Análisis de impurezas elementales

conforme a los requisitos de las

directrices Q3D del lCH y los capítulos
<232> y <233> de la USP:
solución ICP-MS de Agilent

Libro blanco

Nuevos requisitos para el análisis de impurezas elementales

A escala mundial, las autoridades reguladoras son las responsables de garantizar
que los productos farmacéuticos sean eficaces y seguros. Para ello, es necesario
identificar los contaminantes potencialmente tóxicos y nocivos (incluidas las
impurezas elementales) y definir cuáles son los límites máximos admisibles
de exposición para los pacientes. En febrero de 2017, concluyó la redacción
de nuevos procedimientos de análisis de impurezas elementales (inorgánicas)
presentes en productos e ingredientes farmacéuticos. Los análisis por vía húmeda
y colorimétricos vigentes, como los definidos en el capítulo 2.4.8, “Metales
pesados”, de la Farmacopea Europea y el capítulo general <231> de la Farmacopea
de Estados Unidos (USP), se han reemplazado por métodos instrumentales
que posibilitan una determinación cuantitativa y específica de las impurezas
elementales individuales presentes en los productos e ingredientes farmacéuticos.
La USP y el Consejo Internacional de Armonización de los Límites de impurezas elementales
requisitos técnicos para el registro de medicamentos de uso
humano (ICH) han publicado en paralelo nuevas normas Los límites diarios máximos admisibles de exposición
para el análisis de impurezas inorgánicas en los productos (PDE) a las impurezas elementales de los fármacos que
farmacéuticos y sus ingredientes. Los nuevos capítulos se administren por vía oral, parenteral e inhalatoria,
generales <232>, “Impurezas elementales – Límites” [1], especificados en los capítulos correspondientes de las
y <233>, “Impurezas elementales – Procedimientos” [2], directrices del ICH y la USP, se muestran en la tabla 1.
de la USP entrarán en vigor en enero de 2018. El método
equivalente del ICH se define en las directrices para La toxicidad potencial de una impureza elemental varía en
impurezas elementales (Q3D) [3], que ahora mismo se función de la vía de exposición. Las impurezas elementales
encuentran en el paso 5 (implantación). Las directrices Q3D deben incluirse en una evaluación de riesgos del producto
del ICH llevan aplicándose desde junio de 2016 a las nuevas que resulte adecuada para la vía prevista de administración
solicitudes de autorización de comercialización; asimismo, del producto farmacéutico final. También debe considerarse
se fijó diciembre de 2017 como plazo de aplicación para los la probabilidad de que el elemento esté presente de forma
productos farmacéuticos previamente autorizados. natural (p. ej., elementos asociados a materias primas
de origen mineral) o se añada de forma intencionada o
Las nuevas directrices Q3D del ICH y el nuevo capítulo accidental (p. ej., como catalizador de reacciones químicas
<232> de la USP incluyen elementos catalizadores y otros o por un problema de contaminación de los equipos de
contaminantes inorgánicos que pueden llegar a los productos proceso). Los elementos de clase 1 más tóxicos y abundantes
farmacéuticos a través de las materias primas, el proceso de (Cd, Pb, As y Hg) deben incluirse en la evaluación de
fabricación, el entorno, los materiales de acondicionamiento riesgos de todos los productos farmacéuticos. Puede que
y los sistemas de envase y cierre (CCS). En los métodos, sea necesario tener en cuenta otros elementos, como las
los límites máximos de exposición a cada impureza se han impurezas de clase 3, pero únicamente si el fármaco está
definido en función de la toxicidad y la vía de exposición, y destinado a su administración por vía parenteral o inhalatoria.
no de la capacidad del método, lo que sucedía en el caso del Para definir las tres clases se tomaron en consideración la
antiguo análisis colorimétrico de precipitación de sulfuros del toxicidad de los elementos y la probabilidad de que estén
capítulo <231> de la USP. presentes en los productos farmacéuticos destinados a su
administración por cada una de las distintas vías.
El capítulo <233> de la USP recomienda el uso de técnicas
instrumentales modernas, como la espectrometría de En el capítulo general <232> de la USP se incluyen
emisión óptica por plasma acoplado inductivamente recomendaciones acerca de cómo deben realizar los
(ICP‑OES) o la espectrometría de masas por plasma acoplado fabricantes la evaluación de riesgos de un producto
inductivamente (ICP-MS), en lugar del análisis colorimétrico farmacéutico concreto para demostrar la conformidad con los
que se especificaba en el capítulo <231> de la USP. También límites establecidos por la norma. Entre las opciones posibles
pueden utilizarse procedimientos alternativos, siempre que se se incluyen las siguientes: análisis directo de la formulación
demuestre que cumplen los requisitos de rendimiento definidos del fármaco final medida del nivel de impurezas en cada
en los capítulos correspondientes. El capítulo <233> de la USP una de las materias primas usadas para fabricar el fármaco
también recomienda el uso de la digestión de muestras en y revisión de los datos de análisis o de una evaluación
recipientes cerrados para las muestras sólidas, con el fin de de riesgos proporcionada por un proveedor cualificado de
garantizar la recuperación cuantitativa de todos los analitos materias primas. Si se realiza una evaluación de riesgos, esta
regulados, incluidos los elementos volátiles como el mercurio. deberá seguir las directrices del capítulo <232> de la USP,
que se resumen en la tabla 1.
En China, el método equivalente para analizar materiales
farmacéuticos, incluidas las medicinas tradicionales chinas
(TCM), se define en la 10.ª edición de la Farmacopea China
(ChP). En dicha edición, que fue aprobada en junio de 2015
y entró en vigor en diciembre de 2016, se incluye la ICP-MS
como técnica analítica recomendada para la determinación de
impurezas elementales en productos farmacéuticos.

2
Tabla 1. Límites diarios admisibles de exposición (PDE) para las impurezas elementales presentes en los productos farmacéuticos, en función de la vía de
administración. Los elementos que aparecen sombreados de la tabla deben figurar en la evaluación de riesgos del producto. Todos los elementos de la tabla
deben incluirse en la evaluación de riesgos si están presentes de forma natural o se añaden de manera intencionada o accidental.

Clase ICH/USP Elemento PDE, vía oral PDE, vía parenteral PDE, vía inhalatoria
(μg/d) (μg/d) (μg/d)
Clase 1 Cd (cadmio) 5 2 2
  Pb (plomo) 5 5 5
  As (arsénico; inorgánico) 15 15 2
  Hg (mercurio; inorgánico) 30 3 1
Clase 2A Co (cobalto) 50 5 3
  V (vanadio) 100 10 1
  Ni (níquel) 200 20 5
Clase 2B Tl (talio) 8 8 8
  Au (oro) 100 100 1
  Pd (paladio) 100 10 1
  Ir (iridio) 100 10 1
  Os (osmio) 100 10 1
  Rh (rodio) 100 10 1
  Ru (rutenio) 100 10 1
  Se (selenio) 150 80 130
  Ag (plata) 150 10 7
  Pt (platino) 100 10 1
Clase 3 Li (litio) 550 250 25
  Sb (antimonio) 1.200 90 20
  Ba (bario) 1.400 700 300
  Mo (molibdeno) 3.000 1500 10
  Cu (cobre) 3.000 300 30
  Sn (estaño) 6.000 600 60
  Cr (cromo) 11.000 1100 3

El “valor J” El valor de concentración diana en la muestra preparada,

denominado “valor J”, define la concentración máxima
El nivel máximo de impurezas elementales en los productos admisible para el analito en cuestión en esa muestra, donde:
farmacéuticos terminados se expresa mediante el límite diario
máximo admisible de exposición (PDE). Este límite tiene en PDE
cuenta la concentración del elemento presente en el producto J =
farmacéutico y la dosis diaria máxima recomendada del fármaco. Dilución total x Dosis diaria máx.
El software ICP-MS MassHunter de Agilent calcula el valor J de
Para aquellos materiales que requieran digestión o dilución
cada analito en función de la vía de administración y el factor de
antes de analizarlos, el PDE (en µg/d) debe convertirse en
dilución utilizado. En la tabla 2 se incluye un ejemplo de cálculo
un límite de concentración (en µg/l) válido para la muestra
para los elementos de clase 1 (Cd, Pb, As y Hg), suponiendo
preparada, tras aplicar el factor corrector de dilución
una dosis máxima de 1 g/d y unos factores de dilución de 250
necesario para que los analitos (pueden ser uno o varios)
(p. ej., 0,2 g en 50 ml) y 1.000 (p. ej., 0,1 g en 100 ml). También se
estén dentro del rango analítico del instrumento utilizado, y
muestran los límites de detección típicos (IDL) del instrumento
teniendo siempre en cuenta la dosis diaria máxima.
ICP-MS Agilent 7800, a modo de comparación.

3
Tabla 2. Ejemplo de cálculo del valor J y comparación con los límites de cerrado con ácido nítrico y ácido clorhídrico. De esta forma, se
detección del instrumento (IDL). obtendrá una muestra digerida en la que todos los elementos
Elemento PDE, dosis oral Valor J Valor J IDL (ICP-MS
regulados estarán estabilizados en disolución y podrán analizarse
(µg/d*) (fact. (fact. Agilent 7800) directamente por ICP-OES o ICP-MS tras una dilución apropiada.
diluc. = diluc. = (µg/l) Agilent trabaja en estrecha colaboración con los principales
250) 1.000)
(μg/l) (μg/l)
proveedores de hornos microondas de todo el mundo, con el
fin de que los laboratorios farmacéuticos puedan seleccionar e
Cd 5 20 5 0,0001
instalar un microondas idóneo en función de los requisitos del
Pb 5 20 5 0,0002
método y de la capacidad de soporte técnico a escala local que
As** 15 60 15 0,005 ofrezca el proveedor del horno microondas.
Hg** 30 120 30 0,001
* Valores correspondientes a fármacos administrados por vía oral con una Los instrumentos ICP-MS de Agilent toleran todas las matrices
dosis diaria ≤ 10 g. con disolventes orgánicos y ácidos comunes [4], así como
** Formas inorgánicas. otras matrices complejas (p. ej., aquellas que se forman al
El valor J también se utiliza para definir los niveles de los disolver muestras sólidas). La medida de dichas muestras
patrones de calibración y las concentraciones de control puede realizarse normalmente sin necesidad de usar factores de
de calidad. Por ejemplo, deberán prepararse patrones de dilución elevados [5]. Además, el plasma de los sistemas ICP-MS
calibración con niveles de concentración entre 0,5 J y 1,5 J de Agilent es robusto y de alta temperatura, lo que garantiza
y la capacidad de detección (para los procedimientos de una buena ionización y una elevada sensibilidad para todos los
límite) debe demostrarse con una muestra marcada con una analitos, incluidos los elementos de baja ionización (por ejemplo,
concentración del 80 % del valor J (0.8 J); asimismo, también As, Cd, Hg y varios elementos catalizadores del grupo del platino).
deben realizarse pruebas de recuperación de la sustancia
añadida con concentraciones de entre el 50 % y el 150 % del Las interferencias poliatómicas pueden provocar errores en
valor J (es decir, entre 0,5 J y 1,5 J). los sistemas ICP-MS; sin embargo, los instrumentos ICP-MS
de cuadrupolo de Agilent (Agilent 7800 y 7900) aseguran
unos resultados precisos ya que eliminan las interferencias
Flujo de trabajo completo de Agilent para gracias a una celda de colisión/reacción ORS4 patentada que
implantar la capacidad de análisis de funciona en el modo de colisión con helio. Esto simplifica el
desarrollo de métodos, dado que el modo de celda de helio
impurezas elementales es válido para todo tipo de analitos y muestras; por tanto,
solamente se requiere un conjunto único y uniforme de
Preparación de muestras condiciones, sean cuales sean los tipos de muestra que haya
El capítulo <233> de la USP hace referencia a varios métodos que analizar o los elementos que haya que determinar.
que pueden utilizarse para la preparación de muestras que
vayan a analizarse mediante los procedimientos farmacopeicos Los sistemas ICP-MS de Agilent pueden medir elementos
(ICP-MS e ICP-OES). Entre ellos se incluyen los siguientes: presentes en altas concentraciones (elementos mayoritarios)
y bajas concentraciones (elementos minoritarios) en un único
• análisis directo análisis, lo que resulta posible gracias al amplio rango dinámico
del instrumento, que abarca diez u once órdenes de magnitud.
• dilución o disolución en un disolvente acuoso adecuado, Para el analista, esto reduce el tiempo de preparación de
como agua o un ácido diluido muestras (p. ej., evita tener que diluir muestras concentradas
para adaptarlas al rango analítico) y la probabilidad de tener
• dilución o disolución en un disolvente orgánico que repetir análisis debido a resultados fuera de rango.
adecuado, como 2-butoxietanol en agua (proporción
25:75), DMSO o DGME La configuración estándar de introducción de muestras de
los sistemas ICP-MS de Agilent tolera una amplia variedad
• disolución indirecta, preferiblemente mediante digestión de tipos de muestras acuosas y estabilizadas con ácidos,
por microondas con ácidos fuertes en un recipiente incluidas aquellas que contienen niveles elevados de sólidos
cerrado disueltos. Para el análisis de muestras disueltas o diluidas
en grandes cantidades de un disolvente orgánico, como
La mayor parte de los materiales farmacéuticos sólidos pueden hexano, DMSO o DGME, existe un sistema de introducción de
prepararse mediante digestión por microondas en un recipiente muestras resistente a disolventes como accesorio opcional.

4
Asimismo, para el análisis de muestras que requieran
añadir ácido fluorhídrico (HF) para garantizar una digestión
completa, puede utilizarse un sistema de introducción de
muestras inerte de PFA. Dichas muestras no son frecuentes
en la mayoría de los laboratorios farmacéuticos; sin embargo,
estos requisitos pueden aplicarse al análisis de determinados
excipientes de origen mineral.

Comprensión del rendimiento y

la idoneidad de los instrumentos
En el capítulo general <233> de la USP, “Impurezas
elementales – Procedimientos”, se recomienda utilizar un Figura 2. Sistema ICP-OES Agilent 5110.
ICP-MS o un ICP-OES para medir los niveles de impurezas
elementales en productos e ingredientes farmacéuticos. ¿ICP-OES o ICP-MS?
También puede utilizarse una técnica alternativa, como la
espectroscopia de absorción atómica de llama (FAAS), siempre A continuación se indican las principales diferencias de
que se haya validado y cumpla los criterios de aceptación. Un rendimiento entre los sistemas ICP-OES e ICP-MS.
FAAS puede ser apropiado para caracterizar algunos elementos
presentes en altas concentraciones en las materias primas; sin Límites de detección
embargo, es poco probable que resulte adecuada para analizar Los límites de detección (DL) de los sistemas ICP-MS son
productos farmacéuticos finales, en los que los niveles de mucho mejores que los de los sistemas ICP-OES (alrededor
los analitos de interés son demasiado bajos como para poder de tres órdenes de magnitud menores para la mayoría de los
determinarlos de forma precisa con esa técnica. elementos). Esto puede verse compensado en parte por el hecho
de que los sistemas ICP-OES pueden tolerar niveles de matriz
Para poder seleccionar la mejor estrategia de análisis alrededor de diez veces mayores que los instrumentos ICP-
de impurezas elementales, habrá que tener en cuenta MS, lo que evita tener que diluir en exceso las muestras antes
los requisitos específicos del laboratorio en cuestión, del análisis ICP-OES. Los DL de los sistemas ICP-OES pueden
comenzando por la decisión de subcontratar el análisis a un bastar para el análisis de ingredientes como materias primas a
laboratorio externo cualificado o realizar los análisis de forma granel (rellenos, aglutinantes y otros materiales similares) de
interna. Si va a evaluar y adquirir por primera vez nuevos fármacos administrados por vía oral, para los cuales los PDE
instrumentos para este tipo de análisis, debe comprender son mayores. Por otra parte, los instrumentos ICP‑MS ofrecen
las prestaciones de los instrumentos en relación con los límites de detección de unas pocas partes por trillón para todos
requisitos del método. El presupuesto también puede ser un los elementos regulados. Este valor tan bajo permite determinar
factor a considerar, así como las capacidades y la experiencia de manera precisa todos los elementos requeridos de todas las
de los analistas del laboratorio. formas farmacéuticas, incluidos aquellos fármacos indicados
para su administración por vía parenteral o inhalatoria, para
los cuales los PDE suelen ser uno o dos órdenes de magnitud
menores que los de los fármacos administrados por vía oral.
Para aquellas instalaciones de fabricación que elaboren
diferentes productos, la ICP-MS ofrece la flexibilidad adecuada
para alcanzar los límites necesarios para todos los elementos
regulados y todos los tipos de muestras.

Dilución
Los niveles de dilución empleados durante la preparación
de las muestras también deben tenerse en cuenta. Si solo
Figura 1. Sistema ICP-MS Agilent 7800. hay disponibles pequeñas cantidades de muestra, como
sucede en el caso de algunos ingredientes farmacéuticos
activos (API), puede ser necesario aplicar factores de
dilución elevados para conseguir el volumen de muestra

5
necesario para el análisis. Las diluciones elevadas reducen
la concentración diana (valor J) en solución, lo que hará que
los DL requeridos para el análisis sean menores. Asimismo,
también será necesario diluir las muestras que contengan
altos niveles de sólidos disueltos antes de realizar el análisis.
Los sistemas ICP-MS ofrecen DL más bajos, lo que aporta
mayor flexibilidad a la hora de elegir un nivel de dilución
adecuado para el material y el procedimiento de preparación
de muestras correspondientes.

Tolerancia a los sólidos disueltos

Por su parte, los sistemas ICP-MS de Agilent permiten
Figura 3. Sistema LC-ICP-MS completamente integrado de Agilent para el
analizar muestras que contienen hasta alrededor de un 2 % análisis de especiación.
de sólidos disueltos totales (TDS); este valor es alrededor
de diez veces superior al de los sistemas ICP-MS de otros
Normalmente, el análisis de especiación se lleva a cabo
fabricantes, que suelen estar limitados a unos niveles de matriz
mediante una técnica de separación cromatográfica (por
de aproximadamente el 0,2 %. Por su parte, los instrumentos
ejemplo, la cromatografía de líquidos) acoplada a un sistema
ICP-OES pueden tolerar niveles mayores de sólidos disueltos
ICP-MS. Los sistemas LC-ICP-MS de Agilent (consulte la
que los instrumentos ICP-MS; por ejemplo, el sistema ICP-OES
figura 3), muy utilizados y completamente integrados, hacen
Agilent 5110 puede analizar muestras con hasta un 25 % de
posible un planteamiento sencillo y fiable para la especiación
sólidos disueltos totales, por lo que es una buena opción para
del arsénico y el mercurio en materiales farmacéuticos. Para
aquellos laboratorios que solamente analicen materias primas
el análisis de datos de especiación se utiliza la misma vista
a granel destinadas a la producción de fármacos administrados
intuitiva e interactiva de tabla de lote de datos que para las
por vía oral, cuyos PDE son más elevados.
medidas convencionales de concentración total, tal como se
muestra en la figura 4.
Especiación
Para algunos elementos, la biodisponibilidad y la toxicidad
dependen en gran medida de la forma química (estado
de oxidación, forma de complejo organometálico, etc.)
del elemento. De todos los analitos recogidos en las
directrices del ICH y la normativa de la USP, el arsénico y el
mercurio tienen especial interés, ya que ambos son analitos
obligatorios en todos los productos farmacéuticos. Para estos
dos elementos, los PDE corresponden a la forma inorgánica,
dado que el arsénico inorgánico es la forma más tóxica y se
considera que el mercurio inorgánico es la forma que es más
probable que esté presente en los materiales farmacéuticos.
Figura 4. Los datos de especiación se presentan en el conocido formado de
Si la concentración de arsénico (valor total de todas las
tabla de lote de datos.
formas) supera la concentración diana, el capítulo <232> de
la USP recomienda llevar a cabo un análisis de especiación
que posibilite la cuantificación independiente del As Velocidad de análisis
inorgánico. Si se determina que el As inorgánico está por La ICP-OES es una técnica muy rápida, que prácticamente
debajo del límite, se considerará que el material cumple las duplica el rendimiento en cuanto a análisis de muestras en
especificaciones, aun cuando la concentración total de As comparación con la ICP-MS; un sistema ICP-OES puede analizar
supere el límite. La especiación del mercurio deberá llevarse hasta 2500 muestras cada 24 horas, mientras que un sistema
a cabo si es probable que el material analizado contenga ICP-MS puede analizar unas 1.000 muestras como máximo.
metilmercurio (la especie más tóxica), que normalmente Por tanto, la ICP-OES sería la técnica más adecuada para
procederá de materiales marinos (peces, algas marinas, etc.). aquellos laboratorios que deban analizar un número sumamente
De lo contrario, la conformidad normativa se determinará alto de muestras de fármacos administrados por vía oral sin
mediante el nivel total de Hg, que lo más probable es que emplear factores de dilución elevados.
esté en la forma mercúrica inorgánica (2+).

6
¿Por qué elegir un sistema ICP-MS de Agilent? Además, para aquellos laboratorios que necesiten un sistema
ICP-MS para aplicaciones distintas del análisis rutinario
La implantación de los procedimientos de la USP y las de impurezas elementales (p. ej., aplicaciones de I+D
directrices de la ICH puede suponer un desafío para los farmacéuticas), el instrumento ICP-MS Agilent 7900 ofrece
laboratorios farmacéuticos que no estén familiarizados con el límites de detección aún más bajos, un rango dinámico aún
análisis de metales y las técnicas de ICP. El sistema ICP-MS más amplio y mayor flexibilidad para aplicaciones avanzadas.
Agilent 7800 es una solución sencilla y completa basada en
un flujo de trabajo para aquellos laboratorios que deseen
implantar los procedimientos más modernos, e incluye:
Cualificación del proveedor
La comprensión y evaluación del rendimiento de los sistemas
• Funciones de hardware que minimizan las necesidades
ICP y la posterior selección de un sistema idóneo para las
de preparación de muestras y simplifican la calibración,
necesidades del laboratorio son etapas críticas a la hora de
como las siguientes:
implantar la nueva capacidad de análisis elemental en su
• Exclusivo sistema de introducción de muestras organización. Como parte de este proceso, lo normal es que
de alto contenido en matriz (HMI), que permite se lleve a cabo una evaluación de cualificación del proveedor.
analizar de forma rutinaria muestras de este tipo. Dicha evaluación debería incluir una revisión del historial y la
experiencia del proveedor, así como la confirmación de que el
• Modo de celda de helio con discriminación de energía proveedor ha implantado un sistema adecuado de gestión de
cinética (KED), que posibilita una eliminación sencilla calidad (QMS). Un QMS se utiliza para gestionar la calidad de los
y fiable de todas las interferencias poliatómicas productos desde su diseño hasta su consumo u obsolescencia.
comunes. Esto garantiza la precisión y ofrece acceso
a isótopos de cualificación para conseguir una Agilent es desde hace décadas un proveedor de confianza en
identificación inequívoca del analito. la industria farmacéutica. Los clientes valoran enormemente
nuestra labor de gestión de calidad; además, los procesos y la
• Rango dinámico dl detector de diez órdenes de
documentación asociados al ciclo de vida de nuestros productos
magnitud, lo que permite medir en un mismo
(PLC) y nuestros sistemas de gestión de calidad según las
análisis elementos mayoritarios y a nivel de
normas ISO garantizan que los productos ofrezcan una calidad
trazas, así como muestras con altas y bajas
excelente y uniforme, y funcionen según lo previsto.
concentraciones.
El software ICP-MS MassHunter que controla los sistemas ICP-
• Herramientas de software que garantizan un rendimiento MS de Agilent cumple los requisitos de la siguiente normativa:
uniforme del sistema mediante la automatización de la
optimización y el ajuste del instrumento. • Parte 58 del Título 21 del CFR estadounidense (prácticas
correctas de laboratorio).
• Métodos predefinidos con los ajustes necesarios para los
métodos de la USP y el ICH (condiciones de operación, • Parte 210 del Título 21 del CFR estadounidense (prácticas
masas de los analitos, tiempos de integración, asignación correctas de fabricación de fármacos).
de patrones internos, etc.).
• Parte 211 del Título 21 del CFR estadounidense (prácticas
• Plantillas integradas de informes de pruebas de correctas de fabricación vigentes para los productos
idoneidad del sistema. farmacéuticos terminados).
• Una plantilla detallada de procedimiento operativo El certificado del software ICP-MS MassHunter se muestra en
estandarizado (SOP) que puede usar como punto la figura 5.
de partida para los SOP de su laboratorio. Incluye
instrucciones detalladas para la configuración y el uso de
los métodos especificados en las directrices Q3D del ICH
y el capítulo <232> de la USP.

El sistema ICP-MS Agilent 7800 constituye una solución

sencilla para el análisis de bajos niveles de impurezas
elementales en productos y materias primas farmacéuticos.
El sistema ICP-MS Agilent 7800 resulta más sencillo de
configurar y usar que nunca. 7
 de cualificación, como la cualificación de la instalación (IQ)
y la cualificación operacional (OQ), la configuración y la
optimización de los métodos y la formación de los usuarios
son aspectos fundamentales para implantar una instalación
analítica en una industria regulada. Tras la puesta en servicio
del nuevo instrumento, la completa documentación y la amplia
experiencia con aplicaciones de Agilent le garantizan que podrá
comenzar a usarlo de la forma más rápida y eficiente posible.

Servicios de cualificación
Agilent ofrece un conjunto completo de servicios de soporte
para laboratorios farmacéuticos que deseen implantar nuevas
capacidades de análisis de impurezas elementales.

Nuestros rigurosos niveles de control de calidad durante

la fabricación, junto con una red internacional de técnicos
formados en fábrica, garantizan una instalación rápida y un
rendimiento uniforme y fiable del instrumento.
Figura 5. Ejemplo de certificado de declaración de validación del producto
que se entrega con el software ICP-MS MassHunter.
Tras la instalación del instrumento, el motor de cumplimiento
automatizado (ACE) de Agilent CrossLab le permitirá acceder
Cualificación de la instalación a servicios de cualificación de instrumentos (IQ y OQ) que
permiten realizar el proceso de cualificación de los instrumentos
y cualificación operacional de análisis (AIQ) de manera automatizada y sin papeles.

Aunque la selección del proveedor y del instrumento sea El motor ACE le permite disponer de documentos de
el primer paso a la hora de implantar la nueva capacidad homologación e informes de cualificación de equipos (EQR)
analítica, la capacidad del proveedor para suministrar, instalar con trazabilidad completa y aptos para auditorías, lo que
y poner en servicio el instrumento también es un factor clave reduce el riesgo de incumplimiento.
para evitar problemas durante la implantación. Los servicios

El motor ACE de Agilent CrossLab reduce los riesgos

en entorno regulado:
• cualificación armonizada para los distintos instrumentos
• flexibilidad para configurar los análisis según los
requisitos de los SOP
• automatización completa que garantiza pleno
cumplimiento de los protocolos
• informes y firmas electrónicos

Figura 6. Documentación de los servicios de cualificación de Agilent CrossLab y ejemplos de informes.

8
Configuración de métodos
El sistema ICP-MS Agilent 7800 incorpora soluciones,
métodos predefinidos y plantillas de informe predefinidas
que le ayudarán a configurar su nuevo método de análisis de
impurezas elementales.

El software ICP-MS MassHunter de Agilent está basado en

un flujo de trabajo simplificado con una barra de herramientas
con iconos para guiar a los nuevos usuarios a lo largo del
proceso de configuración de métodos, definición de lotes
de análisis de muestras y procesamiento, aprobación y
generación de informes de resultados. Muchos parámetros
críticos están predefinidos; además, la configuración del
sistema cuenta con robustas herramientas de optimización
automática y una completa función de monitorización del
estado para garantizar un rendimiento elevado y uniforme, Figura 8. Las comprobaciones de control de calidad evalúan si cada
independientemente del nivel de experiencia del usuario. analito cumple los límites de concentración derivados de los límites diarios
admisibles de exposición aplicables a cada vía de exposición.
Podrá cargar y ejecutar de forma sencilla los métodos
de análisis de impurezas elementales especificados en
las directrices Q3D del ICH, los capítulos <232> y <233>
de la USP y la ChP, con los ajustes necesarios (como las
condiciones del plasma, los isótopos de los analitos, los
tiempos de integración y los patrones internos) incorporados
en un método predefinido incluido con el software.

Figura 7. El software ICP-MS MassHunter de Agilent incluye métodos

predefinidos para el análisis de impurezas elementales conforme a las
especificaciones del ICH, la USP y la Farmacopea China (ChP).

Si los requisitos de su laboratorio son distintos (por ejemplo,

Figura 9. El software ICP-MS MassHunter cuenta con plantillas de informe
si siempre mide un subconjunto específico de analitos
que incluyen las comprobaciones de exactitud y precisión definidas en el
regulados), puede modificar el método predefinido y guardarlo capítulo <233> de la USP.
como una nueva plantilla de método personalizada.
9
El software ICP-MS MassHunter también incluye
comprobaciones de control de calidad para evaluar si cada
analito cumple los límites de concentración (valores J) derivados
de los límites diarios admisibles de exposición (PDE). En la tabla
de datos aparecerán marcadores si hay analitos que superen
los niveles admisibles (los límites aplicables a los productos
farmacéuticos variarán en función de la vía de exposición).

Además, el software ICP-MS MassHunter también incluye

plantillas de informe predefinidas para las comprobaciones de
exactitud (recuperación de la sustancia añadida) y precisión
(reproducibilidad y robustez) especificadas en el capítulo
<233> de la USP.
Figura 10. El instrumento incluye una detallada plantilla de SOP, que simplificará
Elaboración de procedimientos y formación la elaboración de sus propios SOP de medida de impurezas elementales.

de usuarios
Calidad de los datos garantizada gracias a
Los instrumentos ICP-MS Agilent 7800 cuentan con una los patrones certificados y con trazabilidad
completa plantilla de procedimiento operativo estandarizado
(SOP) para el análisis de impurezas elementales, con todos La capacidad de validar la calidad de los resultados analíticos es
los elementos indicados a continuación: un requisito esencial de las prácticas correctas de fabricación.
La calidad de los datos dependerá a su vez de la calidad de los
• resumen del método y lista de analitos patrones y los materiales de referencia utilizados para calibrar
el equipo de análisis y confirmar el rendimiento del instrumento
• detalles de preparación de muestras mediante pruebas de adecuabilidad del sistema.
• calibración e interferencias Agilent pone a su disposición materiales de referencia
certificados (CRM) conforme a los requisitos del ICH y la USP.
• parámetros de métodos predefinidos Son mezclas de elementos con las concentraciones relativas
apropiadas para los valores de PDE aplicables a los fármacos
• validación de métodos y generación de informes administrados por vía oral y especificados en los métodos del
conforme a los requisitos del ICH y del capítulo ICH y la USP (actualmente, Agilent está desarrollando CRM
<233> de la USP adecuados para otras vías de exposición). Los CRM ofrecen
trazabilidad NIST, que aporta un elevado nivel de confianza a
• guía de resolución de problemas los resultados cuantitativos obtenidos con los sistemas ICP-
MS de Agilent. Además, evitan tener que preparar patrones a
También se incluyen instrucciones detalladas para los procesos partir de patrones monoelementales.
de configuración del instrumento y los métodos, adquisición
y análisis de datos, y generación de informes. El SOP va
acompañado de un completo conjunto de manuales del usuario
y tutoriales acerca de la configuración, el funcionamiento y
el mantenimiento del instrumento. Puede utilizar este SOP
como punto de partida para crear sus propios SOP de análisis
elemental, lo que le ahorrará un tiempo sustancial a la hora de
elaborar la documentación de calidad.

Figura 11. Agilent ofrece un kit de patrones que abarcan todo el conjunto de
elementos regulados.
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Los CRM de Agilent para el análisis de impurezas elementales Conformidad con la normativa sobre
están disponibles en forma de kit con cinco patrones
independientes (incluido un patrón interno) que abarcan todo registros electrónicos y firmas
el conjunto de elementos regulados. También existe la opción electrónicas (ERES)
de comprar por separado cada una de las cinco soluciones
(por ejemplo, si solo necesita analizar elementos de clase 1). La FDA estadounidense ha publicado normativa para garantizar
la seguridad, integridad y trazabilidad de los registros
Los patrones se fabrican en una instalación que cumple los electrónicos, así como directrices acerca de los criterios que
requisitos de la norma ISO Guía 34 y se certifican en laboratorio utilizan para valorar si las firmas y los registros electrónicos
de ensayo certificado según la norma ISO/IEC 17025. pueden aceptarse como equivalentes a los registros impresos
y a las firmas hechas a mano. Dicha normativa se describe en
Tabla 3. Concentraciones de elementos en los patrones (CRM) de Agilent la Parte 11 del Título 21 del Código de Reglamentos Federales
para productos farmacéuticos administrados por vía oral. (CFR Parte 11 del Título 21) estadounidense. Asimismo, la
Comisión Europea también ha publicado normativa al respecto
Clase ICH/USP Elemento PDE, vía oral Conc. en el
(μg/d) material en el Anexo 11, <g>Computerised Systems</g> (Sistemas
(μg/ml) informáticos) del documento <g></g><g>Good Manufacturing
Clase 1 Cd 5 5 Practice (GMP)</g> (Prácticas correctas de fabricación).
Pb 5 5 También puede encontrarse normativas similares y vigentes en
As (inorgánico) 15 15
otras jurisdicciones en las GMP del Pharmaceutical Inspection
Co-operation Scheme (PIC/S) y las de China, así como en el
Hg (inorgánico) 30 30
capítulo sobre sistemas informáticos de las GMP de Brasil.
Clase 2A Co 50 50
V 100 100 Agilent dispone de un conjunto de soluciones de software
Ni 200 200 para ayudar a los laboratorios a cumplir los requisitos de la
Clase 2B Tl 8 8 Parte 11 (EE. UU.) o el Anexo 11 (UE), según corresponda.
Au 100 100
Nuestros instrumentos ICP-MS pueden combinarse con
distintos programas de software de conformidad de Agilent
Pd 100 100
que permiten dar respuesta a las necesidades de cualquier
Ir 100 100
laboratorio, desde laboratorios con un único instrumento
Os 100 100 ICP‑MS hasta empresas multinacionales con varios centros
Rh 100 100 de trabajo y decenas o centenares de instrumentos.
Ru 100 100
Se 150 150 Control de acceso
Ag 150 150
El software ICP-MS MassHunter suministrado junto con el
Pt 100 100
instrumento incorpora el módulo de control de acceso de
Clase 3 Li 550 550
usuarios (UAC) y ofrece las siguientes posibilidades:
Sb 1.200 1.200
Ba 1.400 1.400 • Acceso de usuarios protegido con contraseña para el
Mo 3.000 3.000 ordenador de la estación de trabajo y el software del
Cu 3.000 3.000 sistema ICP-MS.
Sn 6.000 6.000
• Acceso multinivel, configurable y flexible a las funciones
Cr 11.000 11.000 del software (definido en función de los niveles de
  Patrón A de elementos diana ICH/USP privilegios del usuario).
  Patrón B de elementos diana ICH/USP
• Seguimiento de auditoría (registro de los inicios y cierres
  Patrón C de elementos diana ICH/USP
de sesión de los usuarios en la estación de trabajo y el
  Patrón D de elementos diana ICH/USP
software ICP-MS MassHunter, e información detallada
sobre la actividad de los usuarios en dicho software).

• Protocolos de firma electrónica (validación del usuario y

motivo) para determinadas acciones, según lo especificado
en el mapa de seguimiento de auditoría (ATM).
11
 Soporte técnico
Los sistemas ICP-MS de Agilent incluyen una formación
detallada para los usuarios y documentación sobre los
principales flujos de trabajo, operaciones y trabajos de
mantenimiento, con el fin de cumplir los requisitos de las
prácticas correctas de laboratorio (GLP) y las prácticas correctas
de fabricación (GMP). Además, puede incluirse en el paquete
de implantación una formación adicional para aplicaciones
concretas relacionada con la configuración de métodos de
análisis conforme al SOP de Agilent para impurezas elementales.

Gracias a nuestra red internacional de oficinas y distribuidores,

Figura 12. Los protocolos de firma electrónica (validación del usuario y en Agilent disponemos de la capacidad necesaria para
motivo) para determinadas acciones se definen en la sección del mapa de ofrecer soporte incluso a los fabricantes de materiales
seguimiento de auditoría (ATM) del módulo de control de acceso de usuarios farmacéuticos ubicados en los lugares más remotos. Tanto si
(UAC) del software ICP-MS MassHunter de Agilent.
necesita soporte para un único instrumento como para varios
laboratorios, Agilent puede ofrecerle servicios y soporte que
Además, el módulo UAC posibilita el trabajo a turnos o de le ayuden a resolver sus problemas rápidamente, optimizar el
varios usuarios con el instrumento, ya que permite cambiar funcionamiento continuado de sus sistemas y maximizar la
de usuario durante la secuenciación automatizada u otras productividad de su equipo gracias a los siguientes servicios:
operaciones de larga duración sin que eso afecte al vínculo
electrónico entre el usuario y los datos. • Mantenimiento, reparación y conformidad in situ.

Registros electrónicos • Contratos de servicios para todos sus sistemas y periféricos.

La gama de programas de software de conformidad de • Formación y consultoría sobre aplicaciones a través de

Agilent garantiza el almacenamiento seguro de los registros nuestra red internacional específica de especialistas.
electrónicos, incluido el control de versiones. Existen tres
opciones distintas para que pueda elegir la que mejor se • Planes de servicios, que incluyen el Asesor Remoto
adapte a su laboratorio. Agilent para optimizar el uso de los instrumentos y
maximizar la productividad.
El administrador de bases de datos de espectroscopia (SDA)
de Agilent permite almacenar en una base de datos segura
los datos adquiridos con un único sistema ICP-MS de Agilent.
El SDA y la base de datos gratuita SQL Server Express de
Microsoft® se instalan en el ordenador de la estación
de trabajo del instrumento para minimizar los costes de
configuración. Además, el SDA es compatible con el software
ICP Expert de Agilent para sistemas ICP-OES.

Agilent OpenLAB Server ofrece la flexibilidad propia de una

solución ampliable, y permite almacenar datos de hasta 100
instrumentos, incluidos sistemas ICP-MS de Agilent que
funcionen con el software ICP-MS MassHunter, sistemas LC y GC
de Agilent y otros fabricantes, e instrumentos LC/MS y GC/MS
de cuadrupolo simple de Agilent que funcionen con el software
OpenLAB CDS. OpenLAB Server se instala en un servidor
independiente con arquitectura RAID, lo que aporta seguridad
adicional y permite disponer de copias de seguridad de los datos.
Figura 13. Las funciones de asistencia y soporte del Asesor Remoto Agilent
le ayudarán a reducir el tiempo de inactividad y mejorar la eficiencia.
Agilent OpenLAB ECM, otra solución basada en servidor,
admite un número ilimitado de instrumentos e incluye
funciones de soporte multimarca y firma de archivos PDF. 12
 Referencias
1. Capítulo <232> de la USP, “Impurezas elementales –
Límites”, Pharmacopeial Forum, 42(2), marzo-abril de
2016.

2. Capítulo <233> de la USP, “Impurezas elementales –

Procedimientos”, USP 38–NF 33, Suplemento segundo.

3. Directrices Q3D del ICH sobre impurezas elementales,

EMA/CHMP/ICH/353369/2013, julio de 2016.

4. Número de publicación de Agilent: 5991-7674EN,

Determining Elemental Impurities in Pharmaceutical
Ingredients using USP/ICH Methodology and ICP-MS,
Figura 14. Los sistemas ICP-MS de Agilent se entregan con un disco de (Determinación de impurezas elementales en ingredientes
familiarización que incluye instrucciones, presentaciones y más de 20 videos farmacéuticos mediante el uso de la metodología del ICH o
tutoriales sobre los flujos de trabajo habituales asociados al software ICP-MS la USP y un sistema ICP-MS), 2017.
MassHunter. Estos tutoriales permiten adoptar un planteamiento sencillo y
uniforme para la formación de refresco o de nuevos usuarios.
5. Validating the Agilent 7700x/7800 ICP-MS for the
determination of elemental impurities in pharmaceutical
El software ICP-MS MassHunter incluye un contrato de
ingredients according to draft USP general chapters
mantenimiento de software (SMA) de un año de duración
<232>/<233> (Validación de los sistemas ICP-MS
(ampliable), que ofrece acceso ilimitado al soporte telefónico
7700x/7800 de Agilent para la determinación de
y actualizaciones gratuitas durante el período de garantía.
impurezas elementales en ingredientes farmacéuticos
conforme a las especificaciones del borrador de los
El servicio garantizado Agilent es la garantía más segura
capítulos generales <232> y <233> de la USP), 2015.
de todo el sector. Si su instrumento Agilent requiere alguna
intervención durante el período de vigencia del contrato de
servicios de Agilent, garantizamos la reparación del mismo o su
sustitución de forma gratuita. Ningún otro fabricante o proveedor
de servicios ofrece este nivel de garantía para mantener su
laboratorio en funcionamiento con la máxima productividad.

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 www.agilent.com/chem/pharma
Agilent no se hace responsable de ningún error incluido en este documento ni de ningún
daño accidental o consecuencial relacionado con la distribución, la aplicación o el uso
de este material.

La información, las descripciones y las especificaciones de esta publicación están

sujetas a modificación sin previo aviso.

© Agilent Technologies, Inc. 2017

Publicado el 26 de mayo de 2017
Número de publicación: 5991-8149ES