activa al Cl r

e1 e1 r Degrada C'l s para convertirlo en proteasa

C'l s Se convierte en proteasa y degrada e4 y e2

e4a Mediador inflamatorio débil (anafilotoxina)

e4
e4b Se une al antígeno, funciona como convertasa para e3 y es

·e2a Se une a e4b para formar la convertasa de e3 y es

e2
e2a Precursor de la cinina vasoactiva e2

e3a Mediador inflamatorio (anafilotoxina)

e3
Csb Se une a la convertasa de e3 y es; además es una opsonina

mar el MAe; después tiene lugar la lisis del microorganismo (véase figura
6-3), MAP-1 puede romper C2 y activar demanera directa e3. f

Vía alterna
La vía alterna es independiente de los anticuerpos y se basa en el e3
nativo, que es sometido a hid~~a, así como' en el contacto con
la superficie de patógenos y sus lipopolisacáridos (LPS) y una variedad de
enzimas (p. ej., calicreína, plasmina y elastasa) separándose en fragmentos
e3á y C3b. e3b funciona como opsonina, pero también continúa con la
activación del complemento por esta vía, por lo que un fragmento de C3b:
hidrolizado se enlaza al factor B·. una vez unido, éste. es .fragmentado por
el factor D en dos fragmentos: Ba y Bb :wara generar la convertasa de C3
(e3bBb), la cual es inestable, por lo que se le une la properdina-Ifactor P)
para estabilizarla. Posteriormente se le une otro fragmento C3b, generando
la convertasa es (e3bBbPe3b), la cual fragmenta la proteína es en CSa y
CSb (Tabla 6­3). El fragmento esb se inserta en la membrana para formar
un complejo con C6, e7, C8 y e9, y constituir el complejo multimolecular
conocido como MAC (Figura 6­5)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 6 75

TABLA 6-3
Funciones de las proteínasgeneradas por la vía alterna del complemento. *
Proteína .. -~,-}_,;,~11c::~
o factor Fragmento Función
_,
,:.~$i. ";.,..
~ ~L~~,:o;Z:W" .. ~ ' ~ .

C3a Anafilotoxina
C3
C3b Se une a antígenós, osponina, y forma parte de la convertasa de C3 y CS

Ba Función desconocida
Factor B
Bb Enzima que se une a C3b y forma parte de las convertasas de C3 y CS

Factor D D Degrada el factor Ben Ba y Bb, unido a C3b

Factor P p Estabiliza la convertasa de C3 .

o properdina

<:
Factor P
Factor D

-. l
Factor B
L>
l/ C9

Superficie
microbiana
Convertasa C3 Convertasa C5 MAC

FIGURA 6·5 Activación de complemento por la vía alterna.

El evento lítico terminal del sistema del complemento se inicia a partir de

cualquiera de las tres vías de activación del sistema del complemento: CB LP.
y [Link] unión del fragmento CSb a la membrana bacteriana comienza con
la formación del MAC constituido por las proteínas C6, C7, C8 y múltiples
moléculas de C9 que forman un gran número de agujeros o poros simétricos
en la membrana celular, lo que lleva a la citólisis. Por último, mediante la
pérdida de la integriQa.?.,d~ lji_!ll~~mbr~a lisada, se produce un fl&ujo de elecé
trolitos descontrolado ·qué·ptc'ivoé'"fi'á:muelte"'lítica de la célula ~igura 6-6).

Actividadesbiolóqicas del complemento

Las funciones biológicas básicas de la activación del complemento con
gran relevancia clínica y que juegan un papel importante en la respuesta
inmune en la salud y la enfermedad son: a)(OPS"?~~ión, b) función como
.~~lotoxinas·, c) actividad quimiotáctica y d) '"~_i!~~~daa (Tabla 6-4).
A continuación se describen con detalle los efectos biológicos· de la activa -
ción del sistema del complemento.

Jt1. Incremento de la permeabilidad vascular. Las fracciones generadas

de la activación de los complemento C3 y CS~se conocen como anafi­
lotoxinas: se liberan durante la activación del complemento e interac-
ERRNVPHGLFRVRUJ
76 PARTE 1

MAC

FIGURA 6·6 Complejo de ataque a la membrana (MAC).

tú[Link] sus receptoq:~s presentes e~~s_élul_2~<;,t:;b~Qa~y basófilos para·

producir desgranulación w
liberar mediadores [Link] cuales,
junto con las anafilotoxinas, activan la permeabilidad vascular. La más
-v B~~~~te~,:,~~~:.& ­
~ 2. Desgrariiílácíón e!. €~ ula~cebadas. Se libera e_l contenido de gránul9s,
como histamina, serotonina y otros [Link]§ farmacológicamente
activos, que p~omueven mayor contjacción"'. "de la musculatura lisa _.e
incremento de la permeabilidad capilar.
3. Q!\imiotaxis:·Los fragmentos de C3a y CS!tienen actividad quimioa-
tractantd sobre células fagocíticas (neutrófilos y monocitos/macrófagos).
eosinófilos, células cebadas y basófilos; además interactúan con sus re-
ceptores de membrana C3aR y C5aR, por lo que son atraídos al lugar
donde el proceso inflamatorio está ocurriendo. C5a es un potente acti-.
vador quimiotáctico para las células fagocíticasf L

4. Opsonización. La principal opsonina es el fragmento C3b ael comple-

mento, el cual facilita la fagocitosisjlil fragmento C3b se une de manera

~TABLA 6-4
Actividadesbiológicas del sistema del complemento.
7-:-----::::. ~---~-~ ..... -,...- --- -~- - - ~ - - - - - -- ----- -- ---
~~"~ctiy~~~d.. biológica · . Fracciones del complemento

Pérdida de la defensa contra infecciones

Opsonización e3b

Anafilotoxina C3a, e4a, esa

Ouimiocina esa

Citotoxicidad ese. cs. cr. es y C9 polimérico

lnterfaz entre la inmunidad innata y adaptativa

Aumento de la e3b y e4b ligado a complejos inmunes y antígenos;

respuesta de células B receptor de e3 en las células By APe

Mejoría de la e3b y e4b ligado a complejos inmunes y antígenos;

inmunogenicidad receptor de e3 de las DC foliculares

Disposición de residuos

Remoción de e1 q; covalentemente ligado a los fragmentos e3 y e4

complejos inmunes

Remoción de las C'l q; covalentemente ligado a los fragmentos e3 y e4

células apoptóticas

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 6 77

covalente a la superficie de los microorganismos. Una vez que las células

y los microorganismos son opsonizados por C3b y C4bi; éstos se unen
con los receptores CRl y CR3 de membrana de las células fagocíticas.
5. Lisis celular. El MAC formado por C5b_6789 es capaz de lisar un amplio
espectro de microorganismos y células (p. ej., bacterias grarnnegativas,
parásitos, virus encapsulados, eritrocitos y células nucleadas). Las bac-
terias grampositiva; son bastante resistentes a la acción del comple-
mentd porque tienen una pared muy espesa @j_ue previene la inserción
del MAC; esto no significa que no actúe, sino que es menos efectivo.
6. Neutralización de virus. Otra función del sistema de complemento es
la de neutralización de virus por medio de dos mecanismos. Un meca-
nismo puede ser la unión del anticuerpo y el complemento a los virus,
lo que ~u ea l~ unión a la célul~i;¡l otro mecanismo es parecido
· a la opsonizacipn, ya que la unión ael anticuerpo con el virus- facilita la
fagocitosis.
~ 7. Eliminación de los inmunocomplejosj Los complejos inmunes A,g-
Ab que circulan en la sangre~ pueden depositar,se en algún órgano o
tejido y activar el sistema del complemento por la vía clásica. Cuando
el fragmento C3b se une a los inmunocomplejos, los va disgregando en
complejos de menor tamaño, los cuales se unen a los eritrocitos a tra-
vés del receptor CRk Una vez que éstos llegan al bazo y el hígado son
fagocitados por los macrófagos mediante sus receptores para C315 (CRl,
CR2 o CR3b) o la porción Fe de la IgG (FcyR), que funcionan como op-
soninas.

Moléculasreguladorasdel sistema del complemento

Existen múltiples moléculas reguladoras para cada una de las vías de activa-
ción del sistema del complemento. Dentro de la vía clásica se encuentra el
Q.)~bidor (Cl-INH), que actúa inhabilitando la acción enzimática de Clr.
y Cls. IBspecíficamente, Cl ~JNH se une de forma covalente a Clr y Cls, y
da como resultado el desmontaje del complejo CHEn la vía alterna, la pro-
perdina estabiliza la convertasa C3 (C3bBb), que incrementa el tiempo de
vida de la enzima. También en esta vía se encuentra el fastm.,. que i.p.qi9~
l~o[[Link]ón y la degradación de C3b,fuüentras que el ffcior l_ip~va el•
C3b.'En la vía común final, responsable de generar el MAC, estt~?.?Jque
es un glucolípido en la superficie celular que inhibe la formación del MACr
al detener la agregación de C9. •

Enfermedadescausadas por déficitdel complemento

Las deficiencias en los componentes del sistema del complemente se
asocian clásicamente a i~~ig~~s} en especial la sepsis grave por neu-·.
mocóco o meningococo durante la infanda. Sin embargo, algunas enferme-
dades no infecciosas con expresión cutánea predominante también aumen-
tan la sospech~ de una deficiencia (Tabla 6­5).

X, l. An&ioedema hereditario (AEH)~ La deficiencia del inbibi ·

(Cl-INH) causa el AEH. Desde el punto de vis a c ruco-patológico, se
caracteriza por edem~ i~ _Jfipj.clo_e intenso 'll!,~pro­
duce una ~ ci.ó.n q~e involucra príncípalmente is
profañcíaY];:s estructuras subyacentes (grasa subcutánea, fascia y mús-
culos, por o que prese a diversas tormas clínicas, como nódulos cutá-
neos profundos no inflamatorios, placas o zonas circunscritas de infla-
mación. Las lesiones también pueden afectar el tracto gastrointestinal
o el tracto respiratorio. El AEH se hereda como un rasgo autosómico
ERRNVPHGLFRVRUJ
78 PARTE 1

)t- TABLA 6-5

Deficienciashereditarias del complementoen humanos.

Deficiencia Manifestación clínica primaria

C1q Síndrome de lupus­/ike, infección por bacterias encapsuladas

C1 r/s Síndrome de lupus­/ike, infección por bacterias encapsuladas

C4 Síndrome de lupus­/ike, infección por bacterias encapsuladas

C2 Síndrome de lupus­/ike, infección por bacterias encapsuladas

C3 Infecciones bacterianas, síndrome de lupus­/ike

C1 INH Angioedema

MBL Incremento de la susceptibilidad a infecciones bacterianas

MASP2 Desconocida

Factor B Infección por meningococo

Factor D Infección por meningococo y bacterias encapsuladas

Properdina Infección por meningococo

Factor H Glomerulonefritis mieloprolferativa

Factor 1 Infección por bacterias encapsuladas

es Infección por meningococo

C6 Infección por meningococo

C7 Infección por meningococo

C8 Infección por meningococo

C9 Infección por meningococo (menos que la deficiencia de C5­C8)

CR3/CR4 Deficiencia de adhesión leucocitaria

CD59 Hemoglobinuria paroxística nocturna

i
dominante se relaciona con una deficiencia cuantitativa o cualitativa
del inhibidor de Cl (Cl-INH). Los pacientes con AEH tienen una fre-
cuencia mayor de enfermedades autoinmunes, sobre todo glomeru-
lonefritis, y algunos también desarrollan lupus eritematoso sistémico
(LES). La mayoría de los pacientes tiene una historia familiar de AEH,
pero alrededor del 10% al 25% puede presentar una nueva mutación.
El traumatismo mecánico juega un papel importante en casi todos-los
casos. Otros factores desencadepantes incluyen periodos menstruales,
píldoras éJ:l1tiS:ºflcep,vas, estrés-tn;~[Link] y conval:_c~ncia de infecciones.
Los ataques d~ angioedema más a menudo afectan as exfre~~ad§S
o la cara. ~l edema laríngeo es un síntoma que amenaza la vida,
Puede haber ataques muy rápidos que iniciru;} con ronquera y dificultad
en la fonación y a la deglución. El diagnóstico se basa en la evaluación
cuantitativa y funcional de Cl- INHJ C2 Y: C::4_ s_e__encuentran bajo~ y C3
normal .•~
2. Deficiencia del complemento y LES. En muchos casos de LES o sín-
dromes similares al lupus o glomerulonefritis, los pacientes presentan
deficiencias genéticas de Clq, Clr/Cls, C2, C4 o inhibidor de Cl~ Hasta
ahora, estas deficiencias son los genes conocidos más fuertes de suscep-
tibilidad a la enfermedad para el desarrollo de LES humano. La frecuen-
cia más alt\ y la enfermedad más grave se vinculan con la deficiencia de
una de las proteínas del complejo Cl (Clq, Clr y Cls) o con la deficiei-1-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 6 79

~cía de C4 total (es. decir, C4a y C4b). Por el contrario, la deficiencia de

C2 sg relaciona con una prevaleiicia mucho más bajajde la enfermedad.
El LES asociado a deficiencias del complemento homocigotas se ca-
racteriza por el predominio de manifestaciones cutáneas, en particular
lupus eritematoso cutáneo crónico (LECq y/o lupus eritematoso cutá-
neo subagudo (LECS) con notable fotosensibilidad. También está mar-
cado por títulos bajos o ausencia de· anticuerpos antinucleares (ANA)
y anticuerpos contra el DNA-nativó, pero una presencia frecuente de
anticuerpos anti-Ro/SSA (LE ANA-negativos).
3. Deficiencias de componentes del complejo CJI. La deficiencia de
cualquiera de los tres subcomponentes del complejo Cl da lugar a pér.
dida de la activación de la vía clásica.
4. Deficiencias del componente C4 del complementó. La deficiencia
total de C4, C4a y C4b se observa en individuos homocigotos y es en
extremo rara. Se ha relacionado con LE$, lupus-Zik,e,,enfermedades re·~
nales 2omo glomerulonefritis mesangioproliferativa, hematuria recu -
rrente, nefropatía membranosa y púrpura de Henoch-Schonlein con
insuficiencia renal en estado terminal, infecciones repetidas e invasivas-
t
y algunas fatales (meningitis bacteriana, osteomielitis, otitis media, in-
fecciones de vías respiratorias y septicemia).
S. De~j~_ncia del fragll),ento C2 del complemento Se ha vinculado con
LES,i'u~~táneo, h~~i=s glomerulares en pacientes con "LE~· que
varían en el tipo histológico e incluyen patologías membranoprolife-
rativa, _mesangial, membranosa y esclerosis focal, así como lupus-Zike y
aumento de la susceptibilidad a las infecciones bacterianas ..
6. Deficiencia de los componente del complemento C3, CS, C6, C7, C8
y C9." La asociación de las principales enfermedades con deficiencias
homocigotas de los componentes C3 a C8 son las infecciones, aunque
puede relacionarse con lupus eritematoso sistémico y el lupus-Zike. ~
7. Deficiencia de lectina unida a manosa­(MBU). Estructural y funcio-
nalmente es similar a Cl q, por lo que existe la hipótesis de que puede
predisponer al desarrollo de LES. Cinco polimorfismos estructurales y
promotores en el gen que codifica la MBL en el C)hqll!fosoma 10, en es-
pecial la mutación puntual en el codón 54, pueden resultar en_:i;¬ ::gucción
de los niveles séricos de MBL~y se encontró una asociación con infec-
ciones severas recurrentesen los niñosl
8. Síndrome hemolítico urémico (SHU). Se vincula con anemia hemo-
lít~ trombocitopenia e insuficiencia renalj La mayoría de los ca~
está relacionada con las toxinas-prod11cidas por Escherichia coli y por
lo general tiene un buen pronóstico renal. Existen formas atípicas, con
peor pronóstico, que pueden ser secundarias a, entre otras causas, mu-
taciones en el gen codificador del factor H}proteína que regula la acti-,
vación de la vía alterna del CQg:tp_km_g !O· Su diificit produce una_ác~..J~-
ción continua del complemento que daña las células endoteliales de los:
capilares ..
9. Hemoglobinuria paroxística nocturna. ~e caracteriza por ~~[Link]•
de li~is intravascular de eritrocitos por el complemente; Los eritrocitos ,
que sólo carecen de ~ también son susceptibles a su destrucción
como resultado de activación espontánea de la cascada del comple-
mento.

Determinacionesdel complemento
Las determinaciones del complemento casi siempre se realizan en pacientes
con enfermedades autoinmunes, aumento de la susceptibilidad a las in-
ERRNVPHGLFRVRUJ
 80 PARTE!

fecciones, enfermedad renal y episodios de angioedema o hemoglobinuria.

Las pruebas de laboratofio incluyen p~ebas de la actividad funcional d€ la
[Link]. clásica. (CHSO y sus equivalentes) y ~a vía [Link],n~_(.A_fS_Q), que ~~l;}
la_hemólisis qiediada por el complementó, y determinación de Jos niveles
séricos de C3 y C4,los componentes clave de las vías clásica y alterna, por
lo general por nefelometría.
La prueba de mayor utilidad en medicina para determinar la función
lítica del sistema del complemento es la prueba de CHSG, que significa 1
....... - . "'
cuantificación de la función hemolítica a 50% de lisis~Se trata de una prue-
ba cuantitativa muy barata en términos del costo económico. El resultado
normal implica que todos los componentes del sistema del complemen-
to son normales. Esta prueba se utiliza con frecuencia en pacientes con al-
guna enfermedad autoinmune y sirve de guía al médico para ver si existe
consumo del complemento, lo que es evidencia de actividad de la enfer-
medad. Por el contrario,
•
si~Í("?'
la :sospecha
-::~~";:"_
:T~
se debe a infecciones repetidas
,..,.
con
~!icu.~.mo1?.. nor.~ale~~ la posibillaa_, ~~ ,up.P¡1.. ~fi$i~[Link] ,de alguno de \bs
componentes es alta y en este caso se inicia'eon'Iaéleterriúnación p&"sepa-j
rada de C3 y de C4 en sueroj

Conclusión
El sistema del complemento es un complejo grupo de más de 30 proteí-
nas de defensa del organismo que forma parte de la respuesta inmune
innata, natural o constitutiva y también de la respuesta inmune adquirida
o adaptativa Este sistema se activa por tres vías; a) la alterna al ponerse en
contacto con la superficie de los patógenos, b) la de las lectinas de unión a
manosa en la superficie de los microorganismos, las cuales forman parte de
la inmunidad innata, y finalmente e) la vía clásica, que se activa con la unión
Ag­Ab que forma parte de la inmunidad adaptativa. Ambas tienen una vía
común, la proteína C3, que después lleva a la formación del MAC. Las fun­
ciones biológicas principales son anafilotoxinas, opsoninas, qulrniocinas y
lisis celular. Las deficiencias de los componentes del complemento a me­
nudo se acompañan de infecciones por gérmenes encapsulados o pueden
encontrarse en enfermedades autoinmunes como LES. La determinación
cuantitativa y funcional contribuye al diagnóstico de algunas alteraciones
o fallas del sistema.

www; · Véase en sitio web "' C

~---. ------
• Autoevaluación
·• Bibliografía
• Imágenes
f
.
t '
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
.
lnrnunégenos y antígenos:
. en e.1 [Link]
su .[Link] t anca -
de vacunas
ANNA VELIA VÁZQUEZ MARMOLEJO

Resumen conceptual
Este capítulo explica la diferencia entre los conceptos de inmunógeno y an­
tígeno. También explora los factores que influyen en la inmunogenicidad de
Contenido
las sustancias que pueden utilizarse en la inducción de protección, tanto los o Resumen conceptual
factores que son inherentes al inmunógeno como los que son propios del o Introducción
sistema inmune. Además expresa por qué los adyuvantes pueden aumentar o Definición de conceptos
la respuesta inmune y el uso restringido de los mismos en la preparación o Factores que influyen en la
de vacunas. Describe asimismo los diferentes tipos de antígenos y cómo los inmunogenicidad y la antigenicidad
que son propios del individuo pueden inducir autoanticuerpos. También se Factores inherentes al antígeno
discute por qué el uso de péptidos sintéticos y antígenos recombinantes
Factores inherentes al
puede mejorar las vacunas actuales. Por último se incluye una sencilla au­
sistema· inmune
toevaluación del aprendizaje significativo, que se encuentra en el sitio web
de esta obra. 1 o Claslficación de los antígenos
Antígenos naturales,
artificiales y sintéticos
Antígenos timo­dependientes
y timo­independientes
Introducción Antígenos inmunodominantesy
Para describir una sustancia de acuerdo con su capacidad para inducir una antígenos que inducen protección
respuesta inmune es necesario considerar, además de las propiedades de Antígenos secuestrados
dicha sustancia, la capacidad de respuesta infuune del individuo a inmuni- Superantígenos
zar. De aquí que el término inmunógeno es útil para explicar esta propiedad Antígenos recombinantes
que es particular de muchos antígenos, pero no de todos. Entonces tene- o Conclusión
1
mos que en un individuo respondedor, un antígeno también es un inmu -
nógeno; mientras que en otro no respondedor, esta misma sustancia no es
inmunogénica.

Definiciónde conceptos
Aunque comúnmente la sustancia que tiene la capacidad de inducir una
respuesta inmune específica se conoce como antígeno, el término más co-
rrecto es inmunógeno. Esta propiedad califica dicha sustancia como inmu-
nogénica, ya que le permite ser reconocida por los receptores de superficie l.
de las células B (inmunoglobulinas) o los de células T (TCR) y así estimular
una respuesta 'inmune con producción de anticuerpos o células T determi-
nadas, respectivamente. La definición actual de antígenos se refiere a una
sustancia capaz de combinarse de modo específico con alguno de estos ele-
mentos de la respuesta inmune producida y entonces se dice que tiene
una propiedad antigénica (Figura 7-1).
Casi cualquier molécula biológica (proteínas, azúcares, lípidos, ácidos
nucleicos, etc.) puede comportarse como antígeno y ser reconocida por los
anticuerpos; sin embargo, los linfocitos T reconocen principalmente pépti-
dos. Aunque todos los inmunógenos también son antígenos, no todos
los antígenos son inmunógenos. Éste es el caso de los haptenos, molécu -
ERRNVPHGLFRVRUJ
 82 PARTE 1

lnmunógeno

Antígenos
Células T efectoras
específicas para
antígeno

FIGURA 7-1 lnmunógenos y antígenos. Una sustancia inmunogénica tiene la

capacidad de inducir una respuesta inmune por anticuerpos o por células
T específicas.

las antigénicas de bajo peso molecular, como el dinitrofenol, una molécula

pequeña que puede unirse a los anticuerpos producidos, pero que por sí sola
no es inmunogénica. No obstante, cuando un hapteno se une a una pro-
teína, llamada acarreador a, es capaz de inducir una respuesta inmune espe-
cífica. En este caso se producen unos anticuerpos que reconocen al hapteno,
otros que reconocen a la proteína acarreadora y unos más que reconocen a
los sitios conjugados de hapteno-proteína acarreadora (Figura 7-2).
La formación de conjugados hapteno-acarreador es la base de la res-
puesta alérgica a fármacos como la penicilina. Las células del sistema inmune
no interactúan con o reconocen una molécula inmunogénica completa, más
bien los linfocitos reconocen sitios discretos de la macromolécula llamados
epítopos o determinante s antigénicos. Estos epítopos son· las regiones in-
munológicamente activas de un inmunógeno que se unen a los anticuerpos
secretados o a receptores de membrana específicos sobre los linfocitos. En una
misma molécula antigénica, las células B y las células T reconocen diferentes

,;
Hapteno
-~- No respuesta

[))]
Anticuerpo
que reconoce
proteína
acarreadora

[3­);;p­ [3LJ
Anticuerpo que
reconoce complejo
hapteno­proteína
acarreadora

Hapteno unido a
proteína acarreadora W,í] Anticuerpo
que reconoce
hapteno ­

FIGURA 7-2 Un hapteno no es inmunogénico a menos que esté conjugado con

una proteína acarreadora.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 7 83

epítopos. De acuerdo con Michael Sela, los determinantes antigénicos o

~~ Conc~ptos de epr;;,;os
epítopos pueden clasificarse de la siguiente manera: secuenciales o con­ y adyuvante
tinuos, ocultos, inmunodominantes, conformacionales o discontinuos.
• Epltepo: es la región activa de
Los linfocitos B son capaces de reconocer epítopos conformacionales, mien-
un inrnunóqeno.
tras que los linfocitos T sólo reconocen epítopos secuenciales. Los adyuvan­ • Epítopos conforrnacionales: son
tes (del latín adjuvare, que significa ayudar) son sustancias que se utilizan reconocidos por linfocitos B.
como vehículos y que al mezclarse con un antígeno, antes de su inoculación, • Epítopos secuenciales: son ·
mejoran su inmunogenicidad. Este término se tratará aparte en este capítulo. reconocidos por linfocitos T.
•Adyuvante: sustancia
utilizada para mejora la
Factores que influyenen la inmunogenicidad inmunGgenieidabl.
y la antigenicidad
Para. mantener un estado de protección contra enfermedades infecciosas, el
sistema inmune debe ser capaz de reconocer macromoléculas particulares del
agente causal. Las proteínas son los inmunógenos más potentes, seguidos por
los polisacáridos; en cambio, los lípidos y los ácidos nucleicos de los agentes
infecciosos por lo general no sirven corno inmunógenos a menos que estén
conjugados con alguna proteína o un polisacárido. La inmunogenicidad no
es una propiedad intrínseca del antígeno, sino que también depende de las
propiedades del sistema inmune particular del sujeto expuesto a ese antígeno.

~Factores inherentes al antígeno que

influyen en la inmunogenicidad

l. Extrañeza. Para inducir una respuesta inmune, una molécula debe ser
reconocida como no propia por el sistema biológico. Cuando un antí-
geno es introducido en un organismo, el grado de su inmunogenicidad
depende del grado de su extrañeza. Entre más grande sea la distancia
filogenética entre dos especies, mayor será la diferencia estructural en -
· tre ellas. Así, las proteínas del suero de un ratón en general serán muy
inmunogénicas para un caballo, pero menos inmunogénicas para una
rata. Sin embargo, existen algunas excepciones en aquellas proteínas que ?
se han mantenido conservadas a través de la evolución, por ejemplo la
colágena y el citocromo e, entre otras. Al contrario, algunos componentes
propios que permanecen ocultos o secuestrados para el sistema inmune,
como el tejido de la córnea o el espermático, pueden funcionar como
inmunógenos si son inoculados aun en el animal del cual proceden.
2. Peso"-- molecular. Existe. una correlación entre el tamaño de una. macro-
molécula y su mmunogenicidad. Los mejores inmunógenos tienen un
peso molecular mayor de 10 000 daltones. Conforme su peso molecular
aumenta, la molécula será más inmunogénica. Existen excepciones,
como es el caso de la insulina. Ésta tiene un peso molecular de 6 000 dal-
tones, pero cuando es de origen bovino puede inducir una respuesta in -
mune en el humano. El peso molecular por sí solo no es suficiente para
conferir inmunogenicidad, ya que un polímero de glucosa o de glicina,
aunque pesen 50 000 daltones, no son inmunogénicos en el humano.
3. Composición química y heterogeneidad. El tamaño y la extrañeza
del antígeno no son suñc1entes par sí mismos para garantizar su in -
munogenicidad. Para que una sustancia sea inmunogénica, se necesita
cierta complejidad química. Por ejemplo, los homopolímeros sintéticos
compuestos por un solo aminoácido o azúcar carecen de inmunoge-
. nicidad a pesar de su tamaño; en cambio los copolímeros compuestos
por diferentes aminoácidos o azúcares suelen ser mejores inmunóge-
nos. La presencia de aminoácidos con grupos aromáticos como la
fenilalanina y el triptófano hace más inmunogénica a una proteína
ERRNVPHGLFRVRUJ
 84 PARTE 1

que a otra que carece de estos aminoácidos, como lo demostró Michael

Sela cuando encontró que la gelatina de res no era inmunogénica en el
cobayo a pesar de ser extraña y de tener alto peso molecular. Cuando
el doctor Sela analizó esta proteína se dio cuenta de que carecía casi
totalmente de aminoácidos aromáticos. Al conjugarla con tirosina lo-
gró inducir una respuesta inmune en los cobayos. Además, los cuatro
niveles de organización de las proteínas (primaria, secundaria, terciaria
y cuaternaria) contribuyen a su complejidad estructural y por lo tanto
a la inmunogenicidad. Otra característica inherente a la estructura es su
:~ Los mejores configuración óptica. Se encontró que los polímeros D-arninoácidos son
inmunógenasson: menos inmunogénicos que sus correspondientes isómeros L. Lo anterior
•Moléculas extrañas. se debe a que los polímeros D-aminoácidos no son catabolizados com-
•Moléculas de peso molecular pletamente, lo que dificulta el procesamiento adecuado del antígeno.
superior a 1 O 000 daltones.
4. Estado fí~o. Los antígenos inoculados en forma soluble (como las
•Moléculas con aminoácidos
proteínas purificadas) son poco inmunogénicos e incluso pueden indu-
aromáticos.
cir un estado de tolerancia; en cambio si se inoculan en forma agregada
•Sustancias en estado físico
particulado. o particulada, su inmunogenicidad se incrementa de manera notable;
esto se logra con el uso de adyuvantes.

Factores inherentes al sistema inmune

Aun cuando una macromolécula tenga las propiedades que contribuyan a su

l
inmunogenicidad, su capacidad para inducir una respuesta inmune también
depende de otras propiedades del sistema inmune con el que el antígeno
está en contacto. Estas propiedades incluyen la constitución genética del
individuo, la dosis y vía de administración del antígeno, y la administración
de adyuvantes.

l. Constitución genética del individuo respondedor a un antígeno. La

constitución genética del individuo inmunizado y la edad influyen en el
tipo y grado de respuesta inmune que se produce. En 1969 un grupo de
investigadores y el doctor Hugh McDevitt demostraron que dos cepas
singénicas diferentes de ratón inmunizadas con un mismo polipéptido
sintético respondían de modo diferente. Después de la inmunización,
') un grupo produjo altos niveles de anticuerpos, mientras que el otro res-
pondió con niveles bajos. Cuando las dos cepas fueron cruzadas, la ge-
1
1
neración Fl mostró una respuesta intermedia. Estos resultados indican
.. 1
que la ruta que sigue un inmunógeno dentro del organismo para inducir
> una respuesta inmune está bajo el control de los genes, los cuales reci-
' ben el nombre de genes de respuesta inmune (Figura 7-3).
A nivel de especies también existen diferencias en la capacidad para
responder a ciertos inmunógenos. Los polisacáridos inducen una po-
tente respuesta por anticuerpos en humanos y ratones, pero se consi-
j deran inmunógenos deficientes en cobayos y conejos.
1 En relación con la edad, no se usan vacunas que contienen polisacá-
'.l
ridos en reciénnacidos porque aún no tienen la capacidad de responder
efectivamente a este tipo de inmunógenos, por lo que se recomienda
vacunarlos después de los 2 años, cuando esta capacidad ya está pre-
sente.
2. Dosis del inmunógeno y vía de administración . Cada inmunógeno
induce una curva particular de dosis-respuesta que se observa al me-
dir la respuesta inmune a diferentes dosis y utilizando distintas vías
de administración. Para evaluar una respuesta por anticuerpos se mide
el nivel presente en el suero; para medir la respuesta por células T se
determina el incremento de las células T que contienen el receptor es-
pecífico para el inmunógeno. La combinación óptima de la dosis y la vía

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO7 85

Respuesta inmune

~ CepaA ++++

AntígenoX
e> CepaB +

FIGURA 7-3
dividuo.
La respuesta inmune depende de la constituc
ión genética del in-
/iiJFactores inherentes·
al sistema inmune
que determinanla
de administración del inmunógeno induce el pico de respuesta inmune inmunogenicidad
más alto en un animal dado. Una dosis insuficiente no estimulará una ­La inmunogenicidad está
respuesta inmune, debido a que no se activan suficientes linfocitos o determinada por los genes
porque en otros casos se induce un estado de no respuesta inmunoló- de respuesta inmune
gica o tolerancia. Una dosis excesivamente alta del inmunógeno tam - (distintas especies pueden
bién podría desencadenar un estado de tolerancia (Figura 7-4). Cuando responder diferente al mismo
se inmunizan ratones con polisacáridos de neumococo a una dosis de inmunógeno).
0.5 mg, no se induce respuesta inmune, pero si se utiliza una dosis 100 =La edad del individuo determina
veces más baja se observa una respuesta por anticuerpos. la respuesta a un inmunógeno.
•La combinación óptima de la
dosis y la vía de administración
del inrnunógeno determina la
106 respuesta inmune óptima. '

105 "'
·¡¡r s
ca
(/)
o sx
~
a.~
(1)"'
:::l.i::
(/)
"'o
e: "'o
e:
N
104 N

e
.s:? ~ (1)
(1)
.­t: "O
"O
"'-e
(1)"'
103 "'
·0
e:
"'
·0
e:
"O (/)
"'(1) ~ ~
--e
(/)"' (1)
(1)

fª
(1) "O
::::i ·-
a. e:
(/) ::::i
102 fª
(!)~
a:
101
/

Dosis de antígeno administrada en la inmunización primaria

FIGURA 7·4 Dosis muy bajas o muy altas del antígeno pueden desencadenar
un estado de tolerancia.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 86 PARTE 1

Una sola dosis de la mayoría de los inmunógenos que se utilizan de

forma experimental no induce una buena respuesta, sino que son nece-
sarias inmunizaciones repetidas semanalmente. Estas reinmunizaciones
incrementan la proliferación clonal de células B o T específicas de antí-
geno y de esta manera se incrementa la población de linfocitos específica
para el inmunógeno.
3. Vía de administración del antígeno. En relación con la vía de ad-
ministración, ésta influye de manera importante en los órganos y las
células del sistema inmune que estarán involucrados-en la respuesta.
Así, se tiene que los inmunógenos administrados por vía intravenosa
son llevados primero al bazo, mientras que los que se inyectan por vía
subcutánea pasan primero por los ganglios linfáticos locales. Las di-
ferencias en las células linfoides que se encuentran en estos órganos
pueden reflejarse en la subsecuente respuesta inmune. Las vías más co-
munes de administración son: intradérmica, subcutánea, intramuscular
e intraperitoneal, además de la vía oral.
4. Adyuvantes. Los adyuvantes con frecuencia se utilizan para aumentar
la respuesta inmune cuando un antígeno tiene baja inmunogenicidad.
El mecanismo de acción mediante el cual el adyuvante aumenta la res-
puesta inmune en general es la combinación de varios fenómenos. La
,Q Propiedades de los formación de un depósito de antígeno en el sitio de la inoculación, el
a~yuvantes cual permite una liberación lenta y constante del mismo y promueve la
•Se usan para aumentar la migración de células inflamatorias al sitio de inoculación; éstas incre-
inmunogenicidad. mentan la inflamación local y aumentan la probabilidad de que exista
•Forman depósitos para la más interacción entre el antígeno y las células del sistema inmune. Al
~1
liberación lenta del antígeno. prolongarse la presencia del antígeno, también se incrementan las se-
•Favorecen la migración de ñales de coestimulación; algunos adyuvantes como el lipopolisacárido
células inflamatorias. estimulan la proliferación inespecífica de los linfocitos. Es importante
•Estimulan de forma inespecífica mencionar que los adyuvantes son útiles en la formulación de vacunas;
los linfocitos.
entre los adyuvantes más comúnmente utilizados se encuentran
•Son útiles en la formulación de
aceites, sales minerales, polímeros sintéticos, liposomas y sustan­
vacunas.
•Reducen la cantidad de
cias naturales. Se han diseñado nuevos adyuvantes que permiten redu-
antígeno y el número de dosis cir la cantidad de antígeno contenida en una dosis de vacuna individual,
de vacuna. así como aumentar la amplitud, calidad y durabilidad de la respuesta
inmune cuando se usan subunidades purificadas de antígeno; además,
se requieren menos dosis de vacunas para lograr inmunidad. Los adyu-
vantes también mejoran la respuesta inmune en poblaciones en las que
la respuesta a las vacunas es muy reducida, como en los infantes, los
ancianos o las personas inmunocomprometidas. La elección del adyu-
vante es clave para influir en la señal de iniciación del sistema inmune
innato y para dirigir el tipo de respuesta adaptativa para el antígeno
administrado, activando de manera preferente la respuesta de células T
específicas. Se han desarrollado adyuvantes que contienen más de una
molécula estimuladora (sistema de adyuvantes) como AS01 y AS02, que
contienen sales de aluminio, los inmunoestimulantes 3-0-desacil-4' -
monofosforil lípido A (MPL, del inglés monophosphoryl lipid A) y la frac-
ción 1 de quillaja saponaria QS-21, combinada con liposomas (AS01) o
en emulsión de aceite en agua (AS02). ElASOl se utilizó en el diseño de
la vacuna contra la malaria RTS,S/ AS01 (antígeno recombinan te RTS,S y
el sistema de adyuvante AS01). La primera vacuna autorizada con adyu-
vantes diferentes a las sales de aluminio fue la de la hepatitis A, para la
cual se utilizó un sistema de adyuvante virosoma constituido por capas
fosfolipídicas esféricas que llevan unido el antígeno sobre la superficie
o bien encapsulado en el lumen. En los últimos 20 años se han incluido
más de seis adyuvantes en vacunas autorizadas (Tabla 7­1).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ·¡
CAPÍTULO 7 87 j
l
TABLA 7-1
Características de los adyuvantes utilizados en vacunas del siglo xxi.

Aluminio Difteria, tétanos, vacuna Sales de aluminio más antígeno Aumenta la inflamación local, mejora
antipoliomielítica la absorción del antígeno por las
inactivada, hepatitis A y CPA, incrementa la producción de
B, VPH, meningococo y anticuerpos
neumococo

AS03 Influenza pandémica Vitamina E (a­tocoferol) Promueve la producción local de

Surfactante de polisorbato 80 citocinas y el reclutamiento de células
Escualeno innatas

AS04 Hepatitis By VPH (3­deacil­monofosforil lípido A) Estimula directamente TLR­4 e

derivado de LPS de Salmonella incrementa la maduración de las CPA y
minnesota y sales de aluminio la respuesta de Th1

ISA51 Vacuna terapéutica contra Aceite mineral DRAKEOL 6 VR Muy inmunogénico

el cáncer de pulmón de Surfactante monooleato de
células no pequeñas manida

MF59® Influenza estacional y Escualeno Aumenta el reclutamiento de CPA y su

pandémica activación. Promueve la captación de
antígenos y la migración de las células
a los nódulos linfoides

Termorreversible Influenza pandémica Escualeno No reportados

de aceite­en­agua

Virosomas Hepatitis e influenza Vesículas donde antígenos de Incrementa la captación por las CPA.
la influenza en volumen acuoso Puede interactuar con células By
están encerrados dentro de una conducir a la activación de células T
bicapa de fosfolípidos estándar
de la membrana celular

Clasificaciónde los antígenos

Antígenos naturales,artificialesy sintéticos
Michael Sela (1966, 1969) propuso una clasificación de los antígenos de
acuerdo con su origen. Primeramente, denominó antígenos naturales a los
que se encuentran en la naturaleza como parte de los microorganismos,
células de otros individuos o de animales, alimentos, artrópodos y pólenes,
entre otros. Los antígenos artificiales se producen por la unión de una pro-
teína inmunógena con un hapteno; esta unión puede ser in vitro o in vivo,
como sucede con la penicilina. En 1965, Estrada-Parra y Salazar-Mallén de-
mostraron que este antibiótico y sus derivados pueden comportarse como
haptenos cuando se unen a las proteínas de individuos tratados y que en
algunos casos son causa de reacciones de hipersensibilidad. Los antíge-
nos sintéticos se construyen en el laboratorio. Estos polipéptidos pueden
prepararse conforme sea necesario y aplicarse en el diseño de vacunas; la
sustitución de toxoides por péptidos sintéticos evitaría los problemas rela-
cionados con la destoxificación de las toxinas. Uno de los primeros pépti-
dos sintéticos desarrollados por Sela estaba constituido por un esqueleto de
poli-L-lisina con cadenas laterales de D y L-alanina, el cual no fue inrnu-
nogénico en el cobayo, pero al añadirle covalentemente tirosina (1 %-2%) y
ácido glutámico (por razones de solubilidad) el polímero indujo la forma-
ción de anticuerpos, con lo cual se confirmó la importancia del contenido
ERRNVPHGLFRVRUJ
88 PARTE 1

­­­­­­ Tirosina,
ácido
glutámico

­­­­­ O L­alanina

FIGURA 7-5 Péptido sintético de Sela constituido por un polímero de poli-L-

lisina, D y L-alanina, tirosina y ácido glutámico.

de aminoácidos aromáticos en la inmunogenicidad (Figura 7­5). A la fecha,

,~ Clasificación de los
muchos estudios han demostrado que los péptidos sintéticos pueden fun-
antígenos
cionar como vacunas y aunque ya se han desarrollado algunas de ellas, aún
• Antíqenes naturales: son
no han sido aprobadas para usarse en humanos.
aquellos que se encuentran en
la naturaleza (microorganismos,
alimentos, pólenes, etc.).
Antígenos timo-dependientes y timo-independientes
•Antígenos artificiales: se unen Cuando el timo es eliminado en un recién nacido, desaparece la capacidad
a proteínas inmunogénicas, de de los linfocitos B para responder ante ciertos antígenos. Se dice entonces
forma natural o artificial. que éstos dependen del timo para inducir una respuesta inmune, por lo que
•Antígenos sintéticos: se se les denomina antígenos timo­dependientes (TO), es decir, es necesaria
elaboran en el laboratorio
la cooperación de los linfocitos T para la producción de anticuerpos. Cuarr-
conforme sea necesario.
do la presencia del timo no es necesaria para que se produzca una respuesta
• E:I contenido de aminoácidos
aromáticos es importante para
inmunológica hacia un antígeno, entonces se trata de un antígeno timo­
la inmunogenicidad. independiente (TI). Los antígenos TD son proteínas y tienen la capacidad
de inducir respuesta por anticuerpos de todos los isotipos y memoria in-
munológica. La mayoría de los antígenos del mundo es de este tipo. Los
antígenos TI pueden ser de tipo 1 (TI-1) o de tipo 2 (TI-2) y ambos pueden
inducir anticuerpos del isotipo IgM de baja afinidad y no generan memoria
inmunológica. Los antígenos TI­1 son los lipopolisacáridos bacterianos y
pueden inducir respuestas por anticuerpos IgM, IgG2 e IgG3 en ausencia
de célula T y de macrófagos. Los antígenos TI­2 son macromoléculas con
unidades de repetición (como los polisacáridos de neumococo tipo III) y
dependen de macrófagos para inducir una respuesta inmune. Aunque son
/@ Clasificación de los independientes de linfocitos T, es posible que las citocinas Thl amplifiquen
las respuestas inducidas por estos antígenos, los cuales pueden inducir la
antígenos con base en
su dependenciadel formación de anticuerpos del isotipo IgM e IgG3. La diferencia principal en-
timo tre los antígenos TD y los Tl-2 es que estos últimos no requieren un contacto
• TD: requieren células T para la
directo entre la célula B y la célula T, únicamente citocinas solubles del tipo
producción de anticuerpos. Thl, que pueden ser producidas por células NK.
•TI: no requieren células T para la
producción de anticuerpos. Antígenos inmunodominantesy antígenos
• Tl-1: no requieren células T ni que inducen protección
macrófagos para la producción Los antígenos inmunodominantes de un microorganismo son aquéllos cu-
de anticuerpos.
yos epítopos tienen una inmunogenicidad más alta y por lo tanto inducen
• Tl­2: no requieren células T
una respuesta inmune mayor, lo que se conoce como inmunodominancia .
pero sí de macrófagos para la
producción de anticuerpos. La respuesta inmune hacia estos antígenos inmunodominantes no necesa-
riamente es protectora, de tal modo que para el diseño de vacunas deben

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO7 89

elegirse los antígenos que además de inducir una buena respuesta inmune,
ésta tenga la capacidad de conferir protección contra la enfermedad.

Antígenos secuestrados
Los antígenos propios que anatómicamente no son accesibles al sistema in-
mune en el período durante el cual se induce la tolerancia natural o auto-
tolerancia se denominan antígenos secuestrados. Como ejemplo están las
proteínas del cristalino, moléculas asociadas con el sistema nervioso central,
proteínas de la tiroides y los testículos. Después de un proceso inflamatorio
intenso o un traumatismo, estos antígenos pueden ser expuestos al sistema
inmune, que los reconoce como extraños y produce una respuesta contra ellos.
En este caso pueden presentarse reacciones de enfermedad autoinmune.

Superantígenos
Los superantígenos son proteínas de bacterias (como las exotoxinas del
estreptococo o el estafilococo) o virus que tienen la capacidad de estimular
los linfocitos T sin necesidad de que el TCR reconozca el epítopo asociado
a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del in-
glés majar histocompatibility complex). Estos antígenos se llaman" súper" por-
que la respuesta inmune que estimulan es más potente que la inducida por
antígenos convencionales.
;Q Tipos de antígenos
Antígenos recombinantes • lnmunodominantes:
contienen epítopos con alta
Los antígenos recombinantes son aquellos que se preparan a partir de una inrnunoqenicidad.
secuencia de DNA (del inglés desoxyribonucleic acid) que codifica para una •Secuestrados: no son
proteína de interés. Esta secuencia de DNA se inserta en un plásmido que se anatómicamente accesibles para
utiliza como vector y que a su vez se usa para transfectar una bacteria, una el sistema inmune.
levadura o una célula eucariota. Entre las más empleadas están Escherichia • Superantígenos: estimulan
coli y Pichia pastoris. El cultivo masivo de estos microorganismos permite linfocitos T sin el contexto de
producir la proteína de interés en cantidades grandes. Estos antígenos re- moléculas del MHC.
combinantes ya se utilizan en la elaboración de vacunas, como es el caso de • Recombinantes: se preparan
en una bacteria a partir de
la vacuna para el virus de la hepatitis B (Figura 7-6).
secuencias de DNA.

\V'
___. ~ l
Extracción del DNA ~
de la proteína de interé/

Intersección
del plásmido
híbrido en la
bacteria
~
Plásmido

Secuencia
de DNA

~~~~1~
La bacteria sintetiza la
proteína inmunogénica
(antígeno recombinante)

El antígeno recombmante
se inocula en un sistema
inmunocompetente

FIGURA 7-6 Uso de antígenos recombinantes para el diseño de vacunas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
90 PARTE1

*Conclusión
Todos los inmunógenos son antígenos, pero no todos los antígenos son
inmunógenos. Los factores que influyen en la inmunogenicidad incluyen:
extrañeza, peso molecular, composición química, complejidad, dosis, cons­
titución genética del individuo, vía de administración y uso de adyuvantes.
Los haptenos son pequeñas moléculas que pueden unirse a los anticuer­
pos, pero que por sí solos no son capaces de inducir una respuesta inmune.
Sin embargo, si se unen a una proteína acarreadora son capaces de inducir
anticuerpos anti­hapteno, anti­proteína acarreadora y anti­conjugado hap­
teno­acarreador. Existen distintos tipos de antígenos, los cuales inducen
respuesta inmune de manera diferente. El hecho de que un antígeno sea
inmunodominante no siempre indica que inducirá una respuesta inmune
protectora. La exposición de los antígenos propios que inicialmente fueron
secuestrados puede dar lugar a una respuesta inmune contra lo propio y
a enfermedades autoinmunes. La preparación de péptidos sintéticos y an­
tígenos recombinantes puede ayudar a mejorar el diseño de vacunas más
efectivas para la tuberculosis, la lepra, la nocardiosis, etc.

el
• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
, • Glosario
'~~-------------,/

ERRNVPHGLFRVRUJ
Anticu,erpos: estructura, capítulo

fundén, propledades
biio·lóglcas y uso
1 su
en. la mediclna
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA
•

Resumen conceptual
En este capítulo se analizan los detalles estructurales de los cinco isotipos Contenido
o clases de anticuerpos humanos, que son la inmunoglobulina M (lgM), la o Resumen conceptual
inmunoglobulina G (lgG), la inmunoglobulina A (lgA), la inmunoglobulina E o Introducción
(lgE) y la inmunoglobulina D (lgD). El conocimiento de la estructura química o Las respuestas primaria y
de los anticuerpos permite entender sus funciones biológicas, ya que existe secundaria de los anticuerpos
una relación directa entre una y otra. Aquí también se describe la composi­
o La estructura química ,de los anticuerpos
ción química de un monómero de lgG formado por dos cadenas pesadas
Estructura básica: dos cadenas
y dos cadenas ligeras. Esta estructura es compartida al menos en parte por
ligeras y dos cadenas pesadas
todos los isotipos o clases de anticuerpos. El sitio activo del anticuerpo es
una pequeña región de la molécula que interacciona de manera específica
Cinco clases o isotipos de anticuerpos
con el antígeno. Los anticuerpos lgG atraviesan la placenta y circulan en la Diferencia entre isotipos,
sangre del feto; además pueden activar el sistema del complemento por alotipos e idiotipos
la vía clásica. Los anticuerpos lgM no cruzan la placenta y activan de modo La lgG y la lgA tienen
sobresaliente el complemento de forma más eficiente que los anticuerpos subclases o subisotipos
lgG. La lgA es el anticuerpo más abundante en las secreciones biológicas las ,cadenas ligeras de los anticuerpos
como el calostro y la leche, y por ello el énfasis en amamantar a los niños. La; cadenas pesadas de los anticuerpos
La lgE se incrementa en la sangre de algunos pacientes con enfermedades El sitio activo del anticuerpo
alérgicas, como la rinitis o el asma bronquial. La lgD es la inmunoglobulina
La reacción del antígeno con el anticuerpo
menos abundante en la sangre, pero se encuentra en la membrana celular
o La función biológica de los anticuerpos
de los linfocitos B.
Los anticuerpos son glucoproteínas exageradamente heterogéneas en La estructura química y las
condiciones normales, pero en la enfermedad denominada mieloma múlti­
funciones biológicas de la lgG
ple se identifican anticuerpos homogéneos llamados monoclonales; éstos La estructura química y las
también pueden producirse experimentalmente en el laboratorio, como se funciones biológicas de la lgM
verá adelante en este capítulo. Según el dogma "una proteína es codificada La estructura química y la
por un gen", se necesitarían millones de genes para codificar los mil ones función biológica de la lgA
de anticuerpos diferentes. Los genes que codifican para la síntesis de los lnmunoglobulina D
anticuerpos se heredan de forma mendeliana, es decir, los adquirimos por La estructura química y las
vía germinal, pero el número de genes que recibimos de nuestros padres funciones biológicas de la lgE
para esta función es finito y en realidad muy pequeño comparado con la o Los receptores para la porción Fe de
gran diversidad de los anticuerpos. La mutación somática es el mecanismo las inmunoglobulinas G, A y E
mediante el cual el número pequeño de genes que recibimos por vía ger­ o La biosíntesis de los anticuerpos
minal permite millones de combinaciones diferentes de los genes de las ;. o Los anticuerpos en la membrana de los
regiones V, D y J que dan origen a más de 1O15 anticuerpos distintos. linfocitos B son receptores de antígeno
Los anticuerpos son utilizados por el médico para el diagnóstico de en­
o Los anticuerpos monoclonales
fermedades infecciosas, tumorales y autoinmunes, y también como herra­
mienta terapéutica en forma de sueros hiperinmunes o como anticuerpos
o Generación de la diversidad
de los anticuerpos
monoclonales, como se detalla en otro capítulo.
o La utilidad médica de los anticuerpos
o Conclusión

ERRNVPHGLFRVRUJ
92 PARTE1

Introducción
Los anticuerpos son glucoproteínas que se encuentran en mayor con­
centración en la circulación sanguínea y algunas de ellas en las secre­
ciones biológicas. Son las proteínas más abundantes en el suero, después
de la albúmina, y su concentración en condiciones normales varía según la
edad: en los adultos estos valores van de 800 a 1800 mg/dL, determinados
como gammaglobulinas totales. Estas proteínas son imprescindibles para la
vida porque neutralizan toxinas y eliminan bacterias patógenas, entre otras
funciones. ·
El estudio de los anticuerpos tiene importancia médica porque sir­
ven como una herramientaen el diagnóstico de enfermedades autoin­
munes, alérgicas, infecciosas, tumorales y neoplásicas, como se men-
ciona en otro capítulo de este libro. Los anticuerpos también se utilizan
como parte del tratamiento médico en diferentes situaciones clínicas, como
las inmunodeficiencias primarias o secundarias, en infecciones graves o
como moduladores de la respuesta inmune en padecimientos autoinmunes,
según se describe en otro capítulo de esta obra.
Los anticuerpos migran o se mueven en la región de las gamma­
globulinas en una electroforesis de proteínas del suero. El conocimiento
de la técnica de electroforesis y la migración de los anticuerpos en un campo
eléctrico tiene importancia para el médico ya que ciertas enfermedades,
como el mieloma múltiple, la agammaglobulinemia o la hipergarnmaglo-
bulinemia policlonal, producen cambios en el patrón electroforético normal.
Los anticuerpos son proteínas glucosiladas que se distinguen de otras
proteínas, por ejemplo las hormonas, los receptores, las citocinas y las enzi-
mas, porque en condiciones normales son muy heterogéneos, es decir, di-
ferentes entre sí. Los anticuerpos tienen además la propiedad sobresaliente,
única y muy característica de ser específicos.
En los seres humanos existen cinco clases o isotipos diferentes de
anticuerpos que se conocen como inmunoglobulina M o IgM, inmu­
noglobulina G o IgG, inmunoglobulina A o IgA, inmunoglobulina E
o IgE e inmunoglobulina D o IgD. La forma abreviada de estos anti-
cuerpos es universal y de interés médico, como se detalla más adelante.
Las diferencias entre los cinco isotipos están en la cadena pesada, que es
característica de cada uno, y se denomina con una letra del alfabeto griego.
Así, la cadena pesada de la IgM se llama cadena mu (µ),la cadena pesada
de la IgG se llama gamma (y), la cadena pesada de la IgA se llama alfa (a),
la cadena pesada de la IgE se llama épsilon (e) y la cadena pesada de IgD se
denomina delta (8).
Los anticuerpos son producidos por las células plasmáticas, las células
diferenciadas terminales provenientes de los linfocitos B, como respuesta a
un estímulo antigénico que puede ser originado por la vacunación o por una
infección activa o persistente. Los llamados anticuerpos naturales aparecen
en la sangre sin un estímulo antigénico aparente; sin embargo, se cuenta
con evidencia experimental que sugiere que la flora intestinal puede ser el
estímulo que induce su formación. Estos anticuerpos son del isotipo IgM
y se caracterizan por ser polirreactivos, es decir, que reaccionan con
antígenos diferentes pero con baja afinidad.

Las respuestasprimariay secundaria

de los anticuerpos
Como se vio en el capítulo anterior, la mayor parte de los antígenos son
timo-dependientes, lo que significa que se requiere la presencia de linfocitos

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO8 93

3
­ lgM
2.8
­ lgG
2.6
2.4
2.2
co 2
·13
e 1.8
co
.o
......
1.6
o 1.4
en
s: 1.2
<l'.
0.8
0.6
0.4
0.2
o
o 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

T Tiempo T
Primer Segundo
contacto con contacto con
el antígeno el antígeno

FIGURA 8-1 Relación de anticuerpos con los días de su aparición en una res-
puesta inmune primaria y secundaria contra un antígeno timo-dependiente.

T y macrófagos o monocitos para que se induzca una respuesta contra ellos.

La respuesta primaria de anticuerpos se caracteriza por ser "lenta". El an-
ticuerpo que se forma es del isotipo IgM, el cual aparece en la circulación
a partir del día 3 del inicio de su estimulación y su concentración llega al
máximo alrededor del día 15 después del estímulo antigénico. La cantidad
de estos anticuerpos en general es baja en comparación con los anticuerpos
que aparecen en la respuesta secundaria.
La respuesta secundaria de anticuerpos se caracteriza por ser muy
rápida y el anticuerpo que predomina es IgG; estos anticuerpos son de alta
afinidad comparados con los anticuerpos IgM de la respuesta primaria. En ,fg Respuest~s prim~ria
la Figura 8­1 se ilustra la relación de los anticuerpos con los días de su y secundaria de
aparición en una respuesta primaria y secundaria contra un antígeno tirno- anticuerpos
dependiente. =La respuesta primaria de
Los antígenos timo­independientes sólo inducen la formación de anticuerpos se inicia 3 a 5 días
después del estímulo.
anticuerpos del isotipo IgM, aun después de múltiples inmunizacio­
•Se forman anticuerpos lgM
nes, como se detalla en el capítulo correspondiente de este libro.
que aparecen en la circulación
En estudios recientes realizados en el servicio de inmunología del a partir del día 3, al día 7 ya
Hospital Universitario Dr. José E. González de la Universidad Autónoma muestran especificidad por el
de Nuevo León se publicó que en ratones inmunocompetentes de la cepa antígeno y llegan al máximo
BALB/c infectados con una bacteria intracelular llamada Nocardia brasilien- alrededor del día 15 después
sis, la respuesfa primaria de anticuerpos IgM tiene una presentación bimo- del estímulo antigénico.
dal, esto es, que aparecen dos picos. El primero se presenta a las 72 horas de ­La cantidad de estos
la infección, pero el anticuerpo IgM producido es de muy baja afinidad, no anticuerpos es menor que la
es específico contra Nocardia brasiliensis y no confiere protección cuando "de la respuesta secundaria.
se transfiere a otros ratones. El segundo pico aparece los días 5, 6 y 7, y se •La respuesta secundaria de
anticuerpos es muy rápida.
distingue por la presencia de anticuerpos IgM, que son específicos contra
•El anticuerpo que predomina es
los antígenos de N. brasiliensis y confieren protección en experimentos de
lgG, que es de mayor afinidad
inmunidad pasiva. En la Figura 8­2 se muestran los dos picos que caracte- que los anticuerpos lgM de la
rizan la respuesta primaria de anticuerpos IgM en un ratón infectado con respuesta primaria.
N. brasiliensis.

ERRNVPHGLFRVRUJ
94 PARTE 1

la estructuraquímica de los anticuerpos

0.9 ~lgMtotal
Los anticuerpos son proteínas glucosiladas constitui­
E 0.8 -+- lgM específica
e das por cadenas polipeptídicas que representan del 82
C\J 0.7
O) al 96% del total de la molécula y por carbohidratos que
"'Í" 0.6
Cll constituyen un 4 a 18% de la estructura. El doctor Michael
Cll
·ue
0.5 Heidelberger demostró por vez primera que los anticuerpos
Cll
0.4 son proteínas; posteriormente uno de sus discípulos, el doc-
­eo 0.3 tor Kabat yTiselius demostraron que los anj::icuerposmigran
(/)
.c
0.2 en la región de las gammaglobulinas en una electroforesis
<{ 0.1 de proteínas del suero.
o
o 2 3 4 5 6 7 14 15 16 Estructura básica: dos cadenas
Días de inmunización ligeras y dos cadenas pesadas
La estructura química de los anticuerpos fue difícil de es-
FIGURA 8·2 Respuesta inmune primaria: se muestran
tablecer porque estas proteínas son heterogéneas y por lo
los dos picos que caracterizan la respuesta primaria
tanto se dificultó mucho el estudio de su estructura quí-
de anticuerpos lgM específica e lgM inespecífica en
un ratón infectado con Nocardia brasiliensis.
mica primaria. El conocimiento de que los pacientes con
mieloma múltiple producen un anticuerpo monoclonal, es
decir, homogéneo, y con una sola especificidad permitió el
estudio químico detallado, con lo cual se pudo establecer
que los anticuerpos IgG son monómeros formados por dos cadenas pesa-
das (gamma) y dos cadenas ligeras (kappa o lambda).
El estudio de la estructura primaria de las cadenas pesadas y ligeras per-
mitió conocer que las cadenas ligeras están formadas por 220 aminoácidos,
de los cuales la mitad forma la región constante y la otra mitad la región
variable. Las cadenas pesadas están constituidas por una región variable y
varias porciones constantes cuyo número cambia de acuerdo con el isotipo
de anticuerpo.
Las cadenas ligeras están unidas a las cadenas pesadas por medio
de puentes de disulfuro que son uniones covalentes; también existen
muchas uniones no covalentes entre estas dos cadenas. Las uniones no
covalentes que participan incluyen las interacciones de tipo salino, las inte-
racciones hidrofóbicas, las fuerzas de van der Waals y los puentes de hidró-
geno. En general estas uniones no covalentes son enlaces químicos de baja
energía; sin embargo, el número de estas uniones es tan grande que la sola
destrucción de los puentes de disulfuro no es suficiente para separar
una cadena ligera de una cadena pesada.
En un monómero, una cadena pesada está unida a la otra cadena pe-
sada también por uniones covalentes, como los puentes de disulfuro, y por
uniones no covalentes, como las cuatro que se mencionaron en el párrafo
anterior. El doctor Edelman, quien compartió el Premio Nobel con el doctor
Porter, logró por vez primera separar las cadenas ligeras de las pesadas uti-
lizando un agente químico oxidante, como el 2-mercaptoetanol.
El doctor Porter obtuvo tres fragmentos de anticuerpos IgG tratados
con una enzima llamada papaína, como se muestra en la Figura 8-3. Dos
de estos fragmentos estaban formados por una cadena ligera completa y un
fragmento de cadena pesada gamma. Estos dos fragmentos conservan su
capacidad de reaccionar con el antígeno y se denominan fragmentos Fab
(del inglés Jragment antigen binding). El otro fragmento, llamado Fe, no reac-
ciona con el antígeno y no contiene la cadena ligera sino que está formado
por dos fragmentos de las cadenas pesadas gamma; además, este fragmento
es muy homogéneo químicamente y por ello forma cristales, de donde
deriva su nombre de fragmento cristalizable.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO8 95

,, dT" ~,
Enlaces
+
Fragmentos Fe

. IHI .
~s-s~

~dooaH-1 1

FIGURA 8-3 Esquema que muestra la estructura de la lgG y los fragmentos resultantes del
tratamiento enzimático con pepsina y papaína.

El tratamiento de anticuerpos IgG con una enzima como la pepsina

produce un fragmento llamado Fab2 y múltiples péptidos pequeños. El frag-
mento Fab2 es capaz de reaccionar con el antígeno; en cambio, los otros
péptidos pequeños carecen de esta propiedad. Este fragmento Fab2 re­
sulta de utilidad médica ya que conserva su capacidad para reaccionar
con el antígeno, carece de la porción Fe, con lo cual no puede ser remo­
vido de la circulación, y su vida media es mayor. Este conocimiento se
utiliza desde hace poco tiempo en la fabricación de antisueros contra mor-
deduras de animales. En México se conoce con el nombre de faboterapia a
la inmunización pasiva con antisueros que contienen 'estos fragmentos Fab2.

Cinco clases o isotipos de anticuerpos

La estructura conformacional, es decir, la forma en el espacio de las cadenas
peptídicas pesadas, está organizada en dominios. La cadena pesada gamma
de la IgG cuenta con tres dominios al igual que la IgA; en cambio, las cade-
nas pesada mu y la épsilon tienen cuatro dominios en la región constante.
Estos dominios, por estar en la región constante, se llaman Cl, C2, C3 y
C4. Esta estructura química es mantenida por puentes de disulfuro, como las
otras moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Los seres humanos tienen cinco clases o isotipos diferentes de anti-
cuerpos, cuya nomenclatura oficial es la siguiente: IgG, IgM, IgA, IgE e IgD.
Las diferencias entre estos isotipos se deben a las diferencias en sus cadenas
pesadas, que se denominan con las letras del alfabeto griego que dan el
nombre al isotipo de anticuerpo: gamma, mu, alfa, épsilon y delta.

Diferencia entre isotipos,alotipos e idiotipos

Los determinantes antigénicos específicos y exclusivos de una cadena pe-
sada de una inmunoglobulina se llaman isotipos para diferenciarlos de los
alotipos, que son determinantes antigénicos presentes en cadenas ligeras
o pesadas que sólo se presentan en un alelo. Idiotipo se refiere a un deter-

ERRNVPHGLFRVRUJ
t
96 PARTE 1

minante antigénico presente en el sitio activo de un anticuerpo específico

contra un antígeno. Estos determinantes en los tres casos, isotipo, alotipo e
idiotipo, se identifican fácilmente con el uso de anticuerpos que se obtienen
mediante inmunización; por ejemplo, para crear o generar los anticuerpos
anti­alotipo se inmuniza un animal con anticuerpos de otro animal de la
misma especie.
'1

La lgG y la lgA tienen subclases o subisotipos

En los seres humanos se producen cuatro subclases o subisotipos de IgG que
se llaman IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4. La IgA cuenta con dos subisotipos que
se denominan Al y A2; en cambio el resto de las inmunoglobulinas carecen
de subclases. Aunque en fecha muy reciente se publicó que la IgM también
tiene dos subclases, esto tendrá que ser corroborado por otros autores.
Las diferencias entre las subclases o subisotipos de inmunoglobulinas
están dadas por pequeñas diferencias de secuencia de aminoácidos en las
cadenas pesadas gamma o alfa.

Las cadenas ligeras de los anticuerpos

Las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas humanas pueden ser kappa (x)
o lambda (A.). Las cadenas ligeras están constituidas por 220 aminoácidos
que dan un peso molecular aproximado de 23 000 daltones. Alrededor de
/~ Estructura química de la mitad de ellos forma la región constante llamada CL constante ligera,
los anticuerpos para diferenciarla del dominio variable que está formado por los otros 110
•Son proteínas glucosiladas (82 a aminoácidos (VL). Es interesante resaltar que las regiones constantes de
96% de proteínas y 4 a 18% de las cadenas ligeras kappa en los seres humanos son idénticas entre sí y
carbohidratos). por lo tanto no tienen subisotipos; en cambio, las cadenas ligeras lambda
• El monómero está formado por difieren entre sí en las secuencias de algunos aminoácidos en la región
dos cadenas pesadas y dos
constante, lo que da origen a los subisotipos de lambda, de los que se han
cadenas ligeras.
descrito seis.
• Las cadenas ligeras constan
La mitad de los aminoácidos de la cadena ligera forma el llamado do­
de una región constante y otra
región variable.
minio variable de la cadena ligera o VL. Es importante señalar que esta
• Las cadenas pesadas tienen región variable de la cadena ligera es parte del sitio activo del anticuerpo
varias porciones constantes y (Figura 8­4).
una región variable.
= Las regiones variables de las Las cadenas pesadas de los anticuerpos
cadenas pesadas y ligeras
forman el sitio activo.
Como se señaló en párrafos anteriores, las cadenas pesadas de las inmuno-
•El tratamiento con papaína da globulinas son diferentes en las cinco clases o isotipos de anticuerpos. La
lugar a dos fragmentos: Fe o cadena pesada de los anticuerpos presenta un peso molecular que varía de
fracción cristalizable y F(ab)2 o 50 000 a 70 000 daltones, según la cadena de que se trate. También se señaló
fracción de unión al antígeno. ya que los aminoácidos de estas cadenas pesadas forman una estructura
•En los humanos hay cinco clases tridimensional redondeada que se denomina dominio. Recuérdese que esta
o isotipos de anticuerpos con organización es compartida por otras moléculas de la superfamilia de las
diferencias en sus cadenas inmunoglobulinas a la que pertenecen también el TCR, algunas citocinas y
pesadas: lgG, lgM, lgA, lgE e
receptores. Además, existen pequeñas diferencias en algunas secuencias de
lgD.
aminoácidos en las cadenas pesadas de la IgG y la IgA; estas secuencias
•Los anticuerpos lgG e lgA
están en la región constante y dan origen a las subclases o subisotipos.
tienen subisotipos (l~G tiene
cuatro e lgA, dos).
•El sitio activo está constituido El sitio activo del anticuerpo
por tres regiones hipervariables
El sitio activo del anticuerpo de cualquiera de los cinco isotipos está formado
de estructura conformacíona]
por el dominio variable de las cadenas ligera y pesada.
específica para un €Jeterminante
Dentro de la región variable tanto de la cadena ligera como de la pe-
anti~én1co 0 CDR1, CDR2 y
CDR3.
sada existen tres pequeñas regiones donde la variación en la secuencia de
aminoácidos es mayor que en el resto del dominio variable; estas tres partes

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 8 97

Sitio de
Regiones fijación
de

ll
hipervariables
de la cadena antígeno

~ l,'-',_,
pesada

Reqiones

'> s­s "'

s­s

1 1
FIGURA 8-4 Esquema que muestra el sitio Fab, el cual contiene la región varia-
ble de la cadena pesada y ligera y a su vez las tres regiones hipervariables,
que corresponden al sitio de fijación del antígeno o parátope.

se denominan región hipervariab le o región determinante de la com-

plementariedad (CDR). Es interesante señalar que los aminoácidos que
forman estas tres porciones hipervariables, tanto de la cadena ligera como
de la pesada, no se encuentran de manera continua o lineal en su secuencia
primaria de acuerdo con los resultados de Kabat y Wu. Sin embargo, la es-
tructura conformacional permite que estas regiones hipervariables queden
muy cerca una de la otra y formen un hueco de dimensiones suficientes
para reaccionar de modo específico con un determinante antigénico. Este
sitio activo está constituido por aminoácidos que tienen una conformación
de beta plegada y no de alfa hélice y da lugar a un sitio de interacción muy
cercana entre el antígeno reconocido y el anticuerpo. Esta estructura general
también está presente en el sitio de reconocimiento del TCR y en las mo-
léculas de clases I y II del complejo mayor de histocompatibilidad como se
describe en otro capítulo de este libro.

La reacción del antígeno con el anticuerpo

El sitio activo del anticuerpo es la región que interacciona de manera
específica con el antígeno durantela reacción antígeno­[Link]
sitio activo está formado por un dominio variable de la cadena ligera y un
dominio variable de la cadena pesada. Esta reacción, que es muy rápida,
puede producir manifestaciones visibles, como la aglutinación de eritroci-
tos o células, la hemólisis, la precipitación, etc. Aquí es importante recordar
que la reacción antígeno­anticuerpo,además de rápida y específica, es
espontánea y reversible. Esto último nos indica que en la unión antígeno-
anticuerpo no hay uniones covalentes sino enlaces de baja energía.

La funciónbiológicade los anticuerpos

Las funciones biológicas de las inmunoglobulinas no dependen del sitio ac-
tivo del anticuerpo y son independientes de la especificidad. A continuación
se describe cómo se relaciona la estructura química de los anticuerpos con
su actividad biológica.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 98 PARTE 1

La estructura química y las funciones biológicas de la lgG

La inmunoglobulina G es monomérica y la más abundante de todas las
inmunoglobulinas; su concentración en la sangre varía según la edad, como
•La inmunoqlobulina­G es se muestra en la Tabla 8­1.
monomérica y la más abundante Entre las propiedades biológicas relevantes de la IgG están: a) los
@e todas las inmunoglol5ulinas. anticuerpos IgG cruzan la placenta, b) activan el complemento, e) son
1 • Atraviesa la placenta y eircula los anticuerpos predominantes en la respuesta inmune secundaria, d) su
en la sangre fetal. producción es dependiente de linfocitos T, e) favorecen la fagocitosis por
• Está presente en la sangre hasta medio de la opsonización y f) interaccionan con receptores para la porción
alrededor de los 6 meses de Fe, llamados FcRI, FcRII y FcRIII.
.. edad. La IgG cruza la placenta y circula en la sangre fetal, lo cual permite
•Activa el cotnplernento y =>,
conferir inmunidad pasiva a los niños recién nacidos; los médicos utilizan
predomina en la respuesta
inmune secundaria.
este conocimiento para inmunizar a mujeres embarazadas y con ello otor-
• Su producción es dependiente gar protección al producto. Estos anticuerpos están presentes en la sangre
de linfecites T. hasta alrededor de los 6 meses de edad, cuando su disminución paulatina
• Favorece la fagoc;:itó"sis a través . por catabolismo empieza. Este periodo de disminución de la IgG coincide
de la opsonización. ­ con un aumento del número de infecciones de los infantes y se conoce con
•Interacciona cen receptores el nombre de hipogammaglobulinemia fisiológica de la infancia. En
para la porción l:c: Fc~I. FcRll y ocasiones esta baja en los niveles de IgG se prolonga y produce infecciones
Fc~lll. que llegan a ser graves y requieren tratamiento sustitutivo con garnmaglo-
bulina intravenosa por el tiempo que dure esta condición. Aunque ésta es
una presentación rara, confunde el diagnóstico médico con una deficien-
cia congénita primaria de anticuerpos de tipo Bruton. La determinación
de linfocitos B en sangre venosa periférica por citometría de flujo es
normal en los casos de deficiencia transitoria , pero ausente en los de
deficiencia primaria.

La estructura química y las funciones biológicas de la lgM

La inmunoglobulina M es la más pesada de las inmunoglobulinas, ya que
está formada por cinco monómeros, los cuales se unen entre sí por una
cadena polipeptídica llamada la pieza J (del inglés joint).
El peso molecular de este anticuerpo es de 800 000 daltones y entre
sus propiedades biológicas destacan: a) es el primer anticuerpo que se
produce como respuesta a un estímulo antigénico (vacuna, infección), b) no
cruza la barrera placentaria, e) su capacidad aglutinante es mayor que la de
los otros isotipos, d) activa el complemento por la vía clásica de manera más
efectiva que el resto de los anticuerpos y e) es el anticuerpo predominante
en la respuesta primaria. Su concentración disminuye después del estímulo
antigénico.

TABLA 8-1
Concentraciónsérica de los isotiposde inmunoglobulinas de
acuerdocon la edad.

Recién nacido 700-1500 0-5 6-24

(sangre del
1.. cordón umbilical)
1 año 300-1500 16-100 40-140
3-5 años 600-1500 95-250 40-100
12-16años 700-1200 50-120 35-130
> 21 años 700-1900 100-300 50-130

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO8 99

Los llamados anticuerpos naturales o isoaglutininas son anticuerpos

IgM que aparecen en la circulación sanguínea sin un estímulo antigénico
evidente. Estos anticuerpos han sido involucrados en funciones homeostáti-
cas importantes para la vida, como favorecer la destrucción de células seniles.
La cadena pesada de la inmunoglobulina M no tiene subclases o subi-
sotipos y presenta un dominio adicional en la región constante comparado
con la inmunoglobulina G.
En el año 2016 se publicó un artículo de revisión que comprueba la
presencia de receptores en la superficie celular específicos para la cadena
mu de los anticuerpos IgM tanto naturales o polirreactivos como los IgM
específicos de antígeno y que se conoce como FCMR.

La estructura química y la función biológica de la lgA

La inmunoglobulina A circula en la sangre, en su gran mayoría como mo-
nómero, y es el más abundante de los anticuerpos después de la IgG. La
IgA también se encuentra en forma de dímeros que se mantienen unidos
mediante un polipéptido llamado la pieza J. Asimismo, esta proteína es la
responsable de la polimerización de los monómeros de IgM. La IgA es el an -
ticuerpo más abundante en las secreciones biológicas como calostro, leche,
saliva, jugo gástrico, bilis, secreciones del aparato urogenital y respiratorio.
En estos sitios, la IgA es dimérica, pero además tiene otro componente pro-
teico llamado componente secretor o proteína secretora. Este componente
secretor se encuentra alrededor de las porciones Fe de los dos monómeros y
le confiere propiedades importantes al anticuerpo IgA, como la resistencia
a la degradación por las enzimas digestivas; ya que tiene una gran adhe-
sividad, se une de manera inespecífica a bacterias y virus patógenos in­
testinales. Es importante señalar que la IgA se encuentra en mayor cantidad
en el calostro y la leche, de ahí la importancia de la lactancia al seno materno
que se recomienda para proveer a los recién nacidos de protección contra
infecciones y alergias. A manera de resumen diremos que la IgA existe en
tres diferentes formas: como monómero, como dímero (estas dos formas
circulan en la sangre) y una tercera forma, que es la IgA secretora, un dímero
unido al componente proteico llamado componente secretor.
Existen dos subclases o subisotipos de IgA llamados IgAl e IgA2, y tam-
bién hay receptores específicos que reconocen la cadena pesada alfa de estos
anticuerpos; la participación de estos receptores en enfermedades humanas
no se ha descrito. La Figura 8-5 presenta un esquema de la IgA dimérica.

Cadena "J"

l ;.,,,
.:,
(/) (/)

:~
1 1
(/) (/)

1 1

9
·~

Componente
secretor ~

FIGURA 8-5 Esquema de la lgA dimérica que muestra la cadena J y el compo-

nente secretor.

ERRNVPHGLFRVRUJ
100 PARTE 1

,fiJ Estructura y funciones lnmunoglobulina D

t:>iol&gicas de la lgE La inmunoglobulina D prácticamente no circula en la sangre, en la que su
• es UA rnonórnero y tiene un concentración es muy baja, y su utilidad clínica no se conoce, pero abunda
dominio extra en la región en la superficie de linfocitos B, donde participa en la diferenciación de este
constante de la porción Fe que tipo de linfocitos.
interacciona con los receptores
de alta y baja afinidad. La estructura química y las funciones
= En condicionesnormales se biológicas de la lgE
encuentra en concentración
muy baja en la circulación
La estructura química de este anticuerpo puede resumirse así: es un monó-
sanguínea. mero formado por dos cadenas pesadas llamadas épsilon (e). Estas cadenas
•Los niveles en sangre aumentan pesadas cuentan con un dominio extra en la región constante de la porción
en alergias y ciertas parasitosis. Fe, que interacciona con los receptores de alta y baja afinidad, y dos cadenas
= En condiciones fisiológicas la ligeras como la IgG, como se señala en la Figura 8-6.
lgE se encuentra en su mayoría En condiciones normales, este anticuerpo se encuentra en concentra-
fija en la superficie de basófilos ción muy baja en la circulación sanguínea; sin embargo, en algunos pa-
y células cebadas a través de
cientes con padecimientos alérgicos o ciertas parasitosis se incrementan los
receptares Fci::R1.
niveles de esta clase o isotipo de anticuerpos. Existen algunas enfermedades,
como el síndrome de hipergammaglobulinemia E, que cursan con aumentos
impresionantes de este anticuerpo en la circulación.
En condiciones fisiológicas normales, la IgE se encuentra en su mayoría
fija en la superficie de células como los basófilos y las células cebadas.
Estas dos células poseen receptores de alta afinidad para la porción Fe de la
IgE, llamados receptores de alta afinidad (Fcekl) para diferenciarlos de otros
receptores que también reconocen la IgE pero con una afinidad menor. Las
células cebadas o mastocitos se hallan cerca de las mucosas de los apa­
ratos respiratorio, digestivo y urogenital, y también debajo de la epi­
dermis. En los pacientes alérgicos que están sensibilizados a un antígeno o
alergeno inhalado, la reacción de la IgE con el antígeno ocurre sobre la su-
perficie de las células cebadas localizadas en la mucosa de nariz, rinofaringe .
y palpebrales, por lo cual se presentan los síntomas de los pacientes con
rinitis alérgica, como estornudos, prurito nasal y faríngeo, epífora, etc. Estas
molestias son producidas por la liberación de histamina y otras sustancias
vasoactivas que se encuentran en dichas células, como se describe en otro
capítulo de este libro.

Los receptorespara la porciónFe de las

inmunoglobulinas G, A y E
s-s
s-s Existen receptores específicos que reconocen la porción Fe de la igG. El
nombre de estos receptores se abrevia oficialmente de la siguiente manera:

1 1
l. FcyRI o CD64: este receptor es de alta afinidad para la porción Fe de la
IgG humana y se encuentra de manera constitutiva en la superficie
de monocitos, macrófagos y células dendríticas, pero también existe de

1r 1 forma inducida en neutrófilos y eosinófilos; el estímulo para que se

induzca este receptor es el interferón gamma y el factor estimulador
de colonias de granulocitos. El receptor inducible es regulado de modo
negativo por la IL-4 y también por la IL-13. Este receptor tiene como
función facilitar la fagocitosis, favorecer la presentación del antígeno y
cadenas
servir de puente o enlace entre una célula efectora de la citotoxicidad
FIGURA 8-6 Esquema de la lgE huma- dependiente de anticuerpo y una célula blanco cubierta de IgG, como
na, la cual contiene un dominio extra se muestra en la Figura 8-7.
en la región constante de la cadena 2. FcyRII o CD32: este receptor tiene afinidad por la porción Fe de la inmu-
pesada. noglobulina IgG cuando este anticuerpo forma un complejo antígeno-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 8 101

anticuerpo. Este receptor se encuentra en la membrana de monocitos, ;~ ~Recteptores para' Fe de ..

macrófagos, neutrófilos y plaquetas. Su interacción con el anticuerpo la inmunoglobulina G
agregado IgG activa la endocitosis, pero también la trombosis al favo- humana
recer la agregación de las plaquetas.
• FcyRI o CD64: es de alta
3. FcyIII o CD16: este receptor se halla en la superficie de macrófagos y afinidad para la porción Fe de
células NK, por lo cual participa en la remoción de complejos inmunes lgG.
de la circulación y en la citotoxicidad dependiente de anticuerpo por • Presente en monocitos,
linfocitos NK. macrófagos y células dendríticas
de forma constitutiva o de
En el caso de la inmunoglobulinaA, sólo se ha caracterizado un receptor manera inducida en neutréfilos
llamado FccxRI o CD23, cuyas funciones aún no están claras. y eosinófilos.
La inmunoglobulina E se une a receptores de alta afinidad y de baja •Facilita la fagocitosis y favorece
afinidad: la presentación de antígeno y
la citotoxicidad dependiente de
1. FceRI: el receptor épsilon Rl es el de alta afinidad y se encuentra en la anticuerpo.
superficie de los basófilos y células cebadas. Este receptor participa • FcyRll o CD32: tiene afinidad
activamente en la desgranulación inmediata de estas células, que ocurre por la Fe de la lgG en
cuando un alergeno o antígeno reacciona con el anticuerpo IgE en la complejos antígeno­anticuerpo;
membrana celular. Las aminas vasoactivas liberadas son las responsa- se encuentra en la membrana
de monocitos, macrófagos,
bles de los síntomas en las enfermedades por hipersensibilidad de tipo
neutrófilos y plaquetas.
I, como se describe con detalle en el capítulo correspondiente de este
=La unión del receptor con el
libro. Podemos resumir que este receptor de alta afinidad para la IgE anticuerpo ¡:¡gregado lgG activa
favorece o estimula una inflamación aguda local. la endocitosis, pero también
2. FceRII o CD23: este receptor de baja afinidad se halla en la superficie de la trombosis al favorecer la ·
linfocitos T, linfocitos B, eosinófilos, macrófagos y monocitos, y participa agregación plaquetaria.
en la regulación de la producción de IgE, ya que cuando los niveles • Fcylll o CD16: se encuentra
circulantes de IgE son altos, las células mencionadas expresan menos en macrófagos y células NK;
receptores y viceversa. participa en la remoción de
complejosinmunes de la
circulación y en la citotoxicidad
dependiente .de anticuerpos por
Célula opsonizada N~. .
conlg~

(
e /ii)Receptores para la-
porción Fe de las
in_mun_C)_glob1.1!jnas A y E
FcyR1 --- .... • FcaRI o CD23: el único [Link]
para lgA aislado; no ~stá clara
su función.
• FcERI: es de alta afinidad y
se encuentra en basófilos y
células cebadas; participa en
su desqranulación mando el
alergeno reacciona con la lgE
de membrana.
• Fcsfdl o CD23: es de baja
Célula efectora de la afinidad y se encuentra en
citotoxicidad dependiente linfocitos T y B, eosinéfilos,
de anticuerpo macrófagos y monocitos;
participa en la regulación de la
FIGURA 8­7 Esquema que muestra el receptor FcyR1 para el Fe de la lgG, la · producción de lgE.
cual sirve de puente entre la célula efectora y la célula opsonizada con lgG.

ERRNVPHGLFRVRUJ
102 PARTE 1

/iiJLa biosíntesis de los La biosíntesisde los anticuerpos

anticuerpos Los anticuerpos son producidos por las células plasmáticas, las cuales son
•Los linfocitos B estimulados células diferenciadas terminales que en condiciones normales o fisiológicas
por antígenos se diferencian en mueren unos días después de alcanzada su producción máxima de anti-
células plasmáticas y éstas son cuerpos. Las células plasmáticas representan un estadio de diferenciación y
las responsables de producir los maduración de los linfocitos B que fueron estimulados por antígenos.
anticuerpos.
Las cadenas pesadas y ligeras se sintetizan en los polirribosomas, y son
•Cada célula plasmática
representa una clona y produce
glucosiladas como otras proteínas de exportación en el aparato de Golgi.
un anticuerpo con una sola En otro capítulo de esta obra se describe con detalle el proceso de ma-
especificidad. duración de los linfocitos B desde su origen en la médula ósea y la mutación
• Las cadenas pesadas y somática necesaria para generar la diversidad de los anticuerpos. Cada cé-
ligeras se sintetizan en los lula plasmática representa una clona diferente y el anticuerpo que produce
polirribosomas. es distinto al producido por otras clonas.
= En el aparato de Golgi En condiciones de enfermedad, como el mieloma múltiple, una
son glueosiladas para su clona de células plasmáticas sufre una transformaciónneoplásica ma­
exportación.
ligna y origina un cáncer que infiltra la médula ósea y destruye el hueso.
•Los anticuerpos en la membrana
de los linfocitos B son
Los pacientes desarrollan fracturas espontáneas, dolor óseo y alteraciones
receptores de antígeno. debidas al exceso de anticuerpos monoclonales en la sangre; el mieloma
múltiple produce una gran cantidad de anticuerpo monoclonal, es decir ho-
mogéneo, a diferencia de los anticuerpos que circulan en la sangre, que son
heterogéneos.

Los anticuerposen la membranade los

,Q Los anticuerpos linfocitosB son receptoresde antígeno
monoclonales Los linfocitos B humanos tienen en su superficie anticuerpos de todas las
•La técnica de producción se clases o isotipos. Estos anticuerpos, que están fijos, se llaman anticuerpos
' debe a los doctores Kohler y
de membrana y funcionan como receptores para el antígeno o BCR (por las
Milstein.
siglas en inglés de B cell receptor). Es decir, el antígeno selecciona el linfocito
•Se requiere una línea de
células plasmáticas de
B con el receptor-anticuerpo de mayor afinidad y de esta selección resulta
ratón que pueden dividirse luego la diferenciación de este linfocito hacia una célula profesional produc-
indefinidamente, pero que no tora de anticuerpos de exportación, que son las células plasmáticas.
producen anticuerpos.
•Se inmuniza a un ratón con
el antígeno contra el cual se
Los anticuerposmonoclonales
quiere producir los anticuerpos Como se menciona en éste y otros capítulos, los anticuerpos en la san-
monoclonales. gre son una mezcla heterogénea con todas las especificidades y afinidades
•Los dos tipos celulares se del repertorio de cada persona. En animales de experimentación es posible
fusionan con polietilenglicol inmunizar repetidamente con el mismo antígeno y lograr inducir una res-
para generar clonas capaces
puesta de anticuerpos a títulos altos. Los sueros de estos animales inmuni-
de producir el anticuerpo
zados varias veces se conocen con el nombre de sueros hiperinmunes y en
específico y de proliferar
permanentemente. el siglo pasado se utilizaron en la prevención de enfermedades infecciosas
• Las clonas seleccionadas como hepatitis A, rabia, tétanos, etc. Estos sueros de origen animal son a su
se propagan en cultivos in vez antígenos cuando se inyectan a los seres humanos, los cuales responden
vitro o en ratones, donde las formando anticuerpos que reaccionan contra los anticuerpos inyectados de
células proliferan y producen los animales. Los doctores Georges Kohler y César Milstein compartieron el
gran cantidad del [Link] Premio Nobel porque crearon una técnica para producir cantidades ilimita-
monoclonal. das de anticuerpos con una sola especificidad. Los anticuerpos que se pro-
­Los anticuerpos monoclonales
duce con esta técnica se llaman anticuerpos monoclonales. La tecnología
humanizados son menos
puede resumirse de la siguiente manera:
inmunogénicos porque
carecen de determinantes
1. Se cuenta con una línea celular inmortalizada de células plasmáticas
antigénicos de ratón y su efecto
biológico es seguro.
de ratón que pueden dividirse indefinidamente, pero que no producen
anticuerpos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO8 103

2. Por otro lado se inmuniza a un ratón con el antígeno contra el cual se

quiere producir los anticuerpos monoclonales específicos, para estimu -
lar la mutación somática y la producción de una clona de linfocitos B
capaz de sintetizar el anticuerpo con la especificidad deseada.
3. En condiciones de esterilidad estricta se mezclan estos dos tipos celula-
res y se agrega polietilenglicol como agente que induce la fusión celular
o hibridación. De esta fusión se originan algunas clonas capaces de pro-
ducir el anticuerpo con la especificidad y características deseadas y, por
[Link], conservan la propiedad de proliferación celular permanente.
4. Las clonas seleccionadas se propagan in vitro en cultivos masivos de
cientos de litros o inyectando in vivo a ratones, donde las células pro-
liferan y producen grandes cantidades del anticuerpo monoclonal que
luego es purificado.

El avance de la tecnología ha permitido crear los anticuerpos monoclo­

nales humanizados, que carecen de determinantes antigénicos de ratón y
por lo tanto son menos inmunogénicos y aseguran su efecto biológico en
los pacientes sin el riesgo de inducir una respuesta contra estas proteínas
humanizadas. En otro capítulo de este libro se describe con detalle la lista y
los usos o indicaciones médicas de estos productos.
/(¡) Generación de la
diversidadde los
Generaciónde la diversidadde los anticuerpos anticuerpos
El dogma de"un gen una proteína" queda fácilmente invalidado en el caso • En 1976, el doctor Tonegawa
de estas proteínas llamadas anticuerpos, ya que, en un cálculo conservador, encontró que los genes
si somos capaces de formar un número conservador de un millón de anti- que codifican pára la región
cuerpos diferentes, necesitaríamos un millón de genes que codifiquen para constante y la variable de una
estas proteínas. En 1965 los investigadores Dreyer y Bennett publicaron que inmunoglobulina están en
en la síntesis de una cadena de anticuerpos intervenían cuando menos dos diferentes sitios.
genes diferentes, uno para la región constante y otro para la región • Mediante un proceso de
variable. El genoma humano tiene apenas 30 000 genes, de manera que recombinación somática se
unen diferentes genes durante
ni todos los genes de nuestras células alcanzarían para producir un millón
el proceso de maduración
de proteínas distintas. Los vertebrados, incluido el hombre, recibirnos por
de los linfocitos B de manera
herencia de nuestros padres biológicos unos genes por línea germinal cuyo independiente del antígeno.
número es bastante reducido. En el año de 1976, el doctor Susumu Tonegawa •El repertorio de anticuerpos
encontró que los genes que codifican para las inmunoglobulinas en los lin- completo se adquiere durante
focitos B de ratones adultos se encuentran ya rearreglados en comparación Ja vida de las personas, de
con estos mismos genes, que en la vida embrionaria de estos animales se acuerdo con sus experiencias
localizan en diferentes sitios e incluso en cromosomas distintos, y mediante individuales de estímulos
un proceso de recombinación somática o rearreglo de genes se unen du- antigénicos.
rante el proceso de maduración del linfocito B de manera independiente del <Sólo se hereda un número
pequeño de genes que
estímulo antigénico, es decir, antes de alcanzar su inmunocompetencia para
codifican para los isotipos,
responder a un antígeno. Esto quiere decir que el repertorio de anticuerpos
subisotipos y alotipos.
completo de una persona se adquiere durante la vida de esa persona y de- •La porción variable de las
pende de su experiencia individual frente a los estímulos antigénicos. Por cadenas ligeras y pesadas es
lo tanto, el repertorio no pasa a la descendencia, es decir, no se hereda. codificada por los segmentos
Lo que se hereda es un número pequeño de genes que codifican para los génicos V (variable), D ·
isotipos, subisotipos y alotipos de los anticuerpos, así como unos cuantos is:llversidad) y J (unión, del
genes de los segmentos V, D, J, que forman el sitio activo de los anticuerpos. inglés joint).
El doctor Tonegawa recibió el Premio Nobel en 1987. • El número de genes que
Como se mencionó antes, la porción del anticuerpo que reacciona con el .codifican para estos segmentos
es reducido, pero con muchas
antígeno y que es responsable de la exquisita especificidad de estas molécu-
posibilidades de recombinarse
las es una pequeña parte llamada el sitio activo del anticuerpo,el cual está
y formar un ácido ribonucleico
formado por el dominio variable de la cadena ligera y el dominio variable de maduro.
la cadena pesada. En esta región del anticuerpo existen los tres segmentos

ERRNVPHGLFRVRUJ
104 PARTE1

hipervariables o COR que son los responsables de la especificidad. En el

caso de los seres humanos, los genes que codifican para las cadenas ligeras
kappa (K) se encuentranen el cromosoma 2 y los genes que codifican para
las cadenas ligeras lambda O. ) se localizan en el cromosoma 22. Estos
dos segmentos además se unen al azar con cualquiera de los genes V, lo que
genera una capacidad de mayor diversidad. En cambio los genes que codifi-
can el dominio constante de la cadena pesada están en el cromosoma 14.
Los genes que dirigen la formación de la región variable de las cadenas
pesadas están localizados en 6 genes de la región J, un grupo adicio­
nal de 22 genes de diversidad que se localizan entre 51 genes de los
segmentos V. Esto significa que en la generación del dominio variable de la
cadena pesada o Vh intervienen tres segmentos: V, D y J, que se recombinan
para generar un gen funcional que codifica para esa parte del anticuerpo.
En cambio, para el dominio variable kappa o lambda sólo intervienen genes
de dos segmentos: V y J. El número de genes que codifican entonces para
los anticuerpos es muy reducido, pero cuando se recombinan estos genes
gracias a las enzimas recombinasas RAGl y RAG2 encargadas de originar un
ácido ribonucleico maduro, se produce una diversidad impresionantemente
grande. Esta forma de generar diversidad es muy parecida a lo que ocurre
para producir diversidad en el TCR de los linfocitos T, donde también se lleva
a cabo la recombinación somática. Las posibilidades de recombinación son
impresionantes: con este mecanismo se crean millones de millones de espe-
cificidades diferentes, como se ilustra de manera resumida en la Figura 8-8.
La recombinación de los genes que contienen los loci de los segmentos
de las regiones V, D y J es al azar y da lugar a una gran cantidad de proteí-
nas diferentes; pero, además, la generación de moléculas con especificidad
diferente aumenta porque cada rearreglo entre los segmentos D (de la di-
versidad) se une a otros segmentos J y produce una diversidad aún mayor.
Todos estos cambios que ocurren a nivel de los genes aumentan todavía más
la diversidad cuando se asocian con cadenas pesadas de los diferentes isoti-

5'

\
r )
Unión DJ

\
r )
Unión V­DJ

L V D J
5' i-------3'

!
Transcripción

FIGURA8·8 Esquema que muestra las posibilidades de recombinación entre los

segmentos génicos de la porción variable de las cadenas ligeras y pesadas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 8 105

pos; estos tres eventos contribuyen a la generación de cuando menos 1012

especificidades que en general tienen una afinidad pequeña por el antígeno
comparada con la que muestran los anticuerpos en etapas posteriores. Al ,,•
madurar la respuesta de producción de anticuerpos solamente predomi- 1
narán las clonas que producen los anticuerpos con la mayor afinidad por el
antígeno y las demás morirán por apoptosis. Estos anticuerpos que aparecen
durante la etapa tardía de la maduración de la afinidad reaccionan más rá-
pido con los antígenos y neutralizan toxinas o virus de manera más eficiente.
Esta forma de maduración de la afinidad sólo sucede durante la respuesta
que es T-dependiente y gracias a citocinas e interacciones a través de CD40
y CD40L con los linfocitos Th2.

La utilidadmédica de los anticuerpos

Los anticuerpos sirven como herramienta diagnóstica en muchos exáme-
nes clínicos, como se describe en otro capítulo de este libro. La especificidad
de los anticuerpos, aunada a marcadores radiactivos, enzimáticos o colori-
métricos, resulta de utilidad médica porque permite confirmar la presencia
de enfermedades infecciosas, tumorales o autoinmunes.
Los anticuerpos también se utilizan en el tratamiento de padecimien-
tos por inmunodeficiencia, infecciosos y autoinmunes, y en neoplasias ma-
lignas o cánceres. En este siglo XXI ha cobrado un auge extraordinario el
uso de compuestos biológicos como los anticuerpos monoclonales dirigidos
contra antígenos específicos de tumor, contra algunos receptores como el
ligando de la muerte celular programada (PDl) o contra moléculas como ,'@ Utilidad médica de los
los CTLA4. Las preparaciones para uso médico de estos anticuerpos son anticuerpos
diversas, ya que pueden emplearse como sueros hiperinmunes o como an- •Como herramienta c:liagnóstica:
ticuerpos monoclonales humanizados, según se detalla en otro capítulo de permiten confirmar la presencia
este libro. de enfermedades infecciosas,
En febrero de 2016 la revista científica Science publicó dos artículos que tumorales o autoinmunes.
demuestran la utilidad de un anticuerpo monoclonal contra el virus del •Como herramienta terapéutica:
Ébola que tiene la capacidad de neutralizar el virus y terminar con la in- en inmunodeficiencias, procesos
infecciosos, autoinmunes y
fección experimental en macacos. Es interesante señalar que el anticuerpo
cáncer.
monoclonal fue preparado a partir de linfocitos B humanos obtenidos de
•Son inducidos mediante
un paciente que sobrevivió a la infección por Ébola 10 años antes de la epi- vacunación para prevenir
demia reciente del Congo. Recientemente también se demostró de manera enfermedades infecciosas.
experimental que anticuerpos neutralizan tes de amplio espectro con el VIH
son capaces de limitar la replicación de este virus. Sus implicaciones en el
desarrollo de vacunas anti-VIH son promisorias.

Conclusión
Los anticuerpos son los efectores de la respuesta inmune humoral. La
concentración de los anticuerpos varía de persona a persona y también
con la edad. En condiciones normales, los anticuerpos son proteínas
glucosiladas muy heterogéneas, pero en casos de mieloma múltiple las
células plasmáticas neoplásicas producen sólo anticuerpos monoclona­
les, es decir, homogéneos. Los anticuerpos están formados por cadenas
pesadas y ligeras, y tienen propiedades biológicas que no dependen de
wWw, Véase en sitio web V e
la especificidad del sitio activo. Los anticuerpos son una herramienta mé­
• Autoevaluación
dica útil en el diagnóstico de enfermedades infecciosas, autoinmunes,
• Bibliografía
tumorales y alérgicas. También se usan como herramienta terapéutica en
diferentes enfermedades humanas.
• Imágenes
• Glosario _____ ___,/"¡

ERRNVPHGLFRVRUJ
Procesamiento de antígenos, capítulo

activación de la respuesta
inmune adquiriday su
aplicaciónen la salud
humana
ADRIÁN GEOVANNI ROSASTARACO Contenido
o Resumen conceptual
o Introducción
o Características de la respuesta
inmune adquirida
o Procesamiento del antígeno y su
Resumen conceptual presentación en el contexto de las
Una de las principales características del sistema inmune es la exquisita es­ moléculas del complejo mayor de
pecificidad de sus respuestas. Una vez que los individuos se han enfrentado histocompatibilidad (MHC)
a un patógeno, éste es incapaz, en la mayoría de los casos, de volver a cau­ Vía citosólica: ensamblaje de moléculas
sar una infección seria en los mismos. El sistema inmune requiere tres cosas del MHC­1 y unión del péptido
para lograr este resultado: en primer lugar reconocer al agente invasor; Vía endocítica: ensamblaje de moléculas
en segundo, producir una respuesta específica efectiva para el control de del MHC­11 y unión del péptido
la infección y que dicha respuesta genere memoria, para que la respuesta o Mecanismos celulares y moleculares.
inmune sea más rápida ante una segunda exposición; y en tercero, lograr implicados en la activación de la
la resolución de la infección. Lo anterior se conoce también como las 3R de respuesta inmune adquirida
la inmunología: reconocimiento, respuesta y resolución. Reconocimiento de los antígenos
Los linfocitos T juegan un papel preponderante durante el proceso de y activación de linfocitos T
generación de la respuesta inmune adquirida y el desarrollo de la memoria
Activación de los linfocitos B
inmunológica. A diferencia de los linfocitos B, que son capaces de recono­
cer antígenos directamente a través de sus inmunoglobulinas de superficie
o Importancia de la respuesta inmune
adquirida en la salud humana
(también llamadas receptor de linfocitos B o BCR, del inglés B­ce// receptor),
para que los linfocitos T reconozcan los antígenos de los organismos pato­ o Conclusión
génicos éstos deben de ser procesados previamente. El resultado final de
este procesamiento antigénico es la presentación de péptidos antigénicos
por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés
major histocompatibility complex). Por su parte, los linfocitos T reconocen
dichos péptidos antigénicos a través de su receptor de células T (TCR, del
inglés T-cell receptor). El tipo de respuesta que se despierta tras la activa­
ción de los linfocitos T (Th1, Th2, etc.) depende del contexto en que se da
la presentación antigénica (presencia de moléculas coestimuladoras, cito­
cinas involucradas, etc.).
Un segundo componente integral de la respuesta inmune adquirida
es la activación de células B. Esta activación puede ocurrir con la participa­
ción de células T cooperadoras (timo­dependiente), propiciando una res­
puesta de anticuerpos con cambio de isotipo (producción de lgG, lgA o lgE)
y maduración de la afinidad, o sin la cooperación de linfocitos T (timo­inde­
pendiente). Las respuestas de células B timo­independientes sólo inducen
la producción de lgM sin cambio de isotipo o maduración de la afinidad.
Los productos finales de la respuesta inmune adquirida son linfocitos T
efectores y de memoria, así como células plasmáticas productoras de anti­
cuerpos y células B de memoria.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 108 PARTE1

Introducción
En la respuesta inmune innata participan factores celulares y humorales que
reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, del inglés
pathogen associated molecular patterns), principalmente carbohidratoso Ií-
pidos, presentes en una gran variedad de organismos. En cambio, en la res-
puesta inmune adquirida se reconocen péptidos provenientes de proteínas
extrañas presentados dentro del contexto de las moléculas del MHC. Esta
diferencia permite que la respuesta inmune adquirida posea características
particulares.

1Característicasde la respuestainmuneadquirida
1. Es específica: los efectores de la inmunidad reconocen antígenos espe-
cíficos.
2. Es inducible: la respuesta inmune adquirida debe ser estimulada, a
diferencia de la respuesta innata, que siempre está presente.
3. Es transferible : los efectores de la inmunidad pueden pasar de un in-
dividuo a otro y cumplir su función.
4. Tiene memoria: el sistema inmune "recuerda" un primer contacto con
el antígeno y responde más rápido y con mayor intensidad a un se-
gundo encuentro.

Para que un individuo pueda generar una respuesta inmune adquirida

es necesario que se lleven a cabo una serie de procesos que darán lugar a la
producción de los efectores específicos y de memoria.
El primer paso para la inducción de la respuesta inmune es el procesa -
miento y la presentación antigénica.

Procesamientodel antígenoy su presentación

en el contextode las moléculasdel complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC)
La generación de una respuesta inmune adquirida a un antígeno T-depen-
diente inicia con su procesamiento. Existen dos vías de procesamiento anti-
génico las cuales culminan con la presentación antigénica ya sea en contexto
de moléculas MHC-I o en contexto de moléculas MHC-II. Los linfocitos T
citotóxicos (CDS+) reconocen antígenos presentados por moléculas MHC-I,
mientras que los linfocitos T cooperadores (CD4+) reconocen antígenos
presentados por moléculas MHC-II. Las moléculas MHC tanto de clase I
como de clase II son capaces de realizar la función de presentación antígé-
nica debido a que poseen en su extremo distal a la membrana una hendidura
donde los péptidos antigénicos se acomodan.
La vía de procesamiento que culmina en la presentación por mo­
léculas MHC­1 se conoce como vía citosólica y tiene lugar en todas las
células nucleadas del organismo.
La vía de procesamiento que culmina en la presentación por mo­
léculas de MHC­11 se conoce como vía endocítica y únicamente la
efectúan células especializadas comúnmente denominadas células
,¡ presentadoras de antígenos (CPA o APC, del inglés antigen presenting
cell). Las principales CPA son las células dendríticas, los macrófagos y las
f¡ células B. Dichas CPA, cabe recalcar, poseen ambas vías de procesamiento
antigénico.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO9 109

2 Vía citosólica: ensamblaje de MHC-1 y unión del péptido

Vía citosólica
Por esta vía se procesan proteínas que se encuentran en el citoplasma de la
propia célula (endógenas). Incluyen proteínas normales, alteradas y tumo-
rales, así como proteínas provenientes de patógenos intracelulares, como
virus o bacterias. Para comenzar el procesamiento de dichas proteínas, és-
tas son marcadas con una proteína de bajo peso molecular conocida como
ubiquitina. Las proteínas así marcadas son degradadas en las células no
infectadas por una maquinaria intracelular compuesta por múltiples subuni-
dades llamada proteosoma; la degradación proteica por parte de los proteo-
somas también sirve para reciclar los aminoácidos existentes en las mismas.
Los proteosomas están presentes en todas las células de mamíferos.
Durante ciertas infecciones virales, el interferón gamma (IFN-y) y el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-a) fomentan la síntesis de inmunoproteo ­
somas. Estos inmunoproteosomas son más eficientes en la generación de
péptidos adecuados para la presentación antigénica y sufren recambios más
rápidos que los proteosomas normales.
En un segundo paso los péptidos resultantes de la degradación de pro-
teínas son trasladados al retículo endoplásmico rugoso (RER) por los trans-
portadores TAP-1 y TAP- 2 (del inglés transporter associated with antigen pro-
cessing). Los TAP tienen alta afinidad por péptidos de 8­12 aminoácidos, /i~ En la vía citosólica:
en especial hidrófobos o básicos, características óptimas de los péptidos que •Se procesan las proteínas
se unen al MHC clase I. endógenas, proteínas alteradas
o tumorales y proteínas
provenientes de patógenos
Ensamblaje de MHC-1 y unión del péptido
< intracelulares.
Cada molécula MHC clase I (MHC-I) está constituida por una cadena alfa • Las proteínas son marcadas
y una cadena beta-2 microglobulina. Tanto la cadena alfa como la beta-2 por la ubiquitina para
microglobulina se sintetizan al interior del RER y se encuentran ancladas su degradación por los
a la membrana del mismo. Para poder insertar los péptidos antigénicos proteosomas.
en la hendidura de la cadena alfa del MHC-I deben coordinarse múltiples •Se requieren los transportadores
proteínas. En una primera instancia, las proteínas calreticulina y tapa­ TAP­1 y TAP­2.
•Para la unió_n del pépfido
sina forman un complejo ayudadas por la proteína ERp57, que estabiliza la
procesado es necesaria la
unión. A este complejo se une la cadena alfa del MHC-t lo que permite el
interacción del MHC-1 con el
acercamiento con las TAP. Finalmente los péptidos transportados porTAP se complejo calreticulina-tapasina-
insertan en la hendidura del MHC-I. Una vez unido el péptido al MHC-t el ERp57. - _
complejo calreticulina-tapasina se disocia y la interacción de la cadena alfa ­La disociación del complejo
con la beta-2 microglobulina"solidifica"la estabilidad del MHC-t lo que le Galreticulina--tapasina~ERp57
permite salir del retículo endoplásmico y llegar a la superficie celular vía el permite la liberación Cíel MHC-1
complejo de Golgi. La hendidura del MHC-I está limitada a péptidos de 12 unido al péptido.
aminoácidos, pero en ocasiones péptidos de mayor tamaño pueden unirse al • Los péptidos soo presentados
MHC-I; en estos casos actúa una aminopeptidasa que permite eliminar los en, el cpntéxto ele Ml{C-1.
residuos N-terminal para obtener un péptido de tamaño óptimo.

Vía endocítica: ensamble de MHC-11 y unión del péptido

Vía endocítica
Los péptidos que se presentan en la hendidura de las moléculas MHC-II
derivan de proteínas ajenas a la célula (exógenas). Estas proteínas se inter-
nalizan por medio de endocitosis o fagocitosis y se degradan hasta péptidos
dentro de compartimientos específicos. De acuerdo con su pH y su composi-
ción, dichos compartimentos se designan como endosomas tempranos (pH
6-6.5), endosomas tardíos (pH 5-6) o lisosomas (pH 4.5-5). Después de la
degradación proteica, los péptidos residuales suelen ser de 13-18 aminoáci-
dos, longitud ideal para su unión con moléculas del MHC-II.

ERRNVPHGLFRVRUJ
110 PARTE 1

1 TABLA 9-1
Rutas de procesamientode antígenos.

Características Vía citosólica Vía endocítica

Células que intervienen Todas las células Sólo las CPA (células
nucleadas dendríticas y
macrófagos)

Tipo de antígeno Proteínas citosólicas del Proteínas extracelulares

huésped o del patógeno o productos de la
intracelular endocitosis

Lugar de la célula Proteo soma [Link]

donde se realiza el
procesamiento

Tamaño de los péptidos 8­12 aminoácidos 13­18 aminoácidos

que se generan

Lugar de unión del Retículo endoplásmico Lisosomas

péptido con el MHC rugoso

MHC al que se unen los MHC­1 MHC­11

péptidos

Células que reconocen Células T CD8 Células T CD4

los péptidos
presentados en el
contexto de MHC

Ensamblaje de MHC-11 y unión del péptido

Al igual que las moléculas del MHC-t las moléculas del MHC-II se sinteti-
zan en el RER, donde potencialmente se exponen a una variedad de pépti-
dos endógenos. Sin embargo, su sitio de unión a péptidos antigénicos está
ocupado por una proteína denominada cadena invariable (Ii, CD74), la cual
,~ En l.a Vía endo~íti~a: impide la unión de éstos con el MHC-II. La cadena invariable permanece
•Se procesan proteínas
unida a la molécula del MHC-II mientras ésta es transportada a través de la
exógenas. red trans. Por último, las moléculas llegan a endosomas particulares donde
•Los péptides procesados la mayor parte de la cadena invariable es degradada. No obstante, el sitio de
previenen de las Rreteín~s unión a péptidos del MHC-II aún queda bloqueado por un fragmento corto
exógenas deqradadas e6 los de ésta, denominado CLIP (del inglés, class II-associated invariant chain pep-
lisosomas. tide). Cuando los endosomas que contienen moléculas MHC-II se fusionan
•El MHC­11 se mantiene, con los lisosomas que contienen productos de la degradación de proteínas
blequeado por el CLIP hasta endogenas, una molécula denominada HLA-DM cataliza la liberación de
unirse cen los lisosomas. CLIP, lo que favorece la unión de los péptidos exógenos allí presentes. Fi-
•El MHC::­11 se une a los péptidos
nalmente, el MHC­11 unido al péptido antigénico es transportadoa la
que persisten en los lisosomas
membranacelular, donde es reconocido por linfocitos T.
tras la degradación de
proteínas.
En la Tabla 9­1 se muestra un resumen de las dos vías de procesamiento
de antígenos.

Mecanismos celularesy molecularesimplicadosen

la activaciónde la respuesta inmune adquirida
En la activación de la respuesta inmune adquirida participan las células pre-
sentadoras de antígeno (células dendríticas y macrófagos) y linfocitos T (Th
o Te). La interacción con los linfocitos T, como se mencionó, depende de
cómo fueron procesados (vía citosólica o endocítica) y presentados los antí-
genos (MHC-I o MHC-II).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 9 111

1 Reconocimientode los antígenos y activación de linfocitosT

La activación de la respuesta inmune adquirida es esencial cuando la res-
puesta inmune innata no fue capaz de resolver la infección. En este esce-
nario, las células dendríticas migran principalmente a los ganglios linfáti-
cos más cercanos donde se encuentran los linfocitos T vírgenes y entran
en contacto con las células dendríticas presentadoras de antígenos en el
contexto de MHC. Los linfocitos T reconocen los antígenos presentados por
las moléculas MHC a través del complejo TCR-CD3. La interacción entre la
CPA y el linfocito T posibilita la producción de moléculas involucradas en
la activación de las células T. La interacción de la CPA con el linfocito T es,
además, estabilizada por moléculas accesorias, algunas de ellas coestimula-
doras, que se expresan en las membranas de ambas células. Los linfocitos
T expresan CD2, LFA­1, CD45R, CD28 y CD40L. Éstos interaccionan
con sus ligandos en la CPA: LFA­3, ICAM­1, CD22, B7 y CD40, respec-
tivamente (Figura 9­1). Una vez activados, los linfocitos T se dividen, los nú-
meros de células T que comparten el mismo TCR aumentan y la capacidad
del individuo para detectar ese antígeno de manera particular se amplifica.
Esta expansión de células T se conoce como expansión clonal. A partir de las
células generadas durante la explansión clonal se diferenciarán linfocitos T
efectores y de memoria. Debido al proceso de selección positiva y negativa
del repertorio de linfocitos T que ocurre en el timo, las células T expresan
CD4 o CD8 de manera mutuamente excluyente, por lo que los linfocitos
T CD4+ sólo reconocen moléculas MHC-II, mientras que los linfocitos T
CD8+ sólo reconocen MHC-I. Una vez que han reconocido el péptido, los
linfocitos T producen IL-2, una interleucina cuya función principal es inducir
la división y diferenciación de las células T.

CélulaT
cooperadora

Célula T
citotóxica

FIGURA 9-1 Activación de las células T CD4 o CDS a través del reconocimiento
de péptidos presentados en el contexto de las moléculas MHC clases 11 y 1,
respectivamente, y moléculas coestimuladoras.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 112 PARTE 1

1 Polarización de linfocitosT CD4+ y sus actividades biológicas

Los linfocitos CD4+ se activan tras reconocer, mediante su TCR, péptidos
presentados por el MHC-II (péptidos exógenos). Una vez activados, los lin-
focitos CD4 pueden convertirse en células efectoras y células de memoria.
La vida media de las células efectoras es corta (de días a semanas), mientras
que la de las células de memoria es prolongada, lo que les permite persistir
hasta un (posible) segundo contacto con su antígeno específico. En este
caso la respuesta inmune será más rápida y eficaz. La polarización de los
linfocitos T CD4+ dependerá, además de la presentación de antígenos, del
ambiente de citocinas existente. Dicho ambiente es generado por el primer
reconocimiento de los antígenos por las CPA, los cuales inducen señales in-
,~ Actividades biológicas tracelulares tras su reconocimiento y desencadenan la activación de factores
de subpoblaciones de de transcripción que regulan la síntesis de citocinas. En este escenario, un
linfocitos T CD4 ambiente rico en la citocina IL-12 favorece la polarización de linfocitos T
• Reconocen antígenos CD4+ (ThO) a linfocitos T CD4+ tipo 1 (Tul), mientras que un ambiente rico
presentados en el contexto de en IL-4 se ha asociado con la polarización de linfocitos T CD4+ tipo 2 (Th2).
MHC-11. Por otra parte, los linfocitosT CD4+ tipo 17 (Th17) se generan a partir deThO
f¡ •Cuatro subpoblaciones en presencia de citocinas como IL-6 y TGF-p, en tanto que los linfocitos T
principales de linfocitos TCD4: CD4+ reguladores se obtienen de ThO en presencia de TGF-P (Figura 9­2).
t a) Th1 median la respuesta La subpoblación Th1 se caracteriza por producir IFN-y, IL-2 y TNF-a,
' inmune celular (producen
las citocinas involucradas en la activación de macrófagos y linfocitos T cito-
IFN-y, IL-2 y TNF-a).
tóxicos, así como en la respuesta inflamatoria. También los Th1 están impli-
b) Th2 median la respuesta
i
inmune humoral (producen cados en la hipersensibilidad de tipo tardío. Por todo esto, los linfocitos Th1
.i IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13). median, mayoritariamente, la respuesta inmune celular en el organismo.
1
c) Th17 median la respuesta Por su parte, la subpoblación Th2 produce IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13, y activa
inflamatoria (producen IL-17, las células B para transformarlas en células de memoria y células plasmá-
¡,-
que induce la producción ticas. Los linfocitos Th2 median, mayoritariamente, la respuesta inmune
de péptidos anti microbianos humoral. Los linfocitos Th17 median sobre todo la respuesta inmune infla-
corno 5100 y quimiocinas matoria mediante la producción de IL-17 e IL-22. La IL-17 a su vez regula
atractantes de· células - la producción de péptidos antimicrobianos (S100) y quimiocinas involucra-
inflamatorias). das en la atracción de neutrófilos y otras células del sistema inmune. La
d) Treg regulan el componente
subpoblación Treg expresa altos niveles de CD25 y se encarga de secretar
antiinflamatorio de la
citocinas antiinflamatorias como IL-10 y TGF-P que regulan la activación
respuesta inmune adquirida
(producen IL-1 O y TGF-~). de otras poblaciones de linfocitos e inhiben el desarrollo de enfermedades
autoinmunes en modelos experimentales de ratón.

Polarización
Presentación de linfocitos Respuestas
Reconocimiento de antígenos TCD4+ de citocinas Función

Respuesta
IL­12
inmune
celular

Respuesta
inmune
humoral

­­­+­ IL­17, IL­22 Respuesta

inflamatoria

-.·.TGF-~/
-, .:
lnmunorregulación

FIGURA 9-2 Polarización, secreción de citocinas y función de las subpoblaciones

de linfocitos T CD4+.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO9 113

Actividades biológicas de los linfocitosT CDS

Las células T CDS+ están restringidas al reconocimiento de péptidos en el
contexto de MHC-I. Una vez activados, los linfocitos T CDS+ pueden con-
vertirse en células efectoras (citotóxicas) o células de memoria. Las células ,fi) Funcio~es d~­lo~
T CDS+ citotóxicas, tras reconocer el antígeno para el que son especí­ linfocitos T CDS+
ficas, inducen la muerte celular. Esto permite que los linfocitos T CDS+ • Reconocen antígenos
sean indispensables para la destrucción de células tumorales, alteradas o presentados en el contexto de
envejecidas y de células infectadas (en especial por virus o bacterias intra- MHC-1.
celulares). Dado que las moléculas MHC-I se expresan en todas las células • Partic~pan en la respuesta
nucleadas, los T CDS+ pueden reconocer y eliminar cualquier célula que inmune contra virus y tumores.
presente el antígeno a través del MHC- I. Las células T CDS+ activadas -Los mecanismos citotóxicos
contienen gránulos ricos en granzimas y perforinas, secretan citocinas involucran liberación de
(IFN­y y TNF­o:) y activan macrófagos. Los mecanismos de inducción de granzimas y. perforinas.
muerte celular empleados por las células T CDS+ están relacionados con la = lnducen apoptosis de células
infectadas y tumorales a través
liberación de granzimas y perforinas, y con el contacto celular directo vía
del ligando Fas.
ligando Fas. Dicho ligando causa la muerte celular por apoptosis.

Activación de los linfocitos B

Las células B pueden ser activadas por dos rutas, dependiendo de la natura-
leza del antígeno. La vía timo­independiente se basa en el reconocimiento ,,fi) Activación
de linfocitos B
directo de componentes de la pared bacteriana (LPS, antígenos poliméricos
y polisacáridos capsulares como en el caso del neumococo) por las inmu- •Directamente por antígenos
timo­independientes, cómo LPS
noglobulinas de membrana (IgM). Este reconocimiento activa la célula B
o polisacáridos bactejianos.
e induce la generación de células plasmáticas secretoras de IgM. Por otro
• La activación por aAtígenos
lado, en la activación por la vía timo­dependiente , la célula B se comporta timo­dependientes requiere
como una CPA. Por medio de la IgM, el linfocito B reconoce los antíge- células T.
nos para después endocitarlos, procesarlos y presentarlos en el contexto de •Se diferencian tras la
MHC-II a la célula T CD4+. Moléculas accesorias estabilizan la interacción cooperación con linfocitos T
entre ambos linfocitos. Durante esta interacción el linfocito Th libera cito- a linfocitos B de memoria y
cinas involucradas en la inducción de la proliferación y diferenciación de células plasmáticas productoras
linfocitos B en células plasmáticas productoras de anticuerpos o células B de anticuerpos.
de memoria, que también participan en el control del cambio de isotipo y la
maduración de la afinidad de los anticuerpos.

La presentación antigénica en la reactivación

de células de memoria
Los linfocitos de memoria (linfocitos T y B) generados después de la activa-
ción de la respuesta inmune adquirida del hospedero y la resolución de un
proceso infeccioso suelen encontrarse en circulación, tejidos periféricos y
órganos linfoides secundarios. Al momento de un segundo encuentro con
el mismo agente patógeno, los linfocitos de memoria tendrán la capacidad
de responder de una manera más rápida y eficaz. Los mecanismos de reacti-
vación de los linfocitos T de memoria (Th o Te) se dan también mediante el
reconocimiento de antígenos presentados en contexto de moléculas MHC,
en tanto que los linfocitos B de memoria estimulados por antígenos timo-
dependientes continúan requiriendo la cooperación T durante respuestas
subsecuentes.

1 Importanciade la respuesta inmune

adquiridaen la salud humana
El procesamiento, la presentación del antígeno y la activación de los linfoci-
tos son pasos importantes en la inducción de la respuesta inmune adquirida.
Una falla en cualquiera de estos procesos compromete el estado inmune del

ERRNVPHGLFRVRUJ
114 PARTE1

individuo y su capacidad para controlar un proceso infeccioso. Estas altera-

ciones pueden dar lugar a infecciones crónicas o aun la muerte.
Se han reportado alrededor del mundo enfermedades por deficiencias
en el procesamiento de antígenos; aquí se mencionan ejemplos de ellas:
a) Los pacientes con deficiencias en la proteína TAP presentan infecciones
bacterianas recurrentes de vías respiratorias e inclusive lesiones granulo-
matosas en la piel; la deficiencia en la expresión de TAP se ha relacionado
con el síndrome similar a la granulomatosis de Wegener. b) El síndrome del
linfocito desnudo tipo I, en el que la deficiencia de TAP2 está asociada con
la reducción en la expresión de moléculas del MHC-I en la superficie de las
células. La enfermedad se caracteriza por una colonización bacteriana cró-
nica cuando los pacientes alcanzan el último período de la infancia. Además,
se ha observado que se impide el desarrollo de la maduración de linfocitos
T CDS. La ausencia de expresión del MHC-II en la CPA es de carácter auto-
sómica recesiva y resulta en una c) deficiencia grave combinada (deficiencia
en la respuesta inmune tanto celular como humoral) llamada síndrome del
linfocito desnudo tipo II. Los pacientes con esta deficiencia experimentan
infecciones recurrentes de todo tipo, como respiratorias y del tracto gas-
trointestinal, con diarrea y malabsorción grave, así como hipogarnmaglobu-
linemia desde el primer año de vida.

Conclusión
El procesamiento de antígenos por las rutas citosólica y endocítica permite
la presentación de péptidos antiqénicos a los linfocitos T en el contexto
de las moléculas del MHC. La presentación de los péptidos conduce a la
activación de la respuesta inmune adquirida, en la que efectores celulares y
moleculares participan en el control de tumores e infecciones por microor­
ganismos patógenos.

wWw Véase en sitio web C

• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
 El complejo mayor de
hístocompatíbllldad y las
moléculas H;LA: estructura
química, funciones, qenes y
pruebas inmunológicas para
su típlflcaclón
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Contenido
Resumen conceptual
o Introducción

] Resumen conceptual
El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés majar histo-
compability complex) es un grupo de genes que codifica para las moléculas
del sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA, del inglés human
o Complejo mayor de
histocompatibilidad en el hombre
o Moléculas HLA clases 1y11
Estructura de las moléculas clase 1
leucocyte antigens). Las moléculas HLA se expresan en todas las células nu­ Estructura de las moléculas clase 11
cleadas (HLA­1) o exclusivamente en aquellas que participan en la respuesta Función de las moléculas HLA clases 1y11
inmune específica (HLA­LI). Esta familia de moléculas es de gran importancia
Expresión de las moléculas HLA
clínica. Se ha encontrado una fuerte asociación entre el sistema HLA y cier­
tas enfermedades, pues la presencia de algunos haplotipos se relaciona o Haplotipos del HLA
con trastornos específicos, principalmente de tipo autoinmune. Los antí­ o Polimorfismo de las moléculas HLA: la
genos HLA­1 y 11, también conocidos como antígenos de histocompatibili­ aceptación o el rechazo de un trasplante
dad, están implicados en el rechazo de trasplante de órganos y tejidos. Las o El sistema HLA y el trasplante
diversas pruebas de laboratorio utilizadas para tipificar las moléculas HLA Trasplante de células madre
(pruebas serológicas, moleculares y celulares) son de gran utilidad en el hematopoyéticas (stem ce/Is)
campo del trasplante porque el conocimiento del haplotipo HLA entre el o El sistema HLA en las reacciones
posible donador y receptor de órganos reduce la probabilidad de rechazo. por transfusión sanguínea
o Aloinmunización hacia los
antígenos del HLA
o El sistema HLA y la enfermedad
o Pruebas de laboratorio para
la tipificación del HLA
Introducción
Métodos celulares
En 1948, Snell y Gorer fueron los primeros en identificar el complejo mayor
Métodos moleculares
de histocompatibilidad al reconocer su importancia en el rechazo de tumo-
o Conclusión
res en ratones. Años más tarde, Medawar y Billingham, mediante estudios
de trasplante de piel, establecieron la existencia de una base genética para el
reconocimiento del injerto como un tejido extraño y denominaron a los res-
ponsables de este fenómeno genes de histocompatihilidad. En el caso de
los humanos, Jean Dausset descubrió la primera molécula relacionada con
el MHC En 1958, la denominó Mac, que en la actualidad se conoce como
HLA-A2. Pronto se concluyó que existía una relación entre esos antíge- l
1
nos y la supervivencia de riñones trasplantados. El doctor Baruj Benacerraf
quien compartió con Snell y Dausset el Premio Nobel en 1980, publicó que
la producción de anticuerpos está bajo el control de un gen autosómico 1
utilizando las cepas de cobayos 2 y 13 inmunizados con el antígeno de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 116 PARTE1

dinitrofenol (DNP) acoplado a un esqueleto de polilisina. Luego los doctores

Rolf Zinkernagel y Peter Doherty, quienes recibieron el Premio Nobel en
1996, encontraron que los linfocitos T citotóxicos reconocían el virus de la
coriomeningitis linfocitaria solamente y lisaban las células infectadas siem-
pre y cuando compartieran el mismo haplotipo del H-2 del ratón, es decir,
las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad.
En la actualidad, los antígenos relacionados con el MHC se contabilizan
en más de 12 000. Los loci responsables de la síntesis de esas moléculas se
agrupan en una región denominada MHC, la cual codifica para el grupo
de antígenos HLA que se expresan en la superficie de todas las células. Los
antígenos HLA se identificaron y caracterizaron primero usando anticuer-
pos humanos dirigidos contra leucocitos (aloanticuerpos). Se observó que
estaban presentes en el suero de mujeres multíparas y en pacientes que
recibieron varias transfusiones de sangre, es decir, multitransfundidos . Des-
pués, se encontró una asociación entre el rechazo de injertos y el desarrollo
de anticuerpos contra leucocitos alogénicos, por lo que el sistema del HLA
se ha conocido como antígeno de trasplante. Sin embargo, las funciones
fundamentales de las moléculas HLA son el reconocimiento antigé­
nico, la presentación de antígenos a las células inmunocompetentes y
la regulación de la respuesta inmune.
1
1
Complejo mayor de histocompatibilidad
en el hombre
El MHC corresponde a un grupo de genes localizados en el brazo corto
~ del cromosoma 6 en el humano, que codifica para un grupo de moléculas
i que se expresan en la superficie de todas las células nucleadas y muestra una
gran diversidad entre individuos y especies. El MHC en los seres humanos
está dividido en tres regiones que codifican para las moléculas de clases II,
III y I respectivamente (Figura 10­1). En cambio en los ratones el sistema
se llama H - 2 y sus genes también codifican para moléculas de clases I y II;
esos genes se localizan en el cromosoma 17.

Moléculas HLA clases 1 y 11

El MHC clase I (MHC-I) y clase II (MHC-II) codifica moléculas llamadas
antígenos leucocitarios o de histocompatibilidad HLA-I y HLA-II, impli-
cadas en la presentación de antígenos, el reconocimiento antigénico y la
regulación de la respuesta inmune, así como en el rechazo de trasplantes.
Las moléculas HLA­1 son moléculas que participan en la presentación
de antígenos y la activación específica de linfocitos T citotóxicos (CDS),
mientras que las moléculas HLA-II son proteínas que presentan el antí-
geno que es reconocido por la subpoblación de célulasT CD4. Las moléculas
HLA-III incluyen algunos componentes del complemento, como C4 y C2

lt -lmllll• Cromosoma6

Clase 11
~\~ Clase 111 Clase 1

Glo DM DP DQ DR B C A

f·
' Centrómero
f3 a f3 a f3 a [3 f3 a

FIGURA10-1 Región del MHC en el brazo corto del cromosoma 6.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 1 O 117

TABLA 10­1
Clasificación de las moléculas HLA.
n'l"!~:·~ ....~¡-
r!? 'i. '._ ;.;.., : :· \·if'·riJ!ol~~ul?~. d~t c;ó~~lejo_1!1~~~-~ d"e.,!~t~~~~~é!~~~il~~".a,~~=­~D~t
:¡.7 -='ii:."'7.~-~ :r-~~~-~ ·r- ~:>;>,?..:..":¡~ .... : ~-·:- .­~·n:;io;.'F.;..,,.~~,J"!j'.".._""'­.,~~­~~~ .. ~s:•·;·1".;"*"""'~1~.,.,t--;~~

:}\. H~­;~~­ · Clásicas No clásicas

Clase 1 HLA­B, C y A HLA­E, F, G y H

Clase 11 HLA­DP, DO y DR HLA­DM y DO, TAP­1 y TAP­2

Clase 1 1 C2, C4, LTA, TNF Hsp70, etc.

de la vía clásica, factor B de la vía alterna y proteínas de choque térmico

(Hsp70), entre otras.
Los genes MHC de la región I clásicos codifican para las moléculas
HLA-B, C y A (en ese orden). Las codificadas por MHC-I no clásicos se
denominan HLA-E, F, G y H. La región MHC-II contiene varios loci que
codifican para las moléculas clásicas HLA-DP, DQ y DR, mientras que las
moléculas HLA no clásicas son HLA-DM y DO. La región MHC clase II
también codifica para distintas proteínas, como TAP-1 yTAP-2(Tabla10-1).

Estructura de las moléculas clase 1

Estas moléculas se expresan, es decir, están presentes, en la superficie celular
de todas las células nucleadas del organismo sean parte o no del sistema
inmune.
Las moléculas clase I (HLA-B, HLA-C y HLA-A) se encuentran cons-
tituidas por dos cadenas polipeptídicas: una cadena pesada alfa (a) glu-
cosilada, con un peso_ molecular de 45 kD, unida por medio de enlaces no
covalentes a una cadena ligera beta-2 microglobulina (~2m), con un peso
molecular de 12.5 kDa. La cadena pesada alfa, altamente variable entre
individuos de la misma especie, es responsable del polimorfismo antigénico
de las moléculas de histocompatibilidad. La cadena pesada tiene tres domi-
nios extracelulares (al, a2 y a3), una región transmembranal y un dominio
intracitoplasmático. Los dominios al y a2 contienen secuencias de aminoá-
cidos variables que determinan la especificidad antigénica de las molécu-
PBS
las. La cadena ~2m es invariante, es decir, no polimórfica; el gen que la
codifica no está presente en el MHC, sino que se localiza en el cromosoma
16. El análisis químico o estructural de la ~2m revela que pertenece a la a1

superfarnilia de las inmunoglobulinas, con una notoria homología con el

tercer dominio constante de la cadena pesada de la inmunoglobulina. Al
juntarse el dominio a3 y la cadena ~2m, forman un enrollarniento parecido
al dominio constante de la inmunoglobulina. Los dominios al y a2 de la
cadena pesada constituyen una estructura única que es el sitio de unión del a3
péptido antigénico (PBS, del inglés peptide binding site). El sitio de unión
en la molécula de clase 1 acomoda un péptido procesado de 8 a 10 u 11
residuos de aminoácidos, predominantemente monómeros (Figura 10-2). ~­2 microglobulina
La estructura química definitiva se obtuvo por medio de cristalografía de
rayos X y permitió identificar el sitio preciso donde se forma la porción de ~
una pequeña hendidura que reacciona con el péptido antigénico procesado ~
por las células presentadoras profesionales, como el macrófago y las células Membrana

dendríticas.
FIGURA 10­2 Esquema de la molécula
HLA­1 que muestra las cadenas alfa
Estructura de las moléculas clase 11
(a) y beta­2 microglobulina (~2m),
Las moléculas clase II (HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP) son glucopro- además del sitio de unión con el
teínas que también se encuentran en la superficie de células del sistema péptido antigénico (PBS).

ERRNVPHGLFRVRUJ
118 PARTE 1

inmune como las presentadoras de antígeno, como macrófagos y dendrí-

ticas, además de algunos linfocitos T y algunos linfocitos B. Están forma-
das por dos cadena asociadas entre sí mediante interacciones no covalen-
tes. La cadena pesada o alfa (u) tiene un peso molecular aproximado de
33 kD, mientras que el peso molecular de la cadena ligera o beta (~) es
de 29 kD. Ambas cadenas tienen una organización muy semejante: están
constituidas por dominios extracelulares (al y a2; ~1 y ~2) anclados a una
porción transmembranosa y un dominio citoplásmatico.
Los dominios al y ~1 forman el sitio que une antígeno (PBS), en el
que se acomodan péptidos de un tamaño equivalente a 12 aminoácidos o
más. Cada dominio consta de 90 a 96 aminoácidos (Figura 10­3).

Funciónde las moléculas HLA clases 1 y 11

En 1974, Zinkemagel y Doherty demostraron que los linfocitos Ty las célu-
las presentadoras de antígeno deben tener las mismas moléculas del MHC
para participar en la respuesta inmune citotóxica. Cuando los péptidos an -
Membrana
tigénicos están unidos a moléculas MHC y son reconocidos a su vez por el
receptor de la célula T (TCR, del inglés T cell receptor), se le llama fenómeno
FIGURA 10-3 Esquema de la molécula
HLA-11 que muestra las cadenas alfa
de restricción MHC. Se conoció con el nombre de restricción genética o res-
(a) y beta (~), además del sitio de tricción MHC el hallazgo experimental reportado por diversos autores que
unión al péptido antigénico (PBS). utilizaron cultivos de linfocitos y macrófagos para estudiar la cooperación en
la producción de anticuerpos, la respuesta alogénica, la respuesta prolifera-
tiva de linfocitos T a antígenos y mitógenos así como la respuesta citotóxica
de linfocitos T. En todos esos experimentos quedó claro que la existencia de
la función efectora de las células del sistema inmune requiere que las células
compartan el mismo fondo genético que codifica para las moléculas de da -
ses I y II tanto en las células presentadoras como en los linfocitos efectores.
Puede resumirse que los antígenos HLA tienen como función princi­
pal recoger péptidos antigénicos desde el interior de las células presen­
tadoras, como macrófagos y dendríticas, transportarlosa la superficie
celular y allí presentarlos a las células T CD4 o CDS.
La naturaleza y la fuente de los péptidos que podrían unirse a las mo-
léculas clases I o II son diferentes. A través de su TCR, las células T recono-
cen los péptidos endógenos producidos en la presentadora profesional que
fagocitó, procesó y presenta los antígenos en forma de péptidos, los cuales
provienen de los virus o bacterias intracelulares pero con mayor abundancia
,Q Características
y frecuencia de moléculas propias que están deterioradas, mientras que las
y funciónde las
células T restringidas a clase 11 reconocen antígenos derivados exógena­
moléculas HLA 1y11
mente. El complejo péptido-molécula clase I es reconocido porTCR presen-
•Se codifican en la región
tes en células T CDS, en tanto que el complejo péptido-molécula clase II es
MHC en el brazo corto del
reconocido por TCR presentes en linfocitos T CD4. Las moléculas clase I
cromosoma 6.
= Las moléculas HLA 1 y 11 regulan se expresan en todas las células nucleadas, mientras que la expresión de las
la respuesta inmune. moléculas clase II se restringe principalmente a linfocitos T CD4 y células
• HLA clase 1 están presentes en presentadoras de antígenos (CPA), incluidos linfocitos B, monocitos/macró-
todas las células nucleadas y fagos, células dendríticas y células de Langerhans.
participan en el reconocimiento Durante el proceso de reconocimiento entre TCR y el complejo HLA-
de antígenos por células T CD8. péptido, los correceptores CD4 o CDS ayudan a reconocer el epítopo si-
• HLA clase 11 están presentes en tuado en el HLA. La molécula CD4 interactúa con la molécula clase II en la
células T CD4 y CPA, y participan CPA, mientras que la molécula CDS interactúa con la cadena pesada de la
en el reconocimiento de molécula clase I en las células blanco (Figura 10­4).
antígenos por células T CD4.
Todas las células nucleadas del organismo poseen una vía de procesa-
•Las moléculas HLA­111 incluyen
miento citosólica de proteínas propias o endógenas, que representan proteí-
algunos componentes del
complemento.
nas alteradas, modificadas o deterioradas, proteínas tumorales que se van a
reciclar para generar aminoácidos que se vuelven a utilizar en la síntesis de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPITULO 1 O 119

CD4

CDS

HLA-1 HLA-11

FIGURA 10-4 Correceptores del sistema HLA. La molécula CDS participa en

el reconocimiento de las moléculas HLA-1; la molécula CD4 participa en el
reconocimiento de las moléculas HLA-11.

nuevas proteínas. Por esta vía también se generan péptidos de patógenos in-
tracelulares como virus y bacterias intracelulares. En este proceso suceden en
resumen los siguientes pasos: las proteínas que se van a degradar se"marcan"
con una proteína llamada ubiquitina, quedan ubiquitinadas, y luego entran
a su degradación en los proteosomas, que son agregados macromoleculares
de proteínas con actividad enzimática, donde se generan los péptidos. En ,~ Las moléculas HLA
un paso posterior estos péptidos son transportados por proteínas especiales y sus funciones
llamadas tapasinas (o TAP) al retículo endoplásmico, donde continuarán su <Las moléculas HLA están
proceso hasta el ensamblaje, como se detalló en el capítulo 9 de este libro. constituidas por cadenas alfa y
Por la vía endocítica, en cambio, se procesan los antígenos exógenos beta.
provenientes de bacterias y patógenos que son fagocitados para finalmente •Las moléculas HLA clase 11 sólo
generar péptidos de 13 a 18 aminoácidos que son luego ensamblados con se expresan en células del
las moléculas clase II, como se describió en el capítulo anterior de este libro. sistema inmune.
•La función fundamental de las
moléculas HLA clases 1 y 11 es la
Expresión de las moléculas HLA
presentación del antígeno.
Las moléculas HLA­1 se expresan en la superficie de todas las células •Son altamente polimórficas:
nucleadas de nuestro organismo, a diferencia de las moléculas de clase cada individuo tiene un HLA
11, que lo hacen solamente en los linfocitos B, las CPA (monocitos, ma- único, diferente.
crófagos y células dendríticas) y los linfocitos T CD4 activados (Tabla •Se heredan de padres a hijos
10-2). en forma mendeliana simple
Los niveles de expresión, es decir cuántas moléculas se expresan en la autosómica.
•Están involucradas en el rechazo
superficie de las células, dependen de muchos factores del microambiente
de trasplantes.
celular, por ejemplo la presencia de ciertas citocinas como interferones que
• Están asociadas con la
aumentan la expresión de estas moléculas; pero los medicamentos inmu- frecuencia de algunas
nosupresores y los corticoesteroides disminuyen la expresión, lo mismo que enfermedades autoinmunes.
ciertos agentes infecciosos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 120 PARTE 1

TABLA 10­2
Variación de la expresión de las moléculas HLA 1 y 11 en las
diferentes células del organismo.

Expresión de las moléculas HLA

Tejido 1 HLA de clase 1 1 HLA de clase 11

Tejidos linfoides
Células T +++ +

Células B +++ +++

Otras células presentadoras de antígenos +++ +++

(p. ej., células de Langerhans)

Células epiteliales del timo + +++

Otras células nucleadas

Neutrófilos +++

Hepatocitos +
Riñón +
Cerebro +

l1
Haplotipos del HLA
El conjunto de alelos del MHC presente en cada cromosoma se denomina
1 haplotipo. En los seres humanos, cada alelo de un HLA recibe una desig-
nación numérica; por ejemplo, un haplotipo de HLA de un individuo puede
ser HLA-A3, HLA-B5, HLA-C12 y DP7 con DR52. Todos los individuos
heterocigotos tenemos dos haplotipos de HLA, uno de origen paterno
y el otro de origen materno. La expresión de los productos del MHC en la
superficie celular es codominante, es decir, un individuo expresa dos molé-
culas diferentes codificadas por cada una de las regiones del MHC; ambas
contribuyen igualmente al fenotipo. La Figura 10-5 muestra un ejemplo de
la herencia autosómica mendeliana del haplotipo del HLA de los padres a
r
l
los hijos.

Padre Madre

i ¡
HLA­A1, HLA­A3 HLA­A2, HlA­A29
HLA­87, HLA­88 HLA­844
HLA­DR15, HLA­DR17 HLA­DR4, HLA­DR7

Hijo 1 Hijo 4

HLA­A1: HLA­A2 HLA­A3, HLA­A29

HLA­88, HLA­844 HLA­B7, i­lLA­844
HLA­QR, ·HLA­DR17 l:ILA­DR7, HLA­DR15

FIGURA 10­5 Esquema de la herencia mendeliana de los antígenos HLA.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 10 121

Polimorfismode las moléculasHLA:

la aceptacióno el rechazo de un trasplante
Las moléculas HLA se caracterizan por su gran polimorfismo (término que
describe la variabilidad de la secuencia de aminoácidos en proteínas codi-
ficadas por genes alélicos) tanto de alelos como de su número de aminoá-
cidos. El polimorfismo de las moléculas HLA en los tejidos trasplantados
determina su rechazo o aceptación.
El polimorfismo es tan extenso que cada ser humano tiene un HLA
único, diferente; esto hace prácticamente imposible que do? personas, in-
cluso .hermanos o padres e hijos, compartan exactamente los mismos ha-
plotipos. En la clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C), las variaciones son casi de
forma exclusiva de la cadena pesada de los dominios al y a2 (Figura 10-6). Las
moléculas clase I no clásicas (HLA- E, F, G y H) presentan un polimorfismo
limitado .
El polimorfismo de las moléculas de clase Il ocurre en el primer dominio
amino terminal del dominio ~1 de los productos DR~l, DQ~l y DP~l (Figura
10-7). Las moléculas de clase Il no clásicas no son polimórficas y cumplen
funciones muy distintas respecto a las moléculas MHC clase II clásicas.
Las diferencias de algunos pocos aminoácidos en estas proteínas poli-
mórficas determinan si un órgano o tejido que se trasplante será rechazado
o aceptado. Quedó claro desde hace muchos años que entre más diferencias
existan entre las moléculas del HLA entre el donador y el receptor, a) el
tiempo de rechazo, b) su intensidad y e) la necesidad de administrar mayor
cantidad de inmunosupresores son directamente proporcionales. Por ello,
para un alotrasplante de donador vivo relacionado se busca a quienes com -
partan el mayor número de haplotipos. Esto se evidencia de manera clara y
detallada en el capítulo 18 de este libro.

o:1 o:2 o:3

10
1 20 50 70 90 110 130 150 170
1
190 210
1
230 250
111
270 290

Aminoácido

FIGURA 10-6 Polimorfismo de las moléculas HLA-1 que muestran la mayor

variabilidaden los dominios a1 y a2.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 122 PARTE 1

~1 ~2

10 30 50 70 90 110 130 150 170 190

Aminoácido

FIGURA 10-7 Polimorfismos de las moléculas HLA-11.

El sistema HLA y el trasplante

Las moléculas de clase I HLA-A y HLA-B y de clase II HLA-DR se cono-
cen como antígenos de trasplante. Datos recientes indican que HLA-C
también afecta el trasplante de células hematopoyéticas, mientras que no
se ha descubierto un papel concreto de HLA-DQ ni de HLA-DP en estos
procesos.
El rechazo hiperagudo ocurre en pacientes que tienen anticuerpos
preformados contra antígenos del órgano o tejido trasplantado (anticuer-
pos contra antígenos de grupo sanguíneo y anticuerpos contra HLA). La
reacción aguda es primariamente el resultado de la respuesta mediada por
linfocitos T. El rechazo crónico puede deberse a los anticuerpos y a la res-
puesta mediada por células. Estas reacciones se tratarán con más detalle en
otro capítulo de esta obra.

Trasplante de células madre hematopoyéticas (stem ce/Is)

El trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas se usa como tra-
tamiento en enfermedades malignas, inmunodeficiencia congénita grave y
¡, algunas enfermedades metabólicas hereditarias. El sistema HLA constituye
1

¡ la mayor limitación en cuanto a este tipo de trasplantes: su grado de compa-

tibilidad es una buena predicción del resultado clínico. Un trasplante de un
donador no relacionado se asocia con aumento de la incidencia de respues-
f tas del tipo injerto contra huésped (GVHD, del inglés graft versus host di-
sease). Tal aumento es el resultado del entrecruzamiento parcial en los alelos
HLA y, tal vez, de los antígenos menores relacionados. Por esta razón, antes
de llevar a cabo trasplantes de células madre es imperativo identificar y se-
leccionar al donador con el HLA más parecido o compatible con el receptor.

El sistema HLA en las reaccionespor transfusiónsanguínea

El sistema HLA puede causar efectos adversos en la transfusión de sangre
humana. Esos efectos están mediados principalmente por anticuerpos anti-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 1 O 123

HLA desarrollados en contra de los leucocitos del donador. Por lo general

los anticuerpos son inducidos después de varios episodios de aloinrnuniza-
,'fJ Las moléculas HLA
y su asociación con
ción, de los que los más comunes son el embarazo y otras transfusiones o la enfermedad
trasplantes previos. Las reacciones por transfusión pueden causar febrícula
•Son altamente polimórficas:
y daño agudo a pulmón.
cada individuo posee un HLA
único.
Aloinmunizaciónhacia los antígenosdel HLA = Están involucradas en el rechazo
de trasplantes.
Las mujeres multíparas a menudo son aloinrnunizadas durante el embarazo = Están asociadas con la
con antígenos HLA de sus hijos, ya que algunos haplotipos de su HLA son frecuencia de algunas
heredados de su padre biológico; con este estímulo repetido, el sistema in- enfermedades autoinmunes.
mune de la madre forma anticuerpos anti-HLA que persisten. La aloinmu-
nización primaria por transfusión sanguínea es causada por los leucocitos
normalmente contenidos en los productos celulares de la sangre. Se detec-
tan anticuerpos anti-HLA en 25% a 30% de los pacientes leucémicos trans-
fundidos y pueden estar presentes en 80% de aquéllos con anemia aplásica
por las frecuentes transfusiones. Los pacientes leucérnicos son transfundi-
dos en varias ocasiones mientras reciben su quimioterapia, la cual induce
inrnunosupresión y reduce la incidencia de la aloinmunización.

El sistema HLA y la enfermedad

La importancia médica de las moléculas HLA se centra fundamentalmente
en el campo de los trasplantes y en sus asociaciones con determinadas en-
fermedades. En los trasplantes de órganos como riñón, hígado, corazón y
pulmón, la tipificación del MHC se usa de manera rutinaria. Los trasplantes
de médula ósea, corazón y pulmón requieren un análisis del HLA-DRB, así
como de los antígenos menores de histocompatibilidad, todo con la finali-
TABLA 10-3
dad de reducir los posibles rechazos y mejorar la sobrevida.
Enfermedades relacionadas
Algunas enfermedades humanas ocurren con mayor frecuencia en in-
con haplotipos del HLA.
dividuos portadores de determinado alelos del HLA. Existen diferentes me-
canismos posibles de su asociación con la enfermedad, por ejemplo: a) los
relacionados con su función presentadora de antígeno, b) el desequilibrio
de enlace con el verdadero gen de susceptibilidad y e) los receptores para Hemocromatosis A3
agentes infecciosos. Espondilitis 827
El mecanismo exacto de la relación entre el HLA y la enfermedad no anquilosante
está bien definido todavía, de modo que determinados factores ambientales
Artritis DR4y DR1
y genéticos podrían también jugar un papel importante en la etiología y
reumatoide
evolución de ciertos trastornos. Las asociaciones más conocidas se mani­
fiestan en las enfermedades autoinmunes y en la elevada susceptibilidad Esclerosis DR2, DR81*1501,
a determinados agentes infecciosos o procesos clínicos. Por ejemplo, se ha múltiple DR85*0101
descubierto que en las enfermedades autoinrnunes los haplotipos involu - Uveítis anterior 827
erados con más frecuencia son HLA-At BS y DR17. En la Tabla 10­3 se aguda
presenta una lista parcial de las enfermedades más importantes asociadas
Narcolepsia DQ6
con distintos alelos HLA. Un caso que llama poderosamente la atención es
el de la presencia del HLA-B27 en pacientes con diagnóstico comprobado Miastenia gravis DR3
de espondilitis anquilosante. Otras enfermedades como la diabetes mellitus Tiroiditis 835
tipo I, la enfermedad celíaca y la artritis reumatoide también tienen una re- subaguda
lación alta con ciertos haplotipos del HLA como el HLA-DQ y el HLA-DR.
Diabetes IDQ8/DQ2,
mellitus DOA1*0501,
Pruebas de laboratoriopara la tipificacióndel HLA D801*0201,
DOA1*0301,
Se denomina tipificación del HLA al análisis de laboratorio utilizado para DOB1*0302
conocer los alelos de un determinado individuo y que se realiza mediante
Psoriasis vulgar Cw6
métodos celulares y moleculares (Figura 10­8). La tipificación del HLA co-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 124 PARTE 1

Citometría de flujo
•Celulares
(linfocitos) = Prueba de Terasaki
{ (microlinfocitotoxicidad)

.
Sangre • Reacción en
Extracción
• Moleculares cadena de la
de sangre completa
{ polimerasa (PCR)
(linfocitos)

FIGURA 10-8 Métodos de tipificacióndel HLA.

bra particular importancia en las siguientes situaciones: a) estudios de aso-

;Q Pruebas de laboratorio
ciación con alguna enfermedad (p. ej., en la espondilitis anquilosante existe
para la tipific;ación
t; del HLA una asociación de más de 80% con HLA-B27), b) trasplantes de órganos y
li:I ·•Métodos celulares:
médula ósea, y e) estudios de filiación familiar.
¡k
citometría de flujo y
m icrol i nfocitotoxicidad. Métodos celulares

!
•Métodos moleculares: reacción En 1964 el dodor Paul Terasaki desarrolló una prueba de microlinfocitotoxi-
en cadena de la polimerasa. cidad para tipificar el HLA (Figura 10­9), la cual utiliza anticuerpos mo-
noclonales específicos para los diferentes antígenos HLA tipos I y II. En
presencia de complemento, las células reconocidas por el anticuerpo se lisan
1
y de esta manera se tipifica el HLA correspondiente. En la actualidad la
1·
tecnología de citometría de flujo permite tipificar los haplotipos del HLA
sobre las células utilizando anticuerpos monoclonales específicos marcados
con fluorocromos.

Anticuerpo monocional
anti­HLA­827

se extraen· 627
~
Linfocitos

627

Suero de conejo
(fuente de
complemento) Lisis:
paciente positivo
para la molécula
HLA­827

FIGURA 10-9 Prueba de tipificaciónde HLA por microlinfocitotoxicidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ­­~­­~
CAPÍTULO 1 O 125

1JUUUl úUUlJl Se añade el DNA Identificación

DNA
-=:- ..~
-­
al soporte de DNA
lJUUUI
­­
amplificado

r
~

....
Amplificación

­ -
mediante PCR
~
úlJUUl
- -­
Lavado

~ t
­-
Primers marcados

­­
~~ 1 conbiotina

Extracción de DNA
­ 11

FIGURA 10-1 O Fundamento de la técnica de PCR útil en la tipificación del HLA.

Métodos moleculares
El alto grado de polimorfismo del HLA hizo necesaria la estandarización
de técnicas moleculares, las cuales son capaces de detectar polimorfismos
en el DNA. La técnica molecular que ha sido de más utilidad para detectar
polimorfismos en el DNA es, sin duda, la reacción en cadena de la polime-
rasa (PCR, del inglés polimerase chain reaction). La PCR permite amplificar
segmentos particulares del DNA en sólo pocas horas, por lo que tiene un
uso preponderante en la tipificación del HLA (Figura 10­10).

Conclusión
El MHC es una región que contiene los genes que codifican para las mo­
léculas denominadas HLA­1, las cuales se expresan en todas las células nu­
cleadas, y HLA­11, que se expresan exclusivamente en las células del sistema
inmune. El papel principal del sistema HLA es la regulación de la respuesta
inmune, aunque también posee una función importante en el trasplante de
órganos y tejidos. Estas moléculas se unen a péptidos anti génicos desde el
interior de la célula, los transportan a la superficie celular y allí los presentan
a las células T. Las moléculas de clase 1 presentan los antígenos derivados
de componentes endógenos sintetizados dentro de cualquier célula nu­
cleada por la vía citosólica en los proteosomas, mientras que las moléculas
clase 11 presentan los antígenos derivados de patógenos exógenos.

~--~
wWw' Véase en sitio web "f C

• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
Citocina.s:
su papel en la respuesta
inmune y su aplicación
en la medicina
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Contenido
o Resumen conceptual
Resumen conceptual o Introducción
Las citocinas son proteínas o péptidos de peso molecular pequeño pero o El impacto de la biología molecular
con potentes efectos biológicos entre los que se incluyen atraer otras cé­ en el conocimiento de la estructura
lulas; inducir la proliferación, el crecimiento y la diferenciación celulares; y y función de las citocinas
regular la producción de eritrocitos, neutrófilos, macrófagos y otras estirpes o La clasificación de las citocinas
de células. Pueden clasificarse: a) según su estructura química, b) según Las citocinas hematopoyéticas
la célula que las produce y c) según su función predominante. Las citocinas
Las citocinas proinflamatorias:
tienen propiedades biológicas únicas como su efecto redundante; su acción IL­1, TNF e IL­6
es pleiotrópica, lo que significa que actúan en diferentes estirpes celulares
Las citocinas antiinflamatorias
al mismo tiempo. Además, algunas pueden tener un efecto antagonista, es
decir, la función opuesta o contraria a otro efecto; por ejemplo, una promo­ Las citocinas Th1 y Th2
tora de la inflamación y otra antiinflamatoria. Por el contrario, algunas tienen L­a IL­2 o factor de crecimiento
un efecto sinérgico, o sea que la acción de una potencia la otra. de linfocitos T
Citocina es un término general aceptado universalmente e incluye cito­ lnterferones
cinas producidas por monocitos, o monocinas, y por linfocitos, o linfocinas. La interleucina 12 {IL­12)
El nombre interleucina se queda corto o incompleto porque algunas de La interleucina 4 (IL­4)
las citocinas tienen efecto sobre células fuera del sistema inmune. Las qui­
El factor beta transformador
miocinas son las citocinas con peso molecular más bajo; sus funciones in­
del crecimiento (TGF­~)
cluyen estimular la quimiotaxis, favorecer la reparación tisular al estimular
Quimiocinas
la angiogénesis e inducir la adhesión celular, por mencionar algunas. Las
citocinas tienen efecto autocrino, paracrino y endocrino. Algunas actúan o Conclusión
dentro y fuera de las células del sistema inmune, afectando los mecanismos
de inflamación, reparación, inmunidad innata e inmunidad adquirida. La
concentración de estos mediadores solubles en la circulación sanguínea es
extraordinariamente baja. Las citocinas juegan un papel fundamental en el
funcionamiento normal de la inmunidad innata y la adaptativa.

Introducción
Se conoce con el nombre de citocinas a un _ ru o de más de cien proteí-
nas y é ti olubles ue en concentraciones bajas tienen efectos io-
lógicos potentes sobre sus células aneo (Figura 11-1). Las características
geñerales de las citocinas se resumen Cfe la siguiente manera: a) no tienen
especificidad como otros efectores del sistema inmune (p. ej., lo~
pos de la respuesta inmune adquirida); b) más bien, el efecto de las citocinas
es, pleiotrópico, es decir, desempeñan más de una función en más de un
tipo celular simultáneamente; y e) algunas citocinas con diferente estructura
quími~_ti_~nepfunciones biológicas'"1guales, por lo que su funcionamiento
es también redundante.
ERRNVPHGLFRVRUJ
128 PARTE 1

Estímulo La especificidad y la redundancia son propiedades o características co-

l munes del funcionamiento del sistema inmune; por ejemplo, en la inmuni-
dad adquirida mediada por anticuerpos se produce más de un anticuerpo

('ijj¡j¡\
V Célula productora
de citocinas
diferente contra un antígeno o más de una clona distinta en el caso de los
linfocitos T. El hecho de tener varios efectos simultáneos (pleiotropía) es
una desventaja desde el punto de vista clínico ya que limita su aplicación
médica debido a los efectos colaterales no deseados cuando se utilizan o se
'
'
ºI bloquea su efecto. El mayor efecto de las citocinas es predominantemente
l local aunque algunas de ellas también tienen efecto sistémico, como la
••
e• producción de fiebre y pérdida del apetito.
• Citocinas
Una característica común a todas las citocinas es su :[Link] efecto bio­
1 lógico. Las concentraciones fisiológicas de estos mediadores se miden en
el orden de los nanogramos, picogramos o incluso fentogramos y aun así
sus efectos repercuten de manera potente por todo el organismo. El peso
molecular de las citocinas, aunque variable, en general se considera bajo:
entre 15 000 y 30 000 daltones.
Célula blanco
Las citocinas pueden clasificarse por su estructuraquímica, su origen
celular, su célula blanco o por la vía de señalización que utilizan. Todas

l
Efecto biológico
estas clasificaciones tienen como único fin facilitar el entendimiento de la
complejidad de estas moléculas, ya que ninguna de las citocinas tiene una
sola función, actúa en una sola célula o ejerce siempre el mismo efecto.
Interleucina (11) es un término inadecuado para nombrar a todas las
FIGURA 11­1 Fundamento básico del
funcionamiento de las citocinas.
citocinas puesto que esta palabra implica que sólo funcionan entre leuco-
citos. Para evitar confusiones, el término linfocina se refiere a las citocinas
que son producidas por linfocitos; en cambio, las citocinas producidas por
macrófagos o monocitos se conocen con el nombre genérico de monoci-
nas. Sin embargo, existen todavía algunas citocinas que ejercen su poderoso
efecto sobre células que no pertenecen al sistema inmune. Por esta razón,
el término adecuado es citocina, para incluir linfocinas, monocinas, qui­
miocinas y otras.
En general, la función de las citocinas se ejerce a corta distancia del
sitio donde se producen (paracrina) o sobre la misma célula productora
(autocrina); sólo algunas tienen un efecto a distancia del sitio de producción
(acción endocrina) (Figura 11­2).
Para simplificar su comprensión, las más de 200 citocinas pueden clasifi-
carse según la parte de la respuesta inmune donde desempeñan su función
principal: a) aquellas que tienen efecto en la respuesta inmune innata o
natural, como IL-1, factor de necrosis tumoral (TNF) e interferón (IFN), que
son producidas por macrófagos, monocitos y células NK en respuesta al
reconocimiento por los PRR (receptores de reconocimiento de patógenos)
de los patrones moleculares asociados a patógenos (LPS, RNA viral, etc.):
y b) las citocinas con efecto en el sistema inmune adquirido o adaptativo,
como IL-2, IL-4 e IL-5, que los linfocitos T producen en grandes cantidades.
Las funciones generales de las citocinas pueden resumirse de la manera
siguiente:

1. Inducen, aumentan o disminuyen la respuesta inmune.

2. Inducen, aumentan o disminuyen la inflamación.
3. Estimulan o disminuyen la cicatrización tisular.
4. Estimulan la hematopoyesis.
5. Regulan la angiogénesis.

La producción de citocinas está regulada de manera compleja ya que

el efecto de las mismas es muy potente. Entre los factores que regulan su
producción están los que dependen de la concentración de citocinas en el

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 11 129

. .
.. ­­­:
••
. , , e•
__)
Citocinas

Acción ­autocrina

·---··-·
···~ -

Acción paracrina Célula cercana

·---::.( )·-···'
Circulación
-.
Célula a distancia
Acción endocrina

FIGURA 11-2 La distancia de acción de las citocinas.

medio ambiente celular y la cantidad del estímulo o del agente microbiano

que indujo su liberación, entre otros. Debe recordarse que hay estímulos que
inducen la producción de citocinas proinflamatorias y al mismo tiempo se
producen otras antiinflamatorias. En fecha reciente se publicó que los micro-
RNA 24 (miR-24) y 27 (miR-27) regulan la expresión de genes importantes
en la diferenciación de linfocitos T cooperadores mediante el bloqueo de los
RNA mensajeros, por ejemplo, para la síntesis de IL-4, lo cual confirma la
complejidad en la regulación de estos potentes mediadores químicos.
Las más de 100 citocinas conocidas por ahora necesitan un receptor
específico localizado en la membrana de las células sobre las cuales ejerce-
rán su función. La afinidad entre el receptor y la citocina es mayor que la
de los anticuerpos por los antígenos o el TCR por el péptido presentado por
moléculas del :tv1HC y se mide por su constante de disociación o Kd, que
varía de 10-10 a 10-12 molar. En general puede decirse que esta afinidad es
alta y aunada al hecho de que muchas de ellas ejercen su función en el sitio
inmediato adyacente, contribuye a explicar el potente efecto biológico que
tienen a concentraciones muy pequeñas.
Los receptores para las citocinas son proteínas de una o más cadenas
peptídicas con una estructura similar, es decir, una porción extracelular, que
es la que tiene la especificidad para la citocina, y una porción intracitoplas-
mática, que traduce la señal para iniciar la cascada de activación que lleva
a la expresión de genes.
Para su comprensión y aprendizaje, las vías de señalización se agrupan
de la siguiente manera:

1. Vía Jak­STAT. Esta vía de señalización es utilizada por los receptores

de citocinas de los grupos I y II. Este grupo comprende las citocinas he-
matopoyéticas como G-CSF y GM-CSF además de IL-2, IL-3 e IL-4 del
ERRNVPHGLFRVRUJ
130 PARTE 1

grupo llamado receptores de citocinas tipo I, pero también las del grupo
de receptores de citocinas tipo II, que incluye IFN­a, IFN­~, IFN-A., IL-
10 y otros receptores de otras citocinas.
Recuérdese que los receptores de citocinas, cuando ocurre la unión
citocina-receptor, activan unas cinasas, es decir, proteínas con actividad
enzimática encargadas de la fosforilación, llamadas JAK 1, 2 y 3 (Janus
activated kineses). Estas proteínas fosforilan los factores de transcripción
inactivos o STAT 1, 2, 3, 4 y 5 que se dimerizan y trasladan al núcleo,
donde activan genes específicos. Es relevante recordar que esta vía de
señalización no es exclusiva de las citocinas.
2. El receptor para la IL­1 utiliza la vía de señalización llamada TIR/
IRAK. Los receptores de la familia IL-1 comparten una secuencia in-
tracitoplásmica de un dominio llamado Toll-like!IL-1R encargada de la
transcripción de genes.
3. La familia de receptores del factor de necrosis tumoral o TNF, que
comprende muchos receptores diferentes, algunos de los cuales ni si-
quiera son receptores de citocinas, se caracterizan porque tienen varias
cisteínas en el dominio extracelular. Estos receptores como TNF­RI y
/iJGeneralidade~ TNF- RII utilizan la vía por TRAP (factores asociados al TNF) que activan
de las citocinas el factor nuclear NF-KB o la de los dominios de muerte por Fas y su
= Scn un grupo de más de 200 ligando o FasL encargados de mediar la apoptosis o muerte celular
proteínas y péptidos solubles programada. El TNF­a y el TNF­~, entre otros, usan esta vía.
con potentes efectos biÓlógicos. 4. Receptores alfa hélice transmembranales . Éstos son los receptores
•Sus concentraciones en sangre para quimiocinas; la señalización utilizada por este grupo de citocinas
o tejidos son muy bajas (se · quimioatractantes ocurre a través de la proteína G. Se sabe que los re-
miden en nanogramos y ceptores de este grupo se asocian con proteínas que a manera de espiral
picoqrarnos). se ubican en la membrana y tienen porciones extracelulares y porciones
•Tienen efecto pleiotrópico y
intracitoplásmicas que se acoplan a la proteína G.
redundante.
•Tienen, en general, un bajo El avance en el conocimiento de las citocinas y sus receptores ha permitido
peso molecular (entre 15000 y
a los médicos utilizar anticuerpos monoclonales dirigidos a diferentes deter-
30000 D).
minantes de algunas de esas citocinas o de sus receptores para el tratamiento
•Pueden [Link] efecto autocrino,
paracrino o endocrino.
de enfermedades autoinmunes, cáncer, control del rechazo de trasplantes
o estímulo de médula ósea. En la Tabla 11­1 se mencionan algunos ejem-
plos de anticuerpos monoclonales que se emplean con éxito actualmente.

El impactode la biología molecular

en el conocimientode la estructuray función
de las citocinas
Durante la segunda mitad del siglo xx, el conocimiento que se tenía acerca
de las citocinas era escaso. A medida que fueron describiéndose las células
que participan en la respuesta inmune y su regulación, se identificaron los
primeros efectos biológicos presentes en el medio de cultivo donde se en -
contraban las células a las que era atribuida una función. En otras palabras,
las células participaban secretando sustancias que eran capaces de sustituir
la presencia de las células. Éste fue el caso del descubrimiento de la inter­
leucina 1 (IL-1), llamada originalmente factor activador de linfocitos (LAF,
del inglés lymphocyte activating factor), descrita por el doctor Igal Gery. El
ensayo para demostrar su existencia consistía en obtener timocitos de ratón
y estimularlos con un mitógeno que inducía la proliferación de linfocitos T.
En condiciones normales se requiere la presencia de monocitos o macrófa-
gos para que este proceso ocurra. Sin embargo, la necesidad de macrófagos
se descartó cuando se observó que el sobrenadante o el medio de cultivo
de monocitos estimulados con lipopolisacárido (LPS) era capaz de produ-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 11 131

lt TABLA 11-1
Ejemplos de anticuerposmonoclonalescontracitocinaso sus receptoresque se
utilizanen el tratamientode algunasenfermedadeshumanas.
- -~ -
Citocina o receptor reconocido
por el anticuerpo monoclonal Uso [Link] Sales
' ' '
Receptor de TNF quimérico ~ Artritis reumatoide Etanercept

Anticuerpomonoclonalcontra Artritis reumatoide, enfermedad de lnfliximab o

el receptorde TNF-a. Crohn adalimumab

lnterferón-a.-2 Hepatitis B, leucemia de células pilosas, lnterferon alfa 2A

sarcoma de Kaposi, hepatitis C

lnterferón-a.-2b Melanoma lnterferon alfa 2B

lnterferón­Bvl b Esclerosis múltiple lnterferon beta 1 B

lnterferón-Bvl a Esclerosis múltiple lnterferón beta 1A

lnterferón-y-1 b Enfermedad granulomatosa crónica lnterferon gamma 1 B

(CGD), osteoporosis

G-CSF (factor estimuladorde Estimula la producción de neutrófilos; Filgastrin

colonias de granulocitos) reducción de la infección en pacientes
con cáncer tratados con quimioterapia,
pacientes con SIDA

GM-CSF (factorestimulador de Estimula la producción de células Sargramostim

granulocitos y macrófagos) mieloides después de trasplante de
médula ósea

Eritropoyetina Estimula la producción de eritrocitos Epoetin alfa

IL-1 Ra recombinante Artritis reumatoide Kineret

Anticuerpo monoclonal Previene rechazo después Daclizumab

humanizado contra IL-2R de trasplante

cir el mismo efecto que los monocitos o macrófagos. Este evento marcó el
inicio de una era para tratar de aislar y purificar los mediadores químicos
responsables.
En otros experimentos se cultivaron millones de células infectadas con
virus contenidas en cientos de botellas para obtener litros del medio de
cultivo donde se secretaba la actividad antiviral característica de los interfe-
rones. En estos medios de cultivo sólo se determinó el efecto biológico del
mediador, pues las cantidades obtenidas no fueron suficientes para identifi-
car su composición química. También se realizaron experimentos en ratones
infectados con bacterias o inyectados con LPS para inducir la producción
de pirógeno endógeno. Éste aparecía en la circulación en concentraciones
demasiado bajas, lo que hacía imposible su aislamiento y purificación. Estos
experimentos ejemplifican el mismo problema: un poderoso efecto bioló-
gico in vivo o in vitro relacionado con mediadores que están en concentra-
ciones tan pequeñas ql.!_e no permiten identificar su estructura química.
Al pasar el tiempo, las herramientas tecnológicas de la biología mole-
cular permitieron identificar los genes que codifican para citocinas. Des-
pués fue posible clonarlos y expresarlos en bacterias o células eucariotas, lo
que permitió obtener cantidades suficientes para investigar su conformación
y propiedades químicas. Al mismo tiempo pudieron estudiarse los efectos
ERRNVPHGLFRVRUJ
132 PARTE 1

biológicos de estas proteínas cuando se administraban a animales de expe-

,~ El impacto de la
biología molecular rimentación o células en cultivo. Técnicas más recientes de la biología mo-
sobre el conocimiento lecular facilitaron la deleción de genes específicos de las citocinas (bloqueo
de las citocinas génico o knockout) para estudiar con mayor detalle las funciones de ciertas
•Permitió identificar<, donar
citocinas tanto en cultivos in vitro como en animales. Esta técnica, junto con
y expresar los §enes que el silenciarniento del RNA de las citocinas, ha sido de importancia para en-
codifican para las citocinas. tender el papel de este complejo grupo de moléculas en el mantenimiento
•Permitió investigar la de la homeostasia en el organismo.
secuencia de aminoácidos y la Las bases de datos de secuencias de nucleótidos o aminoácidos han
conformación de la proteína. posibilitado el conocimiento rápido de las relaciones estructurales y funcio-
•Permitió conocer las nales entre las citocinas. También permiten encontrar nexos entre sus re-
propiedades químicas y ceptores, lo cual ha simplificado un trabajo descomunal que no podría ser
biológicas. conocido sin las herramientas de la biología molecular.
•Permitió realizar la deleción de
El uso de las técnicas de ingeniería genética ha hecho posible ob­
genes (knockout).
tener cantidades industriales de algunas citocinas para su utilización
•Permitió la identificación de
receptores.
como tratamiento en ciertas enfermedades, como se detalla en otro capítulo
= Permitió la obtención de de este libro. Aquí se incluyen los factores estimuladores de colonias de neu-
citocinas en grandes cantidades trófilos (G-CSF) y de monocitos (M-CSF), la eritropoyetina, los anticuerpos
para tratar enfermedades. monoclonales anti-linfocitos B o anti-receptores de citocinas, etc.

Clasificaciónde las citocinas

Se mencionó en párrafos anteriores que las citocinas pueden agruparse se-
gún las células que las producen, de acuerdo con la célula blanco o incluso
por su estructura química. Para fines de facilitar la comprensión de este tema,
aquí se usará una clasificación basada en el efecto biológico sobresaliente
o característico. Es importante recordar que una citocina tiene más de una
función, pero una de ellas suele predominar sobre las otras.
Puede resumirse que la agrupación de las citocinas en seis familias
ayuda a comprender y aprender su función de la siguiente manera: a) fa­
milia de las citocinas hematopoyéticas como eritropoyetina, factores es-
timuladores de colonias, IL-3, etc.; b) familia de la interleucina­L que
incluye IL- la, IL-1(3, IL-18 e IL-33; e) familia del factor de necrosis tu-
m.9W como TNF­a, TNF­~ y CD4l)L, entre otras; f) ftmilia del inte_![Link]:ó.n,
incluidos~; e) familia de la I~grupa a
IL.:[Link], II -178;IL-17C e U .-17D; y f) las quimiocinas, como IL-ª, CCL19 y
/ii) Citocinas RANTES, entre otras. Es evidente que al paso del tiempo se irán agregando
hematopoyéticas más nombres a la lista actual de 200 citocinas.
• Eritropoyetina: estimula la
formación de eritrocitos. Citocinas hematopoyéticas
• G­CSF: estimula la producción
Este grupo incluye la eritropoyetina, que estimula la formación de eritro-
de neutrófilos.
citos por la médula ósea; el factor estimulador de colonias de granuloci­
• M­CSF: estimula la producción
de monocitos.
tos (G-CSF, del inglés granulocyte colony stimulating factor), responsable de
• GM­CSF: estimula la producción estimular la producción de neutrófilos para mantener los niveles normales
de neutrófilos y monocitos, en la sangre; la trombopoyetina, que estimula la formación de plaquetas a
pero se trata de una citoóna partir de los megacariocitos; el factor estimulador de monocitos (M-CSF,
completamente diferente a las de monocyte colony stimulatingfactor), citocina que estimula la producción de
previas. monocitos; y el factor estimulador de colonias granulocitos y monocitos
•Se utilizan con frecuencia en (GM-CSF, de granulocyte and monocyte colony stimulating factor), que esti-
casos de anemia secundaria a mula simultáneamente los granulocitos y los monocitos, y que es diferente
insuficiencia renal y leucopenia a los factores antes mencionados (Tabla 11­2).
secundaria a quimioterapia.
Existen citocinas hematopoyéticas fabricadas con tecnología recombi-
•Además, algunas citocinas,
nante que se utilizan con frecuencia en medicina, como la eritropoyetina y el
como IL­3, también estimulan la
hematopoyesis.
factor estimulador de colonias de granulocitos entre otras, según se detalla
en otro capítulo de este libro.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 11 133

TABLA 11-2
Origen y función de las citocinas hematopoyéticas.

·GM;­CSF Células J_b,,.macrófagos, fibroblastos, Estim~­­~I crecimiento de progenitores de monocitos,

mastocitos, endotelio eosinófilos, basófilos y neutrófilos
•
G:.CSF Endotelio, fibroblastos Estimula el crecimiento de progenitores de neutrófilos

M­CSF Endotelio, fibroblastos, epitelio Estimula el crecimiento de monocitos

Eritropoyetina Células del riñón Estimula la producción de eritrocitos

El uso médico de las citocinashematopoyéticas

En condiciones normales, la eritropoyetina se produce en mayor cantidad en
los riñones; por ello, algunos pacientes con anemia secundaria a insuficien-
cia renal reciben inyecciones de este medicamento para hacer desaparecer
la anemia. El G­CSF es ampliamente utilizado para tratar la leucopenia
resultante de la aplicación de medicamentos quimioterapéuticos. El
uso de esta citocina como medicamento ha permitido disminuir las infec-
ciones debidas a la administración de quimioterapia. El G­CSF se emplea
también con éxito para aumentar la producción de células madre o
troncales que se necesitan en un trasplant e de médula ósea.

Las citocinasproinflamatorias
Como su nombre lo indica, este grupo comprende las citocinas que tienen
como característica distintiva inducir, promover o estimular la inflamación
aguda. Aquí se estudia la interleucina 1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral
alfa (TNF­a) y la interleucina 6 (IL-6). Existen otras citocinas que comparten
el efecto estimulador de la inflamación, como IFN­a e IFN­ ~, y la IL-12, las
cuales se tratarán más adelante en otro apartado (Tabla 11­3).

(TABLA11-3
Origen y función de las citocinas proinflamatorias.

IL­1 Macrófagos, mónocitos, células Efecto proinflamatorio por inducción de quimiocinas

dendríticas, células NK, células B, y moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM­1) y
endotelio moléculas de adhesión celular vascular (VCAM)

IL­6 Células Th2, monocitos, macrófagos, Inducción de proteínas de fase aguda

células dendríticas, células B

IL­12 Macrófagos, monocitos, células Induce la proliferación y producción de IFN­y por

dendríticas, células B célúlas Th1

TNF­a Monocitos, macrófagos, células Induce apoptosis, diferenciación de linfocitos B, fiebre

dendríticas, células NK, células Th, y caquexia
células B

IFN­a Leucocitos Inhibe la replicación viral

IFN­~ Fibroblastos Inhibe la replicación viral

ERRNVPHGLFRVRUJ
 134 PARTE 1

La interleucina 1 (IL-1)
Descrita por el doctor Gery como LAF, es producida por monocitos, ma-
crófagos, queratinocitos, células de Langerhans, macrófagos especializados
como las células de Kuppfer, células dendríticas, todas las células presen-
tadoras de antígeno y prácticamente todas las células nucleadas. Algunas
células y tejidos producen de manera constitutiva la IL-1, pero los monocitos
y macrófagos sintetizan esta citocina cuando son estimulados por bacterias
o por LPS. La IL-1 tiene una forma alfa y otra beta. Ambas se originan a
partir de precursores que se someten a un recorte molecular para reducir
su tamaño y convertirse en citocinas activas. Aunque estas dos moléculas
tienen una similitud en su secuencia de aminoácidos menor de 30%, ambas
poseen la misma potencia biológica. Actualmente se identifican más de 10
proteínas variantes de esta familia, que se conocen como IL-1F1, IL-1F2,
IL-1- F3, IL-1F4, IL-1F5 y así sucesivamente; todos estos integrantes de esta
familia son producidos, como ya se mencionó, por macrófagos, monocitos,
queratinocitos, células dendríticas y hepatocitos entre otros.
Las células que responden al efecto de la IL-1 tienen en su membrana
receptores específicos conocidos como RI - IL-1 y RII- IL-1. Estos receptores
están presentes en casi todas las células nucleadas.
Los efectos sistémicos de IL-1 son: a) induce fiebre, es decir, es un piró-
geno endógeno que estimula el centro termorregulador en el hipotálamo;
b) estimula la secreción del factor liberador de la adrenocorticotropina
(ACTH) por la adenohipófisis, que a su vez regula la producción de gluco-
corticoides por las glándulas suprarrenales; c) induce somnolencia; d) dis­
minuye o inhibe el apetito; y e) estimula el aumento de los reactantes
de fase aguda en la circulación sanguínea.
Sus efectos locales son diversos y varían según las células que están
cerca. La IL-1 actúa como coestirnulador de la proliferación de linfocitos
T y B, y estimula la producción de citocinas como factores estimuladores
de colonias, IL-6, IL-8 y TNF por macrófagos. La IL-1 también aumenta
la citotoxicidad de las células citotóxicas naturales o NK, estimula la pro-
Efectos sistémicos liferación de fibroblastos e induce la producción de colagenasa y colágena
(Figura 11­3).
• Fiebre
La producción masiva de grandes cantidades de IL­1 inducida por
• Estimula la secreción de ACTH
la inyección intravenosa de bacterias gramnegativas o de LPS puede
• Somnolencia
• Disminuye o inhibe el apetito
llevar a la muerte, debido a la coagulación intravascular diseminada, la
• Estimula la síntesis de proteínas cual se acompaña de trombosis, hemorragia, choque hipovolémico, colapso
de fase aguda vascular y falla orgánica múltiple.
• Aumenta la producción de moco
intestinal El factor de necrosis tumoral (TNF)

). Efectos locales
El nombre de esta citocina se origina a partir de la muerte de tumores en
humanos y ratones descrita por varios autores tras haberla administrado.
• Coestimula la producción de William B. Coley, un médico cirujano que vivía en la ciudad de Nueva York,
citocinas por los macrófagos
trataba a pacientes con diagnóstico comprobado de sarcoma osteogéni-
(factores estimuladores de
co con la inyección de bacterias y describió la presencia de necrosis en el
colonias, IL­6, IL­8, TNF, etc.)
• Aumenta la citotoxicidad de las
sitio del tumor maligno. Posteriormente, otros investigadores encontraron
células NK algo muy similar en ratones experimentales y demostraron que en el suero
• Estimula la proliferación de de los animales inyectados con bacterias gramnegativas aparecía un factor
fibroblastos responsable de la necrosis tumoral. De estas observaciones nace el tér-
• Estimula la producción de mino.
colagenasa y colágeno Por otro lado, se encontró un factor en el suero de humanos y animales
que presentaban caquexia el cual es responsable de un catabolismo acele-
FIGURA 11-3 Efectos sistémicosy loca- rado de proteínas y de producir fiebre y somnolencia. El estudio químico
les de IL-1. detallado permitió reconocer que la molécula, llamada caquectina,también

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 11 135

Linfocito T
Célula NK

. 1
. 1
1
1
1

•
1

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

(TNF)

~!~
Apoptosis Crecimiento Fiebre Aumento de Caquexia
(células y diferenciación las proteínas (pérdida
tumorales) (linfocitos B) de fase aguda de peso)

FIGURA 11-4 Células productoras y efectos biológicos del TNF.

era responsable de la necrosis tumoral inducida por la inyección de LPS o

de bacterias gramnegativas. Luego se demostró que estos dos efectos bioló-
gicos son producidos por la misma molécula.
Los efectos biológicos del TNF son muy parecidos a los de la IL-1:
también es un pirógeno·endógeng, induee aumento de los reactantes
de fase aguda y su liberación masiva es capaz de ocasionar la muerte.
Sin embargo, la estructura química de estas dos citocinas es diferente y
sólo comparten un porcentaje bajo de similitud en la secuencia de aminoá-
cidos. En este caso es posible observar cómo dos moléculas di.i>hnta~ -
cen efectos casi i ales en el mismo sistema, característica denominada
[Link] anda. El factor de necrosis tumor , como la IL-1, también existe
en dos formas distintas (TNF­a yTNF-~) y ambas se sintetizan como pre-
cursores.
Además de los efectos redundantes con IL~ 1, el TNF induce apoptosis
al igual que la proteína Fas. La proteína Fas comparte una región estructural
parecida al TNF- RI, denominada dominio de muerte celular (Figura 11­4).
El TNF es un excelente inductor de apoptosis de células tumorales, pero
también es capaz de inducir coagulación local y trombosis en animales de
experimentación. Las células blanco del TNF tienen en su superficie recep-
tores llamados TNF-RI yTNF-RII, cada uno con diferente afinidad para fijar
el ligando. A esta familia del TNF pertenecen también la linfotoxina a, FasL
y LIGHT, entre otras proteínas.
Estudios recientes han demostrado la necesidad de la presencia de TNF
para que se formen granulomas en tejidos infectados con bacterias intrace-
lulares como Mycobacterium tuberculosis. La formación de estos granulomas
es necesaria para mantener las bacterias en el sitio de la infección, con lo
cual se evita su diseminación.

La interleucina 17 {IL-17)
En realidad es una familia de cuando menos cinco citocinas diferentes lla -
madas IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D e IL-17E y tienen en común que
todas son promotoras de la inflamación, es decir, se clasifican como proinfla -
matorias. La primera citocina de esta familia es producida por los linfocitos
T activados, tiene acción sobre los neutrófilos y estimula la producción de
IL-6 y de la quimiocina CXCL8.
ERRNVPHGLFRVRUJ
136 PARTEI

Macrófago

Célulaendotelial

.
.l

.
!l
!I

•• l
, 1
.,..,,
INTERLEUCINA 6
(IL­6)

~-~~J-~~
~ ~

Aumentode Aumentode Crecimiento Producción Activación de

la velocidadde las proteínas de de osteoclastos
sedimentación de fase aguda linfocitosB inmunoglobulinas (destrucción
globular ósea)

FIGURA 11-5 Células productoras y efectos biológicos de IL-6.

Las diferentes citocinas de este grupo o familia se unen a distintos re-

,~ Funciones de
las citocinas
ceptores y utilizan las vías de señalización de NFKB que a su vez activan la
representativ as producción de otras citocinas proinflamatorias o también la vía de la MAP
de Th1, Th2 y Th3 cinasa.

Th1: IL-2 e IFN-y La interleucina 6 (IL-6)

• IL­2: ejerce una acción autocrina La principal acción de esta citocina es potenciar el efecto de la IL-1 y del
y paraerina: también se TÑF, por lo que el resultado neto es estimular la inflamación aguda. La IL-6
denomina factor de crecimiento
es producida por macrófagos y monocitos, fibroblastos, células eñcioteliales
de linfocitos T.
y linfocitos Th2.
• IFN­y: aumenta la producción
de IL­1 y TNF­a., y disminuye la
Sus efectos son parecidos a los proinflamatorios de IL-1 y del TNF. Tam-
producción de IL­4. bién estimula el aumento de reactantes de fase aguda, incrementa la velo-
cidad de seoi~~.Q_rLg obular (VSG), ~a hematopG.~Ge
Th2: IL-4 e IL-1 O crecifüíen ode linfocitos By la produccion de inmunoglobulinas, y favorece
• IL­4: induce o estimula la la destrucción ósea por activación de osteoclastos (Figura 11­5).
diferenciación de linfocitos
T hacia Th2; estimula la Las citocinasantiinflamatorias
producción de lgE.
• IL­1 O: producida por
Este grupo representa la otra cara de la moneda, pues aquí se engloban
macrófagos, monocitos, las proteínas que inhiben la respuesta inflamatoria . La IL-10 tiene una
queratinocitos, linfocitos By T; extraordinaria capacidad antiinflamatoria, resultado de varios efectos: a)
potente efecto antiinflamatorio inhibe la expresión de moléculas de clase II del complejo mayor de histo-
que permite la aceptación de compatibilidad en monocitos, macrófagos y células dendríticas; b) inhibe la
tejidos y órganos trasplantados. producción de IL-12 e interferón gamma, y e) tiene efecto sinérgico con el
Th3: TGF-B factor transformador del crecimiento o TGF-B, ya que ambos disminuyen la
respuesta inmune. El efecto antiinflamatorio de la IL-10 permite la acepta -
• TGF­¡3: tiene efectos ción de tejidos y órganos trasplantados en animales experimentales (Tabla
inflamatorios y antiinflamatorios,
11­4).
y promueve la cicatrización y la
activación de osteoclastos.
La IL-10 es producida por macrófagos, monocitos, queratinocitos, lin-
focitos By linfocitos T (Figura 11­6).

Las citocinasTh1 y Th2

Los linfocitos T cooperadores o CD4 son una población funcional heterogé-
nea: la subpoblación Th l es capaz de producir las citocinas IL-2 y el IFN-y,
mientras que los linfocitos Th2 producen IL-4 e IL-10. Esta propuesta de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 11 137

TABLA 11-4
Origen y funciónde las citocinas antiinflamatorias
.

Citocinas Origen ·~:¡ ~~ ,"

­~~
IL­1 O Células Th (TH2 en el ratón), células Inhibe la secreción de IFN­y en el ratón y de IL­2 por
T citotóxicas, células B, monocitos y células Th1 humanas
macrófagos Inhibe la proliferación de células T

IL­12 Monocitos, macrófagos, células Citocina importante para la diferenciación de Th 1

dendríticas, células B Aumenta la citotoxicidad por NK y T CDS+
Induce la producción de IFN­y por células Th 1

TGF­~ Células Th3, células B, macrófagos, Citocina proinflamatoria

mastocitos Inhibe la proliferación de linfocitos

(1
Macrófago Linfocito B
Linfocito Th2

aW~

\
\ 1 '
'
\ 1 '
\ 1 '
\ 1 '
\ 1 '
\ 1 '
\ 1 '
~ • .¡,

­
INTERLEUCINA 10
~­­­ (IL­10)

Inhibe la expresión
l
Inhibe la producción
l
Efecto sinérgico
de las moléculas MHC de IL­12 e IFN­y con TGF­~ en la
clase 11 (monocitos, células respuesta inmune
dendríticas y macrófagos)

FIGURA 11·6 Células productoras y efectos biológicos de IL-1 O.

dos subpoblaciones de linfocitos, basada en la producción de las citocinas

mencionadas, permitió por varios años entender la complejidad de los men-
sajes entre las células del sistema inmune, pero a la luz de los conocimientos
actuales no es operativa como se planteó originalmente. Ahora se sabe de
la existencia de otras subpoblaciones de linfocitos T CD4 llamados ThO, los
cuales pueden distinguirse de Th l o Th2 según la naturaleza de su estímulo
diferenciador. Existe un cuarto tipo de linfocitos T CD4 que se conoce con
el nombre de Th3, encargados de secretar el factor beta transformador de
crecimiento (TGF-~).

La IL-2 o factor de crecimiento de linfocitosT

Esta citocina es producida principalmente por los linfocitos T sólo
cuando son estimulados por antígenos o mitógenos. Los linfocitos T
producen tanto la IL-2 como el mismo receptor para la IL-2; la unión de
esta citocina con su receptor estimula la proliferación de los linfocitos. Esto
significa que IL-2 tiene un efecto autocrino para las células T, mientras que
también ejerce un efecto paracrino para inducir la proliferación de linfocitos
T cercanos. Como consecuencia de la acción proliferativa de esta citocina,
ERRNVPHGLFRVRUJ
138 PARTE1

ocurre un aumento de las clonas de linfocitos T que fueron estimuladas por

el antígeno.
Una vez aislada y purificada, se ha demostrado que la IL-2 posee una
característica elemental para mantener el crecimiento in vitro de clonas de
linfocitosT específicas para antígenos. Este poderoso efecto le ganó el nom-
bre de factor de crecimiento de linfocitos T (T cell growth factor).
Las funciones principales de IL-2 son: a) estimular la proliferación y el
crecimiento de linfocitos T, b) estimular la producción de citocinas, e) esti-
mular la producción de inmunoglobulinas por los linfocitos B, d) estimular
la producción de IL-1 por los macrófagos y e) aumentar la citotoxicidad de
las células NK. En resumen, todas las funciones descritas van encaminadas
a facilitar una respuesta inmune de tipo celular mediada por linfocitos T.
El conocimiento de los efectos biológicos de esta citocina produjo expec-
tativas de aplicaciones médicas, las cuales se realizaron sin el éxito esperado.
La inyección de IL-2 pura obtenida con tecnología de DNA recombinante
en los seres humanos induce acumulación de líquidos en las cavidades
serosas, como la pleura, el pericardio y el peritoneo. Estos efectos restringen
su uso en humanos, por lo que su aplicación se limita a pacientes con sín-
drome de inmunodeficiencia adquirida y ciertos tipos de cáncer.
Algunos medicamentos inmunosupresores que se utilizan para el con-
trol del rechazo de trasplantes, como la ciclosporina A, actúan inhibiendo
la síntesis de IL-2, ya que este medicamento interfiere con la vía de seña-
lización NFkB. Esta vía es necesaria para que la acción proliferativa de esta
citocina ocurra.
El receptor para la IL-2 tiene alta afinidad por esta citocina y está for-
mado por tres cadenas polipeptídicas diferentes: alfa, beta y gamma. La ca-
dena alfa se conoce también con los nombres de Tac y CD25. El término Tac
se acuñó porque un anticuerpo que inhibía la proliferación de linfocitos T
inducida por antígeno o mitógeno actuaba reaccionando con esta parte del
receptor de IL-2 (Tabla 11­5).

lnterferones
El término interferón se refiere a una familia de proteínas descubierta ini-
cialmente por su poderoso efecto antiviral. Puede decirse que los efectos

TABLA 11-5
Citocinas producidaspor células Th1, Th2 y Th3.

IL-2 Sí No No
IFN-y Sí No No
TNF-~ Sí No No
GM-CSF Sí Sí No
IL-3 Sí Sí No
IL-4 No Sí No
IL-5 No Sí No
IL-10 No Sí No
IL-13 No Sí No
TGF-~ No No Sí

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 11 139

principales del interferón son: a) potente efecto antiviral, b) efecto anti­

proliferativo y e) efecto inmunomodulador.
Cada año se agregan nuevos integrantes a esta familia de citocinas,
como IFN-8, IFN-K, IFN-E y otros.

El interferón tipo 1
El efecto antiviral es una característica notable del interferón tipo I, el cual
existe en dos formas: el interferón alfa (IFN-a) y el interferón beta (IFN-~).
IFN-a es producido por los leucocitos, mientras que IFN-~ es producido por
los fibroblastos; sin embargo, casi todas las células nucleadas del organismo
tienen la capacidad de secretar estas proteínas como resultado de una in -
fección con virus y otros microorganismos. La similitud en la secuencia de
aminoácidos de estas dos formas es de menos de 30%, lo cual se considera
bajo. De nueva cuenta, esto muestra el mecanismo de redundancia de las
citocinas. A la fecha se han descrito más de 10 variantes de la familia del
IFN-a que se conocen como IFNAI, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10,11 y otras, y son pro-
ducidas por macrófagos, monocitos y fibroblastos. Estos dos interferones,
alfa y beta, son conocidos como interferón tipo I; en cambio, el interferón
gamma (IFN-y) es interferón tipo II y es producido por los linfocitos T CD4
yT CDS además de las células NK y NKT.
El poderoso efecto antiviral de estas moléculas ha permitido su
utilización en el tratamientode enfermedades virales como la hepatitis
B y la hepatitis C. Su efecto antiproliferativo se ha usado con éxito en el
tratamiento de enfermedades neoplásicas malignas como leucemias y lin-
famas. Enfermedades degenerativas, como la esclerosis múltiple, también se
han tratado exitosamente con interferón.
El efecto inmunomodulador de la citocina también es muy potente. Al
unirse a su receptor específico sobre la superficie de las células blanco, es
capaz de: a) aumentar la expresión de moléculas de la clase I del complejo
mayor de histocompatibilidad, b) disminuir o impedir el crecimiento celular,
e) promover la diferenciación celular y d) disminuir o inhibir la diferencia-
ción celular.

El interferón tipo 11 o interferón gamma (IFN-y)

Este interferón del tipo II ejerce una actividad antiviral menor al compararse
con el tipo I. El interferón tipo II (IFN-y) posee una estructura química (tanto
de la molécula como del receptor específico) distinta del tipo I. La función
principal del IFN -y es la regulación de la inflamación y de la respuesta in -
mune adquirida.
Las células que tienen receptor para el IFN-y son los linfocitos T, lin-
focitos B, células citotóxicas naturales o NK y NKT, entre otras. En todas
estas células, el interferón gamma: a) induce la expresión de moléculas de
clase II del HLA, con lo que prácticamente todas estas células funcionan
transitoriamente como células presentadoras· de antígeno; b) aumenta la
producción de óxido nítrico; e) incrementa la producción de IL-1 y TNF-a;
y d) disminuye la producción de IL-4 (Figura 11­7).

la interleucina 12 (ll­12)
Esta citocina posee un potente efecto que induce la diferenciación de lin-
focitos T hacia una respuesta del tipo Tul y disminuye simultáneamente la
producción de IL-4, IL-10 e IgE. Esto lleva a un predominio de la respuesta
inmune tipo Thl sobre la de tipo Th2, suprimida por acción de la citocina.
En resumen, las funciones biológicas de la IL-12 son: a) inhibir o suprimir
la respuesta Th2, b) estimular la producción de IFN-y por los linfocitos T y
ERRNVPHGLFRVRUJ
140 PARTE1

Célula NK Linfocito T CD4+

~ ­. - - \
\
\\
\
\
\
~
INTERFERÓN GAMMA
(IFN­y)

Aumenta la
~!~ Induce la Induce la Disminuye la Inhibe la replicación
producción producción expresión de producción viral en células
de IL­1 y de óxido moléculas de IL­4 infectadas
TNF­a nítrico HLA clase 11

FIGURA 11-7 Células productoras y efectos biológicos del IFN-y.

células NK, e) inducir la proliferación de linfocitos T y NK activados, y d)

inducir la citotoxicidad de células NK.
La IL-12 es producida como respuesta a la presencia de IFN-y por los
monocitos, macrófagos y células dendríticas, es decir, por las células profe-
sionales presentadoras de antígeno. En cambio, para la IL-4 y la IL-10, las
citocinas Th2 suprimen su producción.

La interleucina 4 (IL-4)
Esta citocina se distingue por las siguientes funciones: a) induce la produc-
ción de IgE, con lo cual favorece o participa en las enfermedades alérgicas; b)
induce el crecimiento y la función de las células cebadas; e) induce la función
de los eosinófilos; y d) induce o estimula la diferenciación de linfocitos T
hacia linfocitos Th2.
Los efectos biológicos de la IL-13 son similares a los de la IL-4, lo que de
nuevo evidencia la función redundante de moléculas distintas que producen
efectos iguales o muy parecidos.

El factor beta transformador del crecimiento (TGF-~)

Esta citocina es producida por a) células no inmunes como plaquetas; b)
órganos no inmunes como huesos, riñones y placenta; e) células inmunes
como los linfocitos T y B, y d) macrófagos.
Las funciones de esta citocina son múltiples y ambiguas. Por ejemplo,
promueve la cicatrización, pues estimula la proliferación de fibroblastos, y
estimula también la producción de colágena y colagenasas. Además, pro-
mueve la actividad de los osteoclastos y suprime la proliferación de célu-
las epiteliales. En el sistema inmune, el TGF-~ inhibe la proliferación de
linfocitos T y B, lo mismo que la actividad citotóxica de las células NK, y
disminuye la hematopoyesis en la médula ósea. En resumen, se trata de
una citocina única en el sentido de que tiene efectos inflamatorios y anti-
inflamatorios.

Quimiocinas
Las quimiocinas son un grupo de péptidos pequeños con capacidad qui-
mioatractante para monocitos, linfocitos T, células NK, células dendríticas y

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 11 141

polimorfonucleares. Esta característica quirnioatractante es lo que define el

término genérico de quimiocinas.
La IL-8 fue la primera de estas moléculas en ser definida. A la fecha, el
grupo de las quimiocinas abarca más de 30 moléculas distintas. Las quimio-
cinas, como las citocinas, pueden clasificarse de acuerdo con su efecto bio-
lógico sobresaliente o según su estructura quúnica. Su efecto biológico, que
también es pleiotrópico y redundante, depende de: a) la concentración a la
cual se producen, b) el número de receptores de las células blanco aledañas y
e) la presencia de otros mediadores químicos. La producción de quirniocinas
está regulada negativamente; por ejemplo, la IL-10 y el TGF-~ suprimen la
producción de las quimiocinas.
Los efectos biológicos sobresalientes incluyen: a) quimiotaxis de ma-
crófagos, polimorfonucleares, linfocitos T, células dendríticas y células NK;
b) estimulación de la adhesión celular; e) estimulación de la angiogénesis,
y d) estimulación del desarrollo de los tejidos y órganos.
La clasificación de las quimiocinas más utilizada se basa en sus se-
cuencias de aminoácidos, en especial en la presencia y posición de la cis-
teína (C). Es importante recordar que se forman puentes de disulfuro entre
cisteínas, lo que ayuda a mantener la estructura tridimensional de la molé-
cula. Se conocen con el nombre de quimiocinas alfa aquellas que poseen
un aminoácido entre dos secuencias de cisteínas de manera que la fórmula
general sea CXC. En cambio, las quimiocinas beta carecen de aminoácidos
entre las dos cisteínas, lo que crea una fórmula general CC. Las quimioci-
nas gamma sólo tienen una cisteína, de modo que la secuencia es XC. Las
quimiocinas delta cuentan con tres aminoácidos entre las dos cisteínas,
dando lugar a la fórmula CX3C (Tabla 11­6). Es probable que se sigan aña-
diendo nombres y quizá estructuras químicas diferentes a esta lista, pero al
menos esta clasificación, aunque imperfecta y no aceptada por todos los in-
vestigadores, ayuda a entender una parte de la complejidad de los mensajes
químicos entre las células dentro y fuera del sistema inmune.

TABLA 11-6
Clasificaciónde las quimiocinas.

Alfa­quimiocinas (CXC): esta familia se caracteriza por CXCL 1 a 17

la separación de dos residuos de cisteína (C) por un
aminoácido (X)
Las alfa­quimiocinas actúan sobre los neutrófilos
como quimioatractantes y activadores, lo que incluye
la degradación de neutrófilos, con la liberación de
mieloperoxidasa y otra enzimas

Beta­quimiocinas (CC): son proteínas secretadas CC1 a 2, CCL3, CCL3L1,

que se caracterizan por dos moléculas de cisteína CCL4 a 8, CCL9/1 O,
adyacentes (C­C) CCL 11 a 28
Estafamilia induce cambios en la concentración
del calcio intracelular y la liberación de enzimas en
monocitos

Gamma­quimiocinas (XC): las gamma­quimiocinas XCL 1 y XCL2

(subfamilia C) carecen de dos de los cuatro residuos
de cisteína normalmente encontrados en las alfa y
beta, y tiene un e­terminal extendido

Delta­quimiocinas (CX3C): contienen tres CX3CL 1

aminoácidos entre dos residuos de cisteína

ERRNVPHGLFRVRUJ
 142 PARTE1

Las células productoras de quimiocinas son: a) células del sistema

inmune, como los monocitos y macrófagos, neutrófilos, células dendríticas,
linfocitos T y By células citotóxicas; y b) células fuera del sistema inmune,
como fibroblastos, plaquetas, células endoteliales, queratinocitos, células
musculares lisas, etc.
Las quimiocinas más estudiadas por sus implicaciones en enfermedades
inflamatorias crónicas son IL-8, RANTES MIP-la MIP-1~ y la eotaxina.
1 1

Conclusión
Las citocinas incluyen las linfocinas, monocinas y quimiocinas; son péptidos
o proteínas en su estructura química y ejercen un potente efecto biológico
sobre células dentro y fuera del sistema inmune. La función de estas molé­
culas es redundante y su efecto es pleiotrópico. Algunas de las citocinas se
utilizan en el tratamiento de enfermedades humanas, ya que están disponi­
bles en escala industrial gracias a la biotecnología del DNA recombinante.

-:--,,~""'""""'.""':~?P~:-:-~~~™~-ª~~~mw~*~-~w~~k~•~F~wl>""!"'"-.....q~•,.........,....~ªª"""'~>E~--....,,,,""""'-~w'""""'"'""~~~;~~i~#~QD"&.,,....~~~~~~~~~_,,.,.,..~~ /

_¿ -~"'="' _

~w~
·~~~~~~~
Véase en sitio web w e
• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
 mecanismos inmunológicos en la piel
_CapJtulo 19. Inmunología" de los trasplantes de órganos,-tejid0s y ,
~ .células, Pruebas de histocornpatibilidad

ERRNVPHGLFRVRUJ
Técnica.s lnmunoléqícas
utilizadasen el diagnóstico
y pronéstko de enfér'm:edades
humanas
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA
Y ALEJANDRO RUIZ ARGÜELLES

Resumen conceptual
Las técnicas inmunológicas se utilizan para identificar y cuantificar una gran
variedad de antígenos, hormonas, citocinas, marcadores tumorales, anti­
cuerpos, medicamentos, células, etc. Estas técnicas han evolucionado con
Contenido
el paso del tiempo, pero en general puede afirmarse que las pruebas ini­ o Resumen conceptual
ciales eran menos sensibles y con el avance de la tecnología cambiaron por o Introducción
técnicas de mayor sensibilidad. o Las reacciones de precipitación
Las técnicas inmunoenzimáticas y luminométricas se emplean cotidia­ o La nefelometría
namente para diagnosticar enfermedades infec~iosas como el síndrome de
¿Cómo se realiza la prueba
inmunodeficiencia adquirida, las hepatitis, etc. Otros inmunoanálisis son en el nefelórnetro?
de utilidad para confirmar el diagnóstico de enfermedades autoinmunes,
o Las pruebas inmunológicas de aglutinación
como la determinación de anticuerpos antinucleares, el título o concentra­
ción de anticuerpos anti­RNP, anti­Ro, etc. Las técnicas de inmunoensayo La hemaglutinación
se usan a menudo también para determinar la presencia y cantidad de al­ Aglutinación de partículas de látex
gunos antígenos tumorales que son frecuentes o específicos de algún tipo o Los inmunoanálisis marcados
de cáncer. En todas estas aplicaciones médicas resulta claro que la espe­ El radioinmunoanálisis
cificidad de los anticuerpos acoplados a radioisótopos o enzimas los con­
Ensayo radioinmunométrico o IRMA
vierten en una herramienta valiosa de la biotecnología ya que aumentan
de modo notable la sensibilidad de las pruebas. La inmunoelectrotransfe­
o Los ensayos inmunoenzimáticos
rencia (Western blot) es una técnica empleada en medicina para confirmar Las ventajas de la técnica de ELISA
la infección por VIH, Borrelia burgdorferi, etc. La citometría de flujo es útil El principio en el que se basa
para identificar y cuantificar poblaciones celulares de diversas estirpes, lo la técnica de ELISA
que resulta de gran ayuda para el diagnóstico y pronóstico de enfermeda­ ¿Cómo se realiza una prueba de ELISA?
des humanas como el SIDA, las leucemias, los síndromes mielodisplásicos Variantes de la técnica de ELISA
y panmielopatías clonales como la hemoglobinuria paroxística nocturna,
Las aplicaciones biomédicas
de la técnica de ELISA
La técnica de inmunoelectrotransferencia
o Western blot
Introducción o lnmunoanálisis de polarización
de fluoresceína
El diagnóstico rápido y preciso de una enfermedad se basa en primer tér-
mino en una cuidadosa historia clínica que incluye un interrogatorio preciso o La inmunofluorescencia
y una exploración física minuciosa de los enfermos. El médico elabora un o La citometría de flujo
diagnóstico de presunción que luego confirma o descarta mediante pruebas o La electroforesis de proteínas del suero
de laboratorio. El diagnóstico rápido y concluyente de una enfermedad de o Electroforesis capilar
naturaleza infecciosa, autoinrnune o tumoral depende de la extensión de la o Conclusión
enfermedad, del tejido dañado, de la naturaleza del microorganismo res-
ponsable de la infección, del estado del sistema inmune del paciente, etc.
Las pruebas que se usan en el laboratorio clínico de manera sistemática
en todo elmundo han evolucionado con los avances y desarrollos tecnoló-
gicos; a pesar de esto, los antígenos o anticuerpos se utilizan cada vez más

ERRNVPHGLFRVRUJ
 146 PARTE 11

porque son herramientas fundamentales para procedimientos más sensi-

bles, específicos y económicos que otros.
La especificidad de los anticuerpos los convierte en herramientas ex-
traordinarias en el laboratorio; esta propiedad, aunada a la sensibilidad
de las técnicas para demostrar su presencia, ha marcado un parteaguas
entre el antes y el después en áreas de la medicina como la endocrinología,
que se transformó con la aparición del radioinmunoensayo para deter-
minar la concentración de hormonas en suero o plasma de los pacientes.
Lo mismo ha ocurrido con el diagnóstico de infección activa en pacientes
con diferentes enfermedades infecciosas producidas por virus, como el de
la inmunodeficiencia humana (VIH), mediante una prueba de ELISA. En
el caso del cáncer, la presencia de marcadores tumorales detectados con
pruebas inmunológicas es un apoyo importante para el médico en el segui-
miento o evaluación de la respuesta al tratamiento. El diagnóstico preciso
de enfermedades autoinmunes se confirma con relativa facilidad con base
en el cuadro clínico de los enfermos y la demostración de la especificidad y
concentración de autoanticuerpos mediante técnicas inmunológicas.
En este capítulo se analiza el fundamento de las diferentes técnicas in-
munológicas y los niveles de resolución de las pruebas que se emplean con
mayor frecuencia en la práctica médica

Las reaccionesde precipitación

Si bien las reacciones de precipitación como tales han caído en desuso, se
revisan para enfatizar una serie de fenómenos que son comunes a todos los
ensayos basados en reacciones antígeno-anticuerpo. Cuando se mezclan en
un medio líquido o semiliquido cantidades crecientes de un antígeno con
u.1 cantidades constantes y excesivas de un anticuerpo, la precipitación entre
·¡
éstos es directamente proporcional a la cantidad del primero pero sólo hasta
cierto punto, a partir del cual la reactividad disminuye hasta desaparecer.
La curva de precipitación se ejemplifica y entiende como se muestra en la
Figura 12­1. En la primera parte de la curva no hay suficiente concentración
de moléculas de antígeno para reaccionar con las moléculas de anticuerpos
y por tanto no se detecta precipitación, es decir, hay en esta zona exceso de

'\ •
o
­o
yY y • •
_¡g
f- • •• ~
r '\y
·a.
·u
~o.
o
o.
Q;
:::i
o Zona de exceso Zona de
E equivalencia
<l'.

o 2 3 4 5 6
Concentración de. antígeno

FIGURA 12·1 Esquema de una curva de precipitación que muestra la zona de

equivalencia y los extremos donde existe exceso de anticuerposo de antígeno.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO12 147

Electrodo ( +)

-
Anticuerpo en gel
Arcos de deagarosa
precipitación
(cohetes)

Ag Ag Ag Ag Ag Ag Ag
2 3 4 5 6 7 8

Electrodo (­)

FIGURA 12-2 Esquema representativo de una inmunoelectroforesis en cohete,

que es una electroforesis en agarosa mezclada con un anticuerpo y su reac-
ción con el antígeno.

anticuerpo. En la zona de equivalencia, la proporción de los sitios activos

de unos y otros es idónea para entrecruzar e insolubilizar la mayor parte de
ambos tipos de moléculas. Al incrementarse la proporción de antígeno, los
sitios aceptares de los anticuerpos se saturan y no se entrecruzan como en
la zona de equivalencia. En esta zona, de exceso de antígeno, la reactivi-
dad, evidenciada como precipitación de complejos insolubles, desaparece.
Este fenómeno se conoce como "de zona", se aplica a todas las técnicas
inmunológicas y debe tomarse en cuenta en el diseño de inmunoanálisis e
interpretación de sus resultados.
En la actualidad, son escasos los ejemplos del empleo de ensayos de
precipitación simples en el diagnóstico de enfermedades humanas, aunque
algunas variantes que conjugan la electroforesis con la precipitación en geles
siguen siendo técnicas de uso común.
La electroforesis en cohete es una técnica sernicuantitativa sensible
en la que se utiliza un campo eléctrico para hacer migrar un antígeno en
un gel que contiene anticuerpos. El tamaño del" cohete" es directamente A. Electroforesis de la muestra en gel
proporcional a la concentración del antígeno (Figura 12­2). Se emplea para de agarosa.
determinar proteínas plasmáticas de concentración baja, como la proteína C
de la coagulación, el inhibidor de esterasa de Cl y el factor VIIl antigénico,
entre otros. •
En la inmunoelectroforesis convencional, empleada por mucho
tiempo para clasificar las gammapatías monoclonales, las proteínas plasmá-
B. Reacción antígeno­anticuerpo con
ticas son separadas en un campo electroforético convencional para después antisueros anticadenas y, µ, a, K, y A..
precipitarse con anticuerpo específicos para las cadenas pesadas y ligeras
de las inmunoglobulinas humanas. Los patrones de precipitación de las <::» • Normal
inmunoglobulinas monoclonales son muy característicos. La Figura 12­3
presenta en su parte superior el electroferograma de un paciente con mie-
""' e Paciente
loma múltiple, en el que se demuestra que el componente monoclonal se FIGURA 12-3 Esquema representativo
coprecipita con antisueros contra cadenas pesadas G y ligeras K. de los dos pasos en una inmunoelec-
troforesis. A, en un gel de agarosa se
coloca el suero y se somete al campo
La nefelometría eléctrico. B, luego se agrega anticuer-
La precipitación tradicional es poco sensible puesto que la reacción antí- pos contra las diferentes cadenas
geno-anticuerpo se pone en evidencia por la formación de un entramado pesadas de las inmunoglobulinas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
148 PARTE 11

TABLA 12-1
Valores normales de la
concentraciónen suero Recién nacido (sangre 700­1500 0­5 6­24
humanode los isotipos del cordón umbilical)
de [Link] 1 año 300­1500 16­100 40­140
concentraciones normales
3­5 años 600­1500 95­250 40­100
varían con la edad del
individuo. 12­16 años 700­1200 50­210 35­130

> 21 años 700­1900 100­300 50­130

/ii) Nefelometría multimolecular lo suficientemente grande para hacerse insoluble y por

tanto visible. Esto no es un problema para poner en evidencia antígenos
Técnica rápida y sensible que presentes en gran abundancia como las proteínas monoclonales en pacien-
cuantifica l§G, lgM, lgA,
tes con mieloma, pero es una limitación muy importante cuando se trata
C3 y C4 del complemento
de cuantificar moléculas en bajas concentraciones. La nefelometría es un
•Se utilizan 1 O µL de suero
método que se fundamenta en la refracción de la luz que producen peque-
en una celda de cuarzo o
ños complejos antígeno-anticuerpo en solución. Un rayo de luz colimado,
policarbonato.
•Este suero se hace reaccionar
habitualmente láser, atraviesa una solución donde se lleva a cabo la mezcla
con un anticuerpo anticadena de antígenos con anticuerpos. La medida en que la luz se dispersa, por la
pesada del anticuerpo que se formación de complejos inmunes solubles, es cuantificada y proporcional
desea cuantificar (anti­µ, anti­y a la concentración del antígeno. En el laboratorio clínico es la técnica que
o anti­a) más se emplea para la cuantificación de proteínas plasmáticas, como
•Esta mezcla se incuba a las inmunoglobulinas, las fracciones C3 y C4 del complemento y otras
temperatura ambiente y se lee proteínas séricas.
en el nefelómetro. Las indicaciones médicas habituales para solicitar determinaciones de
•El equipo detecta la turbidez, inmunoglobulinas, sus subclases y fracciones de complemento son:
la cual es proporcional a la
concentración. l. Cuando el médico tiene la sospecha de una inmunodeficiencia en un
= Los resultados se reportan en paciente con datos clínicos sugestivos como infecciones graves y fre-
concentraciones absolutas de
cuentes, según se detalla en el capítulo de inmunodeficiencias de este
mg/dl.
libro.
•Es útil cuando el médico tiene
un paciente con sospecha de
2. Pacientes pediátricos con alteraciones cutáneas o diarreas frecuentes en
inmunodeficiencia. los que se sospecha deficiencia de IgA.
• En pacientes pediátricos 3. Pacientes adultos con datos sugestivos de inmunodeficiencia secun-
en quienes se sospecha de daria.
deficiencia de lgA. 4. Pacientes con enfermedades que consumen el complemento como el
•En padecimientos que lupus eritematoso o la enfermedad del suero.
consumen el complemento.
•En pacientes adultos con datos ¿Cómo se realiza la prueba en el nefelómetro?
sugestivos de inmunodeficiencia
secundaria.
La prueba se realiza en una cubeta o celda de cuarzo o policarbonato es-
pecial para el modelo de nefelómetro. El suero se diluye con una solución
salina y se hace reaccionar con un anticuerpo anti­cadena pesada de
la inmunoglobulina que se desea cuantificar (anti­µ, anti­y o anti­a).
Se utilizan calibradores y estándares de concentraciones conocidas, que se
diluyen o tratan de la misma manera que la muestra problema a estudiar.
Esta mezcla de reacción se incuba por 30 minutos a temperatura ambiente
y se lee en el instrumento.
Los resultados de la cuantificación de inmunoglobulinas se reportan en
concentraciones absolutas de mg/dL (Tabla 12­1).

las pruebas inmunológicasde aglutinación

Los anticuerpos tienen al menos dos sitios de unión específica con el an-
tígeno (región Fab). Esto vale para IgG, IgA, IgE e IgD; en el caso de IgM,

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO12 149

como es un pentámero, tiene 10 sitios posibles de unión específica con el

/ii)Las pruebas
·- e, ~ -.

antígeno. Este hecho y la flexibilidad de la región de la bisagra de los anti- inmunológicasde

cuerpos les permiten reaccionar con antígenos separados que están presen- aglutinación
tes en la superficie de algunas células. Por las razones mencionadas, es claro
•Utilizan eritrocitos o partículas
que la IgM es el anticuerpo más potente para aglutinar células como de látex como soporte de
los glóbulos rojos o partículas como el látex en comparación con el resto antígeno o anticuerpo para la
de los isotipos de anticuerpos. determinación de anticuerpo o
antígeno, respectivamente.
La hemaglutinación ­La lgM es el anticuerpo
La aglutinación de eritrocitos o glóbulos rojos se conoce con el nombre con mayor capacidad de
aglutinación.
de hemaglutinación; tiene aplicación médica desde hace más de 50 años,
•La hemaglutinación es útil en la
pero todavía está en uso para tipificar el grupo sanguíneo para la transfusión
tipificación de grupo sanguíneo
de sangre humana e identificar la compatibilidad del sistema ABO entre el • ABO y Rh, en el diagnóstico de
donador y el receptor. Para esto se utilizan reactivos biológicos que contie- anemia hemolítica autoinmune
nen anticuerpos IgM poli o monoclonales que se ponen a reaccionar con los y en la determinación de
eritrocitos humanos. La hemaglutinación ocurre cuando en los eritrocitos anticuerpos heterófilos, entre
están presentes los antígenos que son reconocidos por los anticuerpos IgM otros.
del reactivo como se ilustra en la Figura 12­4. •Cuando el anticuerpo que se
La hemaglutinación también es útil para la tipificación del sistema Rh, desea detectar es de tipo lgG se
sólo que en ese caso el reactivo contiene anticuerpos IgG. La capacidad requiere un segundo anticuerpo
aglutinante de los anticuerpos IgG es menor que la de los anticuerpos IgM, lgG para aumentar la reacción
de aglutinación (prueba de
como se señaló en párrafos anteriores; sin embargo, la aglutinación de los
la antiglobulina o prueba de
eritrocitos con anticuerpos del isotipo IgG se incrementa con un se­
Coombs).
gundo anticuerpo también IgG dirigido contra el primer anticuerpo, como <La aglutinación en partículas
es en el caso del reactivo de Coombs para demostrar autoanticuerpos contra de látex es útil para determinar
eritrocitos en el diagnóstico de anemia hemolítica. Esto se describe con de- factor reumatoide, proteína e
talle en el capítulo de inmunohematología de este libro. reactiva y antiestreptolisinas,
Otra prueba de hemaglutinación que los médicos emplean con frecuen- entre otros
cia es la búsqueda de anticuerpos heterófilos IgM en la mononucleosis
infecciosa producida por el virus de Epstein-Barr. Los pacientes infectados
producen anticuerpos IgM que reaccionan y aglutinan los eritrocitos de bo-
vinos y equinos.

+
Eritrocito A Reactivo anti­A

+
Eritrocito B Reactivo anti­B

+
Eritrocito O Reactivo anti­A, B

FIGURA 12-4 Esquema de una hemaglutinación de glóbulos rojos humanos con

anticuerpos anti-ABO.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 150 PARTE 11

Aglutinació
n de partículas de látex
Las partículas de látex son inertes, pero por medio de reacciones fisicoquí-
micas pueden adherirse o unirse a antígenos. Estas partículas sensibilizadas
pueden luego ser aglutinadas de manera visible por anticuerpos IgM; éste
es el caso del factor reumatoide. Los pacientes con padecimientos como
artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes en algunos casos
tienen anticuerpos IgM que reaccionan con anticuerpos IgG, los cuales se
semicuantifican con la técnica de aglutinación de látex.
Las partículas de látex pueden emplearse para unir anticuerpos y con
ello identificar o cuantificar la presencia de ciertos antígenos; tal es el caso de
la identificación y cuantificación de la proteína C reactiva. En esta prueba se
utilizan partículas de látex sensibilizadas con anticuerpos contra la proteína
C, la cual circula en la sangre de pacientes con enfermedades inflamatorias
activas, ya sea infecciosas o autoinmunes. Se coloca una gota del reactivo
y se agrega una gota del suero del paciente del que se necesita conocer la
concentración de esta proteína, que es un marcador de inflamación, como
se señala en el capítulo correspondiente de este libro. La aglutinación de
las partículas de látex es inmediata cuando el suero del paciente contiene
cantidades elevadas de esta proteína.
La prueba de aglutinación de látex también se utiliza con frecuencia
para cuantificar la presencia de anticuerpos contra la estreptolisina O en el
suero de pacientes. Estos anticuerpos se elevan en personas que se infectan
de manera repetida con estreptococos.

Los inmunoanálisismarcados
Se denominan así los métodos inmunológicos en los que la reacción antí-
geno-anticuerpo se pone de manifiesto por medio de la señal emitida por
un trazador molecular, que puede ser radiactivo, cromógeno, magnético,
fluorescente, luminiscente, electroquímico o termométrico.
En términos generales, los inmunoanálisis marcados se dividen en dos
grandes categorías: homogéneos y heterogéneos. Los primeros son ensayos
.,fi) Radioinmunoanálisis que no implican la unión de alguno(s) de los reactantes en una fase sólida
y por lo mismo tampoco suponen pasos para el lavado de los reactivos ex-
=Su sensibilidad es del orden de
nanoqramos o pieeqrarnos. cedentes; mientras que los segundos usan una fase sólida inerte (una perla
•Es muy útil en la determinación o laminilla de vidrio, la superficie de una placa, un fragmento de papel de
de la coneentración sérica de nitrocelulosa) para" captar" la reacción antígeno-anticuerpo, lo que permite
el empleo de reactivos en exceso por la posibilidad de lavar la fase sólida en
•La técnica utiliza anticuerpos la que se lleva a cabo la reacción.
específicos para la molécula Los formatos que la industria de diagnósticos ha diseñado y desarro-
que se va a cuantífícar, llado son muy numerosos y no es el propósito de este capítulo estudiarlos
· = Una molécula igual a la que se todos. A continuación se describe el más emblemático de los inmunoensa-
va a cuantificar pero marcada yos marcados homogéneos, el radioinmunoanálisis, y de los heterogéneos,
con un radioisótopo (p. ej., yodo el inmunoanálisis enzimático de captura.
125) se mezcla en el mismo
tubo.
•La molécula a cuantificar y El radioinmunoanálisis
la molécula marcada con el La llegada del radioinmunoensayo, radioinmunoanálisis o RIA al campo de
radioisótopo compiten por los la medicina permitió un avance espectacular en áreas como la endocrinolo-
sitios de unión del anticuerpo. gía, ya que esta técnica permitió por vez primera detectar de forma simple
•En la gráfica de radiactividad y rápida la concentración de hormonas en el suero humano, la cual es muy
unida al anticuerpo contra la baja, en el orden de los nanogramos o picogramos.
concentración de la molécula La doctora Rosalyn Yalow recibió el Premio Nobel por el desarrollo de
que se va a cuantificar se
esta técnica que utiliza dos principios fundamentales: los anticuerpos que
observa una pendiente negativa
(proporción inversa). son específicos y un radioisótopo cuya cuantificación es muy sensible con
detectores de radiaciones gamma o beta.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO12 151

O Molécula fría
(analito a determinar)

Molécula caliente
O (marcada con el radioisótopo)

Anticuerpo específico

Concentración del
analito a determinar
Anticuerpo antiinmunoglobulina

FIGURA 12-5 Esquema del fundamentodel radioinmunoanálisis.

Los principios en que se basa el RIA son:

l. Los anticuerpos IgG solamente tienen dos sitios activos por donde pue-
den reaccionar con los antígenos. El uso de anticuerpos monoclonales
ha mejorado la especificidad de la prueba de RIA.
2. La molécula cuya concentración se va a determinar por lo general no
está marcada radiactivamente (se denomina molécula fría); en el la-
boratorio se dispone y utilizan esas mismas moléculas purificadas pero
se marcan con un radioisótopo como el yodo 125 (molécula caliente).
3. En un tubo de reacción se mezclan las moléculas marcadas y no marca-
das (frías y calientes), las cuales se comportan como antígenos y compi-
ten por los mismos sitios de unión con el anticuerpo específico.
4. Se agrega un segundo anticuerpo anti-inmunoglobulina que precipite
el complejo antígeno-anticuerpo.
5. Mediante el uso de una curva de calibración se cuantifica la concentra- /~Ensayo
ción de la molécula de interés ya que la cantidad de radiactividad unida radioinmunomé
trico
al anticuerpo disminuye de manera proporcional conforme la concen- olRMA
tración de la molécula no radioactiva aumenta. •Es una variante del
6. Cuando se grafican los resultados de radiactividad contra la concentra- radioinmunoensayo.
ción, se obtiene una curva con pendiente negativa (Figura 12­5). •También se basa en la
especificidad de los anticuerpos
y la sensibilidad de los
Ensayo radioinmunométrico o IRMA radio isótopos.
Esta variante de la técnica anterior del radioinmunoensayo, la más sencilla = La técnica utiliza un exceso de
de realizar en el laboratorio, también se basa en la especificidad de los anticuerpo marcado con un
radioisótopo.
anticuerpos y la sensibilidad de los radioisótopos.
•El aumento de la cantidad de
Se utiliza un exceso del anticuerpo radiactivo no del antígeno como
radiactividad es directamente
en el caso del RIA. El anticuerpo en exceso permite alcanzar más rápido el
proporcional a la concentración
equilibrio de la reacción antígeno-anticuerpo y por lo tanto la realización de de la molécula a cuantificar.
la prueba consume menos tiempo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
152 PARTE 11

El principio en el que se basa la técnica es más sencillo porque el au -

mento de la cantidad de radiactividad es directamente proporcionala la
concentración del analito o molécula que está determinándose .
Estas dos técnicas, RIA e IRMA, lo mismo que la autorradiografía, re-
quieren radioisótopos, equipos de laboratorio costosos y personal califi­
cado con licencia para usar material radiactivo. En México, como en todos
los países del mundo, se necesita un permiso especial de la Comisión Nacio-
nal de Salvaguardas y Seguridad Nuclear para comprar, utilizar y desechar
material nuclear. Por otro lado la vida media de los radioisótopos más uti-
lizados, como el yodo radiactivo 125, es corta y por lo tanto su reemplazo
frecuente aumenta los costos de la prueba.

Los ensayosinmunoenzimáticos
/ii)Los ensayos En este grupo la más utilizada es la prueba de ELISA (del inglés enzyme
inmunoenzimáticos
= La prueba de ELISA es la más
linked immunosorbent assay). Desde su descripción inicial por Engvall y Perl-
empleada. man, esta técnica se ha empleado para determinar antígenos, anticuerpos,
= Es útil para determinar medicamentos, drogas de abuso o terapéuticas,_citocinas, contaminantes
antígenos, anticuerpos, químicos y bacterianos, metabolitos, etc.
medicamentos, drogas de La especificidad de los anticuerpos, aunque no siempre son mono-
abuso, contaminantes químicos clonales, y la sensibilidad incrementada gracias a la presencia de enzi­
y bacterianos, entre otras mas han hecho que este grupo de pruebas se encuentre entre las preferidas
moléculas. por sus ventajas.
­La técnica combina la
especificidad de los anticuerpos
Las ventajas de la técnica de ELISA
y el uso de enzimas para
aumentar su sensibilidad. Entre las ventajas sobresalientes destacan: a) la especificidad, b) la sensi-
•A diferencia de RIA, la vida bilidad, c) la facilidad para la automatización, d) la robotización de cientos
media de los reactivos es mayor o miles de pruebas en un corto tiempo, e) el costo bajo, f) la vida media
y no requiere equipo costoso prolongada de los reactivos y g) que no requiere equipo costoso ni permisos
ni licencias para utilizar material o licencias para el uso de material peligroso, a diferencia del radioanálisis.
peligroso.
El principio en el que se basa la técnica de ELISA
La reacción antígeno-anticuerpo se realiza con anticuerpos IgG monoclo-
nales o policlonales para que sólo existan dos posibles sitios de reacción.
Por lo general los anticuerpos se utilizan conjugados a una enzima como
la peroxidasa, aunque también pueden usarse fosfatasa alcalina y otras.
Las enzimas funcionan como potenciadores o amplificadores de la unión
antígeno-anticuerpo, ya que al reaccionar con su sustrato y en presencia
de una sustancia cromógena la enzima genera un compuesto colorido cuya
intensidad se mide con un espectrofotómetro. En el caso de la enzima pero-
xidasa, el peróxido de hidrógeno o agua oxigenada es el sustrato y como pro-
ducto de esta reacción se genera agua y oxígeno. El oxígenoliberado oxida
un cromógeno que es incoloro en forma reducida; esto origina un color
que se cuantifica con un espectrofotómetro en el espectro de la luz visible.
La intensidad del color es directamente proporcional a la cantidad de
enzima y ésta, a la cantidad de anticuerpo presente.

¿Cómo se realiza una prueba de ELISA?

La técnica de ELISA puede efectuarse simultáneamente en cientos de mues-
tras utilizando placas de 96 pozos en instrumentos automatizados y roboti-
zados que permiten analizar muchas muestras al mismo tiempo, incluidos
los controles y calibradores. Existen otras placas de menor capacidad que
también se usan de rutina en el laboratorio clínico.
Las placas son de diferente composición química, como el cloruro
de polivinilo o el poliestireno; algunas están tratadas químicamente para
ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO12 153

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 H 12
AQOOOOOOOOOOO
-ocooooooocoo
ººººººººººººº
ººººººººººººº
EQOOOOOOOOOOO
FQOOOOOOOOOOO
~888888888888 Sensibilización del
pozo con antígeno
Reacción con el
primer anticuerpo
(muestra, controles)
Reacción con el
segundo anticuerpo
conjugado con enzima
Q
l
Antígeno

Primer anticuerpo
(muestra, controles)
Lectura de la
densidad óptica
Segundo anticuerpo (cambio de color)
conjugado con enzima
~
Sustrato­cromógeno

FIGURA 12-6 Esquema del fundamentode la técnica de [Link] trata de un

ensayo heterogéneoen el que la reacción se "captura" en una fase sólida.

aumentar de forma selectiva la unión de proteínas con determinada carga

eléctrica.
El antígeno diluido en el amortiguador elegido se agrega en cantidad
conocida y constante a todos los pozos que se usarán y se incuba, general-
mente, toda la noche a 4ºC. Los aminoácidos que conforman la proteína se
comportan como anfóteros y la carga eléctrica de la proteína completa
permite su unión a la placa. Estas placas tratadas para fijar el antígeno '-~ El principio en el
pueden durar años en el laboratorio. que se basa la técnica
Las placas de ELISA ya con el antígeno unido se hacen reaccionar con de ELISA
diferentes diluciones del suero, controles o líquidos a analizar y se incuban a •Los antígenos se adhieren a una
temperatura ambiente. Después de lavar el exceso de reactantes (no unidos placa de cloruro de p<:>livinilo o
poliestireno: también pueden
a la placa), la reacción antígeno-anticuerpo se hace evidente agregando un
adherirse anticuerpos y otros
segundo anticuerpo, conjugado con una enzima, que está dirigido contra el
Llgandos.
primer anticuerpo. Luego de lavar el exceso del conjugado enzimático, se = Después de la reacción
agrega la mezcla del sustrato-cromógeno y aparece un color que se cuanti- antígeno­anticuerpo se utiliza un
fica con un espectrofotómetro (Figura 12­6). segundo anticuerpo conjugado
con una enzima específico
Variantes de la técnica de ELISA para el isotipo sel anticuerpo a
El EMIT (por las siglas en inglés de enzyme multiplied immunoassay) es uno cuantificar,
•­Se agrega el sustrato­
de los diseños más exitosos comercialmente para la determinación de mo-
erornóqeno que produce un
léculas pequeñas como drogas y hormonas. Su diseño se basa en el conju-
cambio de coloración.
gado de una enzima (casi siempre glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) con •En un espectrofotómetro
el hapteno de interés; el hapteno libre en la muestra compite por un anti- se genera una lectura
cuerpo. El anticuerpo libre inhibe la actividad enzimática y en consecuencia de absorbancia que es
la reducción del sustrato. directamente proporcional a
El SLFIA (por las siglas de substrate labelled fluorescence immunoassay), la concentración del analito a
se fundamenta en el hecho de que un anticuerpo inhibe estéticamente la determinar,
hidrólisis de un sustrato fluorescente que con anterioridad se conjugó con •La técnica también cuantifica
el hapteno de interés. Si hay hapteno en la muestra biológica, éste capta- antígenos; el anticuerpo lgG
rá el anticuerpo y dejará el sustrato en disponibilidad de ser hidrolizado. específico se pega a la placa y
el segundo anticuerpo marcado
El desarrollo de fluorescencia ·es directamente proporcional a la concentra-
con una enzima también
ción del hapteno en la muestra. Otras variantes en las que un anticuerpo se
reconoce el antígeno por
emplea para modular la reacción enzimática de manera semejante a como cuantificar.
se hace en EMIT o SLFIA son los inmunoanálisis en los que un inhibidor

ERRNVPHGLFRVRUJ
154 PARTE 11

enzimático, una coenzima o el grupo prostético específico se conjugan con

,~ Las aplicaciones el hapteno. Unas variantes más, como CEDIA (cloned enzyme donar immu-
biomédicasde la
técnica de ELISA
noassay), recurren a enzimas recombinantes y han logrado reducir en orden
de logaritmos el límite inferior de detección de muchos analitos.
•Detecta anticuerpos contra
agentes infecciosos virales
como VIH, virus de la Las aplicacionesbiomédicas de la técnica de ELISA
hepatitis By C, de la rubéola, La técnica de ELISA puede diseñarse para cuantificar antígenos o anticuer-
citomegalovirus y del herpes.
pos, por lo que se ha constituido en una herramienta de mucha utilidad en
• TORCH es una prueba de ELISA
todos los laboratorios del mundo.
que identifica anticuerpos lgG
y/o lgM contra Toxoplasma
Las aplicaciones de la técnica de ELISA en el campo de la medicina cada
geindii, rubéola, citomegalovirus día son más, como se describe en los párrafos siguientes.
y herpes.
• Identifica antígenos virales y
l. Se utiliza para detectar la presencia de anticuerpos contra agentes in­
bacterianos. fecciosos virales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
= Mide anticuerpés antibacterias que produce el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En
corno Borrelia ourgdorferi este caso el resultado se interpreta como positivo o negativo según los
(enfermedad de Lyme), valores de testigos y una curva de calibración. También existen pruebas
Treponema pa/lidum, etc. de ELISA para detectar anticuerpos contra los virus de la hepatitis By C,
•Cuantifica anticuerpos lgG y otros como el de la rubéola, citomegalovirus, virus del herpes, etc. La
anti­N. brasiliensis (diagnóstirn prueba común llamada TORCH es una prueba de ELISA que sirve para
Gle actinomicetoma). identificar anticuerpos IgG o IgM o ambos contra Toxoplasma gondii,
•Determina mareadores
rubéola, citomegalovirus y herpes.
tumorales para el seguimiento
2. La prueba de ELISA se usa para identificar la presencia de antí­
de pacientes con cáncer,
• Cuantifica autoanticuerpos en
genos de agentes infecciosos virales o bacterianos como el antígeno
enfermedades autoinmunes. de superficie del virus de la hepatitis B, Helicobacter pylori, Chlamydia y
Neisseria gonorrhoeae, entre otros.
3. Existen pruebas de ELISA para detectar anticuerpos contra bacterias
como Borrelia burgdorferi, que es el agente productor de la enfermedad
de Lyme. La cuantificación de anticuerpos IgG contra Nocardia brasilien-
sis es útil para diagnosticar actinomicetoma y para ello se emplea una
prueba de ELISA.
4. Las pruebas de ELISA se utilizan ampliamente en la determinación de
antígenos o marcadores tumorales en pacientes con diagnóstico
de cáncer para seguir su evolución o respuesta al tratamiento anti-
neoplásico. La determinación de alfa fetoproteína, antígeno carcinoem-
brionario, antígeno prostático específico, CA 19-9, CA 15-3 y CA 125
está en esta categoría.
5. La determinación de autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes
se realiza por inmunofluorescencia o por ELISA.
6. La cuantificación de medicamentos en sangre como digoxina, barbi-
túricos, etc., también se efectúa con la técnica de ELISA.
7. Drogas de abuso como marihuana, cocaína, anfetaminas y otras se
cuantifican mediante ELISA y otras técnicas.

La técnica de inmunoelectrotransferenciao Western blot

Esta técnica es una variante del ELISA que apareció en los laboratorios clí-
nicos y se aplica ampliamente en medicina todos los días: el uso más fre­
cuente es en la corifirmación de la infección por el VIH. En este caso
se utilizan tirillas de nitrocelulosa con los antígenos representativos de la
envoltura (env) como las proteínas gp 160, gp 120 y gp 41, otras codificadas
por el gen gag como las proteínas gp 55 y gp 23 (core), y una proteína gp 32
de la polimerasa (pol).
En la Figura 12­7 se presenta una tirilla de nitrocelulosa con antígenos
para confirmar la infección por el VIH.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO12 155

¿Cómo se realiza una prueba de Western blot?

La técnica consta de cuatro etapas de laboratorio como se describe de ma-
nera general:

l. Primero se efectúa una electroforesis en geles de poliacrilamida

para separar las proteínas presentes en una mezcla compleja que puede
provenir de una bacteria, un hongo, un tejido, etc. En el caso del VIH,
las proteínas están en un extracto de células humanas infectadas por
este virus.
2. Después, las proteínas contenidas en los geles de poliacrilarnida, ya se-
paradas durante la electroforesis, se transfierenmediante un campo
eléctrico a un papel de nitrocelulosa (electrotransferencia) en presencia
de un amortiguador.
3. El papel de nitrocelulosa con los antígenos se corta en tirillas, cada
una de las cuales contiene las proteínas separadas durante la electrofo-
resis y quedan listas para ser utilizadas.
4. El suero de los pacientes que se va a analizar, y que presumiblemente
contiene los anticuerpos contra las proteínas ya separadas, se hace re-
accionar sobre las tirillas de papel y luego se agrega un segundo anti-
cuerpo marcado con una enzima de origen comercial que está dirigido
contra determinantes de IgG o IgM o contra ambas. La reacción antí­ Western blot
geno­anticuerpo se revela con un sustrato cromógeno insoluble, lo positivo VI H
cual origina un precipitado de color en los sitos de reacción. FIGURA 12-7 En esta tira se presenta un
resultado positivo de una prueba con-
lnmunoanálisisde polarizaciónde fluoresceína firmatoria de Western blot para VIH.

Estos inmunoensayos se basan en la diferencia en la velocidad de rotación

de un hapteno libre y el mismo unido en un complejo macromolecular al
ser capturado por un anticuerpo. El hapteno es conjugado con un trazador
(fluorocromo) cuya rotación y polarización pueden medirse. Este hapteno
compite con el de la muestra por una cantidad limitada de anticuerpo en
el ensayo. La mayor concentración de hapteno en la muestra desplaza una
mayor cantidad de moléculas de hapteno fluorescente, cuya rotación es muy
rápida en un campo de luz polarizada en comparación con la del hapteno
capturado por el anticuerpo. La Figura 12­8 esquematiza el FPIA (fluoresence
polarization immunoassay). Su empleo se limita a la determinación de molé-
culas pequeñas como medicamentos o drogas de abuso.

La inmunofluorescencia
La inmunofluorescencia, como todos los inmunoensayos, aprovecha la ca-
pacidad de los anticuerpos para unirse con alta especificidad a una determi-
nada molécula blanco, pero se diferencia de otras técnicas inmunoquímicas
en que la marca unida al anticuerpo es una molécula fluorescente como
el isotiocianato de fluoresceína. El anticuerpo marcado se hace reaccionar
contra un preparado biológico y luego la muestra así tratada se expone a una
fuente de luz de onda corta (ultravioleta o azul) seleccionada por medio de
un monocromador. Esta luz de onda corta genera un fenómeno de fluores-
cencia en la molécula marcadora que a su vez emite luz a una longitud de
onda más larga (verde, amarillo o naranja). Esta luz emitida puede cuantifi-
carse con facilidad por fotometría o, si se trata con preparados histológicos,
observarse por medio de un microscopio de fluorescencia. Cuando la inmu-
nofluorescencia se usa como método de tinción para microscopia óptica, el
anticuerpo fluorescente revela la localización a nivel celular o subcelular de
la molécula diana.

ERRNVPHGLFRVRUJ
156 PARTE 11

lnmunoensayo de polarización La inmunofluorescencia directa, como técnica de tinción, puede apli-

de la fluorescencia (FPIA)
carse en cortes de tejidos, líneas celulares cultivadas, células individuales
y secreciones que contengan células en suspensión (p. ej., esputo) con la
finalidad de analizar la presencia y distribución de proteínas, glúcidos y
moléculas pequeñas de origen biológico. Esta técnica puede emplearse en
combinación con otras técnicas de coloración fluorescente que no utilicen
anticuerpos, como DAPI para marcar ADN.
Existen varios diseños de microscopios para el análisis de preparados
histológicos marcados por inrnunofluorescencia. El más simple de todos es
el microscopio de epifluorescencia, aunque también se usa con amplitud el
microscopio confocal. También es posible recurrir a varios tipos de técni-
cas microscópicas de alta resolución.
Antígeno marcado con fluoresceína
La inmunofluorescencia indirecta consiste en el empleo de tejidos o
sustratos como antígenos para la detección de anticuerpos séricos. El suero en
el que se investigan anticuerpos (casi siempre autodirigidos) se coloca sobre
preparaciones de tejidos que exponen los antígenos de interés. Si los anticuer-
pos están presentes, se unirán al tejido y en un siguiente paso se revelarán me-
diante el uso de un segundo anticuerpodirigido contra inmunoglobulinas
humanas marcado con un fluorocromo. La observación de fluorescencia
con un determinado patrón revela la presencia del autoanticuerpo.
Esta técnica se ha empleado ampliamente en la 'detección de auto-
anticuerpos séricos como anticuerpos antinucleares, antimitocondriales, an-
titiroideos, contra membranas basales, contra componentes del aparato
Antígeno específico contra el analito mitótico, etc. La Figura 12­9 muestra cómo se observan los anticuerpos
antinucleares por inrnunofluorescencia en células cultivadas. Los seis di-
ferentes patrones de tinción indican o sugieren reactividad contra ciertos
FP
antígenos nucleares. La Figura 12­10 presenta dos cortes de piel que se han
expuesto a sueros de pacientes con enfermedades bulosas. En el paciente
con, pénfigo vulgar, los anticuerpos se localizan en el cemento intercelular
de la epidermis; los anticuerpos están en la unión dermo-epidérmica en la
dermatitis herpetiforme. Esto explica por qué las ampollas del pénfigo son
mucho más frágiles que las de la dermatitis herpetiforme.

O 2 4 6 8 10 [Ag]

Concentración de antígeno en nanogramos

La citometríade flujo
Es una forma de inrnunofluorescencia automatizada para demostrar antí-
FIGURA 12·8 Representación simplifica- genos presentes en células en una suspensión. La principal y quizás única
da del principio de la prueba de po- _ limitante de esta tecnología es que no puede aplicarse en tejidos sólidos.
larización de fluorescencia aplicada a En la Figura 12­11 se observa el fundamento de este sistema: las células en
un inmunoensayo para detectar anali- suspensión -que se han mezclado con anticuerpos u otros reactivos fluo-
tos o antígenos simples como drogas
de abuso y algunos medicamentos.

FIGURA 12·9 Anticuerpos antinucleares positivos en el suero de un paciente.

Patrón moteado de fluorescencia utilizando células Hep2.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO12 157

,fiJ Citometría de flujo

•Identifica y cuantifica receptor­es
y antígenos en la superficie 0 el
interior de las células.
•Utiliza anticuerpos
monoclonales marcados con un
fluorocromo.
•Los resultados se reportan en
porcentaje de células o en
intensidad de fluorescencia.
=Los fluorocromos más usados
FIGURA 12-10 Biopsias de piel humana de pacientes con pénfigo vulgar (A) son el isotiocianato de
y dermatitis herpetiforme (B) vistas bajo microscopio de fluorescencia. Se fluoresceína y la ficoeritrina.
observan los autoanticuerpos que reaccionaron con un segundo anticuerpo •Es útil en la cuantificación de
anti-lgG humana marcado con fluoresceína. CD4/CD8 en paeientes VIP!
positivos y de otras poblaciones
celulares en inmunodefiG:iencias
rescentes- son alineadas en el instrumento llamado citómetro por un sis- primarias.
tema hidráulico para fluir de forma secuencial frente a una o más fuentes •Identifica el antígeno HLA­827
de luz, por lo general láser. En el momento de ser iluminada cada célula, para el diagnóstrco de
los fluorocromos son excitados y su emisión se detecta y separa por un sis- espondilitis anquilosante.
tema complejo de filtros y espejos que los conducen a fotodetectores que •Se usa en la clasificación de
leucemias y linfomas para elegir
registran y cuantifican la respuesta luminosa. Esta respuesta se digitaliza y
el mejor tratamiento, así como
envía a un sistema cibernético que integra la información de cada célula en
para detectar masa tumoral
'forma de citogramas en los que cada célula es representada por un punto residual en pacientes tratados.
en un espacio construido con vectores que corresponden a la intensidad de •Se emplea en la detección de
expresión de los fluorocromos. síndromes mielodisplásicos
El citómetro de flujo permite identificar y cuantificar receptores y hemoglobinuria paroxística
y antígenos localizados en la superficie o en el interior de las células nocturna.
utilizando anticuerpos monoclonales u otros ligandos a los que se une quí- ­La tipificación de los
micamente un fluorocromo. anticuerpos contra antígenos
El potencial más importante de la tecnología es que pueden cuantifi­ HLA es útil para los trasplantes
carse al mismo tiempo 10, 15 o más receptores distintos con tal número humanos.
• Identifica receptores y funciones
de fluorocromos diferentes. La información obtenida mediante la citome-
celulares que sirven como
tría multiparamétrica es mucho mayor que la suma de la que se obtiene de
marcadores de enfermedades
la investigación de cada antígeno por separado. El instrumento puede ana- humanas.
lizar miles de células en unos pocos segundos, lo que le confiere particular
robustez para detectar eventos raros.
El citómetro de flujo es un instrumento muy utilizado en la medicina
actual para:
[CD33 [Link]
l. Cuantificar poblaciones de linfocitos T CD4 y CDS en pacientes que
tienen el diagnóstico confirmado de infección por el virus de la inmu-
nodeficiencia humana.
2. Cuantificar poblaciones celulares y receptores en pacientes con inmu-
nodeficiencias primarias.
3. Identificar la presencia del antígeno HLA-B27 en individuos con sospe-
cha clínica de espondilitis anquilosante.
4. Clasificación de leucemias y linfomas para que el especialista elija el
mejor tratamiento.
5. Detectar y cuantificar la masa tumoral residual en pacientes con hemo-
patías malignas ya tratadas .. FIGURA 12-11 Resultados de una prue-
6. Identificar anormalidades en la hematopoyesis en pacientes con síndro- ba de citometría de flujo de 1 O co-
mes mielodisplásicos. lores que corresponde a un caso de
7. Identificar con gran sensibilidad diagnóstica a pacientes con hemoglo- leucemia aguda linfoblástica B con
binuria paroxística nocturna. expresión aberrante de CD33.

ERRNVPHGLFRVRUJ
158 PARTE 11

8. Detectar anticuerpos contra los antígenos HLA en los receptores de

trasplantes de órganos y tejidos.
9. Cuantificar precursores hematopoyéticos en los injertos de este tipo
de células.
10. Identificar la presencia de receptores que sirven como marcadores de
enfermedades humanas.
11. Evaluar algunas funciones celulares como la fagocitosis, el estallido oxi-
dativo de los leucocitos, la actividad de la glucoproteína P (MDR-1) y el
transporte transmembranal de calcio, entre otros.

La electroforesisde proteínasdel suero

Las proteínas están formadas por aminoácidos, los cuales tienen la propiedad
de ser anfotéricos, es decir, comportarse como ácidos o bases dependiendo
,@ La electroforesis del pH del medio. Cuando las proteínas disueltas en un amortiguadorse
del suero someten a un campo eléctrico, migran al electrodo positivo o negativo
•Es la separacié las proteínas de acuerdo con la carga que predomina. Las proteínas pueden colocarse
de un suero sometido a un en una superficie lisa como el acetato de celulosa o en un gel como la po-
campo eléctrico. liacrilarnida; después de separarse en el campo eléctrico, se tiñen sobre el
•Él suero se coloca en acetato papel o en los geles y la intensidad del color se analiza en un instrumento
de celulosa y. se le aplica una que permite digitalizar las imágenes.
corriente eléct~ica.
La electroforesis el suero permite analizar el líquido cefalorraquídeo y
• Las protejqas migJan al polo
otros líquidos biológicos. Los resultados de electroforesis normal y anormal de
positivo o ne9ativ0 según la
earga que predomina.
proteínas del suero humano se presentan en las Figuras 12­12,12­13y12­14.
•$e aplica una tineién y se pasa a Algunas aplicaciones de esta técnica incluyen:
un densitómetro·para revelar la
1. En la práctica médica es común solicitar una electroforesis de proteínas
imagel"I.
del suero en niños pequeños con historia clínica de infecciones frecuen -
tes y graves cuando se sospecha la existencia de una inmunodefi­
ciencia de anticuerpos, como se detalla en el capítulo correspondiente
de este libro.
2. En los pacientes en la quinta década de la vida que presentan dolores
óseos, anemia y leucopenia, y en quienes se sospecha mieloma múlti­
ple, la electroforesis permite de manera simple y muy barata confirmar
el diagnóstico cuando se observa un pico monoclonal en la región de
las gammaglobulinas (véase fig. 12-14).

l 11 1 1
AlbUmina et ca
1111
Albúmina a1 o.2
11111
Albúmina et a2

Albúmina a1 cx2­

Gammaoatía ooliclonal Gammapatía monoclonal

FIGURA 12·12 Esquema de una elec- FIGURA 12-13 Esquema de una electro- FIGURA 12-14 Esquemade una electro-
troforesis de suero humano normal. foresisdel suero de un paciente con foresis del suero de un paciente con
una gammapatía policlonal. gammapatía monoclonal probable.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO12 159

FIGURA 12·15 Electroforesis capilar de

100 150 200 250 una muestra de proteínas de suero
(sec) humano normal.

3. La existencia de infecciones bacterianas o parasitariascrónicas in-

duce en los enfermos la aparición de gran cantidad de anticuerpos, los
cuales producen una hipergammaglobulinemia policlonal que se evi- suero
dencia fácilmente en la electroforesis del suero (véase fig. 12-13)
•Cuando se sospecha
la existencia de una
Electroforesiscapilar inmunodeficiencia p0r
anticuerpos, la región de
La sustitución de un soporte sólido como el acetato de celulosa, la agarosa o las gammaglobulinas está
la poliacrilarnida por un capilar muy fino lleno de una solución electrolítica disminuida.
permite separar las proteínas del suero con el mismo principio y registrarlas = En el suero de les pacientes con
al fluir frente a un detector de luz ultravioleta. Los diferentes componentes rnielorna múltiple se observa un
se van eluyendo del sistema con distintos tiempo de retención, por lo que en pico monodonal en la región de
estos gráficos el eje dé la X está representado en tiempo y no en distancia. las gammaglobulinas.
Los patrones de separación muestran una mejor discriminación, la veloci- • En infecéi0nes crónicas aparece
dad del proceso es muy alta y se presta para el análisis de muchas mues- un pico policlonal en la regiG:n
tras en muy poco tiempo. La semiología de los cambios es prácticamente la de las ~ar:nmaglobulinas.
misma que para la electroforesis convencional en geles de agarosa o acetato
de celulosa (Figura 12­15).

Conclusión
Los anticuerpos son una herramienta de extraordinaria utilidad en el área
biomédica porque su especificidad puede unirse a la sensibilidad de los
radioisótopos, las enzimas o los fluorocromos para generar técnicas in­
munológicas como el radioinmunoensayo, las técnicas de ELISA, la inmu­
nofluorescencia y la citometría de flujo. Estas técnicas se utilizan en la cuan­
tificación de antígenos, anticuerpos, hormonas, citocinas, medicamentos,
drogas de abuso, contaminantes, adulteración de alimentos, etc.

Véase en sitio web V e

• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Mecanísmos
Inmunoléqkos de lesión
celular y· tisular: la otra cara
de- la respuesta inmune
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

1
Resumen conceptual
En este capítulo se describen los mecanismos inmunológicos que están im­
plicados en la producción de daño de órganos, células o tejidos; se rela­
cionan los eventos celulares, biológicos y químicos con las manifestaciones
clínicas que presentan los pacientes; y se describen los ejemplos represen­
tativos de enfermedades humanas en las que participan los anticuerpos o
las células del sistema inmune como responsables directos del daño. Se
presentan los criterios que varios autores utilizan para clasificar los mecanis­
mos inmunológicos de daño a fin de facilitar la comprensión de los fenó­
menos inmunológicos involucrados. Asimismo, se relacionan los síntomas
de los pacientes con enfermedades en las que predomina uno de los meca­ Contenido
nismos de la clasificación propuesta por Coombs y Gel!.
o Resumen conceptual
_...,,..,._.....,.....,...,..._,,,,,....,. _ _.._..,..,,.,...,....,,_,...,,..,_,,_....,,. ......­.....,.­...,..­
....................... ..,..­­­ o Introducción
o La clasificación de Coombs y Gel!
La hipersensibilidad inmediata o tipo 1
Hipersensibilidad tipo 11 de la
clasificación de Coombs y Gel!
1 ntroducción Mecanismo de hipersensibilidad tipo
Durante el siglo xx se describieron una serie de padecimientos del hombre 111 o de los complejos inmunes
aparentemente muy diferentes entre sí pero que compartían la participación Mecanismo de hipersensibilidad tipo IV
de la respuesta inmune como responsable del daño. El conocimiento que se o Uso médico de las pruebas intradérmicas
tenía la primera mitad de ese siglo consistía en que la respuesta inmune era de hipersensibilidad tardía
sinónimo de protección, es decir, se relacionaba la profilaxis con los benefi- o ConclusiOn
cios derivados de la vacunación. Esta idea de protección o profilaxis se basó
en la relación directa entre la vacunación como medio efectivo para prevenir
enfermedades infecciosas y la presencia de anticuerpos fundamentalmente
del isotipo IgG protectores. El descubrimiento por diferentes autores en
distinto tiempo de que la respuesta inmune también es capaz de producir
daño, incluso la muerte, permitió investigar padecimientos neoplásicos, au-
toinmunes, alérgicos, etc., para demostrar un efecto negativo o nocivo de la
respuesta inmune.
El término anafilaxis, que significa exactamente daño, es decir, lo con-
trario a profilaxis, fue acuñado por los doctores Charles Richet y Paul Portier
en 1902 para describir un estado de choque, pérdida de control de esfínteres,
disnea y finalmente muerte de perros hiperinmunizados con extractos de
medusas de mar que luego fueron retados con cantidades mínimas o muy
pequeñas del mismo antígeno con el que se habían sensibilizado. Con esto
los autores demostraron que la inmunización contra un antígeno puede pro-
ducir profilaxis o anafilaxis, esto es, protección o daño.
ERRNVPHGLFRVRUJ
162 PARTE 11

Por otro lado, la demostración de autoanticuerpos como los dirigidos

contra el ADN que están presentes en la circulación sanguínea de pacientes
con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico per-
mitió estudiar otra faceta negativa de la formación de complejos inmunes
que se depositan en el glomérulo renal y activan el sistema del comple-
mento, lo que inicia y perpetúa un daño continuo del parénquima renal que
puede terminar en insuficiencia renal crónica, o sea, pérdida permanente de
la función filtradora de los riñones.
Enfermedades endocrinas, como la enfermedad de Graves o la insu -
ficiencia suprarrenal, relacionadas con la presencia de autoanticuerpos ór-
gano-específicos permitieron entender el papel nocivo de los anticuerpos
IgG en estos padecimientos.
La presencia de autoanticuerpos específicos contra eritrocitos en en-
fermos con anemia hemolítica autoinmune posibilitó la comprensión de la
participación negativa de la respuesta inmune en estos individuos. También
se han demostrado anticuerpos contra plaquetas en pacientes con púrpura
trombocitopénica como responsables del daño celular. Incluso se han iden-
tificado anticuerpos IgG contra neutrófilos que producen neutropenia. En
otras enfermedades, como la miastenia gravis, también los anticuerpos IgG
son los responsables del daño.
A mediados del siglo pasado, los doctores Coombs y Gell propusieron
una clasificación de los mecanismos inmunológicos de daño celular. Existen
otras clasificaciones que, como la primera, a la luz del conocimiento actual ya
no son suficientes para explicar toda la participación de la respuesta inmune
en las enfermedades humanas.
El doctor Roitt postuló la adición de un mecanismo tipo V a la clasi-
ficación de Coombs y Gell para referirse a los anticuerpos del isotipo IgG
que estimulan la producción de hormonas tiroideas en la enfermedad de
Graves. En realidad, en opinión del autor de este texto es sólo un caso más
que puede ser incluido como estirnulatorio en el mecanismo tipo II de dicha
clasificación. · ·
Un autor mexicano, el doctor Alarcón Segovia, propuso que anticuerpos
del isotipo IgG que entran al citoplasma y el núcleo son responsables de su
destrucción en algunas enfermedades autoinmunes.
En opinión del autor de este libro, estos dos últimos casos son parte del
mecanismo tipo II de Coombs y Gell, como se mencionó en otro párrafo.
En todo caso, para la simplificación y sólo con fines de facilitar el aprendiza-
je de los que se inician en la inmunología puede resumirse que únicamente
existen dos tipos de enfermedades producidas por mecanismos inmu-
nológicos: a) aquéllas en las que participan los anticuerpos como efectores
o responsables del daño y b) las producidas por las células. El primer gru-
po puede subdividirse, según el isotipo del anticuerpo involucrado, en:
lA enfermedades alérgicas o mediadas por los anticuerpos del isotipo
IgE; lB enfermedades mediadas directamente por anticuerpos IgG e IgM, el
sistema del complemento participa pero no se produce inflamación crónica;
y lC enfermedades mediadas por anticuerpos IgG e IgM que activan el
complemento cuando reaccionan con el antígeno y forman complejos in-
munes que producen inflamación crónica y destrucción de tejidos. El grupo
de enfermedades causadas por las células incluye la esclerosis múltiple y la
uveítis autoinmune, entre otras.

~ La clasificaciónde Coombs y Gell

En su propuesta, estos autores establecieron la existencia de cuatro meca­
nismos inmunológicos de lesión que a continuación se resumen:

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 13 163

l. Tipo I o hipersensibilidad inmediata. Este grupo comprende las en-

fermedades alérgicas como la rinitis alérgica, el asma bronquial, el
choque anafiláctico y la urticaria. El efector de la respuesta inmune
que participa en el daño es la IgE o anticuerpo reagínico, que induce la
desgranulación de células cebadas y basófilos, lo que ocasiona la salida
de mediadores químicos como histamina, serotonina, leucotrienos, etc.
2. Tipo 11 o hipersensibilidad citotóxica. En estos casos, anticuerpos
del isotipo IgG o IgM son los efectores responsables del daño. Un
ejemplo clásico representativo es la reacción a la transfusión de sangre
incompatible en el sistema ABO de los eritrocitos humanos. En este
caso los anticuerpos naturales o isohemaglutininas reaccionan sobre la
superficie de los eritrocitos y activan el sistema del complemento, con
lo cual se produce lisis extensa e inmediata de los eritrocitos que puede
llegar a ocasionar la muerte. Este grupo también incluye el síndrome de
Goodpasture, la enfermedad de Graves, la anemia hemolítica del recién
nacido por incompatibilidad Rh y el pénfigo (enfermedad ampulosa de
la piel) y sus variedades.
3. Tipo 111 o hipersensibilidad por complejos inmunes. Los anticuer­
pos responsables son de los isotipos IgG e IgM. A diferencia del tipo
II, aquí sí interviene la activación del sistema del complemento; los
antígenos son de microorganismos como bacterias, hongos o virus, o
antígenos propios como el ADN, como en enfermedades autoinmu-
nes como lupus eritematoso sistémico o enfermedades neoplásicas, etc.
En todos estos casos la estimulación antigénica continua del sistema
inmune induce una respuesta de anticuerpos cuya concentración au-
menta en la circulación y a su encuentro con el antígeno reaccionan
formando complejos inmunes de diferente tamaño. Los complejos
inmunes insolubles muy grandes son fagocitados y removidos con faci-
lidad por el sistema fagocítico mononuclear; en cambio, los complejos
inmunes solubles y pequeños se depositan en el glomérulo renal
o en otros pequeños capilares, producen inflamación porque activan el
sistema del complemento y se genera C3a, CSa y otros productos que
son quirniotácticos para los polimorfonucleares, que contribuyen a la
inflamación y destrucción tisular.
4. Tipo IV, hipersensibilidad celular o tardía. Éste es el único me­
canismo mediado por células y no por anticuerpos. Su nombre de
hipersensibilidad tardía se debe a que la reacción toma de 24 a 72 horas
en aparecer, es decir, de 1 a 3 días para que se manifieste el daño des-
pués de que la reacción entre el antígeno y los linfocitos sensibilizados
ha ocurrido. El ejemplo clásico es la respuesta de una persona sensibili-
zada con Mycobacterium tuberculosis a la inyección intradérmica de PPD
(purified protein derivative), de manera semejante a otras enfermedades
infecciosas crónicas producidas por bacterias intracelulares como No-
cardia brasiliensis, Salmonella typhi y Brucella abortus. También algunos
hongos son capaces de inducir una respuesta de este tipo; por ejemplo,
Candida albicans y Coccidioides immitis. En todos estos casos la reacción
de hipersensibilidad sólo puede ser transferida de un individuo a otro:
se transfieren células y no anticuerpos (Tabla 13­1).

La hipersensibilidadinmediata o tipo 1
Los doctores Charles Richet y Paul Portier encontraron que la respuesta
inmune en animales era capaz de producir daño e incluso la muerte; el
doctor Richet recibió la distinción del Premio Nobel en 1913. El término
alergia fue acuñado en 1902 por el médico pediatra Clemens von Pirquet
ERRNVPHGLFRVRUJ
164 PARTE 11

TABLA 13-1
Clasificación de Coombs y Gell.

Hipersensibilidad lgE Rinitis alérgica, asma bronquial, urticaria, choque anafiláctico,

fiebre del heno

11 Hipersensibilidad lgM e lgG Reacción de incompatibilidad en el sistema ABO,

citotóxica Goodpasture, miastenia gravis, Graves, anemia hemolítica

111 Hipersensibilidad por lnmunocomplejos Enfermedades infecciosas bacterianas, virales y parasitarias,

complejos inmunes (lgM e lgG) enfermedades autoinmunes (LES, artritis reumatoide) y
tumorales

IV Hipersensibilidad Células (células Th1, Esclerosis múltiple, uveítis autoinmune,

celular o tardía células de Langerhans) intradermorreacciones con PPD, candidina, coccidioidina

para describir que una respuesta inmune contra un antígeno produce daño
o alergia. Años después, en 1921, los doctores Carl W. Prausnitz y Heinz
Küstner inyectaron en la piel de personas sanas el suero de pacientes con
alergia cutánea seguido de otra inyección con el alergeno en el mismo sitio
y lograron transferir la alergia con el suero (reacción de P-K). El compuesto
responsable de transferir la alergia se llamó anticuerpo reagínico porque en
ese tiempo aún no se conocía la existencia ni la estructura de la IgE, que
ahora se sabe es la responsable de este fenómeno. Pasaron muchos años y
apenas entre 1960 y 1979 los doctores Ishi:zaka aislaron, purificaron y
determinaron la estructura química de lo que ahora se denomina IgE
y que son los anticuerpos reagínicos también conocidos como anticuerpos
homocitrópicos porque sólo reaccionan con las células de individuos de la
misma especie. Los detalles de la estructura química de estos anticuerpos
IgE se describen en otro capítulo de este libro.
En 1925 los doctores Coca y Cooke utilizaron el término atopi~ra
describir la susce · · · de ciertas personas a presentar enfer-
medades alérgicas como el asma, la rinitis y ciertas dermatitis. La emos-
traciórr-de que as reagmas son anticuerpos del isoñpo IgE permitió luego
establecer la relación entre este anticuerpo y la ocurrencia de padecimientos
alérgicos.
,{ig Características de
El nombre de inmediata se debe a que pasan pocos minutos para que se
la hipersensibilidad
inmediatatipo 1 inicien los síntomas una vez que ocurre la reacción entre el antígeno o alér-
geno y el anticuerpo reagínico del isotipo IgE. Los antígenos responsa-
•Se presenta en pocos minutos
bles de las enfermedades alérgicas se conocen con el nombre de alergenos.
después del contacto con el
alergeno.
Los antígenos o alergenos capaces de desencadenar o inducir este tipo
• El anticuerpo responsable de la de reacción son pólenes de zacates, malezas, árboles y plantas, hongos
reacción con el alergeno es del atmosféricos, alimentos, medicamentos, caspa y pelo de animales, el
isotipo lgE. polvo de casa y muchos más. El descubrimiento de los ácaros Dermaiopha-
•Los alergenos más comunes goides Jarinae y Dennatophagoides pteronyssinus permitió identificar los agen-
provienen de plantas, polvo y tes responsables más importantes de la sensibilización al polvo casero.
alimentos, entre otros. Este tipo de hipersensibilidad tipo I puede pasarse de un animal o un
•Se puede transferir de una sujeto a otro mediante la transferencia de suero que contiene los anticuerpos
persona a otra por medio del IgE específicos contra un antígeno (reacción de P-K). La estructura química
suero que contiene lgE.
del anticuerpo IgE es diferente a la del monómero de IgG, como se explica
• Atopia significa eredlsposiclóo
en otro capítulo de este libro. Además de las diferencias entre la cadena pe-
genética a las enfermedades
alérgicas.
sada épsilon y la cadena pesada gamma, la cadena pesada épsilon tiene
un dominio adicional que es la parte reconocida por un receptor de alta

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 13 165

afinidad presente en las células cebadas y los basófilos de la sangre. Este

conocimiento es importante para entender el mecanismo de desgranulación
de estas células, como se menciona más adelante.

Enfermedades alérgicas por hipersensibilidad tipo 1

Encabezan la lista por su alta prevalencia en la población del mundo la
rinitis alérgica y el asma alérgica, con menor frecuencia la urticaria,la
dermatitis atópica, la alergia a alimentos y medicamentos y, mucho
más raro, el choque anafiláctico. La prevalencia de casos de rinitis alérgica
es mayor entre los habitantes de los paises económicamente desarrollados
que en los paises pobres o en vías de desarrollo. Aunque todos nos expone-
mos a diario a un número creciente de sustancias con potencial alergénico,
un grupo de personas está predispuesto a desarrollar estas enfermedades.
Se sabe que a nivel mundial el número de individuos alérgicos está incre-
mentándose en parte por el aumento de sustancias químicas contaminan-
tes. La predisposición genética paradesarrollarenfermedades alérgicas
se conoce con el nombre de atopia, término usado por los doctores Coca
y Cooke para referirse a una propensión genética a presentar enfermeda-
des con un fondo inmunológico. Este grupo de personas responde ante un
alergeno formando una gran cantidad de anticuerpos del isotipo IgE, pero
estos anticuerpos casi no circulan en la sangre de forma libre sino que se
fijan con rapidez a los receptores de alta afinidad presentes en las células
cebadas que se encuentran fijas en las mucosas y por debajo de la piel. Los
basófilos, que son una clase de leucocitos polimorfonucleares, también tie-
nen en su superficie receptores de alta afinidad para la IgE llamados Fcsk I.
La enfermedad que el paciente presenta depende del tejido donde la re-
acción del alergeno con las células cebadas ocurre; así, por ejemplo, en la
rinitis alérgica el alergeno e·s respirado y se pone en contacto con las células
cebadas de la mucosa respiratoria y la conjuntiva de los párpados, y se pro-
ducen los síntomas característicos: comezón o escozor en las conjunti­
vas palpebrales, estornudos frecuentes en períodos cortos de tiempo y
moco abundante , claro y sin filancia.
En el caso del asma bronquial extrínseca o alérgica, el sitio de reac-
ción entre el alergeno y el anticuerpo se encuentra en la mucosa del aparato
respiratorio inferior, es decir, los bronquios y bronquiolos. Estos pacientes ,fii) Enfermedades
presentan accesos de tos, disnea y, de forma característica, sibilancias (pi- por hipersensibilidad
llido, silbido o chiflido espiratorio). tipo 1
La urticaria consiste en la aparición de ronchas eritematosas acom- •Rinitis alérgica, asma, urticaria,
pañadas de prurito o comezón en áreas de la piel; es consecuencia de la dermatitis atópica, alergia a
reacción entre alergenos que fueron ingeridos o secundaria a la ingesta de alimentos y medicamentos y
medicamentos. choque anafiláctico.
Los hijos de padres atópicos tienen una susceptibilidad mayor a • En las personas con atopia se
producen altos niveles de lgE
desarrollarenfermedades alérgicas. Esta predisposición es todavía mayor
que se unen a los receptores
si ambos padres son atópicos; en estos casos la concentración de IgE total
FcER1 de las células cebadas y
circulante es mayor que los niveles presentes en personas sanas desde la basófilos,
infancia. = La reacción del alérgeno con la
Algunos pacientes con enfermedades alérgicas tienen la concentración lgE determina la enfermedad y
total de IgE circulante aumentada. los síntomas.
•La reacción puede ocurrir en
El diagnóstico de enfermedades alérgicas la superficie de las células
cebadas de la mucosa nasal y
El cuadro clínico que los enfermos refieren es la clave fundamental para
ocasionar rinitis alérgica.
que el médico sospeche la existencia de alergia. Esto incluye tratar de iden -
•La reacción alérgica puede
tificar el factor que desencadena los síntomas para establecer una relación conducir a la muerte.
de causa y efecto (síntomas o signos); por ejemplo, la paciente con estor­
ERRNVPHGLFRVRUJ
 166 PARTE 11

nudos en forma de accesos acompañados de lagrimeo o epífora, prurito

en los ojos y faringe cuando entra a una habitación donde hay polvo. Esta
información da las bases para sospechar rinitis alérgica.
Otro ejemplo lo constituye un varón joven que refiere la aparición súbita
de tos, sensación de opresión en el pecho, dificultad para respirar o
disnea y un sonido audible en forma de silbido durante la respiración.
f
l
Como parte del interrogatorio el médico le pregunta si es la primera vez que
presenta los síntomas y relaciona la época o estación del año y las activida-
des diarias o la hora del día cuando se desencadenan. Así se establece una
relación entre la época del año, la hora del día de la exposición al antígeno
o alergeno y la aparición de los síntomas, con lo que se hace el diagnóstico
presuntivo de asma bronquial alérgica, inmunológica o extrínseca. Para
·/ confirmarlo el médico solicita una citología hemática en busca de eosino-
filia y una cuantificación de IgE total, y envía al paciente con el especialista
porque encontró elevación de la IgE; el médico alergólogo realiza pruebas
cutáneas para identificar el o los alergenos responsables de los sínto­
mas. El médico confirmó el diagnóstico de asma alérgica ocasionada por un
,Q Diagnóstico
polen de zacate de la región.
de enfermedades
alérgicas Otro paciente se presenta al servicio de consulta porque tiene más de
12 horas con unas ronchas pruriginosas que lo obligan a rascarse, lo que
• ~s importante identificar el
provoca irritación de la piel en la zona eritematosa, que además está ele-
alergeno responsable de los
síntomas.
vada sobre la piel; estas molestias iniciaron 1 hora después de la ingesta de
• Debe tomarse en cuenta la mariscos que comía con cierta frecuencia. Como los síntomas y la molestia
estación del año, las actividades van en aumento, decidió ir a la consulta médica. Al concluir el interrogatorio
diarias y el momento en que se y la exploración física de las lesiones el médico establece el diagnóstico de
desencadenan los síntomas. urticariadesencadenada por alergenos contenidos en los mariscos.
•Se solicita cuantificación de En los tres casos clínicos mencionados pudo identificarse una relación
lgE total en suero y citornetría clara entre la exposición a un antígeno y la aparición de los síntomas; ade-
hernática en busca de
más, en los tres casos los síntomas ocurrieron dentro de la primera hora de
eosinofilia.
esa exposición.
= Se aplican pruebas cutáneas
Las herramientas médicas que ayudaron a confirmar el diagnóstico fue-
para identificar el alerqeno
responsable. ron: la determinación total de IgE, la demostración de eosinofilia y la reacti-
vidad a las pruebas cutáneas aplicadas por el médico especialista.

La hipersensibilidad tipo 1 puede conducir a la muerte

Existen personas que pueden presentar un cuadro clínico agudo, grave y
urgente como consecuencia de la inyección de un medicamento biológico
o antibióticos como penicilina, o después de la picadura por insectos como
las abejas. En menos de 30 minutos los individuos experimentan disnea,
taquicardia e hipotensión, por lo que requieren atención médica urgente. El
médico hace el diagnóstico de choque anafiláctico e inicia la administra-
ción de 0.4 mg de adrenalina por vía intramuscular y luego de 1 hora repite
la dosis del medicamento, con lo que el paciente mejora notablemente, la
presión arterial se normaliza y los signos y síntomas del choque anafiláctico
empiezan a desaparecer.

Las bases inmunológicas de las reacciones

de hipersensibilidad tipo 1
Las sustancias químicas con profundos efectos biológicos liberadas por las
células cebadas y los basófilos, como histarnina, serotonina y sustancia de
reacción lenta de la anafilaxis, entre otras, tienen acción sobre las células ve-
cinas, incluido el músculo liso de capilares y vénulas o los bronquios, y esto
es lo que produce la sintomatología de los pacientes. Pero por qué sucede
esta liberación de mediadores químicos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO13 167

Los anticuerpos del isotipo IgE normalmente están en concentra-

ciones muy pequeñas en la circulación sanguínea y la mayor parte se
encuentra en la superficie de las células que tienen receptores para la
IgE. Ese hecho dificultó por muchos años el conocirrúento de la estructura
química de este anticuerpo, que, de hecho, se obtuvo hasta la segunda mitad
del siglo xx gracias a los trabajos de los doctores Ishizaka.
Existen algunas personas con la característica de formar una gran can-
tidad de estos anticuerpos como respuesta a ciertos antígenos o alergenos
(personas atópicas). La producción de anticuerpos IgE está bajo un control
riguroso y complejo; ya que en esta regulación intervienen los linfocitos T,
es una respuesta T-dependiente, como la producción de IgG y otros isoti-
pos. Esto proporciona la posibilidad teórica de otro nivel de regulación de la
producción de tales anticuerpos.
Los anticuerpos IgE, como se describió en otro párrafo, tienen un domi-
nio más que la IgG y es la parte del anticuerpo reagínico que reacciona con
el receptor de alta afinidad para la IgE, o Fct:RI para diferenciarlo del receptor
de baja afinidad o Fct:RII (CD23). El receptor de alta afinidad está formado
por una cadena alfa, una cadena beta y dos cadenas gamma que transmi-
ten la señalización para la producción de leucotrienos, prostaglandinas
y citocinas como IL-4, IL-5 e IL-8, y para la liberación de histamina y
serotonina entre otros. Existen otros mediadores químicos que intervienen
en este tipo de hipersensibilidad I, como la sustancia de acción lenta de ,~ Bases inmunológicas
anafilaxis (SRS-A), enzimas como proteasas y factores quirrúoatractantes de las reacciones de
como el de eosinófilos y el de neutrófilos (ECF-A). hipersensibilidad tipo 1
La cantidad más grande de Fct:RI está sobre la membrana de los basó- •El anticuerpo responsable es la
filos y de las células cebadas, y éstas a su vez existen en todas las mucosas lgE.
y por debajo de la piel. • Las células cebadas están en
todas las submucosas y por
En el momento de la reacción de la IgE con el alergeno o antígeno en
debajo de la piel.
la superficie las células cebadas o de los basófilos ocurre la señalización que •Estas células y los basófilos
ocasiona la desgranulación de estas células con la liberación de mediadores tienen la cantidad mayor de
químicos como histamina, serotonina, prostaglandinas, leucotrienos, receptores Fcd~I.
heparina, etc. Estos mediadores son en gran medida los responsables de = La unión del alergeno con la lgE
los cambios vasculares y celulares que causan los síntomas de los enfermos en las células cebadas provoca
con padecimientos alérgicos. La observación cuidadosa de las lesiones su desgranulación.
ha permitido conocer que esta hipersensibilidad tipo 1 incluye una •La liberación de. histamina,
lesión inmediata, otras intermedias y unas tardías; en cada una de ellas serotonina, pwstaglandinas y
leucotrienos produce cámblos
intervienen los diferentes mediadores mencionados y que se encuentran
vasculares y celulares que
como las manifestaciones locales de la respuesta para diferenciarlas de las
dan lugar a los síntomas de la
manifestaciones sistémicas que se observan en el choque anafiláctico (Fi- alergia.
gura 13-1).

El tratamiento médico de las enfermedades

producidas por el mecanismo tipo 1
l. Los síntomas de los pacientes con rinitis alérgica y otras enfermedades
como las descritas en la sección anterior mejoran o desaparecen con la
administración de medicamentos que tienen como función bloquear
el efecto de los mediadores químicos que fueron liberados durante la
reacción antígeno-anticuerpo IgE. Se utilizan fármacos antihistamínicos
para bloquear el efecto de la histamina y el resto de estos productos
ayuda a controlar los síntomas, pero no a la curación de la enfer-
medad.
2. Parte integral y fundamental del tratamiento médico farmacológico para
los síntomas es el control del medio ambiente donde se encuentra el
antígeno responsable del cuadro clínico. Esto incluye la eliminación de
ERRNVPHGLFRVRUJ
168 PARTE 11

Alergeno
lgE específica

.· • Rinitis alérgica
Receptor FC
para lgE • Asma bronquial
(Fci:RI) • extrínseca o alérgica

••
• Urticaria
• Choque anafiláctico

••
•••• • •
l ·. -
Desgranulación

.. ,!(""
···.:

Aminas vasoactivas

FIGURA 13-1 Mecanismo de desencadenamiento de la hipersensibilidad tipo l.

animales o mascotas del hogar, evitar la exposición a pólenes, alimentos

/~ Tratamiento de
enfermedades o medicamentos, etc.
producidas por 3. Finalmente, pero no menos importante, el tratamiento curativo, que
hipersensibilidad se logra con la inmunoterapia que desensibiliza. La inyección de canti-
tip>o 1 dades pequeñas pero crecientes del alergeno o alergenos que se iden -
•Medicamentos bloqueadores tificaron como los causantes de la enfermedad alérgica induce un tipo
de la acción de los mediadores de respuesta de anticuerpos del isotipo IgG que pueden bloquear el
químicos. efecto de la IgE al reaccionar más rápido que los anticuerpos reagíni-
•Evitar la exposición al agente cos. La inmunoterapia oral sublingual que se inició en fecha reciente
causal: alimentos, polen, en muchos países del mundo también es eficaz en el tratamiento de
medicamentos, etc.; control del enfermedades como la rinitis alérgica.
ambiente.
•Inmunoterapia o A continuación se mencionan los alergenos frecuentes responsables de
desensibilización: inyección las alergias en el noreste de México. Algunos de ellos provienen de pólenes
de cantidades pequeñas y de zacates, malezas y árboles que se encuentran en la atmósfera durante
crecientes del alergeno para la polinización, como el trueno o Ligustrum y el Prosopis juliflora o mezquite;
inducir lgG que bloquee el
con frecuencia el responsable de la alergia se encuentra en el polvo de
efecto de la lgE.
casa, donde abundan los ácaros como los Dermatophagoides. También están
•Inmunoterapia oral sublingual.
implicados hongos atmosféricos, incluidos actinomicetos termofílicos de
regiones calientes y húmedas; en este grupo se encuentran A/ternaria, Fusa-
rium, Mucor, Rhizopus, Aspergillus, Penicillium, etc.
En otros pacientes la causa de la alergia puede estar relacionada con
la exposición a penicilina, sulfas, salicilatos o incluso alimentos como
mariscos, carnes, pescados, chocolate y cacahuate, entre muchos otros.

Hipersensibilidadtipo 11 de la clasificación
de Coombs y Gell
En este mecanismo de daño celular o tisular participan los anticuerpos de
los isotipos IgG e IgM. El daño se produce en las células o tejidos porque los
anticuerpos se fijan sobre la célula portadora del antígeno reconocido espe-
cíficamente por el anticuerpo y esto inicia el daño. Los mecanismos que des-
truyen las células o tejidos en las enfermedades debidas a este mecanismo
tipo II son al menos tres: a) los anticuerpos IgG e IgM activan el sistema

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 13 169

Lisis

Eritrocito

Fagocitosis

Plaqueta

Macrófago activado

ADCC

Linfocito T citotóxico
o célula NK
Célula
Receptor Fe
blanco

FIGURA 13-2 Mecanismo de hipersensib

ilidad tipo 11.

del complemento, con lo cual se produce lisis y esto promueve la fagoci-

tosis por macrófagos y polimorfonucleares; aquí se incluyen las reacciones
hemolíticas por transfusión incompatible (sistema ABO) de sangre. b) Otro
mecanismo de destrucción celular es cuando los anticuerpos IgG, al fijarse
sobre la superficie de celular, promueven su estimulación, como en la en-
fermedad de Graves, o su destrucción, como en las enfermedades bullosas
de la piel por pénfigo. c) Igual de importante es el tercer mecanismo, en el
cual los anticuerpos IgG, al fijarse sobre la superficie de una célula, sirven de
puente o enlace entre esta célula blanco y las células citotóxicas (killer). Estas ,fi) Características de la
células citotóxicas poseen proteínas como las granzimas y las perforinas que hipersensibilidad tipo 11
al introducirse en las células blanco que los anticuerpos IgG tienen sobre la = Participan anticuerpos de los
superficie las destruyen; esta forma de destrucción se conoce con el nombre isotipos lgG e lgM.
de citotoxicidad dependiente de anticuerpo o ADCC (antibody dependeni cell =Los anticuerpos específicos
cytotoxicity) y un ejemplo que ilustra este mecanismo es la anemia hemolí- se fijan a la célula blanco
portadora del antígeno.
tica del recién nacido por incompatibilidad Rh. Esta enfermedad sucede en
a) Se activa el complemente y
mujeres embarazadas que son Rh negativas y tienen hijos con Rh positivo
se produce lisis y fagocitosis
heredado del padre (Figura 13­2).
de la célula blanco.
b) Los anticuerpos lgG
Ejemplos de enfermedades producidas opsonizan las células y
por el mecanismo tipo 11 promueven su fagocitosis y
Una persona del sexo femenino de 27 años de edad sin antecedentes im- destrucción.
portantes de enfermedad inicia un cuadro de malestar general, febrícula, c) Los anticuerpos lgG
favorecen la citotoxicidad
astenia y adinamia; 3 días después se agregan hematuria y tos productiva
celular o ADCC.
con presencia de sangre en la expectoración. Durante su internamiento se
d) La destrucción se debe a la
toma una biopsia de riñón y se demuestra la presencia de anticuerpos IgG liberación de granzimas y
en los glomérulos, pero no se observa evidencia morfológica de depósito de perforinas.
complejos inmune o componentes del sistema del complemento. En este

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO13 171

un receptor presente en la superficie de las células del folículo tiroideo; el

resultado normal de esto es estimular la producción de hormonas tiroideas,
las cuales una vez en la sangre frenan la producción de TSH por un meca-
nismo de retroalimentación.
Los pacientes con enfermedad de Graves producen anticuerpos del iso-
tipo IgG que reaccionan con el receptor para la hormona TSH y estimulan
la producción de hormonas tiroideas pero ahora de forma continua y exa-
gerada, porque las células de los folículos tiroideos no distinguen entre el
estímulo normal o fisiológico debido a la TSH y el estímulo producido por la
presencia del anticuerpo. Por esta estimulación permanente sobre las células
tiroideas, los investigadores, antes de saber que el agente responsable de
este efecto estimulador continuo era un anticuerpo IgG, denominaron factor
estimulador tiroideo de larga duración (LATS, long acting thyroid stimulator)
al agente productor del hipertiroidismo de estos pacientes.

Mecanismo de hipersensibilidadtipo 111

o de los complejos inmunes
Bases inmunológicas de la producción del daño
En este mecanismo tipo III los efectores inmunológicos son los anticuer­
pos IgG e IgM, que al reaccionar con los antígenos forman complejos
antígeno­anticuerpo . Estos complejos son de diferente tamaño; los más
grandes, que están formados por varias moléculas de anticuerpo y una o
varias de antígeno, son removidos fácilmente de la circulación y son insolu-
bles. La remoción o eliminación de este tipo de complejos es rápida y fácil
porque son fagocitados por las células del sistema fagocítico mononuclear,
antes llamado sistema reticuloendotelial, estas células incluyen macrófagos
especializados en el bazo, el hígado (células de Kupffer), la médula ósea, etc.
También se forman otros complejos inmunes de menor tamaño que son
solubles en la circulación sanguínea; éstos no son fagocitados, sino que per-
manecen circulando y pueden depositarse en capilares pequeños como los
del glomérulo renal, en la piel o el cerebro.
Los complejos inmunes activan el sistema del complemento por la
vía clásica, con lo cual se origina una serie de productos con efecto bioló-
gico potente como los fragmentos C3a y C5a que son quirniotácticos, con
efecto vasoactivo y responsables de la acumulación de polirnorfonucleares
en el sitio del depósito de este material. Esto da lugar a que algunos poli-
morfonucleares sean destruidos en el sitio y liberen enzimas lisosómicas que
contribuyen a la inflamación y el daño tisular. Por otro lado, estos mismos
fragmentos del sistema del complemento también activan las células ceba-
das vecinas y por ello se dice que tienen efecto de anafilotoxinas. La libe­
ración de leucotrienos, prostaglandinas, serotonina, histamina y otros
mediadores contribuye a potenciar o aumentar la inflamación tisular
del sitio afectado (Figura 13­3).
A principios del siglo xx, en 1903, el doctor Nicholas [Link] describió
el fenómeno que lleva su nombre y que consiste en la aparición de lesiones
necróticas en la piel de cobayos que son inmunizados varias veces para in-
ducir una fuerte producción de anticuerpos y luego retados con el antígeno
y el colorante de azul de Evans inyectados por vía intradérmica; 2 horas des-
pués inicia una inflamación local que se evidencia por la extravasación del
colorante, se manifiesta por completo a las 6 horas y luego desaparece a las
12 horas. El estudio histopatológico de una muestra de piel de este animal
exhibe infiltración abundante de polirnorfonucleares, congestión, edema y
hemorragia; el microscopio de fluorescencia permite identificar la presencia
de IgG y factores del sistema del complemento.
ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO13 173

como sueros hiperinmunes, anticuerpos monoclonales y otros medica-

mentos.
,Q Enfermedades
producidaspor
4. Grupo 4. Incluye la enfermedad por complejos que resulta de la pre- mecanismos de
sencia de neoplasias malignas que tienen antígenos que estimulan de hipersensibi
lidad
modo permanente el sistema inmune e inducen la formación de un tipo 111
título alto de anticuerpos IgG. Estos anticuerpos, al reaccionar con los • Infecciosas: por bacterias, virus.
antígenos solubles tumorales, son capaces de formar complejos inmu- hongos y parásitos.
nes y contribuir al daño tisular. •Enfermedades autoinmunes
como el lupus eritematoso
Otro ejemplo cada vez más común en la medicina moderna se debe a la sistémico y la artritis reumatoide.
colonización bacteriana de dispositivos o implantes de materiales extraños •Enfermedades por aplicación
en el cuerpo humano; el estímulo de estas bacterias colonizadoras induce de sueros hiperinrnunes y
una vigorosa respuesta de anticuerpos IgG que favorece la formación de anticuerpos monoclonales.
complejos inmunes con la consecuencia que ya se describió. •Neoplasias malignas que
inducen la formación de
Los modificadores biológicos de la respuesta inmune como los anti-
anticuerpos que constituyen
cuerpos monoclonales o policlonales inyectados como parte de un trata -
complejos inmunes con
miento médico son capaces de inducir una forma de enfermedad por com- antígenos tumorales solubles.
plejos inmunes como la enfermedad del suero que fue descrita en el siglo
pasado. En la enfermedad del suero, 14 días después de la inyección de
productos biológicos que contienen proteínas no humanas los pacientes ini-
ciañCC5ñSlñtümas como [Link]-i:m@, malestar general, hnfadenoriiégália o
crecimiento gan~generalizado,-[Link]:ia&,y-ar:tral~-----· -
eiemplo representativo de parte de la sucesión de eventos en este
mecanismo lo ilustra un caso de glomerulonefritis secundaria a infeccio­
nes repetidas de la faringe ocasionadas por un estreptococo beta hemolítico
del grupo A El estímulo antigénico frecuente producido por este germen en
la faringe de los pacientes induce un título alto de anticuerpos que al reac-
cionar con los antígenos forman complejos inmunes que se depositan en los
glomérulos renales y desencadenan la serie de eventos que se han señalado
y se resumen a continuación.

Resumen de la inmunopatología o producción

del daño por el mecanismo tipo 111
En todas las enfermedades mencionadas, independientemente de la natu- ,Q Resumen de la
inmuno11>atología
raleza del estímulo antigénico que indujo la formación de anticuerpos, la
por hipersensibilidad
fisiopatología es común y se resume de la manera siguiente: tipo 111
1. Un estímulo antigénico constante o continuo induce una respuesta de •Un estímulo antigénico
constante­induce lgGi e lgM en
anticuerpos IgG o IgM en concentraciones altas.
niveles altos.
2. La reacción de los anticuerpos con los antígenos origina la formación
•Formación de complejos
de complejos inmunes de diferente tamaño; algunos son pequeños y antígeno y anticuerpo solubles.
solubles. •Depósito de complejos inmunes
3. Los complejos inmunes se depositan en tejidos muy vascularizados en tejidos vascularizados.
como los glomérulos renales, las coroides, la piel, etc. •Activación del complemento y
4. Los complejos inmunes activan el sistema del complemento por la vía generación de fragmentos C3a
clásica y generan fragmentos como C3a y C5a que contribuyen a la y esa.
inflamación. •El examen rnicrescópico
5. Los polirnorfonucleares que fagocitan algunos complejos o los que se del tejido afectado muestra
congestión vascular, edema,
destruyen in situ, al liberar sus enzimas de los lisosomas, producen des-
hemorragias 'f abundantes
trucción tisular.
polimorfonucleares.
•La inrnunohistoquímica
El aspecto morfológico de una biopsia de tejido afectado por este tipo
del tejrdo afectado revela
de mecanismo cuando se examina con microscopia de luz visible y teñido
anticuerpos lgG y C:B en forma
con hematoxilina y eosina muestra congestión vascular, edema, hemorra- de gr_wmos.
gias e infiltración de abundante cantidad de polirnorfonucleares. Todos estos
ERRNVPHGLFRVRUJ
 174 PARTE 11

hallazgos lo único que indican es inflamación aguda. Se puede demostrar

,{ig Mecanismo de
con microscopio de fluorescencia y reacciones de inmunohistoquímica la
hipersensibilidad
tipo IV presencia de anticuerpos IgG y de componentes del complemento como C3
en los tejidos, que aparecen como gránulos o grumos de material fluo­
•Es producido por células y NO
por anticuerpos.
rescente. Si se examina con microscopia electrónica de transmisión, este
•El tiempo que tarda en mismo tejido ilustra la presencia de complejos inmunes.
manifestarse la reacción es de
días. Mecanismo de hipersensibilidadtipo IV
•El daño resulta de una Éste es el único mecanismo que NO es producido por anticuerpos sino
respuesta celular intensa debida por células y por lo tanto no puede transferirse de un animal a otro con
a la liberación de cítocinas
suero. También se conoce con el nombre de hipersensibilidad tardía por-
que provocan una resf:>aesta
que, a diferencia de los tres mecanismos explicados en las páginas anterio-
inflamatoria erónica.
• La persistencia or meses de
res, el tiempo que tardan en aparecer las manifestaciones visuales de la re-
un estímule antigénieo por acción entre el antígeno y los linfocitos es de días en vez de minutos u horas.
infecciones intracelulares induce La transferencia de inmunidad celular de un sujeto a otro fue original-
mente descrita por los doctores Chase y Landsteiner, quienes transfirieron
células de animales sensibilizados a otros animales que no habían sido in-
munizados.
La producción de daño como resultado de una respuesta inmune celu-
lar intensa y descontrolada es capaz de ocasionar destrucción celular y ti-
sular por la liberación de citocinas que amplifican la respuesta inmune y
mantienen la respuesta inflamatoria crónica en los pacientes (Figura 13­4).
La persistencia del estímulo antigénico por meses puede inducir res-
puestas de esta naturaleza; éste es el caso de las infecciones por Mycobac-
terium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Nocardia brasiliensis e incluso por
hongos como Coccidioides immitis.
La inyección intradérmica de antígenos preparados o purificados de
agentes infecciosos como los mencionados induce una respuesta inflama-
toria a las 48 a 72 horas de su aplicación en animales o personas previamente
sensibilizados. La respuesta de un huésped sensibilizado se caracteriza por
la aparición de una zona eritematosa en el sitio de la aplicación del antígeno;
esta área se inflama y eleva sobre la superficie de la piel y se toma dura. El
endurecimiento del área se mide en milímetros y la intensidad y tamaño de
la respuesta dan idea del grado de sensibilización.
La respuesta cutánea a la inyección del PPD en personas que fueron
inmunizadas con BCG o que tienen tuberculosis activa es un ejemplo clásico
de una respuesta de hipersensibilidad tardía o tipo IV o de tipo celular.

¡,
L,

Antígeno

•••
• •• --+
Reacción de
hipersensibilidad
Citocinas
tardía

LinfocitoT
sensibilizado Macrófago
activado

'il
1
FIGURA 13-4 Mecanismo de hipersensibilidad tipo IV.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO13 175

FIGURA 13-5Corte de un actinomicetoma por Nocardia brasiliensis teñido con

H y E que muestra granulomas con microabscesos en el centro, rodeados de
polimorfonucleares cerca de las microcolonias de la bacteria y en la perife- ,fiJ Uso médicode las
ria monocitos, macrófagos, células plasmáticas, fibroblastos y colágena así pruebas intradérmicas
como células espumosas. de hipersensibilidad
tardía
• Candidina, tuberculina, PPD,
coccidieidina, lepromina e
histoplasmina.
Uso médico de las pruebas intradérmicas •Se evalúa el diámetro de
de hipersensibilidadtardía induración a las 72 horas
después de su aplicación.
En la sección anterior se mencionó que la persistencia de infecciones por • No establecen el diagnóstico
ciertos microorganismos como las bacterias intracelulares es un estímulo ni confirman la presencia de
constante para sensibilizar a las personas infectadas y por lo tanto reaccionar infección activa.
a la aplicación intradérmica de antígenos del germen causal. •Un resultado positivo, en
Las pruebas intradérmicas con lepromina, candidina, tuberculina, presencia de un cuadro cllníce,
PPD, coccidioidina, histoplasmina, etc., no establecen el diagnóstico de in- resulta relevante.
fección ni confirman la presencia de infección activa por ningún microorga - =Un resultado positivo de una
nismo de los mencionados, pero son útiles para el médico porque la positi- o varias de estas pruebas
confirma una respuesta inmune
vidad a una de ellas en presencia de un cuadro clínico sugestivo de infección
celular eficiente.
tiene relevancia. Otra utilidad de estas pruebas intradérmicas es que la po-
sitividad a alguna o varias de ellas confirma la existencia de una respuesta
inmune celular eficiente.
El aspecto histológico de una biopsia del tejido infectado con bacterias ,fiJ Elementos
que inducen hipersensibilidad tardía ya sea en pulmón o hígado o cualquier característicos de la
órgano contiene los elementos característicos de esta respuesta tipo IV, respuesta tipo IV
a saber: a) gran cantidad de células mononucleares como los linfocitos, b) •Gran cantidad de linfocitos.
abundante cantidad de macrófagos, 3) algunos macrófagos que pueden te- •Abundantes macrófagos.
ner forma epitelioide, ser multinucleados o mostrar apariencia espumosa, • Macrófagos de forma
epitelioide, multinucleados o
y 4) fibroblastos y fibras de colágena organizados en forma de granulomas.
espumosos.
En la Figura 13­5 se presenta un corte histológico de un actinornice-
• Hbreblastos y fibras de
toma por Nocardia brasiliensis teñido con hematoxilina y eosina que muestra
colágena en forma de
claramente granulomas con todas las características descritas en el párrafo granulomas.
anterior.
ERRNVPHGLFRVRUJ
·:n6 PARTE 11

Conclusión
La respuesta inmune protege pero también es capaz de causar daño celu­
lar, incluso la muerte. Los efectores de la respuesta inmune humoral, es de­
cir, los anticuerpos y las citocinas, participan de diferente manera en la pro­
ducción del daño; por ejemplo, los anticuerpos pueden destruir con ayuda
del complemento a los eritrocitos y ocasionar anemia o pueden destruir
plaquetas y neutrófilos con la consecuente trombocitopenia y neutrope­
nia. Los anticuerpos sin la participación del complemento también pueden
inducir destrucción celular al favorecer y mantener el contacto con células
citotóxicas naturales, por ejemplo. La reacción antígeno­anticuerpo en la
superficie de las células cebadas es responsable de las molestias de los
enfermos con padecimientos alérgicos cuando participan anticuerpos del
isotipo lgE. La formación de complejos antígeno­anticuerpo que se depo­
sitan en pequeños capilares también daña los glomérulos renales y causa
glomerulonefritis, o en los vasos cerebrales, responsables de vasculitis. Y,
finalmente, la respuesta inmune celular mediada por linfocitos también es
capaz de producir daño por un mecanismo llamado de hipersensibilidad
tardía.

wWw Véase en sitio web w C

• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario
·­­

ERRNVPHGLFRVRUJ
Síndrome de inmunodefkienda
adquirida por el: VIH:
d,iag néstko, tratamiento,
prenéstko y prevencién
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Resumen conceptual
Las enfermedades infecciosas en teoría prevenibles por vacunación son
todavía, en los inicios del siglo XXI, un verdadero problema de salud, eco­ Contenido
nómico, social y biológico. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida por o Resumen conceptual
el VIH, un ejemplo de estas enfermedades, puso en el escenario médico la o Introducción
relevancia del conocimiento profundo de la respuesta inmune contra este o El virus de la inmunodeficiencia
tipo de microorganismos. El conocimiento del SIDA es fundamental para humana: VIH­1 y VIH­2
el médico general a fin de que pueda diagnosticar de forma temprana la
o Patogenia del virus de la
infección, iniciar el tratamiento, evaluar la evolución y la respuesta a los inmunodeficiencia humana
medicamentos, y contribuir a la prevención.
El virus tiene varios mecanismos para
México, al igual que muchos países, tiene normas de salud que son de
·evadir la respuesta inmune en su contra
observancia obligatoria para asegurar la confidencialidad de la informa­
ción respecto a la infección, el consentimiento informado para someterse a
o ta transmisión de la infección por el VIH
exámenes de laboratorio, y para garantizar la calidad del servicio de salud, o El diagnóstico inmunológico
incluidas las pruebas diagnósticas, la educación para la prevención y el cui­ de la infección por VIH
dado de no contagiar a otras personas. La prueba de ELISA para el VIH
El virus de la inmunodeficiencia humana o VIH­1 y el VIH­2 pertenecen a La prueba confirmatoria de Western blot
los retrovirus o virus que contienen ácido ribonucleico (RNA) y transcriptasa Las pruebas de ELISA y Western blot
reversa; este virus forma parte de la familia de los lentivirus, que produ­ no sirven para diagnosticar infección
cen enfermedades con un período de latencia largo. A esta familia corres­ por el VIH en recién nacidos de
ponden también otros virus patógenos como el visna y el de la encefalitis mujeres infectadas con el virus
caprina. El VIH es un virus similar al que ocasiona la inmunodeficiencia en o Manifestaciones clínicas de infección por
monos y al que causa la leucemia de felinos, entre otros, y tiene los genes el virus de inmunodeficiencia humana
env, gag y poi que codifican para las proteínas de la cubierta, el núcleo No es lo mismo estar infectado
y las enzimas virales respectivamente. La proteína llamada gp120 del vi­ con el VIH que tener SIDA
rus tiene afinidad química por la molécula CD4 presente en los linfocitos T El síndrome de inmunodeficiencia
cooperadores humanos; ésta es la entrada principal del virus a las células. humana adquirida o SIDA
Sin embargo, existen otras vías de entrada, como algunos receptores de
o Las pruebas de pronóstico y seguimiento
quimiocinas y el receptor Fe de la lgG entre otros. clínico de pacientes infectados con el VIH
El sistema inmune identifica casi de inmediato la presencia del virus y
o La infección por VIH en la mujer
forma anticuerpos contra las proteínas inmunodominantes que se deter­
embarazada
minan con una prueba de ELISA; el diagnóstico de infección por VIH se
confirma mediante prueba de Western blot. La evaluación de la respuesta
o El tratamiento de la infección por VIH
al tratamiento y del pronóstico del paciente se hace contando los linfocitos o La prevención de la infección por el VIH
T CD4 mediante citometría de flujo, y la determinación de la carga viral o Conclusión
con una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés
polymerase chain reaction). El VIH produce daño grave tanto en el sistema
inmune como en el cerebro. Todavía en el año 2016 no existe una vacuna
para prevenir la infección a pesar de múltiples formas de vacunas recombi­
nantes que se han probado en distintos países. El tratamiento con una sola
tableta que es la mezcla de tres medicamentos ha resultado ser la terapia
activa antirretroviral más efectiva.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 178 PARTE 11

Introducción
En los inicios de la década de 1980 en las ciudades de San Francisco, Ca-
lifornia, y Nueva York, en los Estados Unidos de Norteamérica, llamó la
atención de los médicos un número importante de pacientes jóvenes sin
antecedentes de enfermedades con infecciones graves como neumonía por
Pneumocystis carinii y otros con sarcoma de Kaposi; la mayoría de ellos eran
homosexuales. Otros médicos observaron un síndrome de características
iguales en enfermos hernofílicos que recibían derivados de la sangre y unos
más reportaron casos similares en adictos a drogas intravenosas. Años más
tarde se identificó el virus de inmunodeficiencia humana o VIH como el
agente causal de esta enfermedad, que se manifiesta clínicamente como una
inmunodeficiencia, por lo cual se acuñó el nombre de síndrome de inmu­
nodeficiencia adquirida (SIDA). El doctor Luc Montagnier y Francoise
Barré-Sinoussi recibieron en 2008 el Premio Nobel por el descubrimiento
delVIH.
El conjunto de signos y síntomas que evidencian la inmunodeficiencia
en los pacientes con SIDA ilustra de manera clara la relevancia del sistema
inmune en la resistencia contra el VIH y otros agentes infecciosos. La mani­
festación clínica más frecuente en casos de inmunodeficiencia humana
es el aumento de la susceptibilidad a las infecciones y este hallazgo es
común en los pacientes infectados con el VIH. Las infecciones son fre-
cuentes: a veces graves, como neumonía, meningitis o gastroenteritis; otras
veces son menos graves, pero persistentes y difíciles de erradicar, como las
micosis en la piel. Otra manifestación de inmunodeficiencia es el aumento
del número de neoplasias que estos pacientes presentan, así como los
trastornos neurológicos que se mencionan más adelante.
Las alteraciones inmunológicas de los pacientes infectados con el VIH
son complejas y dependen tanto del tiempo de evolución de la infección
como de la coexistencia de tuberculosis, diabetes mellitus, hepatitis y otras
infecciones virales como el herpes, etc. Es frecuente encontrar disminu­
ción de los linfocitos T CD4, activación policlonal de linfocitos B y
alteración de la síntesis de anticuerpos· y la respuesta inmune celular.
Estos cambios inmunológicos indican los efectos del virus sobre el sistema
inmune. Mientras esto ocurre, los enfermos presentan pérdida de peso que
llega hasta la caquexia, astenia y adinamia profunda, hipertermia,der­
matitis seborreica, exantema, etc.
La enfermedad que se describió originalmente como enfermedad de
homosexuales hoy en día afecta a casi la misma proporción de varones
y mujeres. A pesar de los esfuerzos de los gobiernos y organizaciones so-
ciales no gubernamentales, la realidad es que la incidencia de nuevos casos
en el mundo no ha disminuido. Ciertos países del África Central tienen una
incidencia de casi el 50% de la población infectada, lo cual tiene un costo
económico y social impresionante.
Los esfuerzos de muchos investigadores de los países económicamente
desarrollados han logrado desarrollar vacunas utilizando diferentes antí­
genos del VIH, pero todos esos intentos han fracasado. [Link] esas
vacunas casi siempre se ha logrado inducir un título alto de anticuerpos IgG
contra el virus, esto no tiene un efecto en la prevención, ni en la evolución
de la enfermedad. En fecha reciente se publicaron resultados promisorios
induciendo la producción de anticuerpos neutralizantes de amplio espec-
tro (broadly neutralizing andibodies), pero aún falta mucho más trabajo de
investigación.
:q
111
1 ¡ ERRNVPHGLFRVRUJ
1 1
 CAPÍTULO14 179

El virus de la inmunodeficiencia
p17
humana: VIH­1 y VIH­2 lntegrasa
p32
Como se mencionó antes, el virus causante del
SIDA es un retrovirus del cual se han identificado
el VIH-1 y el VIH-2. Estos virus pertenecen a
la familia Retroviridae y tienen una estructura
central que encierra el RNA de una sola cadena,
es decir monocatenario, cada virión contiene dos
copias de este RNA; en la estructura central y
junto al RNA se encuentra la transcriptasa reversa
(Figura 14-1). El genoma de este virus contiene
los genes característicos de los retrovirus como
env, pol y gag. También otros siete genes partici-
pan en estos virus para producir daño y son: nef
y vpu, que disminuyen la expresión de molécu-
las de clase I del complejo mayor de histocom-
patibilidad (rvIHC); los genes tat y rev necesarios
para la replicación del virus; los genes vpr y vif,
Pro te asa
el primero promueve la infección de los macrófa- p10
gos y ambos aumentan la replicación viral; y los
genes LTR, que intervienen en la integración del FIGURA 14­1. Esquema que describe la forma del VIH.
genoma viral al DNA de la célula huésped. Estos
virus experimentan mutaciones a una velocidad
sorprendente, como se describirá con detalle más adelante.
La estructura fundamental incluye, como en todos los retrovirus, estos
tres genes:

1. El gen env codifica para las proteínas de la envoltura o cubierta

viral, entre ellas una proteína llamada gp160 que luego es degradada ,Q 61 virus de la
por proteasas de las células huésped del virus y forma la gp41 y la gp120. inmunodeficiencia
Esta proteína gp120 se encuentra en la cubierta viral, es decir, forma humana (SIDA)
parte de la envoltura y sirve como puente de unión entre los linfocitos • Es un RNA­virus; se han
T CD4 y el virus. identificado el VIH­1 y el VIH­2.
•Junte al RNA se encuentra una
2. El gen pol codifica para proteínas con actividad enzimática como
transeriptasa reversa.
la transcriptasa reversa y proteasas, integrasa.
•El genoma contiene los genes
3. El gen gag codifica para una proteína que al ser degradada forma la env, poi y gag.
p24 y otras proteínas del núcleo del virus. Existen otros genes del virus • El gen env codifica para las
que son importantes para producir el daño del huésped, por ejemplo proteínas de la envoltura gp160,
el gen nef, que codifica para la proteína nef que reduce de forma pro- que es degradada a gp41, y
gresiva el número de linfocitos T CD4 junto al número de moléculas de la gp~ 20; esta última sirve de
clase I del HLA que se expresan en la superficie de los linfocitos, como puente entre los linfécitos T
se describió en un párrafo anterior. Otros productos génicos como la CD4 y el virus.
proteína Tat aumentan la velocidad de replicación del VIH. •El gen poi codifica para
la transcriptasa reversa y
El virus infecta los linfocitos T CD4 y también células de cerebro, proteasas.
piel, médula ósea, intestino y ganglios linfáticos, y produce daño a las •El gen gag codifica para una
células mediante la formación de sincitio o la inducción de apoptosis. protelna que al degradarse
forma la p24.
•El virus infecta los linfocitos
{ít)Patogenia del virus de la inmunodeficiencia humana :r CD4 y células de cerebro,
piel, médula ósea, intestino
Vsi deben resumirse los hallazgos primordiales en la patogénesis de la infec-
y ganglios, y produce daño
ción por el VIH, todos los investigadores coinciden en estos dos: a) activa-
mediante la formación de
ción permanente de la respuesta inmune y b) inflamación persistente. sincitio o la inducción de
Se reconocen tres etapas en la infección por el VIH. La primera, que apoptosis.
es la etapa inicial, es una infección aguda. En las primeras 2 semanas de la

ERRNVPHGLFRVRUJ
180 PARTE 11

infección las personas sufren malestar general, falta de apetito, hipertermia,

eritema cutáneo (rash), ardor y dolor faríngeo, y el cuadro pasa como una
infección leve por algún virus. Una vez dentro del organismo, el VIH entra
en contacto con los linfocitos T CD4 ya que su proteína gp120 tiene afinidad
por la molécula CD4, aunque otras células como los monocitos y las células
dendríticas también son infectadas. Antes del período de seroconversión,
es decir, de aparición de anticuerpos anti-VIH, existe una antigenemia alta
que proviene precisamente de los linfocitos T CD4 donde el virus se replica .
. El virus entra a los linfocitos T CD4 por medio de la proteína gp120 del
virus, la molécula CD4 funciona como un receptor de entrada; además
dos receptores para quirniocinas actúan como correceptores de entrada
para el VIH; éstos son el CCRS y el CXCR4. El virus muta a una tasa muy
elevada, lo que origina cepas del VIH diferentes, de manera que algunas son
tróficas para los linfocitos T CD4 y forman sincitios y otras cepas virales
son tróficas para los monocitos y macrófagos. Las células dendríticas
participan en la diseminación del virus por órganos secundarios como
los ganglios linfáticos. Existen otras moléculas que funcionan como corre-
ceptores en otras células infectadas por el VIH, como los fibroblastos y las
células de la microglía.
Los pacientes infectados con el VIH que evolucionan con rapidez hacia
la inmunodeficiencia presentan disminución progresiva del número total
de linfocitos T CD4 en la sangre; también tienen una respuesta de hi-
persensibilidad tardía ausente en fases más avanzadas de la infección y la
respuesta proliferativa de los linfocitos Ta mitógenos (concanavalina A
y fitohemaglutinina) y antígenos se encuentra notablemente disminuida.
La antigenemia, es decir, presencia del VIH en la sangre de las
personas infectadas, tiene lugar antes que la aparición de los anticuer-
pos contra el virus; esto es transitorio y ocurre de manera rápida ya que
a las pocas semanas después se producen anticuerpos del isotipo IgM, que
también desaparecen pronto y van seguidos de la formación de anticuerpos
anti-VIH del isotipo IgG, que son los que permanecerán siempre en la circu-
lación de los pacientes, aun en los que responden muy bien al tratamiento.
Estos anticuerpos no desaparecen mientras el paciente está vivo y son
los que se detectan en la serología para establecer y confirmar el diag-
nóstico de infección por VIH.
En la segunda etapa se dice que se trata de una infección latente.
Los primeros cambios inmunológicos que los pacientes presentan, además
de la aparición de los anticuerpos contra los antígenos inmunodominantes
del virus, incluyen disminución significativa de la cantidad de linfocitos T
CD4 circulantes debido a la apoptosis o muerte celular programada estimu-
lada por el VIH. El virus se replica dentro de los linfocitos T CD4 que al ser
lisados liberan el RNA viral, el cual es detectado en la prueba de carga
viral. También participan otros mecanismos de muerte de los linfocitos
T CD4 como la lisis por ser espectadores inocentes cuando son el blanco
de linfocitos T CDS que reconocen epítopos de proteínas virales. Además,
los anticuerpos IgG anti-proteínas del virus opsonizan los virus y fa-
cilitan su endocitosis, lo que luego ayuda a su lisis por células citotóxicas
naturales o NK. Otro mecanismo de muerte de los linfocitos en los pacientes
infectados con el VIH es el de destrucción por formación de poros o por
fusión con otras células infectadas. La tasa de destrucción de los linfocitos
humanos T CD4 supera con mucho los cientos de millones de células
producidas a diario hasta que llega un momento cuando la médula ósea
ya no puede dar origen a tantos linfocitos T CD4 para reemplazar los que
son destruidos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO14 181

La tercera etapa constituye propiamente el síndrome de inmuno­

deficiencia adquirida o SIDA. El mecanismo por el que elVIH causa daño
cerebral no se conoce con precisión, pero existe daño directo producido por
el virus. Los pacientes infectados tienen manifestaciones clínicas al inicio
leves, que pueden pasar inadvertidas o confundidas con angustia o estrés;
pueden presentarse cambios psicológicos y aun alteraciones graves como la
demencia.
Al paso del tiempo los individuos sufren pérdida de peso que llega a
ser grave y que se conoce con el nombre de caquexia, la cual, junto con la /~ Pato~enia ~del virusde
astenia y la adinamia profunda, puede coincidir con la aparición de tumores la inmunodeficiencia
malignos, en especial sarcoma de Kaposi, linfomas y otros. Cuando las ma- humana
nifestaciones clínicas y de laboratorio evidencian inmunosupresión se dice •La activación inmunológica y
que existe un cuadro florido de síndrome de inmunodeficiencia adquirida la inflamación crónica son los
o SIDA. hallazgos permanentes en la
infección con el VIH.
•El VIH entra a los linfocitos T
El virus tiene varios mecanismospara evadir CD4 por la unión gp120-CD4y
la respuesta inmune en su contra CCR5, CXCR4.
­La mutación origina cepas
l. La tasa de mutación del virus es muy alta, lo que permite que losan-
tróficas para T CD4, monocitos
,
ticuerpos que se formaron en su contra no sean de utilidad contra el
o macrófagos.
virus mutante y así sucesivamente, ya que la mutación somática de los •Ocurre disminución progresiva
anticuerpos es inferior a la velocidad de mutación del virus. del total de linfocitos T CD4 en
2. Los anticuerpos IgG contra determinantes antigénicos de las proteínas sangre.
virales opsonizan los viriones y aceleran su entrada a las células y con •Hay respuesta disminuida
ello favorecen su replicación. de linfocitos Ta mitógenos
3. Los linfocitos T CDS o citotóxicos contra péptidos del VIH contribuyen y antígenos; la respuesta de
a disminuir el número de linfocitos T CD4. hipersensibilidad tardía está
4. La proteína nef codificada por los genes nef disminuye la expresión de ausente en fases más avanzadas
las moléculas de clase I del MHC, que son las que se necesitan para el de la infección.
­La antigenemia del VIH es
reconocimiento por linfocitos T CDS.
rápida y a las pocas semanas
5. Existe una estimulación antigénica persistente y abundante que hace
hay anticuerpos lgM, que
que el sistema inmune sufra desregulación o desviación inmune desaparecen y son seguidos de
ya que se favorece una respuesta Th2 y las citocinas que se sintetizan lgG, que permanecen siempre
disminuyen la respuesta inmune celular, por lo cual se producen infec- en los pacientes.
- ciones por microorganismos intracelulares como M. tuberculosis. <Los anticuerpos lgG establecen
y confirman el diaqnóstico de
infección por VIH.
La transmisiónde la infecciónpor el VIH • Los monocitos/macrófagos
El virus de la inmunodeficiencia humana o VIH se transmite de las siguien- y las células dendríticas son
tes maneras: reservorios del VIH.
­Las manifestaciones clínicas de
Vía sexual, esto ocurre con mayor frecuencia en varones homo­
daño cerebral se confunden con
sexuales pero también en hombres bisexuales e incluso heterosexuales pro-
angustia y estrés; los cambios
miscuos. La transmisión heterosexual es más efectiva de varones a mujeres psicológicos pueden llegar
que de mujeres a varones. La educación en la familia y las escuelas y las hasta la demencia.
campañas de prevención más allá del sexo seguro con el uso del condón no •Se observan pérdidade peso,
han roto la barrera de transmisión de esta infección. caquexia, astenia y adinamia,
La transmisión por sangre o hemoderivados disminuyó notable­ tumores como sarcoma de
mente con el uso obligatorio de pruebas de laboratoriopara detectarla Kaposi.
infección en donadores de sangre y órganos. En el pasado, el trasplante de •Las manifestaciones clínicas
órganos fue otra forma de transmisión que prácticamente ha desaparecido graves y los hallazgos de
con el uso obligado de pruebas para diagnosticar la posible infección en los laboratorio indican SIDA.
•Existe una desregulación
donantes de sangre y órganos.
de la respuesta inmune con
La transmisión de madres infectadas a hijos puede ocurrir durante
disminución de la respuesta
el embarazo, en el parto o incluso después del nacimiento durante el inmune celular.
amamantam iento al seno materno. Esta forma de transmisión puede evi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
182 PARTE 11

tarse con la obligatoriedad de las pruebas para diagnóstico de infección en

mujeres en edad reproductiva. El tratamiento de madres que tienen confir-
mada la existencia de infección por el VIH durante el embarazo ha dismi-
nuido de modo notable la infección intrauterina.
El uso compartido de jeringas contaminadas con el VIH entre per-
sonas adictas a drogas o sustancias de uso intravenoso. El uso de instrumen-
tos punzocortantes para los tatuajes y otros fines cosméticos sin condiciones
de esterilidad es, en algunos lugares, un posible aunque ya poco frecuente
mecanismo de transmisión de la infección. La inyección accidental con ma-
terial médico como agujas e instrumentos contaminados con secreciones
biológicas provenientes de pacientes con SIDA es una causa posible
pero muy poco probable en la vida real.
Es importante señalar que saludar, besar o comer con los utensi­
lios de pacientes infectados con el VIH no transmite la enfermedad.
Tampoco compartir las toallas y sábanas del hogar de un paciente con SIDA
transmite la infección. En esta misma situación puede agregarse la saliva,
,fi) La transmisiónde la el sudor o las lágrimas como secreciones biológicas que no transmiten la
infecciónpor el VIH enfermedad.
•Por vía sexual: homosexual, La presencia del VIH se ha demostrado en todos los países del mundo,
bisexual, heterosexual (más pero en los localizados por abajo del Sahara en África la incidencia de la
frecuente de varón a mujer). infección es impresionantemente alta: 50% de los habitantes llega a estar
•Sanguínea o por contaminado con el virus. El virus predominante en Europa y América es el
hemoderivados (disminuyó VIH-1.
con el uso de pruebas de ®El médico y el personal del área de la salud deben recordar que:
laboratorio para detectar la
infección en donadores de l. La prueba de ELISA para VIH sólo puede realizarse con el consenti­
sangre y órganos). miento de la persona. Hay que recordar que de acuerdo con la Norma
•Madres infectadas a hijos Mexicana para la Prevención y Control de la Infección por el VIH
durante el embarazo, el parto o (NOM­010­SSA2­1993) se necesita un consentimiento por escrito
en el amamantamiento. para permitir o autorizar que se determine la presencia de infec­
•Uso de instrumentos
ción por el VIH. En el caso de personas con alguna discapacidad o en
punzocortantes o jeringas
niños, el tutor o el responsable legal será quien pueda aceptar la reali-
contaminadas con el VIH entre
personas adictas a drogas
zación de la prueba.
intravenosas o para tatuajes y 2. Los resultados de la prueba de ELISA paraVIH son confidenciales.
otros fines cosméticos. El personal que trabaja en los laboratorios clínicos, las enfermeras, los
•Saludar, besar o comer con médicos y todos los demás deben recordar que los lineamientos de sa-
utensilios contaminados con lud expresados en la Norma Mexicana para la Prevención y Control de
el VIH NO TRANSMITE LA la Infección por VIH define la obligatoriedad de la confidencialidad
ENFERMEDAD. de esta información.
3. La información sobre la identidad de las personas infectadas con
el VIH es restringida al ámbito del personal de la salud; esto obliga
a guardar la papelería oficial para la notificación de casos de infección
estrictamente sólo entre los encargados oficiales responsables de esta
función.
4. El reporte a la Secretaría de Salud de casos nuevos de infección
por VIH es obligatorio. Para cumplir con este carácter obligatorio, los
hospitales, clínicas y laboratorios definen los mecanismos internos de
notificación de casos de infección respetando los puntos señalados en
los párrafos 1, 2 y 3 de esta sección.

El diagnósticoinmunológicode la infecciónpor VIH

El diagnóstico de infección por VIH es establecido por el médico, según
la norma mexicana vigente y sin modificar hasta 2016, cuando: a) la persona
tiene una prueba de ELISA para VIH repetidamente positiva, además de b)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO14 183

una prueba confirmatoria de Western blot positiva o c) una prueba de ELISA

de cuarta generación de anticuerpos y antígenos del VIH y d) algunos de los
factores de riesgo.

La prueba de ELISA para el VIH

La prueba de ELISA que se utiliza en la actualidad (a partir de 2015) para
el VIH es una prueba estandarizada a nivel mundial para garantizar una
alta sensibilidad, que es cercana al 100%, y una gran especificidad, con
valor predictivo positivo y negativo que aseguran la confianza en los resul-
tados. Las pruebas iniciales contenían proteínas no purificadas del virus y
el número de pruebas falsas positivas era alto. Las pruebas actuales utilizan
antígenos virales en forma de péptidos sintéticos que contienen los deter­
minantes inmunodominantes de las proteínas más inmunogénicas del
VIH­1 y el VIH­2 además de un anticuerpo de captura de antígeno viral
para estos virus. Esos péptidos están en el fondo de pozos de poliestireno
o de cloruro de polivinilo; el suero de las personas se pone en contacto con
los antígenos virales en estas placas. Si existen anticuerpos en el suero de
las personas, éstos se fijan a los antígenos; después se agrega un segundo
anticuerpo conjugado con una enzima (por lo general peroxidasa) y la reac-
ción antígeno-anticuerpo se revela con una mezcla del sustrato de la enzima
(usualmente peróxido de hidrógeno) y un compuesto que desarrolla color
o cromógeno. La intensidad del color de la mezcla de reacción se lee en un
espectrofotómetro. Al paso de los años esta prueba de ELISA se ha mejorado
con el empleo de proteínas recombinantes obtenidas por ingeniería gené-
tica; otro gran avance en las pruebas que se usan de manera rutinaria en la
actualidad (2016) es la ventaja de detectar la presencia del antígeno viral
p24, con lo cual la sensibilidad y la especificidad se mejoraron más porque
incrementa la detección de manera cercana a la ventana de la seroconver-
sión. Los resultados de una prueba de ELISA para VIH se expresan
como positivo o negativo.
Es frecuente entre el médico y los trabajadores del área de la salud el
término portadores del VIH para designar a las personas que tienen
una prueba de ELISA positiva para el VIH, confirmada por Western
blot, sin alteraciones inmunológicas ni manifestaciones clínicas de in­
fección. Estas personas deberán estar bajo vigilancia porque existen factores ,~-l?iagnóstico. · . ·
como la diabetes mellitus o las coinfecciones, como tuberculosis y hepatitis, · inmunólógko de la
o infecciones por citomegalovirus o herpes virus que aceleran el avance de infec.~iónpor VIH
la replicación del VIH. •La persona tiene una ptueba de
EhlSA para VIH repetidamente
Los resultados de la prueba de ELISA para positivauna prueba
confirr;,atoria de Western blot
VIH son positivos o negativos
positiva y factores de 'riesqo.
Los resultados de una prueba inmunoenzimática para VIH son positivos • Las pruebas de ELISA tienen ·
cuando la intensidad del color de la prueba pone en evidencia la existen- péptidos con determinantes
cia de anticuerpos generalmente IgG contra antígenos del VIH-1 o VIH-2 o inmunodominantes de VIH­1
también antígeno viral de estos virus (Figura 14­2). Una prueba positiva y VIH­2, y en fecha reciente
no significa SIDA. detectan incluso la proteína viral
Un resultado aislado de ELISA positiva para VIH en una persona puede p24.
ser una prueba falsa positiva. Por esto, cuando una prueba de ELISA para • Perfodos de latencia o
portadores del VIH: personas
VIH es repetidamente positiva se manda a confirmar con la prueba de Wes-
con ELISA positiva para
tern blot. Algunas causas de pruebas falsas positivas son: VIH y Western blot, sin
alteraciones inmunológicas
l. Inmunización reciente contra el virus de la influenza.
ni manifestaciones clínicas dé
2. Presencia de una enfermedad autoinmune. infección.
3. Presencia de mieloma múltiple.
ERRNVPHGLFRVRUJ
184 PARTE 11

­u­~­
Sensibilización del
pozo con antígeno
Reacción con el
primer anticuerpo
Reacción con
el segundo anticuerpo
(muestra controles) conjugado con enzima

1
Antígeno

Primer anticuerpo
(muestra, colores)

Segundo anticuerpo Lectura de la

conjugado con enzima densidad óptica ....... _
(cambio de color)
Sustrato­cromógeno

FIGURA 14·2. Esquema de una prueba inmunoenzimática (ELISA) para la identificación de anti-
cuerpos en el suero del paciente. La intensidad del color es directamente proporcional a la
presencia de anticuerpos.

,~ Los resultadosde la 4. Hepatopatías como cirrosis biliar y hepatitis alcohólica.

prueba de ELISA para 5. Transfusión de sangre o plasma con anticuerpos contra elVIH.
VIH son positivoso 6. Inyección reciente de gammaglobulina humana con anticuerpos anti-
negativos
VIH.
• ELISA positiva para VIH pone
en evidencia la existencia Una persona con exposición reciente al VIH puede estar infectada y no
de anticuerpos lgG contra portar anticuerpos anti-VIH en la sangre; a esto se le llama prueba falsa
antígenos del virus VIH­1 o negativa. La causa frecuente de esta situación es que el paciente se encuen-
VIH­2.
tra en el llamado período de ventana, en el cual los anticuerpos todavía no
• Una prueba de ELISA positiva
están presentes en cantidades detectables en el suero. En pacientes con fac-
no significa infección y menos
SIDA.
tores de riesgo para la infección por VIH en los que se sospecha la existencia
• ELISA falsa positiva: de infección debe repetirse la prueba de ELISA 2 a 3 meses después de la
inmunización reciente con primera prueba. Aunque rara, existe la posibilidad teórica de que pacientes
virus de influenza, enfermedad expuestos a la infección por el VIH que están recibiendo dosis altas de in-
autoinmune, mieloma, munosupresores no formen anticuerpos durante un tiempo después de la
hepatopatía, transfusión exposición, pero esto no se observa en la práctica médica regular.
de sangre o plasma con Aquí la regla de oro es: toda prueba de ELISA para VIH repetidamente
anticuerpos para VIH, inyección positiva debe confirmarse con una prueba de Western blot según la norma
reciente de gammaglobulina mexicana vigente. En Estados Unidos de Norteamérica se ha adoptado un
con anticuerpos anti­VIH.
algoritmo diferente que establece que una prueba de ELISA positiva se con-
=Une ELISA para VIH
firma con otra prueba de ELISA que diferencia entre VIH-1 y VIH-2, y luego
repetidamente positiva se
confirma con Western blot.
se hace una prueba de ácidos nucleicos (NAT, del inglés nucleic acid test).
• ELISA falsa negativa: el pacienter~· . .
se encuentra en período de A)La prueba confirmatoria de Western blot
ventana (los anticuerpos aún no "-/La inmunoelectrotransferencia o Western blot es una prueba recomendada
se detectan en suero) o dosis oficialmente por la norma mexicana y por los organismos internaciona-
altas de inmunosupresor~s. les encargados de la salud humana, como la Organización Mundial de la
= Cuando hay factores de nesgo Salud (OMS) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS), para con-
para la infección por VIH Y ELISA firmar la existencia de infección por el VIH.
es negativa debe repetirse la • .
b 2 d , d La prueba de Western blot consiste en demostrar la presencia de
ª ª 3 meses
P1 rue_
a primera.
espues e anticuerpos del isotipo IgG contra diferentes antígenos del VIH. Los
resultados se reportan como sigue:

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO14 1 SS

l. Positivo. Cuando existen anticuerpos en el suero de personas ex­

,~ La prueba confirmatoria
puestas a la infección por el VIH que reconocen o reaccionan con de Western blot
dos de los antígenos siguientes: p24, gp41, gp160, gp120. Los crite-
• La norma mexicana y
rios-varían según los CDC de los Estados Unidos de Norteamérica, la
organismos nacionales e
OMS, la Cruz Roja Internacional o los consorcios internacionales para internacionales (SSA, CDC,
la serología y estandarización. El resultado positivo de la prueba de OMS y OPS) la recomiendan
Western blot CONFIRMA LA EXISTENCIA DE INFECCIÓN POR oficialmente para confirmar la
EL VIH; en general puede decirse que cuando existe reconocimiento de infección por el VIH.
p24 y otros antígenos como gp32, gp120, gp160 y gp41, la persona efec- •El resultado de Western blot es
tivamente se infectó con el VIH. Hay que recordar que existen proteínas positivo si existen anticuerpos
de la cubierta viral codificadas por genes env, otras proteínas del centro que reconocen dos de los
o core viral codificadas por gag y otras como la transcriptasa reversa antígenos: p24, gp41, gp 160,
codificada por pal. gp 120, y confirma la infección
por el VIH.
2. Negativo. Una prueba Western blot para VIH se reporta como
•El resultado es negativo cuando
negativa cuando NO EXISTE NINGUNA PROTEÍNA DEL VIH
no existe ninguna proteína
RECONOCIDA POR LOS ANTICUERPOS DEL PACIENTE. En del VIH reconocida por los
estos casos las tiras de nitrocelulosa con las que se realiza la prueba anticuerpos del paciente, y
quedan completamente blancas excepto en el área del control interno descarta la infección.
de la prueba para garantizar la certeza absoluta de los resultados. •El resultado es indeterminado
Un resultado negativo en la prueba de Western blot indica que la cuando sólo hay una banda de
prueba de ELISA para VIH en la que se basó la decisión de solicitar reacción positiva; en este case
la confirmatoria es una prueba falsa positiva. se recomienda repetir la prueba
3. Indeterminado. El resultado indeterminado se reporta cuando no se en 3 meses. Si el resultado es
cumple ninguno de los criterios mencionados en los párrafos anterio- negativo o indeterminado en
esta ocasión, se descarta la
res, es decir EXISTE SOLAMENTE UNA BANDA DE REACCIÓN
infección.
POSITIVA.

Un resultado indeterminado debe repetirse 3 meses después. La repe-

tición de la prueba de Western blot después de ese período puede resultar
positiva:, con lo que se confirma la presencia de la infección. Si el resultado 1 2 3 4
es negativo o indeterminado en esa ocasión, la presencia de infección se GP160
descarta. ­GP110/120
La prueba de Western blot se realiza de la siguiente manera: a)
Primero se hace una electroforesis en un gel de poliacrilamida lineal o con ­­ P55
gradiente colocando la mezcla de antígenos proteicos que se desea separar P68
en el gel; hay que recordar que las proteínas migran en un campo eléctrico
según su carga y su tamaño o peso molecular. b) Luego se hace una transfe-
rencia de las proteínas ya separadas del gel hacia un papel de nitrocelulosa;
puesto que para esto se emplea también electricidad, el procedimiento
se denomina inmunoelectrotransferencia. El papel de nitrocelulosa, que
ahora ya contiene las proteínas virales, se corta en tiras para que éstas pue-
dan utilizarse de modo individual. e) La tercera parte de la prueba consiste
en poner en contacto el suero del paciente con la tira de papel; los anti­
cuerpos presentes en el suero reaccionan con algunos de los antígenos
proteicos que están en la tira. La reacción antígeno-anticuerpo se pone en
evidencia con un segundo anticuerpo que está conjugado con una enzima
y esto se percibe a simple vista con una mezcla de sustrato y cromógeno.
En el caso de las pruebas de Western blot aprobadas por las autoridades de
salud para el diagnóstico, las tiras se venden comercialmente (Figura 14­3).

Las pruebas de ELISA y Western blot no sirven

FIGURA 14-3. Resultados de tiras nega-
para diagnosticar infección por el VIH en recién
tivas (carril 1 ), positivas (carril 2) e in-
nacidos de mujeres infectadas con el virus determinada (carril 3) comparadas con
En otros capítulos de este libro se ha señalado reiteradamente que los an­ el control positivo (carril 4) para VIH
ticuerpos del isotipo IgG cruzan o atraviesan la placenta, por lo cual mediante la técnica de Western blot.

ERRNVPHGLFRVRUJ
186 PARTE 11

el feto o producto de una mujer embarazada que está infectada con el VIH
,(i) ELISAy Western blot no
tiene anticuerpos IgG contra el virus sin estar necesariamente infectado.
diagnostican infección
por VI H en recién Se sabe que una mujer embarazada puede transmitir la infección al
nacidos producto durante el embarazo, en el parto o incluso después, durante
• Los anticuerpos lgG atraviesan
el amamantamiento al seno materno. Sin embargo, la presencia de anti-
la placenta, por lo cual el cuerpos anti-VIH en un recién nacido no es sinónimo de infección y por lo
producto de una mujer tanto tiene que demostrarse la existencia del virus en la sangre del producto
infectada con el VIH tiene mediante una prueba de PCR para identificar p24, es decir, antigenemia VIH.
anticuerpos lgG para el virus sin La prueba de PCR que se usa con esta finalidad no es la misma que la
estar infectado. prueba utilizada para la carga viral.
•Una mujer embarazada puede
transmitir la infección al
producto­ durante el embarazo, Manifestaciones clínicas de infección
en el parto o durante el por el virus de inmunodeficiencia humana
amamantamiento al seno
materno. No es lo mismo estar infectado con el VIH que tener SIDA
•Se tiene que demostrar la La infección primaria con el VIH produce un cuadro clínico que puede
presencia del virus en la sangre pasar clínicamente inadvertido o confundirse con otra infección viral
del producto mediante una
sistémica como un cuadro gripal. Las molestias o síntomas pueden aparecer
prueba de PCR para identificar
desde 1 semana después del contagio hasta 3 meses o más tras la exposición.
p24, es decir, antigenemia por
VIH.
Las molestias varían de persona a persona pero en general incluyen: a)
ataque al estado general con astenia y adinamia, b) hipertermia o incluso
febrícula con cefalea, c) odinofagia y faringitis, d) exantema generalizado o
lesiones cutáneas variables, e) linfadenomegalia y f) pérdida del apetito y
náusea.
Una vez establecida la infección, la parte más afectada es el sistema
inmune; en esta situación los pacientes presentan: a) síndrome febril casi
diario que no cede con facilidad al tratamiento médico, b) sudoración noc-
turna excesiva, e) pérdida marcada de peso, d) diarrea frecuente que no se
controla con facilidad, e) infecciones como herpes zóster y candidiasis oral,
y f) alteraciones de la piel como dermatitis seborreica y eccema.

El síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida o SIDA

El diagnóstico de SIDA se establece cuando un paciente infectado con
el VIH presenta manifestaciones clínicas de disfunción grave del sis-
tema inmune como infecciones por gérmenes oportunistas como la neu-
- -
monía por Pneumocystis carini, tuberculosis, infección sistémica por hongos
,(i) Manifestaciones clínicas . como Criptococcus neoformans o por Histoplasma capsulatum, sarcoma de
de infección por elVIH •
Kaposi o un cáncer que avanza con rapidez como el cervicouterino, encefa-
•Infección primaria: síndrome lopatía por el VIH, caquexia o síndrome de desgaste y datos de laboratorio
febril casi diario, sudoración
como una cuenta igual o menor a 350 linfocitos T CD4/µl de sangre.
nocturna excesiva, pérdida
Una persona infectada con el VIH que presenta signos y síntomas de
marcada de peso, diarrea
frecuente,.herpes zóster,
deficiencia del sistema inmune graves como los descritos en los párrafos
candidiasis oral, dermatitis_ anteriores se dice que tiene el diagnóstico de síndrome de inmunodeficien -
seborreica y eccema. cia humana o SIDA
•Síndrome de inmunodeficiencia El paciente puede presentarse de urgencia con un cuadro clínico carac-
humana adquirida o SIDA. terístico de inmunodeficiencia humana o SIDA sin diagnóstico serológico
= lnfecciones oportunistas como. previo; en esta situación se hace una prueba de ELISA y se solicita una
neumonía por Pneumocystis prueba confirmatoria si el resultado de la anterior fuera positivo.
carini, sistémicas por hongos
com~,Cryptococcus neoformans,
cáncer cervicouterino, sarcoma Las pruebas de pronóstico y seguimiento clínico
deKaposi, ericefalopatía, de pacientes infectados con el VIH
caqu_exi_a, rnenos'de 350
­ lirifoéitos T Cb4/µ(Cle sangre. Las pruebas de pronóstico se solicitan a las personas con diagnóstico com-
probado de infección por el VIH con el propósito de saber: a) el número

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPITULO14 187

de linfocitos T CD4, determinación que brinda una idea del efecto· nocivo
del virus sobre una de sus células blanco; b) la carga viral, que informa el
número de copias del virus por microlitro de plasma; y c) los marcadores de
inflamación y de activación inmune.
La cuantificaciónde linfocitos T CD4 se hace de la manera siguiente:
a) La sangre venosa periférica se toma mediante punción venosa con un
anticoagulante como el etilen diamino tetra acetato o EDTA. b) Una pe-
queña muestra de esta sangre se hace reaccionar simultáneamente con dos
anticuerpos monoclonales diferentes, uno dirigido contra el CD3 que se
encuentra en todos los linfocitos T y el otro es un anticuerpo monoclonal
contra el marcador CD4. e) La muestra de reacción se trata con una mezcla
de productos químicos que lisan los eritrocitos; los dos anticuerpos mono-
clonales se encuentran conjugados o marcados con diferentes sustancias
que tienen colores distintos y se les conoce con el nombre de fluorocromos.
d) Las células con los diferentes anticuerpos, y por lo tanto diferente color,
son detectadas en un instrumento llamado citómetro de flujo, este aparato
cuenta el número de células con la marca colorida sobre la superficie de
ellas, así como la intensidad de esa marca. e) Los resultados se expresan
como el porcentaje de linfocitos T CD4 o el número de células por rnicrolitro
de sangre.
La cantidad de linfocitos CD4 en una persona sana o en un paciente
VIH-positivo sin afección del sistema inmune varía del 25% al 60%. El por-
centaje de linfocitos CD3, es decir, linfocitos T, en la sangre venosa periférica
normal es del 60% al 85%. Los pacientes infectados con el VIH pueden
presentar en algún tiempo de la evolución de su enfermedad disminución
de este porcentaje y del número absoluto de ellos. Hace años se utilizaba
como criterio para iniciar el tratamiento antirretroviral la cuenta de linfocitos
T CD4 menor de 400. En la actualidad existe un consenso general y una
recomendación de comenzar el tratamientoantiviral incluso cuando la
c~ta de linfocitos T CD4 es normal.
/ La determinación o cuantificaciónde la carga viral VIH está dirigida
a estimar la cantidad de virus presente en el plasma de un paciente VIH- ,~ Las pruebas-de
positivo. El virus presente en el suero de los pacientes con infección porVIH pronósticoy
proviene de los linfocitos T CD4 que son lisados o destruidos por diferentes seguimientode
mecanismos. La prueba de carga viral sólo se solicita para pacientes con pacientes infectados
diagnóstico comprobado de infección por elVIH. Una carga viral de 50 000 con elVIH
copias del virus es indicación para iniciar el tratamiento. Cuando existe •Cuenta de linfocitos T CD4:
una buena respuesta al tratamiento 3 a 6 meses después de iniciado, se mide el efecto del virus sobre
espera que el número de copias del virus en la prueba de carga viral las células. Sie cuantifican por
citometría de flujo. Los resultados
baje más del 90% del valor basal o cuando menos un logaritmo base 10
se expresan en porcentaje de
en este tiempo. La determinación de carga viral se realiza mediante PCR.
células T CD4 o número de
Hay que recordar que ésta es una prueba que tiene tres pasos principales. El linfocitos T CD4/µI de sangre.
primero es una retrotranscripción;el virus VIH, como los otros retrovirus, •Carga viral: informa el número
contiene RNA por lo cual primero se hace una transcripción reversa, es decir, de copias del virus por microlitro
a partir de una cadena de RNA se copia una cadena de DNA. Esta parte de de plasma. Un resultado de
la prueba se efectúa de manera bien estandarizada y controlada mediante 50000 copias es indicación
el uso de transcriptasa reversa. En segundo lugar se hace la amplificación para iniciar tratamiento. Una
con una DNA-polimerasa y en tercero se lleva a cabo la detección del buena respuesta al tratamiento
número de copias. disminuye el número de copias a
Los instrumentos disponibles para esta prueba son versátiles, automati- niveles indetectables o al menos
un logaritmo base 1 O de los
zados y tienen como ventaja que pueden utilizarse para realizar otras prue-
niveles previos.
bas de PCR con fines clínicos y de investigación.
•Los marcadores de inflamación
En enero de 2015 se publicó una revisión de artículos científicos que
y de desregulación inmune son
concluyó que en las pruebas de pronóstico de la infección por el VIH es importantes en el pronóstico.
importante determinar los marcadoresde inflamación crónica y de acti-
ERRNVPHGLFRVRUJ
188 PARTE 11

vacióninmune ya que su persistencia es de mal pronóstico: hablan de

evolución de la fase de latencia hacia el desarrollo del síndrome de inmu-
nodeficiencia o SIDA
,_______

( S La infección por VIH en la mujer embarazada

'<, __,/Las mujeres embarazadas que saben que son seropositivas alVIH deben ser
escrupulosamente controladas por el médico para recibir información del
riesgo de transmisión de la infección al hijo durante el embarazo, el parto o
en el período de lactancia y porque la administración de tratamiento antivi-
ral durante el embarazo disminuye de manera significativa la transmisión de
la enfermedad. La norma oficial mexicana (NOM) señala con claridad la
obligatoriedad de estos dos puntos.
,fi) La infección por VIH en
En el caso de mujeres embarazadas con riesgo de infección por el VIH,
la mujer embarazada
la NOM señala que deben ser informadas de los riesgos graves de trans-
•Riesgo de transmisión de la
misión de la infección al hijo y por lo tanto recomendárseles la prueba de
. infección al hijo durante el
embarazo, el parto o en el
ELISA para VIH garantizando la confidencialidad de los resultados. Quizá
período de lactancia. sea tiempo de cambiar la obligación legal de realizar algunas de las pruebas
•El tratamiento antiviral durante prematrimoniales en México y pensar en incluir la prueba de ELISA para
el embarazo disminuye VIH en las parejas antes de casarse.
de manera significativa la
transmisión de la enfermedad.
•En mujeres embarazadas con
El tratamiento de la infección por VIH
riesgo de infección por el VIH, la Ya existe acuerdo entre los médicos y cuidadores de la salud en todo el
NOM recomienda la prueba de mundo de iniciar el tratamiento del VIH cuando la cuenta de linfocitos T
ELISA para anticuerpos anti­VI H. CD4 está por debajo de 400 células y la carga viral es elevada. En la actua-
lidad se ha demostrado el beneficio de la combinación de varios medica -
mentas, algunos de los cuales están dirigidos a interferir con la transcriptasa
reversa utilizando análogos y no análogos de los nucleósidos. Éste es el caso
de la zibovudina o AZT, que en combinación con inhibidores de proteasas,
inhibidores de la fusión e inhibidores de la integrasa constituyen lo que se
conoce con el nombre de terapia antirretroviral altamente efectiva (HA-
ART, highly active antiretroviral therapy).
También existe consenso universal para utilizar un solo medica-
mento en una sola toma en forma de tableta, que es una mezcla de tres
fármacos diferentes: efavirenz, tenofovir y emtricitabina (Tabla 14-1).

La prevención de la infección por el VIH

Como enfermedad infecciosa y contagiosa de persona a persona, resulta
lógico pensar en una vacuna para prevenir la enfermedad producida por el
VIH. Existen numerosos ejemplos de enfermedades infecciosas virales _en
las que la vacunación ha demostrado tener éxito, incluso hasta llegar a la

TABLA 14­1 : -, Gru;~s ·:. :· --~- --~M-;c~n·i~m;de acciÓn - - No~bre g~nérico

.: . . - - -- - ~
Ejemplos de algunos
medicamentos Grupo 1 Jnhibidores de proteasa lndinavir, ritonavir,
antirretrovirales actualmente Evitan la rotura de proteínas virales tipranavir
en uso para pacientes Grupo 2 lnhibidores de la fusión Maraviroc, enfuvirtida
infectados con el VIH. Evitan la entrada viral a la célula

Grupo 3 lnhibidores de la integrasa viral Raltegravir, bevirimat

Grupo 4 (A y B) lnhibidores de la transcriptasa Zidovudina o AZT,

reversa tenofovir, estavudina,
nevirapina, etravirina

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO14 189

erradicación de la enfermedad de todo el planeta, como es el caso de la

viruela, próximamente la poliomielitis y, aunque con menor cobertura pero
igual éxito en la prevención de la enfermedad, el sarampión, la rubéola, las
paperas, la rabia, el dengue y las hepatitis A, B y C, entre otras.
Hasta el año 2016 no se tiene una vacuna exitosa parala prevención
de la infección por el VIH o contra la enfermedad denominada SIDA
Se han intentado muchas vacunas con antígenos sintéticos, recombinantes,
mezclas de péptidos inmunogénicos, vacunas con DNA, vectores adenovi-
rales modificados, etc. No obstante, no existe una vacuna efectiva, por
ahora, para prevenir la enfermedad. Si bien se ha logrado inducir anti-
cuerpos anti-VIH, algunos dirigidos exclusivamente contra un solo antígeno
y en otros casos hasta varios de ellos, no se ha tenido éxito en ningún caso.
Con algunas formulaciones experimentales de prueba se obtienen altos títu- TABLA 14-2
los de anticuerpos del isotipo IgG, pero con todos estos intentos lo único Ejemplos de vacunas para
que queda claro es algo que ya se sabía desde hace bastantes años: algunas prevenirla infeccióncon el VIH.
proteínas del VIH son inmunogénicas y tienen determinantes inmunodo-
minantes. Con algunas vacunas contra elVIH también se ha logrado un au- Vectores de Canarypox

mento de linfocitos con capacidad citolítica, pero de nuevo no son efectivas • ALVAC vCP 1452 (5anofi Pasteur)
para prevenir la infección. Hallazgos recientes de anticuerpos neutralizantes Vacunas de plásmidode DNA
de amplio espectro para VIH parecen ser una luz de esperanza para tratar de • Clade C Gag­Env plasmids (Chiron)
• EP HIV­1090 (Epimmune)
inducirlos mediante una vacuna que todavía está lejos.
• EP HIV­1233 (Pharmexa­Epimmune)
¿Por qué es tan difícil la prevención de la infección por VIH a • pGA2/JS2 DNA (Emory)
través de la vacunación? Algunos investigadores han demostrado que el • Micropartículas de Gag y Env DNA/PLG
VIH tiene una capacidad de mutación impresionante por la rapidez con que (Chiron)
• VRC­HIVDNA­009 (NIH VRC)
sucede y que por lo tanto para cuando se monta una respuesta contra un • VRC­HIVDNA­016 (NIH VRC)
epítopo, el virus ya mutó y los anticuerpos no bloquean su replicación ni el • WLV003 (Wyeth)
progreso de la infección. Por el contrario, se sabe que antígenos opsoniza- • GENEVAX gag­2962 (Wyeth)
• HIVB DNA Pga2/J57 (Geo Vax)
dos con anticuerpos IgG entran más fácilmente al interior de las células con
• PENNVAX­B (D. Weiner)
receptor para la porción Fe de la inmunoglobulina G, por eso los viriones
Vectores de Fowlpox
que salen de las células muertas ingresan con mayor facilidad no sólo a los
• TBC­F357; TBC­F349 (Therion
linfocitos T CD4 sino a otras células, utilizando otra vía de entrada como son Biologics)
los receptores para la porción Fe de los anticuerpos IgG, entre otros. Lipopéptidos
Los resultados de casi todos los intentos de vacunación para prevenir
• LIP­5 (Sanofi Pasteur/ANRS)
la infección por VIH han logrado, como se mencionó, la aparición de
Vectores Ankara vacuna modificada
anticuerpos del isotipo IgG contra el virus, pero esto no tiene efecto pro-
• MVA pGA/JS2 (NIAID/LVD)
tector contra la infección. Estudios recientes de algunos autores han logrado • TBC­M358; TBC­M335 (Therion
establecer una relación entre la presencia de anticuerpos del isotipo IgM Biologics)
anti-VIH y la disminución dramática de la antigenemia. Éste y otros resulta- Vectores de adenovirusno replicados
dos sugieren que una vacuna diseñada con una estrategia diferente a lo que • MRKAd5 HIV­1 Gag (Merck)
se ha venido realizando quizás pueda resolver la situación. La persistencia • VRC­HIVADV­01 O (NIH VRC)
• VRC­HIVADV­014 (NIH VRC)
del virus ante el tratamiento antirretroviral efectivo en células que continúan
Péptidos
siendo un reservorio de este agente infeccioso representa uno de los retos en
esta década. Por otro lado, se mantiene como una posibilidad la esperanza • Multi­epitope CTL, vacuna péptido

de que la inducción de anticuerpos neutralizantes del virus con amplio es- Proteínas

pectro pueda realizarse con péptidos sintéticos que estimulen genes de línea • AIDSVAX B/B (VaxGen)
• Clade C Env subunit (Chiron)
germinal para la formación de anticuerpos que no hacen hipermutación • gp 120 MN (VaxGen)
somática y por lo tanto tienen menor afinidad. • AIDSVAX B/B (VaxGen)
En la Figura 4­4 se presentan de manera gráfica los ensayos clínicos con • gp 140 SF­162 oligomeric
• gp 120W61 D (GlaxoSmithKline)
vacunas para prevenir la infección por VIH en diferentes áreas geográficas
• NefTat (GlaxoSmithKline)
del mundo hasta el año 2013.
VectoresVEE
La Tabla 14­2 contiene una lista parcial de las vacunas utilizadas en
• AVX­101 (Alpha Vax)
diferentes ensayos clínicos para prevenir la infección por VIH; no obstante,
Vectores de levadura
hasta el año 2016 todas han logrado inducir anticuerpos, pero ninguna in-
• HIVAX­GS (Globelmmune)
duce protección completa.
ERRNVPHGLFRVRUJ
 190 PARTE 11

Total de ensayos por región para la creación

de una vacuna contra VIH hasta 2013
4500
(/)
o 4000
­~
.s 3500
u
(/)
o 3000
>­
ctl
(/)
2500
e
Q) 2000
Q)
1:l 1500
e
Q) 1000
E
·:::>
z 500 r­¡
o
América Europa África Asia

FIGURA 14-4. Los ensayos clínicos con vacunas para la prevención de la in-
fección por VIH se han realizado en varias regiones del mundo.

Resulta claro que las pruebas inmunológicas son fundamentales para

el diagnóstico, el pronóstico y la evaluación de la respuesta al tratamiento
médico; sin embargo, hace falta: a) entender todos los trastornos inmu-
nológicos que los pacientes infectados con el VIH presentan ya que la sola
disminución de los linfocitos T CD4 no es suficiente para explicar las alte-
raciones de los enfermos con SIDA; b) diseñar una vacuna para prevenir la
infección; c) crear una vacuna terapéutica que ayude a corregir la disfunción
del sistema inmune del paciente que ya está infectado; y d) aunque se logre
en los años por venir una buena vacuna efectiva para prevenir la infec­
ción por el VIH, la educación efectiva y la creación de una cultura para
la prevención son fundamentales en la sociedad humana permisiva
de la promiscuidad sexual que existe hoy en día.

Conclusión
El SIDA es una enfermedad infecciosa y contagiosa producida por el
VIH que puede transmitirse por vía sexual, con la inyección de sangre
o hemoderivados, etc.; no existe una vacuna para prevenir el contagio.
El diagnóstico temprano de la infección se establece mediante pruebas
inmunológicas como la ELISA para VIH. Para realizar esta prueba se re­
quiere el consentimiento escrito de la persona. Si el resultado es positivo
se confirma con una prueba de Western blot y se hacen las pruebas de
pronóstico, como determinación de linfocitos T CD4 por citometría de
flujo y determinación de la carga viral. La norma oficial mexicana esta­
blece las reglas de operación para el diagnóstico y tratamiento de la
wWw, Véase en sitio web " C infección por el VIH. Los pacientes infectados tienen disfunción grave
del sistema inmune que se evidencia, entre otras cosas, por disminución
• Autoevaluación de los linfocitos T CD4, activación policlonal de linfocitos B, etc. Aunque
• Bibliografía la educación para la prevención del contagio se ha intentado en todo
• Imágenes el mundo, desafortunadamente la propagación de la infección no ha
logrado controlarse.
• Glosario
"­­­­­

ERRNVPHGLFRVRUJ
Inmunodeficiencias capítulo

primarias y secundarias:
características,diagnóstico
y tratamiento inmunológico
MARÍA DE LOS ÁNGELES CASTRO CORONA
Y CARLOS EDUARDO MEDINA DE LA GARZA

Resumen conceptual
Las inmunodeficiencias primarias son un grupo de desórdenes hereditarios Contenido
heterogéneos causados por mutaciones genéticas específicas que afectan . o Resumen conceptual
el desarrollo, la maduración y el funcionamiento del sistema inmune. Una
o Introducción
de las características clave en los pacientes con inmunodeficiencia es el au­
mento de la predisposición a infecciones. El tipo y la gravedad de la infec­ o Inmunodeficiencias primarias
ción dependen del elemento del sistema inmune que esté alterado y de la Características clínicas del paciente con
magnitud de la deficiencia. Las infecciones en el individuo con inmunodefi­ inmunodeficiencia primaria {IDP}
ciencia son graves, recurrentes y/o persistentes, sin recuperación con trata­ Deficiencias de anticuerpos
miento apropiado, causadas por agentes oportunistas y afectan más de un Deficiencias fagocíticas
sitio anatómico. La mayoría de las inmunodeficiencias vistas por el médico Deficiencias del complemento
de primer nivel o por el especialista son inmunodeficiencias secundarias.
Deficiencias celulares
Estas inmunodeficiencias se originan por la acción de una enfermedad con­
comitante, un estado corporal adverso o inclusive una intervención médica Deficiencias combinadas
que afecta uno o varios efectores del sistema inmune innato o adquirido en o Inmunodeficiencias secundarias
un individuo cuyo sistema inmune se encontraba intacto al momento del Inmunodeficiencia secundaria a
nacimiento. Al igual que en las inmunodeficiencias primarias, una de las enfermedades hereditarias
características de los pacientes con inmunodeficiencia secundaria es la pre­ Inmunodeficiencia secundaria por
disposición aumentada a las infecciones. De esta manera, la gran mayoría causas metabólicas y sistémicas
de las infecciones en pacientes con inmunodeficiencia ocurre en aquellos Inmunodeficiencia secundaria
que cursan con inmunodeficiencia secundaria a factores hereditarios, me­ por causas nutricionales
tabólicos, nutricionales, infecciosos o traumáticos. La intensidad y el grado Inmunodeficiencia secundaria a infección
de la misma dependen de la enfermedad de fondo y su corrección por lo
Inmunodeficiencia secundaria al uso de
general mejora la función inmune.
inmunosupresores y agentes citotóxicos
Inmunodeficiencia secundaria
a neoplasias
Inmunodeficiencia causada por
Introducción traumatismos, quemaduras
y otros factores
Para que un ser humano esté protegido contra agentes infecciosos, es nece-
Inmunodeficiencia causada por exposición
sario que el sistema inmune funcione correctamente. Cuando existe una falla a condiciones ambientales específicas
en las funciones y/o ausencia de alguno de los elementos celulares, bioquí- Diagnóstico de las
micos o moleculares del sistema inmune, se presenta enfermedad por inmu- inmunodeficiencias secundarias
nodeficiencia. Los pacientes con inmunodeficiencia pueden fallecer a edad o Conclusión
temprana si el diagnóstico oportuno no se hace. En las inmunodeficiencias
primarias (IDP) existe un defecto intrínseco en uno o más componentes
del sistema inmune. El sistéma inmune utiliza diferentes mecanismos de
defensaante la infección: primero la respuesta inmune inespecífica (res-
puesta innata) y después la respuesta específica (respuesta adquirida o
adaptativa), que se encargan de mantener la homeostasis del organismo y la

ERRNVPHGLFRVRUJ
192 PARTE 11

foTABLA 15-1
Tipos de inmunodef
iciencia y elementos afectados.

Inmunodeficiencia Elementos afectados

Deficiencia combinada Linfocitos T, B, NK

Deficiencia humoral Linfocitos B

Deficiencia celular Linfocitos T

Deficiencia fagocítica Neutrófilos y macrófagos

Deficiencia de complemento Proteínasdel complemento

resistencia a la infección. Algunas inmunodeficiencias afectan los linfocitos

B, conocidas como deficiencias de anticuerpos, y otras los linfocitos T o
celulares; algunas involucran linfocitos T, B y células NK y se denomi­
nan [Link]én hay inmunodeficiencias que afectan el sistema
fagocítico y el sistema de proteínas del complemento. Las IDP pueden
clasificarse de acuerdo con la forma de transmisión genética, el elemento o
respuesta inmune afectada. La Tabla 15­1 presenta esta clasificación tradi-
cional según la respuesta o elemento inmune afectado. Gracias a los avan-
ces tecnológicos es posible el reconocimiento de defectos moleculares y el
desarrollo de pruebas diagnósticas más precisas, lo cual ha permitido una
mejor identificación de IDP. En la actualidad se reconocen más de 250
inmunodeficiencias primaria s. La Unión Internacional de Sociedades
de Inmunología (IUIS, por sus siglas en inglés) a través de los comités de
expertos en IDP ha desarrollado una clasificación que incluye la evaluación
inmunológica de rutina así como exámenes diagnósticos especializados. En
la Tabla 15­2 se presenta esta nueva clasificación, usada principalmente por
inmunólogos, comparada con la clasificación anterior que los autores con-
sideran más simple y útil para el médico general. _
La inmunodeficiencia secundaria se define como aquella que se pre-
senta en un individuo que nació con unsistema inmune intacto y que
después se ve afectado po na enfermedad o actores com infección,
enfermedad metabólica, condiciones medioambientales, medicamen-

TABLA 15-2
Clasificación de inmunodeficiencias
primarias.

Tradicional IUIS (2013)

Deficiencia combinada Inmunodeficiencia combinada
Inmunodeficiencia con síndromes bien
definidos
Deficiencia humoral Deficiencia predominantemente de
anticuerpos
Deficiencia celular Inmunodeficiencia con síndromes bien
definidos
Deficiencia fagocítica Defectos de fagocitos en número, función o
ambos
Defectos en inmunidad innata
Deficiencia de complemento Deficiencia de complemento
Síndrome de desregulación inmune
Enfermedades autoinflamatorias

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO15 193

tos, inmunosenescencia, etc. En esta sección se describirán las inmunode-

ficiencias secundarias más comunes vistas en la práctica del médico gene-
ral y sobre las cuales debe ejercerse una sospecha clínica permanente para
establecer un diagnóstico rápido y una intervención terapéutica apropiada.
La inmunodeficiencia secundaria es el resultado de la influencia del
factor o enfermedad concomitante sobre el sistema inmune y como
concepto general se acepta que una vez eliminada, resuelta o controlada la
causa concomitante de inmunodeficiencia, la competencia inmune se resta-
blece. Evidentemente que esta premisa tiene excepciones importantes, pero
establece un punto de partida y referencia, útiles en la evaluación diagnós-
tica y pronóstica del padecimiento, en su terapéutica y en el control de las
complicaciones en el individuo afectado.

Inmunodeficienciasprimarias
Característicasclínicas del paciente con
inmunodeficienciasprimarias (IDP)
Como se describió antes, el signo clínico característico en los enfermos con
IDP son las infecciones. La mayoría de los pacientes cursa con infección
crónica o recurrente que puede presentase en varios órganos; también se
o15servan infecciones graves por agentes patógenos inusuale~-
cientes con deficiencia de anticuer¡ms_laS-ffif-eeeie-nes-más.:-fr:.-e~es son
l9~nopulmonar~ -(otitis, sinusitis, bronc;ruitis,_neu~onfa), pero también
pueden presenta!l!Jenmgitis y sepsis. Para determinar el tipo de inmuno-
deficiencia es de gran utilidad identificar tanto el agente infeccioso como la Reporte de IDP en el Instituto
localización de la infección. Los pacientes con deficiencia de anticuerpos Nacional de Pediatría

presentan un aumento de la susceptibilidad a bacterias encapsuladas y en- COMPLEMENTO

terovirus; cuando existe deficiencia en linfocitos T son más frecuentes 2%
DEFICIENCIA
las infecciones por bacterias intracelulares, hongos, virus y 12arásitos. Los DEFICIENCIA T FAGOCÍTICA
enfermos con deficiencias en algunos factores del complemento tienen
infecciones por agentes del género Neisseria. Los individuos con defectos
fagocíticos tienen infecciones en la pi..el_por Staphylococcus o Pseudomonas.
Además de las infecciones, las personas con IDP pueden padecer enferme-
dad alérgica o autoinmune, o desarrollar neoplasias. En la Figura 15­1 se
presenta la frecuencia de las IDP según el reporte del Instituto Nacional de
Pediatría (INP) de México de los años 1970-2001. Un estudio más reciente
del INP utilizando la clasificación de la IUIS evaluó a los pacientes atendidos
del año 1991 al 2012 y reportó que la deficiencia de anticuerpos aún es la
más prevalente, con 30%, diferente al 50% informado en Europa, Estados FIGURA 15·1 Frecuencia de IDP en Mé-
Unidos y Latinoamérica (Tabla 15­3). xico.

TABLA 15-3
Frecuencia de inmunodeficiencias
primarias:
global/Latinoamérica
.

Global Latinoamérica

• Defectos de células T 20.8% 32.1%

• Fenotipos complejos
• Defecto de anticuerpos 51.6% 53.2%
• Desregulación inmunológica 8.6% 3.3%
• Inmunodeficiencia innata 11.9% 11.4%
• No clasificados 7.1%

ERRNVPHGLFRVRUJ
194 PARTE 11

TABLA 15-4 *TABLA 15-5 }-TABLA 15-6

Características generales de Signos de alarma de IDP en Signos de alarma de IDP en
las infecciones. niños. adultos.

• Frecuencia aumentada de • Cuatro o más infecciones óticas • Dos o más otitis en un año.
infección en un año. • Dos o más infecciones en senos
• Infecciones graves • Dos o más infecciones en senos paranasales en un año sin alergia.
• Duración prolongada paranasales en un año. • Dos o más neumonías por año.
• Dependencia permanente de • Dos o más meses con antibióticos • Diarrea crónica con pérdida de
antibióticos sin resultado. peso
• Complicaciones inusuales • Dos o más neumonías en un año. • Infecciones virales recurrentes
• Microorganismos inusuales • Infecciones recurrentes en piel y/u (resfriado, herpes, verrugas,
órganos internos. condiloma).
• Candidiasis oral y/o cutánea • Necesidad de antibiótico
persistente después del año. intravenoso para eliminar las
• Dos o más infecciones profundas/ infecciones.
sistémicas graves. • Abscesos profundos recurrentes
• Necesidad de usar antibióticos de piel u órganos internos.
por vía intravenosa. • Candidiasis persistente o
• Incapacidad del niño para crecer infección por hongos de la piel u
o ganar peso. otro sitio.
• Historia familiar de • Infecciones con micobacterias
inmunodeficiencia. normalmente no patógenas.
• Historia familiar de
Estos signos fueron desarrollados por: Jeffrey inmunodeficiencia.
Modell Foundation Medica! Advisory Board.
Actualizados en 2013.

Debe sospecharse inmunodeficiencia si el paciente tiene uno o más de

/ii),,,Características _. los signos que se listan en las Tablas 15­4, 15­5 y 15­6. La falta de ganancia
de peso y talla se observa en la mayoría de las inmunodeficiencias, pero es
. - clínica~d~ ALX · .
más acentuada cuanto más grave es la inmunodeficiencia.
Algunas IDP presentan fenotipos característicos. Por ejemplo en la
ataxia-telangiectasia, los pacientes presentan ataxia y telangiectasia; en el
Wiskott­Aldrich se observa una tríada caracterizadapor eccema, trom­
bocitopenia e infección recurrente ; el síndrome de DiGeorge cursa con
una facies típica, hipocalcemia y malformación cardíaca; los niños con Che-
díak- Higashi o Griscelli exhiben albinismo parcial.

Deficiencias de anticuerpos
Las deficiencias de anticuerpos se caracterizan por alteraciones en la síntesis
de anticuerpos por células plasmáticas. Existen alteraciones diversas en las
que puede encontrarse disminución marcada de todas las clases de inmu-
noglobulinas o de una sola clase, como en la deficiencia selectiva de IgA. La
sintomatología de los pacientes con deficiencia de anticuerpos generalmente
los pacienfes,.eiI"ocasi9ríes_ ­~ inicia a partir de los 6 meses de vida. Presentan infecciones senopulmonares
asociada con infección por ­: ··~'­. con bacterias como Haemophilus [Link] y Streptococcus pneumoniae.
U. uteelyticum.
• DesarrolÍo de polio paralítica Agammaglobulinemia ligada a X (ALX)
después de la vacunación o
exposición al virus.
La ALX fue descrita por el doctor Ogden Bruton en 1952 y corresponde
•Enfermedad periodontal, caries a la primera descripción de enfermedad por inmunodeficiencia. El defecto
dental e infecciones cutáneas genético se localiza en la región Xq 21.2-22, locus que codifica a una tirosina
eeeematosas. cinasa de células B (BPK). Esta enzima, cinasa de tirosina citoplasmática,
• E>espuésde la infección NO se participa en la diferenciación y maduración de la célula B, y se transmite
desarrollan adenomegalias. ligada al cromosoma X. Existen formas de agammaglobulinemia autosómica
recesiva en las que hay deleciones en los genes para regiones variables o

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO15 195

constante mu(µ). En estos casos también se observan alteraciones en la di-

~ ....
,~ Características clínicas
ferenciación de células By presentan características similares a los pacientes de la inmunodef iciencia
con deficiencia de cinasa de tirosina. La incidencia de ALX es de 1:10 000. comúnvariable
Se observan niveles de inmunoglobulinas menores de 250 mg/dL e IgG
= Afecta igual a mujeres y
< 200 mg/dL, ausencia o disminución marcada de linfocitos B en sangre varones.
periférica y disminución de la respuesta de anticuerpos específicos a diferen- •Las manifestaciones clínicas
tes antígenos. El diagnóstico molecular mediante el análisis de mutaciones inician en la segunda o tercera
permite establecer el diagnóstico definitivo e identificar estados de portador. décadas de la vida.
El tratamiento de elección es la administración de gammaglobulina • lnfeccienes sin usales y
endovenosa, 200­400 mg/kg/dosis cada 3 o 4 semanas. Durante una in- pulmonares por H. lnfluenzae,
fección grave (meningitis-neumonía) pueden administrarse diariamente Prieumoceccus, Staphyloeoccus
dosis mayores de 500 mg/[Link]ás debe prescribirse tratamiento antibió- y Mycoplasma pneumoniae.
tico específico para los microorganismos causantes de infección; la infección = lnfecciones oportunistas por P.
por Giardia lamblia debe tratarse con metronidazol. jiroveci, micobacterias, virus y
hongos.
• Diarrea crónica en un 30% de
Ynmunodeficienciacomún variable
pacientes, relacionada con
Esta inmunodeficiencia corresponde a un grupo heterogéneo de enferme- infección por G. lamblia.
dades que se caracteriza por hipogammaglobulinemia con un grado variable • Desarrollo de enfermedad
de disfunción de células T. La incidencia se estima en 1:50 000. En el 5% de autoinmune.
los casos uno o más miembros de la familia presentan deficiencia selectiva . • Adenomegalias y
de IgA. esplenomegalia importante. ~
En general, los niveles de IgG son inferiores a 250 mg/dL y los de in-
munoglobulinas totales< 300 mg/dL. No hay producción de anticuerpos es-
pecíficos después de inmunización o infección. Las isohemaglutininas (an-
ticuerpos naturales contra grupo sanguíneo) se encuentran en títulos bajos
y la cuenta de linfocitos B en sangre periférica es normal, a diferencia
de los pacientes con ALX, que tienen disminución o ausencia de linfocitosB
en sangre periférica. Los pacientes con disfunción de linfocitos T presentan
pruebas cutáneas de hipersensibilidad negativas y deficiente respuesta de
linfocitos T cuando son estimulados in vitro con células alogénicas.
El tratamiento es a base de antibióticos y gammaglobulina endove­
nosa, 400 mg/kg/mes. Los pacientes con sinusitis crónica o neumonía pue-
den necesitar tratamiento prolongado con antibióticos de amplio espectro.

Deficiencia selectiva de lgA ,@ Car;cterísti~asclínicas .,

La deficiencia selectiva de IgA es la inmunodeficiencia primaria más común; de la deficiencia
se presenta en 1:500 a 1:1000 en la población general y 1:600 a 1:800 en selectivade lgA
caucásicos. En población atópica la prevalencia es de 1:200 a 1:400. Se con- •Signos y síntomas asociados con
sidera deficiencia selectiva de IgA cuando los niveles séricos de IgA son infección, alergia, enfermedad
gastroi"ntestinal o enfermedad
menores de 5 mg/dL, con niveles normales de las otras clases de inmuno-
autoinmune.
globulinas. Entre 50% y 80% de los individuos con esta inmunodeficiencia
•Otitis crónica, sinusitis y
son asintomáticos. neumonía en el 50% de los
El diagnóstico se confirma con la cuantificación de IgA sérica con ni- pacientes.
veles menores de 5 mg/dL y cifras normales de las otras inmunoglobulinas. •Infecciones por Giardia lamblia.
No existe tratamiento específico para la deficiencia selectiva de IgA; el = Anticuerpos anti­lgA que
tratamientodebe dirigirse hacia la enfermedad específica. Por ejemplo, pueden desencadenar reacción
los pacientes con enfermedad autoinmune necesitarán esteroides e inmu- de hipersensibilidad después
nosupresores. El tratamiento con garnmaglobulinas NO está indicado. Las de transfusión de sangre o
preparaciones comerciales de gammaglobulina sólo contienen trazas de IgA plasma.
y ésta no llega a las mucosas, donde es útil. Está contraindicada la adminis- •Enfermedades autoinmunes:
artritis reumatoicle, lupus
tración de gammaglobulina cuando hay anticuerpos anti-IgA.
eritematoso sistémico, síndrome
Deficienciasfagocíticas de Sjóqren, tiroiditis, anemia
hemolítica y hepatitis crónica
Las deficiencias fagocíticas son el resultado de defectos cualitativos o cuan - activa.
titativos de las células fagocíticas. Los defectos extrínsecos se presentan por

ERRNVPHGLFRVRUJ
196 PARTE 11

anormalidades en la opsonización o disminución del número de granulo-

,~ Características clínicas
deEGC citos. Las características observadas incluyen infección en piel y tejido
celular subcutáneo así como linfadenitis crónica. Como manifestación
= La sintomatología inicia a los 2
temprana de deficiencias en moléculas de adhesión se observa retardo en el
años de vida.
• Linfadenitis supurativa,
desprendimiento del cordón umbilical, úlceras recurrentes o crónicas, cica-
pioderma, neumonía, abscesos trización de heridas deficiente y enfermedad periodontal.
hepáticos y osteomielitis.
• Linfadenopatía y Enfermedad granulomatosa crónica (EGC)
hepatosplenomegalia. La enfermedad granulomatosa crónica es una enfermedad de las células
•Infecciones en pulmón, ganglios
fagocíticas, por lo que las células de estos enfermos son incapaces de la des-
linfáticos, hígado y piel.
trucción intracelular de microorganismos, de modo que éstos permanecen
•Infecciones por Stapnylowccus,
Klebsiella sp., Serratia vivos dentro de las células, lo que origina la formación de granulomas en
mereescens, Pseudomenes diferentes órganos. Las características moleculares de la EGC son heterogé-
cepacia, Aspergillus sp., neas; se conocen cuatro tipos genéticos de EGC: puede aparecer como un
Aerobacter sp., Necerdie sp. trastorno ligado a X (65%) o tres variantes de la forma autosómica (35%).
•Desarrollo de absceso perianal, En los cuatro tipos existe incapacidad para formar compuestos reactivos del
diarrea crónica, éstenosis oxígeno por fallas en el estallido respiratorio, por lo que las células fagocí-
esofágica, obstrucción intestinal ticas son incapaces de destruir intracelularmente los microorganismos. Los
y de vías genitourinarias. pacientes con EGC presentan las mismas características clínicas.
El diagnóstico de EGC se realiza mediante pruebas que miden la pro-
ducción de superóxido por células como neutrófilos a través del complejo
de la oxidasa nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). La eva-
luación del estallido respiratorio con la prueba de dihidrorrodamina (DHR),
evaluada por citometría de flujo, ha sustituido en gran medida a la prueba de
nitroazul de tetrazolio (NBD, la más antigua y reconocida para el diagnós-
tico de EGC. Las células fagocíticas de los pacientes con EGC no reducen
el colorante NBT, mientras que los fagocitos de personas sanas aceptan
H~ que es reducido por la oxidación de la enzima NAPDH, por lo que se
forma un precipitado azul dentro de los fagocitos. Mediante el diagnóstico
molecular se determina el defecto genético. El análisis genético también se
utiliza para diagnóstico intrauterino y detección de portadores. La función
de células B, T y NK, así como la actividad de complemento son nor-
males. Es necesario realizar estudios de imagen (radiografías y tomografías)
para detectar abscesos profundos. Para identificar el agente causal de la in-
fección sistémica o localizada deben efectuarse hemocultivos y cultivos de
secreciones y/o biopsia de tejidos.
La terapia antiinfecciosa temprana mejora la evolución, por lo que debe
iniciarse el medicamento apropiado para los agentes infecciosos. La dura-
ción del tratamiento con antibióticos puede prolongarse de 4 a 6 semanas.
,~ Características clínicas Para infecciones por Aspergillus o Candida se recomienda anfotericina B e
del síndromede Job o itraconazol; este último también se utiliza como profiláctico en infecciones
híper-lgE
micóticas. La administración de IFN-y a la dosis de 60 µg/m2 por vía sub-
•Se presenta en ambos sexos y cutánea tres veces por semana reduce la frecuencia de infecciones en
en diferentes grupos raciales.
los pacientes con EGC. Las complicaciones que se observan con más fre-
•Herencia autesórniea
dominante.
cuencia incluyen enfermedad hepática crónica, función pulmonar anormal,
= Eccema, facies ~rotesca y malabsorción y osteomielitis.
niveles de lgE sérica elevados.
•Infección desde la infancia por Síndrome de Job o hipergammaglobulinemia E
Staphylococcus sp. Es una inmunodeficiencia caracterizada por infecciones por Staphylococ-
• Dermatitis atópica crónica, cus, neumonías con formación de neumatoceles y aumento de IgE. La
infecciones en piel, tejido
mayoría de los pacientes tiene un defecto en la quimiotaxis de monocitos,
celular subcutáneo, pulmones y
pero esta alteración no explica los altos niveles de IgE.
hueso.
•Infección por Candida.
Todos los pacientes con síndrome de Job o híper-IgE presentan niveles
elevados de IgE > 2 000 UI/mL. Otras alteraciones incluyen: eosinofilia san-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO15 197

guínea y tisular, y disminución de quimiotaxis. Los niveles de IgG, IgM e IgA

pueden estar elevados o normales.
El tratamiento es sintomático; cuando haya infección debe instituirse
tratamiento antibiótico por vía intravenosa. También se recomienda el uso
de antibióticos como mupirocina y antimicóticos tópicos para prevenir in-
fecciones profundas. ~~ Cara¡;erísti~as ~líni~as
de Chediak-Higashi
Síndrome de Chediak-Higashi = Albinisrno parcial (cabello color
plateado).
El síndrome de Chediak- Higashi es una enfermedad multisistémica, poco
•Infecciones por Streptococcus,
frecuente, de herencia autosómica recesiva. Se origina por una mutación en Pneumococcus.
el gen que regula el tráfico lisosómico (LYST), por lo que las bacterias fago- • Neutropenia periférica.
citadas no pueden ser destruidas por las enzimas lisosómicas. El pronóstico • Hepatosplenomegalia y
es malo ya que la mayoría de los pacientes muere en la niñez debido a in- linfadenopatía.
fecciones y deterioro neurológico. •Anormalidades del sistema
El hallazgo de inclusiones citoplasmáticas gigantes en leucocitos poli- nervioso central.
morfonucleares (PMN) confirma el diagnóstico; también se observa quimio- •Aumento de la incidencia de
taxis anormal, muerte intracelular de microorganismos reducida y disminu- neoplasias linforreticulares.
• Fase acelerada caracterizada
ción de la actividad de células NK.
por infiltración linfohistiocítica
Las infecciones se tratan con antibióticos de acuerdo con el agente cau-
deganglios linfáticos, bazo
sal. En algunos pacientes el ácido ascórbico incrementa la actividad bac- e hígado con pancitopenia y
tericida de PMN. Existen reportes de curación en pacientes tratados con fiebre.
trasplante de médula ósea.

Deficienciasdel complemento
Éxisten deficiencias en la mayoría de las proteínas del complemento. Las
características clínicas son variables y dependen de la proteína del comple-
mento afectada. Sin embargo, los síntomas están relacionados con enfer­
medad autoinmune e infección recurrente que con frecuencia es por el
mismo agente infeccioso. Las deficiencias del complemento pueden agru-
parse en: deficiencias de componentes iniciales (Cl, C2 y C4), deficiencias
de componentes tardíos (C5 a C9) y deficiencia de C3. ,~ Deficiencias del
complemento
Deficiencia del inhibidorde C1 Angioedema hereditario
Esta deficiencia de complemento no conduce a enfermedad infecciosa, sino (deficiencia del inhibidor de C1,
a un estado de edema denominado angioedema hereditario. El angio- C1-INH}
•Enfermedad autosómica
edema hereditario (AEH) es una enfermedad causada por deficiencia del
dominante.
inhibidor de la esterasa de Cl ( Cl - INH). Esta proteína regula la activación
•Edema de piel y tejido celular
de la vía clásica, la cascada de la coagulación y el sistema calicreína-cinina. subcutáneo.
La exposición a un estímulo disparador en un individuo con niveles bajos o = Tipo 1: niveles bajos del C1 ­INH;
Cl-INH no funcional conduce a la activación del sistema calicreína-cinina tipo 11: niveles normales o altos
con vasodilatación intensa y esta desregulación es la responsable del cuadro f con función disminuida.
clínico de angioedema. El AEH se manifiesta clínicamente con edema de Deficiencias de C2 o C4
mucosas y submucosas no inflamatorio, no pruriginoso, sin rubor ni calor. •Enfermedad autoinmune
El edema se presenta en piel, boca, cara y cuello, mucosa gastrointestinal y leve con afección de piel y
vía respiratoria superior, pero pueden estar afectados los miembros supe- . articulaciones.
riores e inferiores, y el área genital. Especialmente peligroso puede ser el •Síndrome parecido a lupus
edema orofaríngeo y de la lengua, por el peligro de obstrucción respiratoria eritematoso sistémico.
y asfixia. La manifestación gastrointestinal de AEH puede ser dolor abdo- = lnfección viral y bacteriana de
minal intenso. La mayoría de los casos inicia antes de la adolescencia. El vías respiratorias superiores por
factor desencadenante puede ser traumatismo local, estrés, menstruación y bacterias encapsuladas.
•H. influenzae, N. meningitidis y
frío. Existen fundamentalmente dos formas de AEH, ambas de transmisión
S. pneumoniae.
autosómica dominante: el tipo I es el más frecuente (85% de los casos), con •Disminución de los niveles lgG2
disminución de la cantidad de proteína Cl- INH, y el tipo II, en el que la e lgG4.
proteína se encuentra en cantidades normales en suero pero no es funcional.

ERRNVPHGLFRVRUJ
198 PARTE 11

El diagnostico se establece midiendo tanto la concentración como la ca-

,~ Deficienciasdel-
complemento pacidad funcional de la proteína Cl - INH en suero. Asimismo debe medirse
la concentración de C4, que está disminuida tanto en el tipo I como en el
Deficiencia de C3
tipo II. El tratamiento de los ataques agudos de AEH se basa en el uso de
= Herericia autosómica recesiva.
•Infecciones graves de vías
un inhibidor del receptor de bradicinina, icatibant. Para la profilaxis de los
respiratorias y sistema nervioso ataques en procedimientos quirúrgicos puede administrarse con antelación
central. plasma fresco congelado como fuente de Cl - INH.
• Bacterias piógenas como H. La determinación de CHSO (complemento hemolítico 50) evalúa la
influenzae, S. pneumoniae·y N. capacidad del complemento para lisar eritrocitos de carnero sensibilizados
meningitidis. con anticuerpo. La actividad lítica disminuye si se presenta deficiencia de
<Desarrollo de qlorrierulonefritis alguna de las proteínas del complemento. También está disponible la deter-
y vasculitis. minación, mediante la técnica de ELISA, de cada uno de los componentes
Deficiencia de CS él C9 del complemento.
•Infecciones recurrentes por El tratamiento antibiótico para las infecciones es fundamental, como
bacterias con cápsula rica en en todos los casos de inmunodeficiencia. Se ha propuesto el uso de plasma
polisacáridos.· humano para corregir las deficiencias del complemento. Los pacientes con
deficiencias del complemento deben recibir la vacuna neumocócica y contra
H. influenza para proteger al individuo de infecciones recurrentes.

r:¡_ Deficienciascelulares
Las deficiencias de células T son enfermedades que afectan el desarrollo y
la función de linfocitos T. Generalmente las manifestaciones clínicas inician
en la infancia, aunque la aparición de síntomas depende del defecto especí-
fico. A pesar de tener un defecto de la respuesta inmune celular mediada por
linfocitos T, con frecuencia se asocia con alguna disfunción de linfocitos B,
ya que la producción de anticuerpos depende de linfocitos T cooperadores.
Las infecciones que presentan estos pacientes pueden ser agudas o crónicas
y son causadas por bacterias, virus, hongos y protozoarios.

,fii) Características·clí[Link] Síndrome de DiGeorge

· de- los pacientescon A mediados de la década de 1960, Angelo DiGeorge, médico endocrinó-
síndrome de DiGeorge logo, describió un grupo de características clínicas que presentaban algunos
= Manifestaciones clínicas el de sus pacientes, como hipoparatiroidismo con hipocalcemia, hipoplasia o
primer día de vida. ausencia de timo, defectos cardíacos y dismorfias faciales. En la década de
•Crisis convulsivas por 1970, Robert Shprintzen, médico patólogo, describió a un grupo de pacien-
hipocaJcemia. tes con características similares y lo nombró síndrome velocardiofacial, tam -
= Cianosis y/o insuficiencia bién referido como síndrome Shprintzen. En la década de 1980 se identificó
cardíaca por malformación,
el defecto cromosómico de estos síndromes. El 90% de los pacientes con
como tetralogía de Fallot,
defectos septales, persistencia
DiGeorge, Shprintzen o síndrome velocardiofacial presentó una deleción
de conducto arterioso, estenosis cromosómica en la región 22q11. Se estima que la deleción 22q11 se pre-
pulmonar, etc. senta en 1:3000 a 1:4000 nacidos vivos. Este síndrome se hereda de forma
• Dismorfias faciales: autosómica dominante, por lo que las personas con la deleción tienen un
hipertelorisrno, arco palatino 50% de posibilidad de transmitirla a su descendencia.
elevado, úvula bífida, boca en Los linfocitos T CD3+ se encuentran por debajo de 1500 células/mm3 y
forma de boca de pescado; los linfocitos T CD4+ < 1000 células/mm3. La respuesta proliferativa de lin-
micrognatia, inserción baja de focitos T a mitógenos o antígenos está disminuida. Con la prueba de FISH
pabellones auriculares. (jluorescent in situ hybridization) se identifica la deleción en la región 22q11
= Sole el 2% de los pacientes característica de este síndrome.
tiene disfunción inmune
El tratamiento está dirigido a las manifestaciones clínicas. Se debe tratar
manifestada como infecciones.
•Agentes infecciosos de origen
la hipocalcemia y la insuficiencia cardíaca; sin embargo, la mayoría de las
viral, bacteriano, hongos o malformaciones cardíacas requiere corrección quirúrgica. Si el paciente se
protozoarios. va a transfundir, es necesario radiarla sangre con 3000 R para evitar la
enfermedad injerto contra hospedero.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO15 199

Deficiencias combinadas
/ii) Características clínicas
Deficiencia combinada grave (IDCG) delDCG
Este tipo de inmunodeficiencia corresponde a un conjunto de inmunode- = lnicio a partir de los 3 meses de
ficiencias con fenotipo característico que puede presentarse como conse- edad.
cuencia de una amplia variedad de defectos inmunológicos. Los pacientes •Neumonías, a menudo por P.
con IDCG tienen disminución y/o disfunción de linfocitos T, By NK, aplasia jiroveci.

1 linfoide y displasia tímica. Se puede presentar de forma esporádica o como

herencia autosómica recesiva o ligada al cromosoma X.
•Diarrea crónica.
• Candidiasis y dermatitis en la
zona del pañal.
El 50% de los casos de IDCG tiene el fenotipo T- B+ NK-, causado por
•Deficiencia en el crecimiento y
mutaciones en el gen que codifica para el receptor de interleucinas: IL-2, 4, desarrollo.
7, 9, 15 y 21. •Diseminación de infección viral
Es necesario el tratamiento antibiótico específico en caso de infección por virus sincitial respiratorio,
bacteriana y la administración de anfotericina B u otros antimicóticos vía citomegalovi rus.
intravenosa en caso de infección sistémica por Candída. NO se debe aplicar • Exantema,.maculopapular.
vacunas con virus vivos atenuados. •Fiebre persistente.
El tratamiento definitivo es el trasplante de células progenitoras, de .•Ausencia de amígdalas y
preferencia de un donador HLA-idéntico. La inmunoglobulina IV, a dosis ganglios linfáticos.
de 400 mg/kg/mes, debe administrarse hasta que se realice el trasplante,
aunque esto no corrige el defecto de linfocitos T. Si es necesario transfundir,
la sangre ha de radiarse.

,~ Mutaciqties eri ÍDCG ,~ Características del ,

síndrome de Wiskott-
Tipo dé inmunodeficiencia Defecto 'molecular Aldrich
IDCG ligada a X Mutación cadena ye del receptor de IL •Ligado al cromosoma X.
Defici~ricia de adenosina Ausencia de ADA • lnfecciónpióqena recurrente,
deaminasa otitis, neumonía, meningitis y
· Síndrome de Omenn sepsis.
Defecto en los g~nes RAG 1 y RAG2
•Infecciones por Pneumococcus,
Síndrome de [Link] Ausencia­de expresión de MHC 11 Meningococcus y'H. influenzae.
s:
'IDCG" Mutaciónldel gen JAK­3 · •Eccema. ·
· Artemis Ausencia· del gen Artemis •Sangrado por trornbocitopenia .
(con volumen plaquetario bajo).
• Respuesta de anticuerpos
a antígenos polisacáridos
Síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) deficiente.
Esta inmunodeficiencia presenta un fenotipo caracterizado por eccema, •Valores bajos de lgM, lgA e lgE.
•Disfunción de linfocitos T. -
trombocitopenia e inmunodeficiencia.
= Susceptibilidad a enfermedades
Un dato útil para el diagnóstico de SWA es la presencia de plaquetas
autoinmunes.
pequeña con valores menores a 100 000/µl; además se observa disminu- = Desarrollo de neoplasias ..
ción de IgM y la inmunidad por linfocitos T se encuentra intacta en la etapa
inicial pero se reduce paulatinamente.
El tratamiento antiinfeccioso debe ser inmediato y con antibióticos efec-
tivos para los microorganismos más comunes. Debido a la trombocitope-
nia, está contraindicada la administraci ón de gammaglobulina por vía
intramuscular. El trasplante de células hematopoyéticas es el tratamiento
definitivo para corregir la deficiencia.

Ataxia-telangiectasia
La ataxia-telangiectasia es una enfermedad neurodegenerativa que afecta
los sistemas nervioso, vascular, endocrino e inmunológico. Existe una mu-
tación en el gen de ataxia-telangiectasia localizado en llq22-3. Esta in-
munodeficiencia se hereda de forma autosómica recesiva y sus característi-
cas incluyen ataxia y telangiectasia.

ERRNVPHGLFRVRUJ
200 PARTE 11

El diagnóstico inmunológico se realiza mediante la cuantificación de

;~ Características de
ataxia-telangiectasia
inmunoglobulinas y la determinación del número de linfocitos Ty B, además
de evaluar la función de linfocitos T. El 40% de los pacientes presenta defi-
•Inicio alrededor de los 2 años
ciencia selectiva de IgA, de las subclases de IgG2 o IgG4, así como deficiencia
de edad.
•Ataxia y telangiectasia.
de IgE. Además pueden presentar disminución de la respuesta de anticuer-
•Infección senopulmonar pos a antígenos específicos. La deficiencia de células T se agrava con la edad.
recurrente. Resulta fundamental el tratamiento antibiótico temprano y de amplio
•Disfunción de linfocitos T. espectro para evitar complicaciones permanentes y graves, así como terapia
•Deficiencia selectiva de lgA. física agresiva en caso de neuropatía crónica. La inmunoglobulina intrave-
• Anergia cutánea. nosa está indicada para reducir el número de infecciones cuando la deficien-
•Hipersensibilidad a la cia de anticuerpos es grave.
radiación ionizante con rotura
cromosómica.
•Predisposición al desarrollo de Inmunodeficiencias
secundarias
linfoma, leucemia y neoplasia Las inmunodeficiencias secundarias se presentan en individuos con patolo-
de células epiteliales.
gías que afectan uno o más de los elementos del sistema inmune, es decir,
el déficit inmunológico es una manifestación secundaria a una enfer­
medad asociada o subyacente. Por lo general el individuo tenía un sistema
inmune intacto al nacimiento. Como en las inmunodeficiencias primarias,
la manifestación clínica predominante es aumento del riesgo de procesos
infecciosos. En el Tabla 15­7 se enumeran algunas causas de inmunode-
ficiencia secundaria. En esta sección sólo se hará mención de las inmuno-
deficiencias secundarias más frecuentes, entre las que la inmunodeficiencia
secundaria a desnutrición ocupa el primer lugar.

Inmunodeficienciasecundaria a enfermedades hereditarias

Síndrome de Down
El síndrome de Down o trisomía 21 a menudo cursa con inmunodefi-
ciencia, manifestada por susceptibitídad aumenta_d.a_a_iufg_~ alto
riesgo de desarrollo· de enfermedad ­neop.lásica y alta frecuencia de
producción de toanticuerpos. Los pacientes con~ra:eDown
presentan una producción de anticuerpos aparentemente normal y ése no
parece ser el componente inmune afectado en este síndrome. Sin embargo,
la inmunidad celular es anormal y se encuentran afectados el número y
funcionamiento de las células NK y los linfocitos T CD4+; asimismo, la
proliferación de-linfocitos in [Link]ón e -2 esrán disminuidas.
También se describen anormalidades en la respuesta de citocinas y moléculas
de adhesión en estos pacientes. La [Link]ón fagocítica también se encuen-
TABLA 15-7
tra disminuida tanto en neutrófilos como en monocitos. Estas anormalida-
Causas de inmunodeficiencias
des predisponen a los pacientes a tener infecciones, sobre todo de la vía
secundarias.
respiratoria y el tracto gastrointestinal . Por otro lado, los ~on
síndrome de Down_tienen un alto ries_g­ºJkn~oplasia, incluidas la leuce-
Condición asociada
rni'arrñto@~guday la leuceilliaaguda no linfoblástica. Se ha descrito
• Deficiencia nutricional
que niños menores de 3 años con síndrome de Down tienen un riesgo más
• Enfermedades hereditarias
• Prematuridad e
alto de desarrollar leucemia megacarioblástica aguda. Igualmente, la pro-
inmunosenescencia ducción de autoanticuerpos, como los anticuerpos anti-tiroides, aumenta
• Falla específica de sistemas u en estos pacientes.
órganos
• Uso de inmunosupresores Enfermedad de células falciformes
­• Agentes infecciosos
Es otra anormalidad hereditaria que se acompaña de inmunodeficiencia se-
• Neoplasias y enfermedades
cundaria; es una enfermedad autosómica recesiva con alta frecuencia en
hematológicas
• Cirugía y traumatismo
poblaciones africanas. Si bien estos pacientes parecen contar con protec-
cÍ'ÓíTTo~~or P ulciparum, su [Link]ógica-contra
Basado en Stiehm, Ochs y Winkelstein, 2004.

ERRNVPHGLFRVRUJ
­
otros agentes infecciosos como treptecoccus pneumoniaeo Haemophilus
 CAPÍTULO15 201

influenzae está disminuida y causan alta mortalidad en los niños afee-

­ -
/~ Inmunodeficiencia
t~dos. Las ~splasias~e~q-~~lé~=~~!~mbié1: puedeE:.estar relacionadas con secundaria a
síndromes-de irtrñunodéficíerida secundana y e1l_gene.ral es er neme--sos-' enfermedades
pecfüirTri:muñoaeñcienaafn c~g_uier_uyañte-co~signos o diagnóstico d~- hereditarias
enfermedad genética de cualquier tipo, ya sea que Iairifección sealá mani- Síndrome de Down
festación clínica de inicio de la enfermedad o no. •Susceptibilidad aumentada

4­
a infección, neoplasia y
Inmunodeficienciasecundaria por causas producción de autoanticuerpos.
metabólicas y sistémicas •Disminución de número
y función de células NK y
Inmunodeficiencia secundaria a alteraciones metabólicas linfocitos T CD4+.
Entre las alteraciones metabólicas asociadas con inmunodeficiencia se en- • Disminución in vitro de
cuentran: a) diabetes, b) insuficiencia renal, c) enteropatía con pérdida de proliferación y producción de
proteínas y d) síndrome nefrótico. La causa número uno en este grupo IL­2.
es la inmunodeficiencia secundaria a diabetes. El defecto predominante •Anormalidades en la respuesta
de citocinas y moléculas de
en la diabetes, la insuficiencia renal y la uremia es una disminución de la
• adhesión.
actividad fagocítica.
= Función fagocítica disminuida.
­ Inmunodeficiencia secundaria a diabetes: se sabe que los pacientes
con diabetes descompensada presentan mayor número de procesos infec- Enfermedad de células
falciformes
ciosos por hongos y bacterias, incluidas infecciones cutáneas y del tracto
•Disminución de respuesta
genitourinario. La disminución de la resistencia antiinfecciosa se debe a
inmune contra otros agentes
múltiples factores como: a) n~_patíay alteraciones circulatorias (con- infecciosos como Streptococcus
tribuyen a infección de extremidades inferiores) y b) glucosuria (facilita la pneumoniae o Haemophilus
infección de vías urinarias). El paciente con hiperglucemia, tanto pediátrico influenzae.
como adulto, presenta disminución de la respuesta inflamatoria expresa- = Altamortalidad de niños
da como reducóon de la func1on qilñniotachca y fagocítica de os ñetrtró- afectados.
filos. Se considera que todas las etapas de la fagocitosis están alteradas: En cualquier enfermedad
adhesión, quimiotaxis, fagocitosis y muerte intracelular. Las funciones genética sospechar
. fagodtica y la muerte intracelular por lo general se corrigeileuando los nive- inmunodeficiencia.
les de glucosa se controlan y regresan a valores normales. Por otro lado, y en
referencia a la inmunidad celular, se han descrito disminución del número
de linfocitos T, una respuesta de proliferación de linfocitos disminuida y
anergia en las pruebas de hipersensibilidad retardada. La respuesta humoral
permanece básicamente normal. Los pacientes con diabetes tipo 2 deben
ser considerados para inmunización contra virus de influenza y Streptococ-
,fiJ Inmunodeficiencia
secundaria a causas
cus pneumoniae; sin embargo, el mantenimiento y control de la glucemia es metabólicas y
clave para la prevención y control de las infecciones. Algunos pacientes se sistémicas
han beneficiado de la administración de zinc e IL- 2 para restauración de la
Diabetes
inmunidad. Por lo general, a menos que haya una deficiencia profunda de •Mayor número de procesos
células T, estos pacientes pueden recibir vacunas con virus vivos atenuados. infecciosos, por hongos y
Inmunodeficiencia secundaria a insuficiencia renal crónica, ure­ bacterias.
mia: igual que los diabéticos, los pacientes con uremia de origen renal o •Infecciones cutáneas y del tracto
hepático tienen mayor predispos1c10n a a m ecc10~st·a: nfenrros genitourinario.
presentan ~ion de la respuesta inmune humoral y celular manifes- •Disminución de la función
tada por aner ia, linfo enia re res uesta mitó ena de linfocitos quimiotáctica y fagocítica.
T. Los pacientes con síndrome nefrótico muestran ma or disminución •Disminución de linfocitos T,
. de la respuesta inmun~ umoral por la pérdida de IgG en la orina. La proliferación reducida y anergia
cutánea.
depresfonde la respuesta inmune ce ar se atn uye a 1ñcremento de la
actividad de células supresoras, liberación de factores supresores o ambas. Insuficiencia renal
Experimentalmente se ha observado que el suero de pacientes urémicos dis- =Mayor predisposición a la
infección.
minuye la respuesta mitógena de linfocitos T de pacientes sanos. Aunados a
• Disminución de la respuesta
la inmunodeficiencia celular, los pacientes urémicos presentan niveles bajos
inmune humoral y celular.
de inmunoglobulinas y fagocitosis disminuida. Además, quienes padecen • Linfopenia y respuesta mitógena
insuficiencia renal reciben tratamiento con inmunosupresores, hemodiálisis de linfocitos T deficiente.
y cateterismo permanente o semipermanente, factores que contribuyen al

ERRNVPHGLFRVRUJ
 202 PARTE 11

,@ lnm~nod~ficien;ia incremento de la susceptibilidad a una variedad de infecciones oportunis-

tas. En el caso de los pacientes con cirrosis, se observa una deficiencia
. secundaria a causas
met¡;¡bóricas y en los componentes del complemento C3 y C4, disfunción fagocítica
sistémicas y función de la respuesta inmune celular disminuida, lo que incluye
anergia. Esto produce una predisposición a las infecciones, aun bacteriemia,
Síndrome nefrótico
peritonitis espontánea e infecciones urinarias y respiratorias. Otras enfer-
•Niveles bajos de
medades metabólicas que deben considerarse como causa importante de
inmunoglobulinas.
• Disrninución de la respuesta de
inmunodeficiencia secundaria son las enfermedades inflamatorias intesti-
' anticuerpos por pérdida de lgG nales y la enteropatía perdedora de proteínas.
en la orina.
, •Fagocitosis disminuida. Inmunodeficiencia secundaria a causas nutricionales
= Deficiencia de linfocitos T. Las manifestaciones infecciosas se presentarán tanto en pacientes con des-
- Cirrosis nutrición calórico-proteica, como en aquéllos con deficiencia de elementos
;Qeficief1cia de C3 y C4. específicos (p. ej., hierro, vitamina A, zinc y otros microelementos). Las ma-
• Disfunción f¡¡¡godtiGa. nifestaciones infecciosas se acentúan en los extremos de la vida (infancia
•Deficiencia de linfocitos T, y vejez) y la asociación desnutrición-infección empeora una el grado de la
incluso anergia.
otra. La inmunidad mediada por células está más afectada que la inmunidad
•Predisposición a bacteriemia,
humoral.
peritonitis espontánea
e infecciones urinarias y
La inmunodeficiencia secundaria a desnutrición calórico-proteica es
respiratorias .. probablemente la causa de inmunodeficiencia más común en el mundo.
Esta desnutrición, según su gravedad y tipo, se divide clásicamente en ma-
Otras enfermedades causantes-
rasmo (falta de todos los elementos nutrientes) y kwashiorkor (deficiencia
de inmunodeficiencia secundaria
•Enfermedades inflamatorias
de proteínas). Dentro de las características inmunológicas en los pacientes
intestinales. con desnutrición se cuentan: a) hipoplasia y atrofia tímica, b) disminución
• Enteropatía perdedora de de linfocitos en tejido linfoide, e) disminución de la respuesta de hipersen-
proteínas. sibilidad retardada, d) producción deficiente de hormonas tímicas y e) dis-
minución de linfocitos CD4+ y CDS+. Entre los efectos que la desnutrición
tiene sobre la función inmune humoral destaca la reducción selectiva de
IgA secretora, con un impacto directo sobre la capacidad de las mucosas
para evitar la infección. Los niveles de inmunoglobulinas séricas suelen ser
normales e incluso elevados en caso de IgA e IgE. Sobre los mecanismos y
efectores innatos de la inmunidad, existe una reducción [Link] y una
disminución de la actividad y el número de las células NK. El efecto
lítico del complemento se encuentra al 50% en comparación con sujetos
sanos y los factores de complemento, con la excepción de C4, están dismi-
nuidos. Los pacientes con desnutrición tipo kwashiorkor pueden presentar
defectos más profundos, ya que además de la desnutrición calórico-proteica
suelen tener deficiencia de oligoelementos y vitaminas. Los niños con des-
nutrición pueden obtener resultados negativos en la prueba de tuberculina
aun en presencia de infección activa y no responden adecuadamente a la
vacunación, con riesgo de desarrollar infección generalizada. Es importante
,@ lnmunodef
ic:ienc:ia
puntualizar que el niño con desnutrición no deberá ser vacunado con va-
secundarla a causas
nufricion_ales cunas que contengan patógenos vivos atenuados, las cuales también están
contraindicadas en pacientes con inmunodeficiencia.
Desnufrición ca_lórk9-proteica
Los efectos de la desnutrición calórico­proteica son reversibles me­
• Hipoplasia y atrofia tí mica,
drsrniriución dé hormonas diante la nutrición adecuada del paciente.
tímicas.
­ •Disminución de linfocitos­en Deficiencia de micronutrientes (zinc y otros)
tejido finfoi·Ele y anergia. En los casos de deficiencia de elementos específicos (hierro, zinc, vitaminas
= Disrninucién de lgA secretora, ­ etc.), la disfunción inmune se puede presentar rápidamente. Las manifes-
reduectón de Iisezirna.
taciones clínicas dependen del nutriente afectado. El zinc, micronutriente
• Dlsminueión de número y
esencial en la función inmune, interviene en una gran variedad de fun -
activi€1­ad de eélulas NK, así tomó
efecto lítirn de coomplemenfo.
ciones celulares, incluyendo la transducción de señales, la transcripción y
la replicación, y ejerce una fuerte influencia en el sistema inmune al afectar

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO15 203

TABLA 15-8
/~ Inmunodeficiencia
Similitud entre los cambios inmunológicos causados por la · 'secundarla a causas
deficiencia de zinc y la inmunosenescencia. nutricionales
Deficiencia lnmunose- Deficiencia de oiigoelementos y
Cambios inmunológicos de zinc nescencia vitaminas (hierro, zinc, vitaminas,
etc.)
Anergia + +
•Deficiencia inmune de aparición
Atrofia tímica + + rápida. ·
• Deficiencia de zinc: ocasiona
Niveles bajos de hormonas tímicas + +
atrofia tímica, linfopenia y
Disminución de citotoxicidad celular + + anergia.
Disminución de actividad de linfocitos CD4+ + + •Deficiencia de hierro: puede
producir disminución de la
Disminución de la actividad de células NK + + función de linfocitos T, la
Basado en Chandra, 2004. producción de ·IL­2 y la capacidad
faqocitica de los· neutrófilos.
tanto la inmunidad innata como la adquirida. La deficiencia de zinc puede • • Deficiencia de vitamina A: se
deberse a deficiencias en la dieta, diarrea crónica, alcoholismo, diabetes e asocia con disminución de ··
insuficiencia renal, además de presentarse en la acrodermatitis enteropática, anticuerpos y actividad de
una deficiencia en la absorción de zinc. Inmunológicamente, la deficien­ células NK y T [Link] e in vnro.
cia de zinc causa atrofia tímica, linfopenia y anergia en las pruebas de
hipersensibilidad retardada. Se produce una disminución de citocinas Th l,
la actividad hormonal tímica y la linfopoyesis. En la beta talasemia y la epi-
dermólisis bullosa existe deficiencia de zinc, con disminución importante
de la inmunidad en estos pacientes. La administración de zinc en niños
gravemente desnutridos mejora la respuesta linfoproliferativa, la respuesta
de hipersensibilidad retardada y la IgA secretora. Se recomienda el uso
terapéutico del zinc en pacientes que presentan acrodermatitisentero­
pática, en ancianos y pacientes sometidos a hemodiálisis.
La deficiencia de hierro puede producir disminución de la función de
linfocitosT, la producción de IL-2 y la capacidad fagocítica de los neutrófilos.
Sin embargo, la sobrecarga de hierro puede aumentarla susceptibilidad
a infecciones.
La deficiencia de vitamina A se asocia con reducción de la capacidad
de producción de anticuerpos, al igual que la actividad de NK y células T
in vivo e in vitro. Las infecciones en general, y en particular el sarampión, TABLA 15-9
disminuyen los niveles de vitamina A. Los complementos de vitamina A Prevalencia de deficiencias
reducen la linfopenia e incrementan la respuesta de IgG en el saram­ nutricionalesen ancianos
pión. Los mecanismos por los que la vitamina A mejora la resistencia a las aparentementesanos.
infecciones incluyen el mantenimiento de la integridad de mucosas y la piel.
Los complementos de micronutrientes como el selenio, la vitamina C y la Nutriente Prevalencia(%)
vitamina E se relacionan con aumento de la función de células T, si bien su Zinc 19
uso terapéutico en ausencia de deficiencia comprobada no es recomendable.
Vitamina C 16
En las Tablas 15­8y15­9 se encuentran las similitudes en los cambios inmu-
nológicos causados por la deficiencia de zinc y el envejecimiento, así como Hierro 14
la prevalencia de las deficiencias nutricionales en ancianos, respectivamente. Vitamina D 12
Betacaroteno 11
lnmunosenescencia
Vitamina B12 11
El sistema inmune se deteriora a medida que el individuo envejece; este
Vitamina E 10
proceso se conoce como inmunosenescencia e im lica una ca acidad t;~_
<lucida de las células he:n1_atopoY­é[Link], por lo que se presenta disminu- Vitamina A 8
~onocitos, células dendríticas así como fagocitos y gra- Ácido fólico 8
nulocitos. Este proceso se ve influido también por factores nutricionales que
Selenio 7
afectan a individuos ancianos, así como disminución de la función de las
barreras naturales. Existe evidencia que sugiere que el buen funcionamiento Basado en Chandra, 2004.

ERRNVPHGLFRVRUJ
204 PARTE 11

de la respuesta inmune presenta correlación directa con el estado de salud

,fii)'"!nmunodeficiencia
secundaria a infección del adulto mayor.
•La infección por el VIH induce
Inmunodeficienciasecundariaa infección
inmunodeficiencia humana.
• Micobacterias causan anergia en Actualmente, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
pacientes infectados. (VIH) se considera como el ejemplo supremo de inmunodeficiencia secun-
•Algunas bacterias liberan daria inducida por un agente infeccioso. Sin embargo, existen otros virus,
componentes inmunosupresores bacterias y parásitos que pueden causar inmunosupre sión. En el caso
(ribonucleasa, asparaginasa y de bacterias, es clara la anergia observada en pacientes infectados por mi-
exotoxinas).
cobacterias. En modelos animales se ha comprobado que la infección con
•Infección por microparásitos
micobacterias produce supresión de la actividad de linfocitos y monocitos.
protozoarios; se asocia con
inmunosupresión.
También se ha demostrado la liberación, por parte de algunas bacterias,
• Trypanosoma cruzi disminuye la de componentes con actividad inmunosupresora, como ribonucleasa, as-
respuesta celular. paraginasa y exotoxinas. Por otro lado, la infección por microparásitos pro-
• Leishmania reduce la expresión tozoarios se ha asociado con inmunosupresión. Por ejemplo, la infección
del receptor para IL­2. aguda por Trypanosoma cruzi se vincula con disminución de la respuesta
= Virus como citomegalovirus, inmune celular y en el Kala-azar, enfermedad ocasionada por Leishmania, se
sarampión y rubéola causan produce disminución de la expresión del receptor para IL- 2. La infección por
inmunosupresión. virus como sarampión, rubéola y citomegalovirus causa inmunosupresión.
•Virus del sarampión produce
Los virus de rubéola y sarampión provocan una depresión generalizada con
anergia transitoria y disminuye la
duración de aproximadamente 3 a 4 semanas; durante este período se ob-
producción de IL­12.
serva linfopenia y anergia celular transitoria. En el caso del sarampión, la
producción de IL-12 se reduce y se piensa que la interacción con el receptor
celular CD46 ejerce un papel importante en la génesis de la inmunosupre-
sión. La asociación de sarampión y desnutrición puede conducir a un estado
profundo de deficiencia inmune y a una alta mortalidad en niños afectados
por estos dos trastornos.

,fii) Inmunodeficiencia . .-o S Inmunodeficienciasecundariaal uso de inmunosupresores

secundaria al uso de y agentes citotóxicos
inmunosupresores y Los inmunosupresores y agentes citotóxicos son fármacos ampliamente
agentes citotóxicos
utilizados en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, auto-
•Riesgo aumentado de aparición inmunes, cáncer y en trasplantes. La inmunodeficiencia ocasionada por su
de infecciones graves y
uso puede calificarse como iatrogénica; la depresión inmune terapéutica en
neoplasia.
el caso de trasplante es una modulación inmune que debe vigilarse de ma-
Corticasteroides nera constante, ya que conlleva el riesgo de aparición de infecciones graves
• [Link] y monocitopenia; y neoplasias.
disminuyen la hipersensibilidad •
Los agentes antiinflamatorios corticosteroides tienen una variedad de
retardada.
•Disminuyen la activación
efectos sobre el sistema inmune: la respuesta inmune celular muestra lin-
de linfocitos T, así como la fopenia y monocitopenia, disminución de la respuesta de hipersensibilidad
producción de citocinas retardada, de la activación de linfocitos T y de la producción de citocinas
proinflamatorias y proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF­a). Dosis altas de corticosteroides reducen
prostaglandinas y leucotrienos. los niveles de inmunoglobulinas séricas. Asimismo, inhiben el metabolismo
•Inhiben el estallido respiratorio del ácido araquidónico con baja en la producción de prostaglandinas y leu-
y la síntesis de moléculas de cotrienos. En la fagocitosis inhiben la producción del estallido respiratorio y
adhesión. la síntesis de moléculas de adhesión.
•Dosis altas reducen los niveles
Entre los agentes inmunosupresores usados en la prevención y tera-
de inmunoglobulinas séricas.
péutica del rechazo de trasplante están la ciclosporina A, el tacrolirnus
Ciclosporina (FK506) y el sirolimus (rapamicina). La ciclosporina es el mayor ejemplo
•Inhibe la señalización de drogas que actúan inhibiendo la señalización intracelular en linfocitos
intracelular en linfocitos T.
T (tacrolimus, sirolimus). La ciclosporina actúa intracelularmente sobre la
•Inhibe la producción de IL­2·
proteína ciclofilina e inhibe su interacción con la calcineurina, lo que resulta
(inhibición reversible de la
respuesta celular).
en la inhibición de la producción de IL-2, y en consecuencia una inhibición
reversible de la respuesta celular. Los agentes alquilantes y antimetaboli-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO15 205

tos usados en la terapia antineoplásica, como la ciclofosfamida y el metro-

texato, actúan sobre células en división, como las células neoplásicas, pero
/i~ Inmunodeficiencia
secundaria al uso de
inhiben asimismo la proliferación de células efectoras inmunes y causan inmunosupresores y
pancitopenia, linfopenia y neutropenia. Debido a la neutropenia se observa agentes citotóxicos
un incremento de la incidencia de infecciones, que son ocasionadas por
patógenos de baja virulencia o por agentes oportunistas. Los microorga- Ciclofosfamida y metrotexato
•Actúan sobre células en división
nismos que frecuentemente infectan a estos pacientes son Candida albicans,
(neoplásicas y células efectoras
Pneumocystis jiroveci y virus del grupo herpes. Los fármacos con actividad de inmunes).
antimetabolito que se usan para el rechazo de trasplante incluyen el mico- ­ Causan pancitopenia, linfopenia
fenolato empleado en el trasplante de riñón e hígado. La inmunosupresión y neutropenia.
que provoca es mediada por inhibición de la proliferación de linfocitos T y • Aumento de infecciones por
B. La azatioprina y su metabolito, la 6-mercaptopurina con actividad de an- agentes oportunistas.
timetabolito, bloquean la síntesis de purinas y por ende la síntesis de RNA y Micofenolato y azatioprina
DNA. Esto causa una disminución de la respuesta inmune dependiente de la •Actividad de antimetabolito;
proliferación celular con base en la dosis y el momento de exposición al antí- inhiben la proliferación de
geno. La azatioprina inhibe la respuesta primaria de anticuerpos así como la linfocitos T y B.
reacción de hipersensibilidad retardada contra antígenos de reciente exposi- • Azatioprina inhibe la respuesta
ción, mientras que la respuesta a antígenos administrados con anterioridad primaria de anticuerpos y la
al uso del fármaco no se ve afectada. hipersensibilidad retardada
Algunos otros medicamentos que se han señalado como causantes de para antígenos de reciente
inmunodeficiencia son el anticonvulsivante fenitoína y el inmunomodula- exposición.
dor antiinflamatorio talidomida. Dentro de los agentes biológicos adminis- Otros fármacos que causan
trados en la terapéutica que ejercen una inhibición o modulación de la res- inmunosupresión
puesta inmune está la gammaglobulina con especificidad contra linfocitos • Fenitoína y talidomida.
humanos, es decir, la llamada globulina anti-linfocítica que fue usada en el • Gammaglobulina anti­linfocítica,
anticuerpos monoclonales anti­
tratamiento del rechazo de trasplante. Esta globulina ha sustituida por an-
linfocitos T y anti­receptores de
ticuerpos monoclonales anti-linfocitos T y anticuerpos dirigidos contra los
IL­2.
receptores de IL-2. Es evidente que esta terapia es inmunomoduladora y su
objetivo consiste en deprimir la respuesta inmune.

Inmunodeficienciasecundariaa neoplasias ,fi) lnmunod;fjcien~ia

secundaria a neoplasias
Asociada a la inmunodeficiencia causada por los agentes citotóxicos usados
Leucemias agudas
en el tratamiento antineoplásico también se presenta inmunodeficiencia se-
• Aumenta la susceptibilidad a
cundaria por la neoplasia y otros trastornos proliferativos e histiocíticos. Las la infección, probablemente en
leucemias agudas producen una susceptibilidad aumentada a la infección relación con disminución de
que puede estar relacionada con disminución del número de neutrófilos néutrófilos maduros circulantes.
maduros circulantes. Sin embargo, la infección también puede presentarse • La respuesta de anticuerpes y
con cuentas celulares normales o aumentadas. Los pacientes con leucemia células es normal antes de la
aguda casi siempre tienen una respuesta de anticuerpos y una respuesta ce- quimioterapia.
lular normales antes del tratamiento con quimioterapia. El linfoma de Hodg- Linfoma de Hodgkin
kin se vincula con inmunodeficiencia; el defecto está relacionado con el es- •Inmunodeficiencia (en
tadio clínico y el tipo histológico de la enfermedad. Los pacientes pueden inmunidad celular y anergia)
presentar defecto de la inmunidad celular y anergia. Aunque la leucocitosis relacionada con el estadio
es posible en estos individuos, se registra linfopenia conforme la enferme- clínico y el tipo histológico de la
dad avanza. La mayoría muestra niveles normales de inmunoglobulinas enfermedad.
séricas. Los pacientes con mieloma múltiple tienen una disminución de la •Niveles normales de
inmunoglobulinas séricas.
producción de inmunoglobulinas a pesar de la gran producción de cadenas
pesadas y su catabolismo se encuentra aumentado, por lo que las infeccio- Mieloma múltiple
nes son frecuentes. En general, en las neoplasias el defecto inmunológico a •Disminuyen las
considerar es la neutropenia grave (conteo por debajo de 500 células/mm3) inmunoglobulinas; aumenta
su catabolismo.
que puede no sólo presentarse en las neoplasias hematológicas descritas,
•Infecciones frecuentes.
sino también como consecuencia del tratamiento con radio/quimioterapia,
• Neutropenia grave, principal
y contribuir a la morbilidad en sinergia negativa con factores como ruptura defecto inmune en las
de las barreras naturales contra la infección, desnutrición, catabolismo au- neoplasias.
mentado, anemia, hiperglucemia y uremia.

ERRNVPHGLFRVRUJ
206 PARTE 11

Inmunodeficienciacausada por traumatismos,

,fi) Inmunodeficiencia
quemaduras y otros factores
causada por
traumatismos, En las quemaduras graves, las barreras naturales del individuo están destrui-
quemaduras y otros das, hay un desequilibrio metabólico general agudo y la función fagocítica,
factores la quimiotaxis y el estallido respiratorio están deprimidos: todo esto lleva
Quemaduras graves· al paciente quemado a un alto riesgo de infección, sepsis y muerte. El
• Destn,icción de las barreras paciente quemado muestra linfopenia, disminución de la actividad de las
naturales. células T y alteración en la producción de citocinas. Los niveles de inmu-
• Depresión de fagocitosis, noglobulinas séricas disminuyen durante los días siguientes a la lesión y
quimiotaxis y estallido
retornan a niveles normales lentamente. Existe evidencia de que muchos de
. respiratorio.
estos efectos pueden estar relacionados con el tejido quemado y la produc-
· • L:infopenia, disminución de la
actividad de las células T.
ción local de factores tóxicos o inmunosupresores en el mismo.
•Disminución transitoria de la En el caso del traumatismo grave, incluido el quirúrgico, puede obser-
pmducción de anticuerpos. varse leucocitosis con linfopenia y neutrofilia, disminución de la respuesta
•Riesgo elevado de infección, de proliferación de células T y de la producción de citocinas tanto Th1 como
sepsis y muerte. Th2. En caso de traumatismo quirúrgico es importante considerar las condi-
Traumatismo gra"e, incluido el ciones preexistentes de enfermedad que llevaron a la cirugía, así como otras
quirúrgico causas de inmunodeficiencia secundaria que pueden potenciar la deficiencia
• Leucocitosis, li_nfopenia, inmune y poner al paciente en peligro de sepsis y muerte, como diabetes
newtrofilia. e insuficiencia renal. Una respuesta de hipersensibilidad retardada dismi-
•Disminuye proliferación de nuida está asociada con incremento de mortalidad quirúrgica. La anestesia
células T y producción de general se relaciona con depresión transitoria del sistema inmune y es un
cifocinas Th1 y Th2.
factor que muy frecuentemente se vincula con la cirugía misma. Algunos
•Condiciones preexistentes
agentes anestésicos muestran una actividad depresora del estallido respira-
· potencian la inmunodeficiéncia.
•·la hipersensibilidad retardada
torio de los neutrófilos.
reducida incrementa la La esplenectomía, electiva o postraumática, la autoesplenectomía fun-
mortalidad· quirúrgica. cional y la asplenia congénita confieren al paciente un estado de inmuno-
•La anestesia general deprime deficiencia secundaria. La ausencia de bazo causa una disminución de la
transitoriamente el sistema producción de anticuerpos, en especial del isotipo IgM, y sólo en algunos
inmune. pacientes se observa disminución de factores del complemento. En la as-
• Alqunos anestésicos disminuyen plenia de cualquier etiología hay una susceptibilidad aumentada a bacterias
el estallido respitatorio de los que se encuentren en la circulación y en particular aquéllas con capsula
neutrófilos.
de polisacáridos, como S. pneumoniae, Haemophilus, Neisseria meningitidis y
Esplenectomía y asplenia otras como Staphylococcus y Salmonella. En la asplenia hay respuesta normal
congénita de anticuerpos a antígenos aplicados por vía intramuscular o subcutánea,
•Disminuye la síntesis de por lo que la vacunación contra las bacterias encapsuladas mencionadas
anticuerpos, en especial lgM.
está indicada. La asplenia y la disfunción esplénica se acompañan de alto
•Mayor susceptibilidad a
riesgo de infección y esto también se relaciona con la enfermedad subya-
infecciones por bacterias
encapsuladas.
cente causa de la disfunción.
•Respuesta normal de
anti,ewerpos a antígenos Inmunodeficienciacausada por exposición a
apliéados por vía intramuscular condicionesambientales específicas
o subcutánea. El sistema inmune puede afectarse por la exposición crónica a condicio-
•Está indicada la vacunación
nes ambientales. La radiación ionizante (como en la radioterapia) afecta la
contra las bacterias
médula ósea mediante la inducción de citopenia, en particular linfopenia
encapsuladas.
CD4, y disminución de la función celular, aunque la función fagocítica y
la inmunidad humoral se ven relativamente poco afectadas. Sin embargo,
la exposición crónica a radiación ionizante ejerce un efecto deletéreo so-
bre todas las funciones inmunes, aun las mencionadas. La exposición a luz
ultravioleta induce apoptosis de linfocitos T. Por otro lado, la exposición a
grandes alturas, frío, hipoxia, privación de sueño, etc., puede producir cam-
bios en el sistema inmune por mecanismos de estrés agudo, lo cual implica
un aumento temporal de las funciones inmunes. No obstante, al convertirse
el efecto estresante en crónico, se inducen cambios de inmunosupresión,

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO15 207

sobre todo relacionados con linfopenia, y descenso de la producción de ci-

/;;) Inmunodeficiencia _
tocinas y anticuerpos. por exposición
a condiciones
Diagnóstico de las inmunodeficienciassecundarias ambientales especí[Link]
Como en las inmunodeficiencias primarias, la evaluación cuidadosa del pa -
Radiación ionizante
ciente, la exploración física adecuada y una anamnesis profunda y, de ser ne- • Efecto deletéreo en todas las
cesario, repetida, deben preceder a la evaluación diagnóstica de laboratorio. funciones inmunes.
En el caso de inmunodeficiencia secundaria, la enfermedad concomitante = Produce citopenias, linfopenia
suele ser la responsable de la mayoría de las manifestaciones clínicas, por CD4.
lo que el diagnóstico de la misma deberá ser focalizado. En cuanto al labo- •Disminución de inmunidad
ratorio de inmunología, debe seguirse la secuencia de diagnóstico señalada celular y fagocitosis.
en la sección de inmunodeficiencias primarias, iniciando siempre con una Luz ultravioleta
citometría hemática completa con diferencial. Cabe señalar que muchas in- •Induce apoptosis de linfocitos T.
munodeficiencias, sobre todo las nutricionales, pueden cursar con cambios Exposición a grandes alturas, frío,
inmunológicos marginales o valores en los límites inferiores normales, por hipoxia, privación de sueño
lo que se recomienda un alto grado de criterio clínico en el diagnóstico de •Produce linfopenia.
estos pacientes. ·•Disminuye la producción de
citocinas y anticuerpos.
"""" - -- ........e=---~ - .....

/~ EváÍuación c:I71 pacienté con inmúno~eficiencia

Citometría hemática completa con diferencial
Evaluación para deficiencia humoral
• Lmfopéhia sugiere inmunodeficiencia ae To B.
• Electroforesis de proteínas, útil en inmunodeficiencia de anticuerpos.
•Cuantificación de [Link].
• Determinaeión de linfocitos B CD19+ por citometría de flujo.
•Determinación de anticuerpos específicos.
Evaluación para defieiencia celular
•Determinación de linfocitos r
por citometría de flujo.
•Determinación de subpoblaciones CD4+ y CDS~.
•Pruebas de hipersensibilidad tardía (Pl"'D, candidina? etc.).
•Cultivo de linfocitos­con antígenos, mitógenos o células alogénicas.
•Producción de linfocinas.
Evaluación para deficiencia fagocítica
• Neutropenia causa disfunción fagocítica.
• Prueba de fagocitosis.
•Prueba dé quimiotaxis.
= Curva de muerte intracelular.
•Reducción de NBT.
Evaluación para defieiencias del complemento
•Prueba de complemento hemolítico CHSO.
•Cuantificación de C2, C3, C4, CS.

- ..
/i~Tratamiento del paciente con inmunodeficiencia
•Inicialmente dirigido a la infección.
•Tratamiento profiláctico con trimetoprim­sulfametoxazol.
•Inmunizaciones para protegerlo de infecciones por bacterias
encapsuladas.
• Gammaglobulinas en casos de deficiencia de anticuerpos.
• lnterferón­y para EGC.
•Trasplante de células progenitoras.
• Rerpplazo de adenosina deaniinasa.
= Terapia génica.

ERRNVPHGLFRVRUJ
·'­'•
208 PARTE 11

ifflh

Conclusión
Se ha reportado que sólo el 10% de los niños con infección recurrente tiene
inmunodeficiencia. El diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno me­
joran la morbimortalidad de estos pacientes. Para establecer el diagnóstico
de inmunodeficiencia es necesario realizar los exámenes de laboratorio
adecuados; además, es importante evitar la administración de vacunas, en
especial las que contienen agentes vivos atenuados. En los pacientes con
defectos de linfocitos T, la transfusión sanguínea o la administración de pro­
ductos sanguíneos pueden desencadenar consecuencias fatales. Gracias al
conocimiento de los genes relacionados con inmunodeficiencia, ahora se
dispone de pruebas de biología molecular para la detección de portadores
y el diagnóstico intrauterino de algunas inmunodeficiencias.
Las inmunodeficiencias secundarias son la causa más común de infec­
ción por inmunodeficiencia vista en la práctica del médico general y del
especialista. Ya que el grado de la inmunodeficiencia suele correlacionarse
con la gravedad de la enfermedad concomitante, el diagnóstico y el trata­
miento adecuados de esta última son imperativos. El médico debe recono­
cer cada vez más que los extremos de la vida, las deficiencias nutricionales,
las enfermedades metabólicas y las cirugías extensas, entre otras, son causa
de inmunodeficiencia y que su efecto puede incidir sobre la morbimortali­
dad de esos pacientes

wWw Véase en sitio web w C

• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario
--------- ~-/

ERRNVPHGLFRVRUJ
lnmunchematoloqia:
su aplkadén en la transfusión
y las enfermedades
de la sangre
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Resumen conceptual
Los antígenos de los eritrocitos son moléculas abundantes en su superficie
y de naturaleza química diferente. Estos antígenos eritrocitarios se clasifi­
can en sistemas ABO, Rh, Lewis, Kid, MNS y otros más. Algunos de estos
antígenos tienen además una amplia distribución tisular; en cambio otros
sólo están presentes en la membrana de los eritrocitos y sus precursores,
y algunos más incluso se encuentran en secreciones biológicas. La transfu­
sión de sangre incompatible en un solo sistema de antígenos eritrocitarios
como los del sistema ABO es capaz de ocasionar la muerte inmediata. La
incompatibilidad Rh puede producir la enfermedad hemolítica del recién
nacido. Para evitar reacciones transfusionales, la enfermedad hemolítica y
el rechazo hiperagudo de los trasplantes, se requiere determinar la compa­ Contenido
tibilidad de los antígenos de los eritrocitos entre donadores y receptores o Resumen conceptual
mediante pruebas inmunológicas en las que se utilizan anticuerpos.
o Introducción
o El sistema ABO
La naturaleza química de los
antígenos A, B, O y H
Introducción ¿Cómo se heredan los grupos
sanguíneos del sistema ABO?
La relación clara entre el sistema inmune y las células de la sangre ayuda
a entender cómo el funcionamiento normal o patológico de uno de ellos Los anticuerpos lgM anti­Ay anti­B
o isohemaglutininas naturales
afecta al otro. Un ejemplo de esta relación es el estímulo inmunológico
o El sistema Rh
necesario para la hematopoyesis, es decir, la formación de los elementos
celulares de la sangre, en la que participan los factores estimuladores de Los anticuerpos anti­Rh y su
papel en la enfermedad
colonias de granulocitos, de macrófagos, de granulocitos y macrófagos, y la
La eritroblastosis fetal
eritropoyetina o factor estimulador de eritrocitos. Otro ejemplo lo constituye
el que los anticuerpos IgG sean responsables directos de la destrucción de o La transfusión de sangre humana
eritrocitos, plaquetas y leucocitos en condiciones anormales como algunas Las reacciones postransfusionales
enfermedades. o Las enfermedades hematológicas
Los antígenos de grupo sanguíneo son un conjunto de moléculas sobre por efectores inmunológicos
como los anticuerpos
la superficie celular de los eritrocitos; el conocimiento de estos antígenos
La anemia hemolítica autoinmune
se ha utilizado para clasificarlos en diferentes grupos como ABO, Rh,
Lewis, MNS, Kid, etc. Los eritrocitos humanos, como el resto de las cé- Púrpura trombocitopénica primaria
lulas del organismo, contienen un gran número de moléculas diferentes en o Conclusión
su superficie; algunas de estas moléculas tienen funciones fisiológicas como
inducir la adhesión celular, transportar solutos o nutrientes con el medio,
servir como receptores de mensajeros químicos, etc.
El primer grupo de antígenos de los eritrocitos que se conoció fue el
sistema ABO, el cual fue descrito por el doctor Karl Landsteiner en el año
de 1900. Este conocimiento permitió la transfusión de sangre entre los

ERRNVPHGLFRVRUJ
210 PARTE 11

TABLA 16-1
Descripciónde fenotipo,
antígenosde superficiede
los eritrocitos,anticuerpos
circulantesy genotipo A A Anti­B AAoAO
en individuosde grupo B B Anti­B BB o 80
sanguíneodel sistema ABO.
AB AyB AB

o H Anti­A y anti­B 00

humanos, por lo que el doctor Landsteiner recibió el Premio Nobel. La par-

ticipación de este sistema en el rechazo hiperagudo de órganos y tejidos
trasplantados es determinante.
Otro grupo de antígenos de eritrocitos constituye el sistema Rh, que fue
estudiado por primera vez por los doctores Wiener y Landsteiner en 1940.
Años después se descubrió la participación de este sistema como el principal
responsable de la enfermedad hemolítica del recién nacido.
Al paso de los años se han descrito otros sistemas de antígenos de gru-
pos sanguíneos como Lewis, MNS, Kid, Duffy, Kell, P, etc.; todos pueden
identificarse en el laboratorio mediante pruebas que utilizan anticuerpos
contra esos antígenos.

El sistema ABO
Como ya se mencionó, los antígenos del sistema ABO fueron descritos
por el doctor Landsteiner en 1900 y pronto se encontró que el uso de este
sistema para clasificar la sangre permitía realizar la transfusión sanguínea en
los humanos. Los antígenos de este grupo se encuentran en la membrana
de los eritrocitos, pero también en la de los leucocitos, fibroblastos, células
musculares, epiteliales, endoteliales y casi todas las células nucleadas; in-
cluso en muchos seres humanos, pero no en todos, estos antígenos pueden
encontrarse en secreciones como la saliva y la bilis.
Según los antígenos del sistema ABO, los tipos o grupos sanguíneos
humanos se clasifican en cuatro: grupo A, grupo B, grupo AB y grupo O. De
éstos, el más abundante en la población mexicana es el grupo O; le siguen
en frecuencia el grupo A, luego el By el menos frecuente es el AB. Es impor-
tante recordar que las personas que tienen el antígeno A sobre los eritroci­
tos, también tienen en su circulación anticuerpos IgM que reaccionan
contra el antígeno B del sistema ABO. De manera similar, las personas
que tienen el antígeno B, también tienen anticuerpos circulantes anti-A Las
personas de grupo sanguíneo AB no tienen anticuerpos anti-A ni anti-B;
mientras que las de grupo sanguíneo O tienen anticuerpos anti-A y anti-B de
manera simultánea (Tabla 16­1).

La naturaleza química de los antígenos A, B, O y H

Los antígenos del sistema ABO que permiten clasificar químicamente los
eritrocitos son glucolípidos o glucoproteínas. En ambos casos la especifici-
dad, es decir, lo que establece la diferencia entre un antígeno y otro dentro
del mismo sistema, está dada por los carbohidratos. En el caso del antígeno
A, la especificidad del determinante antigénico se debe a la N­acetil­
D­galactosamina; en cambio, el determinante antigénico en el antígeno B
está dado por la D-galactosa. El resto de la estructura química es idéntica en
ambos casos. Entonces se tiene que la diferencia de un solo carbohidrato
en una molécula del antígeno A o del B es responsable de las reacciones

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 16 211

Esquema que representa los antígenos del sistema

ABO de los eritrocitos humanos

Péptido o
Antígeno A
esfingomielina

Péptido o
Antígeno O
esfingomielina

Péptido o
Antígeno B
esfingomielina

FIGURA 16-1 Los antígenos de los grupos sanguíneos humanos del sistema
ABO comparten los monosacáridos fucosa (Fue), galactosa (Gal) y glucosa
(Glc). GlcN~c, N-acetilglucosamina; GalNac, N-acetilgalactosamina.

fatales que surgen cuando se administra sangre incompatible entre los seres
humanos.
Los determinantes antigénicos de los antígenos A y B están sobre una
estructura química idéntica de oligosacárido sobre el cual se agrega una fu-
cosa, que es un azúcar, gracias a la actividad de una enzima fucosil transfe-
rasa, para dar origen a la sustancia H. La sustancia H o antígeno H es a su
vez el sustrato de la enzima N­acetil­galactosaminil transferasa, que
agrega la N­acetil­D­galactosamina para dar origen al antígeno A. En
las personas del grupo sanguíneo B, la sustancia H es el sustrato de una
enzima galactosil transferasa responsable de agregar el carbohidrato galac-
tosa, que es el determinante antigénico. Resulta sorprendente que la única
diferencia entre las personas del grupo sanguíneo A y B sea un solo carbo-
hidrato y que, sin embargo, sea suficiente para que el tipo de sangre A sea
incompatible para una persona B y viceversa.
En la Figura 16­1 se presenta un esquema que ayuda a entender la parte
de la estrucutura química compartida por los grupos sanguíneos A, By O de
los eritrocitos humanos. En cambio, el último monosacárido en el grupo san-
guíneo A es la N-acetil galactosamina a diferencia del grupo sanguíneo B,
en el que es galactosa.

¿Cómo se heredan los grupos sanguíneos del sistema ABO?

Los antígenos del grupo sanguíneo ABO se heredan de forma men­
deliana simple con un gen autosómico dominante. Este gen codifica
para una proteína con actividad enzimática específica para la N-acetil-D-
galactosamina en el caso de las persona del grupo sanguíneo A; esta enzima
agrega la N-acetil-D-galactosarnina sobre un esqueleto de oligosacárido

ERRNVPHGLFRVRUJ
212 PARTE 11

que contiene fucosa llamado sustancia H. El fenotipo, que se expresa en

,fi) Características
los eritrocitos como antígenos A o B, está codificado por genes heredados de
de los antígenos del
sistema ABO los padres; el genotipo de una persona A puede ser AA o también AO y el
genotipo de una persona con grupo sanguíneo B es BB o BO. Es imposible
•Descritos por Landsteiner en
1900. desde el punto de vista biológico que los hijos o descendencia de un padre
•Están distribuidos en -todas las biológico con el tipo sanguíneo A y una madre con el este mismo grupo A
células del cuerpo además de sean del tipo B y viceversa.
los eritrocitos.
•En algunos individuos se
Los anticuerpos lgM anti-A y anti-B son
encuentran en las secreciones,
como saliva y bilis. isohemaglutininasnaturales
•Están presentes en bacterias La presencia de anticuerpos en la circulación de los seres humanos que
intestinales e inducen reaccionan con los antígenos A o B del sistema ABO ha llamado la atención
anticuerpos naturales lgM. y obliga a plantear las siguientes preguntas: ¿por qué se forman? y ¿por
•La especificidad de grupo
qué la especificidad anti-A en los portadores del antígeno B y viceversa?
sanguíneo está dada por un
carbohidrato. Los determinantes antigénicos de los grupos sanguíneos humanos se
•El antígeno A es un comportan como antígenos timo­independientes ya que sólo estimu­
determinante añtigénico lan la formación de anticuerpos del isotipo IgM. La aparente falta de
formado por una N-acetil- identificación de un estímulo antigénico para la inducción de estos anticuer-
galactosamina sobre la pos ayudó a la acuñación del término de anticuerpos naturales, con el que
sustancia H. también se conoce a estos anticuerpos que aglutinan a los glóbulos rojos y
• El antígeno B tiene como de allí el término de isohemaglutininas. Los determinantes antigénicos A
determinante antiqénico una y B están presentes en bacterias del tracto intestinal como Escherichia coli,
galactosa sobre la sustancia H. entre otras, y se supone que éstas son un estímulo continuo para que los
anticuerpos con esas especificidades se formen. En una reacciónpor trans­
fusión de sangre incompatible, estos anticuerpos son los responsables
de la hemólisis masiva de los eritrocitos transfundidos porque activan
el sistema del complemento por la vía clásica. La destrucción de grandes
cantidades de eritrocitos activa otros sistemas biológicos, como el de la coa-
gulación, que también participan en el choque que puede llevar a la muerte.

El sistema Rh
Este sistema, descrito por los doctores Wiener y Landsteiner en 1940, recibe
el nombre de Rh de la palabra Rhesus que se refiere a los monos en los que
su presencia se estudió primero. Este sistema incluye cinco antígenos:
D, E, e, C y c; de todos ellos, aquí sólo se hará referencia al antígeno D
porque es el que define la diferencia entre una persona Rh positiva, cuando
este antígeno D está presente, o Rh negativa, cuando está ausente. Existen
variantes normales pero poco frecuentes, como el llamado Rh débil antes
conocido con el nombre de Rh Du Estas personas en realidad se clasifican
como Rh positivas porque los eritrocitos sí tienen este antígeno en la super-
ficie aunque en cantidades muy pequeñas.
El antígeno D, a diferencia de los antígenos del sistema ABO, úni­
camente está presente en los eritrocitos y no en otras células, ni en las
secreciones. El número de moléculas de antígeno D que están en la su-
perficie de los eritrocitos de las personas Rh positivas es variable, pero en
general muy pequeño comparado, por ejemplo, con el número de moléculas
del antígeno A de una persona A positiva del subgrupo Al, que es superior
al medio millón de moléculas por eritrocito. A pesar de estas diferencias
cuantitativas, resulta claro que el antígeno D, que se encuentra también en
la superficie de los eritrocitos pero en un número 10 a 15 veces menor que
los antígenos del sistema ABO, también es inmunogénico y capaz de inducir
una fuerte respuesta de anticuerpos del isotipo IgG como para ocasionar
anemia hemolítica en diversas situaciones.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO16 213

Los anticuerposanti-Rh y su papel en la enfermedad

,fiJ Características de los
Los anticuerpos anti-Rh son del isotipo IgG y aparecen en pacientes con antí[Link] sistema
anemia hemolítica autoinmune. Además se encuentran en la sangre de mu- Rh
jeres Rh negativas multíparas debido a la sensibilización o estimulación • El sistema fue descrito por
antigénica con eritrocitos Rh positivos del producto fetal que ocurre Wiener y Landsteiner en 1940.
en el momento del parto. •Se identificó primero en los
monos Rhesus, de ahí su
La eritroblastosisfetal nombre.
= lncluye cinco antígenos: D, E, e,
La formación de anticuerpos IgG anti- Rh en mujeres embarazadas Rh nega-
e y c.
tivas sucede cuando el cónyuge es Rh positivo y el producto o feto hereda el •El antígeno D sólo está presente
Rh positivo del padre biológico. En estas condiciones la madre ya sensibili- en los eritrocitos y no en otras
zada en embarazos previos tiene una cantidad grande de anticuerpos anti- células ni en las secreciones.
Rh; este hecho, aunado a la capacidad de los anticuerpos IgG para cruzar la = La cantidad de antígeno en la ·
placenta, producen en el feto Rh positivo una hemólisis que puede ser grave superficie de los eritrocitos es
e inducir anemia hemolítica (Figura 16­2). muy baja.
Los anticuerpos IgG anti-Rh en la circulación sanguínea se identifican ;,__ • ~I antígeno D induce la
mediante la prueba de Coombs o prueba de la antiglobulina. En esta técnica formación de anticuerpos del
se utiliza un suero hiperinmune llamado también suero de Coombs, que isotipo lgG.
•Los autoanticuerpos anti­D
generalmente es producido en conejos pero que también puede ser de ori-
son los responsables de la
gen monoclonal; en ambos casos, estos anticuerpos reaccionan con la IgG
eritroblastosis fetal y la anemia
humana. Existen dos variantes de la prueba de Coombs. Una es la prueba hemolítica autoinmune.
de Coombs indirecta, que detecta la presencia de anticuerpos IgG anti-Rh
en el suero (no en los eritrocitos). En este caso el suero del paciente se hace
reaccionar con glóbulos rojos Rh positivos compatibles en sistema ABO.
Después de incubar el tubo de reacción se adiciona el suero de Coombs y si
ocurre aglutinación de los eritrocitos significa que el suero del paciente en
estudio contiene anticuerpos IgG anti-Rh.
La prueba de Coombs directa detecta la presencia de anticuerpos IgG
directamente sobre la superficie de los eritrocitos y no en el suero, a diferen-
cia de la variante mencionada en el párrafo anterior.
La prueba de Coombs es de gran utilidad en el campo de la inmu-
nohematología y es una de las pruebas clínicas más simples y baratas
que ayudan a confirmar la presencia de autoanticuerpos en enfermos
con anemia hemolítica autoinmune (Figura 16­3).

Primer embarazo Embarazos subsecuentes

Antígenos Rh Anticuerpos

@·@-@)-@]~~-~-@
Entrocttos Eritrocitos Eritrocitos Eritrocitos Eritrocitos Hemólisis
Rh negativos Rh positivos Rh negativos Rh positivos Rh positivos
(Madre) (Feto 1) (Madre sensibilizada) (Feto 2) opsonizados
(Feto2)

­­­+­Anticuerpos
Eritrocitos anti~Rh
Rh positivos ­­­+­1
(Feto 2)

FIGURA 16-2 Mecanismo de sensibilización de una mujer embarazada Rh nega-

tiva con los glóbulos rojos Rh positivos del feto.

ERRNVPHGLFRVRUJ
214 PARTE 11

Prueba de Coombs indirecta Anti­lgG

)­~~ ~ (suy ¡ombs)

Eritrocitos Rh ( +)
no recubiertos
Suero del
paciente con
anticuerpos
anti­Rh
= ~-..¿-'\Í
Eritro!ios Rh (+)
recubiertos con
anticuerpos
anti­Rh (+)
o
+ )­

~
t
Á =

Aqlutinación

Inmunizado con
lgG humana

Prueba de Coombs directa

Anti­lgG humana
(suero de Coombs)
)-
)­y~ ­
+ t -
Eritrocitos Rh ( +)
recubiertos con
anticuerpos anti­Rh (+)
(Paciente)
5 tnmunizado con
lgG humana
Aglutinación

FIGURA 16-3 Fundamento de la prueba de Coombs directa e indirecta.

· ,fi) Eritroblastosis fetal

•Se produce en el segundo
embarazo en un producto Rh Uso de anticuerpos anti-Rh para prevenir la erltroblastosis fetal
positivo de madre Rh negativa.
La enfermedad hemolítica del recién nacido o eritroblastosis fetal puede
• Los anticuerpos anti­Rh de la
madre atraviesan la placenta
prevenirse inyectando a la madre Rh negativa con anticuerpos anti-D, sobre
y destruyen los eritrocitos del todo al momento del parto o inmediatamente después (antes de la 72 ho-
producto, ras), con el fin de evitar la sensibilización materna con los glóbulos rojos del
<Los anticuerpos lgG anti­Rh en recién nacido que pudieron pasar al torrente sanguíneo.
la superficie de los eritrocitos
del feto causan su destrucción.
•La detección de anticuerpos
La transfusiónde sangre humana
anti­Rh se realiza mediante una El descubrimiento de los grupos sanguíneos del sistema ABO por Landstei-
prueba de Coombs ner en 1900 permitió realizar de manera rutinaria la transfusión de sangre
•La eritroblastosis fetal se en muchas situaciones médicas, quirúrgicas y traumáticas. Por razones de
evita inyectando a la madre seguridad, en la actualidad es obligatorio realizaruna serie de pruebas
anticuerpos anti­D en el
antes de hacer una transfusión de sangre. Entre éstas se encuentran las
transcurso de las primeras 72
dirigidas a asegurar la ausencia de gérmenes nocivos para la salud, como el
horas después del primer parto.
virus del SIDA o VIH, el virus de la hepatitis B, de la hepatitis C, prueba de
VDRL para descartar infección por Treponema pallidum y, en ciertas situacio-
nes, el citomegalovirus. En áreas geográficas endémicas también es obliga-
,fi) Pruebas inmunológicas torio descartar la ausencia de Plasmodíum y Trypanosoma cruzi (Tabla 16­2).
requeridas para una Otras pruebas se realizan para garantizar la compatibilidad, lo que incluye,
transfusión sanguínea por un lado, la tipificación de los grupos sanguíneos ABO y Rh del receptor
= Tlpificación de grupo sanguíneo y el donador de la sangre, y, por otro, unas pruebas cruzadas para medir
y Rh. la presencia de anticuerpos en el suero del donador capaces de reaccionar
• ~ealización de pruebas cruzadas contra los eritrocitos del receptor (Figuras 16­4 a 16­7).
mayor y menor.
Los componentes de la sangre pueden transfundirse de manera sepa-
• Pruebas de seguridad para
rada: a) si lo que se necesita son plaquetas, sólo se transfunden concentra-
descartar la presencia de
agentes infecciosos en la sangre.
dos plaquetarios, b) paquete de eritrocitos, e) concentrado leucocitaria y d)
plasma fresco congelado.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO16 215

TABLA 16-2
Pruebas inmunológicas
para garantizarla seguridad
Antígeno de superficie del virus de hepatitis B (HBsAG) microbio lógica en la
Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y antígeno transfusiónsanguínea.
delVIH

Anticuerpos contra Treponema pallidum (sífilis)

Anticuerpos contra el antígeno nuclear de hepatitis B (HBc)

Anticuerpos contra el virus de hepatitis C (anti­VHC)

Anticuerpos contra el virus linfotrópico T tipos 1y11 humano (VLCTH­1 y VLCTH­11)

Anticuerpos contra citorneqalovirus (CMV)

Trypanozoma cruzi (enfermedad de Chagas)

Plasmodium (paludismo)

Las reaccionespostransfusionales
Las reacciones por transfusión de sangre pueden dividirse en graves o fata-
les, moderadas y leves:

l. Las reacciones más graves o fatales se originan por error humano

en la tipificación del sistema ABO y Rh del receptor o los donado­
res. Estas reacciones se deben a la incompatibilidad entre el receptor
y la sangre transfundida. Existen varias medidas de control a nivel del
laboratorio, enfermeras, etc., para prevenir las reacciones, las cuales se
presentan inmediatamente después de iniciada la transfusión y pueden
llevar a la muerte por la producción de hemólisis intravascular que llega
incluso a activar el sistema del complemento, el de las cininas y el de la
coagulación.

**
+
;;,·

Eritrocito A Reactivo anti­A Aglutinación

Eritrocito B
+
**
*
Reactivo anti­B Aglutinación

e
Eritrocito O
+

**
Reactivo anti­A, B

FIGURA 16-4 Esquema del fundamento de la tipificaciónde grupo sanguíneo

del sistema ABO para la transfusiónsanguínea.

ERRNVPHGLFRVRUJ
216 PARTEll

Reactivo
Eritrocitos Rh ( +) antí­Rh Eritrocitos Rh (+)

FIGURA 16·5 Esquema del fundamento de la tipificación del Rh para la trans­

fusión sanguínea.

PRUEBA CRUZADA MAYOR

Suero del receptor Eritrocitos del donador

No aglutinación
COMPATIBILIDAD

Suero del donador Eritrocitos del receptor

Aglutinación
INCOMPATIBILIDAD

FIGURA 16­6 Representación de la prueba cruzada mayor para la transfusión

,~ Rea~ciones sanguínea.
postransfusionales
•Graves o fatales: se producen Este grupo de reacciones graves también incluye la enferme-
por error en la tipificación de dad de injerto contra huésped por transfusión sanguínea. Este tipo
grupo sanguíneo y Rh, son
de reacción sucede cuando una persona inmunodeprimida, por enfer-
inmediatas, causan hemólisis
medad o por medicamentos, recibe una transfusión de sangre que con-
intravascular y pueden llevar a
la muerte.
tienen linfocitos T que montan una respuesta inmune contra antígenos
•Moderadas: se presentan del receptor. Para evitar estas reacciones se recomienda irradiar la
durante o al final de la sangre antes de transfundirla a este grupo de pacientes.
transfusión; ocurre fiebre y 2. Las reacciones moderadas. Posiblemente la más común de este grupo
se deben a la presencia de de reacciones sea la hipertermia o fiebre que se presenta durante o in-
anticuerpos anti­HLA, plaquetas mediatamente después de concluida la transfusión. Este tipo de reaccio-
o proteínas del suero en el nes se debe a la presencia de anticuerpos en el receptor contra antígenos
receptor. de los leucocitos humanos (HLA, del inglés human leucocyte antigens)
•Ligeras o mínimas: son las más que se encuentran en células de la sangre donada. En otras ocasiones
frecuentes, pero no ponen en
anticuerpos dirigidos contra leucocitos, plaquetas o proteínas del suero
riesgo la vida; se acompañan de
son el blanco de reacción antígeno-anticuerpo que causa la hipertermia.
erupciones en la piel o urticaria
y prurito.
3. Reacciones ligeras o mínimas. Este grupo de reacciones es más fre-
cuente pero no pone en riesgo la vida de los pacientes; por lo general

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO16 217

PRUEBA CRUZADA MENOR

,Q Anemia hemolítica

­
autoinmune
= Producida por anticuerpos lgG

** •• 6*~
~ o lgM anti­eritrocitos propios.

+ •Puede ser secundaria a otras

enfermedades autoinmunes,
como LES, a colitis ulcerativa,
~ linfomas o al uso de ciertos
Suero del donador Eritrocitos del receptor
medicamentos.
No aglutinación
COMPATIBILIDAD •Los autoanticuerpos lgM
o lgG sobre la superficie
de los eritrocitos activan el

­~
complemento y producen lisis.

0~
**
•Además, la lgG en la superficie
~ de los eritrocitos facilita su
+

*
remoción por macrófagos en el
bazo.
Suero del donador Eritrocitos del receptor
~ •La lgM en la superficie de los
eritrocitos facilita su remoción
Aglutinación por macrófagos en el hígado.
INCOMPATIBILIDAD

FIGURA 16­7 Representación del fundamento de la prueba cruzada menor para

la transfusión sanguínea.

se reducen a erupciones en la piel o urticaria acompañada de prurito.

Este tipo de reacciones puede presentarse durante la transfusión de
sangre completa o productos de la sangre como plasma.

las enfermedades hematológicas por efectores

inmunológicos como los anticuerpos
La anemia hemolítica autoinmune
Aunque menos frecuente que la anemia por deficiencia de hierro, es una
enfermedad debida a la existencia de anticuerpos IgG o IgM que des-
truyen los eritrocitos propios o acortan su vida media; en los dos casos el
resultado es anemia. La mayoría de las veces la causa es desconocida o idio-
pática, pero en ocasiones es secundaria a otras enfermedades autoinmunes
como el lupus eritematoso sistémico (LES) o la colitis ulcerativa, o a la pre-
,Q Cuadro clínico de la
anemia hemolítica
sencia de neoplasias malignas como linfomas. La administración de ciertos autoinmune
medicamentos también puede ocasionar de manera indeseable la formación •Debilidad, cefalea, cansancio,
de autoanticuerpos anti-eritrocitos y producir anemia hemolítica secundaria. fatiga y disnea de esfuerzo.
El mecanismo inmunológico de la hemólisis puede deberse a que los •Palidez de mucosas y piel.
autoanticuerpos IgG o IgM que están sobre la superficie de los eritrocitos •En algunos pacientes:
activan el sistema del complemento y producen la lisis. Otro mecanismo linfadenomegalia y
que puede llevar a la anemia es que los eritrocitos con anticuerpos IgG esplenomegalia.
en su superficie son fagocitados por macrófagos del bazo. En el caso de •Se confirma diagnóstico
autoanticuerpos del isotipo IgM anti-eritrocitos, facilita que estos glóbulos mediante prueba de Coombs
rojos sean removidos de la circulación por los macrófagos del hígado, donde directa.
•Tratamiento: dosis
son fagocitados y destruidos.
altas de esteroides,
Los pacientes con anemia hemolítica autoinmune -además de mani-
esplenectomía, plasmaféresis,
festaciones clínicas como debilidad, cefalea, cansancio, fatiga, disnea de es- inyección intravenosa de
fuerzo y palidez de mucosas y piel- pueden presentar linfadenomegalia y inmunoglobulinas.
esplenomegalia.

ERRNVPHGLFRVRUJ
218 PARTE 11

/iJ F'úrpura El diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune se confirma en el

laboratorio con la prueba directa de Coornbs, que resulta positiva al identi-
trombocitopénica
primaria ficar la presencia de anticuerpos sobre la superficie de los eritrocitos.
El tratamiento está encaminado a disminuir los autoanticuerpos IgG
•Producción de autoanticuerpos
contra las plaquetas.
mediante la administración de esteroides a dosis altas, corno 60 mg de pred-
•Disminución de plaquetas por nisona diarios. Si no hay respuesta a este tratamiento se indica la esplenec-
lisis debido a la activación de tornía. En algunos casos especiales se indica la plasmaféresis para remover
complemento. rápidamente de la circulación los anticuerpos causantes de la anemia, pero
•Puede ser secundaria a otras ésta es sólo una medida temporal o transitoria porque los anticuerpos se
enfermedades autoinmunes, vuelven a formar muy rápido.
cerno LES, a leucemia aguda, Desde hace poco tiempo se utiliza con éxito la inyección intrave-
neoplasias o a la administración nosa de dosis altas de inmunoglobulinas no específicas. El mecanismo
de ciertos medicamentos. de acción de las inmunoglobulinas aplicadas de esta manera no se ha acla-
rado del todo.

Púrpura trombocitopénica primaria

Los autoanticuerpos que reconocen a las plaquetas, reaccionan con an-
/ii) Cuadro clínico tígenos sobre su superficie y producen disminución de éstas, ya sea
porque las lisan con participación del sistema del complemento o porque
de la púrpura
trombocitopénica disminuyen su viabilidad; de cualquier forma el resultado clínico es la pre-
primaria sencia de petequias, equimosis y en ocasiones también hemorragias. Esta
•En ocasiones la evolución es enfermedad, cuando se presenta en niños, se trata mediante esplenectomía,
crónica. con lo que los signos clínicos de trombocitopenia desaparecen.
• Episodios de hemorragias en En otros pacientes la púrpura es secundaria a una enfermedad que
cepillado de dientes, epistaxis, puede ser autoinmune, como el lupus eritematoso sistémico, o a una en-
sangrado vaginafabundante fermedad neoplásica, como la leucemia aguda. Incluso puede ser resultado
en la menstruación, melena, de la administración de ciertos medicamentos. En ocasiones el cuadro clí-
hematuria y hematemesis. nico es crónico, es decir, de largo tiempo de evolución, y se caracteriza por
• Presencia de petequias, episodios de hemorragias con el cepillado de dientes, epistaxis y san-
equimosis y hemorragias.
grado vaginal abundante durante la menstruación; puede presentarse
•Tratamiento: corticosteroides,
melena, hematuria y hematemesis.
inmunoglobulina intravenosa o
esplenectomía.
El tratamiento, como en la anemia hemolítica autoinmune, incluye cor-
ticosteroides, inrnunoglobulina intravenosa o esplenectornía.

Conclusión
Los determinantes antigénicos del grupo sanguíneo A y B del sistema ABO
son solamente carbohidratos simples. La incompatibilidad ABO en la trans­
fusión de sangre puede provocar la muerte por la hemólisis masiva que
desencadena incluso coagulación intravascular. Existen pruebas inmuno­
lógicas para garantizar la seguridad microbiológica de la sangre que se
transfunde, como la prueba de VIH, hepatitis B y C, etc. La eritroblastosis
fetal puede prevenirse con la vacunación de la madre con anticuerpos anti­
Rh inmediatamente después del primer parto.

~"<­­· ­­­­­ . ·­­­­­­­­··­ .­

wWw Véase en sitio web w C
• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
\ • Glosario
......___ ----

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Tolerancia inmunológica capítulo

y enfermedades
autoinmunes
- . - - ~
mecanismos de
de tolerancia
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Resumen conceptual
La tolerancia inmunológica es una respuesta normal del sistema inmune
que tiene las características de especificidad, transferibilidad, inducibili­

1
dad y memoria. La tolerancia central se genera en el timo durante el desa­
rrollo embrionario mediante un proceso de selección negativa y positiva,
y es necesaria para evitar la respuesta inmune contra antígenos propios.
La tolerancia que ocurre de manera fisiológica se llama tolerancia natural,
el tratamiento
mientras que la tolerancia adquirida se origina después del nacimiento. La
inducción de tolerancia es útil para evitar el rechazo en los trasplantes y en
el tratamiento de las enfermedades autoinmunes y alérgicas. La toleran­
cia puede ser fácilmente inducida con la administración de autoantígenos
por la vía oral. La ruptura de la tolerancia causa enfermedades como las
Contenido
autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes pueden afectar uno o más o Resumen conceptual
órganos, por lo cual se han clasificado como órgano­específicas o sistémi­ o Introducción ·
cas, respectivamente. Algunas enfermedades autoinmunes se asocian con Diferencias entre inmunodeficiencia,
la presencia de ciertos haplotipos del HLA. Las moléculas CTLA­4 y PD1 son inmunosupresión y tolerancia
un blanco para la modificación biológica en el tratamiento de tumores ma­ o Tolerancia inmunológica
lignos. El papel de las moléculas 87 y CTLA­4 en la generación de tolerancia
Tolerancia natural
en trasplantes está bajo intensa investigación.
Tolerancia adquirida
Los métodos que se utilizan para inducir
inmunosupresión también pueden
ser útiles para inducir tolerancia
Factores físicos, químicos y biológicos que
Introducción determinan las propiedades tolerogénicas
La tolerancia inmunológica, como la respuesta inmune de anticuer- o inmunogénicas de una molécula
pos, se caracteriza por ser inducible, específica, transferible y tener Tolerancia de linfocitos T y B
memoria. La tolerancia central y la periférica
A continuación se explicará de forma breve en qué consisten cada una Inducción de tolerancia con células
de estas características. Ruptura de la tolerancia en el
tratamiento del cáncer
1. Ser específica se refiere a la propiedad distintiva, sui generis o peculiar o Enfermedades autoinmunes
del sistema inmune para reconocer y distinguir entre moléculas muy La ruptura de la tolerancia
parecidas químicamente. La tolerancia es también específica, como a los autoantígenos genera
puede demostrarse de modo experimental con injertos o trasplantes de enfermedades autoinmunes
piel entre ratones de diferente fondo genético. En los capítulos sobre Las enfermedades autoinmunes
los anticuerpos y el receptor de linfocitos T se describen con detalle las órgano­específicas
bases moleculares y químicas que explican la especificidad. Las enfermedades
2. Ser inducible significa que este tipo de respuesta puede producirse de autoinmunes sistémicas
manera intencionada en experimentos con animales de laboratorio o en La asociación entre autoinmunidad
seres humanos con algunas enfermedades graves. Más adelante en este y moléculas HLA
capítulo se describen las técnicas para inducir tolerancia. El tratamiento de las
3. Ser transferible alude al hecho de que así como es posible inyectar enfermedades autoinmunes
anticuerpos o células linfoides (inmunidad pasiva) de un animal a otro, o Conclusión

ERRNVPHGLFRVRUJ
 220 PARTE 11

o de un ser humano sano a un paciente, la tolerancia puede transfe-

rirse mediante la inyección de células linfoides provenientes de un
animal "tolerante" a otro que no lo es.
4. Tener memoria se refiere a que, lo mismo que en la producción de an-
ticuerpos, en la segunda exposición al agente inductor de tolerancia se
produce una respuesta anamnésica que es más rápida y eficiente, como
ocurre con la reinmunización en el caso de las vacunas.

Diferencias entre inmunodeficiencia,

inmunosupresión y tolerancia
Los términos inmunodeficiencia, inmunosupresión y tolerancia se utilizan
para describir condiciones diferentes del sistema inmune. Estos términos
no son sinónimos y aunque en las tres situaciones se registra disminución
o ausencia de anticuerpos, existen grandes diferencias entre ellos.
Al recibir un estímulo antigénico, los animales y los seres humanos so-
mos capaces de responder con la producción de anticuerpos o de linfocitos
T. Si la respuesta es adecuada, se dice que el sistema es inmunocompe-
tente. En cambio, en el caso de que faltaran los órganos primarios del sis-
tema inmunitario o de que la producción de células o moléculas propias de
la respuesta inmune estuviese reducida o ausente, se hablaría entonces de
un estado de inmunodeficiencia. En dicho estado el organismo es incapaz
de montar una respuesta inmune adecuada contra cualquier antígeno.
De igual manera, existen diferentes modos de alterar la función del sis-
tema inmune, lo que resulta en la supresión de la respuesta inmune ante un
,¡ estímulo antigénico. Así, no se producen anticuerpos ni linfocitos T como
respuesta a los estímulos. El sistema inmune en estos casos está inmuno-
~!
't
suprimido, es decir, no hay ninguna respuesta para ningún antígeno.
A diferencia del estado de inmunodeficiencia, en este caso sí existen los
órganos y las células necesarios para montar una respuesta inmune, pero
,fi) Aspectos generales están inhabilitados. Esta situación es común en pacientes que reciben tra-
· sobre la tolerancia
tamientos extensos de radioterapia o quimioterapia para combatir el
inmunológ'ica
cáncer y en aquéllos a los que se administran esteroides en dosis altas.
•La tolerancia inmunológica,
Tanto la inmunodeficiencia como la inmunosupresión distan mucho de la
como la_ respuesta inmune, se
caracteriza por: a) ser específica,
tolerancia inmunológica. En ésta, el sistema inmune es capaz de montar una
b) ser inducible, e) ser respuesta contra cualquier antígeno, salvo contra aquel que indujo el estado
transferible y d) tener memoria. de tolerancia. Es decir, se montará una respuesta inmune contra cualquier
= En un estado de tolerancia estímulo antigénico, excepto contra los cuales el organismo sea tolerante.
puede montarse una respuesta En resumen, la tolerancia inmunológica es una forma de respuesta
inmune adecuada contra inmune en la que no hay anticuerpos ni linfocitos T cooperadores ni
cualquier antígeno, excepto citotóxicos, pero que al igual que otras respuestas inmunes es específica,
contra el cual se indujo tiene memoria, puede transferirse y es inducible.
tolerancia.
La tolerancia inmunológica nos permite vivir en condiciones normales
•El estado normal o fisiológico
; de tolerancia evita la
de salud. Gracias a ella, el sistema inmune no reacciona contra sus propios
autorreactividad. antígenos, pues durante la gestación o desarrollo embrionario el organismo
•El estado de tolerancia difiere se hace tolerante a ellos; esto es a lo que se denomina tolerancia natural.
t Cuando la tolerancia contra antígenos propios se trastorna, se producen las
.1'I
de la inmunodeficie_ncia y la
inmunosupresión. enfermedades autoinmunes.
r. =La sustancia que induce Las sustancias que inducen tolerancia se conocen con el nombre
~ tolerancia se llamatolerógeno. de tolerógenos, de manera paralela como a los que inducen una respuesta
l • La tolerancia Ruede ser central inmune humoral o celular se les llama antígenos. Una sustancia puede ser
(timo) o periférica (órganos
inmunógeno cuando se inyecta con un adyuvante, por la vía adecuada y en
secundarios).
cierta cantidad. Por otro lado, la misma sustancia sin adyuvante, adminis-
• Existe tolerancia tanto de
linfocitos T como de linfocitos B
trada por otra vía, en otra cantidad y en otro estado de presentación puede
inducir tolerancia, y por tanto se le conoce como tolerógeno.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 17 221

Toleranciainmunológica
Tolerancia natural
La tolerancia natural es el proceso no inducido por el hombre que evita
que se monte una respuesta contra nuestros propios antígenos (autoantí-
genos). Es un proceso natural y activo en el que participan tanto linfocitos
Tcomo B.
Las primeras observaciones que dieron origen al concepto actual de
tolerancia fueron realizadas en 1945 por el doctor R. D. Owen. Al observar
becerros gemelos quiméricos (compartían células sanguíneas diferentes
en el mismo animal), encontró que sus sistemas inmunes no reaccionaban
produciendo anticuerpos hacia las células extrañas circulantes, como los eri-
trocitos. Posteriormente, el doctor Medawar observó que los becerros dici-
gotos quiméricos tampoco rechazaban los injertos de piel realizados entre
ellos. Los animales mostraban tolerancia hacia los antígenos de sus gemelos,
pero reaccionabande forma adecuada a cualquier otro estímulo.
Con base en sus propias investigaciones, los doctores Bumet y Fenner
postularon que el contacto del sistema inmune con los autoantígenos du-
rante la etapa embrionaria induce una falta de respuesta de anticuerpos.
Medawar luego comprobó esta hipótesis con ratones hembras embaraza-
das. Los embriones en gestación fueron inyectados in utero con células vivas
provenientes del bazo de ratones adultos incompatibles. Cuando los ratones
alcanzaron la vida adulta, se les trasplantó la piel de ratones histoincompa-
tibles, incluida la cepa de ratones donadores de las células de bazo con las
cuales se inyectaron en la vida embrionaria. El resultado fue asombroso: los
ratones que se hicieron tolerantes con la inyección intrauterinaacep­
taron los trasplantes de piel de los ratones donadores de las células
de bazo, pero rechazaron los injertos de piel de otras cepas de ratones
histoincompatibles.
Tanto la aceptación como el rechazo de aloantígenos pueden demos-
trarse experimentalmente in vivo con injertos de piel o in vitro con una
prueba de laboratorio denominada cultivo mixto de linfocitos (CML).
Se mencionó en un capítulo anterior que los linfocitos T se originan de
células hematopoyéticas que migran de la médula ósea hacia el timo. El de-
sarrollo y la maduración de estos linfocitos T requieren señales provenientes
de células no hematopoyéticas dentro del timo, como las células epiteliales
y algunos fibroblastos. Los linfocitos llegan al timo como células doble
negativas, es decir, linfocitos carentes de los marcadores CD4 y CDS,
e ingresan a éste por la unión corticomedular para iniciar su maduración y
migración hacia la parte profunda del lobulillo tímico. Durante la migración
ocurren cambios en la expresión y aparición de los marcadores CD4, CDS y
CD25. Estos cambios se llevan a cabo hasta que el movimiento se detiene en
la zona subcapsular, donde luego ocurre el rearreglo de genes del receptor
del linfocito T (TCR, del inglés T cell receptor).
Estos linfocitos son escogidos o seleccionados para que su TCR re­
accione con cualquier antígeno de naturalezapeptídica que no sea au­
toantígeno. Esta selección positiva es dirigida por péptidos propios unidos
a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, de majar
histocompatibility complex). Aún no se comprenden del todo la dinámica de
este proceso ni las células implicadas, pero resulta claro que la participación
de las células epiteliales de la corteza tímica es indispensable. Se sabe que
los linfocitos T que reconocen autoantígenos son eliminados en el timo por
un proceso denominado selección negativa, por lo que no llegan a los ór-
ganos linfoides secundarios (bazo, ganglios linfáticos, etc.). Al eliminar estos
linfocitos se asegura la desaparición o deleción clonal de estirpes celula­
ERRNVPHGLFRVRUJ
222 PARTE 11

res autorreactivas . Los linfocitosT que tienen un TCR con alta afinidad para
antígenos propios son destruidos por apoptosis; estos linfocitos T inmadu-
ros nunca llegan a poblar los órganos linfoides secundarios o periféricos. Se
sabe que en este proceso interviene un gen regulador de autoinmunidad
o AIRE (acrónimo del inglés autoimmune regulator); este gen codifica para
una proteína que funciona como promotor de la expresión de antígenos de
manera selectiva en algunos tejidos. La tecnología permitió generar ratones
/i~ Tolerancia natural sin el gen AIRE, es decir, se crearon ratones knockout. Estos ratones modifica-
dos genéticamente desarrollan un síndrome de endocrinopatía múltiple
­La tolerancia natural es el
proceso no inducido por el
autoinmune con autoanticuerpos y linfocitos T que destruyen sus órganos
hombre que evita que se endocrinos. En estos ratones mutados no existe expresión del gen AIRE
monte una respuesta contra en las células del timo y se generan linfocitos T con un TCR de alta afi­
autoantígenos. nidad para antígenos de los órganos endocrinos; estos linfocitos logran
•El proceso se l eva a cabo madurar, mantienen una gran afinidad de sus TCR por antígenos propios
, durante la vida .ernbrionaria y en que no son eliminados por selección negativa y salen a los órganos linfoides
el período perinatal. periféricos donde al encontrarse con los antígenos generan su destrucción.
• Los procesos de selección Los mecanismos celulares, bioquímicos y moleculares que partici­
positiva y negativa por los pan en la tolerancia no se conocen en su totalidad; sin embargo, ahora
cuales se eliminan los linfocitos
se sabe que en la tolerancia periférica que ocurre en linfocitos T maduros y
autorreactivos tienen lugar en el
linfocitos B maduros, la eliminación de clonas autorreacti vas sucede por
timo. Estos procesos aseguran la
' integridad del organismo.
apoptosis, anergia, control de linfocitos Treg o disminución de la expre-
sión de receptores para el antígeno, entre otros.

Las células dendríticas en la tolerancia

Las células dendríticas son una población heterogénea de células entre las
cuales pueden al menos identificarse a) las células dendríticas plasmaci-
toides, b) las células dendríticas convencionales y e) las células. dendríticas
inflamatorias originadas de monocitos circulantes durante una inflamación
tisular. Alguna de estas poblaciones todavía pueden subdividirse en rato-
nes y en humanos. Al parecer no existe una población dedicada a inducir
tolerancia, más bien parece que cualquiera de ellas es capaz de inducir to­
lerancia por medio de tres mecanismos: a) deleción de linfocitos T, b)
inducción de anergia de linfocitos T y e) inducción de linfocitos Treg.
El papel de las células dendríticas se enmarca dentro de la respuesta
inmune innata y la respuesta inmune adquirida, ya que la forma cómo pro-
cesa y presenta los antígenos esta célula determina si se generará tolerancia
o respuesta activa. Esto se define según el microambiente, las citocinas y la
presencia de ciertos fármacos.
Recientemente se propuso que las células dendríticas juegan un papel
importante en el mantenimiento de la tolerancia periférica. Existen datos
experimentales obtenidos con ratones transgénicos que apoyan la hipóte-
sis de la participación primordial de las células dendríticas en la tolerancia.
También hay evidencia contundente de observaciones clínicas y protocolos
de tratamiento en pacientes con varias presentaciones de cáncer avanzado.
En esos cánceres en los que los tratamientos convencionales han fracasado,
la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como el dirigido contra
PDl o contra el PD- L, modificó el microambiente de los linfocitos T que
infiltran cánceres como el melanoma y demostró su utilidad. En este caso
la administración de esos anticuerpos anti-PDl o anti-PD-L rompe la tole-
rancia que se generó con la presencia de antígenos tumorales. Algunos de
esos anticuerpos monoclonales que fueron capaces de cambiar la tolerancia
de linfocitos T hacia antígenos tumorales en una sólida y efectiva respuesta
antitumoral ya están autorizados para su uso en humanos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 17 223

En otras situaciones clínicas se han utilizado las células dendríticas para

inducir tolerancia en enfermedades autoinmunes, con resultados contradic-
torios. Esto mismo ha ocurrido en enfermedades alérgicas.
Por otro lado se tiene el uso de anticuerpos monoclonales contra
CTLA-4 que combinado con el anticuerpo monoclonal anti-CD28/B7 o el
anti-CD40/CD40L produce una profunda y efectiva inducción de tolerancia
conveniente en situaciones clínicas como el trasplante de órganos y tejidos.
El mecanismo de sinergia obtenido por la administración de dos anticuer-
pos monoclonales como los mencionados parece ser mediado a través de
inmunosupresión e inducción de tolerancia de manera simultánea, lo que
constituye una promesa en la medicina del siglo XXI.

Tolerancia adquirida
A pesar de que la tolerancia natural se induce durante la vida embrionaria
y el período perinatal, es posible también inducirla en el transcurso de la
vida. En esta última situación se habla de un estado de tolerancia adquirida.
¿Para qué inducir tolerancia en seres humanos? En párrafos anteriores
se mencionó que la ruptura de la tolerancia origina enfermedades au-
toinmunes, por lo cual inducirla debería ayudar a la cura de estos padeci-
mientos, al menos en teoría. Puede decirse que la inducción de tolerancia
tendría utilidad médica en las siguientes situaciones: a) control de ciertas
enfermedades autoinmunes, b) evitar el rechazo de aloinjertos, e) con­
trolarel rechazo de trasplantes y d) evitar la formación de anticuerpos
contra medicamentos de naturaleza proteica, como el infarto agudo de
miocardio tratado con enzimas, o de asparaginasa en pacientes con leuce-
mias agudas; estas enzimas son proteínas inmunogénicas y los anticuerpos
que inducen bloquean o neutralizan su efecto terapéutico.
En el caso de las enfermedades autoinmunes se ha identificado con
detalle la composición química de algunos autoantígenos, pero sólo para
un número limitado de ellos (proteína básica de mielina, colágena tipo II,
receptor de acetilcolina, TSH, insulina, etc.). Inducir tolerancia hacia estos
antígenos puede reducir la intensidad o gravedad de enfermedades como
la tiroiditis de Hashimoto, la artritis reumatoide, la miastenia gravis y la
diabetes mellitus tipo I.
El método más simple y que no tiene efectos indeseables o colate­
rales es la inducción de tolerancia por la vía oral, la cual consiste en la
ingesta de diferentes concentraciones de antígenos, como insulina en pa-
cientes diabéticos tipo I de reciente aparición, colágena tipo II en enfermos
con artritis reumatoide o proteína básica de mielina en pacientes con es-
clerosis múltiple, y la inmunoterapia sublingual con alergenos en pacientes
alérgicos.
El rechazo de los injertos es la limitación más importante en la cirugía
de trasplantes. Hoy en día se utilizan medicamentos inmunosupresores que
no tienen efecto mielotóxico, es decir, que no afectan la médula ósea. La
administración de estos medicamentos permite suprimir la respuesta in -
mune para permitir el acoplamiento adecuado de un injerto. Entre éstos se
encuentran la ciclosporina A, el tacrolimus, la rapamicinay el micofe­
nolato. Sin embargo, su uso a largo plazo aún produce efectos colaterales
o indeseables. Esta situación apunta a los medicamentos que inducen tole-
rancia como una alternativa más razonable, como se detalla en el capítulo
sobre trasplantes.
Los métodos que se emplean para inducir inmunosupresión tam­
bién pueden ser útiles para inducir tolerancia.

ERRNVPHGLFRVRUJ
224 PARTE 11

A continuación se resumen varios medios físicos, químicos e inmunoló-

gicos para suprimir o disminuir la respuesta inmune. En condiciones expe-
rimentales es posible usar algunos de estos medios para inducir tolerancia:

l. Físicos: en los seres humanos en general no es recomendable el uso de

radiaciones gamma ni de rayos X por los efectos indeseables de la radia -
ción. En animales experimentales se ha utilizado la radiación gamma al
momento de la inyección de un antígeno y con ello se evita la formación
de anticuerpos contra el antígeno inyectado, pero, de nuevo, los efectos
colaterales hacen poco atractivo este medio de inducción de tolerancia.
2. Químicos: la inyección simultánea de un antígeno soluble o particu-
lado junto con la administración de medicamentos, como la ciclosporina
A, evita la sensibilización. En este caso no se forman ni anticuerpos ni
linfocitos T citotóxicos contra el antígeno inyectado. En la uveítis experi-
mental autoinmune en ratas de la cepa Lewis se logró evitar la sensibi-
lización al antígeno soluble de la retina empleando ciclosporina A Este
mismo efecto puede conseguirse para otros antígenos con medicamen-
tos como tacrolimus, micofenolato y azatioprina. Los medios químicos
aquí señalados ya se usan rutinariamente en muchas partes del mundo
con otros fines, pero los efectos colaterales a largo plazo, aunados a su
elevado costo, obligan a continuar la búsqueda de otras alternativas.
3. Inmunológicos: nos referiremos ahora al uso de anticuerpos como
medio de control del rechazo de injertos. Incluyen el suero hiperin-
mune antilinfocitario. Este suero, por lo general obtenido de animales,
se utilizó inicialmente para el control del rechazo de trasplantes, pero al
tratarse de un suero heterólogo, produce enfermedad del suero (hiper-
sensibilidad tipo III); además es una mezcla heterogénea de antígenos
que induce una respuesta inmune que neutraliza su efecto en el me-
diano plazo. La administración simultánea de un suero antilinfocitario y
un antígeno inhibe la respuesta de anticuerpos y linfocitos T específicos
contra este antígeno. Este mismo efecto puede obtenerse al inyectar
anticuerpos monoclonales anti-CD3. La administración de anticuer-
,~ Tolerancia adquirida pos monoclonales anti-CD4 y anti-CDS también es capaz de evitar la
•Puede inducirse al sensibilización si se realiza en estas condiciones.
administrar un medicamento
inmunosupresor, radiaciones El rechazo crónico o tardío de los órganos trasplantados y el aumento de
o anticuerpos antilinfocitarios la incidencia de tumores malignos en personas que reciben tratamiento in -
junto con un antígeno o células munosupresor por largo tiempo han motivado a los investigadores a buscar
alogénicas a un individuo
otras formas de tratamiento para controlar o disminuir el rechazo. Por otro
inmunocompetente.
lado, el avance en el conocimiento de las señales coestimuladoras necesarias
= La inducción de un estado de
tolerancia permite controlar para montar una respuesta inmune ha permitido identificar la interacción
enfermedades autoinmunes, CD28 con B7 y de CD40/CD40 como un blanco ideal para inducir to­
prevenir el rechazo de lerancia y evitar el rechazo de los injertos. En fecha reciente aparecieron
trasplantes e injertos, y evitar la artículos científicos que describen los resultados benéficos del uso de anti-
respuesta contra medicamentos cuerpos monoclonales que bloquean la interacción CD28/B7, con lo que se
de naturaleza proteica. logró una sobrevida espectacular en animales de experimentación sometidos
a trasplantes; estos resultados son una esperanza para su uso en humanos.

Factores físicos, químicosy biológicos que determinan las

propiedades tolerogénicas o inmunogénicasde una molécula
Los conceptos de tolerancia e inmunogenicidad se relacionan de tal manera
que son inversos uno del otro. Es decir, una sustancia o molécula que es in-
munogénica no es buena inductora de tolerancia. De igual manera, un buen
tolerógeno resulta ser de nula o baja inmunogenicidad .

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO17 225

Se han identificado algunas características fisicoquírnicas que se relacio-

nan con la propiedad de inducir tolerancia, incluidas:

l. El tamaño de la molécula. Las moléculas de naturaleza proteica, como

la albúmina o la inmunoglobulina G, inducen una excelente respuesta de
anticuerpos si se inyectan en forma polirnerizada o en forma de agrega -
dos. Si se toman estas mismas moléculas y se les remueven sus agre-
gados por ultracentrifugación, no inducen la producción de anticuerpos -=~Factoresque
determinanlas
sino de tolerancia. Esto se debe al cambio en el peso molecular que las
propiedades
moléculas sufren durante el proceso de centrifugación. Otro ejemplo lo tolerogénkas o
constituye la flagelina. La flagelina polirnerizada, una proteína obtenida inmunogénicas de una
del flagelo de Salmonella, es un antígeno T independiente que actúa molécula
como un excelente inmunógeno contra el cual se forman anticuerpos • Las propiedadés de tolerancia
IgM. En cambio, al presentarse como monómero, falla en inducir una e inmunogenicidad de una
respuesta inmune y fomenta tolerancia cuando se inyecta en dosis altas. sustancia se relacionan de
2. La composición química de las moléculas. Los polímeros de D-arni- manera inversa.
noácidos son buenos tolerógenos y deficientes para inducir anticuerpos. •Algunas características que
La acetoacetilación de proteínas como la flagelina monomérica también participan en la inducción de
incrementa la capacidad tolerogénica de algunas moléculas. tolerancia son:
a) Tamaño de la molécula.
3. La dosis que se inyecta. Muchas proteínas antigénicas que son in-
b) Composición química.
yectadas en dosis bajas (lQ-8 M) inducen tolerancia, pero en dosis altas
c) Dosis. _
(lo-5 M) también inducen tolerancia, según lo demostró Mitchison en d) Vía de administración.
1964y1967. e) Ausencia de adyuvante.
4. La vía de administración. La administración de moléculas o sustancias
antigénicas por la vía oral induce un estado de tolerancia.

Tolerancia de linfocitosT y B
En capítulos anteriores se mencionó que la respuesta inmune para casi todos
los antígenos involucra linfocitos T y linfocitos B. En el caso de la tolerancia,
en 1970 el doctor Weigle demostró que ambas poblaciones de linfocitos
pueden hacerse tolerantes. Identificó también el tiempo necesario para in-
ducir tolerancia en estas dos poblaciones celulares y su tiempo de duración.
La tolerancia para ciertos autoantígenos, como la tiroglobulina, se debe
exclusivamente a la tolerancia de los linfocitos T. En animales experimen-
tales, como los conejos, puede demostrarse con facilidad la presencia de
linfocitos B autorreactivos contra tiroglobulina. Sin embargo, para que éstos
produzcan anticuerpos requieren la cooperación de los linfocitos T. La in-
yección de tiroglobulina de otro animal diferente al conejo es suficiente para
generar linfocitos T cooperadores que, junto con los linfocitos B autorreacti-
vos, producen una tiroiditis autoinmune.

La tolerancia central y la periférica

La tolerancia central o tímica se desarrolla dentro de este órgano con
la participaciónimprescindible de fibroblastos y células epiteliales. En
párrafos anteriores se señaló que este proceso de tolerancia central sucede
durante el desplazamiento de los linfocitos T de la región corticomedular
hacia el espacio subcapsular de este órgano.
La tolerancia periférica o postímica sucede cuando los linfocitos
T ya maduros han abandonado el timo y se encuentran en órganos
secundarios o periféricos. Una vez allí, los linfocitos que reaccionaban a
determinado antígeno sufren anergia, apoptosis o quedan bajo el control de
linfocitos T reguladores o Treg, lo que permite el fenómeno de tolerancia.
La apoptosis de linfocitos T sucede con la unión de fas con su ligando o del
factor de necrosis tumoral (TNF) con su ligando. En condiciones normales,

ERRNVPHGLFRVRUJ
226 PARTE 11

·
,fi) [Link]
perifé.rica
central ·­;=­ """'·
.,!)' •
en la vida adulta se encuentran células autorreactivas en la circulación ve-
nosa periférica, pero estas células no producen enfermedad ya que están de
alguna manera inhibidas por procesos de regulación de la respuesta inmune,
•La tolerancia central se
cuyo mecanismo no se conoce con detalle.
desarrolla dentro del timo een
linfocitos T inmaduros. Permite
Experimentos con ratones confirman la importancia de la molécula
CTLA-4 en el mantenimiento de la tolerancia periférica ya que la deleción
del gen que codifica para esa molécula da origen a crecimiento descontro-
lado de linfocitos y aparición de autoinmunidad. Las señales coestimulado-
ras para la activación de linfocitos T CD4 incluyen el ligando CD28 sobre
el linfocito T y de CD80 o B7 sobre la célula presentadora de antígeno. La
ausencia de moléculas coestimuladoras favorece la anergia de linfocitos T.
Por otro lado, los linfocitos T CD4 reguladores o Treg que tienen abun-
dante expresión de CD25 son una subpoblación de los linfocitos T CD4 que
también ayuda al control de la respuesta autorreactiva en la periferia. Otra
ciertos antíg·enes.
subpoblación de linfocitos T CDS (citotóxicos) también tiene función T re-
• La tolerancia periférica
puede ser de linfocitos T
guladora y se conocen como Treg que expresan Fox P3.
y de linfocitos B. Los linfocitos B también pueden hacerse tolerantes en los órganos
periféricos por los mismos mecanismos de anergia y deleción clonales.

Inducciónde tolerancia con células

Inducir tolerancia es una aspiración en el campo de los trasplantes ya que
el rechazo crónico aún es la causa de la pérdida de función de los órganos
trasplantados. En párrafos anteriores quedó claro que existen diferentes me-
canismos por los cuales puede inducirse esta forma de respuesta del sistema
inmune. Aunque todavía no es una técnica de uso generalizado, la inducción
de quimerismo mediante la infusión de diferentes estirpes celulares ha dado
ya resultados importantes. En el caso de los trasplantes de riñón y otros ór-
ganos se han publicado éxitos parciales al inducir tolerancia con diferentes
formas; a continuación se resumen algunas de ellas:

1. Inyección de células de médula ósea del donador de un riñón. En el

año 2008 se publicaron en el Neto England [ournal of Medicine los resul-
tados de un estudio en el que se logró establecer quimerismo antes del
trasplante renal en cinco pacientes. Estos pacientes fueron sometidos
a trasplante de médula ósea de sus respectivos futuros donadores de
riñón. Cuatro de los cinco pacientes lograron establecer un quimerismo
exitoso y evitaron el uso de inmunosupresores por 5 años. Otros auto-
res indujeron la médula ósea de los donadores inyectando factor esti-
mulador de colonias de granulocitos (G-CSF) 6 semanas antes de la
donación de células CD34+ y preservaron en crioconservación otra do-
sis de células CD34+ que administraron luego; con este procedimiento
lograron establecer quirnerismo y aceptación del trasplante de riñón en
más del 50% de los pacientes. El mecanismo por el que se establece el
quimerismo parece involucrar a monocitos que inducen apoptosis en
los linfocitos T reactivos.
2. También se ha logrado establecer con éxito quimerismo por medio de la
infusión de células madre mesenquimato~asprovenientes de médula
ósea.
3. La inyección intravenosa de linfocitos T regulatorios expandidos
ex vivo. Se trata de inyectar células regulatorias que tienen el recep-
tor de membrana CTLA-4, CD39 y que expresan el típico marcador de
células T regulatorias, es decir, el Fax P3 intranuclear. Se demostraron
varios mecanismos por los cuales estas células funcionan para generar
quimerismo, a saber: a) liberación de mediadores solubles inhibidores,
b) citólisis y e) cambio en la función de las células dendríticas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 17 227

4. Infusión de macrófagos regulatorios, células dendríticas regulato­

rias, etc. Con diferentes resultados, algunos autores utilizaron macrófa-
gos regulatorios o células dendríticas en varios protocolos con el fin de
lograr el quimerismo; los resultados son variados y el uso de ninguno
de ellos se ha generalizado en el campo clínico.

Ruptura de la tolerancia en el tratamiento del cáncer

En la última década se ha desatado una intensa investigación para explorar
nuevas alternativas en el tratamiento del cáncer. La inmunoterapia con an-
ticuerpos monoclonales contra diferentes señales coestimuladoras ha per-
mitido romper la tolerancia de los linfocitos T infiltran tes del tumor maligno
para restablecer una efectiva respuesta inmune antitumoral. Los resultados
recientes en el tratamiento de formas graves de melanoma y otros tumores
malignos han sido muy alentadores.
Nuevos descubrimientos han permitido empezar a entender el porqué
de la falta de respuesta inmune contra el cáncer en los pacientes; la induc-
ción de tolerancia y un estado de inmunosupresión local parecen una buena
parte de esa respuesta. Las células dendríticas, a través de sus ligando PD y
CTLA-4, inducen un estado de tolerancia contra el cáncer en los linfocitos T
citotóxicos; por ello el tratamiento actual con anticuerpos monoclonales anti-
PDl, anti-PD-L o anti-CTLA-4 está dando resultados sorprendentes. En la
Figura 17­1 se presenta una ilustración simplificada que ayuda a entender
este concepto.

FIGURA 17­1 Representación gráfica de un linfocito T C08 citotóxico que es

tolerante a la célula cancerosa. La célula dendrítica está unida al linfocito T
a través de los ligandos PD y CTLA-4 y esto mantiene la tolerancia. Estos li­
gandos son los sitios que reaccionan con anticuerpos monoclonales para la
ruptllra de la tolerancia en pacientes con cáncer.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 228 PARTE11

Enfermedades autoinmunes
.l
La ruptura de la tolerancia a los autoantígenos
genera enfermedades autoinmunes
En la sección anterior se mencionó que la tolerancia inmunológica es el re­
sultado final de un complejo mecanismo que involucra linfocitos T, lin­
focitos B, células dendríticas y moléculas, algunas todavía no identificadas
por completo. Este complejo mecanismo puede sufrir alteraciones o errores,
de manera que una falla da como resultado una enfermedad autoinmune.
i En la aparición de enfermedades autoinmunes en los seres humanos

I
1

están involucrados factores ambientales, genéticos y hormonales. A pe-

sar de que se ha generado una extensa información sobre la participación de
estos factores, aún hoy se desconocen todas las fallas de los tejidos, células
'1 y moléculas involucradas.
ll Las enfermedades autoinmunes órgano-específicas
1'

l
Las enfermedades autoinmunes pueden clasificarse de acuerdo con el
número o la variedad de órganos y tejidos que se afectan.
Los padecimientos órgano­específicos son, como su nombre lo indica,
¡'
aquéllos en los que sólo un tejido o tipo celular es afectado por la respuesta
1 autoinmune. Las enfermedades sistémicas o no específicas de órgano se
refieren a padecimientos en los que resulta lesionado más de un tejido o
varias estirpes de células diferentes.
La lista de enfermedades autoinmunes en las que los autoanticuerpos
son directa o indirectamente responsables del daño celular y tisular crece
de forma sostenida. En cambio, los padecimientos autoinmunes en los que
el daño tisular es producido por los linfocitos T y no por los anticuerpos,
son pocos. Éste es el caso de la esclerosis múltiple de los seres humanos, la
uveítis posterior y los modelos experimentales de uveítis y encefalomielitis
autoinmune experimental (EAE).
La uveítis, una causa frecuente de ceguera permanente en gente joven,
puede ser ocasionada por agentes infecciosos como Mycobacterium tubercu-
losis, Mycobacterium leprae, Toxoplasma gondii, etc. La mayoría de los casos
de uveítis posterior no es de origen infeccioso sino autoinmune. El doctor
Salinas Carmona y colaboradores comprobaron en 1980 el papel de los lin-
focitos Ten la inducción de uveítis experimental en ratas Lewis. Este modelo
de uveítis autoinmune (EAU) sirvió para demostrar la utilidad de la ciclos­
porina A en el tratamiento de un padecimiento autoinmune órgano­
específico que fue la base para la utilización de este medicamento en
seres humanos con diagnóstico comprobado de uveítis posterior.
Las enfermedades autoinmunes órgano-específicas más comunes se
listan en las Tablas 17­1, 17­2, 17­3y17­4 de acuerdo con el tejido afectado.
En el mismo cuadro se especifica el antígeno contra el cual están dirigidos
los autoanticuerpos característicos de cada enfermedad. La identificación y
la cuantificación de estos autoanticuerpos son de ayuda para confirmar el
diagnóstico clínico de enfermedad autoinmune. Es importante señalar que
la presencia de autoanticuerpos en la circulación no es sinónimo de
enfermedad autoinmune. Éste es el caso del factor reumatoide (autoanti-
cuerpo dirigido contra la IgG humana) que circula en un gran número de
personas mayores de 70 años que no tienen artritis reumatoide.

Las enfermedades autoinmunes sistémicas

Un ejemplo representativo de este grupo de enfermedades es el lupus erite­
matoso sistémico o generalizado. Es una enfermedad inflamatoria crónica
que se observa con mayor frecuencia en mujeres que en hombres y se ca-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO17 229

TABLA 17-1
Enfermedades autoinmunesendocrinasórgano-específicas y
especificidadde los autoanticuerpos.
­ ­ ­ ­ Enferm~dad~~ ._ ­_ ­ . ­ ­"­ :· ':"' A~;~an~icu~­r~o~~ ­­~ ­ ­­ .. ­­ '~
1
·, autoinmun~s endocrinas , dirigidós contra ', ":'·"'.;-::1¡.:
e, ' 1 "'• 1 - 1 • ··-' - ' ' , , 1 • ~ ' ' ~. T; ' ..•

Enfermedad de Graves Receptor de TSH

Tiroiditis de Hashimoto Tiroglobulina y antimicrosómicos

Diabetes resistente a insulina Receptor de insulina

Diabetes tipo 1 Insulina y anticélulas beta

Enfermedad de Addison Antígeno de corteza suprarrenal

Hipoparatiroidismo Antígenos de la paratiroides

TABLA 17-2
Enfermedades autoinmunesórgano-específicas de la piel y
especificidadde los autoanticuerpos.

~~~~f(!~.;.;~~~~~v:~~ ~~ )1-~J, ~~:::s.~~~r~~??·'::~:~'. ·::· ­~;_,: '; :-~:~:~Y.t0;:i5r~;,~;~;:~~

;11'.J)der~~­t~,~~g•_~as ,:'.', · ,";; ·­~; ;:,.::·;:·:~)~nt.•~l;l~.rP,os '!'!'9­'~os c;ont~a;­­::!,,}_:­ ,_ ,.:~:.{.~
Pénfigo Sustancia intercelular de piel y mucosas

Vitiligo Células productoras de melanina

Pénfigo Porción de membrana basal de piel y mucosas

TABLA 17-3
Enfermedades hematológicasautoinmunesórgano-~specíficas y
especificidadde los autoanticuerpos.

Anemia hemolítica autoinmune Eritrocitos

Púrpura trombocitopénica idiopática Plaquetas

Neutropenia idiopática Polimorfonucleares

Anemia perniciosa Factor intrínseco

TABLA 17-4
Enfermedades autoinmunesórgano-específicas y especificidad
de los autoanticuerpos.

Miastenia gravis Receptor de acetilcolina

Uveítis autoinmune Antígeno "S" (soluble)

Oftalmía simpática Antígenos del cristalino

Síndrome de Goodpasture Membrana basal glomerular y pulmonar

Infertilidad masculina Anticuerpo aglutinante antiespermatozoide

ERRNVPHGLFRVRUJ
 230 PARTE 11

TABLA 17-5
Algunas enfermedades autoinmunes sistémicas y los
autoanticuerpos característicos.

Lupus eritematoso sistémico Anticuerpos antinucleares (patrón esférico)

Anticuerpos anti­DNA masivo (doble cadena)
Anti­Sm

Artritis reumatoide Factor reumatoide (anti­lgG humana)

Dermatomiositis Antinucleares J0­1

Antinucleares PM­SCL
Anti nucleares anti­RNP

1' Enfermedad mixta del tejido

Anticitoplasmático SRP

Anticuerpos antinucleares
conjuntivo Anticuerpos anti­RNP (ribonucleoproteína)

Esclerodermia o esclerosis Anti­SCL 70 (topoisomerasa 1)

sistémica progresiva Anti­centómero

Síndrome de Sjóqren Anti­Ro

Anti­La

racteriza por remisiones y exacerbaciones que afectan múltiples órganos. El

diagnóstico de estas enfermedades se sospecha con base en el cuadro clínico
de los pacientes y se corrobora con las pruebas especializadas de laboratorio.
La etiología de estas enfermedades, como la de muchas otras, no se co-
noce, pero se sabe que también están implicados factores genéticos, hormo-
nales y ambientales. Los mecanismos patológicos por los cuales se afectan
los diferentes tejidos son variables, pero en general incluyen los mecanis-
mos tipo II, III y IV de la clasificación de Coombs y Gell. En la Tabla 17­5
se mencionan algunas de estas enfermedades más frecuentes, así como la
especificidad de los autoanticuerpos que esos pacientes presentan.

La asociación entre autoinmunidad y moléculas HLA

Existen factores genéticos, ambientales y hormonales involucrados en las
enfermedades autoinmunes. La participación de cada uno de estos factores
no está claramente definida; sin embargo, se sabe que ciertos haplotipos
HLA se asocian con algunas enfermedades autoinmunes. Esta asociación
no es una relación de causa­efecto y el ejemplo más evidente se encuentra
en la asociación del HLA-B27, que se vincula con la espondilitis anquilo-
sante, la uveítis anterior y el síndrome de Reiter. Es importante recordar que
la molécula HLA-B27 es una molécula de clase I del MHC. Existen otras
enfermedades autoinmunes que se asocian con moléculas de la clase II. En
la Tabla 17­6 se listan algunas de ellas y su relación con ciertos haplotipos
del HLA clase II.

El tratamiento de las enfermedades autoinmunes

Los medicamentos que se utilizan en el tratamiento de las enfermedades
autoinmunes han cambiado de modo notable en los últimos años. Hace
tiempo solamente se trataban los síntomas relacionados con las molestias
ocasionadas por la inflamación crónica, como el dolor en las artropatías como
la artritis reumatoide. En ese tiempo se usaban antiinflamatorios no este-
roides (AINE), que disminuyen la inflamación y el dolor pero no cambian
el curso natural de la enfermedad. Luego se emplearon inmunosupresores
como el metotrexato, que sí cambia radicalmente la enfermedad cuando

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 17 231

TABLA 17-6
Enfermedadesautoinmunesy su asociacióncon moléculasMHC
clase 11.

Dermatitis herpetiforme DR3

Diabetes dependiente de insulina DR3, DR4

Síndrome de Goodpasture DR3

Hepatitis crónica activa DR3

Tiroiditis de Hashimoto DRS

Enfermedad de Graves DR3

se administra al inicio y se continúa usando por su gran efectividad y bajo

costo, aunque tiene efectos colaterales indeseables, algunos de los cuales
son serios, como la neutropenia. En los últimos años se han incorporado
anticuerpos monoclonales contra diferentes componentes del sistema in -
mune como citocinas y receptores de citocinas, entre otros; los resultados
son buenos ya que se logra la remisión de la enfermedad por tiempo pro-
longado, si bien el efecto a largo plazo no se conoce porque no se tiene la
experiencia de 50 años con esos tratamientos. En tiempos más recientes
se introdujeron otros modificadores biológicos de la respuesta inmune
como las preparaciones de CTLA­4 con inmunoglobulina ; esta prepa-
ración funciona bloqueando la interacción de los linfocitos T autorreactivos
mediante el bloqueo del CD28 con el ligando CDS0/86 o B7 de las células
presentadoras de antígeno; el resultado es que se detiene la activación de
linfocitos T autorreactivosy los pacientes con artritis reumatoide mejoran
notablemente. La desventaja de todos los modificadores biológicos es su
alto costo, que se justifica, por otro lado, porque cambian la historia natural
de la enfermedad. En la Tabla 17­7 se listan algunos modificadores biológi-
cos que se administran en diferentes enfermedades autoinmunes.

TABLA 17-7.
Ejemplosde modificadoresbiológicosde la respuesta inmune
utilizadosen enfermedadesautoinmunes.

Certolizuman pegol TNF­a

Trastuzumab HER2(factor de crecimiento epidérmico humano)
Adalimumab TNF­a
Gemtuzumab CD­33
ozogamicina
Efalizumab CD­11a
Golimumab TNF­a
Eculizumab Proteína CS del complemento
Palivizumab Glucoproteína F del virus respiratorio sincitial (VRS)
Nimotuzumab EGFr (receptor del factor de crecimiento epidérmico)
Natalizumab 1 nteg ri na­a4
Panitumumab EGFr (receptor del factor de crecimiento epidérmico)

ERRNVPHGLFRVRUJ
232 PARTE 11

Desde hace ya mucho tiempo se administra un grupo de medicamen-

tos contra enfermedades autoinmunes que también se emplea para tratar
o evitar el rechazo de trasplantes; a este grupo pertenecen los llamados in-
munosupresores que, como su nombre indica, tienen un efecto de disminuir
la respuesta inmune. El uso de los inmunosupresores sin vigilancia médica
hace que los efectos indeseables colaterales como la infección, entre muchos
otros efectos graves, se incrementen. En el año 2009 se clasificaron los in-
munosupresores en dos grandes grupos de acuerdo con su efecto sobre los
linfocitos B productores de anticuerpos IgM específicos para antígeno. En
un grupo se encuentran el micofenolato mofetilo (MlvfF), el metotrexato y la
ciclosporina A, que no afectan la producción de anticuerpos IgM específicos
para el antígeno; el otro grupo incluye la prednisona (PDN), la azatioprina
(AZ1) y la ciclofosfamida (CYC), que tienen un gran efecto supresor de la
respuesta de anticuerpos IgM específicos para antígeno.

Conclusión
La tolerancia es una respuesta fisiológica del sistema inmune muy impor­
tante para la salud humana. La pérdida de tolerancia origina enfermedades
autoinmunes. Algunas enfermedades autoinmunes se asocian con ciertos
haplotipos, como la espondilitis anquilosante, que se relaciona con el HLA­
827. La tolerancia puede inducirse con facilidad mediante la administra-
ción de autoantígenos por la vía oral, lo cual se utiliza como estrategia para
el control de enfermedades autoinmunes y alérgicas. El futuro en el campo
de los trasplantes es evitar el rechazo inmunológico. Lo anterior puede lo­
grarse con la inducción de tolerancia, por lo que está bajo intensa investi­
gación en todo el mundo.

~ ---~------~--~·~-~-~--~-~--
~wwv/i Véase en sitio web ~- C
____ _,___ -- ---~-
• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
 La respuesta inmune y capítulo

enfermedades mediadas por

mecanismos inm unoléglcos
en la piel
OLIVERIO WELSH LOZANO, MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA,
JORGE OCAMPO CANDIANI Y LUCIO VERA

Resumen conceptual
La piel es una de las barreras anatómicas del sistema inmune y por lo tanto
contiene células y moléculas cuya participación en la inmunidad es clave
para el control de las infecciones no sólo de la piel sino de todo el orga­
Contenido
nismo, de tal manera que las alteraciones físicas de este órgano predispo­
o Resumen conceptual
nen al desarrollo de enfermedades infecciosas. Existen otras enfermedades o Introducción
de la piel con signos y síntomas variados cuyos mecanismos de daño son o La estructura histológica de la piel
de origen inmunológico. Entre éstas se encuentran las dermatitis por con­ o La participación de las células de
tacto y enfermedades autoinmunes como las enfermedades ampulosas, la la piel en el sistema inmune
vasculitis, la psoriasis, la esclerodermia y el vitiligo, entre otras. También se Células de Langerhans
presentan lesiones de la piel que aparecen después de un trasplante de
Oueratinocitos
médula ósea, como la enfermedad injerto contra huésped.
Melanocitos
'"''""'!"."'"=""'"'­"'=~~~'""'"'"':~­­~~...,.."1'7';'='"~=~:­~:­.­"""=:7""'~~:­'":'~~:;::"'!"::':"=­­=""
0
o Las células del sistema inmune
que participan en la piel
Células cebadas o mastocitos
Introducción Linfocitos T
La piel es un órgano extenso que se considera parte de los órganos se- Células NK
cundarios o periféricos del sistema inmune como el bazo y los ganglios Linfocitos B
linfáticos; representa una línea de defensa entre el organismo y los agentes Macrófagos
infecciosos del medio ambiente. o Ejemplos de enfermedades de la piel por
La integridad de la piel y las mucosas constituye una defensa mecánica mecanismos inmunológicos de daño tisular
contra la invasión microbiana; además contribuye con ácidos grasos, pH Urticaria (mecanismo 1)
ácido, defensinas, catelicidinas y otros factores que colaboran en la resisten- Pénfigo vulgar (mecanismo 11)
cia contra la infección. Esclerodermia (mecanismos 11, 111 y IV)
Las catelicidinas y las defensinas son péptidos antimicrobianos ge- Síndrome de Stevens­Johnson
nerados por los queratinocitos. Cuando su producción es deficiente, la piel (mecanismos 11 y IV)
es sujeta a infecciones bacterianas y micóticas. Dermatitis atópica (mecanismos 1 y IV)
En la piel se desarrollan complejas reacciones inmunológicas que son Vitiligo
inducidas por agentes físicos, químicos, biológicos y neoplásicos. Ahí inter- Enfermedad injerto contra huésped
actúan efectores tanto de la inmunidad innata o nativa como de la inmuni- (EICH) (mecanismo IV)
dad adquirida o adaptativa. Psoriasis (mecanismos 11 y IV)
Vasculitis (mecanismos 11, 111 y IV)
La estrúcturahistológicade la piel Micosis fungoides
La piel está formada por dos capas: la epidermis y la dermis. En estas dos o Conclusión
regiones existe una gran cantidad de células y mediadores químicos que
participan en la respuesta inmune del hospedero. La epidermis está com-
puesta por la capa basal, varias capas en el estrato de Malpighi, la capa de

ERRNVPHGLFRVRUJ
234 PARTE 11

Epidermis

Dermis

A Glándula sudorípara Folículo piloso B

FIGURA 18-1 A. Esquema de la estructura histológica de la piel que muestra la distribución de las dos capas que la
constituyen. B. Microfotografía de un corte histológico de piel donde se observa la epidermis y la dermis.

la granulosa y el estrato córneo (Figura 18­lA y B). En la mucosa, el estrato

córneo y la capa de la granulosa están ausentes. Las células de la mucosa y
las de la epidermis están unidas por varias proteínas de adhesión que en las
enfermedades autoinmunes pueden ser el blanco de la respuesta inmune y
contribuir a la lesión tisular.
Las moléculas que se producen en la epidermis son: citocinas y pép­
tidos antibacterianosde la familia de las defensinas, varias familias de
caderinas y proteínas que componen la estructura de los desmosomas como
las desmogleínas, las desmocolinas, las placoglobinas y las desmoplaquinas.
Todas estas proteínas pueden ser el blanco de autoanticuerpos y causar la
formación de dermatosis ampulosas suprabasales autoinmunes.

La participaciónde las células de la piel en el sistema inmune

Células de Langerhans
Las células de Langerhansson células dendríticas con la capacidad de
funcionar como células presentadoras de antígenos. Se localizan en la
epidermis y la dermis; constituyen del 1 % al 3 % de las células de la piel y
son las encargadas de activar la señal de alarma cuando antígenos químicos
y/o microorganismos traspasan la piel. Las células de Langerhans expresan
en su membrana receptores que reconocen patrones moleculares asociados
con patógenos (PAMP, del inglés pathogen associated molecular patterns) y
migran de la piel con el antígeno a través de los vasos linfáticos a los ganglios
regionales. Alli activan las células T vírgenes y/o los linfocitos T de memoria
en los casos de antígenos conocidos previamente por el sistema inmune.

Que ratin ocitos

Los queratinocitos constituyen el 90% de las células de la epidermis y su
función principal es la síntesis de queratina, colágena y factores de creci-
miento. Los queratinocitos también funcionan como células accesorias
en el sistema inmunitario; expresan moléculas MHC 1yMHC11, así
como moléculas de adhesión. Además expresan en su membrana moléculas
de reconocimiento de PAMP y agentes químicos. Regulan el movimiento de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍJULO 18 235

células a través de la piel y producen sustancias mediadoras de la inflama-

ción como citocinas, quirniocinas y péptidos antibacterianos. Estas células
tiene la capacidad de distinguir entre los microorganismos comensales y los
patógenos.

Melanocitos
Los melanocitos son derivados embriológicamente del neuroectodermo;
sintetizan melanina, molécula protectora de la radiación ultravioleta, y nu-
merosas citocinas que intervienen en la inflamación de la dermis y la epi-
dermis. Estas células son blanco de la respuesta inmune que culmina con la
despigmentación en pacientes con vitiligo.

Las célulasdel sistema inmuneque participanen la piel

Células cebadas o mastocitos
Se originan en la medula ósea y pasan a los tejidos de la dermis; se sitúan
próximas a vasos sanguíneos, linfáticos, nervios, folículos pilosos, glándulas
sebáceas y sudoríparas. Presentan un receptor para la fracción constante
o Fe de la IgE que es el receptor de alta afinidad o Fct:RI. Las células
cebadas tienen un papel importante en la hipersensibilidad inmediata me-
diada por IgE; sintetizan y liberan histamina, heparina, prostaglandina D2
y leucotrienos B4 y C4, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8 y IL-13, factor estimulador de
colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, del inglés granulocyte, ma-
crophage colony stimulatorfactor), 1NF y RANTES.

LinfocitosT
La epidermis contiene linfocitos T activados que expresan moléculas de ad-
hesión CLA que se unen a otras moléculas como la selectina, expresada en
células endoteliales de los vasos sanguíneos. Los linfocitos dérmicos T CD4
se localizan alrededor de los vasos sanguíneos, en tanto que los CDS están
dispersos en la dermis.
Los linfocitos epidérmicos previamente activados por las células de
Langerhans migran a través de las venas poscapilares y se colocan en la
epidermis, donde expresan el receptor de antígeno de células T (TCR) alfa-
beta o gamma-delta.

Células NK
Las células NK son las encargadas de la vigilancia inmunológica tumoral y
pueden activarse automáticamente. Destruyen la célula blanco por contacto
directo y/o en asociación con inmunoglobulinas, con activación del com-
plemento.

LinfocitosB
Los linfocitos B, después de la diferenciación a células plasmáticas, produ -
cen los anticuerpos que participan en la respuesta inmune específica y
tienen un papel importante en enfermedades autoinmunes como reaccio-
nes a medicamentos, anemias hemolíticas, penfigoide, lupus eritematoso,
poliarteritis nodosa, artritis reumatoide, enfermedad del suero, choque ana-
filáctico y eritema nodoso. Este último puede ser inducido por fármacos,
virus o enfermedades granulomatosas crónicas, como tuberculosis, lepra y
coccidioidomicosis. Los complejos inmunes generados que se fijan en los
vasos sanguíneos y la activación de complemento estimulan la producción
de un fenómeno inflamatorio importante que en el caso de arteriolas termi-
nales puede ocasionar necrosis del sitio afectado.

ERRNVPHGLFRVRUJ
236 PARTE 11

TABLA 18-1 _ •----~- _ • --~-~-., '' ~- r ---,-,.,,..-~--- •¡_ -

. ··. - · . ~ Anticuerpo C) . · '. . _ . ·· _ -- , • _ .. . - , .

Mecanismo inmunológico · ,Tipo.. célula efectora· _ · . · ": ·'. Enfermedad .. _ ,_ .-
predominantede daño tisular , ' ' ~ .. ¡ ... ; ' " - ­J}, ~ .;,, "~~ ~ 1 - ~ ;• - ' 1 ... ·-

de algunas enfermedades lgE Urticaria, angioedema, anafilaxis

que afectan la piel humana 11 lgG e lgM Vitiligo, epidermólisis ampulosa, esclerodermia,
según la clasificación de Gell y liquen plano, lupus, pénfigo vulgar
Coombs.
111 lgG e lgM Vasculitis, eritema hodoso, lupus

IV Célula T Dermatitis por contacto, vitiligo, SSI, ENT, liquen

plano, EICH, psoriasis, vigilancia tumoral

Macrófagos
Son células asociadas con las respuestas de inmunidad innata y adquirida
y participan en la fagocitosis y muerte de microorganismos fagocitados, así
como en la presentación de antígenos. Aumentan en número después de
daño local en la piel y son atraídos por células de la inflamación. Los macró-
fagos participan en la producción de citocinas, prostaglandinas, leucotrienos
;~ Células que participan y reactivos derivados del oxígeno. Liberan factores de crecimiento y parti-
en la respuesta cipan en la reparación tisular. Producen Il.l-o; IL-6, IL-10, IL-12, TNF-a,
inmuneen la piel TGF­p y MIP-1.
= Células de Langerhans:
fagocitosis y presentación de Ejemplosde enfermedadesde la piel por
antígenos.
• Oueratinocitos: fagocitosis,
mecanismosinmunológicosde daño tisular
presentación de antígenos y Es importante mencionar que en casi todas las enfermedades que se des-
producción de citocinas. criben a continuación predomina uno de los mecanismos de daño celular
• Melanocitos: producción de y 'tisular de la clasificación de Gell y Coombs. Sin embargo, durante la evo-
citocinas proinflamatorias. lución puede participar más de un mecanismo simultáneamente. A con-
•Células cebadas: síntesis tinuación se presentan algunos ejemplos de enfermedades que son repre-
y liberación de _sustancias
sentativas de los diferentes mecanismos de daño (Tabla 18­1).
vaseactivas y cítocinas,
•Linfocitos T CD4 y T CD8:
producción de citocinas y
Urticaria (mecanismo 1)
citotoxicidad, respectivamente. Es un síndrome, es decir un conjunto de signos y síntomas, que presentan
• Linfocitos B: se diferencian los pacientes con este tipo de reacción que afecta la piel y las mucosas. Se
a células productoras de caracteriza por edema y ronchas pruriginosas ocasionadas por edema
anticuerpos. vasomotor transitorio circunscrito a la dermis; la reacción dura algunas
•Células NK: citotoxicidad y horas. La Figura 18­2 presenta fotografías de dos pacientes distintos con
vigilancia antitumoral.
urticaria. Este tipo de reacción puede originarse por la ingestión de algu­
• Macrófagos: fagocitosis,
nos medicamentos o fármacos, o de ciertos alimentos como mariscos,
presentación de antígenos y
producción de citocinas.
chocolate y huevo. En ocasiones la urticaria se debe a alergenos inhalados
y a infecciones; también puede acompañar a algunas enfermedades gene-
ralizadas, picaduras de insectos y artrópodos.

FIGURA 18-2 Urticaria por fármacos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO18 237

Las ronchas se originan poi la vasodilatación localizada, que produce

. ,~ características clínicas e
aumento de la permeabilidad capilar dependiente de sustancias como his- · inmunopatológicasde
tamina, cininas, serotonina, prostaglandinas y acetilcolina que las células la urticaria
cebadas secretan. La desgranulación de dichas células es activada por facto-
•,Ederna y ronchas pruriginosas
res del complemento, fármacos y agentes que pueden actuar por reacciones con duraclón de algunas horas.
dependientes de IgE o mecanismos desconocidos. •Originada por medicamentos o
alimentos (mariscos, chocolate,
Pénfigo vulgar (mecanismo 11) huevo, entre otros), alergenos
El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad que predomina en adul­ inhalados, infecciones,
tos y es secundaria a pérdida de la adhesión entre los queratinocitos, picaduras de insectos y
artrópodos.
llamada acantólisis, causada por autoanticuerpo s contra las estructu­
• Desgranulación de células
ras de adhesión intercelular de los queratinocitos epidérmicos. Los
­ cebadas activada por
autoanticuerpos son en su mayoría IgG4; en raras ocasiones el anticuerpo corriblernento y por reacciones
detectado es IgA. derendientes de lgE.
Los pacientes en remisión tienen principalmente autoanticuerpos IgGl •Aumento de la permeabilidad
y la actividad de la enfermedad se correlaéiona con los títulos de los mis- capilar por sustancias
mos. Los anticuerpos se dirigen sobre todo contra la desmogleína 3, que es vasoactivas.
una molécula de adhesión de queratinocitos, y con menos frecuencia contra
desmogleína 1 y 4. La inmunofluorescencia directa de la piel perilesional
demuestra IgG o IgA en un patrón retiforme intercelular en la epidermis.
El diagnóstico se hace mediante biopsia e inmunofluorescencia
,@ Caraaerísticas clínicas e
inmunopatológicasdel
directa o indirecta. Los fármacos más empleados en el manejo del pén-
pé.nfigo vulgar
figo vulgar son: glucocorticoides, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato
•Predomina en adultos.
mofetilo, leflunomida, ciclosporina y, en casos de difícil manejo, rituximab,
•Se presenta acantólisis por
etanercept y plasmaféresis (Figura 18­3). producción de anticuerpos
lgG o lgA, antidesmogleína 3,
Esclerodermia(mecanismos11, 111 y IV) 1 y 4 (protéfnas de adhesión
La esclerodermia es una enfermedad del tejido conectivo de origen intercelular de queratinocitos).
desconocido. Se caracteriza por alteraciones inflamatorias y fibrosis de la •El diagnóstico se realiza por
piel, órganos internos, articulaciones y huesos; es progresiva y crónica. La biopsia e inmunofluorescencia.
• La actividad de la enfermedad
patogenia de la esclerodermia se resume fundamentalmente en tres fases:
está en relación con los títulos
vasculopatía, inflamación y fibrosis. La interacción anormal entre las cé-
de autoanticuerpos.
lulas endoteliales, mononucleares y fibroblastos conduce a la producción de •Tratamiento: inmunosupresores
citocinas inductoras de fibrosis, lo que genera un exceso de colágena. Se han y plasmaféresis.
identificado algunos componentes de la cascada de mediadores primarios y

FIGURA 18-3 Pénfigo vulgar.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 238 PARTE 11

FIGURA 18-4 Esclerodermia en paciente con anti-Scl-70 positivo.

secundarios involucrados tales como: el factor de crecimiento transformante

,~ Características ~línicas e
beta (TGF-~, del inglés transforming grow factor), el factor de crecimiento
inmu11opé;ltológkas de
la escler('.Ji:lermia del tejido conectivo (FCTC), el factor de crecimiento derivado de plaquetas
(FCDP), la endotelina-1 (ET-1) y otras citocinas y quimiocinas.
• Enfermedad ~el tejido
conectivo, progresiva y crónica.
En la mayoría de los pacientes con esclerodermia se detectan autoan-
•Se presenta con vasctllopatía, ticuerpos contra componentes celulares. Tres de estos autoanticuerpos
inflamación y fibrosis: son específicos de la enfermedad; uno con especificidad anti­centrómero
• ProauccióR exeesiva ele (ACA), otro anti­topoisomerasa­1 (anti­Scl­70) y otro anti­RNA polime-
colágena. ­ rasa 111. Se han identificado otros tipos de autoanticuerpos dirigidos contra
• Citocinas ir:ivolúcfradas: TGF­~, estructuras nucleolares, citoplasmáticas, de membrana, componentes de la
FCTC, FF­CDP y .ET­1. matriz extracelular y fibroblastos. La topoisomerasa-1 es una proteína que
• Antieuerpos es12edficos de la participa en la regulación del enrollarniento del ácido desoxirribonucleico
enfermedad: aAti­Scl~ZQ, ACA, o DNA. Los anticuerpos anti-Scl-70 están presentes en el suero del 30% al
anti­topojsomerasa 1 y anti­RNA
70% de los pacientes con esclerodermia difusa, y se asocia fuertemente con
polimernsá 111. •
el riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar. Por otro lado, los ACA se detectan
en 22% a 40% de los pacientes con esta enfermedad y con más frecuencia en
aquéllos con la variedad limitada. Los anticuerpos anti-RNA polimerasa III,
una de las enzimas implicadas en la transcripción del DNA, se encuentran
en un 4% a 33% de los pacientes con la forma difusa de la esclerodermia y
se relacionan con compromiso renal. La presencia de estos autoanticuerpos
constituye un marcador de mal pronóstico (Figura 18­4).
,fi) CaracteríSticasclínicas
e inmunopatológicas Síndrome de Stevens-Johnson(mecanismos11 y IV)
del síndr9mede Es un eritema multiforme vesiculobuloso de la piel, la boca, los ojos y los
Stevens-Johnson genitales; actualmente se considera la etapa inicial de una reacción dér-
•Eritema multiforme mica cuya presentación más grave es la necrólisis epidérmica tóxica.
vesiculobuloso en piel, boca, En la Figura 18­5 se presentan fotografías de dos pacientes con esta enfer-
ojos y genitales.
medad. Los factores asociados incluyen la ingestión de ciertos fármacos, la
•La forma más grave es una
exposición a varias sustancias químicas, infecciones virales del tipo herpes
necrólisis epidérmica tóxica.
•Se origina por la exposición
simple, infecciones bacterianas, etc. Los fármacos que más se vinculan con
a ciertos fármacos, sustancias la aparición de este síndrome son: pirazolonas, fenobarbital, penicilina, sul-
11. químicas, infecciones fonamida, trimetoprim, sulfametoxazol, nitrofurantoína, metotrexato, qui-
nolonas, teofilina, psicofármacos y alopurinol.
¡ bacterianas y virales.
· •Es un síndrome de La fisiopatología incluye tanto la respuesta inmune humoral como la
' hipersensibilidad con depósito
de complejos inmunes y
celular, En estos enfermos se produce un síndrome de hipersensibilidad
por una reacción antígeno-anticuerpo, con depósito de complejos in­
toxicidad por células T sobre munitarios que ocasiona necrosis de los epitelios cutáneo­mucosos.
queratinocitos. También se ha propuesto que en la aparición del síndrome secundario al
•Tratamiento: eliminación
uso de fármacos, los metabolitos activos de estos medicamentos se com-
del agente causal y uso de
portan como haptenos unidos a proteínas en las membranas de las células
esteroides o inmunoglobulina
intravenosa.
epidérmicas. Éstos inducen una toxicidad directa mediada por linfocitos T
citotóxicos y macrófagos con liberación de citocinas. De esta forma se genera

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 18 239

FIGURA 18-5 Síndrome de Stevens-Johnso

n secundario a anticonvulsivos.

necrosis celular directa o se induce la expresión de proteínas promotoras de

la apoptosis de los queratinocitos. El tratamiento consiste en suspender el
/ii) Característkas clínicas e
inmunopatológicas de
medicamento desencadenante y administrar esteroides o inmunoglobulina la dermatitisatópica
intravenosa.
• Enfermedad eccematosa
pruriqinosacon prédorninio en
Dermatitis atópica (mecanismos 1 y IV) áreas de flexión.
Enfermedad eccematosa pruriginosa con predominio en áreas de flexión •Se produce aumento de los
(Figura 18­6) y asociada con incrementos de IgE, rinitis alérgica y asma -. El niveles de lgE, rinitis alérgica 'f
80% de los enfermos tiene cifras altas de IgE que orientan hacia el ori­ asma.
gen atópico. Muchos afectados presentan disminución transitoria de IgA • Disminución transitoria de lgA
en los primeros meses de vida.
durante los primeros meses de vida.
• Disminución de los linfocitos T y
En la inmunopatología de esta enfermedad puede participar la dismi-
susceptibilidad a iñJecciGnes.
nución de linfocitos T; por ello los enfermos presentan susceptibilidad a • Liberación de mediadores
infecciones. Se observan muchos cambios funcionales en células de Lan- vasoactivos de los mastocitos.
gerhans, queratinocitos, eosinófilos y mastocitos. Hay prurito nocturno en = Factores agravantes: calor, frío,
todas las fases del sueño y se sugiere que neuropéptidos como la sustancia textiles sintéticos, jabones y
P podrían liberar mediadores de los mastocitos capaces de producir vaso- detergentes. .
¡, Deficieneia de péptidos
antimicrol:>ianos.
•Tratamiento: lubricantes,
antihistamínicos, esteroides e
. [Link].

FIGURAS 18-6 Dermatitis atópica del lactante (izquierda) y del adulto (derecha).

ERRNVPHGLFRVRUJ
240 PARTE 11

dilatación y prurito. Factores como el calor, el frío, algunos textiles sintéti-

cos, jabones y detergentes agravan el padecimiento. Los pacientes son más
susceptibles a S. aureus y esto puede estar relacionado con una alteración
en la inmunidad innata, ya que se ha demostrado una deficiencia de pépti-
dos antimicrobianos como catelicidinas y defensinas alfa. El tratamiento es
a base de lubricación, antihistamínicos, esteroides tópicos, inhibidores de la
calcineurina, talidomida, ciclosporina e interferones, además de las medidas
generales y de higiene personal.

Vitiligo
El vitiligo es una enfermedad crónica caracterizada por manchas acrómicas
e hipocrómicas, por lo general sin alteraciones sistémicas. La enfermedad
puede estar localizada o diseminada. En su etiología se han considerado
factores inmunológicos humorales y celulares, genes defectuosos en la pro-
FIG.18­7 Paciente con vitiligo disemi- ducción de enzimas depuradoras de radicales libres, alteraciones en las hor-
nado. monas inductoras de melanogénesis, así como interacciones neuroinmuno-
lógicas. Al momento actual no se conoce con exactitud la causa de esta
enfermedad. En la Figura 18-7 se muestra una fotografía de un paciente
con vitiligo diseminado.
En los individuos con esta enfermedad se describen alteraciones in-
/~ Características clínicas e munológicas que conducen a la destrucción de melanocitos y pueden pre-
inmunopatológicas del sentar autoanticuerpos circulantes contra diversos tejidos. En el suero de
vitiligo muchos pacientes se han identificado anticuerpos contra melanocitos,
•Enfermedad crónica anticuerpos contra tirosinasa, anticuerpos antinucleares, anticuerpos
caracterizada por manchas antitiroideos, así como proteínas relacionadas con las tirosinasas 1-2
acrómicas e hipocrómicas y factores de transcripción SOX 9 y SOX 10. En el vitiligo la inmunidad
localizadas o diseminadas. celular está alterada, ya que las células T infiltran la epidermis alrededor de
= La etiología es desconocida, las lesiones, en especial los linfocitos T CDS. También se han encontrado
pero se consideran factores linfocitos T citotóxicos específicos para melanocitos en sangre periférica de
inmunológicos, genétiC0s y
algunos pacientes.
hormonales.
•Se producen autoanticuerpos
antimelanocitos que dan lugar a
Enfermedad injerto contra huésped (EICH) (mecanismo IV)
su destrucción. La enfermedad injerto contra huésped se observa principalmente en
•Se han encontrado linfocitos pacientes que recibieron un trasplante de células hematopoyéticas y,
T citotóxicos específicos para en menor proporción, en inmunocomprometidos receptores de transfusión
melanocitos. sanguínea sin irradiación.
Se han demostrado diferentes mecanismos de autoinmunidad en la
forma aguda y crónica, pero el origen de los mismos no se comprende del
todo. Esta enfermedad se manifiesta aun cuando el donador y el receptor
sean hermanos y compartan HLA idénticos.

Enfermedad injerto contra huésped en su presentación aguda

Se ha considerado la participación de las células NK en modelos murinos,
pero no existe respaldo en estudios con humanos. Cada vez se está más
cerca dé confirmar que las células responsables del padecimiento son los
linfocitos T, ya que los CD4 y los CDS siempre se encuentran en los tejidos
afectados y la gravedad de la enfermedad está en relación con el número
de dichas células, La participación de los queratinocitos es muy importante,
pues tienen la capacidad de inducir o incrementar el proceso inflamatorio
con producción de IL-1, que estimula la célula endotelial para sintetizar
moléculas de adhesión intercelular (ICAM, del inglés intercellular adhesive
molecule) tipo 1 o CD54. Se ha demostrado que algunos pacientes llegan a
ser quimeras completas del donador de forma temprana mientras que otros
permanecen como quimeras mixtas, los primeros con enfermedad injerto

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO18 241

contra huésped aguda y los segundos libres de la misma o con grado mo-
derado.

Enfermedad injerto contra huésped en su presentación crónica

La enfermedad injerto contra huésped crónica tiene muchas característi-
cas de las enfermedades autoinmunes similares a las del tejido conectivo.
Se caracteriza por infiltrado de células T sin células B o NK, con dominio
de los linfocitos T CDS; sin embargo, el queratinocito es el blanco de la
enfermedad y contribuye a incrementar el proceso inflamatorio, con
producción de TNF-cx e IL- Io; En las variedades liquenoide y esclerodermi-
forme se observan anormalidades epidérmicas similares, a las que se agrega
esclerosis superficial con depósitos de colágena parecida a la de una cica-
triz. Esto sustenta la teoría de que el inicio del proceso inflamatorio común
produce fibrosis, con gran actividad de los fibroblastos (Figura 18­8). Hay =Los queratinocitos producen
aumento del factor de crecimiento transformante beta en la variedad escle- IL­1 e IFN­a e incrementan el
rodermiforme, que parece ser la principal citocina estimulante de la activi- proceso inflamatorio.
dad de los fibroblastos. La hiperpigmentación posinflamatoria apoya esta = La forma aguda puede
teoría, ya que sugiere que la melanodermia es secundaria a la muerte de los evolucionar a la forma crónica
queratinocitos. El timo puede dañarse por el régimen profiláctico utilizado con infiltrado de linfocitos T.
o por el desarrollo de la enfermedad injerto contra huésped aguda. En el •Tratamiento: medicamentos
curso de la enfermedad injerto contra huésped crónica, el timo pierde la ca- inmunosupresores.

pacidad normal para eliminar las células autorreactivas y éste puede ser un
mecanismo clave en la patogenia. La forma aguda de la enfermedad injerto
contra huésped es el principal factor de riesgo para padecer la forma crónica.

FIGURA18-8 Enfermedad injerto contra huésped crónica después de tras-

plante de médulaósea,

ERRNVPHGLFRVRUJ
242 PARTE 11

FIGURA 18­9 Psoriasis vulgar en placas.

El tratamiento también es con esteroides y ciclosporina, así como terapia de

rescate con ciclofosfarnida, azatioprina, metotrexato, talidomida, tacrolimus,
micofenolato y rapamicina.

Psoriasis (mecanismos 11, y IV}

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria que afecta al 2% de lapo-
blación caucásica. Se presenta con placas eritematosas bien delimitadas de
diferentes tamaños cubiertas por escarnas plateadas, en particular en zonas
de extensión y piel cabelluda (Figura 18-9). Puede afectar articulaciones y
producir una artritis grave. Tiende a ser hereditaria y el locus de susceptibi-
lidad a la psoriasis se encuentra en los cromosomas 6, 17, 4, 3, 19y16.

A_lteraciones inmunológicas en pacientes con psoriasis

,fi) Característka~~clínicas
e inmunopatológicas Esta susceptibilidad puede ser influenciada por polimorfismos en varios
de la psoriasis alelos de citocinas como IL-1, IL-6, IL-10, IL-12y1NF-a. Se presenta una
proliferación aumentada de queratinocitos y recambio epidérmico,
= Enferrnedad inflamatoria_ que
afecta al 2% de la población además de acumulación de neutrófilos, cambios inflamatorios con
caucásica. elongación de los capilares papilares e infiltrado mononuclear con cé-
•Se presentan piafas lulas T activadas. También se acompaña de una función anormal de qui-
- eritematosas en Riel: cubiertas miotaxis de neutrófilos y defectos en la cascada de AMPc o del metabolismo
por escamas plateáda~; del ácido araquidónico.
principalmente én zonas de Las células T constituyen infiltrados inflamatorios densos en la dermis
extensión y piel cabelluda." papilar con linfocitos CD4, mientras que en la epidermis son CDS. Estas
•Puede involucrar articulaciones, células T son de memoria y la acumulación celular es mediada por la in-
produce artritis grave y la teracción de ligandos de glucoproteínas y receptores de quimiocinas en la
susceptibilidad se hereda.
superficie de la célula T (CLA, ICAM-1, CDlla/LFA-1, receptor de quimio-
= Existe proliferación aumentada
cina 10), junto con varias moléculas de adhesión en el endotelio vascular
de queratinocitos y recambio
epidérmico. (P-selectina, E-selectina, ICAM-1, quimiocina CCL27). Estas moléculas son
•Acumulación de neutrófilos; responsables de la unión de células Tal endotelio de las vénulas poscapi-
infiltrado de células T CD4 y lares y promueven la extravasación y migración hacia la matriz extracelular.
CD8 activadas. · - El 1NF-a induce a los queratinocitos para que produzcan IL-8 y defensinas,
• Ouimiotaxis de neutrófilos . las cuales se encuentran en gran cantidad en la epidermis de los pacientes.
anormal y defectos en· el Existen algunas teorías de la semejanza molecular entre proteínas de
metabolismo del ácido queratinocitos y de estreptococos, también comparten epítopos con la que-
araquidónico. ratina 6, y pueden actuar como autoantígenos. Esto puede dar lugar a que se
•El TNF-a estimula la producción · produzca una reacción cruzada y desencadenar la afección cutánea. El trata-
de IL-8 por los querati119cltos.
miento de la psoriasis puede ser local: esteroides, análogos de vitamina
•Tratamiento: inmunosupresores.
D, antralina y ácido salicílico; o sistémico: fototerapia, metotrexato,
análogos de la vitamina D,
anticuerpos antieitocinas. acitretina, ciclosporina A, ésteres de ácido fumárico y biológicos (anti-
TNF-a, LFA-1/CDlla).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO
18 243

Vasculitis (mecanismos 11, 111 y IV)

Los ineítanismos de producción de la vasculitis afectan la piel y ahí se
refleja el daño mediado por complejos inmunitarios circulantes, anti-
cuerpos antiendoteliales e inmunidad mediada por células.
Las reacciones de Arthus tipo IIl ocurren cuando el antígeno se une
a anticuerpos del isotipo IgG o IgM y activa la secuencia clásica de la cas-
cada del complemento. Un ejemplo de esto es la vasculitis leucocitoclástica.
El mecanismo inmunológico tipo II es operante cuando los anticuerpos se
dirigen contra blancos antigénicos endoteliales, lo cual también puede ob-
servarse en pacientes con lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide,
dermatomiositis y esclerodermia (Figura 18-10). En estas enfermedades se
genera lo que típicamente se conoce como vasculopatía trombogénica. La
identificación del tipo y calibre de los vasos implicados y del patrón de in-
flamación es fundamental para clasificar e identificar la posible causa del FIGURA18­10 Vasculitisen un pacien-
proceso vasculítico. te con lupus eritematoso sistémico.

Micosis fungoides
Es un linfoma cutáneo multifocal de linfocitos T CD4, debido a que se
halla involucrado el sistema linforreticular; los ganglios y órganos internos
también se ven afectados. Se caracteriza por manchas eritematosas pru-
riginosas en tronco, glúteos y piernas, que evolucionan a placas y forman
tumores (Figura 18-11). Puede presentarse atrofia cutánea, eritrodermia y
ulceraciones. Hasta el momento se desconocen las causas específicas de esta
enfermedad.
Las lesiones de estos pacientes están infiltradas por linfocitos T que
expresan citocinas del tipo Th2. La inmunohistoquímica de piel suele ser
CD3+, CD4+, CD45RO+, CDS-, CD20- y CD30-. El tratamiento depende de
la etapa al momento del diagnóstico e incluye fototerapia, esteroides tópi-
cos, retinoides, inmunomoduladores tópicos, radioterapia, IL-2, metotrexato
y trasplante de médula.

,Q Caract;rísticas. ~ínicas ,fii)_ Caract~rísti~asclínieas

e inmunopatológicas e inmunopatológicas
de la vasculitis de la micosis fungoide
•Se presenta en LES, artritis • Linfoma cutáneo multifocal de
reumatoide, dermatomiositis y linfocitos T CD4, con expresión
esclerodermia; se caracteriza de citocinas Th2.
por una vasculitis trombogénica. •Están afectados los ganglios y'
•El daño se debe a complejos órganos internos.
inmunes circulantes, anticuerpos •Se caracteriza por manchas
1
antiendoteliales lgG o l§JM con eritematosas y pruriginosas en
i
activación de complemento y
a la inmunidad mediada por
células.
tronco, glúteos y piernas, que
evolucionan a tumores.
• i:'uede presentarse atrofia
l!
¡
•Se produce vasculitis cutánea, eritroderrnia y 1
'j
granulomatosa en tuberculosis, ulceraciones.
enfermedad de Crohn., •La etiología se desconoce.
sarcoidosis y corno secuela de •Tratamiento: fototerapia,
herpes zóster. irimunomoG!uladores,·
•Tratamiento: enfocado en la radioterapia, inrnunosupresorés,
enfermedad de base y en retinoides y trasplante de
inmunosupresores. médula ósea. FIGURA 18­11 Etapa tumoral de la
micosis fungoide.

ERRNVPHGLFRVRUJ
2~ PARTE 11

Conclusión
La respuesta inmune que se produce en la piel está dada por las células
que la constituyen, incluidos queratinocitos, melanocitos, células de Lan­
gerhans, macrófagos, linfocitos T CD4 y T CD8. Estas células realizan activi­
dades importantes para la inmunidad innata, entre ellas fagocitosis, presen­
tación de antígenos, citotoxicidad y producción de citocinas. La piel también
contiene péptidos antimicrobianos y ácidos grasos que limitan la entrada
de microorganismos patógenos. Una alteración en las funciones de sus
componentes o la pérdida de la integridad de este órgano puede dar lugar
a infecciones por hongos y bacterias. Además, la piel puede verse afecta­
da por las diferentes reacciones inmunológicas que resultan de enferme­
dades por hipersensibilidad como las dermatitis, las de origen autoinmune
como la esclerodermia o reacciones postrasplante como la enfermedad
injerto contra huésped. Los tratamientos se basan en la administración de
inmunosupresores como los esteroides, anticuerpos monoclonales dirigi­
dos contra las citocinas proinflamatorias y recientemente la aplicación de
inmunoglobulina intravenosa.

wWw' Véase en sitio web "' C

• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
lnmunoleqía de los
trasplantes d,e órganos,
tejidos y células. Pruebas de
h lstocom pati b.i 1 ldad
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Resumen conceptual
El trasplante de órganos, tejidos y células es cada vez más frecuente en
todo el mundo. El avance de la tecnología biomédica hizo posible la mejor
selección de los donadores y el control del rechazo de los trasplantes con
el uso de los inmunosupresores. Por otro lado, los antibióticos para com­
batir las infecciones secundarias a la administración de inmunosupresores
permitieron una mejor sobrevida de los pacientes. El descubrimiento de
que el rechazo de los órganos trasplantados es una respuesta inmunológica
Contenido
o Resumen conceptual
condujo luego a entender el control genético de la respuesta inmune. Ac­
tualmente se realizan trasplantes de córnea, piel, cuero cabelludo, hueso, o Introducción
riñones, hígado, corazón, médula ósea, páncreas, pulmón, etc. La falla de o Existen diferentes tipos de trasplantes
este procedimiento a largo plazo sigue siendo el rechazo del órgano o te­ o Las complicaciones en los trasplantes
jido trasplantado. El futuro de los trasplantes está en la inducción de to­ o Por qué se rechazan los trasplantes
lerancia al tejido trasplantado y en la manipulación genética de animales
o Los antígenos HLA o de trasplante
para donar órganos "humanizados". La tipificación del grupo sanguíneo y y la histocompatibilidad
de los antígenos de histocompatibilidad (HLA, del inglés histocompatibility
o Los tipos de rechazo
leucocyte antigens) es un paso obligatorio en el trasplante de órganos de
donador vivo. En el caso de donación de órganos de un cadáver, no es ne­ Rechazo hiperagudo
cesaria la tipificación del HLA, pero sí es obligatoria una prueba cruzada de Rechazo agudo
linfocitotoxicidad. En ambas situaciones clínicas descritas son imperativas Rechazo crónico
las pruebas básicas de seguridad microbiológica, como la detección del o El tratamiento de los rechazos de órganos
virus de la inmunodeficiencia humana, de hepatitis By C, citomegalovirus
Tratamiento de inmunosupresión
y otros. Los trasplantes pueden clasificarse según el origen del órgano o acorde con la etapa del trasplante
tejido trasplantado en autólogos, alogénicos y xenogénicos.
o Un trasplante especial: el
trasplante de médula ósea
o La inducción de tolerancia,
una realidad limitada
o Las pruebas de histocompatibilidad
Introducción o El futuro de los trasplantes
El término trasplantar significa mover o cambiar de lugar algo; en el caso de la o Conclusión
medicina se refiere a células, órganos o tejidos. El cambio de órganos de un ser
vivo a otro ha sido intentado por los médicos desde hace más de un siglo con
un éxito que ha durado desde unas horas hasta años, pero casi irremediable-
mente el destino final es el rechazo o pérdida del tejido trasplantado. Varios
avances en diferentes áreas de la medicina han contribuido al éxito actual en
casi todos los trasplantes; entre ellos se encuentran el conocimiento de la
compatibilidad inmunológica entre donador y receptor, la mejoría en
los procedimientos quirúrgicos, el desarrollo de antibióticos e inmu-
nosupresores, y el uso de técnicas de laboratorio de biología molecular.
ERRNVPHGLFRVRUJ
246 PARTE 11

El hallazgo de que el rechazo de los trasplantes es un fenómeno que se

debe a una respuesta inmunológica por incompatibilidad de los tejidos
se obtuvo primero en animales de experimentación y muy rápido se llegó
a la misma conclusión en el caso de los trasplantes humanos. Por esta ra-
zón cuando se trasplantantejidos propios no hay rechazo, ya que son
reconocidos como propios (en inglés selj). El rechazo puede presentarse
minutos después de realizado el trasplante o muchos años más tarde; en el
rechazo hiperagudo o inmediato, que afortunadamente ya casi no se pre-
senta en nuestro país, los anticuerpos naturales o isohemaglutininas contra
los antígenos ABO del sistema sanguíneo son los responsables, aunque no
la única causa, como se detalla más adelante en este capítulo. En ambas
situaciones clínicas participan los anticuerpos contra antígenos presentes ·
en el órgano o tejido trasplantado. A mediados del siglo pasado, en Francia,
el doctor J. Dausset encontró que con cierta frecuencia el suero de mujeres
multíparas aglutinaba los glóbulos blancos de la sangre periférica de dona-
dores sanos (leucoaglutinación). Algunos años después se identificó que lo
que se estaba reconociendo por los anticuerpos aglutinantes eran los an-
tígenos HLA. Por otro lado, el doctor George Snell, en Estados Unidos de
América, encontró que los ratones tenían en la superficie de los linfocitos
unas moléculas codificadas por genes localizados en el cromosoma 17. Este
hallazgo fue fundamental para la descripción posterior de la región H-2 de
ese cromosoma y de los productos de esos genes conocidos luego como las
moléculas de clase l. Mientras tanto, en otro laboratorio, el doctor Baruj Be-
nacerraf demostró de varias formas que la respuesta inmune en los ratones
está bajo control genético. Los genes que participaban en el control de la
respuesta inmune estaban localizados en una región llamada Ir (de immune
response). Luego otros investigadores estudiaron la estructura química de
los productos de esos genes y ahora se conocen como moléculas de clase
II. Los doctores Snell, Dausset y Benacerraff compartieron el Premio Nobel
en el año 1980. Es importante señalar que las moléculas de clases 1 y 11
poseen una extraordinariasimilitud en la estructuraquímica con otras
moléculas, que en conjunto pertenecen a la llamada superfamilia de
las inmunoglobulinas , ya que comparten con los anticuerpos una gran
homología, como se describió en otro capítulo de este libro. Los doctores E.
Donnall Thomas y [oseph E. Murray recibieron el Premio Nobel de Medicina
en 1990 por sus trabajos que contribuyeron al trasplante de órganos y tejidos
en humanos.
Los trasplantes que proceden de tejidos propios, también llamados au-
tólogos, como piel, cuero cabelludo, hueso, venas y arterias, no se rechazan
por la compatibilidad total de los antígenos de histocompatibilidad. En cam -
bio, los órganos o tejidos provenientes de otras personas o de animales
(xenotrasplantes) , cuando se trasplantan al hombre son finalmente recha-
zados; no obstante, modificaciones de ciertos genes en embriones creados
para servir como fuente de órganos y tejidos están cambiando este hecho,
lo que representa una posibilidad a corto plazo para lograr mayor éxito en
la prevención del rechazo.

Existen diferentestipos de trasplantes

Los trasplantes pueden clasificarse de acuerdo con el origen del órgano o
tejido trasplantado de la siguiente manera:

1. Trasplantesautólogos o [Link] aquellos que se realizan

con tejidos propios y por lo tanto no existe el rechazo ni la necesidad
de utilizar inmunosupresores. Esta forma de trasplante incluye los

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO19 247

autoinjertos de hueso, piel, cuero cabelludo, vasos sanguíneos, sangre y

células hematopoyéticas.
· ;fiiDiferentes tipos . , ,.., .
de trasplantes y ... ~--"
Los autoinjertos de piel se utilizan con mucha frecuencia en me- complicaciones · ­: · e, -

dicina con fines terapéuticos en casos de quemaduras extensas o en la

,. • Autólogos: se realizan con "' "
corrección de defectos con fines cosméticos. tejidos propios, no requieren
El trasplante de células hematopoyéticas autólogas se emplea hoy irirnunosupresores: se injerta
en día para tratar varias enfermedades como se describe con detalle en hueso, piel, cuero cabelludo,
otro capítulo de este libro. vasos sanguíneos, sangre y !·

Las autotransfusiones de sangre son recomendadas para pacientes células hematopoyéticas.

que se van a someter a cirugías de carácter electivo en las que se anticipa • Xenogénicos: se practican con
una posible necesidad de sangre, ya que una fuente segura es la propia órganos de animales a humanos
sangre, que puede ser extraída 2 o 3 semanas antes del procedimiento o entre animales de diferentes
de cirugía. especies; son rechazados
inmediatamente.
2. Trasplantesxenogénicos o xenotrasplantes . Son los que se realizan
• Alogénicos: se efectúan entre
con órganos de animales a humanos o entre animales de diferentes
individuos de la misma especie,
especies. Como se mencionó en un párrafo anterior, este tipo de tras­ ­ pueden ser de donadores vivos
plantes es rechazado de manera inmediata, a lo que se llama re­ o cadavéricos, genéticamente
chazo hiperagudo. Existen empresas de biotecnología en Europa que relacionados o no.
están trabajando para realizar modificaciones de genes de especies • Singénicos: se logran con
como los cerdos para que sean usados como donadores futuros de ór- facilidad entre animales con
ganos, lo cual sería una fuente muy segura de este tipo de trasplante. el mismo fondo genético o
La ingeniería genética y la biología molecular han avanzado conside- en seres humanos gemelos
rablemente y cada vez están más cerca de lograr esto que antes parecía idénticos; no se presenta
un sueño imposible. rechazo.
•Las complicaciones son:
3. Trasplantes alogénicos o alotrasplantes. Son los más comunes en la
rechazo, infecciones y
medicina actual. El término se refiere a aquellos que se realizan entre
cáncer debido al uso de
individuos de la misma especie; pueden ser de donadores vivos y inmunosupresores, y pérdida de
aquí también se incluye la donación cadavérica. Los donadores pue­ la función o vida útil del órgano
den estar genéticamente relacionados con el receptor, pero no nece­ trasplantado.
sariamente, ya que gracias a los registros nacionales e internacionales
de trasplantes están disponibles células y tejidos de otras personas en el
mundo. En esta categoría están los trasplantes entre primos, hermanos
y otros familiares.
4. Trasplantes singénicos o isoinjertos. Este tipo de trasplante se logra
con facilidad entre animales de laboratorio, por ejemplo, entre ratones,
ya que existen cepas de roedores con el mismo fondo genético, es decir,
el mismo H-2, que es el equivalente del HLA humano. En el caso de
los seres humanos este tipo de trasplantes sólo se logra cuando existen
gemelos idénticos, es decir, univitelinos, en los que el fondo genético es
prácticamente el mismo y por lo tanto no se presenta el rechazo; por
desgracia esto es muy poco frecuente en la población general (Figura
19­1).

Ratón Ratón
BALB/c BALB/c

Trasplantes
xenogénicos
Trasplantes
alogénicos ~
/">». - ~
/">». Tras~[Link]
s1ngen1cos

FIGURA 19·1. Esquema que muestra los diferentes tipos de trasplantes: xenogénicos (se realizan con órganos entre es-
pecies diferentes), alogénicos (se efectúan entre individuos de la misma especie) y singénicos (se practican entre
especies genéticamente iguales).
ERRNVPHGLFRVRUJ
248 PARTE 11

Las complicacionesen los trasplantes

Las complicaciones que los pacientes trasplantados presentan son:

l. Infecciones como consecuencia de la inmunosupresión que los pacien-

tes reciben para favorecer la aceptación del órgano trasplantado.
2. El rechazo, que es una complicación que ya casi no se presenta de forma
hiperaguda o inmediata, pero a la larga es el factor que determina la
pérdida de la función y vida útil del órgano trasplantado.
3. La incidencia de cáncer se incrementa conforme pasa el tiempo por el
uso de medicamentos inmunosupresores.

Por qué se rechazan los trasplantes

En párrafos anteriores y en otro capítulo de este libro se señaló que las
diferencias antigénicas [Link] células son reconocidas por el sistema in-
mune y esto despierta una respuesta compleja en contra de ellos. Todos los
antígenos ajenos (en inglés non-selj) que se reconocen como no propios son
eliminados del organismo. En el caso de las células de los órganos o teji-
dos trasplantados, los antígenos de los eritrocitos como ABO, Rh, Duffy,
Kid, Lewis y otros, las moléculas antigénicas que se expresan sobre la
superficie de los glóbulos rojos y de todas las células nucleadas del
organismo, obviamente también están presentes en todos los órganos tras-
plantados; por esta razón no se trasplantan órganos entre personas incom-
patibles en estos antígenos del sistema ABO. La fuente fundamental del
rechazo son los antígenos de trasplante o antígenos del complejo mayor de
histocompatibilidad o HLA (de human leucocyte antigens). Estos antígenos se
denominan moléculas de la clase I e incluyen todas las variantes polimórfi-
cas: HLA­A, HLA­B y HLA­C. También se reconocen y rechazan las molé-
culas de la clase II: HLA­DP, HLA­DQ y HLA­DR. Existen otras moléculas
llamadas de clase III que comprenden algunos componentes del sistema del
complemento, pero estas moléculas de clase 111 no son polimórficas y no
son el blanco del rechazo en los trasplantes .

Los antígenosHLA o de trasplantey la histocompatibilidad

Como se mencionó ya en este capítulo, el blanco común en el rechazo cró-
nico son los antígenos de trasplante o HLA, que son moléculas de clases I
y II expresadas en la superficie de todas las células nucleadas del organismo.
Estos antígenos son proteínas codificadas por genes que se localizan
en el brazo corto del cromosoma 6 humano y son el equivalente de los
antígenos H-2 del cromosoma 17 de los ratones. El conjunto de genes
que codifican para tales antígenos se conoce como complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC, de majar histocompatibility complex) para dife-
renciarlos de otros genes que codifican para proteínas menos antigénicas
denominados complejo menor de histocompatibilidad que tienen mucho
menos impacto en el rechazo de trasplantes.
La función de los antígenos HLA o de histocompatibilidad no es
Cítocinas
(IL­2,IFN­y) producirproblemas médicos de rechazo con los [Link] realidad
estas moléculas funcionan como presentadoras de antígenos. Recuérdese
que los linfocitos T CDS reconocen los antígenos presentados en el contexto
FIGURA 19-2. Esquema que muestra el
reconocimiento antigénico en el con-
de las moléculas clase I, como se observa en la Figura 19­2.
texto del MHC clases 1 o 11 entre la Los antígenos HLA son extraordinariamentepolimórficos, es de-
CPA(célula presentadora de antígeno) cir, son diferentes de una persona a otra. Se heredan de forma mendeliana
y las células del aloinjerto, y después simple de padres a hijos, de manera que lo que recibimos y expresamos son
entre los linfocitos CD4+ o CDS+. dos alelos, como se ejemplifica en la Tabla 19­1. Existen diferentes alelos

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO19 249

TABLA 19-1
Polimorfismo de las moléculas HLA clases I, 11 y 111 de importancia
en trasplantes.

Alelos de HLA clase 1 2496

Alelos de HLA clase 11 1032

Alelos de HLA clase 111 106 /~Los antígenosHLA

o de trasplante y la
histocompatibilidad
para las moléculas HLA y este polimorfismo es mayor con las moléculas de •El blanco común en el rechazo
clase I, seguidas por las moléculas de clase II; las menos polimórficas son crónico son los antígenos de
las moléculas de clase III. trasplante o HLA.
El polimorfismo es grande en los antígenos HLA-A, HLA-B, HLA-C y •Las moléculas de clase 1, con las
variantes polimórficas HLA­A, 8
HLA- D, y la gran diversidad de variaciones da idea de la dificultad para que
y e, se expresan en la superficie
exista compatibilidad completa entre donadores y receptores, aun dentro de
de todas las células nucleadas.
la misma familia (Tabla 19­2). Se han descrito más de 9000 alelos del HLA •Las moléculas de clase 11,
de clase I y más de 3000 de la clase II. HLA­DP, DO y DR, se expresan
El recordatorio de cómo se heredan los genes del MHC (capítulo 10) en la superficie de las células
permite entender por qué es más fácil que dos hermanos tengan mayor presentadoras de antígeno:
compatibilidad entre ellos que entre los padres y sus hijos; por tanto, monocitos, macrófagos, células
la sobrevida del órgano trasplantado es más alta cuando se realiza un tras- dendríticas y linfocitos 8.
plante entre hermanos compatibles que entre padres e hijos (Figura 19­3). •La función de los antígenos HLA
Las moléculas de clase II también son muy polirnórficas y funcionan en o de histocompatibilidad no es
la presentación de antígenos a los linfocitos T CD4. Las moléculas de clase producir problemas médicos
con el rechazo de trasplantes.
11 se expresan en la superficie de células presentadoras de antígeno,
• Los linfocitos T CD8 reconocen
como monocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos B.
los antígenos presentados en
el contexto de las moléculas
Los tipos de rechazo clase l.
•Las moléculas d~clase 11 sirven
El rechazo de los trasplantes se clasifica según el tiempo que transcurre en-
para presentar antígenos a los
tre el procedimiento quirúrgico y la aparición de los síntomas o signos del linfocitos T CD4.
rechazo de la manera que se describe a continuación.

TABLA 19-2
Cuadro con algunas variantes polimórficasdel HLA-A, HLA-B, HLA-C y HLA-D. Un estimadoes de
9000 polimorfismosclase 1 y de 3000 clase 11 de importanc
ia en trasplantes.
. • . •º"."""'~ . , "·º .-., ••
· · · ,,!~Antígenos HLA ·
'~r.·~~>

A B C O
. A 1, A2, A203, A21 O, A3, 85,87,8703,88,812,813,814, Cw1, Cw2, Cw3, Cw4, Dw1, Dw2, Dw3,
A9, A 1O,A11, A 19, A23(9), 815,816,817,818,821,822, CwS, Cw6, Cw7, Cw8, Dw4,Dw5, Dw4,
A24(9), A2403, A25( 10), B27, 835, 837, 838(16) 839(16), Cw9(w3), Cw1 O(w3) Dw5,Dw6, Dw7,Dw8,
A26(109), A28, A29(19), 83901,83902,B40,84005,841, Dw9, Dw1 O,Dw11 (w7),
A30(19), A31(19), A32(19), 842, 844(12), 845 (12), 846, 847, Dw 12, Dw13, Dw14,
A33(19), A34(·1 O), A36, A43, 848, B49(21), B50(21), 851(5), Dw15, Dw16, Dw17(w7),
A66(1 O), A68(28), A69(28), B5102, B5103, B52(5), B53, B54(22), Dw18(w6), Dw19(w6),
A74(19),A80 B55(22), B56(22), B57(229), B58(22), Dw20, Dw21, Dw22,
B59, B60(40), 861 (40), 862(15), Dw23, Dw24, Dw25,
B63(15), B64(14), 867, 870, 871(70), Dw26
872(70), B73, B74, B75(15), B76(15),
B77(15}, B7801, B8101, 88201,
Bw4, 8w6

ERRNVPHGLFRVRUJ
250 PARTE 11

100

90
.8
(¡j
:~
Qi
"O 80
Cll
"O
­­Hermanos
's HLA idénticos
~
..o 70
o
(/) ...... Hermano con
Q)
"O
haplotipo diferente
~
o
60 ­­­Padre

50
o 2 3 4 5

Años después del transplante

FIGURA 19·3. Porcentaje de sobrevida de los trasplantes cuando se realizan entre

hermanos y entre padres e hijos.

Rechazo hiperagudo
Se presenta minutos después de realizado el trasplante; afortunadamente
este tipo de rechazo es muy raro en la actualidad. La causa principal es la
incompatibilidad del grupo sanguíneo en el sistema ABO entre el donador
y el receptor. Aquí hay que recordar las reglas básicas de la compatibilidad
en la transfusión de sangre, como se detalla en el capítulo 15, pero puede
decirse que es absolutamente indispensable respetar la regla: en caso de in-
compatibilidad ABO no se realiza el trasplante. La segunda razón por la
cual ocurre esta forma de rechazo hiperagudo o inmediato es porque existen
anticuerpos circulantes contra antígenos del sistema HLA en el receptor del
trasplante. La tercera causa es muy rara y se presenta cuando se trasplantan
órganos de animales a seres humanos.
El mecanismo inmunológico común en estos casos es la existen-
cia de anticuerpos en la sangre del receptor contra antígenos presentes
en la superficie de células o tejidos trasplantados del donador. La reacción
antígeno-anticuerpo activa de inmediato el complemento por la vía clásica
y además se activa el mecanismo de coagulación, lo cual hace que se formen
coágulos o trombos que interrumpen el paso de la sangre y producen isque-
mia; esa falta de irrigación causa la necrosis del tejido trasplantado.
La forma efectiva para prevenir esta forma de rechazo es la observa-
ción rigurosa de la prueba cruzada, en la que se mezcla suero del receptor
con eritrocitos del donador, y también la prueba cruzada de suero del recep-
tor con linfocitos del donador.

Rechazo agudo
Por lo general esta forma se presenta varios días después de realizado el
trasplante, aunque el tiempo puede variar de 1 a 2 semanas. Como en las
otras formas, existen manifestaciones clínicas sistémicas y locales del
rechazo que incluyen desde dolor y fiebre, hasta disminución progresiva
de la función del órgano trasplantado. La causa no son los anticuerpos
preexistentes como en el caso del rechazo hiperagudo, pero los anticuer-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO19 251

pos dirigidos contra antígenos HLA son, junto con los linfocitos T, los que
tienen siempre una participación directa muy importante. Debe recordarse
que más del 10% de los linfocitos circulantes reconoce a los antígenos
(aloantígenos) HLA no propios. Este número es muy grande comparado
con el reducido número de linfocitos T que responden a los antígenos co-
munes que no son los aloantígenos, como los que están presentes en los
patógenos microbianos. Los linfocitos T reconocen a los aloantígenos
y se activan; como resultado de esta activación, proliferan, producen
citocinas inflamatoriasy lisan directamente las células trasplantadas.
En esta etapa del rechazo participan además células como las citotóxicas
naturales o NK, que también contribuyen a la lisis de las células rechaza-
das; puede incluso participar el mecanismo de citotoxicidad dependiente de
anticuerpo e independiente de complemento (ADCC, de antibody dependeni
celi-mediated cytotoxicity).
El tiempo de aparición de los síntomas y signos del rechazo es diferente
si se trata del primer trasplante o si es el segundo. En la primera ocasión las
manifestaciones de rechazo aparecen a los 14 días y en el segundo esto se
acorta a 3 días. Los cambios tisulares que acompañan esta forma de rechazo
pueden ilustrarse con trasplantes de piel en ratones incompatibles en sus ,fi) Lostipos de rechaz~
antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad, que se llama H-2 en •Rechazo hiperagudo: ocurre
los ratones. En este caso, entre los días 3 y 7 se observa histológicamente la minutos después de realizado el
trasplante, por incompatibilidad
aparición de vasos sanguíneos que al día 10 postrasplante revascularizan la
de grupo sanguíneo (sistema
piel trasplantada y aparece luego la cicatrización y aceptación del rechazo
ABO) o por anticuerpos
siempre cuando exista compatibilidad. En el caso contrario, la intensa revas- preformados contra HLA en el
cularización aparece infiltrada por gran cantidad de células inflamatorias y receptor; en la actualidad es
el tejido trasplantado se esfacela, es decir, se cae. En esta ocasión se observa muy raro.
además trombosis de vasos sanguíneos y necrosis de la piel. Cuando se •Rechazo agudo: por lo general
hace un segundo trasplante de piel proveniente del mismo fondo genético tiene lugar 7 días después
incompatible, el rechazo sucede en 3 días, como se mencionó antes; esto de efectuado el trasplante,
demuestra la existencia de memoria inmunológica para el rechazo de tras- con manifestaciones clínicas
plantes incompatibles. sistémicas y locales; participan
En trasplantes humanos esta forma de rechazo puede prevenirse rea- células T y NK.
•Rechazo crónico: se presenta
lizando pruebas cruzadas en el laboratorio. Para ello se hace reaccionar
meses o años después de
células mononucleares de la sangre venosa periférica del donador con el
realizado el trasplante, es
suero del receptor; si el receptor tiene anticuerpos circulantes contra algún prácticamente inevitable y el
antígeno del donador, el complemento se activa y las células se mueren por órgano trasplantado pierde
lisis. Esto puede detectarse con un instrumento llamado citómetro de flujo o poco a poco su función.
directamente en un microscopio de luz con ayuda de un colorante supravital
como el azul tripano u algún otro.

Rechazo crónico
Este término se refiere al proceso que aparece después de un tiempo de
realizado el trasplante, generalmente meses o años. Es prácticamente in-
evitable, ya que todos los alotrasplantes que se hacen en la actualidad, con
excepción de los efectuados en gemelos idénticos, tienen esta forma de re-
chazo. El blanco del rechazo son los aloantígenos presentes en el tejido
trasplantadoy debido a eso se pierde de maneragradual la función del
órgano trasplantado

El tratamientode los rechazos de órganos

El tratamiento del rechazo siempre está dirigido a mantener un equilibrio
entre· una inmunosupresión suficiente para evitarlo, pero no mayor
para prevenir las infecciones, las cuales ocurren si se sobrepasa, aunque
sea levemente, ese equilibrio.
ERRNVPHGLFRVRUJ
252 PARTE 11

En otra sección de este capítulo se mencionó que los pacientes tras-

plantados en general sufren complicaciones serias: la primera de ellas es
el rechazo del órgano o tejido trasplantado, la segunda es la infección, la
tercera la aparición de algún tipo de cáncer y la cuarta complicación son las
propias de los medicamentos que se administran como tratamiento del
rechazo. Una quinta forma de complicación es la pérdida de la función
inmunosupre sora de algunos medicamentos biológicos, como los anti-
cuerpos monoclonales, que por contener antígenos extraños o"no propios"
inducen una respuesta inmune de anticuerpos que interfiere con su efecto
biológico porque neutraliza su efecto inmunosupresor.
En los primeros años de la práctica de los trasplantes en humanos se
utilizó suero hiperinmune proveniente de animales inyectados con ti-
mocitos humanos que se conoció con el nombre de suero o globulina anti-
linfocítica. Luego, con la llegada de la tecnología monoclonal se emplearon
anticuerpos monoclonales anti­CD3 ya que este marcador se localiza en
la membrana de todos los linfocitos T. Estas dos formas de bloqueo de la res-
puesta inmune no son específicas y producen inmunosupresión y aumento
considerable de infecciones; además, son proteínas extrañas que pierden su
eficiencia e inducen la enfermedad del suero, una forma de hipersensibili-
dad de tipo III de la clasificación de Coombs y Gell. Después se utilizaron di-
ferentes fármacos como la prednisona, que tiene un efecto inmediato, muy
rápido, pero igual suprime todo el sistema inmune, y la azatioprina , cuyo
metabolito activo es la 6-mercaptopurina, extraordinariamente eficiente en
el control del rechazo, pero que produce inmunosupresión porque inhibe
la proliferación de todos los linfocitos al igual que la ciclofosfamida y el
metotrexato. Todos éstos son mielotóxicos y por tanto afectan la producción
de todas las células, es decir, afectan de forma grave la hematopoyesis. La
ciclosporina A significó un gran avance en el control de rechazo; es un
antibiótico producido por un hongo y de manera selectiva sólo tiene efecto
en las células que inician su proliferación, pero es nefrotóxico y esto limita
su utilidad; junto con FK­506 o tacrolimus, son inhibidores de la calci-
neurina. Otros medicamentos incluyen el micofenolato mofetilo (MMF),
que inhibe la síntesis de novo de las purinas y tiene un efecto similar a la
azatioprina, y la rapamicinao sirolimus, un antibiótico de la familia de los
macrólidos efectivo en el control del rechazo que no es nefrotóxico.
En años recientes se han sumado otros medicamentos inmunosupre-
sores como los anticuerpos monoclonales además del anti­CD3, los an­
ticuerpos contra el receptor de IL­2 o anti­IL­2 R. Los anticuerpos qui-
méricos de fusión ratón - humano como el daclizumab y el basiliximab, que
previenen la activación de los linfocitos T, se usan con mayor frecuencia en
el control del rechazo. Finalmente el anticuerpo monoclonal quimérico anti-
CD20 que se emplea para el tratamiento de casos de linfoma no Hodgkin
y que tiene como blanco los linfocitos B, evita la formación de anticuerpos y
por ello se utiliza en el control de rechazo agudo y crónico de trasplantes.
Recientemente se han obtenido buenos resultados con un compuesto bio-
lógico formado por dos proteínas de fusión que son B7 de la célula presen­
tadoray CD28 de los linfocitos T (CD80/CD81 y CTLA­4).

Tratamiento de inmunosupresión acorde

con la etapa del trasplante
l. Tratamiento inmunosupreso r de acondicionamiento : se inicia antes
del trasplante y tiene como finalidad disminuir al máximo posible el re-
chazo. Para esta etapa se emplean anticuerpos monoclonales anti-CD3.
2. Tratamiento de mantenimiento de la inmunosupresión , para evitar
o disminuir la intensidad del rechazo; es tan relevante como el anterior

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO19 253

ya que será necesario de porvida. En esta etapa se utiliza la combinación

/~ El tratamientode los
de corticosteroides (prednisona o metilprednisolona) con alguno de los rechazos de órganos
fármacos inhibid ores de la calcineurina, como la ciclosporina A o el ta -
•Acondicionamiento: se inician
crolimus, y un medicamento inhibidor de la proliferación de linfocitos,
inmunosupresores antes del
como la azatioprina, el micofenolato de mofetilo o el sirolimus. trasplante para disminuir al
3. Tratamiento de los episodios agudos de rechazo: se administra máximo posible el rechazo;
cuando la inmunosupresión de mantenimiento no ha sido suficiente se emplean anticuerpos
para evitar esta forma de rechazo; se trata con corticoesteroides a dosis monoclonales anti­CD3.
mayores de las empleadas en la terapéutica de mantenimiento, pero por •Mantenimiento de la
un período corto, mientras se controla este episodio. También se admi- inmunosupresión para evitar
nistran anticuerpos monoclonales anti-CD3 e incluso medicamentos o disminuir la intensidad
del rechazo. Se combinan
antiproliferativos, como AZT o azatioprina.
corticosteroides (prednisona) e
Es importante recordar que todos los medicamentos mencionados tie- inhibidores de la calcineurina
(ciclosporina A) y de la
nen efectos colaterales o no deseados que van desde inducir hiperglucemia,
proliferación de linfocitos
hipertensión y descalcificación en el caso de los esteroides, hasta nefrotoxi-
(azatioprina).
cidad en el caso de la ciclosporina A. Todos ellos, sin excepción, en diferentes •Se recurre al tratamiento de los
dosis favorecen las infecciones. episodios agudos de rechazo
La búsqueda de medicamentos para evitar el rechazo no termina porque, cuando la inmunosupresión
como se mencionó en otro párrafo, todos los trasplantes terminan siendo re- de mantenimiento no ha
chazados tarde o temprano. La única forma teórica para evitar el rechazo es sido suficiente; se trata con
mediante la inducción de tolerancia; aunque se han logrado avances consi- corticosteroides a dosis
derables todavía se está lejos de esa utopía. En fecha reciente se aprobaron mayores, anti­CD3, AZT o
para usarse en humanos nuevos productos inmunológicos que interfieren azatioprina.
con las señales coestimuladoras necesarias para la activación de los linfocitos = Estcs medicamentos tienen
efectos colaterales como inducir
T. Recuérdese que las señales coestimuladoras entre CD80/CD81 (B7) de las
hiperglucemia, hipertensión,
células presentadoras profesionales con la CTLA-4 de los linfocitos T CD4 descalcificación o nefrotoxicidad
(CD28) son un requisito indispensable para que los linfocitos T se activen; de y favorecer las infecciones.
lo contrario se hacen anérgicos, es decir, no responden. Precisamente esto
es lo que hace un producto llamado belatacept, que consiste en una proteína
de fusión doble, por un lado tiene un dominio de la molécula CTLA­4 y una
cadena pesada de la inmunoglobulina humana IgG, que recientemente se
ha utilizado con éxito en el control de rechazo. Otros anticuerpos que inter-
fieren con otras moléculas coestimuladoras están en intensa experimenta-
ción para conocer su posible utilidad en el control del rechazo.

Un trasplanteespecial: el trasplantede médula ósea

Es importante recordar que la médula ósea es un órgano primario del
sistema inmune, lo cual quiere decir que es inmunocompetente y la fuente
continua de células para los órganos inmunes periféricos o secundarios. Los
trasplantes iniciales de médula ósea se hicieron en ratones que eran letal-
mente irradiados y luego se reconstituían con la inyección intravenosa de
células de médula ósea provenientes de ratones singénicos. En pacientes
con enfermedades graves y mortales, como algunas leucemias, se intentó
usar la radiación y la mielosupresión o ablación con medicamentos inmu-
nosupresores con éxito en cuanto a la repoblación de la médula ósea con
células provenientes del donador. La complicación más frecuente era la
infección como consecuencia de la supresión medular, seguida por la reac­
ción del injerto contra el huésped o GVHD (de graft versus host disease).
La tecnología biomédica actual ha mejorado mucho y en años recientes
un grupo de hematólogos mexicanos del Hospital Universitario de Mon-
terrey, Nuevo León, logró una reducción importante de los días de estan-
cia hospitalaria, el costo económico y la morbilidad en los pacientes que
requieren trasplante de células hematopoyéticas. En la actualidad se ha-
ERRNVPHGLFRVRUJ
254 PARTE 11

bla de trasplante de células hematopoyéticas, ya que las células madre

o totipotenciales se encuentran no sólo en la médula ósea sino también
en la sangre venosa periférica o en la sangre del cordón umbilical, por lo
que ahora la fuente de las células hematopoyéticas puede ser la sangre
periférica. En este último caso se inyecta factor estimulador de colonias de
granulocitos (G-CSF, de granulocyte colony stímulator factor) al donador de
las células antes del proceso, con lo cual se aumenta el número de células
CD34 en la médula, pero también en la sangre venosa periférica antes del
trasplante. Las células madre tienen en su superficie el marcador CD34 que
logra identificarse con un anticuerpo monoclonal que reconoce dicho antí-
geno, pero además se encuentra marcado con un agente que brinda color
llamado genéricamente fluorocromo, y mediante un procedimiento médico
asistido con instrumentos se consigue su recolección en un procedimiento
denominado aféresis. Las células hematopoyéticas pueden provenir de la
misma persona y entonces se habla de un autoinjertoo autotrasplant e.
Es importante recordar que en este tipo de trasplante no existe rechazo ni
necesidad de inmunosupresores, por lo que la morbilidad y la mortalidad
desaparecen. Cuando las células hematopoyéticas vienen de un dona­
dor, entonces se habla de un alotrasplantey por lo tanto es necesario em-
plear inmunosupresores de manera intensa para producir mielosupresión o
ablación, que conllevan el riesgo de infecciones graves.
El trasplante de células hematopoyéticas, células madre o troncales (en
inglés stem cells) se utiliza hoy en día con más frecuencia y ha mejorado
de manera notable la sobrevida de muchos pacientes con mieloma, aplasia
medular y otros padecimientos. Una de las complicaciones graves que se
observó desde el principio fue que la cantidad de inmunosupresores que
se administraba a los pacientes trasplantados producía un estado grave de
inmunosupresión, lo que obligó a desarrollar menos ablación o supresión
total de la capacidad hematopoyética de la médula ósea de los pacientes
receptores. Es importante señalar que la complicación grave en este tipo
/ii) Un trasplante e;pecial: de trasplantes es la aparición de la reacción GVHD, porque la médula ósea
el trasplante de médula que se trasplanta conserva su capacidad como órgano primario del sistema
ósea inmune y por lo tanto sus células desconocen a los antígenos del receptor.
= La médula ósea es un órgano Las manifestaciones clínicas de esta grave complicación son diarrea intensa,
primario inmunocompetente erupciones cutáneas y fiebre, entre otras. En esta forma de complicación
y la fuente continua de células es donde el tratamiento con la infusión de células T regulatorias autólogas
para los órganos inmunes generadas ex vivo ha mostrado resultados prometedores.
periféricos o secundarios. En ciertos casos de leucemia refractaria al tratamiento oncológico
• En pacientes con leucemias convencional se ha intentado con éxito usar el principio de injerto contra
se intentó la radiación y la
huésped en pacientes que se trasplantan con células madre alogénicas de
mielosupresión con éxito en
cuanto a la repoblación de
un donador vivo relacionado genéticamente pero no idéntico. La reacción
la médula ósea con células que se desencadena contra los antígenos de histocompatibilidad diferentes,
provenientes del donador. incluidos los presentes en las células leucémicas, termina por producir su
• Las complicaciones frecuentes destrucción a través de lisis, de allí el término de injerto contra leucemia.
sen infección y reacción injerto El trasplant e de células hematopoyéticas se utiliza en el tratamiento
contra huésped. de enfermedades como aplasia medular, Alzheimer, esclerosis múlti­
•Hoy se pueden autotrasplantar ple, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad de Parkinson, mieloma múl­
células madre de sangre venosa tiple, linfoma no Hodgkin, algunas enfermedades autoinmunes, como
o de cordón umbilical. lupus eritematoso sistémico que no responde al tratamiento convencio-
•Se utiliza en el tratamiento de
nal, y una lista creciente de padecimientos.
enfermedades como aplasia
medular, Alzheimer, esclerosis
múltiple, diabetes mellitus tipo la inducción de tolerancia, una realidad limitada
1, enfermedad de Parkinson y En teoría, la inducción de tolerancia es definitivamente la solución al pro-
mieloma múltiple, entre otras.
blema del rechazo de los trasplantes; sin embargo, todavía no se aplica a

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO19 255

todos los pacientes. Desde las observaciones de Owen sobre la presencia de

quimeras en gemelos bovinos hasta el año 2008 se han realizado progresos
con el establecimiento de quimerismo mixto por medio de varias técnicas
como las siguientes: a) con la infusión de células de médula ósea del dona-
dor antes del trasplante o el mismo día aunada a irradiación y reinfusión de
células preservadas en frío se logra establecer quimerismo, pero se pierde al
paso de los meses o años en algunos pacientes; b) infusión de células madre
mesenquimatosas: estas células son pluripotenciales y capaces de generar
hueso, tejido conectivo y mantener la hematopoyesis; e) infusión de linfoci-
tos T regulatorios expandidos ex vivo que expresan Fox P3, y d) infusión de
células regulatorias de macrófagos y dendríticas.
Están investigándose otras formas combinadas de inducir y mantener
tolerancia inmunológica para evitar el uso de los inmunosupresores y me-
jorar la sobrevida del injerto y los pacientes.
En los últimos años quedó claro que la unión del antígeno con su TCR
en el linfocito T no es suficiente para activar su función, se requiere la unión
de varias señales coestimuladoras que en conjunto con el TCR ayudan a
formar la sinapsis necesaria para la activación del linfocito T. Entre las seña-
les coestimuladoras están la unión de CTLA-4, CD28 y PD-Ll del linfocito
T con sus ligandos CD/80/86 en las células presentadoras. En el mercado
de medicamentos ya existen anticuerpos monoclonales antagonistas de
CD80/86 que empiezan a usarse en el control de cáncer y enfermedades
autoinmunes, así como en tolerancia a trasplantes. También se dispone de
antagonistas de CTLA-4 y otros anti-CD28 y anti-PD-Ll.

Las pruebas de histocompatibilidad

Como se mencionó con detalle en otro capítulo, existen dos categorías de
pruebas para la tipificación del haplotipo del HLA, a saber: las pruebas
de linfocitotoxicidad y las pruebas de biología molecular.
Las pruebas de linfocitotoxicidad se llevan a cabo poniendo en contacto
linfocitos de la sangre venosa periférica, que se obtiene con anticoagulantes
como la heparina, con anticuerpos contra las diferentes especificidades del
HLA (A, B o C), presentes en micropozos de placas de polivinilo o poliesti-
reno. Los anticuerpos se fijan a la superficie de los linfocitos si es que tienen
esa especificidad antigénica; después se agrega complemento y se produce
lisis de las células que son positivas, es decir, que tienen el antígeno espe-
}¡¡; L~s pruebas de
histocompat
ibilidad
cífico. Mediante la adición de un colorante supravital como la eosina-Y o el
• Existen dos categerías de
azul tripano se tiñen las células muertas y se cuentan bajo un microscopio pruebas para la tipificación del
de luz. haplotipo del HLA: las pruebas
Las pruebas de biología molecular están basadas en diferencias en el de linfocitotoxicidad y las
DNA que codifica para las moléculas de clase I o II, que, como ya se dijo, pruebas de biología molecular.
son los antígenos de HLA, y que desde el punto de vista químico son pro- • En las pruebas de
teínas codificadas por genes cuyo conjunto se denomina complejo mayor o linfocitotoxicidad se ponen
principal de histocompatibilidad (MHC, de majar histocompatibility complex). en contacto linfocitos con
anticuerpos específicos para
Existen varias de estas pruebas como la reacción en cadena de la polimerasa
HLA (A, B o C), presentes
o PCR, algunas de ellas con formato automatizado y robotizadas para hacer
en micropozos de placas;
el trabajo más rápido. En general estas pruebas son más sensibles y repro- se agrega complemento y
ducibles que las de linfocitotoxicidad y con menos margen de error humano. colorante, y se observa lisis de
las células que son positivas.
El futurode los trasplantes •Las pruebas de biología
molecular están basadas en
La información presentada en este capítulo evidencia que todavía existen diferencias en el DNA que
retos y oportunidades de mejora en relación con los trasplantes, al menos codifica para las moléculas HLA.
en las siguientes áreas:
ERRNVPHGLFRVRUJ
256 PARTE 11

l. Evitar el rechazo de los órganos trasplantados. En este campo la in­

ducción de tolerancia específica dejaría fuera la necesidad de utilizar
inmunosupresores y con ello desaparecerían las complicaciones graves.
La inmunosupresión y la tolerancia generadas con la administración de
anticuerpos monoclonales bloqueadores de señales coactivadoras de los
linfocitos T como CD2~/B7 y de CD40/CD40L son muy prometedoras.
La inducción de quimerismo con inyección de células madre de médula
ósea o de origen mesenquimatoso o de células T modificadas ex vivo
para generar tolerancia ha tomado auge en los últimos años.
2. Crear mejores medicamentos inmunosupresores con menos efectos
indeseables.
3. Generar anticuerpos monoclonales humanizados para evitar la acti-
vación de los linfocitos T y mejorar los anticuerpos monoclonales exis-
tentes dirigidos a bloquear las moléculas coestimuladoras.
4. Desarrollar técnicas de manipulación genética para prevenir el rechazo
de órganos provenientes de animales o xenotrasplantes a través de la
modificación de los genes de animales para introducir genes huma­
nos.
5. Producir biomateriales para modificar la función de los tejidos, lo que se
conoce como ingeniería de tejidos.
6. Elaborar mejores antibióticos para tratar las infecciones virales, micóti-
cas y bacterianas que aparecen como complicación de la inmunosupre-
sión.

Conclusión
En algunas enfermedades, los trasplantes de órganos y tejidos representan
la única solución viable para los pacientes. El número de trasplantes ha
aumentado de manera notable en todo el mundo gracias a avances como
mejores inmunosupresores que los disponibles a mediados del siglo pa­
sado, mejores antibióticos, la aparición de anticuerpos monoclonales, el
uso de G­CSF que mejora la producción de polimorfonucleares y mejores
pruebas para la histocompatibilidad. Existen serios problemas como las in­
fecciones, la aparición de algunas formas de cáncer después de varios años
de tratamiento inmunosupresor y, por último y de la mayor importancia,
que los órganos casi inevitablemente terminan por ser rechazados, salvo
en las situaciones muy raras de donación entre gemelos idénticos. Existen
grandes áreas de oportunidad en la inducción de tolerancia y en la genera­
ción de xenotrasplantes modificados genéticamente para evitar el rechazo.

e:;;:;; Véase en sitio web ..- C 1

• Autoevaluación
• Bibliografía
l • Imágenes li
l • Glosario
\_ j

ERRNVPHGLFRVRUJ
Re.s:puesta inmune
antitumeral y marcadores
tumorales piara la evoludén
y el pronóstico de, los
pacientes con cáncer, .
La inmunoterapia del cáncer 1

en el siqlo xn
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Contenido
o Resumen conceptual
o Introducción
Resumen conceptual o La etiología del cáncer
El sistema inmunológico mantiene un equilibrio homeostático en todo el
o Mecanismos inmunológicos de
protección contra el cáncer
organismo y elimina las células que son viejas, están dañadas o que pre­
sentan características anormales de crecimiento. La teoría de la vigilancia o La teoría de la vigilancia inmunológica
inmunológica es el marco teórico que sustenta la aseveración anterior. o Antígenos específicos y comunes
También se ha demostrado que el sistema inmune puede responder con de las células cancerosas
tolerancia al crecimiento neoplásico maligno, lo que explica la aparición y o Tolerancia a células cancerosas o falla del
extensión del cáncer, y es el blanco de la inmunoterapia en el siglo XXI. En la sistema inmune en pacientes con cáncer
respuesta inmune contra el cáncer intervienen los linfocitos T citotóxicos o lnmunosupresión de la respuesta
CD8, las células citotóxicas naturales o NK, los linfocitos T infiltrantes del tu­ inmune antitumoral
mor o TIL, las células dendríticas, los macrófagos activados, los anticuerpos o Inmunoterapia contra el cáncer
y las citocinas, entre otros elementos. Las células tumorales logran evadir Inmunoterapia activa
la respuesta inmune mediante diferentes mecanismos, algunos de los cua­ específica e inespecífica
les aún no se identifican. La inmunoterapia, que puede ser activa o pasiva,
La inmunoterapia pasiva
utiliza efectores inmunológicos para incrementar la respuesta antitumoral.
La forma activa se asemeja al proceso de inmunización para prevenir enfer­
Inmunoterapia inespecífica
medades infecciosas, pero todavía está lejos de ser una práctica común en o Marcadores tumorales y su utilidad médica
el tratamiento diario de los enfermos. La vacunación con proteínas del virus o Conclusión
del papiloma humano para prevenir el cáncer cervicouterino es un ejemplo
de la aplicación de la iQ_munoterapia activa. La forma pasiva incluye el uso
de anticuerpos unidos a moléculas toxicas, linfocitos T específicos contra
tumor y estimulados in vitro y linfocitos granulares grandes estimulados in
vitro con IL­2, la inyección de interferón y el empleo de anticuerpos mono­
clonales contra señales coestimuladoras, entre otros.
Los marcadores tumorales son moléculas que están presentes en la san­
. gre, la orina o en los tejidos malignos y su identificación y cuantificación re­
sultan útiles para el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de enfermos con
algunos tipos de cáncer. Estos marcadores incluyen el antígeno prostático
específico, el CA 125, el antígeno carcinoembrionario, la alfa­fetoproteína,
la gonadotropina coriónica, los receptores de estrógenos y de progeste­
rona, el antígeno específico de melanoma, etc.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 258 PARTE 11

1 ntroducción
El cáncer es una transformación neoplásica maligna de un tipo celular que
se caracteriza por un crecimiento desordenado e incontrolable. Es des-
ordenado porque invade y destruye los tejidos vecinos e incluso puede ex-
tenderse a través de la linfa o la sangre para alcanzar órganos distantes.
La aparición de células cancerosas en órganos o tejidos alejados del sitio
donde se formaron originalmente se llama metástasis. El cáncer es una
causa importante de muerte en el mundo y su tratamiento implica el gasto
de sumas multimillonarias; de allí la importancia de desarrollar medidas de
prevención adecuadas (incluidos la vacunación y el diagnóstico temprano)
y formas más efectivas y baratas de tratamiento.
El estudio del sistema inmunológico puede ayudar a entender el ori-
gen del mecanismo de diseminación del cáncer. De igual manera, con más
investigación podrían diseñarse pruebas de uso clínico para el diagnóstico
más temprano que el que se logra con las técnicas de imagenología médica
actual, así como utilizar efectores de la respuesta inmune como parte del
tratamiento médico.
La importancia de la respuesta inmune en el control del cáncer se ha
reconocido desde hace más de un siglo. En junio de 1908, en una conferencia
ante estudiantes de medicina, el doctor Paul Ehrlich se refirió a la relevancia
de conocer la respuesta inmune antitumoral para diseñar formas de trata-
miento y con ello obtener mejores resultados de los que en ese tiempo se
conseguían. Cien años después sigue vigente esta idea, aunque se ha incre-
mentado el conocimiento en muchas áreas; por ejemplo, se emplean anti-
cuerpos monoclonales para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades
:~ Aspectosgenerales infecciosas y autoinmunes, y de algunas formas de cáncer como leucemia y
.,.,,
de la respuesta linfomas entre otros. Sin embargo, aún falta tiempo para que la vacunación
' antitumor-al se utilice para la prevención de todas las formas de cáncer y para generar una
•El cáncer es una transformación inmunoterapia efectiva una vez desarrollados los tumores.
neoplásica maligna de un tipo El sistema inmune es capaz de distinguir entre los antígenos propios
celular. y los antígenos extraños; estos últimos comprenden agentes infecciosos
•Metástasis es la aparición
como bacterias, hongos y virus, pero también antígenos tumorales. Los
de células cancerosas en
tejidos y órganos alejados
efectores del sistema inmune que participan en la respuesta antitumoral
del sitio donde se formaron involucran células como los linfocitos T citotóxicos o CDS, las células ase-
originalmente. sinas naturales (NK, del inglés natural killer), los macrófagos, las células
•El sistema inmune es capaz de dendríticas y las citocinas como el interferón, la interleucina 2, el factor de
distinguir antígenos tumorales, necrosis tumoral (TNF, de tumor necrosis factor), el factor transformante del
contra los cuales monta una crecimiento beta (TGF- ~' de transforming growth factor) y seguramente otros
respuesta protectora. aún no identificados. El papel de los linfocitos T en la generación y mante-
•Las células NK jueqan un papel nimiento de la tolerancia a los tumores malignos representa un mecanismo
primordial en la respuesta
central para su crecimiento y constituye ahora el blanco de la inmunoterapia
antitumoral. También participan
con anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 y anti-PD-1.
los linfocitos T CDS y citocinas
como TNF­a, IFN­y, IL­2 y TGF­~.
•La tolerancia inmunológica La etiologíadel cáncer
al cáncer es un blanco de la
inmunoterapia moderna en el La incidencia del cáncer ha aumentado considerablemente en la población
siglo XXI. mundial y coincide con el incremento de la esperanza de vida, los contami-
nantes del medio ambiente y los estilos de vida como los hábitos de comer
y fumar. Esto se debe no sólo al evidente incremento de seres humanos en
el planeta o al aumento indiscutible de su longevidad en promedio, sino a
toda una lista de diferentes factores. En la etiología del cáncer intervie­
nen diversos factores físicos, químicos y biológicos que con frecuencia
coinciden y resultan en una cantidad cada vez mayor de pacientes afectados.
Dichos factores se describen a continuación:

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO20 259

1. Factores físicos. Las radiaciones ultravioleta y gamma y los rayos X son

agentes físicos que inducen la formación de cáncer. La radiación ultra-
violeta presente en la luz solar incrementa la incidencia de carcinoma
basocelular en las partes corporales expuestas como la piel de la cara y
los brazos; la incidencia de melanoma también aumenta en relación con
la exposición solar, Por esta razón se recomienda el uso de protectores
solares para prevenir parcialmente este efecto nocivo. La exposición fre-
cuente a los rayos X, como sucedía con el personal médico que tomaba
las radiografías, también propicia una mayor incidencia de ciertas for-
mas de cáncer, al igual que la exposición a la radiación nuclear. Todos
estos agentes físicos afectan la estructura del ácido desoxirribonucleico
(DNA) y ocasionan mutaciones y cambios genéticos que, en última ins-
tancia, culminan en la formación de un tumor o una neoplasia maligna.
2. Factores químicos. Compuestos como el alquitrán, la nicotina y una
serie creciente de productos químicos presentes en el aire, el agua y los

¡
alimentos están relacionados con el aumento del cáncer en la población
mundial. Quizá la primera asociación clara entre productos químicos y
el cáncer sea la enfermedad de los deshollinadores de chimeneas de
Inglaterra. Hace más de cien años, el doctor Percival Pott describió la
relación entre la presencia de cáncer de escroto en los varones que se
dedicaban a limpiar chimeneas y el alquitrán contenido en el hollín
de éstas. La nicotina y muchos compuestos que se encuentran en el
humo del tabaco producen cáncer de pulmón. Los compuestos aro­
máticos contenidos en gasolinas, colorantes de cabello, cosméticos,
alimentos, agua y aire estimulan constantemente de manera negativa.
Algunos compuestos químicos, como el metilcolantreno, se usan para
inducir cáncer en ratones de laboratorio.
3. Factores biológicos. Virus y bacterias están relacionados con el incre-
mento de ciertos tipos de eáncer. el virus de Epstein-Barr se vincula con
la ocurrencia de linfomas y otras formas de cáncer; el virus del papi­
loma humano, el cual puede transmitirse por contacto sexual, produce
cáncer cervicouterino; el virus de Epstein Barr; el virus de la hepati­
tis B, que se asocia con cáncer de hígado; y algunos virus de la familia
.
>

de los retrovirus como el virus de la leucemia humana de linfocitos T o

HTLV que se relacionan con ciertos linfomas. Sin embargo, no todos los
tipos del virus del papiloma son oncogénicos, es decir, productores de ,~ Etiología del cáncer
cáncer. Recientemente se introdujo al mercado una vacuna que previene •Factores físicos: radiaciones
esta forma de cáncer cervical; la vacuna está fabricada con proteínas ultravioleta, rayos X y gamma.
recombinantes de algunos tipos del virus del papiloma humano que •Factores químicós: alquitrán,
se ha comprobado que son oncogénicos. Algunos enfermos infectados nicotina, compuestos aromáticos
con el virus de la hepatitis B (HB) desarrollan una infección crónica en cosméticos y combustibles,
contaminación de aguas y aire.
que permite la persistencia del virus, lo que a su vez se relaciona con el
• Faetores biológicos: virus
carcinoma hepático. Por esta razón, la vacunación contra el virus de la
del papllema humano, virus ·¡
hepatitis B protege contra el desarrollo de la infección aguda y también Epstein­Barr, virus de la hepatitis
contra el hepatoma. B, virus de la leucemia humana, '1
También algunas bacterias se relacionan con el cáncer. Por infecciones crónicas por H. ·
ejemplo, la infección crónica por Helicobacter pylori, agente productor pylori.
de la úlcera péptica gástrica, se ha vinculado con algunos tipos de cáncer
gástrico. En muchos casos la inflamación crónica resulta en una asocia-
ción frecuente con ciertas formas de cáncer.

Mecanismosinmunológicosde proteccióncontra el cáncer

Tanto la respuesta inmune innata como la adquirida participan en la resis-
tencia ar:titumoral. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF­a) producido

ERRNVPHGLFRVRUJ
260 PARTE 11

por los macrófagos tiene una función fundamental en la respuesta inmune

innata antitumoral. El conocimiento de esta citocina se debió en primera
instancia a su poderoso efecto de necrosar tejido canceroso, de allí su
nombre; ésta es la vía por la cual suprimir el crecimiento de tumores, ade-
más de que es un amplificador de la inflamación. El interferón gamma, otra
citocina, también posee efecto anticanceroso. Los linfocitos T citotóxicos o
CD8 tienen una demostrada participación en la destrucción de células can-
cerosas y son las células de la respuesta inmune adaptativa antitumoral más
poderosa, al igual que las células NK. Las células CDS+ juegan un papel
crucial en la inmunidad celular citotóxica antitumoral de los linfocitosT gra-
cias a su participación a través del TCR que reconoce péptidos pequeños
específicos de células cancerosasen el contexto, es decir, presentados por
moléculas de clase I, por lo cual existe una relación estrecha entre capacidad
citolítica y reacción autorreactiva. En el año 2015 se publicaron artículos
científicos que demostraron en ratones y humanos la importancia de obte-
ner linfocitos T CDS con un TCR de alta afinidad para péptidos tumorales
que destruyen por lisis las células cancerosas.
Existen varios hechos que apoyan la idea de que el sistema inmune
participa en la resistencia contratumores, por ejemplo:

l. La inmunosupresión que se administra para el tratamiento de enfer-

medades autoinmunes se asocia con un incremento de ciertas formas
de cáncer. El uso prolongado de inmunosupresores para tratar a indi-
viduos que recibieron trasplantes de órganos y evitar su rechazo incre-
menta la incidencia de cáncer.
2. La inmunodeficiencia,ya sea primaria o secundaria, se vincula con au-
mento de tumores. Existe bibliografía abundante en todo el mundo que
confirma la relación entre pacientes con inmunodeficiencia y cáncer.
3. Algunos de los tipos de cáncermás agresivos (melanoma maligno,
coriocarcinoma, neuroblastoma, carcinoma de células renales y algunas
leucemias) desaparecen espontáneamente . Hay publicaciones cien-
tíficas bien documentadas de la regresión espontánea de tumores en
pacientes que no recibieron ningún tratamiento antitumoral en las que
se identifica el sistema inmune como el mediador de esa desaparición
tumoral.
4. El estudio microscópico de muchas formas de cáncer demuestra la pre-
sencia de células mononucleares (linfocitos y macrófagos) en el tejido
enfermo; de hecho esta observación médica muy antigua sirvió para que
en tiempos recientes se describiera el concepto de linfocitos T infiltran-
,@ Mecanismos de tes de tumores o TIL como el blanco de modificación inmunológica' para
proteccióncontra transformarlos en linfocitos T citotóxicos antitumorales.
el cáncer
5. Los trasplante s de tumores malignos entre animales de experimenta-
•En la respuesta antitumoral ción son rechazados, aun entre cepas de animales genéticamente igua-
participan la respuesta inmune
les, es decir, singénicos, porque el sistema inmune identifica antígenos
innata y la adquirida.
específicos del tumor y monta una respuesta antitumoral efectiva.
•Las células NK, de la respuesta
innata, juegan un papel
Estas observaciones apoyan de manera directa o indirecta la teoría acerca
fundamental.
de la participación del sistema inmune en la resistencia contra los tumores.
•Los linfocitos T CD8, de la
respuesta adaptativa, también
La descripción de los mecanismos y efectores encargados de la resistencia
tienen una función. tumoral, aunque no fueron inicialmente definidos, estimuló el pensamiento
= La teoría de la vigilancia creativo de algunos investigadores, como se verá en la sección siguiente.
inmunológica establece que
el sistema inmune vigila y La teoría de la vigilanciainmunológica
suprime la aparición de células
tumorales.
En 1959, Lewis Thomas, un médico interesado en el papel del sistema inmu-
nológico en la defensa contra los tumores, propuso las bases de una hipó­

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 20 261

tesis que supone que el sistema inmune vigila y suprime la aparición

de tumores. Once años después Bumet desarrolló el trabajo teórico que
profundizaría en esa hipótesis: proponía que la aparición de células cance-
rosas lleva consigo la aparición de moléculas que son reconocidas como no
propias, por lo que se monta una respuesta efectiva que elimina estas células
y, con ello, el riesgo de aparición de tumores.
La teoría de la llamada vigilancia inmunológica estimuló la investigación
clínica en todo el mundo para encontrar moléculas específicas de las células
cancerosas.

Antígenos específicos y comunes de las células cancerosas

Prehn y Main realizaron los primeros experimentos encaminados a demos-
trar la naturaleza del rechazo de trasplantes de tumores. Encontraron que
los tumores inducidos en ratones eran invariablemente rechazados cuando
se trasplantaban a otros roedores. La razón del rechazo fue la diferencia
en los antígenos de histocompatibilidad, que no eran iguales en las cepas
de los ratones utilizados en los experimentos (es importante recordar que en
esos años no existían cepas de ratones singénicos). Los antígenos que eran
el blanco del sistema inmune en los animales trasplantados con tumores y
propiciaban el rechazo fueron conocidos con el nombre de antígenos espe-
cíficos de trasplante de tumor (TSTA, de tumor specific transplant antigen),
ya que su presencia sólo podría demostrarse mediante el rechazo cuando
estos tumores eran trasplantados (Figura 20-1).
Posteriormente, otros investigadores describieron la presencia de antí-
genos reconocidos como no propios en algunos tumores y que se considera -
ron antígenos asociados al tumor o antígenos específicos de tumor. Estos
antígenos eran capaces de inducir, como cualquier antígeno, una respuesta
inmune que en estos casos era una respuesta efectiva antitumoral. Sin em-
bargo, su cantidad es muy reducida y no siempre están presentes en todos
los tumores. La identificación y la cuantificación de estos antígenos es-
pecíficos de tumor sirven más para evaluar la respuesta al tratamiento
del cáncer que para el diagnóstico. Los antígenos tumorales pueden in-
ducir una respuesta de linfocitos T citotóxicos, pero también los linfocitos
citotóxicos naturales o NK son capaces de lisar células tumorales.
Se ha demostrado que existen células cancerosas en muchos tipos
de tejidos, las cuales expresan una menor cantidad de moléculas HLA
clase l. Esto las hace menos susceptibles a la lisis por células NK y por

Rechazo
del tumor
por HLA
distinto
No singénico

Trasplante
de tumor
Rechazo
del tumor
porTSTA

Singénico

FIGURA 2Ó-1 Rechazo de tumor con antígenos de trasplante específicos de

tumor.

ERRNVPHGLFRVRUJ
262 PARTE 11

los linfocitos T citotóxicos. En fecha reciente se publicó que células citotóxi-

cas grandes (LAK, de lymphokine activated killer ceii; activadas con interleu-
cina 2 in vitro y luego inyectadas directamente en la cavidad pleural o peri-
toneal de enfermos con cáncer diseminado producían mejoría y resolución
del derrame pleural o peritoneal en pacientes con carcinomatosis en más del
85% de los casos. Este hallazgo y otros similares han permitido una nueva
época de oro para el estudio de la inmunoterapia del cáncer.
Más adelante en este capítulo se describen los antígenos tumorales
que los médicos usan como marcadores biológicos para evaluar la evolución
de los pacientes sometidos a tratamiento antitumoral.

Toleranciaa células cancerosaso falla del

sistema inmuneen pacientescon cáncer
La interacción del sistema inmune con las células neoplásicas cambia du-
rante la evolución clínica de los pacientes. Una sola determinación de un
antígeno tumoral en la sangre o el tejido de una persona con cáncer no es
la manera definitiva para identificar la relación del sistema inmune con el
tumor. La identificación en una sola determinación de un efector del sistema
inmune, como la presencia de linfocitos T o de macrófagos en un tejido can -
ceroso, es evidencia de respuesta antitumoral en un paciente. La confirma-
ción de que existe tolerancia inmunológica hacia las células neoplásicas
en los pacientes con cáncer justificó el uso de nuevas formas de inmunote-
rapia con anticuerpos monoclonales capaces de inducir la ruptura de la to-
lerancia y permitir que el sistema inmune monte una respuesta antitumoral
efectiva. Los extraordinarios éxitos en pacientes que recibieron esta forma de
tratamiento en el año 2010 han marcado un antes y un después en la lucha
médica contra el cáncer.
La falta de una respuesta inmune adecuada en contra de un tumor
puede explicarse por medio de este mecanismo de tolerancia. Es posible
que al iniciarse un tumor los antígenos tumorales se presenten en concen-
traciones muy bajas y que induzcan tolerancia poco a poco. Eventualmente,
el organismo permite o acepta la existencia· de un tejido con antígenos no
propios ya que debe recordarse que los antígenos son presentados en el con-
/~ Antígenosespecíficos texto de las moléculas de clase I por las células presentadora profesionales,
de células-tumorales como los monocitos y las células dendríticas, que se asocian con células T
y falla de repuesta que tienen el TCR para esos antígenos tumorales específicos. Resultado de
. antitumoral esta interacción es la inducción de tolerancia en lugar de activación de lin-'
•Los antígenos .específicos de focitos T CDS citotóxicos. Por esta razón se inició el empleo de anticuerpos
tumor son recorrocidos por el monoclonales contra las señales coestimuladoras que mantenían la toleran-
sistema inmune.
cia a fin de lograr con ello una fuerte respuesta por parte de los linfocitos
•Pueden cuantificarse y son
T citotóxicos. Es importante recordar que además del TCR es necesaria la ·
útiles como marcadores de
diagnóstico y pronóstico.
participación de moléculas coestimuladoras como B7 en las células pre­
•La falta de respuesta se debe e sentadoras que interaccionan con CD28 de los linfocitos T y generan
la tolerancia y al efecto de otros· una señal [Link] señales necesarias para la activación de los
bloqueadores de la respuesta linfocitosT son CTLA­4 en los linfocitos To CD152 que interaccionacon
inmune efectiva·. las moléculas B7 y transmite una señal inhibitoria.
= Las células tumorales expresan Los anticuerpos monoclonales anti-PD-1 y anti-CTLA-4 administra-
una menor cantidad de dos a los pacientes con cáncer rompieron con ese estado de tolerancia y
moléculas HtA­1. Esto permite permitieron luego una fuerte respuesta inmune antitumoral efectiva según
que el tumor evada la respuesta las publicaciones médicas de los años 2014, 2015 y 2016. En la Figura 20­2
inmune por las células NK.
se muestra un resumen gráfico de la compleja relación entre linfocitos T,
•La inmunosupresión y las
macrófagos, células dendríticas y células neoplásicas malignas o cancerosas,
inmunodeficiencias se asocian
con la presencia de cáncer.
señalando los receptores o ligandos que son el blanco o diana de los anti-
cuerpos monoclonales para romper la tolerancia contra el tumor.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 20 263

FIGURA 20-2 Posibles blancos o dianas de los anticuerpos monoclonales para

romper la tolerancia contra antígenos tumorales.

'

lnmunosupresiónde la respuesta inmune antitumoral

í
La inmunosupresión es un mecanismo mediante el cual se mantiene la tole-
rancia inmunológica periférica ya que la tolerancia central se basa fundamen-
,1
talmente en deleción clonal; en la tolerancia periférica participan las células
T reguladoras o Treg, de las cuales se han descrito cuando menos tres sub-
poblaciones diferentes: a) las Treg clásicas, que son T CD4+CD25+FOXP3+
también llamadas Treg naturales; b) las Treg inducidas, que son CD4+IL-
10+FOXP3; y e) CD4+TGF-~+, que son inducidas por vía oral. Es importante
recordar que también existen otras poblaciones de linfocitos T reguladores
que son CD8+. Estas células pueden jugar un papel de reguladores negati-
vos, es decir, de supresión de la respuesta inmune adaptativa antitumoral,
l
en algunos pacientes.

Inmunoterapiacontra el cáncer
Se mencionó en este capítulo que se han utilizado diferentes formas de tra-
tamiento inmunológico contra el cáncer, algunas de las cuales se describen
a continuación.
l
l
l
Inmunoterapia activa específica e inespecífica
Esta forma de tratamiento está encaminada a inducir la respuesta inmune
del paciente, es decir, estimular la respuesta inmune para que produzca una
fuerte respuesta antitumoral. El mejor ejemplo que puede encontrarse en
este siglo XXI es la vacuna contra el virus del papiloma que previene el cán-
cer cervicouterino; éste es un buen ejemplo de inmunoterapia específica.

ERRNVPHGLFRVRUJ
264 PARTE 11

La inmunización acfiva con células tumorales alogénicas es una·forma de

inmunoterapia activa que no se justifica en la actualidad; para llevarla a cabo
se obtienen células provenientes del cáncer de otro paciente y se inyectan
en un individuo, lo que propicia la activación de una respuesta antitumoral
junto con una respuesta anti-HLA que puede inducir tolerancia por un
lado y quizá una respuesta inmune antitumoral efectiva por el otro.
Sin embargo, este tipo de tratamiento, al menos en el melanoma maligno,
dio resultados muy variados: desde lograr la desaparición de masas tumo-
rales en pocos pacientes hasta resultados nulos en la mayoría. Los pacientes
que reciben este tipo de tratamiento forman una respuesta inmune con-
tra los aloantígenos, es decir, contra antígenos HLA que no son iguales, y
también contra el antígeno tumoral. Mezclas de estas respuestas pueden
sobreponerse y enmascararel verdadero efecto antitumoral. Para ser
trasplantadas, las células neoplásicas malignas primero son destruidas me-
diante radiación o modificación química para asegurar que no sean viables
antes de su aplicación. Existen variantes de esta forma de tratamiento como
la mezcla de células tumorales autólogas con adyuvantes. La inyección de
extractos de células tumorales o polisacáridos derivados de células
cancerosas en los pacientes con cáncer es otra forma de inmunización
activa dirigida a estimular una respuesta inmune específica contra el tumor.
La inmunoterapia inespecífica se inició con la vacuna BCG, que al in-
ducir una intensa respuesta antiinflamatoria en el sitio del tumor donde se
inyecta logra la muerte del tejido canceroso que rodea la vacuna. Hoy en
día aún se utiliza la inyección de BCG en el cáncer de vejiga, con pocos
efectos colaterales y buena respuesta en el control.
Otras formas de inmunoterapia consisten en el uso de células tumo­
rales transfectadascon el gen que codifica para CD80 (B7) y luego in-
yectadas; con esto se modifica la señal coestimuladora necesaria para que
los linfocitos T CDS se hagan efectivos contra las células tumorales. Los
resultados en ratones han sido exitosos aunque no en todos los animales. En
otros experimentos se han transfectado células dendríticas de pacientes
con cáncer con un gen que codifica para la citocina factor estimulador de
colonias de granulocitos y monocitos (GM­CSF), que luego se expresa y
es secretada por las células transformadas en el sitio del tumor con la idea
de que se activen los linfocitos T que infiltran los tumores. Los resultados
no han sido uniformes ni consistentes. Asimismo se ha empleado la IL­2
para activar linfocitos obtenidos de los pacientes ya sea de sangre venosa
periférica o de los que infiltran el tumor e incluso de ganglios linfáticos, que
luego se vuelven a inyectar a los pacientes; si bien se obtienen resultados de
disminución de algunos tumores, los resultados no son uniformes.
Los intentos de manipular la respuesta inmune adquirida, específica-
mente los linfocitos T CDS o citotóxicos, siguen en todo el mundo, con la
esperanza de que el propio sistema inmune elimine las células cancerosas.
Estamos en un tiempo que representa un nuevo inicio de la inmunoterapia
del cáncer y con seguridad se verán avances significativos en los años por
venir.

La inmunoterapia pasiva
En esta variante de tratamiento se emplean efectores de la respuesta inmune
específica, como los anticuerpos policlonales o monoclonales, contra antí-
genos tumorales. Otra variante es la inyección de citocinas, como IL-2, cuyo
empleo ha ofrecido resultados controversiales. Hace poco tiempo se recurrió
a la administración de esta citocina intratumoral con mejores resultados que
la administración sistémica. La combinación de linfocitos activados in vitro

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO20 265

TABLA 20-1
Inmunoterapiapasiva con
anticuerposmonoclonales
Alemtuzumab Leucemia de linfocitos B crónica (B­CCL) para el tratamientodel cáncer
Bevacizumab Cáncer colorrectal metastásico y cáncer de pulmón en humanos.
Cetuximab Cáncer colorrectal metastásico y cáncer de cabeza y cuello

Gemtuzumab Leucemia mieloide aguda

ozogamicin

lbritumomab Linfoma no Hodgkin (CD20)

Tositumomab Linfoma no Hodgkin (CD20)

:* Rituximab Linfoma no Hodgkin de células B

con IL-2 y luego inyectados a pacientes con cáncer ha resultado de beneficio

en individuos con melanoma y otras formas graves de cáncer. Una modali-
dad recientemente aplicada con éxito es la inyección de linfocitos T espe­
cíficos contra un tumor; estos linfocitos se estimulan con interferón o IL-2
antes de inyectarse directamente dentro del tumor o en cavidades invadidas
por el cáncer como la pleura y el peritoneo (Tabla 20­1).

1 nmunoterapia inespecífica

Esta forma de tratamiento se dirige a estimular una fuerte respuesta in­

mune no específica, es decir, no exclusivamente contra las células can-
cerosas del tumor. A mediados del siglo pasado, el doctor J. Mathé utilizó
la inyección de la vacuna BCG (como se aplica de manera regular en la
prevención de la tuberculosis) en pacientes con ciertos tipos de cáncer. Los
resultados, aunque buenos en cuanto a reducción del tamaño de la masa tu- /~ Inmunoterapia
moral, producen en los enfermos efectos molestos como inflamación, dolor contra el cáncer
e hipertermia en el sitio de la aplicación. Una variante de este tratamiento •Activa: se induce una respuesta
es la aplicación o inyección intralesional de la vacuna, lo que disminuye los inmune antitumoral en el
efectos colaterales sistémicos. Otros investigadores recurren a la instilación paciente utilizando células
de ~CG en la vejiga de pacientes con carcinoma vesical con muy buenos tumorales alogénicas, autólogas
resultados y sin las molestias de la aplicación sistémica. o polisacáridos derivados de
éstas.
•Pasiva: se usan efectores de
Marcadorestumoralesy su utilidad médica la respuesta inmune, como
anticuerpos policlonales e
Se denominan marcadores tumorales ciertas moléculas que aparecen monoclonales, en contra de
en la sangre, la orina o los tejidos tumorales de pacientes con algunos antígenos tumorales o citocinas.
tipos de cáncer . Aunque se han descrito varias de estas moléculas, se está • lnespecífiea:se estimula
lejos de tener marcadores específicos para todos los tipos de carcinomas. Es una fuerte respuesta inmune
importante aclarar también que la mera presencia de algunos marcadores generalizada, no exclusivamente
tumorales en la sangre no necesariamente confirma el diagnóstico de cán- contra las células cancerosas.
cer, ya que algunos de ellos pueden aparecer en otras enfermedades de • Ruptura de tolerancia: se
recurre a la aplicación de
naturaleza no neoplásica.
anticuerpos monoclonales anti­
La cuantificación en el suero de ciertos marcadores tumorales es de
CTLA­4 y anti­PD­1 para acabar
utilidad para:
con la tolerancia y permitir una
respuesta inmune efectiva.
1. Auxiliar al médico cuando hay signos o síntomas sugestivos de cáncer.
• Manipulaeión génica: se
2. Apoyar la vigilancia de la evolución del cáncer después de que el pa-
introducen genes de citocinas o
ciente ha: sido tratado con cirugía, radiación o quimioterapia. En estos de señales como B/.
casos se espera que la cuantificación inicial del marcador tumoral dis-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 266 PARTE 11

minuya después del tratamiento, La elevación de nueva cuenta de un

marcador es evidencia sólida de recaída o de reincidencia de la enfer-
medad neoplásica.
3. La determinación de marcadores tumorales resulta de utilidad médica
en estudios para conocer la prevalencia de ciertos tumores en pobla-
ciones de riesgo. Un buen ejemplo es la cuantificación del antígeno
prostático específico en personas de más de 50 años de edad, que,
junto con el examen directo de la próstata por medio de tacto rectal, es
muy útil para identificar a pacientes con riesgo de cáncer de- próstata.

Algunos de los marcadores tumorales que más se emplean en la práctica

del médico general son los siguientes:

1. Antígenos tumorales como el antígeno prostático específico (PSA).

Se encuentran tanto en el suero de personas afectadas con cáncer de
l
próstata como en algunas que no tienen cáncer porque las infecciones
de la próstata, su hiperplasia o el tabaquismo pueden incrementar este
marcador en sangre. Sin embargo, la cuantificación del PSA es barata,
confiable, reproducible y aunque no sustituye al examen prostático di-
recto, su realización es importante para la valoración del paciente y como
marcador biológico en el seguimiento de aquellos que han recibido
tratamiento por cáncer de próstata.
2. Antígeno carcinoembrionario (CEA). Es uno de los marcadores tu-
morales más solicitados en el laboratorio clínico; su concentración en la
sangre se eleva en pacientes con cáncer de colon, aunque también lo
hace en individuos con carcinoma de páncreas, pulmón, estómago
y vejiga. La cuantificación de este marcador resulta de extraordinaria
utilidad en pacientes con cáncer de colon que han sido tratados, ya que
sus niveles disminuyen con la terapéutica adecuada. En el seguimiento
de la evolución de los enfermos, un nuevo incremento de la concen-
tración de este marcador indica reactivación o recidiva tumoral;
este cambio ocurre incluso meses antes de que pueda demostrarse la
presencia del tumor recidivante con los procedimientos de imagen mo-
dernos. El aumento de los niveles séricos de este marcador se observa
en enfermedades que no son neoplásicas, como cirrosis, pancreatitis,
/@ Marcador~s enfermedad de Crohn y otras inflamatorias crónicas.
3. Alfa-fetoproteína (AFP). Es una proteína plasmática que suele encon-
tumorales
•Son útiles en ·el diagnóstico y trarse en la circulación fetal, pero cuya concentración sanguínea dismi-
pronóstico de ciertos tipos de nuye con el paso de la edad hasta que es indetectable en condiciones
cáncer normales durante la vida adulta. Los niveles séricos de este marcador
• PSA: cáncer de próstata. se incrementan en enfermos con cáncer de hígado y en pacientes con
•CEA: cáncer de colon, páncreas, cáncer de células germinales de ovario o testículo.
pulmón, estómago y vejiga. 4. Antígeno CA 19-9. Este marcador tumoral se eleva en pacientes con
• AFP: cáncer de hígado, ovario y
cáncer de páncreas, colon, esófago e hígado. Algunos padecimientos
téstículo.
•CA 19-9: cáncer de páncreas, no malignos, como la pancreatitis o la colestasis, también pueden in-
colon, esófaqo e-hígado. crementar sus niveles séricos. La situación anatómica del páncreas lo
•CA 125: cáncer de ovario. hace un lugar difícilmente accesible a la exploración médica, por
• Calcitonina: se asocia con lo cual, ante la sospecha de tumor, la determinación de este marcador
carcinoma meGlular de tiroides, tumoral resulta de particular relevancia.
•-Gionadotropina: aumenta en el 5. Antígeno CA 125. Es el marcador tumoral más utilizado para el diag-
ceriocaréinorna.
nóstico y seguimiento de enfermas con cáncer de células epiteliales del
•Receptores de estrógeno y
ovario. La identificación de este marcador tiene valor pronóstico y es
progesterona (¡,,jER): cáncer de
glándula mama-ria.
de utilidad en la práctica médica oncológíca. Desafortunadamente, el
embarazo, algunas enfermedades como la endometriosis y otros pa-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 20 267

decimientos no neoplásicos también elevan la concentración de este

marcador.
6. Existen otros marcadores tumorales, como ciertas hormonas. Por ejem-
plo, el carcinoma medular de tiroides produce calcitonina, mientras
que pacientes con feocromocitoma (tumor de glándulas suprarre­
n~producen cantidades excesivas de catecolaminas que a su vez
inducen aumento de la presión arterial­:­La~ oñado­
tropina coriónica;qUe en condiciones normales ocurre en la placenta,
aumenta en relación directa con el tamaño del tumor en casos de corio-
carcinoma.

Conclusión
La respuesta inmune nos defiende contra los tumores. Las células cance­
rosas pueden evadir los efectores de la respuesta inmune, como los an­
ticuerpos, las células citotóxicas, las NK, etc. Los mecanismos de evasión
son variados e incluyen desde baja expresión de antígenos tumorales hasta
disminución de la expresión de moléculas HLA clase l. Diferentes efectores
de la respuesta inmune se han utilizado como inmunoterapia en distintos
tipos de cáncer; por ejemplo, la aplicación de anticuerpos monoclonales
contra el marcador CD20 de linfocitos B que se expresa en células malignas
de linfoma o leucemia. Desde hace poco tiempo se emplean anticuerpos
monoclonales contra antígenos específicos de cáncer de mama. A dife­
rencia de la inmunoterapia específica descrita en los ejemplos anteriores,
la estimulación no específica de la respuesta inmune puede lograrse con
éxito, como en la inyección intralesional de BCG en cáncer de vejiga. Algu­
nos. marcadores tumorales ayudan en el diagnóstico de cáncer, pero lama­
yor utilidad clínica se da en la evaluación del tratamiento de pacientes con
cáncer, ya que antes de la manifestación visible en los estudios de imagen
aparecen cambios en la concentración sanguínea de dichos marcadores.

--.-,~ -~ ~ - ~- - ~--·-~·~-- ~ --
iwWw¡ Véase en sitio web w C 1
e
""~­­ -- -- ---- --
• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
Respuesta inmune contra
[Link] por bacterias
y hongos: mecanismos
involucradosen la resistencia
a la infección
. ~ ­ -

MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Resumen conceptual
Los microorganismos patógenos, como las bacterias y los hongos, tienen
componentes como los polisacáridos que son reconocidos por receptores
en las células del huésped los cuales se conocen con el nombre de patro­ Contenido
nes moleculares asociados a patógenos (PAMP, del inglés pathogen asso- o Resumen conceptual
ciated molecular patterns)y los receptores de las células del sistema inmune o Introducción
con los que interaccionan se denominan receptores de reconocimiento de
patrones moleculares (PRR).
o Los patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP) y los receptores PRR
Las bacterias que producen enfermedad en los seres humanos cons­
tituyen un número reducido en comparación con las miles de especies di­ o Efecto de los anticuerpos sobre las bacterias
ferentes. Las bacterias pueden hacer daño al hombre de cuatro formas o Respuesta inmune contra las
distintas, a saber: a) algunas producen sustancias tóxicas que causan daño exotoxinas de bacterias toxigénicas
grave directo y a veces mortal; b) otro grupo cuenta con una composición Difteria
especial de polisacáridos en su pared celular que le permite evadir la fago­ Tos ferina
citosis; c) algunos microorganismos son intracelulares y sus componentes Tétanos
son potentes inductores de una respuesta inmune humoral y celular, y es
Botulismo
la respuesta inmune del paciente la que produce el daño; y d) finalmente,
pero no menos relevante, un grupo de bacterias posee algún compuesto Gangrena gaseosa
químico muy parecido a los componentes químicos humanos y la respuesta o Respuesta inmune contra
contra la bacteria termina causando daño a nuestro propio organismo. Se bacterias encapsuladas
analizará el papel de los anticuerpos en la resistencia a la infección bacte­ Haemophilus influenzae
riana y la relevancia médica en el diagnóstico de infección activa y de infec­ Neisseria gonorrhoeae
ción ya resuelta mediante la identificación de anticuerpos lgM o lgG contra Neisseria meningitidis
componentes bacterianos. Se describe el uso médico de componentes
Streptococcus pneumoniae
bacterianos que inducen una respuesta inmune celular de hipersensibili­
dad tardía en el diagnóstico de infección. Asimismo se incluye una sección o Respuesta inmune contra
bacterias intracelulares
que integra el empleo de anticuerpos en el tratamiento de enfermedades
infecciosas. Se identifican algunos mecanismos de evasión de la respuesta Tuberculosis
inmune antiinfecciosa por parte de algunas bacterias patógenas. Mi cetorna
Fiebre tifoidea
Brucelosis
o Respuesta inmune contra
bacterias espiroquetas
Introducción Enfermedad de Lyme
Aunque vivimos en un mundo rodeados de millones y millones de micro- Sífilis
bios, en realidad sólo un número bastante pequeño de ellos son capaces de
o Respuesta inmune contra los hongos
producirnos daño en condiciones normales; sin embargo, pacientes con
o Conclusión
inmunodeficiencias primarias o secundarias, o enfermos que reciben in-
munosupresores por padecimientos autoinmunes o para evitar el rechazo

ERRNVPHGLFRVRUJ
 270 PARTE 11

de trasplantes se infectan con mayor facilidad, incluso de manera grave.

Estas observaciones hacen pensar en la importancia de la respuesta inmune
del huésped para mantenemos libres de infección.
En un capítulo anterior se describió con detalle que existen barreras
físicas, químicas y celulares contra la infección, es decir, que contamos con
una respuesta inmune no específica a la infección. Como parte de esta
respuesta inmune innata o no específica existe una serie de receptores que
identifican o detectan compuestos químicos peculiares en los microorganis-
mos patógenos.
Las enfermedades infecciosas causadas por bacterias y hongos son un
problema grave de salud en todo el mundo, de manera especial las infec-
ciones adquiridas dentro de los hospitales. La mortalidad dentro de los
hospitales debida a infecciones independiente de la causa de la hospi­
talización sigue siendo alta. El uso indiscriminado de los antibióticos ha
l~ contribuido de modo importante a la aparición de cepas bacterianas resis-
tentes, como es el caso de las infecciones producidas por Staphylococcus au-
•'
reus, Salmonella typhi, Mycobacterium tuberculosis y Legionella pneumophila,
,@ Patrones-moleculares
entre otras.
asociadosa patógenos
(PAMP}
•Los PAMP son comunes a las Los patronesmolecularesasociadosa
bacterias patógenas y han
patógenos(PAMP) y los receptoresPRR
permanecido G:0n muy poco
cambio. Los PAMP que tienen mayor relevancia en la práctica médica son: a) el
= En condiciones normales estás lipopolisacárido (LPS), que se encuentra en bacterias gramnegativas como
moléculas llamadas PAMP no se E. colí y S. typhi; b) el peptidoglucano, que se encuentra en bacterias gram-
encuentran en células o tejidos positivas y en algunas gramnegativas; e) el lipoarabinomanano, presente en
humanos. M. tuberculosis; d) la flagelina, que se halla en algunas bacterias flageladas; y
• Entre los más relevantes en la e) el zimozán de los hongos, que puede activar el sistema del complemento
práctica médica se encuentran: (Tabla 21­1).
a) Lipopolisacárido (LPS),
Estos patrones moleculares asociados a patógenos son comunes a las
presente en bacterias
bacterias patógenas y han permanecido como parte de ellas desde hace mi-
gramnegativas.
b) Peptidoglucano (PG),
llones de años con muy poco cambio durante la evolución. Como parte fun-
presente en bacterias damental en estos patrones moleculares se encuentran los polisacáridos,
g ra m positivas. que son propios de las bacterias y que en condiciones normales no se hallan
e) Lipoarabinomanano (LAM), en nuestro organismo. Por otro lado, las células encargadasde la defensa
presente en Mycobactetium del huésped presentan en su superficie moléculas que detectan, reac­
tuberculosis. cionan o fijan esos patrones moleculares y que se agrupan con el nombre
d) Flagelina, presente en de receptores de reconocimiento de patrones moleculares (PRR, de patterns
bacterias flageladas. recognition receptors). Estos receptores incluyen los del tipo Toll (TLR, de
e) Zimozán, presente en hongos. Toll-like receptors), los tipo depuradores o carroñeros (SR, de scavenger recep-
tors), el receptor de manosa, CD14, CD18, etc. (Tablas 21­2 y 21­3).

..::;T."·=­··­­,.,.­.­:~·~­~­.­,·­~,­,­­~­ .~"""~"'­­;:" ,,­­.~­ ­ ­~­­­­~­­­­;:­­

TABLA 21-1 ~~-:r."T~\-::;¡,""'!"~-
~'Abreviatüra~: ;:'ii~·:b::~!f Nombre '­;...:_,:;­ ~­ • " . Micfoorganismos con PAMP, '!,•~
Ejemplosde moléculas ..­­"!;..~­­.,.
~~'~111"9".,1, t,·~~ _¡,,'"_­.'fi< ,­•.,..•
zi:,.',,rl-".' ­, ­'~" ~ " j • • • •.­ • •

presentes en microorganismos LPS Lipopolisacárido Escherichia coli

patógenospero ausentes en el Flagelina Bacterias flageladas
hombre que se conocen con el
r PG Peptidoglucano Bacterias grampositivas y
nombre general de patrones
bacterias gramnegativas
moleculares asociados a
patógenoso PAMP. LAM Lipoarabinomanano Mycobacterium tuberculosis
Zimozán Saccharomyces cerevisiae
LPPG Lipopeptidofosfoglucano Entamoeba histolytica
LPG Lipofosfoglucano Leishmania

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO21 271

TABLA 21-2
Ejemplos de algunos receptores de reconocimiento (PRR).

Complemento Componentes de la pared celular Activación del complemento, lisis,

bacteriana opsonización

Lectina de unión a manosa (MBL) Paredes celulares (carbohidratos que Activación del complemento,
contienen manosa) opsonización

Proteína C reactiva Membrana microbiana (fosfatidilcolina, Activación del complemento,

polisacárido neumocócico) opsonización

Receptor de lipopolisacárido (LPS), Pared celular de bacterias gramnegativas Envío a la membrana celular
proteína de unión a LPS (LBP) (lipopolisacárido)

Receptores tipo Toll Pared celular bacteriana Inducción de la respuesta innata

Receptores de la familia NOD Pared celular bacteriana Inducción de la respuesta innata

Receptores depuradores SR Bacterias grampositivas y gramnegativas, Inducción de fagocitosis

células apoptóticas del hospedador

TABLA 21-3
Receptores tipo Toll (TLR) de
TLR1 TriaciÍ­lipopéptidos Micobacterias reconocim iento de patrones
TLR2 Peptidoglucanos Bacterias grampositivas moleculares asociados a
Lipoproteínas Micobacterias patógenos y sus ligandos.
Zirnozán Levaduras
Proteínas unidas a GPI Tripanosomas

TLR3 RNA bicatenario Virus

TLR4 Lipopolisacárido Bacterias gramnegativas

Proteína F Virus sincitial respiratorio (RSV)

TLRS Flagelina Bacterias

TLR6 Diacil­lipopéptidos Micobacterias

Zimozán Levaduras

TLR7 RNA monocatenario Virus

TLR8 RNA monocatenario Virus

- -
TLR9 Infección por virus del herpes Virus del herpes ,~ Receptores de -.
Dinucleótidos desmetilados DNA bacteriano reconocimiento de
CpG patrones moleculares
(.PRR)
TLR10­11 Desconocido Desconocido
• Presentes en la superficie de
las células encargadas de la
defensa del huésped.
La respuesta inmune innata o inespecífica a veces no es suficiente = Entre los más importantes se
para detener la infección por bacterias y hongos, y entonces entra en ac- encuentran:
ción la respuesta inmune adquirida o específica, que si bien es lenta compa- a) Los del tipo Toll (TLR).
rada con la innata, tiene como ventaja ser específica e involucrar la respuesta b) Los de tipo carroñero o
inmune tanto humoral como celular. La respuesta inmune que resuelve receptores depuradores (SR).
la infección depende de la forma cómo las bacterias producen daño al hués- e) Lectinas de unión a manosa
(MBL).
ped. Así, en ocasiones la respuesta de anticuerpos del isotipo IgG es sufi-
d) Proteína de unión a
ciente para inactivar una toxina y con ello evitar la muerte, como en el caso
lipopolisacárido (LBP).
del tétanos o del botulismo; otras veces ni los anticuerpos IgG ni los IgM
e) Proteína C reactiva (PCR).
participan en la destrucción de los microorganismos, como en la tubercu- f) Proteínas del complemento.
losis pulmonar.

ERRNVPHGLFRVRUJ
272 PARTE 11

En este capítulo se estudiará la respuesta inmune adquirida o específica

de acuerdo con los mecanismos bacterianos de daño o patogenicidad.

Efecto de los anticuerpos sobre las bacterias

Los efectos de los anticuerpos sobre las bacterias son múltiples; para facilitar
su comprensión se dividen en varios tipos: a) a veces el efecto directo del an -
ticuerpo sobre la bacteria induce la muerte bacteriana inmediata; b) otras
veces destruyen las bacterias mediante la promoción de que sean fagocita­
das por los polimorfonucleares y macrófagos; e) en otras ocasiones los
anticuerpos no tienen efecto directo sobre la bacteria pero sí sobre sus
toxinas y neutralizan su efecto. A continuación se presentan de forma resu-
mida algunos efectos sobresalientes de los anticuerpos sobre las bacterias:

1. Algunos anticuerpos dirigidos contra antígenos presentes en las bacte-

,~ Efecto de los rias son capaces de producir daño directo sobre ellas por medio de por
anticuerpossobre lo menos tres mecanismos: a) la bacteriólisis directa, que en general
las bacterias
es rara en ausencia del complemento; b) algunos anticuerpos dirigidos
•Daño directo que favorece su contra componentes de los flagelos de las bacterias flageladas produ­
destrucción a través de por lo
cen su inmovilización y con ello se favorece su destrucción; e) los anti-
menos tres mecanismos:
cuerpos contra enzimas proteolíticas de las bacterias interfierencon al­
a) Bacteriólisis directa; rara
vez ocurre en ausencia de
guna función vital para el microorganismoy favorecen o promueven
complemento. su destrucción. Los anticuerpos pueden neutralizar de maneradirecta
b)' Inmovilización de bacterias las toxinas bacterianasy con ello evitan el daño de los tejidos, aunque
flageladas. este efecto bloqueador no contribuye a la destrucción bacteriana.
c) La unión de anticuerpos a 2. Los anticuerpos IgG e IgM activan el sistema del complemento por
enzimas proteolíticas que la vía clásica y con ello causan la muerte bacteriana . En estos casos
las inactivan y así interfieren los anticuerpos en ausencia del complemento no son tan efectivos para
con la función vital para las producir la muerte bacteriana.
bacterias. 3. Los anticuerpos del isotipo IgG, al fijarse sobre la superficie de las bac-
= Los anticuerpos lgG e lgM terias, las opsonizan y con ello favorecen y facilitan su fagocitosis por
activan la vía clásica del
los polirnorfonucleares y macrófagos.
complemento y favorecen la
fagocitosis.
4. Los anticuerpos de los isotipos IgG e IgM, cuando activan el comple-
•Los anticuerpos lgG e lgM mento por la vía clásica, favorecen la fagocitosis porque permiten la
promueven la inflamación ya generación de fragmentos como C3a y CSa que son quirniotácticos para
que inducen la generación de los polirnorfonucleares atraídos al sitio de la infección. La generación de
fragmentos quimiotácticos C3a fragmentos como C3h que permanece sobre la superficie de las bacte-
y CSa y opsonizantes como C3b. rias, también favorece la fijación de otras células inflamatorias.
= Los anticuerpos lgA evitan la 5. Los anticuerpos del isotipo IgA en ocasiones evitan la colonización por
colonización bacteriana en los bacterias del tracto respiratorio, digestivo y urogenital.
tractos respiratorio, digestivo y
urogenital.
Respuesta inmunecontra las exotoxinasde bacteriastoxigénicas
Existe un grupo de bacterias grampositivas y gramnegativas que producen
daño a los humanos porque secretan proteínas tóxicas o toxigénicas. En to-
dos estos casos, la respuesta inmune humoral mediada por anticuerpos del
isotipo IgG es la responsable de la protección del huésped. A continuación
se describen algunos de los casos más relevantes desde el punto de vista
médico:

Difteria
La difteria es una enfermedad infecciosa que puede ser grave o incluso pro-
vocar la muerte de niños; el agente causal es el bacilo Corynebacteríum diph-
theriae. Este germen afecta la mucosa de la faringe y excreta una proteína
tóxica que produce la citólisis de las células aledañas al sitio de la infección
y que están en contacto con esta toxina, con lo cual se forma un tapón com -

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO21 273

puesto por moco y células destruidas que obstruye las vías aéreas superiores
y aun llega a producir asfixia y muerte. La inyección de antitoxina obtenida
,Q Difteria
•Puede ser grave y mortal; es
del suero de caballos hiperinmunizados ya casi no se usa para el tratamiento
producida por Corynebacterium
porque ahora se cuenta con antibióticos y vacunas que promueven la inmu-
diphtheriae.
nidad activa y la protección. Sin embargo, el uso de sueros hiperinmunes fue • Este germen secreta una
una práctica frecuente en Europa y salvó miles de vidas antes de la era de los toxina citolítica responsable
antibióticos. La protección duradera depende de la producción de anticuer- de la obstrucción de las vías
pos IgG específicos contra la toxina, la cual se logra con la inmunización respiratorias superiores, lo que
activa con el toxoide diftérico que se encuentra como componente de la causa asfixia y muerte.
vacuna DPT (difteria, pertussis, tétanos). =La protección por largo tiempo
está dada por anticuerpos lgG y
Tos ferina se logra por inmunización activa
con la aplicación de la vacuna
Es una enférmedad infecciosa de la mucosa del aparato respiratorio, incluida DPT (protección duradera) o
la mucosa bronquial; es generada por el bacilo Bordetella pertussis, el cual por inmunización pasiva con
produce y secreta varias toxinas. Los anticuerpos específicos del isotipo IgG antitoxina.
son responsables de la protección inducida por medio de la inmunización
activa con la vacuna triple DPT (difteria, pertussis, tétanos). Es importante
señalar que la primera vacuna triple que estuvo disponible en el mercado
mundial y que aún se usa en varios países contiene los toxoides tetánico
y diftérico, además de las bacterias muertas por calor de B. pertussis.
Esta formulación de la vacuna produce reacciones locales como inflamación
~Q Tos. ferina
y eritema, lo mismo que efectos sistémicos como fiebre, por lo que ahora se = Produce infección de la mucosa
administra una vacuna triple acelular, es decir, que carece de bacterias y del aparato respiratorio, incluida
la mucosa bronquial.
se compone sólo de toxoides. Esta forma de la vacuna también es efectiva
= Afecta a niños; causa fiebre y
y no tiene los efectos nocivos o colaterales indeseables de la vacuna celular.
tos intensa con disnea.
Debe recordarse que la presencia de bacterias muertas potencia la inmu- •Ocasionada por Bordetella
nogenicidad de los toxoides DT (difteria, tétanos), ya que funciona como pertussis.
adyuvante, como se describe con detalle en el capítulo correspondiente a •Los anticuerpos específicos
vacunas.· lgG son responsables de la
Los pacientes infectados por lo general son niños que inician con fiebre protección.
y tos intensa acompañada de moco abundante y dificultad para respirar, por = La inmunización efectiva
lo cual son llevados con el médico o al hospital. se logra con la vacuna DPT
Las enfermedades producidas por bacilos anaerobios como Clostridium (difteria, pertussis y tétanos).
tetani, Clostridium botulinum y Clostridium perfringens se deben a toxinas
que son proteínas muy poderosas y que pueden causar la muerte, como se
menciona a continuación.

Tétanos ,Q Tétanos
Esta enfermedad, producida por una toxina excretada por C. tetani, se origina •Infección inducida por
cuando una persona tiene una infección con esta bacteria. Este microorga - Clostridium tetani, el cual
nismo es un bacilo anaeróbico obligado que se encuentra en el suelo y pe- produce una toxina.
netra por la piel cuando se daña por accidentes traumáticos o quemaduras •La toxina se fija a la placa
extensas. Es una enfermedad mortal si no se trata a tiempo; el mecanismo , neuromuscular y produce
de lesión es la producción de la toxina tetánica, la cual se fija en la placa espasmos musculares intensos
que culminan con la muerte si
neuromuscular de personas infectadas y produce un cuadro clínico llamado
no se trata a tiempo.
tétanos, que se caracteriza por la ocurrencia de espasmos musculares in -
• Los anticuerpos específicos
tensos. En algunos lugares del mundo todavía se observan casos de tétanos lgG son responsables de la
neonatal en recién nacidos en los que el cordón umbilical se infecta durante protección.
el corte con instrumentos contaminados con este bacilo. La inmunización de •La inmunización de las
las embarazadas para que formen anticuerpos IgG que cruzan la placenta y embarazadas previene el
llegan al hijo previene esta enfermedad infantil. tétanos neonatal.
La vacuna que induce inmunidad activa duradera se basa en la inyección •La inmunización efectiva
de la toxina destoxificada llamada toxoide tetánico que se administra a se logra con la vacuna DPT
niños pequeños en la forma de vacuna triple DPT o de la vacuna cuádruple (difteria, pertussis, tétanos).

ERRNVPHGLFRVRUJ
276 PARTE 11

que sirvieron para tratar a pacientes hospitalizados en la primera mitad del

siglo xx, antes del advenimiento de los antibióticos.
Los anticuerpos específicos opsonizan la bacteria para que sea fa­
gocitada y destruida, ya que la pared bacteriana inhibe la fagocitosis y
promueve la extensión y gravedad de la infección.
,'ii) Streptococcus En el mercado existen varias preparaciones, una de ellas es una vacuna
pneumoniae a base de 23 serotipos de neumococos que induce protección en individuos
=Es causante de la neumonía susceptibles a este tipo de neumonías. Entre éstos se encuentran los an-
bacteriana grave. cianos y las personas con padecimientos crónicos que debilitan el sistema
e Sólo 20 serotipos producen inmune.
enfermedad grave. En el caso de todos los gérmenes mencionados en esta sección, quedó
•Los anticuerpos espee:íficos claro que la pared es la parte de la bacteria que contribuye a la patogenici-
opsonizan la bacteria y facilitan dad, ya que los polisacáridos que la componen inhiben la fagocitosis.
su fagocitosis.
En todas las infecciones por este tipo de microbios, la respuesta inmune
•Existe una vacuna de 23
humoral mediada por anticuerpos que opsonizan las bacterias y promueven
serotipos de neumococos que
induce protección.
su fagocitosis y destrucción es la responsable del control de la infección.

Respuesta inmunecontra bacteriasintracelulares

Existe un grupo extraordinariamente grande de seres humanos afectados
por infecciones debidas a microorganismos intracelulares que producen
enfermedades como la tuberculosis, la salmonelosis, la brucelosis y el
actinomicetoma. En teoría todas ellas, como enfermedades infecciosas,
deberían ser prevenibles mediante la vacunación. Sin embargo, para estas
enfermedades no existen vacunas disponibles para su empleo generalizado
en todo el mundo.
En esta parte se hará referencia a los pacientes infectados con este tipo
de bacterias que tienen una infección crónica, lo cual indica la persistencia
por largo tiempo de las bacteriaspatógenas. Esto constituye un estímulo
antigénico continuo que induce de manera constante la formación de anti-
cuerpos. Lo anterior ocasiona una hipergammaglobulinemia que se pone
,(ii) Generalidades de la
en evidencia en una electroforesis del suero. Al parecer estos anticuerpos no
respuesta inmune
hada microorganismos sirven para proteger al huésped ni tampoco para establecer el diagnóstico
intracelulares de la enfermedad activa. En este caso se encuentra la tuberculosis, la lepra
•Producen enfermedades como
y el actinomicetoma por Nocardia brasiliensis, entre otras infecciones por
tuberculosis, salmonelosis, bacterias intracelulares.
brucelosis o actinomicetoma. En estas enfermedades ocasionadas por bacterias intracelularesse ha
•Las bacterias persisten por largo aceptado que la respuesta inmune celular es la responsable del control
tiempo. y erradicaciónde la enfermedad. Sin embargo, evidencias de experimen-
•El estímulo continuo induce tos recientes realizados en ratones demuestran que los anticuerpos son ca-
formación de anticuerpos paces de conferir protección total en enfermedades como el actinomicetoma
(hipergammaglobulinemia). por Nocardia brasiliensis o en infecciones por hongos como Criptococcus
= Los anticuerpos producidos no neoformans. ,
son útiles para el diagnóstico de
En los pacientes infectados con bacterias intracelulares puede eviden­
la enfermedad activa.
ciarse una respuesta inmune celular de hipersensibilidad tardía, espe­
•La respuesta inmune celular es
responsable de la erradicación
cífica para el agente causal, mediante la inyección intradérmicade an­
de la enfermedad. tígenos purificados de estas bacterias, como el derivado proteico purificado
•No existen vacunas o PPD de M. tuberculosis.
para la mayoría de las
enfermedades ocasionadas por Tuberculosis
microorganismos intracelulares. Es una infección crónica producida por Mycobacterium tuberculosis y repre-
= La inyección intradérmica senta un problema mundial de salud pública cuya incidencia ha aumentado
de antígenos purificados
de forma notable a raíz de la infección de pacientes con inmunodeficiencia
induce una respuesta de
hipersensibilidad tardía.
por el VIH, el uso de inmunosupresores y la ineficiencia de la vacunación con
BCG para prevenir la tuberculosis pulmonar. La aparición de cepas de bac-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 21 277

terias resistentes y multidrogorresistentes (MDR) ha contribuido a empeorar

la situación. La incidencia aumentada de manera exagerada en pacientes
con diabetes mellitus hace todavía mayor este problema. Aunque la tercera
parte de los habitantes del planeta, es decir, más de 2 000 millones de seres
humanos, está infectada con M. tuberculosis, por fortuna sólo un porcentaje
reducido desarrollará la enfermedad. Su prevención con la vacuna que con - ,'i) Tuberculosis
tiene BCG es útil -para reducir los casos de tuberculosis meníngea en
•Es producida por
niños, pero no para prevenir la tuberculosis pulmonar. De ahí la impor-
Mycobaeterium tuberculosis.
tancia de crear una nueva vacuna que resuelva este problema. •Se contagia al inhalar bacterias
La tuberculosis pulmonar se contagia de persona a persona a través de que los pacientes bacilíferos
la inhalación de bacterias provenientes de individuos infectados que son expulsan al toser.
baciliferos y tosen. La convivencia cercana prolongada, como la que se da en •La incidencia es alta en
una casa habitación o en lugares cerrados, facilita el contagio. pacientes diabéticos y en
El paciente infectado responde formando una vigorosa respuesta in - inmunodeficientes por VIH.
mune humoral y celular contra diferentes antígenos de M. tuberculosis que ­La vacuna que utiliza BCG es
útil para prevenir la tuberculosis
puede contener la infección localizada en ciertos sitios. La observación his-
meníngea, pero no la
tológica de un corte de tejido pulmonar infectado muestra, además de la
tuberculosis pulmonar.
destrucción de la arquitectura normal, unas áreas llamadas granulomas. •Se produce una vigorosa
Estos granulomas contienen en el centro una zona con necrosis que da un respuesta inmune humoral y
aspecto macroscópico de queso, por ello el nombre de necrosis caseosa, y celular.
rodeada por linfocitos y macrófagos, además de fibroblastos y fibras de •La formación de gran u lomas
colágena que delimitan el área. delimita el área de la infección.

Micetoma
El micetoma es una infección crónica que con mayor frecuencia se localiza
en las extremidades inferiores y puede ser producida por hongos, en cuyo
caso se le conoce con el nombre de eumicetoma; cuando es ocasionada
por bacterias se denomina actinomicetoma. Entre las bacterias que causan
esta enfermedad se encuentra Nocardia brasiliensis, que es responsable de
más del 86% de los casos en México, aunque en otros países se aísla más
a menudo Streptomyces somaliensis. N. brasiliensis es un saprófito del suelo
que penetra la piel por traumatismos y ocasiona una infección crónica loca-
lizada. Induce una gran inflamación, con fístulas, abscesos y salida de líquido
sanguinolento con microcolonias de la bacteria, las cuales se conocen
con el nombre de gránulos o granos. La vigorosa respuesta del huésped ,'i) Micetoma
contra esta bacteria involucra la respuesta inmune humoral y celular. La •Puede ser causado por hongos
demostración de anticuerpos IgG contra el antígeno inmunodominante P24 (eumicetoma) o bacterias
tiene valor diagnóstico en la enfermedad activa; incluso la concentración de (actinomicetoma).
los anticuerpos IgG anti-P24 indica la respuesta al tratamiento médico. En • Nocardia brasiliensis da lugar
fecha reciente se demostró en ratones infectados por medios experimentales a más del 86% de los casos
que los anticuerpos IgM inducidos activamente con la inmunización o reportados en México.
transferidos pasivamente son capaces de conferir inmunidad protec- • N. brasiliensis se encuentra en
el suelo y penetra la piel por
tora total, pero transitoria, contra la infección. Esta observación rompe el
traumatismo.
dogma de que los anticuerpos no confieren protección contra infecciones = La infección crónica localizada
por bacterias intracelulares. Hallazgos iguales se identificaron en las infec- produce gránulos 0 granos.
ciones por hongos como C. neoformans. • La respuesta vigorosa del
El corte histológico de una lesión experimental en ratones infectados huésped incluye inmunidad
con N. brasiliensis o de una biopsia de un paciente con actinomicetoma por humoral y celular.
N. brasiliensis muestra similitud con la imagen que se describió en el gra- ­Los anticuerpos lgG anti­P24
nuloma tuberculoso: presencia de múltiples microabscesos con colonias de son útiles en el diagnóstico de
enfermedad activa.
N. brasiliensis en el centro, rodeado por polimorfonucleares en la parte
•Los anticuerpos lgM de la
central de los abscesos; hacia la región periférica se observan macró-
inmunización activa o pasiva
fagos, linfocitos, células espumosas, fibroblastos y fibras de colágena confieren protección.
delimitando el granuloma (Figura 21-1).

ERRNVPHGLFRVRUJ
278 PARTE 11

FIGURA 21-1 Microfotografía de un tejido con inflamación crónica teñido con

hematoxilina y eosina. Se observan linfocitos, macrófagos y células gigantes
multinucleadas y varios granulomas.

Fiebre tifoidea
La fiebre tifoidea es una enfermedad infecciosa producida por Salmonella
typhi y otras especies de salmonela. Existen varias vacunas en el mercado
mundial, todas las cuales estimulan la producción de anticuerpos IgG que
confieren protección de larga duración. Las vacunas disponibles contra esta
/(i) Fiebre tifoidea bacteria se emplean en muchos países por su seguridad y efectividad; sin
=Producida por Salmonella typhi embargo, todavía hay un campo de oportunidad para mejorar la protección
y otras especies de salmonellas. inducida. La cuantificación de anticuerpos séricos IgM contra el antígeno
•Existen vacunas que inducen somático O resulta de utilidad para el médico en pacientes con sínto­
anticuerpos lgG que confieren
mas sugestivos de fiebre tifoidea.
protección.
La infección ocurre por la vía oral con la ingesta de alimentos contami-
­La cuantificaeión de anticuerpos
lgM anti­antígeno O es útil para
nados con bacterias vivas que pasan del intestino y se diseminan para per-
el diagnóstico.
manecer dentro de los monocitos o macrófagos, escapando de los efectores
de la respuesta inmune.

Brucelosis
La brucelosis es una enfermedad infecciosa ocasionada por bacterias como
Brucella abortus, Brucella suis y Brucella melitensis. La enfermedad puede
presentarse de forma aguda o crónica; en ambos casos induce una po-
derosa respuesta de anticuerpos que sirven como indicador de infección.
,~ Brucelosis Los anticuerpos específicos contra estas bacterias no confieren protección
= Causada por Bruce/la abortus, y no existe una vacuna para humanos. Esta bacteria causa abortos frecuen -
Bruce/la suis y Br&cella tes en animales como cerdos y cabras; la leche y los productos derivados
melitensis. de ella como los quesos pueden ser una fuente de contaminación para el
• La enfermedad puede ser hombre.
aguda o crónica. Otras enfermedades infecciosas por bacterias intracelulares son la liste-
•Los anticuerpos producidos riosis, debida a Listeria monocytogenes, y la legionelosis, causada por Legio-
sirven como indicador de
nella pneumophila. Como en todas las enfermedades mencionadas en esta
infección, pero no protegen.
sección, no existen vacunas o las disponibles están lejos de ser las ideales.
=No existe una vacuna para su
empleo en humanos.
La respuesta inmune celular juega un papel determinan te en el control
y eliminación de la infección por bacterias intracelulares.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO21 279

Respuesta inmune contra bacterias espiroquetas

Este grupo de enfermedades incluye la sífilis, la leptospirosis y la
enfermedad de Lyme. En general se caracterizan por producir síntomas
clínicos iniciales leves y muy generales, como malestar, fatiga, dolores mus-
culares y afección cutánea. Pueden presentarse de forma crónica y algunos
casos son graves.

Enfermedad de Lyme
La enfermedad de Lyme, llamada también borreliosis, es producida por Bo-
rrelia burgdorferi; se adquiere por picaduras de garrapatas que transmiten la
infección de animales silvestres, como los venados, al hombre. La infección
primaria está localizada en la piel, donde a veces son visibles las lesiones
eritematosas secundarias a las picaduras de las garrapatas. La infección
crónica causa lesiones cutáneas, dolores articularesy musculares, y al­
teraciones neurológicas. ,~ Enfer~edad de Lyme
Cuatro a seis semanas después de la exposición del paciente, aparecen
•Es producida por Borrelia
anticuerpos IgM e IgG contra B. burgdorferique se determinan mediante una
burgdorferi.
prueba de ELISA. Un resultado positivo tiene que corroborarse con una •$e transmite de animales
prueba de Western blot o una de reacción en cadena de la polimerasa. silvestres al hombre por
Un grupo de pacientes, a pesar de recibir un tratamiento con antibióticos, picadura de garrapata.
desarrolla una infección crónica persistente que estimula el sistema inmune ­La infección primaria ocurre
e induce la .aparición de anticuerpos contra cardiolipina, o autoanticuerpos en la piel, donde se observan
como los anticuerpos antinucleares, etc. lesiones eritematosas.
Algunos individuos con la enfermedad de Lyme desarrollan lo •La infección crónica induce
que sería el equivalente a una sífilis terciaria, con afección fundamental lesiones cutáneas, dolores
' articulares y musculares, y
del sistema nervioso central y manifestaciones clínicas neurológicas acom -
alteraciones neurológicas.
pañadas de alteraciones psicológicas que se diagnostican como neurosis.
<Los anticuerpos lgM e lgG
Algunos antígenos de esta bacteria comparten similitud con componentes
contra B. burqdorieti tienen
propios del hospedero, lo que puede contribuir al daño y a la evasión de la valor diagnóstico.
respuesta inmune.

Sífilis
La sífilis es una infección de transmisión sexual ocasionada por Treponema
pallidum. La infección primaria se caracteriza por la presencia de un chan­
cro o lesión cutánea limitada a una región del pene; esta lesión es dura,

¡
indolora y puede desaparecer de manera espontánea o con tratamiento con
antibióticos como la penicilina. La persistencia de T. pallidum en el orga-
nismo causa lo que se conoce como la infección secundaria, o secunda -
rismo luético. Éste es el caso de recién nacidos de mujeres infectadas o
de personas que tuvieron la infección primaria . En esta etapa, las lesio-
nes generalizadas de la piel son muy infectantes y el sistema inmune reac-
ciona formando anticuerpos IgG e IgM contra diferentes componentes del
microorganismo. La cuantificación de anticuerpos en la sangre para eviden-
ciar la infección por T. pallidum se realiza mediante la prueba de VDRL; 1,,
en realidad los resultados son inespecíficos, ya que pueden aparecer en [
individuos no infectados con esta bacteria pero que tienen un padecimiento f,
~
autoinmune como lupus eritematoso. En estos casos los anticuerpos están '
dirigidos contra la cardiolipina. En las infecciones de sífilis primaria y se-
cundaria es posible demostrar la presencia de hipersensibilidad retardada,
lo que sugiere la participación de la respuesta inmune celular además de la
humoral. La forma más grave de sífilis es la sífilis terciaria: los pacientes
tienen serios problemas neurológicos, cardíacos y autoinmunes, y en suma
puede remedar casi cualquier enfermedad humana. Las pruebas especí-
ficas para comprobar el diagnóstico incluyen la prueba de inmovilización

ERRNVPHGLFRVRUJ
280 PARTE 11

del treponema (TPI, de Treponema pallidum immovilization), que consiste

,Q Sífilis
en demostrar la presencia de anticuerpos circulantes capaces de paralizar
= Es causada por Treponema al treponema; también resulta de mucha utilidad la prueba de absorción de
pallidum y se transmite
anticuerpos fluorescentes (FTA-ABS, del inglés fluorescent ireponemal anti-
sexualmente.
•La infección primariá produce body absorption test).
un chancro o lesión cutánea en La respuesta inmune del huésped produce una inflamación crónica que
la región del pene. persiste por años y la respuesta de anticuerpos parece contribuir al daño y
•La infección secundaria se no al control de la infección.
observa en recién nacidos
de mujeres infectadas o en
personas que tuvieron la Respuesta inmune contra los hongos
infección primaria. Algunos hongos producen enfermedad grave en los seres humanos. Entre
• Las lesiones de la piel son ellos se encuentran Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Crypto-
altamente infectantes en la coccus neoformans y Sporothrix schenckii, entre muchos más. Otros hongos
etapa secundaria. ocasionan eumicetomas por invasión a tejidos profundos como Madurella
<Los anticuerpos lgG e lgM mycetomatis y Madurella grisea. En América Latina, la micosis sistémica más
tienen valor diagnóstico (VDRL,
frecuente es la causada por Paracoccidioides brasiliensis. El diagnóstico clí-
PTI, FTA-ABS).
•En las etapas primaria y nico se confirma con los hallazgos de las pruebas inmunológicas que cuan-
securrdaria pueae demostrarse tifican anticuerpos contra antígenos extracelulares o intracelulares, o contra
la respuesta inmune celular. la pared celular.
• La sífilis terciaria es la forma Otros hongos sólo producen infecciones superficiales de la piel y se
más grave; cursa con problemas conocen como dermatofitos; entre las especies que ocasionan enfermedad
neurológjcos, cardiológirns y en el hombre están Trichophyton verrucosum y Microsporum canis, que son
autoinrnunes, entre otros. hongos de animales que pueden causar problemas en los humanos. Can-
dida albicans, además de generar enfermedad superficial, puede ser un
oportunista en pacientes inmunocomprometidos o en enfermos con
dispositivos médicos como catéteres. Existen hongos que son oportunis-
,Q Respuesta inmune tas e inducen enfermedad grave y mortal en pacientes inmunosuprimidos.
contrahongos
Es posible que C. albicans sea un patógeno oportunista en pacientes con
•Algunos hongos ocasioriáñ diabetes mellitus o en los que reciben corticosteroides por largo tiempo, así
enfermedad grave en los seres como en quienes reciben quimioterapia por cáncer. La mucormicosis es otro
humanos (p. ej., Coccidioldes
ejemplo de una infección por hongos que se presenta en seres humanos.
immítis, Histoplasma
caps1:1/atum, etc.). En algunos países como Sudán, Senegal, India, Venezuela y México, al-
•Otros hongos producen gunos eumicetomas se presentan cornopadecimientos endémicos con alta
eumicetomas (Madure/la prevalencia, como son los ocasionados por los hongos M. mycefomatis y
my_,cetomatis y Madure/la grisea). M. grisea. Estas infecciones se caracterizan por ser crónicas, deformantes, a
= Los dermatofitos sólo causan menudo localizadas en las extremidades inferiores y que se tratan incluso
infecciones superficiales de la con la amputación además de antibióticos con actividad contra los hongos.
piel (Trichophyton verrucosum y El tratamiento con antimicóticos debe administrarse por tiempo largo, con
Microsporum canis). el consiguiente elevado costo económico.
•Existen hongos oportunistas El sistema inmune responde a las infecciones por hongos for-
que inducen enfermedad
mando anticuerpos y células T sensibilizadas específicas contra dife-
grave y mortal en pacientes
inrnunosuprirnidbs o
rentes antígenos de los hongos. La determinación de la concentración de
inmunocomprometidos (C. anticuerpos IgG específicos contra ciertos hongos tiene utilidad diagnóstica
albicans). en presencia de un cuadro clínico sugestivo, como en los casos de coccidioi-
•El sistema inmune responde domicosis o histoplasmosis. La respuesta inmune celular contra antígenos
formando anticuerpos y células fúngicos puede comprobarse con la prueba de hipersensibilidad tardía, que
T sensibilizadas. se demuestra con la inyección intradérmica de antígenos como cocci-
•En algunos hongos la dioidina, histoplasmina o candidina. Un resultado positivo de estas
cuantificación de anticuerpos es pruebas no es sinónimo de enfermedad activa, ya que pacientes que se
útil para el diagnóstico. recuperaron de las infecciones o que tuvieron infecciones subclínicas dan
• Las pruebas positivas de
reacciones positivas de hipersensibilidad sin estar enfermos.
hipersensibilidad retardada no
Varios de los antígenos inmunodominantes de los hongos son compar-
son sinónimo de enfermedad
activa. tidos entre diversas cepas o especies, sobre todo cuando se trata de polisa -
cáridos; por ello su empleo rutinario para estandarizar pruebas inmunoló-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 21 281

gicas diagnósticas con especificidad y sensibilidad suficientes no es sencilla.

Recientemente se publicó que una prueba de ELISA en la que se utilizan
proteínas extraídas de cultivo del agente causal más frecuente aislado de pa-
cientes con eumicetoma en Sudán arrojó resultados alentadores en cuanto a
sensibilidad y especificidad para el diagnóstico serológico.

Conclusión
Las bacterias pueden hacer daño al hombre de cuatro formas distintas; una
de ellas es mediante la producción de sustancias tóxicas que se secretan
y causan daño tisular e incluso la muerte. Otras bacterias tienen una capa
de polisacáridos con la que evitan la fagocitosis y algunas viven de manera
intracelular en los macrófagos y células dendríticas, donde se protegen de
los efectores inmunológicos. Finalmente otro grupo de bacterias tiene com­
puestos que son semejantes a los de algunos tejidos de los seres humanos
y la respuesta del huésped también hace daño a los tejidos propios, como
en las infecciones por treponemas o borrelias. La respuesta inmune innata
reconoce con receptores especiales, l amados PRR, ciertas moléculas pre­
sentes en microorganismos patógenos para el hombre. Las moléculas que
sólo se encuentran en las bacterias patógenas y no en nuestro organismo
se conocen con el nombre de PAMP. Los anticuerpos pueden neutralizar
toxinas, ocasionar bacteriólisis y opsonizar.

wWw Véase en sitio web "' C

• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario ___//

ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los anticuerposcomo.
herra mienta terapéutica ..
Uso de sueros hlperinmunes
y anticuerpos monoclonales
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Resumenconceptual
Los anticuerpos son de utilidad médica no sólo como herramienta diagnós­ Contenido
tica en enfermedades infecciosas, autoinmunes y tumorales, sino también o Resumen conceptual
como herramienta terapéutica. Hoy en día aún se utilizan sueros hiperin­ o Introducción
munes de origen animal para tratar algunas enfermedades humanas. Gra­
o La inmunoglobulina humana
cias al avance de la biotecnología, actualmente se producen anticuerpos para aplicación intramuscular
monoclonales quiméricos y humanizados que se usan como tratamiento
o Gammaglobulina de origen animal
de enfermedades graves como la leucemia de linfocitos B, el linfoma de para uso intramuscular en humanos
Hodgkin, el carcinoma de glándula mamaria, la enfermedad de Crohn, el
melanoma y muchos otros carcinomas; además, el empleo de anticuerpos
o Fraccionamiento de Cohn para
purificar gammaglobulinas
monoclonales en enfermedades autoinmunes se incrementa cada día.
o lnmunoglobulinas de uso intravenoso (IVIG}
o Anticuerpos antivenenos de uso intravenoso
o El mecanismo antiinflamatorio de
la inmunoglobulina intravenosa
o Los anticuerpos monoclonales en el
Introducción tratamiento de enfermedades humanas
El uso de anticuerpos para tratar enfermedades infecciosas como la difteria, o El futuro de la inmunoterapia
la neumonía por neumococo y otras se inició hace más de 100 años. En ese con anticuerpos
tiempo lo que se utilizaba era el suero completo de animales inmuniza­ o Conclusión
dos que se obtenía con el propósito deliberado de inducir títulos altos de
anticuerpos. Los resultados iniciales fueron alentadores ya que se lograron
salvar muchas vidas humanas de pacientes que sufrían neumonía, tos ferina
o tétanos. El entusiasmo inicial se desvaneció pronto, por un lado porque
aparecieron antimicrobianos baratos y fáciles de obtener, y por otro
porque se presentaban reacciones adversas en el 10 al 50% de los pa­
cientes que recibían tratamiento con sueros hiperinmunes de origen animal.
Las desventajas de la seroterapia comparada con los antibióticos son:
a) el efecto antimicrobiano de los sueros hiperinrnunes varía de un lote de
suero a otro; b) la inyección de proteínas extrañas provenientes de animales
produce fiebre, reacciones alérgicas y enfermedad del suero; c) la dosifica-
ción no es fácil de estandarizar; d) se necesita producir antisueros específicos
para cada agente infeccioso; y e) pueden transmitirse algunas enfermedades
infecciosas, como VIH y hepatitis B y C. Aunque estos problemas hicieron
caer o limitaron enormemente el uso médico de los anticuerpos, aún se
utilizan, como se detalla adelante en este capítulo.
El avance de la tecnología permitió primero emplear concentrados de
la fracción gammaglobulina del suero con los anticuerpos y con ello se dis-
minuyó el riesgo de contaminación bacteriana; así, se consiguió que la in-
yección fuera de menos volumen y que produjera menos dolor y menos

ERRNVPHGLFRVRUJ
328 PARTE 111

reacciones indeseables locales. La llegada de la tecnología de los anticuerpos

monoclonales descrita por Kohler y Milstein en 1975 coincide con una dis-
minución importante del uso de los antisueros provenientes de animales en
medicina. Sin embargo, en fecha más reciente, la carencia de nuevos anti-
bióticos efectivos, la resistencia microbiana y la aparición de nuevos agentes
infecciosos, como el virus del Oeste del Nilo y el Ébola, o la reaparición de
infecciones como la candidiasis sistémica, la septicemia por bacterias resis-
tentes a los antibióticos, la criptococosis y otras, han originado una nueva
época de los anticuerpos como herramienta terapéutica.
El uso de anticuerpos monoclonales en el tratamiento de enfermedades
humanas ha tenido un impulso sin precedente con la demostración de su
efectividad en enfermedades neoplásicas malignas como linfomas y leuce-
mias. Las propiedades únicas de los anticuerpos, como la especificidad y la
vida media de más de 28 días de la inmunoglobulina G, los hacen una
herramienta de utilidad creciente en la medicina actual.
La tecnología hasta el momento ha permitido el uso generalizado de
anticuerpos monoclonales humanizados, es decir, modificados para que con-
tengan menos sitios antigénicos de los ratones, animales empleados con
frecuencia en la preparación industrial de estos productos. Una vida media
más prolongada obtenida al agregar polietilenglicol (pegilados) a los anti-
cuerpos durante el proceso de fabricación y la obtención de anticuerpos más
potentes han logrado una efectividad clínica mayor. Desafortunadamente
el precio de estos anticuerpos es más alto que el del tratamiento convencio-
nal, pero con seguridad la competencia comercial mejorará esta restricción.
En estos inicios del siglo XXI existen preparaciones de sueros hiperinmu-
nes de origen humano que se aplican en la prevención o el tratamiento de
enfermedades humanas y que se producen a partir de donadores de plasma;
estas personas son voluntarios no hiperinmunizados. Están disponibles pre-
paraciones comerciales de gammaglobulina para inyección intramuscular
que en general son muy baratas, a diferencia de las preparaciones para ad-
ministración intravenosa, que son costosas.
En marzo de 2016 se publicó en la revista Science la eficiencia del tra-
tamiento de la infección por el virus del Ébola en macacos con anticuerpos
monoclonales que se prepararon exitosamente a partir de la información
inmunológica de los linfocitos B de un paciente que sufrió y sobrevivió a la
infección con el virus del Ébola 10 años antes de la epidemia de 2014. Esto
abre una puerta enorme para la investigación de una vacuna para inducir
inmunidad activa.

La inmunoglobulina humana para aplicaciónintramuscular

En México existen preparaciones de gammaglobulina de origen humano
para la aplicación intramuscular. Estos medicamentos contienen anticuer-
pos que en realidad no son específicos para una enfermedad determinada y
están mezclados con todas las inmunoglobulinas que se obtienen a través de
la precipitación con etanol o fracción etanólica en la llamada fracción II de
Cohn. A partir de donadores voluntarios sanos, las empresas farmacéuticas
hacen mezclas de cientos de unidades de plasma humano y obtienen la
fracción de las gammaglobulinas contenidas en esos plasmas. Las prepara-
ciones que se encuentran en el mercado son seguras, ya que su fabricación
se verifica escrupulosamente para garantizar que no exista riesgo de conta-
minación con virus de inmunodeficiencia adquirida o de la hepatitis A, B y
e, ni otros agentes infecciosos.
La ventaja de esta preparación de inmunoglobulina es su bajo precio de
producción y accesibilidad para los enfermos de escasos recursos. La dosifí>

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO24 329

cación se establece con una base de 0.2 ml por kilogramo de peso cor­
poral y la suma total de la dosis se aplica en uno o dos sitios de inyección ya
,'ii) lnmunoglob!Jlina
humana para aplicación
que un volumen igual o superior a 3 mL produce dolor local. Es importante intramuscular
señalar que esta forma de preparación de las inmunoglobulinas no debe
•La inrnunoqlobulina se obtiene
administrarse por vía intravenosa, ya que contiene agregados grandes de de la fracción 11 de Cohn,
inmunoglobulinas que después de repetidas aplicaciones o de muchos años centiene todas las clases de
de administración frecuente contribuyen a producir daño pulmonar grave. inmunoglobulinas y no es
En asilos de personas mayores, guarderías o centros penitenciarios, en específica para una enfermedad
ocasiones se recomienda la aplicación de esta gammaglobulina intramuscu- en particular.
lar cuando existen brotes de enfermedades infecciosas de transmisión rápida •Es segura y no hay riesgo de
de persona a persona, como las infecciones virales por hepatitis A, saram­ contaminación con VIH, virus
pión o rubéola, o en personas susceptibles y con riesgo alto de infección. de la hepatitis A, B o C, ni
En otras épocas, cuando no existían las preparaciones intravenosas de otros agentes infecciosos; no
debie administrarse por vía
gammaglobulina, los pacientes con inmunodeficiencia de anticuerpos reci-
intravenosa.
bían inyecciones mensuales o quincenales de la forma intramuscular de una
• La dosis se basa en 0.2 mUkg
preparación de inmunoglobulinas obtenidas por fraccionamiento etanólico de peso corgoral; tiene bajo
de Cohn. costo.
La gammaglobulina específica para algún requerimiento particu­ •Se recomienda su empleo
lar se utiliza en: a) prevención de contagio en exposición de riesgo alto para en asilos, guarderías o
hepatitis A o B, b) infección por citomegalovirus en pacientes trasplantados penitenciarías cuando existen
o inmunosuprimidos, c) riesgo alto de rabia, d) riesgo alto de tétanos y e) brotes de infecciones virales
un caso muy importante para los médicos es la indicación de gammaglobu­ (hepatitis A, sarampión o
lina intramuscular hiperinmune anti-D (del sistema Rh) para prevenir la rubéola).
sensibilización y la enfermedad hemolítica del recién nacido en mujeres con
grupo sanguíneo Rh negativo, como se describe con detalle en otro capítulo
de este libro.
La gammaglobulina antirrábica es una indicación absoluta y ur­
gente por el riesgo de muerte por rabia. Es importante señalar que debe
aplicarse de manera simultánea la vacuna contra la rabia a menos que se
trate de un caso excepcional en el que la persona ya fue vacunada y se do-
cumente este hecho. La aplicación es intramuscular y la dosis sugerida es
de 300 UI.
La gammaglobulina antitetánica está indicada en pacientes con he-
ridas o que están en riesgo de contaminación bacteriana con el bacilo del
tétanos (Clostridium tetani). Se prescribe una aplicación intramuscular de
250 a 500 UI. Cuando se tiene el diagnóstico comprobado de tétanos en un
paciente, la dosis es hasta cinco veces mayor, pero de igual manera la apli-
cación es intramuscular. Es importante recordar aquí que los pacientes que
reciben gammaglobulina antitetánica deberán ser vacunados de manera ac-
tiva con la vacuna a base de toxoide tetánico para inducir inmunidad activa
de larga duración ya que los anticuerpos administrados de forma pasiva se
catabolizarán y desaparecerán en 28 días.
También es importante recordar que todas las presentaciones de las
gammaglobulinas descritas en esta parte son de exclusiva aplicación intra-
muscular y no para administración intravenosa.

Gammaglobulinade origen animal para

uso intramuscularen humanos
El uso de los anticuerpos en el tratamiento de enfermedades humanas se
inició hace más de un siglo cuando se utilizó por vez primera suero hiperin-
mune de caballo contra enfermedades como la difteria y el tétanos. Aunque
el costo de estos sueros hiperinmunes era bajo, los efectos indeseables que
producían en humanos eran frecuentes: dolor en el sitio de la inyección, in-
fección, reacciones alérgicas (incluso choque anafiláctico) y hasta en la mitad

ERRNVPHGLFRVRUJ
330 PARTE 111

de los pacientes aparecía lo que hoy se conoce como enfermedad del suero.
Estos problemas hicieron cambiar la tecnología para producir los antisueros
en seres humanos sanos; sin embargo, otra vez los problemas que se gene-
raron fueron desde contaminación bacteriana hasta transferencia de virus de
la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B y C, entre otros.
Existen en el mercado nacional preparaciones de gammaglobulina
específica para casos como la mordedura de serpientes o alacranes. Este
tipo de gammaglobulinas, en su mayoría, se aplica por vía intramuscular
y es de origen animal, es decir, se produce en animales equinos y ovinos. En
este caso, los animales son deliberadamente inmunizados para lograr títulos
elevados de anticuerpos. Se obtiene luego el suero hiperinmune, se procesa
mediante el fraccionamiento etanólico descrito en párrafos anteriores y se
estandariza por concentración total de proteínas por mililitro.

Fraccionamientode Cohn para purificargammaglobulinas

La mayor parte de las preparaciones de gammaglobulina de aplicación in-
tramuscular se prepara de las mezclas de plasma humano obtenido de do-
nadores altruistas que son examinados de forma rigurosa para asegurar que
no tienen hepatitis A, B ni C, además de que son VIH-negativos y citome-
galovirus-negativos. Este plasma se somete al procedimiento inventado por
el doctor Cohn, que se basa en la precipitación selectiva de los anticuerpos
en las fracciones Il y III. El pH, combinado con una fuerza iónica baja en
concentraciones crecientes de etanol mayores al 70%, logra que en el punto
isoeléctrico se precipiten diferentes componentes del plasma. Por ejemplo,
la fracción V contiene casi albúmina pura que se usa en aplicaciones médicas
diversas; de la misma forma se obtienen los crioprecipitados ricos en los
factores VIII y IX de la coagulación que se usaron en el tratamiento de varias
formas de hemofilia.
La Tabla 24­1 presenta algunas enfermedades en las que se reco-
mienda la administración de preparaciones con anticuerpos para inmunidad
pasiva.

TABLA 24-1
Ejemplosde enfermedadesen las que se recomiendanlas
preparacionescon anticuerpospara inmunidadpasiva.

Hepatitis A Gammaglobulina humana obtenida de

Enfermedad Kawasaki un grupo de donadores sanos

Hepatitis B Gammaglobulina hiperinmune

específica contra hepatitis B

Tétanos Gammaglobulina hiperinmune humana

específica antitoxina tetánica para uso
intramuscular

Rabia Gammaglobulina hiperinmune de

animales para uso intramuscular

. Fa botera pi a Fragmento Fab de anticuerpos contra

veneno de serpientes

Inmunodeficiencias primarias de Ac lnmunoglobulinas para uso intravenoso

Infección por citomegalovirus en Gammaglobulina específica

personas inmunosuprimidas

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO
24 331

lnmunoglobulinas de uso intravenoso {IVIG) ,Q lnmunoglobulinas de

Los anticuerpos del isotipo o clase IgG son los utilizados para la adminis- uso intravenoso {IVIG)
tración intravenosa. La preparación por la industria farmacéutica de este •Son preparaciones de
tipo de medicamento es distinta de los procedimientos que se emplean anticuerpos lgG completos pero
para fabricar la gammaglobulina intramuscular. La diferencia fundamental en forma monomérica.
radica en que las preparaciones intravenosas están libres de agregados o •Se administran diluidas en
soluciones parenterales y de
de polímeros de las moléculas de anticuerpos, con lo que la posibilidad de
manera lenta.
reacciones adversas disminuye considerablemente. Es decir, se trata de pre-
•Se utilizan en el tratamiento
paraciones de anticuerpos IgG completos pero en forma monomérica. Este sustitutivo de inmunodeficiencia
tipo de preparaciones se administran diluidas con soluciones parenterales y de anticuerpos.
se aplican con lentitud. •Tratamiento de enfermedad de
Las indicaciones para el tratamiento con inmunoglobulinas intraveno- Kawasaki para prevenir lesiones
sas que están aprobadas son: arteriales.
= Como parte del tratamiento en
l. Tratamiento sustitutivo en enfermos con diagnóstico confirmado de in- pacientes infectados con el virus
munodeficiencia de anticuerpos. _ del Oeste del Nilo.
2. Tratamiento de pacientes con enfermedad de Kawasaki para prevenir •Pacientes con diagnóstico de
lesiones arteriales. Guillen­Barré de menos de 2
3. Como parte del tratamiento de la encefalitis o del sistema nervioso pe- semanas de evolución.
riférico de pacientes infectados con el virus del Oeste del Nilo. •Pacientes con miastenia gravis
en quienes la plasmaféresis no
4. Pacientes con diagnóstico comprobado de Guillen-Barré de menos de 2
dio resultados.
semanas de evolución.
•Pacientes con esclerosis múltiple
5. Pacientes con miastenia gravis en quienes la plasmaféresis no dio resul- sin respuesta al tratamiento con
tados. interferón.
6. Pacientes con esclerosis múltiple sin respuesta al tratamiento con ínter- = Pacientes con púrpura
ferón. trombocitopénica autoinmune
7. Tratamiento de enfermos con púrpura trombocitopénica autoinmune que no respondieron a
que no respondieron a esteroides ni a esplenectomía. esteroides ni esplenectomía.

La dosis recomendada para cada una de las indicaciones que se mencio-

naron varía; como regla general puede decirse que a manera de tratamiento ,@ Anticuer-pos antiveneno
sustitutivo en enfermos con diagnóstico comprobado de inmunodefi­ de origen animal para
ciencia la dosis es de 200 a 400 mg/kg por mes. Esto se modifica según la uso intravenoso
evolución de cada paciente, pero no depende de los niveles séricos que se •Fragmentos de lgG que
logran después de la aplicación. El resultado de estudios clínicos de la admi- contienen únicamente los dos
nistración de inmunoglobulina intravenosa en enfermedades inflamatorias sitios activos del anticuerpo.
y autoinmunes señala que el mecanismo por el cual se presenta el efecto an- •Liofilizados, se disuelven en
soluciones acuosas y se aplican
tiinflamatoriono se conoce, pero depende de la porción Fe del anticuerpo.
por vía intravenosa.
•Existen mezclas de Fab
Anticuerposantivenenosde uso intravenoso antiveneno de alacranes y
antiveneno de arañas muy
En México, hace poco tiempo se registró la producción de fragmentos de
efectivas contra las especies
anticuerpos de origen animal que contienen los dos sitios activos de losan- más venenosas.
ticuerpos IgG pero no el fragmento Fe. Una empresa mexicana elabora estos = La preparación de fragmentos
anticuerpos modificados enzimáticamente para el tratamiento de morde- Fab anticr:otálico es eficaz contra
duras de serpientes y otro producto para la picadura de escorpiones. Esta el veneno ae varias serpientes
empresa llama faboterapia a la administración de estas preparaciones de responsables de los casos de
anticuerpos que efectivamente contienen el fragmento F(ab)2 de los anti- envenenamiento per mordedura
cuerpos IgG. Estos productos se encuentran liofilizados y se disuelven en en nuestro país.
soluciones acuosas para su aplicación intravenosa. El producto comercial •La dosis varía según el qrado
de intoxicación, el tiempo
de una empresa mexicana contiene anticuerpos de caballo modificados en-
transcurride entre la mordedura
zirnáticamente para remover el fragmento Fe y en el caso del antiveneno
y la aplicación del antiveneno, el
de alacranes también están mezclados anticuerpos contra el veneno de
sitio de la mordedura y el pese
arañas. Este producto ya fue probado y resultó muy efectivo en picaduras corporal.
por los alacranes y las arañas más venenosos de México. La preparación

ERRNVPHGLFRVRUJ
332 PARTE 111

de fragmentos Fab anticrotálico resulta efectiva contra el veneno de varias

serpientes responsables de los casos de envenenamiento por mordedura en
nuestro país. En este último producto la dosis varía según el tiempo trans-
currido entre la mordedura y la aplicación del antiveneno; la dosificación
también depende del sitio de la mordedura y obviamente del peso corporal.
El grado o el nivel de intoxicación conocido como envenenamiento es
el factor determinante para definir la dosis; en general se recomienda el
contenido total de tres a cinco frascos liofilizados del producto anticrotálico
disuelto en soluciones parenterales para administrarse por vía intravenosa.
La dosis puede repetirse en el mismo enfermo con base en la evolución del
grado de envenenamiento.

El mecanismoantiinflamatorio de la
inmunoglobulina intravenosa
Existe suficiente evidencia experimental obtenida en diferentes modelos de
autoinmunidad en animales que comprueba la propiedad antiinflamatoria
de la inmunoglobulina intravenosa. Algunos de esos experimentos fueron
realizados en animales con púrpura trombocitopénica por anticuerpos, en
animales con artritis transferida con suero y otros. En humanos también
se documentó en muchos países el efecto antiinflamatorio benéfico de la
aplicación de esta forma terapéutica. Aunque el mecanismo por el cual los
pacientes con ciertas enfermedades autoinmunes mejoran con este trata-
miento no está totalmente identificado, evidencia experimental reciente
demuestra que la unión del ácido siálico a la galactosa del carbohidrato
que está en la región Fe del anticuerpo es indispensable para que el efecto
antiinflamatorio de la inmunoglobulina intravenosa monomérica (MG) se
manifieste.

los anticuerposmonoclonalesen el tratamiento

de enfermedadeshumanas
La tecnología para la producción de anticuerpos monoclonales fue desa-
rrollada por los doctores Milstein y Kohler, quienes compartieron el Premio
Nobel por este logro. El uso de los anticuerpos monoclonales en sus pri­
meros años estaba relacionado con el diagnóstico de enfermedades o
con la cuantificación de hormonas, enzimas y medicamentos, pero luego
empezaron a emplearse en -el tratamiento de padecimientos del hom­
bre. El primer uso médico aprobado fue el tratamiento del rechazo agudo
de trasplantes con el anticuerpo anti-CD3. Recuérdese que este marcador
CD3 está presente en todos los linfocitos T y los anticuerpos reaccionan en la
superficie de los linfocitos T activando el complemento, con lo cual provocan
la lisis total y con ello los elimina; esto resuelve en gran medida esta etapa
aguda de los rechazos de órganos.
Los primeros anticuerpos monoclonales que se emplearon como tra-
tamiento eran productos completamente originados en ratones y ratas, por
lo cual el 100% de estas moléculas a su vez se comportaban como antígenos
y, por lo tanto, inducían la formación de anticuerpos que bloqueaban o neu-
tralizaban su efecto biológico después de repetidas aplicaciones. El avance
de la tecnología permitió producir anticuerpos monoclonales quiméricos,
es decir, que son parte de ratón y parte de humano; aunque ello disminuye
la antigenicidad, en realidad siguen siendo blanco del sistema inmune y
luego de un tiempo de aplicación su efecto biológico se va perdiendo. Esto
motivó a los expertos en biotecnología a fabricar anticuerpos humanizados
que presentan 90% de igualdad antigénica con los anticuerpos IgG comunes

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 24 333

de la especie humana. No obstante, aun con esta notable mejoría todavía

existen riesgos de formación de anticuerpos que interfieren con el efecto
biológico de los monoclonales en el mediano y largo plazos.
Las enfermedades en las que los anticuerpos monoclonales se aplican
con éxito van desde enfermedades neoplásicas malignas, como la leucemia
de linfocitos B y los linfomas -en estos casos los anticuerpos reconocen
antígenos de los linfocitos B como el CD20-, hasta el carcinoma de glán-
dula mamaria, pasando por melanomas, cáncer de pulmón, de colón etc.
La lista creció recientemente cuando se demostró la utilidad clínica en dife-
rentes centros hospitalarios de los nuevos anticuerpos monoclonales como
los anti-CTLA-4 y los anti-PDl. En las Tablas 24­2, 24­3 y 23­4 se agrupan
algunos ejemplos de anticuerpos monoclonales de acuerdo con la enferme-
dad principal para la que están indicados, el nombre genérico y el antígeno
que es blanco de estos anticuerpos.

El futuro de la inmunoterapiacon anticuerpos

La fina especificidad de los anticuerpos, su vida media y su biodis­
ponibilidad en el organismo los hacen una herramienta extraordinaria -
mente útil en la medicina actual y futura. Los anticuerpos monoclonales o
policlonales se utilizarán más cada día. La localización de tumores o de las
metástasis en sitios donde sólo los anticuerpos pueden llegar, aunada al
avance tecnológico de imagen diagnóstica como la tomografía por emisión
de positrones (SPEC), hace posible la conjugación de los anticuerpos con
moléculas como quimioterapéuticos, elementos radiactivos, toxinas o com-
puestos citotóxicos que pueden activarse con radiaciones de cierta longitud
de onda, lo cual abre un horizonte sin precedentes en la oncología. En 2016,

TABLA 24-2
Anticuerposmonoclonalesque se usan comotratamientoen algunas enfermedades(neoplasias).
:_:__ --·Nomb;e -- --- . --._·· ---.·._ ---~-~ - -_º--. '.''"_ -.~--------- -.- ~- :·.::·~··: ­_~~­·:=­T.\?~
genérico Reconoce _ · '· Uso o ind_icació!l . · ."'- · _ - Origen:-'· :
• «
­ ·•" . - - . ..·. )

Bevacizumab VEFG (factor de crecimiento Cáncer colorrectal Humanizado

vascular endotelial)

Tositumomab CD­20 Linfoma folicular, linfoma no Hodgkin Murino

Alemtuzumab CD­52 Linfoma no Hodgkin, linfoma linfocítico crónico, Humanizado

leucemia prolinfocítica, linfoma de células T

Arcitumomab CEA (antígeno carcinoembrionario) Cáncer gastrointestinal Murino

Cetuximab EGFr (receptor del factor de Cáncer colorrectal, carcinoma de células Quimérico
crecimiento epidérmico) escamosas de cabeza y cuello

Nimotuzumab HER2 (factor de crecimiento Cáncer de mama metastático HER2+ Humanizado

epidérmico humano)

Gemtuzumab CD­33 Leucemia mieloblástica aguda Humanizado

Rituximab CD­20 Linfoma no Hodgkin, artritis reumatoide Quimérico

Nimotuzumab EGFr (receptor del factor de Glioma, carcinoma de células escamosas de Humanizado
crecimiento epidérmico) cabeza y cuello

Panitumumab EGFr (receptor del factor de Cáncer colorrectal metastásico Humanizado

crecimiento epidérmico)

Nefetomomab CD­20 Imagen de tumores, principalmente pulmonares Murino

lbritumomab CD­20 Linfoma no Hodgkin Murino

ERRNVPHGLFRVRUJ
334 PARTE 111

TABLA 24-3
Anticuerposmonoclonales utilizados como tratamiento en
diferentesenfermedadesautoinmunes.

Nombre
genérico Reconoce Uso o indicación Origen

Certolizumab TNF­a. Enfermedad de Crohn, artritis Humanizado

pego! reumatoide

Adalimumab TNF­a. Artritis reumatoide, artritis Humanizado

psoriásica, espondilitis
anquilosante

Efalizumab CD­11 a Psoriasis Humanizado

lnfliximab TNF­o: Artritis reumatoide, Quimérico

enfermedad de Crohn,
colitis ulcerativa, espondilitis
anquilosante, psoriasis

Rituximab CD­20 Artritis reurnatoide Quimérico

Golimumab TNF­o: Artritis reumatoide, artritis Humanizado

psoriásica, espondilitis
anquilosante

Natalizumab lntegrina­a.4 · Esclerosis múltiple, Humanizado

enfermedad de Crohn

TABLA 24-4
Anticuerposmonoclonales utilizadosen otras enfermedades.

Nombre
genérico Reconoce Uso o indicación Origen

Ranibizumab VEGFA (factor A de Degeneración Murino

crecimiento vascular macular húmeda
endotelial)
- Murino
Fanolesomab CD­15 Diagnóstico de
apendicitis

Abciximab Receptor de Angina inestable, Quimérico

glucoproteína GPllb/ complicaciones tras
lila angioplastia

Basiliximab CD­25 Rechazo de trasplante, Quimérico

en especial de riñón

Eculizumab Proteína CS del Hemoglobinúria Humanizado

complemento paroxística nocturna

Palivizumab Glucoproteína F Infección por VRS Humanizado

del virus sincitial
respiratório (VRS)

Omalizumab lgE Asma alérgica Humanizado

Daclizumab IL­2 Rechazo de trasplante, Humanizado

en especial de riñón

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 24 335

en algunas enfermedades autoinmunes como el pénfigo se logró generar un

producto biológico que reconoce por un lado los linfocitos B responsables
del reconocimiento del antígeno epitelial y por otro los linfocitos T CDS o
citotóxicos con TCR modificado para destruir selectivamente los linfocitos B
autorreactivos.
El uso de anticuerpos modificados o no para administración intravenosa
en el tratamiento de la inflamación, que hoy es el blanco de muchas estra-
tegias médicas, apenas está iniciando.
Está comenzando una nueva época de oro de la inmunología en el con-
trol de enfermedades infecciosas emergentes, así como en aquellas que son
utilizadas en el bioterrorismo. Es más fácil producir anticuerpos de manera
rápida y eficaz que encontrar nuevos antibióticos para las cepas resistentes
a los mismos.
Casos del empleo de anticuerpos como medicamentos de urgencia
que pueden salvar la vida no son aislados ni anecdóticos: una intoxicación
por medicamentos como los digitálicos puede tratarse con éxito inmediato
al aplicar anticuerpos humanos anti-digital. Las intoxicaciones agudas y gra-
ves con drogas de abuso como anfetaminas, barbitúricos y opiáceos pueden
ser el blanco de los anticuerpos en personas adictas para salvarles la vida en
casos extremos de intoxicaciones graves.

Conclusión
Los anticuerpos son una herramienta terapéutica importante desde que se
inició su uso hace más de un siglo. Sus indicaciones médicas se han incre­
mentado. En este siglo XXI los médicos utilizan con frecuencia anticuerpos
policlonales para tratar enfermedades infecciosas graves como el tétanos o
la rabia, para lo cual recurren a preparaciones con anticuerpos policlonales.
También se emplean antisueros en la prevención del contagio de enfer­
medades infecciosas como la hepatitis A cuando el riesgo es muy alto. La
biotecnología y el avance en general de la tecnología han permitido tener
mejores anticuerpos, como los monoclonales; sin embargo, al ser proteínas
extrañas siguen siendo inmunogénicas, por lo que se han creado los anti­
cuerpos monoclonales humanizados. Hoy en día se utilizan anticuerpos para
tratar el envenenamiento por mordedura de serpientes venenosas y ala­
cranes; también se administran anticuerpos como inmunomoduladores en
enfermedades graves como el síndrome de Kawasaki. Los anticuerpos
se emplean para tratar enfermedades tumorales, infecciosas, autoinmunes
e inflamatorias.

wWw) Véase en sitio web "' C

• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario
./

ERRNVPHGLFRVRUJ
Mod,ifi'[Link] bioléqlces
y químicos de la respuesta
inmune: rnodulaclén
_, ~ ­ ­ ­ ­ , ~ ­ ~ ­ ­ ­ .. .. = •

positiva.y negativa.
lnmunomoduladcres
e •[Link]·[Link]
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Resumen conceptual
Existen situaciones clínicas en las que resulta conveniente estimular el
sistema inmune para producir una respuesta efectora potente; para esto
Contenido
existen diversos productos, algunos de los cuales además son antiparasi­ o Resumen conceptual
tarios y otros antivirales. Los inmunomoduladores incluyen levamisol, iver­ o Introducción
mectina, dietilcarbamacina, imiquimod, etc. En contraste, hay enfermeda­ o Un sistema inmune normal
des y situaciones clínicas en las que es importante disminuir, controlar o o Modulación positiva de la
suprimir la respuesta inmune; éste es el caso de algunas enfermedades respuesta inmune
autoinmunes y el control del rechazo de los trasplantes. La estructura quí­
o Modulación negativa de la
mica de los inmunosupresores que se utilizan en la clínica es bien conocida;
respuesta inmune
este grupo comprende azatioprina, ciclofosfamida y metotrexato, que pro­
Clasificación de los inmunosupresores
ducen mielosupresión y de manera sobresaliente neutropenia, y por tanto
aumentan la susceptibilidad a las infecciones. Otro grupo de medicamen­ Los esteroides como inmunosupresores
tos inmunosupresores más selectivos afecta fundamentalmente los linfo­
y antiinflamatorios
citos T y en algunos casos también los linfocitos B; abarcan ciclosporina Medicamentos citotóxicos
A, micofenolato mofetil, tacrolimus y rapamicina. Este grupo no produce o antimetabolitos
mielosupresión y por lo tanto no induce neutropenia. Entre otros inmune­ Los inmunosupresores que
supresores que son de origen biológico se encuentran los anticuerpos, por no son mielosupresores
lo general monoclonales humanizados o quiméricos. Algunos de estos an­ lnmunosupresores de origen biológico
ticuerpos ejercen un poderoso efecto antiinflamatorio que resulta útil en el o La inmunoglobulina intravenosa
control de ciertas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, como inmunomodulador
entre otras. o Los parásitos y sus productos como
inmunomoduladores de respuestas Th2
o La inmunomodulación en
individuos alérgicos
o Otros inmunomoduladores en
Introducción diferentes enfermedades
El sistema inmune funciona de manera organizada y coordinada para man - o Conclusión
tenernos sanos en condiciones fisiológicas; sin embargo, las fallas celulares,
bioquímicas o moleculares de los elementos del sistema producen un fun-
cionamiento deficiente y con ello la aparición de enfermedades. En oca-
siones el sistema inmune y sus componentes pueden estar intactos, pero
fallas en la nutrición, el metabolismo y el funcionamiento de los riñones
o el hígado son capaces de afectar algunos de las funciones del sistema
inmune y con ello favorecer la infección. Éste es el caso de la insuficiencia

ERRNVPHGLFRVRUJ
338 PARTE 111

renal crónica, la insuficiencia hepática o los trastornos metabólicos como la

diabetes mellitus. Las infecciones crónicas, la desnutrición grave, la enfer-
medad intestinal perdedora de proteínas o la presencia de ciertas formas
de cáncer también se asocian con un funcionamiento anormal del sistema
inmune. En las alteraciones clínicas en las cuales existe una disminución de
la respuesta inmune conviene utilizar estimuladores, como se describe más
adelante en este capítulo. Por el contrario, hay enfermedades en las que
por un funcionamiento exagerado o sin control de la respuesta inmune es
necesario suprimir o modular de manera negativa la respuesta inmune; éste
es el caso de las enfermedades alérgicas y las autoinmunes.
Los productos disponibles para estimular o suprimir la respuesta in-
mune son variados y su cantidad va en aumento. La naturaleza de estos pro-
ductos incluye productos químicos y productos biológicos, como se detalla
adelante. Los primeros compuestos inmunosupresores que se emplearon
fueron los glucocorticoides, y de ellos la prednisona es el más utilizado; este
grupo puede considerarse el primer grupo de inmunosupresores. Luego
aparecieron los medicamentos citotóxicos, como la azatioprina y la ciclo-
fosfamida, que se consideran como el grupo dos y se caracterizan porque
en general son inmunosupresores y rnielosupresores, es decir, afectan la
función de la médula ósea. Un tercer grupo, casi selectivo de linfocitos T,
incluye medicamentos como la ciclosporina A, el tacrolimus, el sirolimus y
la rapamicina. Finalmente en el cuarto grupo se encuentran los productos
;fiij Un sistema inmune biológicos, como los anticuerpos monoclonales contra diferentes marcado-
normal res de superficie y contra citocinas.
• Psiconeuminmunol@gí­a:
relaciona I¡;¡ función del sistema
inmune con e.l SNC. Un sistema inmune normal
• lfo su funcionamiento normal El sistema inmune comparte características con el sistema nervioso central
intervieñén hormonas y (SNC) y en años recientes se demostró una clara relación entre el funcio-
neurotransmisores.
namiento ordenado de ambos, lo que dio origen al estudio profundo de lo
• Entre los factores que
que se conoce con el nombre de psiconeuroinmunología, a la cual se agrega
mantienen su correcto
funcionamiento están: la endocrinología para originar la psiconeuroinmunoendocrinología. En el
a) Una alimentación funcionamiento normal del sistema están involucrados elementos que no
balanceada: apott:e de forman parte de ese sistema inmune, como las hormonas, y entre ellas los
carbohidratos, grasas y glucocorticoides y las catecolaminas, pero también algunos neurotransmi-
proteínas que incluya frutas, sores, etc.
verduras y hor:igos. La Entre los factores que se recomiendan para mantener un correcto fun-
diabetes mellitus tipo 2, la cionamiento del sistema inmune están:
obesidad y la desnutrición
aumentan la susceptibilidad 1. Una alimentación balanceada en cuanto a aporte de carbohidratos,
a infecciones. grasas y proteínas, que comprenda frutas, verduras y de manera especial
b) Ejercicio físico adecuado hongos, incluidos los champiñones. Trastornos como la diabetes melli-
según edad y condiciones de
tus tipo 2 y la obesidad se relacionan con aumento de la susceptibilidad
salud: el ejercicio aeróbico
a ciertas infecciones. Lo contrario es igualmente valedero: la desnutri-
contribuye a la salud, incluida
la del sistema inmune. ción, o la falta de ciertos elementos de la dieta como el hierro, el zinc,
e) Una vida libre de estrés: un etc., también se acompaña de infecciones.
estado CJe estrés sin control 2. Ejercicio físico adecuado según la edad y condiciones de salud:
aumenta la incidencia de la práctica de ejercicio aeróbico regular contribuye a la liberación de la
infecciones, tensión emocional e indirectamente a la mejoría de la salud, incluida
d) Suspender el abuso de la del sistema inmune.
drogas: incluidos alcohol, 3. Una vida libre de estrés: está claramente demostrado que la incidencia
tabaco, dr©gas naturales y
de infecciones aumenta cuando se está bajo estrés sin control, como lo
sintéticas.
que ocurre antes de la presentación de un examen de las materias de un
e) 15vitar el use indiscriminado
de antibióticos.
curso escolar o frente a una competencia, o por problemas económicos,
políticos, sociales o de trabajo.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO25 339

4. Suspender el abuso de drogas: aquí se incluye alcohol, tabaco, drogas

naturales y sintéticas.
5. Restringir el uso de antibióticos para situaciones clínicas estrictas.
El abuso en la administración de antibióticos ha conducido no sólo a la
generación de bacterias resistentes a los medicamentos antimicrobianos
sino también a la eliminación de la flora bacteriana comensal o micro-
biota, que juega un papel protector contra el establecimiento de cepas
patógenas.

Modulaciónpositivade la respuesta inmune

Las sustancias capaces de afectar de manera positiva o negativa el sistema
inmune se denominan inmunomoduladores. Estos inmunomoduladores
pueden ser potenciadores o estimuladores de la respuesta inmune, como
levamisol, imiquimod, ivermectina, hidroxicloroquina y dietilcarbamacina.
El levamisol es un producto sintético que inicialmente se usó como
antiparasitario contra los helmintos. Aunque su empleo todavía está en dis-
cusión para ciertas enfermedades, es claro que la administración de este
medicamento estimula los linfocitos T y B, los polimorfonucleares y los mo-
,fi) Modulación positiva de
la respuesta inmune
nocitos. El mecanismo de acción por el cual ejerce su efecto estimulador
• lnmunopotenciadores:
no está completamente definido y su indicación actual es como auxiliar en
sustancias que afectan
enfermos con diferentes formas de cáncer.
positivamente el sistema
La ivermectina es un producto semisintético que se emplea como an-
inmune.
tiparasitario en enfermedades por helmintos y constituye el medicamento • Levamisol: producto sintético
de elección en casos de oncocercosis. En la actualidad se administra como antihelmíntico; estimula
antiparasitario a humanos y animales de importancia económica. El efecto [Link] T y B, monocitos
inmunomodulador de la ivermectina se ha estudiado en diferentes animales y polimorfonucleares; es un
y en el hombre, en el que se ha encontrado que favorece la formación de auxiliar en diferentes formas de
anticuerpos contra ciertos antígenos con los cuales se inmuniza de manera cáncer.
simultánea a la administración de este medicamento. El mecanismo mole- • lvermectina: es un producto
cular y celular aún está en estudio. semisintético, antihelmíntico;
favorece la formación de
La dietilcarbamacina , otro antiparasitario, se utiliza para el tratamiento
anticuerpos cuando se aplica
de la filariasis en humanos y animales. En México se aplica en el tratamien-
simultáneamente con la
to de pacientes con oncocercosis. Aunque su mecanismo de acción como in-
inmunización.
munoestimulador no está del todo dilucidado, se ha demostrado que ejerce • Dietilcarbamacina:
un efecto potenciador de los mecanismos microbicidas de los neutrófilos, ya antiparasitario útil en el
que potencializa el estallido respiratorio. Además estimula la producción de tratamiento de la filariasis
una citocina proinflamatoria y quimioatractante como RANTES. y la oncocercosis; potencia
El imiquimod es un medicamento que por su reconocido efecto an- el estallido respiratorio y la
tiviral fue aprobado en los Estados Unidos de América para el tratamiento producción de RANTESi.
de verrugas por papilomas; también se prescribe como terapia auxiliar en • lmiquimod; es un medicamento
enfermos con cáncer. Estimula los macrófagos y las células NK o citotóxicas con efecto antiviral, útil en el
tratamiento de cáncer. Estimula
naturales, por lo que contribuye al buen funcionamiento del sistema inmune
macrófagos, células NK y la
innato o no específico, pero también del sistema inmune adquirido o adap-
producción de IL­2.
tativo, ya que estimula la producción de citocinas como IL-2.
•Adyuvantes: usados junto con
Otro tipo de potenciadores son los adyuvantes que junto con un antí- un antígeno aumentan el título
geno se usan de manera rutinaria en animales experimentales para obtener de anticuerpos; el hidróxido de
títulos altos de anticuerpos. El más antiguo y de uso generalizado con fines aluminio y el de magnesio son
experimentales es sin duda el adyuvante completo de Freund, pero produce los únicos permitidos para uso
una inflamación grave en el sitio de su inyección y su uso en humanos está en humanos.
prohibido. El adyuvante completo de Freund contiene entre sus compo- = Vacuna BCG (bacilo de
nentes, además de un aceite mineral y un emulsificante, bacterias muertas Calmette­Guérin): bacterias
por calor que corresponden a Mycobacterium tuberculosis H 37Ra. Aunque vivas atenuadas se emplean en
el tratamiento del cáncer de
bacterias vivas atenuadas como las que constituyen la vacuna BCG (bacilo
vejiga.
de Calmette-Guérin) se utilizan en el tratamiento del cáncer de vejiga, los

ERRNVPHGLFRVRUJ
340 PARTE 111

únicos adyuvantes autorizados para administrarse a seres humanos en la

aplicación de algunas vacunas son el hidróxido de aluminio y el de magne-
sio. Algunos de estos adyuvantes son parte de la formulación de la vacuna
con toxoide tetánico que se usa como inmunización activa en humanos.
Aplicación de la vacuna BCG. A finales del siglo pasado se inició la
administración de la vacuna BCG porque induce una intensa respuesta in-
flamatoria que sirve para controlar el tamaño de algunas formas de cáncer.
Su uso ha permanecido hasta la actualidad ya que además de ser barata, su
aplicación es local casi siempre intralesional, es decir, inyectada en el sito
del tumor, aunque parte de los efectos que produce son sistémicos, como
hipertermia, astenia y adinamia.

Modulaciónnegativade la respuestainmune
La necesidad de controlar enfermedades graves que ponen en peligro la vida
de los pacientes, como algunas autoinmunes y el rechazo de los trasplantes,
estimuló la investigación para desarrollar medicamentos y formas de trata-
miento para suprimir la respuesta inmune.

Clasificaciónde los inmunosupresores

Las sustancias que se utilizan como inmunosupresores pueden clasificarse
de acuerdo con su naturaleza en:

l. Productosquímicos. Este grupo puede subdividirse en: a) medicamen-

tos esteroideos como la prednisona, b) medicamentos citotóxicos como
la azatioprina y la ciclofosfamida, y e) medicamentos selectivos como la
ciclosporina A, el tacrolimus (FK506), el sirolimus, el micofenolato mo-
/~ Modulaciónnesativa fetil y la rapamicina. A partir del año 2014 empezaron a publicarse los
de la respuesta inmune resultados positivos de un nuevo producto químico obtenido por sín-
• lnmunosupresores: sustancias tesis a base de tofacitinib, un compuesto de apenas 312 daltones que
que se utilizan en el tratamiento interfiere con la ruta de señalización de las citocinas y que se admi-
de enfermedades autoinmunes nistra por vía oral. Este medicamento ya fue aprobado en países como
y el rechazo de los trasplantes los Estados Unidos de Norteamérica y Chile con diferentes nombres
para suprimir la respuesta comerciales. Esto abre una nueva época en el tratamiento de la artritis
inmune. reumatoide y otras enfermedades autoinmunes ya que supera el efecto
= Oulmicos: esteroidees de los anticuerpos monoclonales o biológicos que, además de ser muy
(prednisona), eitetóxicos
caros, tienen el inconveniente de que necesitan administrarse por vía
(azatioprina y cidofosfamida),
selectivos (ciclosporina 'A,
parenteral. Hay que recordar que los anticuerpos monoclonales son
tacrolimus, rnicefenolato mofetil proteínas que tienen un peso molecular mayor de 150 000 daltones, lo
y rapamicina). que los hace inmunógenos que producen efectos indeseables por la falta
•Biológicos: anticuerpos de especificidad o selectividad de su acción.
monoclonales anticitoeinas y 2. Productos biológicos: este grupo incluye los anticuerpos monoclona-
anti­CD de los linfocitos. les contra citocinas, contra algunos marcadores CD de la superficie de
los linfocitos, entre otros.

Los esteroides como inmunosupresoresy antiinflamatorios

El efecto antiinflamatorio de los esteroides se conoce desde hace muchos
años; por otro lado, se tenía el conocimiento tanto experimental como clí-
nico de que la administración de dosis altas de esteroides produce efectos
linfolíticos en los ganglios linfáticos, el timo y el bazo. El efecto antiinflama-
torio de los esteroides es muy rápido: en algunas horas se consigue el control
de ciertas situaciones clínicas; en cambio, el efecto de los otros medicamen-
tos inmunosupresores, incluidos los citotóxicos, es más lento y tarda días y
a veces semanas en manifestarse su beneficio.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO25 341

Los esteroides afectan la respuesta inmune celular y humoral, lo que

depende de la dosis administrada; como resultado producen una dismi-
/ii) Los esteroidescomo
inmunosupresores y
nución de los autoanticuerpos pero también de todos los demás anticuer- antiinflamatorios
pos. El medicamento más utilizado de este grupo es la prednisona, pero <Dosis altas producen efectos
la administración de esteroides por largo tiempo tiene efectos colaterales linfolíticos en ganglios linfáticos.
indeseables como diabetes, hipertensión, osteoporosis, obesidad y suscep- timo y-bazo.
tibilidad a las infecciones; por ello su uso está restringido a la prescripción •Su efecto antñnflarnatorio es
por médicos especializados en situaciones clínicas particulares. Este medi- muy rápido (boras).
camento se administra por vía oral para el control de algunas enfermeda- = Afectan la respuesta inmune
des autoinmunes o en el rechazo de los trasplantes, por ejemplo. Con el celular y humoral, dependiendo
fin de evitar o disminuir los efectos colaterales de los esteroides por su uso de la dosis.
prolongado, se utilizan medicamentos inmunosupresores como se describe = Producen una disminución de
los autoanticuerpos y de todos
más adelante.
· los anticuerpos.
•El más utilizado es la
Medicamentos citotóxicoso antimetabolitos prednisona, pero su
En este grupo se encuentra la azatioprina , que_es la prodroga de la 6-mer- administración prolonqada tiene
captopurina (6MP); su efecto es como antimetabolito, ya que interfiere con efectos colaterales (diabetes,
el metabolismo de las purinas que son necesarias para la síntesis del DNA hipertensión, osteoporosis,
obesidad y susceptibilidad a las
durante la proliferación celular. Este medicamento se administra a pacientes
infecciones).
trasplantados para evitar el rechazo y también para el control de diferentes
enfermedades autoinmunes.
El principal efecto sobre los linfocitos consiste en inhibir su prolifera-
ción celular, que es un paso obligado de los linfocitos que son activados por
antígenos o por mitógenos antes de su diferenciación a células efectoras.
El efecto sistémico de la ingestión de este medicamento es sobre la
médula ósea, donde produce mielosupresión, que se traduce clínicamente
en manifestaciones de leucopenia, anemia y trombocitopenia. Es importante
recordar que este medicamento se elimina por la orina, por lo cual los pa -
cientes con insuficiencia renal crónica tienen un considerable retraso en su
depuración. Los pacientes que toman azatioprina tienen mayor producción
de ácido úrico y por ello es necesario agregar otro medicamento, como el
alopurinol, para evitar la hiperuricemia y sus consecuencias.
La lefluonamida es un inhibidor de la síntesis de las pirimidinas de
aparición reciente en el grupo de medicamentos y no se cuenta con expe-
riencia tan amplia como con otros citotóxicos, como la azatioprina mencio-
nada en el párrafo anterior. Se sabe que tiene efecto tóxico sobre el hígado
y el riñón.
El metotrexato es otro agente citotóxico que funciona como inhibidor
de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) y en consecuencia actúa como
antimetabolito. Durante la multiplicación celular ocurre también síntesis del
DNA, para lo cual se necesitan nucleótidos como adenina, citosina, guanina
y timidina. Este medicamento se utilizó primero en forma de quimioterapia
contra algunos tipos de cáncer y leucemias, pero su efecto inhibidor de la
proliferación celular y antiinflamatorio tiene grandes beneficios en pacientes
con artritis reumatoide. Aunque es hepatotóxico a dosis grandes, las nece-
sarias para el control de enfermedades autoinmunes como la artritis reuma-
toide son de menor riesgo. El ácido fólico es una vitamina necesaria para la
síntesis de los eritrocitos y su deficiencia produce anemia megaloblástica y
defectos de cierre del tubo neural durante el desarrollo embrionario, por lo
que se recomienda su ingesta durante el embarazo. El metotrexato interfiere
con el efecto del ácido fólico, por lo cual los pacientes que están bajo trata-
miento con metotrexato deben también ingerir ácido fólico.
La ciclofosfamida es un agente alquilante con poderoso efecto cito-
tóxico que destruye los linfocitos que están en proceso de proliferación du -

ERRNVPHGLFRVRUJ
342 PARTE 111

rante su activación por antígeno o mitógeno. Su efecto se observa sobre la

médula ósea, ya que ocasiona leucopenia, anemia e incluso trombocitope-
nia, es decir, mielosupresión. En dosis pequeñas resulta de utilidad en ciertas
•Se usan en pacientes
formas de lupus eritematoso sistémico y otros padecimientos autoinmunes.
trasplantados y en diferentes
enfermedades autoinmunes.
Los medicamentos señalados producen una disminución de los eritroci-
= Son antimetabolitos; inhi~en la tos y neutrófilos, y en dosis mayores hasta trombocitopenia. El efecto visible
prolifer:ación celular. desde el punto de vista médico es la neutropenia, que conlleva un aumento
•Tienen efecto tóxico sobre de la susceptibilidad a infecciones. La cuenta de leucocitos en sangre venosa
hígado y riñón. periféricaconstituye un indicador para que el médico ajuste la dosis de ma-
•Son mielosupresores y nera individual a cada paciente.
aumentan la susceptibilidad a La hidroxicloroquina es un fármaco antiparasitario que se usa en el
las infecciones.
tratamiento de la malaria, pero que además tiene un efecto inmunosupresor
•En este grupo están:
de utilidad en el tratamiento de ciertas formas de artritis reumatoide y lupus
azatioprina, lefluonamida,
metotrexato y cíclofosfarnída.
eritematoso. Si bien este medicamento disminuye la activación de los linfo-
= La hidroxicloroquina no citos T, en sentido estricto no es un agente citotóxico como los descritos en
es citetóxice, sine un los párrafos anteriores.
antiparasitario que disminuye la La talidomida, aunque no es un agente citotóxico, constituye un medi-
activación de los linfocitos T_ camento que merece una descripción especial ya que fue utilizado a media-
•La talidomida no es citotóxice: dos del siglo pasado como sedante. Sin embargo, las mujeres embarazadas
es un antiinflamatorio e que recibieron este medicamento dieron a luz hijos con malformaciones
inmunomodulador que inhibe congénitas importantes, por lo que fue retirado del mercado por mucho
la producción de TNF­a y
tiempo. En los últimos años se hicieron estudios que demuestran el efecto
disminuye la fa~ocitosis de
benéfico de la ingesta de talidomida en pacientes con eritema nodoso, la
los neutrófilos y las moléculas
de adhesividad; es útil en el reacción leprosa y otras situaciones clínicas, ya que este medicamento ejerce
tratamiento de eritema nodoso un poderoso efecto antiinflamatorio e inmunomodulador.
y mieloma múltiple. La administración de la talidomida está aprobada para los pacientes
con mieloma múltiple refractario al tratamiento y para los tratados por mie-
loma múltiple en recaída. En combinación con dexametasona, los pacientes
con mieloma múltiple experimentan una mejoría del 90%.Además, el efecto
teratogénico de la talidomida produce trombosis en algunos individuos y
obliga al tratamiento con anticoagulantes del tipo de la cumarina.
El efecto antiinflamatorio de la talidomida se relaciona con su capaci-
dad para inhibir la producción del factor de necrosis tumoral alfa o TNF­a
y para disminuir la fagocitosis de los neutrófilos y algunas de las moléculas
de adhesividad.

Los inmunosupresoresque no son mielosupresores

Este grupo incluye la ciclosporina A, el micofenolato mofetil, el tacrolimus
y el sirolimus. En general estos medicamentos no son mielosupresores, es
decir, no tienen los efectos de producir pancitopenia (leucopenia, anemia
ni trombocitopenia), como la azatioprina, el metotrexato y la ciclofosfamida.
El micofenolato, la ciclosporina A, el tacrolimus y el sirolimus
causan inmunosupresión selectiva, ya que inhiben la proliferación de los
linfocitos T y han mostrado efectividad en el control del rechazo de trasplan-
tes y de enfermedades autoinmunes, así como de algunos padecimientos
hematológicos.
La ciclosporina A es un antibiótico con propiedades inmunosupreso-
ras que empezó a usarse en Europa para controlar el rechazo de trasplantes.
Sin embargo, en los Estados Unidos se usó primero de manera experimental
y después de forma clínica, tras su aprobación por la FDA, para enfermeda-
des autoinmunes como la uveítis posterior autoinmune, entre otras. Es un
péptido cíclico de 11 aminoácidos no soluble en agua, pero se puede admi-
nistrar por vía oral-e intravenosa y tiene efectos nefrotóxicos, por lo que fue
necesario investigar otros medicamentos que no tuvieran este efecto nocivo,

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO25 343

como se menciona adelante en esta misma sección. La ciclosporina A es

un producto natural de hongos y al inicio se empleó por su actividad anti-
,(@ Los inmunosupreso
res
que no son
microbiana. Su efecto inmunosupresor se ejerce sobre los linfocitos T, que mielosupresores
son estimulados a proliferar por antígenos o mitógenos, lo que es siempre •Incluyen ciclosporina A,
necesario y ocurre antes de la diferenciación celular hacia linfocito T efector. micofenolato mofetil, tacrolimus
La ciclosporina A se une a una inmunofilina, llamada ciclofilina,en el cito- y sirolimus.
plasma y de esta manera inhibe la calcineurina, impidiendo la activación • Producen inmunosupresión
de un factor de transcripción para citocinas como IL-2, IFN--yy otros. selectiva; inhiben la
Este medicamento se utiliza en el tratamiento de enfermedades como la proliferación de los linfocitos T.
uveítis posterior, la psoriasis y algunas formas de artritis reumatoide. Tam- = Son efectivos en el control
bién ha demostrado su efectividad cuando se combina con esteroides o con del rechazo de trasplantes,
enfermedades autoinmunes
otros medicamentos inmunosupresores.
y algunos padecimientos
Micofenolato mofetil es el nombre de una prodroga que se metaboliza
hematológicos.
para originar el ácido micofenólico, que es la forma activa que interfiere con • Ciclosporina A: es un antibiótico
la síntesis de las purinas, componentes necesarios para los ácidos nucleicos e inmunosupresor; impide
de los linfocitos T y los linfocitos B, por lo cual suprime la respuesta inmune la activación de un factor de
humoral y celular. transcripción para citocinas
A menudo se utiliza en el tratamiento del rechazo de trasplantesen como IL­2 o IFN­y; es útil en
combinación con esteroides u otros inmunosupresores. También se em- el tratamiento de la uveítis
plea en el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes, ya que dis- posterior, la psoriasis y algunas
formas de artritis reurnateide: es
minuye los títulos de autoanticuerpos, por ejemplo, en enfermos con lupus
nefrotóxico,
eritematoso sistémico (LES) con afección renal grave. Este medicamento
• Micofenolato mofetil: interfiere
puede administrarse por vía oral o por vía intravenosa. en la síntesis de las purinas:
El tacrolimus es un antibiótico conocido en sus inicios como FK506, suprime la respuesta humoral
pero su uso médico es como inmunosupresor, ya que es mucho más potente y celular; es útil en el control
que la ciclosporina A; incluso ya la ha sustituido en muchos países donde del rechazo de trasplantes y
se emplea en el control del rechazo de trasplantes de órganos y de células LES con afección renal grave;
madre. También se administra con éxito en el tratamiento de la enfermedad disminuye los autoanticuerpos;
de injerto contra huésped y en preparaciones tópicas para padecimientos de se administra por vía oral o
la piel como la psoriasis. intravenosa.
• Tacrolimus: es un antibiótico e
Su efecto inmunosupresor es sobre los linfocitos T principalmente, ya
inmunosupresor más potente
que, como la ciclosporina, se une en el citoplasma a una inmunofilina, di-
que la ciclosporina A; se
ferente a la ciclofilina, que también ejerce un efecto inhibidor sobre la cal- emplea en el control de rechazo
cineurina. de trasplantes de órganos
Existen en el mercado mundial otros productos inmunosupresores se- y de células madre, y en el
lectivos de linfocitos T y B que tienen menos efectos colaterales que el ta- tratamiento de la enfermedad
crolimus. Éste es el caso de la rapamicinao sirolimus, un inmunosupresor de injerto contra huésped y la
incluso más potente que el tacrolimus; y aunque el mecanismo de acción al psoriasis.
unirse a una inmunofilina es semejante, ejerce un efecto supresor evidente • Rapamicina o sirolimus: es un
inmunosupresor más potente
sobre los linfocitos B, ya que también inhibe la producción de anticuerpos.
que el tacrolimus; actúa
de forma similar, suprime
lnmunosupresores de origen biológico linfocitos B y la producción de
El suero antilinfocitario fue el primer compuesto biológico utilizado como anticuerpos.
inmunosupresor de este grupo. Su preparación se obtenía a partir de ani-
males hiperinmunizados con timocitos humanos. El suero hiperinmune
se inyectaba a pacientes, los cuales luego presentaban como complicación
frecuente la enfermedad del suero, es decir, una situación de daño tisular
mediada por el mecanismo tipo III de la clasificación de Gell y Coombs. Pos-
teriormente se produjeron anticuerpos en animales hiperinmunizados con
linfocitos T humanos y aunque tuvieron éxito en el tratamiento de algunas
enfermedades autoinmunes, también provocaron como complicación grave
la enfermedad del suero.
Los avances tecnológicos, como la producción de los anticuerpos mono-
clonales, permitieron disponer de inmunosupresores biológicos selectivos y

ERRNVPHGLFRVRUJ
344 PARTE 111

disminuir la incidencia de infecciones, las cuales aparecen en un sistema in-

,'fi) lnmunosupresores _
mune suprimido. El primer ejemplo fue el anticuerpo monoclonal OKT3,
de origen biológico
que está dirigido contra el CD3 presente en todos los linfocitos T humanos,
•Suero antilinfocitario: el primer
es decir, los linfocitos T CD4 o cooperadores así como los linfocitos T CDS
compuesto bioló:gico de
animales hiperinmunizados
citotóxico supresores.
con tirnocitos humanos usado Aunque el uso de anticuerpos monoclonales constituye un gran avance
cerne inmunosúpresor: produce en la medicina, desde el punto de vista inmunológico presentan el incon-
enfermedad del suero. veniente de que, al ser anticuerpos de ratón, son proteínas extrañas y por
•Anticuerpos anti­linfocitos Ten lo tanto se comportan como antígenos en los seres humanos, que a su vez
animales: se usaron con éxito inducen o estimulan la formación de anticuerpos que bloquean el efecto
en el tratamiento C:le alqunas inmunosupresor y hacen inefectiva su administración.
enfermedades autoihrnunes: Estos productos biológicos se administran por vía parenteral y sin ex-
también producían la cepción tienen el riesgo potencial de comportarse como inmunógenos, aun
enfermedad del suéro.
los que se clasifican como anticuerpos monoclonales humanizados.
•Anticuerpos monoclonales: se
Los anticuerpos inmunosupresores de primerageneración son pro-
utilizan como inmunosupresores
y otros eorne antiinflamatorios y
teínas de ratón y por lo tanto pierden su efectividad cuando se administran
antitumorales; son útiles en en varias ocasiones, lo cual constituye una situación médica habitual en las
ciertas formas de cáncer, enfermedades para las que se prescriben y en el control del rechazo de tras-
•Anticuerpo monoclonal plantes. Al ser proteínas de animal inducen anticuerpos, como se mencionó
OKT3: dirigido contra el CD3 en el párrafo anterior. A este grupo pertenecen el OKT3 y otros.
presente en los linfocitos T; su Los anticuerpos monoclonales de segunda generación son llamados
uso disminuyó ía incidehcia quiméricos porque parte de la molécula de anticuerpo es de origen animal,
de infecciones débidas a la casi siempre ratón, y la otra parte es de origen humano. Se producen por
inmunosupresión. ingeniería genética con genes humanos de inmunoglobulinas. La parte de
= Desventaje: al ser anticuerpos la proteína que es de origen animal es inmunogénica y, aunque en menor
de ratón, se comportan como
proporción que los anticuerpos de la primera generación, también se com -
antígenos en los humanos,
los que producen anticuerpos
portan como antígenos e inducen la formación de anticuerpos que bloquean
que, bloquean su efecto y neutralizan su efecto biológico. En general, la porción variable donde se
inmunosupresor. encuentra el sitio activo del anticuerpo, es decir, la parte que reacciona de
manera específica con el antígeno, es de origen animal y la región cons­
tante es de origen humano. Algunos de estos anticuerpos monoclonales
están dirigidos contra citocinas, otros contra receptores de citocinas, y se
administran en enfermedades autoinmunes para controlar o abatir la in-
flamación sin necesidad de esteroides. La Tabla 25­1 lista algunos de los
anticuerpos de esta categoría.
Los anticuerpos monoclonales humanizados son bastante menos
inmunogénicos que los descritos en el párrafo anterior, ya que solamente el
TABLA 25-1 sitio activo del anticuerpo monoclonal es de origen animal. En la Tabla 25­2
Anticuerposmonoclonales se listan los anticuerpos más comunes de este grupo.
de segunda generación Los anticuerpos monoclonales se usan como inmunosupresores y
(quiméricos). otros como antiinflamatorios ; existen también anticuerpos monoclonales
que tienen efecto antitumoral y resultan de utilidad en el tratamiento de
ciertas formas de cáncer. En la Tabla 25­3 se mencionan los anticuerpos
monoclonales con efecto antiinflamatorio y efecto inmunosupresor que se
Cetuximab EGFr (receptor del emplean con mayor frecuencia.
factor de crecimiento
epidérmico)
La inmunoglobulina intravenosacomo inmunomodulador
lnfliximab TNF­a Existen preparaciones comerciales de inmunoglobulinas humanas de apli-
Abciximab Receptor de cación intravenosa (IGIV) para uso médico. Estos medicamentos biológicos
glucoproteína GPllb/ se fabrican a partir de plasma de donadores de sangre altruistas, los cua-
lila les son rigurosamente certificados para garantizar que están libres de virus
Rituximab CD­20
como el de la hepatitis By C, citomegalovirus, VIH, etc. A partir de estos lotes
se obtiene y purifica la inmunoglobulina G o IgG, que luego se somete a un
Basiliximab CD­25 proceso para evitar la formación de agregados. Estos productos se adminis-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO25 345

TABLA 25-2
Nombres genéricos de los diferentes anticuerpos monoclonales
,fiJ lnmunesupresores
de origen biológico
humanizados más usados.
•Anticuerpos monoclonales
. -
de primera generación (8. ej.,
Nombre
OKT3): son proteínas de ratón y
genérico Reconoce
pierden su efectividad en usos
Bevacizumab VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial) repetidos, situación médica
común en enfermedades
Alemtuzumab CD­52
autoinmunes y en el control del
Certolizumab TNF­a rechazo de trasplantes.
•Anticuerpos monoclonales
Trastuzumab HER2 (factor 2 de crecimiento epidérmico humano)
de segunda generación: son
Adalimumab TNF­a quiméricos, la porción variable
es de origen animal y la región
Gemtuzumab CD­33
constante de origen humano;
ozogamicina
son menos antigénicos que los
Efalizumab CD­11 a de primera generación, ·pem
también inducen anticueq),os
Golimumab TNF­o:
que bloquean su efecto
Eculizumab Proteína CS del complemento biológico; están dirigidos contra
citocinas o sus receptores:
Palivizumab Glucoproteína F del virus sincitial respiratorio
se usan en enfermedad­es
Nimotuzumab EGFr (receptor del factor de crecimiento epidérmico) autoinrnunes para controlar la
inflamación.
Natalizumab lntegrina­o:4
•Anticuerpos monoclonales
Panitumumab EGFr (receptor del factor de crecimiento epidérmico) humanizados: son menes

Omalizumab lgE

Daclizumab Rechazo de trasplante, en especial de riñón

tran por vía endovenosa y en dosis altas sirven como inmunomoduladores

a razón de 2 g/kg de peso.
Una indicación aceptada en el mundo para la aplicación de IGN es la
enfermedad o síndrome de Kawasaki, en la que se ha comprobado que evita
la formación de aneurismas en las arterias, sobre todo en las coronarias.
También ha sido de utilidad en los casos siguientes:

l. Tratamiento sustitutivo en enfermos con diagnóstico confirmado de in-

munodeficiencia de anticuerpos.
TABLA 25-3
2. Tratamiento de pacientes con enfermedad de Kawasaki para prevenir
Anticuerposmonoclonales
lesiones arteriales.
que se utilizancomo
3. Como parte del tratamiento de la encefalitis o del sistema nervioso pe-
antiinflamatorios(anti-TNF-cx)
riférico de pacientes infectados con el virus del Oeste del Nilo.
e inmunosupresores.
4. Pacientes con diagnóstico comprobado de Guillain-Barré de menos de
2 semanas de evolución.
5. Pacientes con miastenia gravis en quienes la plasmaféresis no dio resul-
tados.
6. Pacientes con esclerosis múltiple sin respuesta al tratamiento con inter-
ferón. Adalimumab Abatacept
7. Pacientes con púrpura trombocitopénica autoinmune que no respon- Etanercept Alefacept
dieron a esteroides ni a esplenectomía.
lnfliximab Basiliximab
Existe suficiente evidencia experimental obtenida en diferentes modelos Golimumab Daclizumab
animales de autoinmunidad que comprueba la propiedad antiinflamatoria
Certolizumab Efalizumab
de la inmunoglobulina intravenosa. Algunos de estos experimentos fueron
pe gol
practicados en animales con púrpura trombocitopénica por anticuerpos, en

ERRNVPHGLFRVRUJ
346 PARTE 111

animales con artritis transferida con suero y otros. En humanos también

,fi) La inmunoglobulina
se documentó en muchos países el efecto antiinflamatorio benéfico de la
intravenosacomo
inmunomodulador aplicación de esta forma de tratamiento. Aunque el mecanismo por el cual
los pacientes con ciertas enfermedades autoinmunes mejoran con este tra-
•Existen preparaciones
comerciales de aplicación
tamiento no está totalmente identificado, evidencia experimental reciente
intravenosa (IGIV) para uso demuestra que la unión del ácido siálico a la galactosa del carbohidrato que
médico. está en la región Fe del anticuerpo es indispensable para que se manifieste
•Se obtienen de plasma humano el efecto antiinflamatorio de la inmunoglobulina intravenosa monomérica
de personas certificadas, libres (MG).
de agentes infecciosos.
•Se purifica la lgG y se somete
a un proceso para evitar la Los parásitosy sus productoscomo
formación de agregados. inmunomoduladores de respuestasTh2
•Se administran por vía
En los últimos años se ha recurrido al uso de huevecillos de parásitos en cáp-
endovenosa en dosis altas a
sulas, que se administran por la vía oral y se liberan en el intestino delgado
razón de 2 g/kg de peso.
•Indicación: síndrome de
para generar luego los parásitos, con el objetivo de cambiar la respuesta
Kawasaki, inmunodeficiencia inmune proinflamatoria mediada por citocinas Thl hacia Th2, con lo cual se
de anticuerpos, encefalitis ha logrado una mejoría significativa en pacientes con enfermedades auto-
en pacientes infectados con inmunes que afectan el intestino delgado, como la enfermedad de Crohn.
el virus del Oeste del Nilo, La cantidad de huevecillos y la frecuencia de administración así como la
Guillain­Barré, miastenia gr­avis, incomodidad psicológica del enfermo al saber que porta parásitos helmintos
esclerosis múltiple, púrpura en el intestino hacen que esto no sea una buena idea. En los años 2015 y
trombocitopénica autoinmune. 2016 se publicaron varios trabajos que demostraron que algunas proteínas
•Existe evidencia experimental
excretadas o secretadas de Trichuris suis administradas por vía oral tienen
en diferentes modelos
mejor efecto biológico que los huevecillos de parásitos en la enfermedad de
animales de autoinmunidad
que comprueba la propiedad
Crohn. El mismo supuesto es que estas proteínas parasitarias estimulan a
antiinflamatoria de la IGIV las células dendríticas en la mucosa intestinal y ahora modulan la respuesta
(púrpura trombocitopénica inmune hacia una respuesta Th2, lo que evita la inflamación, el sangrado y
por anticuerpos, con artritis los problemas intestinales como meteorismo.
transferida con suero y otros). Recientemente se aprobó para uso en humanos un medicamento oral
• El mecanismo por el que los que interfiere con la señalización de las proteína cinasas JAK llamado to-
pacientes con autoinmunidad facitinib y que cambia el paradigma del futuro del tratamiento de las en-
mejoran no está totalmente fermedades autoinmunes ya que no se trata de biológicos sino de nuevos
identificado, pero la unión del productos químicos sintéticos.
ácido siálico a la galactosa
del carbohidrato que está en
la región Fe del anticuerpo La inmunomodulaciónen individuosalérgicos
es indispensable para que el
Por años se ha utilizado en todo el mundo la inyección subcutánea de dosis
efecto antiinflamatorio de la
pequeñas pero crecientes de preparaciones alergénicas en el tratamiento de
IVIG se manifieste.
padecimientos alérgicos como el asma bronquial y la rinitis alérgica. En la
Comunidad Europea y los Estados Unidos también se emplea esta terapéu-
tica de manera constante en los enfermos correctamente seleccionados en
los que se identifica la presencia de antígenos o alergenos que disparan la
inflamación. Las preparaciones alergénicas empleadas han cambiado; ini-
cialmente se usaban mezclas de sustancias crudas obtenidas de los pólenes
y hongos. Al comprobarse que el polvo de casa señalado como el agente
alergénico mas frecuente contiene Dennatophagoides Jarinae o Dennatopha-
goides pteronyssinus como los responsables de la enfermedad, se hacen ahora
extractos purificados con mejores respuestas en los pacientes. El principio
que soporta esta práctica ancestral es que efectivamente la inyección del
alergeno por una fuente de entrada diferente a la que produce los síntomas
conduce a una notable mejoría y desaparición de los síntomas en un por-
centaje mayor al 80% de los casos cuando los pacientes se seleccionan de
modo correcto. En la última década se ha publicado que la administración
de esos productos alergénicos por vía sublingual resulta igualmente efectiva.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO 25 347

Algunos autores han propuesto que la inducción de tolerancia por vía oral
es la explicación de esta mejoría.

Otros inmunomoduladores en diferentesenfermedades

La esclerosis múltiple, que es una enfermedad degenerativa del sistema ner-
vioso central que afecta a gente joven y adultos, en la actualidad se trata con
la administración de interferón beta (IFN­~) con buenos resultados. En los
últimos años a este tratamiento se agrega un compuesto llamado terifluno-
mida, un inhibidor de la síntesis de pirimidinas (citosina y guanina), con
el que se ha logrado una mejor remisión y menos recaídas; aunque algunos
médicos lo recomiendan como monoterapia, es decir, como medicamento
único, su ingestión produce náusea, diarrea y otras molestias.
Otro compuesto con profundo efecto inmunomodulador es el acetato
de glatiramer, un polímero de cuatro aminoácidos que mimetizan algunos
determinantes antigénicos de la mielina que son el blanco de la destrucción
por linfocitos T citotóxicos en pacientes con-esclerosis múltiple. Este com-
puesto se conoció antes con el nombre de copolímero 1. Hay que recordar
que el modelo animal que mejor reproduce esta enfermedad humana es la
encefalitis autoinmune experimental o EAE y precisamente en este modelo
se obtuvieron las primeras evidencias del poderoso efecto inmunomodula-
dor de este compuesto. El mecanismo de acción es por completo diferente
al de la teriflunomida ya que se une a las moléculas del MHC clases I y II y
ocupa los sitos de reconocimiento del antígeno de linfocitos T CD4 yT CDS,
por lo que interfiere con la unión de células efectoras con los antígenos de
la mielina.

Conclusión
Existen situaciones médicas en las que resulta conveniente aumentar o
potenciar la respuesta inmune mediante inmunomoduladores. Éste es el
caso de pacientes cuya respuesta inmune no ha sido efectiva para controlar
algún padecimiento crónico como las verrugas por papilomas o la papilo­
matosis laríngea recurrente, o el de los enfermos de cáncer que recibieron
la terapia convencional y se presentan con recaídas o recidivas del padeci­
miento neoplásico. En otras formas de cáncer como el de vejiga se utiliza
con éxito la instilación local de la vacuna BCG. Por el contrario, en otras
enfermedades como las autoinmunes es fundamental suprimir la respuesta
inmune con productos químicos o biológicos; así ocurre en algunas varie­
dades de lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, etc. En general
los inmunomoduladores no son específicos y tienen efectos colaterales no­
civos o indeseables.

'www Véase en sitio web 'f! C

' "'",,,.~~ """T"""-~

• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
t, • Glosario
"'­­~ --~-~· --

ERRNVPHGLFRVRUJ
Inmunización y vacunas:
la. prevención de las
enfermedadeslnfscdosas
a través de la vacunación
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA

Resumen conceptual
La vacunación es la inducción de una respuesta inmune efectiva para pre­
venir una enfermedad infecciosa. La inmunización activa consiste en utili­
zar agentes infecciosos o sus productos para inducir una respuesta inmune
protectora y duradera contra la enfermedad. Por su parte, la inmunización
pasiva se realiza inyectando los anticuerpos protectores o el suero hiperin­
mune que los contiene a un paciente que los requiere de inmediato, pero
Contenido
que protegen de manera transitoria. El término vacunación se utiliza en el
o Resumen conceptual
mundo de la medicina para referirse al acto de administrar un producto que o lntrcducciórr
induce protección a fin de evitar una enfermedad. El término inmunización, o Los tipos de vacunas según su producción
en cambio, es más utilizado por los inmunólogos para referirse a la induc­ o La vacunación y la inmunización
ción de una respuesta de anticuerpos o de linfocitos T sin tomar en cuenta no son lo mismo
si inducen protección. La respuesta inmune protectora
La inmunología nació con el desarrollo de la primera vacuna efectiva
La vía de administración de la
contra una infección viral humana, que fue la viruela. A pesar de que la vacu­
vacuna influye en la respuesta
nación es un procedimiento muy antiguo (desde el año de 1796, cuando el
o Vacunas monovalentes y polivalentes
doctor Edward Jenner probó con éxito la vacuna contra la viruela), todavía
en el siglo XXI carecemos de vacunas efectivas contra enfermedades como o La inmunización activa y pasiva
la tuberculosis pulmonar, la malaria, la lepra, la esquistosomiasis, la cocci­ o El esquema nacional de
dioidomicosis, la nocardiosis, los micetomas, la fiebre del Oeste del Nilo, inmunización (México)
Zika, Ébola, etc. Sin embargo, ya se logró erradicar la viruela y está cerca la o La vacunación de los adultos
eliminación de la poliomielitis de toda la Tierra. de la tercera edad
Hoy en día se dispone de vacunas efectivas para prevenir infecciones o Vacunación para los trabajadores
virales, como viruela, poliomielitis, sarampión, rubéola, hepatitis A y hepa­ del área de la salud
titis B, rabia, varicela y parotiditis, y para enfermedades bacterianas, como o Vacunación especial para los turistas
difteria, tétanos, tos ferina, tuberculosis meníngea infantil, fiebre tifoidea, o La inmunidad comunitaria o
cólera, meningitis por meningococo, neumonía por neumococos, etc. colectiva (herd immunity)
Cuando la exposición a un agente infeccioso es grave y el riesgo de
o Las vacunas contra enfermedades virales
contagio es alto, se necesita la aplicación de sueros hiperinmunes o anti­
cuerpos policlonales o monoclonales para prevenir el riesgo inminente de
o La vacunación contra el cáncer
muerte a consecuencia de la infección. Esta forma de inmunización se llama o Las vacunas del futuro
pasiva porque al paciente se le administran los anticuerpos formados en o Conclusión
otro individuo y se le transfieren por vía parenteral, mediante inyección in­
tramuscular o intravenosa.
Existen formas sofisticadas de obtener los agentes para la inmuniza­
ción activa, como la generación de péptidos bacterianos sintéticos o los
obtenidos por tecnología recombinante e incluso con inyecciones de ácido
desoxirribonucleico o DNA. A principios del siglo XXI se inicia la época de la
vacunación para prevenir cierto tipo de cánceres, como el cervicouterino,
para lo cual se inmuniza con algunos tipos de virus del papiloma humano.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO26 351

asociado al cáncer gástrico, el virus de la hepatitis B asociado a algunos tipos

de hepatocarcinoma y el virus del papiloma humano, que induce cáncer
cervicouterino.
Autoridades internacionales como la Organización Mundial de la Salud,
en conjunto con autoridades sanitarias de los países y el apoyo financiero de
organizaciones no gubernamentales (ONG) como la Fundación Bill y Melisa
Gates, se han propuesto lograr la vacunación simultánea o coordinada
para erradicarmás de cinco infecciones de todo el planeta.

Los tipos de vacunas según su producción

Las vacunas para aplicación en humanos pueden ser creadas a partir de los
virus vivos atenuados, como la vacuna Sabin contra la poliomielitis y las
vacunas contra sarampión, paperas, rubéola y varicela; también de bacterias
atenuadas, como el bacilo de Calmette-Guérin o vacuna BCG. Las vacunas
pueden provenir de los mismos gérmenes muertos por calor, agentes quí-
micos o radiación, como la vacuna Salk contra la polio, las vacunas contra
la rabia y la hepatitis A, la antigua vacuna celular contra Bordetella pertussis,
etc. Otras vacunas se producen a partir de productos bacterianos, como las
toxinas; éste es el caso del tétanos y la difteria. Para este tipo de vacunas, las
toxinas naturales se someten a tratamiento químico con formaldehído para
lograr su destoxificación. La biotecnología, con el uso de técnicas de biología
molecular, ha permitido producir vacunas recombinantes como la vacuna
contra la hepatitis B. Las vacunas que se preparan con un componente de-
finido y bien caracterizado de un agente infeccioso se denominan vacunas
de subunidades. Éste es el caso de la vacuna contra la hepatitis B, que está
hecha de una proteína llamada antígeno de superficie del virus. Aunque ,Vi) Los tipos de vacunas
anunciadas con muchas expectativas, las vacunas de DNA no han tenido el según sujuente de
resultado esperado. Algunos componentes bacterianos, como los polisacári- fabricación
dos, no son tan inmunogénicos como las proteínas ni tampoco inducen me- • Micreorqanisrnos vivos
moria inmunológica por ser antígenos timo-independientes, pero mediante atenuados (vacunas contra
sarampión, paperas, rubéola,
conjugación química con una proteína que funcione como acarreador se
varicela, BCG, Sabin contra la
logra obtener un excelente antígeno para la vacunación humana. Un ejem- poliomielitis).
plo es el polisacárido del Haemophilus influenzae tipo b en la vacuna Hib (de •Microorganismos muertos
Haemophilus influenzae tipo b). Otro ejemplo de vacuna de polisacáridos es (vacuna Salk contra la polio
la vacuna contra el neumococo. Las vacunas con microbios vivos son más y vacunas contra la rabia, la
potentes parainducir la respuesta inmune protectoraque todos los otros hepatitis A, la antigua vacuna
tipos. A continuación se enumeran los diferentes tipos de vacunas: celular contra Bordetella
pertussis, etc.).
1. Vacunas de microorganismos vivos atenuados. • ToxoitJes (cerne en el caso 'del
2. Vacunas de microorganismos muertos. tétanos y la difteria).
3. Vacunas de toxoides. • Subunidades del
micrsorqanismó (la vacuna
4. Vacunas de subunidades.
contra la hepatitis B, G¡Ue está
5. Vacunas recombinantes.
hecha de una proteína llamada
6. Vacunas de DNA. antígeno de superficie del virus).
7. Vacunas conjugadas. • DNA recombinante (vacuna
contra la hepatitis B). Contiene
el [)NA del microorganismo (no
La vacunacióny la inmunizaciónno son lo mismo ha tenido muche éxito).
La inducción deliberada de una respuesta inmune protectorase conoce • Antígenc:is conju:gados con
proteínas acarreadoras (el
como vacunacióny tiene como finalidad prevenir una infección. El término
polisacárido de Haemhopilus
inmunización se utiliza en un contexto biológico más amplio para describir
influenzae tipo b y la del
la acción planeada para inducir una fuerte respuesta inmune sin tomar en neumococo).
cuenta si es protectora o no.

ERRNVPHGLFRVRUJ
352 PARTE 111

La respuestainmune protectora
El sistema inmune de una persona está continuamente estimulado por
una gran cantidad de agentes microbianos, la mayoría de los cuales no son
patógenos para el hombre. Esta exposición natural induce protección;
,~ La respuesta inmune en algunas ocasiones, las personas enferman y se recuperan de padeci­
protectora mientos infecciosos gracias a la respuesta inmune. En estas dos situaciones
• La exposición a frecuentes se dice que las personas tienen inmunidad no inducida por la
microorganismos no patógenos vacunación y se mantienen resistentes a futuras infecciones por esos mi-
induce protección. croorganismos. Hoy en día se conocen los mecanismos efectores del sistema
= Después de la recuperación de inmune en diferentes niveles de organización celular, molecular y genético;
la mayoría de las enfermedades incluso se han podido determinar factores de patogenicidad y virulencia de
infecciosa se adquiere muchos microbios, y sin embargo existe un número grande de enfermedades
inmunidad. infecciosas para las cuales aún no hay vacunas. Es interesante recordar que
•Para muchas enfermedades muchas de las enfermedades para las cuales existen vacunas efectivas fueron
infecciosas aún no existen
elaboradas casi de manera empírica, cuando no se conocían ni siquiera los
vacunas efectivas.
anticuerpos como elementos responsables de la respuesta inmune humoral.
= La primera vacuna efectiva
La respuesta inmune adquirida o adaptativa tiene como caracterís-
se desarrolló cuando no se
conocían los anticuerpos.
ticas sobresalientes ser inducible, transferible, específica y generar me­
­La memoria inmunológica moria; esta última propiedad peculiar es la que permite la efectividad de la
permite que la vacunación vacunación para prevenir las infecciones de manera duradera, prácticamente
prevenga las infecciones. de por vida, en la mayoría de los casos. La respuesta inmune adquirida hu -
•La inducción de anticuerpos moral, es decir, la mediada por los anticuerpos, es fundamental en la resolu-
del isotipo lgG es la meta de la ción de los padecimientos infecciosos a través de varios mecanismos, como
vacunación. se describió con detalle en otro capítulo de este libro. A modo de resumen,
•La producción de anticuerpos sólo se recordará que los anticuerpos participan en la neutralización de
lgG no protege contra toxinas, en la opsonización, la fagocitosis y la lisis o destrucción de los
infecciones por intracelulares
microbios. La inducción de anticuerpos del isotipo IgG es la meta de la va-
como el VIH, el M. tt:Jberculosis,
cunación utilizada en todo el mundo para la prevención y control de las en-
la malaria ni la esquistosomiasis,
por lo cual ese priAcipio no es
fermedades infecciosas. Sin embargo, existen muchos datos acumulados en
aplicable. la bibliografía mundial que sugieren que este paradigmade la vacunación
•Los anticuerpos neutralizan y no es aplicable a las infecciones por agentes infecciosos intracelulares
facilitan la fagecitosis y lisis de como el VIH y M. tuberculosis, ni tampoco es válido para el control de
microorganismes. la malaria ni de la esquistosomiasis.
<Un título alto de anticuerpos Se ha producido un número grande de vacunas recombinantes para el
para un antígeno no es garantía VIH con diferentes proteínas y combinaciones de ellas, y todos estos in -
de protección. tentos, sin excepción, han mostrado que las formulaciones utilizadas son
•Las vías de vacunación
inmunogénicas, ya que inducen una respuesta fuerte de anticuerpos IgG.
utilizadas son: oral, parenteral,
Pero invariablemente todas han fracasado, ya que ninguna ha logrado in-
intramuscular y en aerosol.
ducir una respuesta inmune protectora, como se discute en otro capítulo de
•Las vacunas que se aplican
por vía oral o en aerosol no
este libro. Esta situación se asemeja mucho a los también fallidos intentos
requieren adyuvantes. por desarrollar una vacuna efectiva contra la tuberculosis pulmonar.
•La vacuna contra el tétanos Es importante recordar que también la respuesta inmune celular
(intramuscular) requiere juega un papel en la resolución de algunos problemas infecciosos
hidróxido de aluminio y como la tuberculosis, la lepra, la nocardiosis y micosis como la candi­
magnesio como adyuvante para diasis, la coccidioidomicosis y otras. A pesar de que el médico es capaz
inducir una respuesta inmune de inducir, mediante una prueba intradérmica, la hipersensibilidad tardía
mayor. contra un agente infeccioso, esto no es prueba de que la respuesta inmune
•La hipersensibilidad tardía o un
sea protectora, como tampoco un título alto de anticuerpos contra un antí-
título alto de anticuerpos contra
geno inmunodominante es garantía de protección. Esto obliga a plantear
un antígeno no es prueba
una forma distinta de vacunación para los gérmenes intracelular es ya
de una respuesta inmune
protectora.
que los altos títulos de anticuerpos inducidos durante la infección por
estos microorganismosno confieren protección.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO26 353

La vía de administraciónde la vacuna influye en la respuesta

Las vacunas se aplican por diferentes vías, por ejemplo, la vía oral para
la vacuna de la polio, la vía parenteral intramuscular para la mayoría y
algunas se administran por vía aérea en forma de aerosol, como una de las
vacunas contra el sarampión. Cuando se recomienda que la aplicación sea
intramuscular se prefiere la región del muslo o del deltoides. En estos casos
es importante cerciorarse al momento de la inyección de la vacuna que la
aguja no se encuentre en un vaso sanguíneo.
Las vacunas que se aplican por vía oral o en aerosol no requieren adyu-
vantes, que son las sustancias que se emplean para aumentar la respuesta
inmune de anticuerpos; en cambio, algunas vacunas de aplicación intramus-
cular, como la vacuna contra el tétanos, requieren un adyuvante como el
hidróxido de aluminio y magnesio para inducir una respuesta inmune
mayor. Éste es uno de los muy pocos adyuvantes aprobados a nivel mundial
para las vacunas que se administran a humanos. En animales experimentales
es común el uso de aceites minerales y microorganismos muertos para po-
tenciar la respuesta inmune, como el adyuvante completo o incompleto de
Freund. Existen varias formulaciones químicas que tienen un gran efecto
potenciador de la respuesta inmune, pero en la actualidad su empleo está
restringido a los animales. En la Tabla 26­1 se describen algunos de los
adyuvantes utilizados en diferentes vacunas para humanos.

TABLA 26-1
~jemplosde algunosadyuvantesutilizadosen las vacunas en uso actual.

Aluminio Difteria, tétanos, vacuna Sales de aluminio más Aumenta la inflamación local, mejora
antipoliomielítica inactivada, antígeno la absorción del antígeno por las
hepatitis A y B, VPH, CPA, incrementa la producción de
meningococo y neumococo anticuerpos

AS03 Influenza pandémica Vitamina E (a­tocoferol) Promueve la producción local de

Surfactante de polisorbato 80 citocinas y el reclutamiento de células
Escualeno innatas

AS04 Hepatitis B y VPH (3­deacil­monofosforil lípido Estimula directamente TLR4 e

A) derivado de LPS de incrementa la maduración de las CPA y
Salmonella minnesota y sales la respuesta de Th 1
de aluminio

ISA51 Vacuna terapéutica contra el Aceite mineral DRAKEOL 6 VR Muy inmunogénico

cáncer de pulmón de células Surfactante monooleato de
no pequeñas manida
MF59® Influenza estacional y Escualeno Incrementa el reclutamiento de CPA y
pandémica su activación. Promueve la captación
de antígenos y la migración de las
células a los nódulos linfoides

Termorreversible Influenza pandémica Escualeno No reportados

de aceite­en­agua

Viroso mas Hepatitis e influenza Vesículas donde antígenos Incrementa la captación por las CPA.
de la influenza en volumen Puede interactuar con células By llevar
acuoso están encerrados a la activación de células T
dentro de una bicapa de
fosfolípidos estándar de la
membrana celular

ERRNVPHGLFRVRUJ
354 PARTE 111

,fiiJ Vacunas monovalentes Vacunas monovalentesy polivalentes

y polivalentes El término vacuna monovalente no es el más apropiado para referirse a
•Vacunas monovalentes: la presentación de la vacuna contra una sola enfermedad, ya que algunas
dirigidas a prevenir una sola vacunas en realidad contienen varios componentes, como la vacuna Sabin
enfermedad. contra la polio, que contiene tres diferentes cepas del virus. Sin embargo, el
­Vacunas polivalentes: previenen uso del término vacuna polivalente se ha generalizado entre los trabajado-
simultáneamente más de una res de la salud para nombrar la presentación farmacéutica de la vacuna que
enfermedad:
combina antígenos de diferentes gérmenes. Éste es el caso de la tetravalente
a) Tetravalente: difteria,
o pentavalente, que se ha generalizado en muchos países como la vacuna
pertussis, tétanos, H.
influenzae tipo b (DPT­Hib).
simultánea contra difteria, pertussis, tétanos y Haemophilus influenzae
b) La pentavalente incluye la tipo b (DPT­Hib), y en otros casos a la presentación anterior se le ha agre-
vacuna contra la hepatitis gado la vacuna contra la hepatitis B.
B además de las cuatro
anteriores. La inmunizaciónactiva y pasiva
La inmunización activa es la inducción de una respuesta inmune primaria
o secundaria. Cuando esta respuesta está dirigida a buscar la protección del
huésped, se considera vacunación. La respuesta primaria a la inmuniza-
ción tarda cuando menos 2 semanas en la primera ocasión y 3 días en la
respuesta inmune secundaria. La inmunización activa con algunas vacunas
produce efectos locales no deseables como dolor, prurito y enrojecimiento
en el sitio de aplicación, pero también pueden presentarse efectos sistémicos
como hipertermia, febrícula, cefalea, malestar general y debilidad, como se
menciona en otro párrafo. La primera exposición a un antígeno o vacuna
induce una respuesta inmune primaria caracterizada por la presencia de
anticuerpos del isotipo IgM que tardan 14 días y desaparecen sin dejar me-
moria. La segunda o posteriores exposiciones al mismo antígeno o vacuna
inducen una respuesta inmune secundaria con anticuerpos predominantes
del isotipo IgG que proporcionan protección duradera y memoria; por esta
razón es necesaria la aplicación de dos o más dosis de la vacuna en di-
ferentes tiempos. La inmunización pasiva es la transferencia , mediante
la administración parenteral, es decir una inyección, de los efectores de la
respuesta inmune como los anticuerpos del isotipo IgG; en esta situación
estos anticuerpos se obtuvieron de donadores sanos o de animales hiperin-
munizados. Esta forma de inmunización pasiva es utilizada por el mé­
dico en condiciones especiales cuando el riesgo de muerte o infección
grave es inminente, como en la rabia o el tétanos. La inmunización pasiva
utiliza, como ya se mencionó- anticuerpos producidos en otro organismo
que puede ser un animal y por lo tanto estos anticuerpos se comportan a
su vez como antígenos inyectados a otro organismo diferente; por ello al-
gunos pacientes pueden presentar complicaciones o efectos no deseables,
como la enfermedad del suero y reacciones alérgicas graves. La tecnología
actual permite el tratamiento químico de los anticuerpos IgG de animales
para purificar exclusivamente los fragmentos Fab, con lo cual se disminuyen
muchas complicaciones y riesgos y se mejora la biodisponibilidad de estos
fragmentos de anticuerpos; en el caso de la mordedura de serpientes vene-
nosas se denomina faboterapiay fue patentada por una empresa mexicana.
Otra complicación es la presencia de alergia o hipersensibilidad de
tipo 1 mediada por anticuerpos IgE, que incluso puede llegar hasta choque
anafiláctico. Una complicación también rara pero posible es que el paciente
que recibe la inmunización pasiva ya cuente con anticuerpos contra losan-
ticuerpos que se administran y que neutralicen o bloqueen su efecto. Esta
situación se da en caso de usar anticuerpos monoclonales. Existen otras si-
tuaciones médicas o de riesgo para la salud que obligan al médico a utilizar

l
las dos formas de inmunización (activa y pasiva) de manera simultá­

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO26 355

nea. Un ejemplo es cuando se presenta un brote de hepatitis A en un asilo,

cárcel, guardería o escuela, donde un paciente pone en riesgo a un grupo de
.,@ La inmunización
acth1ay pasiva
personas susceptibles que no tienen inmunización previa. En este contexto
•Inmunización activa: es la
se administra gammaglobulina, que contiene los anticuerpos ya formados,
inducción de respuesta primaria
y en otro sitio del organismo se aplica la vacuna con inmunización activa o secundaria (genera memoria).
contra la hepatitis A Un caso similar es la administración del toxoide te- •Vacunación: cuando la
tánico para inducir protección y la inyección intramuscular simultánea de inmunización está dirigida a
gammaglobulina hiperinmune contra tétanos. inducir protección.
Debe recordarse que la inmunidad pasiva dura poco tiempo, ya que •La respuesta primaria tarda
la vida media de los anticuerpos del isotipo IgG es de solamente 28 días, que al menes 2 semanas y la
son suficientes para salvar la vida de un enfermo; pero esta inmunidad desa­ secundaria, 3 días.
parece, es sólo temporal o transitoria,y no deja memoria. En cambio, la =La inmunización activa puede
inmunización activa es mucho más duradera , incluso puede persistir por producir efectos adversos
locales (dolor, prurito, y
años o toda la vida, porque induce células de memoria como los linfocitos T
enrojecimiento) y sistémicos
y B, como se analiza con detalle en otro capítulo del libro.
(cefalea, malestar general,
debilidad).
El esquema nacional de inmunización(México) •Inmunizaciónpasiva: es la
transferencia mediante una
La política de salud pública de México ha sido ejemplo para muchos países inyección de anticuerpos
del mundo, ya que se organizó para tener un Programa Nacional de Vacu- procedentes de donadores
nación gratuita para toda la población. Incluye el exitoso programa Semana sanos o de animales
Nacional de Vacunación, en el que se hacen campañas públicas y la sociedad hiperinmunizados (dura poco
se organiza para participar durante una semana a fin de vacunar o revacu- tiempo).
nar al mayor número de susceptibles. Este modelo ha estado en operación •La inmunización pasiva
en México desde mediados del siglo pasado, mientras que países como los puede tener efectos adversos
Estados Unidos de Norteamérica sólo hicieron un programa oficial por vez (enfermedad del suero, alergia,
primera hasta 1986. anticuerpos que bloquean
el efecto del anticuerpo
En México, la Secretaría de Salud (SSA), el Instituto Mexicano del Se-
monoclonal).
guro Social (IMSS), el Sistema para el Desarrollo Integral de la Familia (DIF),
• Er:i situaciones de riesgo se
el Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Es- recurre a la inmunización activa
tado (ISSSTE) y todo el sistema de salud utilizan un esquema nacional de y pasiva de forma simultánea
vacunación común, que se resume a continuación: (en un brote de hepatitis A, en
la prevención del tétanos).
1. Aplicación de BCG al nacimiento.
2. Vacuna contra hepatitis B (primera de tres dosis).
3. Pentavalente con: difteria, pertussis, tétanos, polio y H. influenzae b (pri-
mera de cuatro dosis).
4. Vacuna contra neumococo (primera de varias dosis) a los 6 meses de
edad. CiOBIERNO
5. Vacuna contra la influenza. FEDERAL
6. Vacuna triple contra sarampión, rubéola y paperas.

La Cartilla Nacional de Vacunación es un documento necesario para

todos los niños que viven en México, ya que facilita el control de salud de esa
población. Las Figuras 26­1 y 26­2 presentan una copia de este documento.

La vacunaciónde los adultosde la tercera edad

Los adultos también necesitan vacunarse por distintos motivos: a) segu-
ramente no recibieron inmunizaciones en la infancia, b) algunas vacunas
todavía no existían, c) la inmunidad tiende a disminuir con los años y d) pa-
decen algunas enfermedades crónicas degenerativas como diabetes mellitus
que aumentan la susceptibilidad a ciertas infecciones. Los adultos mayores
de 60 años, independientemente del esquema de vacunación que tu­
vieron durante su vida, deben vacunarse contra la influenza estacional FIGURA 26·1 Cartilla Nacional de Va-
y contra la neumonía por neumococo. Especial atención en la observa- cunación de México del año 2009.

ERRNVPHGLFRVRUJ
356 PARTE 111

Primera Al nacer
Hepatitis B Segunda 2 meses
Tercera 6 meses
Difteria Primera 2 meses
Pentavalente Tos ferina Segunda 4 meses
acelular Tétanos
Tercera 6 meses
DPaT + VPI + Hlb Poliomielitis e
infección H. influenzae b Cuarta 18 meses
Primera 2 meses
Diarrea por rotavirus
Segunda 4 meses
Primera 2 meses
Infección por neumococo 4 meses
Otras
Primera 6 meses

Influenza Influenza
Anual hasta los 35
Revacunación
años
­~1­··································································­················­·······················i·································································­··+···················­··­­­­­­­­­­·­········································i·········································­····

Difteria, tos ferina tétanos Refuerzo 4 años

Sarampión, rubéola Primera 1 año

y parotiditis Refuerzo 6 años
Adicionales
rubéola Adicionales

Otras vacunas

FIGURA 26-2 Esquema basado en la Cartilla Nacional de Vacunación de México del año 2009.

ción estricta de esta recomendación deben tener los adultos mayores con
antecedentes de cirugía cardíaca o enfermedad pulmonar crónica. También
necesitan estas vacunas los ancianos que viven en asilos.

Vacunaciónpara los trabajadoresdel área de la salud

El personal .médico, cirujanos, dentistas, personal de enfermería, auxiliares,
intendentes, asistentes, personal de laboratorio (químicos, técnicos) y en
general toda persona que trabaja en el área de lasalud humana necesita cui-
dado adicional por el riesgo de contagio de ciertas enfermedades infecciosas
y contagiosas que pueden prevenirse con la vacunación. Las vacunas que se
recomiendan para estas personas son:

l. Vacuna contra la hepatitis B.

2. Vacuna contra la influenza.
3. Vacuna contra sarampión, rubéola y parotiditis.
4. Vacuna contra la varicela.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO26 357

S. Vacuna contra difteria, pertussis y tétanos (DPT). ,@· '(acuna~ión_, · ~

6. En cierto personal, vacuna contra el meningococo. .·. de grupos espedales
•Los adultei? de la tercera
Vacunaciónespecial para los turistas edad deben, vacunarse contra
En la actual época de globalización y facilidad para viajar, las personas esta- la influenza estaci©naJ y la­
neumonía por neumecoco: .
mos en riesgo cuando visitamos algunos países donde existen enfermeda -
• Los~trabajaaores del área de
des infecciosas endémicas, como la meningitis bacteriana por meningococo, ·· 1a salud deben vacunarse
el cólera, la encefalitis B japonesa, la encefalitis por virus del Oeste del Nilo, por el riesgo [Link]
la fiebre amarilla, etc. En México existe información suficiente sobre las reco- de ciertas­enfermedades
mendaciones de vacunación según la región geográfica o país que se visitará infecciosas y contagiosas· que
la cual puede consultarse en la página electrónica de la Secretaría de Salud. pueden prevenirse €on este
método (hepatitis B, influenza,
sarempión., rubéola, tétanos,
La inmunidadcomunitariao colectiva(herd immunity) etc}
Este término se refiere a la vacunación masiva simultánea de la mayoría de • Vacunación especial para los
los susceptibles de una comunidad o sociedad ubicada en un sitio geográfico t turistas cuando se·vjsitánpalses
determinado. Cuando se logra en un período corto, por lo general de una donde existen infecciones
semana, vacunar al mayor número de las personas que se podrían enfermar endémicas (meAingiti~ por
de un padecimiento infeccioso prevenible por vacunación con agentes in- rneninqoceco, cólera; encefalitis
fecciosos vivos atenuados se habla de inmunización de masas o inmunidad B japonesa, encefalitis por .­
virus del Oeste del Nilo, fiebre
colectiva. Este principio se aplica exclusivamente cuando se utilizan agentes
amarilla, etc.),
infecciosos vivos atenuados. Este tipo de beneficio no se produce con la
•La inmunidad comunitaria·
inmunización con toxoides o con agentes infecciosos muertos. Las per- o colectiva (herd immunity).
sonas inmunizadas no presentarán la enfermedad y de ese modo disminuirá e_s simultánea; se utilizan
la cadena de transmisión; el virus que se halla en mayor proporción en la únicamente agentes infecciosos
comunidad es el de la vacuna y no el patógeno, lo cual protege indirecta- vivos atenuados. El­virus qt:.1e
mente aun a los que no fueron vacunados en esa ocasión. predomina en la comunidad;
es el de la vacuna -y ne el
patógeno.
Las vacunascontra enfermedadesvirales
La lista de enfermedades bacterianas prevenibles mediante vacunación no
es muy grande comparada con la de enfermedades producidas por virus,
bacterias, hongos y parásitos. Las enfermedades virales prevenibles
mediante vacunación incluyen: a) hepatitis A, b) hepatitis B, e) saram­
pión, d) rubéola, e) parotiditis, f) poliomielitis, g) varicela, h) rabia,
i) fiebre amarilla, j) dengue y otras como la fiebre del Oeste del Nilo. Exis-
ten además enfermedades emergentes producidas por virus como Ébola,
Zika, Chikungunya, fiebre de Lassa, síndrome respiratorio, MERS y SARS,
para los cuales las vacunas no se habían desarrollo totalmente en el año 2015
pero que pronto serán de uso masivo.
Algunas de las vacunas contra enfermedades virales se aplican durante
la infancia, como aquéllas contra sarampión, varicela, rubéola, parotiditis,
poliomielitis y hepatitis. En algunos países, o si alguien viaja a un país en-
démico de fiebre amarilla, se recomienda la vacunación 3 semanas antes
del viaje. Otras de estas vacunas se aplican en determinadas situaciones a
personas adultas, como la vacuna de la rubéola, que se aplica a mujeres
en edad reproductivaque no fueron inmunizadas durantela infancia y
que quieren prevenir el riesgo de malformaciones congénitas en el producto
de su embarazo.
La inmunización contra la hepatitis B se recomienda al personal mé-
dico que trabaja en todas las áreas de la salud, incluidos dentistas, ya que
el trabajo con seres humanos implica el riesgo de contraer la enfermedad.
Existe el riesgo de transmisión sexual de la hepatitis B, por lo que las sexo-
servidoras o las personas sexualmente promiscuas también deberían inmu-
nizarse. La vacuna contiene una proteína que es el antígeno de superficie

ERRNVPHGLFRVRUJ
358 PARTE 111

del virus de la hepatitis B, también llamado antígeno "s"; esta proteína se

obtiene por tecnología recombinante, por lo cual está exenta de los riesgos
de otras vacunas contra virus.
La vacuna contra la hepatitis A es recomendable para todas las perso-
nas en todo el mundo, ya que se trata de una enfermedad endémica que se
transmite por contaminación oral. En comunidades de mucho riesgo, como
guarderías, asilos o centros penitenciarios, se recomienda su aplicación para
evitar brotes de infección. En caso de exposición a la hepatitis A compro-
riesgos . bada, se recomienda la inyección de garnmaglobulina hiperinmune por vía
• la vacuna contra ra hepatitis intramuscular en una dosis de 0.2 mL por kilogramo de peso corporal, siem-
A es recomendable para todas pre y cuando no hayan sido vacunados contra este virus previamente.
las personas del mundo, pues La vacuna contra la rabia está indicada en personas que sufrieron una
es una enfermedad endémica,
exposición a mordeduras por un animal con sospecha de estar infectado
transmitida pon contaminación
con el virus de la rabia. Existen varias presentaciones disponibles en el mer-
oral. En guafclerías, asilos
cado mundial: una a base de virus inactivados y otra de virus crecidos en
embriones de pollo. La dosis de la vacuna contra la rabia varía según las
instrucciones del fabricante, pero va de tres a cinco por vía intradérmica o
intramuscular. Las personas en riesgo permanente de infección por su pro-
fesión deberán reinmunizarse para mantener un título alto de anticuerpos.
La vacuna contra la poliomielitis o polio está disponible en forma de
virus muertos, o vacuna Salk, que se aplica por vía intramuscular, y la tipo
Sabin, que se administra por vía oral en varias ocasiones. Los pacientes con
inmunodeficiencia no deben recibir vacunas con virus vivos atenuados, por
lo cual deberán inmunizarse con la vacuna Salk. La vacuna de Sabin está
disponible en formulaciones mono o trivalente; esta última es la preferida en
las campañas mundiales de inmunización masiva. La polio está erradicada
del continente americano gracias a los esfuerzos y la ejemplar coordinación
de un distinguido médico mexicano, el doctor Carlos Canseco, y la funda-
ción Rotary International.
La vacuna contra rotavirus está disponible en varias fuentes comer-
ciales. Una de ellas contiene un virus del ganado mezclado con proteínas
en varias ocasiones. del virus patógeno humano; la aplicación de tres dosis (una a los 2 meses
• La vacuna contra rotavirus se del nacimiento con reinmunizaciones a los 4 y 6 meses) induce protección
aplica a niños; contiene un
contra infecciones graves en más del 90% de los individuos inmunizados.
virus del ganado mezclado con
Existen otras preparaciones comerciales que solamente requieren dos dosis
proteínas del virus patógeno
para el humano. La aplicación
y producen buenos resultados, semejantes a los de la otra preparación. La
de dos a tres dosis (una a los primera vacuna contra rotavirus que estuvo disponible en el mundo se pre-
2 meses del nacimiento, con paró a base de una cepa de rotavirus llamada Rotashield, pero fue retirada
reinmunizaciones a los 4 y 6 del mercado porque algunos niños inmunizados con esta vacuna presen -
meses) confiere protección taron obstrucción intestinal después de la vacunación. Las formulaciones
a más del 90% de los actuales ya no causan este problema. La infección con rotavirus produce
inmunizados. fiebre, vómitos, diarrea y deshidratación en la infancia; aunque la mortalidad
no es tan alta, los gastos médicos y de hospitalización son elevados, por lo
cual la vacuna actual está incluida en el esquema nacional de vacunación
en México.

La vacunacióncontra el cáncer
Las enfermedades neoplásicas malignas se han incrementado en la pobla-
ción a medida que se ha prolongado la vida de las personas. En la mayoría
de los cánceres no se ha identificado un agente etiológico único, pero la
relación causa-efecto con ciertas enfermedades infecciosas resulta determi-
nante en algunos tipos. Éste es el caso de la hepatitis crónica activa por virus
de la hepatitis B, que se asocia con hepatocarcinoma, o la infección crónica
con Helicobacter pylori y el carcinoma de tubo digestivo. El caso más claro

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CAPÍTULO26 359

de la demostración de un agente infeccioso viral productor de cáncer es el

/~ La vacunación
virus del papiloma humano, que se relaciona con el cáncer cervicouterino; contra el cáncer
esto se ha comprobado en todo el mundo, por lo que una vacuna de ciertos
•El cáncer ha aumentado
tipos del virus del papiloma se ha aprobado para su aplicación en mujeres
conforme la vida de las
jóvenes a fin de evitar el cáncer cervicouterino. personas se ha incrementado.
• Existe relación entre ciertas
Las vacunasdel futuro infecciones y algunos tipos de
cáncer.
Todavía en el siglo XXI resulta claro que existen enfermedades infecciosas •La hepatitis B crónica activa
para las cuales no existen vacunas efectivas, como la tuberculosis pul­ se asocia con el desarrollo de
monar, la malaria, el SIDA, la lepra y otras. Representaría una época de hepatocarcinoma.
oro para la inmunología poder contribuir por medio de la vacunación a la •La infección crónica con H.
prevención de estas enfermedades infectocontagiosas. Otra gran oportuni- pylori se vincula con cáncer de
dad de la inmunología sería la de seguir demostrando la participación de tubo digestivo.
agentes infecciosos en enfermedades neoplásicas para buscar su prevención = El virus del papiloma humano
con las vacunas adecuadas. se asocia con el cáncer
cervicouterino.
Algunas posibles aplicaciones, que ante; ni siquiera se soñaban, son
= La vacunación con ciertos
una vacuna contra el vicio del tabaquismo y la adicción a la cocaína y
tipos del virus del papiloma
otras drogas de abuso. en mujeres jóvenes tiene el
propósito de evitar el cáncer
cervicouterino en el futuro.
'·

Conclusión
La vacunación para prevenir enfermedades infecciosas es el procedimiento
médico de salud pública con el mayor beneficio y el menor costo. En teoría,
todas las enfermedades infecciosas son prevenibles por vacunación; sin
embargo, el grupo de enfermedades por agentes intracelulares virales y
bacterianos, micóticos y parasitarios continúa siendo un problema grave
de salud a nivel mundial. No existen vacunas efectivas contra la tuberculosis
pulmonar, la lepra, la coccidioidomicosis, la malaria, la esquistosomiasis ni
contra el VIH. La vacunación específica contra algunos gérmenes puede
prevenir ciertas formas de cáncer, como el cervicouterino, el hepatocarci­
noma y el carcinoma gástrico. En el futuro, con el avance de la tecnología,
será posible producir vacunas a mayor escala, menor costo y contra mayor
número de agentes infecciosos. Grandes problemas sociales de la pobla­
ción mundial que no son de origen infeccioso podrían prevenirse en el
futuro con vacunas contra el tabaquismo, la adicción a la cocaína, etc.

wWw Véase en sitio web V e.

• Autoevaluación
• Bibliografía
• Imágenes
• Glosario

ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ