UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
“Dr. Wilfredo Erwin Gardini Tuesta”
ACREDITADA POR SINEACE
RE ACREDITADA INTERNACIONALMENTE POR RIEV
ASIGNATURA : ATENCION DEL PACIENTE ONCOLOGICO
CICLO :X
SEMESTRE ACADEMICO : 2022-II
UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
“Dr. Wilfredo Erwin Gardini Tuesta”
ACREDITADA POR SINEACE
RE ACREDITADA INTERNACIONALMENTE POR RIEV
Bases Moleculares y Celulares
del Proceso de Oncogénesis
Introducción
• La revolución en la investigación del cáncer se pueden resumir en una
sola frase:
• EL CÁNCER ES, EN ESENCIA, UNA ENFERMEDAD GENÉTICA”
(Bert Vogelstein & Kenneth W Kinzler. Nature, 2004)
• Origen genético-Ambiental
• El 85-90% de los tumores son esporádicos, en el 4-6% de los cánceres existe
agregación familiar (sin conocerse un gen responsable)
• En el ~12% de los canceres, se conoce el gen (mutación) responsable de la
enfermedad, con patrones de herencia autosómico dominante o recesivo
¿Qué es una mutación?
Es un cambio en la secuencia de ADN.
• Genómicas: Afecta a cromosomas completos (por exceso o por defecto)
• Cromosómicas: Mutación que afecta un segmento crómosomico que incluye varios genes.
• Génicas: Mutación que afecta a un solo gen.
¿Cómo se genera una mutación?
Helena JM, International Journal of Molecular Sciences. 2018 Apr;19(4):1148.
¿Cómo se genera una mutación?
• El ADN debe ser replicado y
reparado, pero la síntesis de
ADN puede ser mutagénica.
• El daño en el ADN no provoca
directamente la mutación.
• Esto ocurre cuando se
intenta reparar el daño.
Adaptado: Master Oncología Molecular – URJC 2019.
Biología del cáncer
• Deriva de anomalía estructural o funcional en:
• Oncongenes➔ Activación
• Genes supresores ➔ Pérdida de función
• Genes reparadores ➔ Acumulación de mutaciones por errores de
reparación de ADN
Genes de transformación
• Oncogenes: Es un gen que ha mutado y contribuye al desarrollo de un
cáncer. Regulan el crecimiento, diferenciación y supervivencia celular
normal.
• Proto oncogen: Gen normal generalmente implicado en funciones
celulares básicas de crecimiento y diferenciación celular, que cuando muta
se convierte en oncogen.
• Genes de supresión tumoral: genes normales que inhiben la proliferación
celular.
• Genes de reparación de DNA: mantienen la integridad del genoma y
“vigilan” la fidelidad de la replicación del DNA. Las mutaciones de
inactivación permiten la acumulación sucesiva de mutaciones adicionales.
Mutaciones drivers vs passengers
El cáncer es un proceso de evolución. Las mutaciones vienen al azar y las
acumulaciones de mutaciones y su selección hacen que la célula sea más
maligna. Todos los genes en todas las posiciones del genoma pueden
mutarse….algunas mas que otras
• Driver mutation -Mutación somática/germinal es una mutación dentro de un
gen que confiere una ventaja de crecimiento selectivo (promoviendo así el
desarrollo del cáncer) (> oncogenes)
• Passenger mutation -Mutación Pasajera- alteraciones neutrales que no
proporcionan ninguna ventaja al tumor (distintas en canceres similares,
diferentes entre individuos).
Algunas mutaciones passenger pueden convertirse en conductoras (resistencia a terapia,
confieren ventaja selectiva frente al tratamiento: recurrencia)
Tipos de Mutación
Mecanismos cáncer
• Para que se induzca el desarrollo del cáncer se necesita la pérdida de
AL MENOS una de las tres categorías de genes
Analogía: Frenos vs Aceleradores
Cáncer: Ruptura del equilibrio
Capacidades necesarias: Hallmarks of Cancer
• Síntesis propia de factores de crecimiento
(secreción autocrina): glioblastomas (PDGF),
sarcomas (TGFa)
• Sobreexpresión de receptores (Ejemplo: HER2/neu
en cáncer estómago o mama)
• Independencia (activación) del ligando (Ejemplo:
EGFR truncados)
• Señales originadas en el estroma tumoral:
adhesión/interacción (integrinas)
• Alteración de vías intracelulares
-Factores de crecimiento inhibitorios, inhibidores de la matriz extracelular y superfície de células vecinas
-Señales que bloquean la proliferación: paso de fase G0 o post-mitosis (diferenciación)
Vía Rb (Gen Retinoblastoma) alterada en la mayoría de
tumores:
-alteración de R-TGFB (TGF-B evita la fosforilación de RB)
-mutación de Smad4 (transduce señales de los R-TGFB
activados)
-mutación en CDK4, Rb
-secuestro de Rb por proteínas víricas (carcinomas
cervicales)
p27
p16 CDK4 CDK2
p21
ciclinaD1 ciclinaE1
Mecanismo de evasión de la apoptosis
-Sensores de pérdida de homeostasis
-Sobreexpresión de oncogenes
-Mitocondria libera citocromo C
-Control mitocondrial: familia Bcl-2
proapoptosis (Bax, Bak, Bid, Bim)
antiapoptosis (Bcl-2, Bcl-XL, BCL-W)
Resistencia a apoptosis:
-p53 (>50% mutación de tumores)
-vía PI3K-AKT/PKB: señales antiapoptóticas
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO
Hayflick (1961)
Mecanismos:
-inmortalidad: fenotipo adquirido durante la progresion tumoral
-telómeros: miles de repeticiones de 6 pb
-pérdida de 50-100 pb en cada ciclo
-expresión de telomerasa en todos los tipos de cáncer
ANGIOGÉNENSIS MANTENIDA
-factores (VEGF, FGF1/2) y receptores (células endoteliales)
-transcripción de VEGF y angiogénesis:
-hipoxia (HIF-1), mutación en Ras o VHL (degrada HIF-1)
-inhibidores (activada por p53)
-integrinas proangiogénicas, proteasas extracelulares
INVASIVIDAD Y METÁSTASIS
-Inestabilidad genética y fenotipica, selección
y supervivencia
-desdiferenciación a célula mesenquimal
(TGFB, PI3K, MAPK)
-angiogénesis, linfangiogénesis
(hipoxia, oncogenes activados (RAS, EGFR,
HER2/NEU), aumento VEGF
-resistencia a apoptosis
-inactivación de p53
-creación de un “nicho metastasico”
(remodelación matriz y estroma)
-adhesión en el nuevo destino
Ciclo de la inmunidad asociada al cáncer
Trafficking of
T cells to tumors
Priming and activation
Anti-CTLA4
Anti-CD137 (agonist)
Anti-CD27 (agonist)
IL-2
IL-12 Infiltration of T cells
Anti-CEA IL2v (RG7813) into tumors
Anti-Cytokine (NME 2) Anti-VEGF
Neo-vascular activators
Anti-OX40 (agonist)
tumor Recognition of
Cancer antigen
presentation cancer cells by T cells
Vaccines (IMA942) CARs
Anti-CD40 (agonist) T cell bispecifics
TLR agonists ImmTACs
IFN-α
Killing of cancer cells
Release of Anti-PD-L1
cancer cell antigens Anti-PD-1
Chemotherapy IDO inhibitors
Radiation therapy Neg. Regulator (NME 1)
Targeted therapy Anti-CSF1R (RG7155)
Anti-CEA IL2v (RG7813)
Chen and Mellman. Immunity 2013 Anti-Cytokine (NME 2)
Evolución Jerárquica oncogenes, genes supresores
cambios epigenéticos
resistencia
al tratamiento
normal
tumor
benigno
cáncer
primario metástasis
monoclonal
secuencial (dependiente de la edad: 5-6 alteraciones)
selección evolutiva (cambio = ventaja)
iniciadores (mutaciones)
promotores (estimulan células iniciadas)
progresión (nuevas alteraciones: invasión, metástasis)
GENES DEL CÁNCER
ONCOGENES:
-mutación: aumenta actividad
-una mutacion somática en un
alelo es suficiente
(EGF, HGF, MET, RET, TRK, RAS,
SRC, ABL, FOS, JUN, MYC)
GENES SUPRESORES:
-mutación: reduce actividad
-deben inactivarse dos alelos
(APC, NF2, RB1, VHL, BRCA1, BRCA2,
P53, ATM)
GENES DE ESTABILIDAD / REPARACIÓN:
-Fallos durante la replicación o por mutágenos
-Causan mayor frecuencia de mutaciones en otros genes (sólo mutaciones en
oncogenes y supresores pueden conferir ventajas) (MSH2, MLH1, PMS1,
PMS2, MSH6)
CAMBIOS EPIGENÉTICOS
-modificaciones del genoma que
no cambian la secuencia de DNA
-contribuyen a la heterogeneidad
celular (aparición de nuevos clones)
-asociados a la activación o el
silenciamiento de genes (Rb, p16, VHL)
-METILACIÓN DE CITOSINAS
-hipometilación global
-hipermetilación de genes individuales
-MODIFICACIÓN DE LA CROMATINA
(acetilación de histonas)
-IMPRINTING GENÓMICO ALTERADO
(LOI de IGFII en cáncer de colon, Wilms)
-miRNAs
MODELO EPIGENÉTICO
-Epigenética contribuye a la carcinogénesis
VÍAS DE TRANSDUCCIÓN
-Número limitado
-La alteración de diversos genes de una vía
conduce a fenotipos similares
-Vías específicas, vías redundantes
-Vías convergentes (Rb, p53, ciclinas, cdk)
p53/MDM2/ARF
Rb/p16/Ciclina D1/CDK4
APC (Wnt/B-catenina)
PI3K/Akt/PTEN
SMADs (TGF-B)
Hedgehog
HIF-1
RTKs
Myc (Max, Mad)
Ras (Raf)
P53
-Funciones: factor de transcripción, regulación del ciclo celular, apoptosis,
reparación de DNA por agentes genotóxicos, angiogénesis, regulación del
estrés oxidativo
-controla la expresión de numerosos genes con funciones dispares y
numerosos procesos relacionados con la carcinógénesis
GENES DE PREDISPOSICIÓN
Vía gen supresor síndrome
APC APC FAP
CDH1 c. gástrico familiar
HIF1 VHL sd. Von Hippel-Lindau
SDHB,C,D parganglioma familiar
P53 TP53 sd. Li-Fraumeni
WT1 tumor de Wims familiar
PI3K STK11(LKB1) sd. Peutz-Jeghers
PTEN sd. Cowden
TSC1, TSC2 esclerosis tuberosa
RB CDKN2A melanoma familiar maligno
CDK4 melanoma familiar maligno
RB1 retinoblastoma hereditario
SMAD MEN1 neoplasia endocrina múltiple tipo 1
SMAD4 (DPC4) poliposis juvenil
GENES DE PREDISPOSICIÓN
Vía gen estabilidad síndrome
CIN ATM ataxia telangiectasia
BLM sd. de Bloom
BRCA1,BRCA2 cáncer de mama hereditario
FANC(genes) anemia de Fanconi
NBS1 sd. de Nijmegen
MMR MSH2, MLH1 HNPCC
MSH6, PMS2
NER ERCC2-5, XP xeroderma pigmentosum
Vía oncogen síndrome
RTK KIT tumores gastrointestinales estromales familiares
PDGFRA
MET carcinoma renal papilar familiar
RET neoplasia endocrina múltiple tipo II
MODELOS DE PROGRESIÓN TUMORAL
MUTACIÓN-SELECCIÓN
-mutación = ventaja biológica - expansión clonal.
-sucesivos ciclos de mutación-selección-expansión
ADQUISICIÓN DE FENOTIPO MUTADOR
-alteración de genes de reparación
-inestabilidad genética, fenotipo mutador (MIN o RER)
PROCESOS EPIGENÉTICOS
DESORGANIZACIÓN TISULAR
-relaciones intercelulares
INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
-aneuploidía (fallos en la segregación cromosómica en la mitosis)
CÉLULAS MADRE CANCEROSAS
-generación y mantenimiento de los tumores debida a células
multi o pluri-potenciales (cancer stem cells)
Importancia de la biología molecular
Importancia del diagnóstico molecular
Importancia del diagnóstico molecular
Schiller 2012 NEJM
Kris M. 2014
Gracias
