ANMAT-MED-FPA

105-00

1040. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

1
CONSIDERACIONES GENERALES La estabilidad de los productos
2 27
farmacéuticos, en su envase primario final, debe
En los productos farmacéuticos pueden
3 28
ser demostrada mediante el empleo de métodos
ocurrir, a lo largo del tiempo, procesos
4 29
apropiados. Tales métodos deben adecuarse a la
irreversibles de naturaleza química, física o
5 30
forma farmacéutica del producto en estudio.
microbiológica que afecten la estabilidad del
6 31
Los procedimientos analíticos utilizados para
Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) o de los
7 32
determinar la estabilidad química deben permitir
excipientes. La magnitud y velocidad de estos
8 33
la cuantificación del IFA, u otro componente de
procesos pueden ser consecuencia de las
9 34
la formulación, en presencia de sus productos de
propiedades intrínsecas de la formulación en su
10 35
degradación.
envase primario, o de factores externos tales
11 36
Las propiedades físicas vinculadas a la
como temperatura, luz, aire o humedad.
12 37
eficacia y seguridad de la formulación deben
Los estudios de estabilidad se efectúan para
13 38
estudiarse empleando una metodología adecuada
determinar el período de vida útil y las
14 39
que permita revelar cambios en las propiedades
condiciones de almacenamiento en las cuales
15 40
originales.
los productos farmacéuticos se mantienen
16 41
Los estudios de estabilidad deben orientarse
dentro de las especificaciones sobre identidad,
17 42
considerando la zona climática correspondiente
potencia, pureza y atributos vinculados a su
18 43
a la región donde serán destinados.
eficacia y seguridad.
19 44
En las formulaciones en solución, la ALCANCE
20 45
degradación química constituye el fenómeno Este capítulo describe los criterios aplicables
21 46
principal, mientras que, en dispersiones y al diseño, desarrollo y evaluación de estudios de
22 47
formas farmacéuticas sólidas y semisólidas, los estabilidad de productos farmacéuticos y
23 48
fenómenos físicos también son relevantes. Es materias primas, con el objeto de establecer
24 49
importante también considerar la estabilidad periodos de vida útil, condiciones de
25 50
microbiológica de los productos.
26
 ANMAT-MED-FPA

105-00

almacenamiento y seguimiento de la La elección de las condiciones de estrés debe

51 76
estabilidad en productos aprobados. basarse en información bibliográfica (fuentes
52 77
reconocidas internacionalmente) y/o
DEFINICIONES
53 78
conocimiento de la estructura molecular y
Datos primarios de estabilidad - Son los 79
54 probables mecanismos de degradación del IFA y
datos analíticos obtenidos de la sustancia o el 80
55 excipientes.
producto farmacéutico en estudio, almacenado 81
56 Lote piloto - Lote producido para fines
en el envase primario definitivo bajo 82
57 experimentales, generalmente de menor tamaño
determinadas condiciones de almacenamiento, 83
58 que el lote de producción (1/10 del tamaño
que permiten establecer la frecuencia de los 84
59 productivo). Para comprimidos y cápsulas 1/10
controles o el periodo de vida útil propuesto. 85
60 del tamaño productivo o 100.000 unidades (el
Degradación forzada - Estos estudios se 86
61 que sea mayor). La técnica de fabricación debe
llevan a cabo para obtener datos sobre los 87
62 simular a la que va a ser empleada en
productos y mecanismos de descomposición de 88
63 producción a escala industrial. Un lote piloto
la sustancia y verificar la aptitud de los 89
64 puede elaborarse para destinarlo a estudios de
métodos analíticos propuestos. Su naturaleza 90
65 estabilidad, desarrollo, etcétera, entre otros
depende del tipo de sustancia y producto 91
66 estudios.
farmacéutico. Los ensayos pueden realizarse 92
67 Estudio de estabilidad acelerado - Estudio
sobre un único lote de material e incluir el 93
68 diseñado para aumentar la velocidad de
efecto de temperaturas superiores a las 94
69 degradación química o cambios en las
condiciones elegidas para el estudio acelerado, 95
70 propiedades físicas de una sustancia o un
por ejemplo, en incrementos de 10 °C (50, 60, 96
71 producto farmacéutico, empleando condiciones
etc.), el efecto de la humedad relativa (HR) 97
72 de almacenamiento extremas. Estos estudios
(por ejemplo, 75 % o mayor), oxidación y 98
73 tienen como objeto determinar los parámetros
fotólisis y su susceptibilidad a la hidrólisis a 99
74 cinéticos de los procesos de degradación o
distintos valores de pH. 100
75 predecir la vida útil del producto farmacéutico
101
en condiciones normales de almacenamiento.
102
 ANMAT-MED-FPA

105-00

Los resultados de los estudios acelerados deben vencimiento” y “fecha de expiración” son
103 129
ser complementados por los estudios de equivalentes.
104 130
estabilidad de larga duración. Estos datos La fecha de vencimiento, establecida en base
105 131
pueden también emplearse para evaluar efectos a los estudios de estabilidad, identifica el
106 132
químicos a largo plazo en condiciones no período durante el cual se estima que el IFA o
107 133
aceleradas y para evaluar el impacto de producto farmacéutico cumple con los requisitos
108 134
desviaciones de corta duración de las de la monografía indicados en esta Farmacopea,
109 135
condiciones de almacenamiento declaradas en siempre que se conserve en las condiciones de
110 136
el rótulo, como las que pueden ocurrir durante almacenamiento prescritas. Esta limita el tiempo
111 137
el transporte y distribución. Los resultados de durante el cual el IFA o producto farmacéutico
112 138
estudios acelerados no siempre predicen los puede ser dispensado o usado.
113 139
cambios físicos.
Fecha límite de uso - Los productos
114 140
Estudio de larga duración (en tiempo farmacéuticos que requieran ser reconstituidos
115 141
real) - Estudio diseñado para la evaluación de y/o diluidos antes de su empleo/utilización /
116 142
las características de estabilidad física, previo a su administración, (por ejemplo, polvo
117 143
química, biológica y microbiológica de un para suspensión oral, polvo estéril para
118 144
producto farmacéutico o un IFA bajo las inyección, etc.); deben indicar una fecha límite
119 145
condiciones de almacenamiento recomendadas, de uso en base a estudios de estabilidad que
120 146
que cubre todo el periodo de vida útil o el avalen el período de uso propuesto indicado en
121 147
periodo de reanálisis propuesto. el rótulo y/o prospecto, en las condiciones de
122 148
almacenamiento establecidas. En los casos que
Fecha de reanálisis de materias primas -
123 149
se pueda utilizar más de un disolvente o para
Fecha en que se debe realizar un nuevo análisis
124 150
aquellos productos que se formulan para ser
para verificar que el IFA o excipiente
125 151
utilizados adicionados a otros productos, los
almacenado es aún apropiado para su uso.
126 152
estudios de estabilidad deberán realizarse para
Fecha de vencimiento - Las expresiones 153
127 cada uno de los disolventes y mezcla
de “fecha de caducidad”, “fecha de 154
128 respectivamente.
155
 ANMAT-MED-FPA

105-00

Registros representativos – Corresponde De un modo general, los estudios de

156 181
a una selección de los datos primarios estabilidad acelerados se llevan a cabo sobre un
157 182
provenientes de aquellos ensayos indicativos de lote piloto durante 6 meses y, el de larga
158 183
estabilidad, por ejemplo: cromatogramas y/o duración, sobre por lo menos tres lotes piloto,
159 184
espectros representativos (estándar, muestra, debiendo cubrir un mínimo de 12 meses para un
160 185
adecuabilidad), cuaderno del analista, periodo de vida útil de 24 meses. Deben
161 186
tratamientos estadísticos, planillas de cálculo aplicarse métodos indicadores de estabilidad
162 187
etc., según requerimientos de la Autoridad validados/verificados, los cuales deben disponer
163 188
Sanitaria basados en el documento vigente de registros representativos.
164 189
“Guía Buenas Prácticas de Fabricación para Especificaciones - Los límites de aceptación
165 190
Elaboradores, Importadores/ Exportadores de deben incluir límites máximos individuales y
166 191
Medicamentos de Uso Humano”. totales para productos de degradación e
167 192
impurezas. En la Tabla 1 se indican las
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
168 193
condiciones de estudios de larga duración,
MATERIAS PRIMAS
169 194
acelerados y tiempos mínimos.
Procedimientos y criterios - Las 195
170 Condiciones de almacenamiento durante
especificaciones sobre las condiciones de 196
171 el estudio - La duración del estudio y las
almacenamiento, el tiempo de vida útil y el 197
172 condiciones de almacenamiento deben ser
período de reanálisis de los IFA y excipientes 198
173 suficientes para cubrir la distribución,
que se utilizan en la preparación de los 199
174 almacenamiento y período de uso subsiguiente
productos farmacéuticos, deben basarse en 200
175 de la sustancia. La aplicación de las mismas
estudios de estabilidad que abarquen sus 201
176 condiciones de almacenamiento empleadas para
propiedades físicas, químicas y 202
177 el estudio del producto farmacéutico facilita la
microbiológicas. Dichas especificaciones 203
178 evaluación y revisión comparativa de los
deben garantizar el mantenimiento de la 204
179 resultados.
identidad, pureza y potencia, si correspondiere. 205
180
Si se producen cambios significativos
206
durante los 6 meses de almacenamiento bajo las
207
 ANMAT-MED-FPA

105-00

condiciones del estudio acelerado, deben distribución de la sustancia. En el caso de

208 235
realizarse estudios adicionales en condiciones envases de gran capacidad, pueden emplearse
209 236
intermedias. Un cambio significativo a envases de las mismas características, pero de
210 237
40 °C / 75 % HR o a 30 °C / 60 % HR se menor tamaño.
211 238
define como la falta de cumplimiento de las Evaluación - El grado de variabilidad de los
212 239
especificaciones. lotes individuales compromete las
213 240
Los datos (de estudios acelerados o en extrapolaciones que deban hacerse sobre los
214 241
condiciones intermedias) pueden emplearse futuros lotes de producción con respecto al
215 242
para evaluar el impacto de las variaciones en cumplimiento de las especificaciones hasta la
216 243
las condiciones de almacenamiento declaradas fecha de reanálisis.
217 244
en el rótulo, que pueden producirse durante la Una aproximación aceptable para los
218 245
distribución y el almacenamiento. atributos cuantificables, que disminuyen con el
219 246
Frecuencia de los ensayos - Para los tiempo, consiste en determinar el tiempo en el
220 247
estudios de larga duración, la frecuencia de cual el límite inferior del intervalo de confianza
221 248
ensayo debe ser suficiente para establecer las (p = 95 %) para la curva de degradación media
222 249
características de estabilidad de la sustancia. se intercepte con el límite inferior del intervalo
223 250
Para estudios de sustancias con un periodo de de aceptación. Si se trata de una propiedad
224 251
reanálisis de por lo menos 12 meses, en el cuantificable que aumenta con el tiempo, se
225 252
ensayo de larga duración se establece un determina el tiempo al cual el límite superior del
226 253
ensayo cada 3 meses durante el primer año, intervalo de confianza (p = 95 %) para la curva
227 254
cada 6 meses durante el segundo año y luego de degradación media se intercepte con el límite
228 255
anualmente. Se recomienda, para los estudios superior del intervalo de aceptación. Si el
229 256
acelerados de 6 meses, un mínimo de tres análisis muestra que la variabilidad lote a lote es
230 257
puntos que incluyan los puntos inicial y final. pequeña, resulta ventajoso combinar los datos en
231 258
Envases - Los envases que se utilicen en una estimación total; esto puede realizarse
232 259
los estudios de estabilidad de larga duración aplicando ensayos estadísticos apropiados. Si
233 260
deben ser iguales a los envases a utilizar para la no es apropiado combinar datos de varios lotes,
234 261
 ANMAT-MED-FPA

105-00

el periodo de reanálisis puede determinarse a demostrarse al justificar cualquier extrapolación.

262 289
partir del lote que se mantenga dentro de las
Rotulado - Sobre la base de la evaluación
263 290
especificaciones del tiempo menor.
de la estabilidad de la sustancia, debe
264 291
La naturaleza de las degradaciones
establecerse un intervalo de temperaturas de
265 292
determina la necesidad de una transformación
almacenamiento de acuerdo con los requisitos
266 293
de los datos para el análisis de regresión lineal.
establecidos. Cuando corresponda, deben
267 294
Comúnmente, la relación puede ser
establecerse requisitos específicos
268 295
representada por una función lineal, cuadrática
particularmente para sustancias que no admiten
269 296
o cúbica sobre una escala aritmética o
el congelamiento.
270 297
logarítmica. Es aconsejable emplear métodos
Como resultado de la información obtenida a
271 298
estadísticos para ensayar la bondad del ajuste
partir del estudio de estabilidad, debe indicarse
272 299
de los datos sobre todos los lotes y lotes
la fecha de reanálisis.
273 300
combinados (cuando corresponda) de las
274 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD SOBRE
curvas o rectas obtenidas. 301
275 PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
En algunos casos, es posible extrapolar los 302
276 Procedimientos y criterios - El diseño del
datos del estudio de larga duración más allá del 303
277 programa de estabilidad para un producto
periodo de observación, para extender el 304
278 farmacéutico debe hacerse sobre la base de la
periodo de reanálisis, particularmente cuando 305
279 información obtenida durante los estudios de
los datos del estudio acelerado apoyan esta 306
280 preformulación y formulación. Se deben
posibilidad, la bondad del ajuste de cualquier 307
281 estimar los cambios que pueden ocurrir durante
modelo matemático, el tamaño del lote, la 308
282 el almacenamiento y sobre esta base seleccionar
existencia de otros datos de estabilidad, el 309
283 las variables de la formulación a estudiar
conocimiento del mecanismo de degradación, 310
284 durante el ensayo. La información de
etc. En estos casos se supone que las 311
285 estabilidad tanto en los estudios de estabilidad
características cinéticas de la degradación 312
286 acelerado como en los de larga duración (o
permanecen invariables más allá de los datos 313
287 Diseño Reducido, cuando aplique) debe
observados, esta circunstancia debe 314
288
 ANMAT-MED-FPA

105-00

obtenerse sobre tres lotes piloto de la misma apropiadas, al menos al inicio y al final de los
315 342
formulación/forma farmacéutica y estudios de estabilidad. En general, se considera
316 343
concentración en los envases primarios aceptable, salvo consideraciones específicas, que
317 344
definitivos y tener proceso de manufactura estos agentes antimicrobianos no excedan un ±
318 345
igual o similar al lote productivo. Cuando sea 20% de lo declarado para cada forma
319 346
posible, los lotes del producto deben elaborarse farmacéutica.
320 347
empleando lotes diferentes de IFA. En aquellos
Especificaciones - Los criterios de
321 348
casos en que se disponga de información que
aceptación del período de vida útil deben
322 349
demuestre que el IFA es estable, estos pueden
determinarse considerando toda la información
323 350
realizarse sobre dos lotes piloto.
de estabilidad disponible.
324 351
Los ensayos deben cubrir todos los
Cuando corresponda, se deben incluir los
325 352
atributos que puedan modificarse durante el
límites máximos para los productos de
326 353
almacenamiento y aquellos que tengan
degradación y para otras determinaciones, por
327 354
influencia sobre la calidad, seguridad y eficacia
ejemplo, límites máximos o mínimos para
328 355
y contar con registros representativos para cada
tamaño de partícula o velocidad de disolución.
329 356
uno de ellos. Los procedimientos analíticos
Las condiciones y tiempos mínimos de
330 357
deben validarse o verificarse, y ser indicadores
estudios de larga duración y acelerados para un
331 358
de la estabilidad.
período de vida útil de 24 meses son los
332 359
Los ensayos a realizar durante el estudio
indicados en las Tablas 1, 2 y 3 para productos a
333 360
deben comprender no solamente la estabilidad
temperatura ambiente, productos refrigerados y
334 361
química y biológica sino también los cambios
productos conservados en freezer
335 362
en las propiedades físicas y características
respectivamente. Los estudios de larga duración
336 363
organolépticas, atributos microbiológicos y
son obligatorios y deben cubrir un mínimo de
337 364
ensayos funcionales. Deben determinarse,
doce meses para iniciar su presentación para el
338 365
además, el mantenimiento de la concentración
registro, aunque deben continuar hasta
339 366
y eficacia de los conservantes si estuvieran
completar el periodo de vida útil usualmente
340 367
presentes, mediante ensayos y valoraciones
solicitado de 24 meses.
341 368
 ANMAT-MED-FPA

105-00

Puede ser necesario aplicar consideraciones a 12 meses más de los realizados en las
369 396
especiales para los productos que cambien condiciones naturales.
370 397
física o químicamente a bajas temperaturas, por
Para productos farmacéuticos destinados al
371 398
ejemplo, las suspensiones o emulsiones que
almacenamiento a temperatura ambiente, la
372 399
pueden sedimentar o separarse, los aceites y las evaluación debe comenzar con cualquier cambio
373 400
preparaciones semisólidas que pueden
significativo en la condición acelerada y, en su
374 401
aumentar su viscosidad. Cuando se emplean
caso, en la condición intermedia, y el progreso a
375 402
bajas temperaturas, el ensayo acelerado de seis través de las tendencias y la variabilidad de los
376 403
meses deberá efectuarse a una temperatura por
datos a largo plazo. Las circunstancias bajo las
377 404
lo menos 15 °C por encima de la temperatura
cuales puede ser apropiada la extrapolación del
378 405
designada para el estudio de larga duración,
período de vida útil más allá del período
379 406
junto con condiciones apropiadas de humedad
cubierto por los datos a largo plazo (X) son
380 407
relativa para esa temperatura. Por ejemplo, delineadas en el Árbol para la toma de
381 408
para un producto que debe ser almacenado bajo
decisiones de la Figura 1.
382 409
refrigeración, el ensayo acelerado deberá
383 Condiciones de almacenamiento durante
realizarse a 25 ± 2 °C / 60 ± 5 % HR. 410
384 el estudio - La duración del estudio y las
El estudio de estabilidad acelerado y los de 411
385 condiciones de almacenamiento deben ser
condición intermedia son optativos, pero 412
386 suficientes para cubrir la distribución,
pueden emplearse para evaluar el efecto de 413
387 almacenamiento y periodo de uso subsiguiente
períodos cortos de no cumplimiento de las 414
388 (por ejemplo, la reconstitución y/o dilución
condiciones de almacenamiento fijadas, (por 415
389 según se indique en el rótulo y/o prospecto). En
ejemplo, durante la distribución). Asimismo, 416
390 el caso de productos que deben ser
pueden utilizarse para complementar los 417
391 reconstituidos y/o diluidos para su
estudios de larga duración para el período de 418
392 administración, se deben establecer las
vida útil propuesto. En caso de que los 419
393 condiciones de almacenamiento y las
estudios acelerados complementen los de larga 420
394 correspondientes fechas de vencimiento para el
duración, el período de vida útil corresponderá 421
395 producto antes y después de reconstituido y/o
422
 ANMAT-MED-FPA

105-00

diluido. En los casos en que la dilución específico bajo condiciones de humedad relativa
423 434
implique diferentes disolventes, las condiciones alta no es necesario, pero debe aplicarse el
424 435
de almacenamiento y fechas de caducidad mismo intervalo de temperaturas. La humedad
425 436
deben determinarse para cada uno de ellos. relativa baja (por ejemplo, 10 a 20 % HR) puede
426 437
El almacenamiento bajo condiciones de afectar adversamente a productos envasados en
427 438
humedad relativa altas se aplica envases semipermeables (por ejemplo,
428 439
particularmente a productos farmacéuticos soluciones en bolsas plásticas, gotas nasales en
429 440
sólidos. Para productos tales como soluciones, envases plásticos pequeños, etc.) y debe
430 441
suspensiones, etc., contenidos en envases considerarse la realización del ensayo bajo tales
431 442
diseñados para proveer una barrera permanente condiciones, según lo indicado en la Tabla 4.
432 443
a la pérdida de agua, el almacenamiento .
433 444
445
Tabla 1. Condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad de larga duración para materias primas o
446
productos farmacéuticos destinados a ser almacenados a temperatura ambiente en Zona 2
447
TIPO DE ESTUDIO TEMPERATURA HUMEDAD TIEMPOS MÍNIMOS

Estudios de larga duración 25 ± 2 °C 60 ± 5 % 12 meses

Estudios acelerados 40 ± 2 °C 75 ± 5 % 6 meses

Estudios intermedios 30 ± 2 ºC 65 ± 5 % 6 meses

448
449
Tabla 2. Condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad de larga duración para materias primas o
450
productos farmacéuticos destinados a ser almacenados en refrigerador
451
TIPO DE ESTUDIO TEMPERATURA HUMEDAD TIEMPOS MÍNIMOS

Estudios de larga duración 5 ± 3 °C - 12 meses

Estudios acelerados 25 ± 2 °C 65 ± 5 % 6 meses

452
 ANMAT-MED-FPA

105-00

Tabla 3. Condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad de larga duración para materias primas o
453
productos farmacéuticos destinados a ser almacenados en freezer
454
TIPO DE ESTUDIO TEMPERATURA HUMEDAD TIEMPOS MÍNIMOS

Estudios de larga duración -20 ± 5 °C - 12 meses

455
Tabla 4. Condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad de larga duración para productos
456
farmacéuticos contenidos en envases que no proveen una barrera permanente a la pérdida de agua
457
TIPO DE ESTUDIO TEMPERATURA HUMEDAD TIEMPOS MÍNIMOS

Estudios de larga duración 25 ± 2 °C 40 ± 5 % 12 meses

Estudios acelerados 40 ± 2 °C ≤ 25 % 6 meses

Estudios intermedios 30 ± 2 ºC 60 ± 5 % 6 meses

En los productos de naturaleza acuosa Se considera modificación significativa

458 474
contenidos dentro de envases semipermeables, una pérdida de agua del 5 % respecto del
459 475
además de la estabilidad física, química, biológica y valor inicial para un producto contenido en un
460 476
microbiológica se deberá evaluar la eventual envase semipermeable después de un
461 477
pérdida de agua en condiciones de baja humedad almacenamiento equivalente a 3 meses a
462 478
relativa 40 %. 40 °C y HR < 25%. Sin embargo, si el envase
463 479
Si bajo condiciones de almacenamiento es pequeño (1 mL o menos) o el producto es
464 480
aceleradas sólo se produce un cambio significativo monodosis, una pérdida de agua de 5 % o más
465 481
en lo que respecta a la pérdida de agua, no es después de un almacenamiento equivalente a
466 482
necesario efectuar estudios bajo condiciones de 3 meses a 40 °C y HR < 25 % puede resultar
467 483
almacenamiento intermedias. No obstante, se apropiada si se la justifica.
468 484
deberán suministrar datos que demuestren que el Frecuencia de los ensayos - La
469 485
producto farmacéutico no va a sufrir una pérdida de frecuencia de los ensayos debe ser suficiente
470 486
agua significativa durante el tiempo de vida útil para establecer las características de
471 487
asignado, si se lo almacena a 25 ºC y la HR de estabilidad del producto.
472 488
referencia es de 40 %.
473
 ANMAT-MED-FPA

105-00

Para estudios de larga duración, se establece un Un enfoque aceptable para los atributos
489 515
ensayo cada 3 meses durante el primer año, cuantificables que se supone deben disminuir
490 516
considerando el tiempo inicial al momento de con el tiempo, consiste en determinar el
491 517
finalizar la etapa de acondicionamiento primario; tiempo al cual el límite inferior del intervalo
492 518
cada 6 meses durante el segundo año y luego de confianza (p = 95 %) para la curva de
493 519
anualmente. Los estudios acelerados deben degradación media intercepte el límite
494 520
ensayarse en un mínimo de tres tiempos, incluyendo inferior del intervalo de aceptación. Para los
495 521
los puntos iniciales y finales. Para los estudios en atributos que aumentan con el tiempo, se
496 522
condiciones intermedias deben ensayarse como determina el tiempo al cual el límite superior
497 523
mínimo cuatro tiempos, incluyendo inicio y fin. del mismo intervalo de confianza intercepta el
498 524
límite superior del intervalo de aceptación. Si
Envases - El estudio debe efectuarse en el
499 525
el análisis muestra que la variabilidad lote a
envase primario definitivo.
500 526
lote es pequeña, es ventajoso combinar los
Evaluación - El grado de variabilidad de los 527
501 datos en una estimación total, y esto puede
lotes individuales compromete, en cierta medida, 528
502 realizarse aplicando ensayos estadísticos
las extrapolaciones que deban hacerse sobre los 529
503 apropiados. Si no es apropiado combinar
futuros lotes de producción con respecto al 530
504 datos de varios lotes, la vida útil puede
cumplimiento de las especificaciones hasta la fecha 531
505 determinarse a partir del lote que se haya
de vencimiento. 532
506 mantenido dentro de las especificaciones
Debe adoptarse un enfoque sistemático para la 533
507 durante el menor tiempo.
presentación y la evaluación de la información de 534
508 La naturaleza de las degradaciones
estabilidad que debe cubrir, según corresponda, 535
509 determinará la necesidad de la transformación
características físicas, químicas, biológicas y 536
510 de los datos para el análisis de regresión
microbiológicas, incluyendo propiedades 537
511 lineal. Comúnmente, la relación puede ser
particulares del producto farmacéutico (por 538
512 representada por una función lineal,
ejemplo, velocidad de disolución para las formas 539
513 cuadrática o cúbica sobre una escala
sólidas de uso oral). 540
514 aritmética o logarítmica. Es aconsejable
541
 ANMAT-MED-FPA

105-00

emplear métodos estadísticos para probar la bondad Factores de Diseño

542 568
del ajuste de los datos sobre todos los lotes y lotes Son las variables a ser evaluadas en el
543 569
combinados (cuando corresponda) de las rectas o estudio para determinar sus efectos sobre la
544 570
curvas obtenidas. estabilidad del producto.
545 571
Concentración - El diseño de los extremos
DISEÑOS REDUCIDOS DE ESTUDIOS DE 572
546 puede ser aplicado a estudios de productos
ESTABILIDAD: DISEÑO DE LOS 573
547 con múltiples concentraciones de idéntica o
EXTREMOS Y DISEÑO DE MATRIZ 574
548 muy cercana formulación, por ejemplo:
Un diseño reducido es aquel en dónde las 575
549 cápsulas de distinta concentración de la
muestras, para cada combinación de factores, no 576
550 misma mezcla de polvo; comprimidos de
son ensayadas en todos los intervalos. 577
551 diferente concentración elaborados por
Ambos diseños son aplicables en estudios de 578
552 compresión de distintos pesos del mismo
estabilidad de productos farmacéuticos. Para 579
553 granulado; soluciones orales de diferente
estudios de materias primas, el diseño de los 580
554 concentración con formulaciones que difieren
extremos no es aplicable y el de matriz es de 581
555 sólo en el excipiente minoritario (colorantes y
utilidad limitada. 582
556 saborizantes).
583
Diseño de los Extremos No se puede aplicar para diferentes
557 584
En el cronograma de estabilidad, sólo las excipientes usados en las distintas
558 585
muestras de los extremos de los factores de diseño concentraciones.
559 586
(concentración, tamaño del envase y/o llenado, Cierre del envase, tamaño y/o llenado -
560 587
cierre), son ensayadas en todos los intervalos como Puede ser aplicado a estudios de estabilidad
561 588
en un estudio completo. de productos con el mismo cierre del envase,
562 589
El diseño asume que la estabilidad de los niveles dónde el tamaño o el llenado varía mientras
563 590
intermedios está representada por los extremos que los demás factores permanecen
564 591
ensayados. constantes.
565 592
Debe demostrarse que los extremos
566
seleccionados son verdaderamente los extremos.
567
 ANMAT-MED-FPA

105-00

Con justificación este diseño puede aplicarse al intermedios no debe ser superior a la del
593 620
mismo envase con distintos cierres. extremo menos estable).
594 621
Si la estabilidad de los extremos muestra ser
595
diferente, los niveles intermedios deberían no ser
622
596
considerados más estables que el extremo menos 623
597
estable.
598
A modo de ejemplo, en la Tabla 5, se muestran
599
tres concentraciones y tres tamaños de envases. Los
600
lotes para cada combinación seleccionada son
601
ensayados en cada intervalo como un diseño
602
completo (X).
603
Consideraciones del diseño
604
Si después de comenzar los estudios uno de los
605
extremos ya no está previsto para comercializarse,
606
el diseño del estudio se puede mantener para
607
respaldar los productos intermedios que se
608
sometieron a análisis de extremos. Se deberá
609
proporcionar una declaración de compromiso para
610
llevar a cabo estudios de estabilidad en los extremos
611
comercializados después de la aprobación. Antes de
612
aplicar un diseño de análisis de extremos, se debe
613
evaluar su efecto en el cálculo del periodo de
614
repetición de análisis o de la vida útil. Si se
615
demuestra que la estabilidad de los extremos es
616
diferente, los productos intermedios no deben
617
considerarse como más estables que el extremo
618
menos estable (es decir, la vida útil de los productos
619
 ANMAT-MED-FPA

105-00

624
625
Tabla 5. Ejemplo de diseño de los extremos
626
Concentración 50 mg 75 mg 100 mg

Lote 1 2 3 1 2 3 1 2 3

15 mL X X X X X X

Tamaño del envase 100 mL

500 mL X X X X X X

627
Diseño de matriz relativa de drogas y excipientes o se usan
628 646
diferentes excipientes o sistemas de cierre del
Se selecciona un subconjunto del número total
647
629 envase.
de muestras posibles para todas las combinaciones
648
630 En las Tablas 6 y 7 se muestran un análisis
de factores que deberían ser ensayadas a un
649
631 de matriz para un producto con dos
intervalo dado. En el intervalo subsiguiente, otro
650
632 concentraciones (1 y 2). Los términos
subconjunto de muestras, para todas las
651
633 “reducción de la mitad” y “reducción de un
combinaciones de factores, debería ser ensayado.
652
634 tercio” se refieren a una reducción estratégica
El diseño asume que el subconjunto de muestras
653
635 aplicada a un diseño de estudio completo. Por
analizadas representa el total de muestras para ése
654
636 ejemplo, una “reducción de la mitad” elimina
intervalo dado o específico.
655
637 inicialmente uno de cada dos intervalos del
Factores de Diseño 656
638 diseño completo y una “reducción de un
Concentración - Puede ser aplicado a estudios 657
639 tercio” elimina inicialmente uno de cada tres.
de estabilidad de productos con múltiples 658
640 En los ejemplos que se muestran en las
concentraciones de idéntica o muy cercana 659
641 Tablas, las reducciones son menos de la mitad
formulación. 660
642 y de un tercio debido a la inclusión de las
Con la adecuada justificación, este diseño 661
643 pruebas completas de todas las
reducido puede ser aplicado a diferentes 662
644 combinaciones de factores en algunos
concentraciones donde cambian la proporción 663
645
 ANMAT-MED-FPA

105-00

intervalos. Estos ejemplos incluyen las pruebas en la correspondiente a la Tabla 7, de un

664 668
completas en los intervalos: inicial, final, y de 12 tercio (16/48) ya que como se observa, en
665 669
meses (X). Por lo tanto, en el ejemplo de la Tabla 6, realidad es de 15/48 y 10/48, respectivamente.
666 670
la reducción final es menos de la mitad (24/48) o,
667
671 Tabla 6. Ejemplo de diseño de matriz con reducción de la mitad
672
Intervalo (meses) 0 3 6 9 12 18 24 36

Lote 1 X X X X X X

Concentración 1 Lote 2 X X X X X X

Lote 3 X X X X X

Lote 1 X X X X X

Concentración 2 Lote 2 X X X X X X

Lote 3 X X X X X

673 Tabla 7. Ejemplo de diseño de matriz con reducción de un tercio

674
Intervalo (meses) 0 3 6 9 12 18 24 36

Lote 1 X X X X X X

Concentración 1 Lote 2 X X X X X X

Lote 3 X X X X X X X

Lote 1 X X X X X X X

Concentración 2 Lote 2 X X X X X X

Lote 3 X X X X X X

675
676
 ANMAT-MED-FPA

105-00

Consideraciones del diseño Los estudios de estabilidad de

677 704
Todas las combinaciones de factores seleccionados productos en uso deben realizarse en el
678 705
deben ser analizadas al principio y al final del estudio, producto terminado reconstituido y/o
679 706
mientras que sólo ciertas fracciones de las diluido a lo largo del período de vida
680 707
combinaciones designadas se deben analizar en cada útil.
681 708
momento intermedio. Se debe diseñar el estudio de
682 709
Si no hay datos disponibles de un estudio completo estabilidad simulando el uso real del
683 710
para el período de vida útil propuesto antes de su producto. Se extraen cantidades
684 711
aprobación, las combinaciones de factores deberían ser dosificadas de producto a intervalos de
685 712
analizadas al menos 12 meses o hasta el último tiempo comparables a los descritos en
686 713
intervalo previo a la presentación. el prospecto/ terapéutica, utilizando las
687 714
Además, datos de al menos tres intervalos, incluido indicaciones que figuran en el envase.
688 715
el inicial, deberían estar disponibles para cada Para evaluar las propiedades
689 716
combinación de factores seleccionados a través de los químicas, físicas y microbiológicas del
690 717
primeros 12 meses del estudio. producto terminado los ensayos deben
691 718
ser realizados en intervalos de tiempo
Evaluación de los datos
692 719
intermedios y al inicio y final del
Los datos de estabilidad de los estudios en un diseño 720
693 período de vida útil en uso propuesto,
reducido deben tratarse de la misma manera que los 721
694 sobre la cantidad de producto
datos de los estudios de diseño completo. 722
695 remanente en el envase.
723
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE
Se deben analizar un mínimo de
696 724
PRODUCTOS DURANTE SU UTILIZACIÓN
dos lotes en escala piloto, uno de ellos
697 725
Los estudios de estabilidad para productos en uso se debe estar cercano a la fecha de
698 726
diseñan para evaluar la estabilidad de productos vencimiento.
699 727
multidosis reconstituidos o para soluciones que deben
700 ESTUDIOS DE
diluirse o mezclarse para su administración, teniendo en
728
701 FOTOESTABILIDAD
cuenta las variables que implican las condiciones de uso
729
702
indicadas en el prospecto.
703
 ANMAT-MED-FPA

105-00

Las propiedades intrínsecas de fotoestabilidad de un debe mantener un control apropiado de

730 757
IFA y un producto farmacéutico, deben ser evaluadas la temperatura para minimizar el
731 758
para demostrar que la exposición a la luz no resulta en efecto de los cambios de temperatura
732 759
un cambio irreversible. Normalmente, los estudios de localizados o incluir un control en
733 760
fotoestabilidad se hacen por única vez y sobre un solo condiciones de oscuridad en el mismo
734 761
lote. En aquellos casos en los cuales se obtengan ambiente, a menos que se justifique lo
735 762
resultados no concluyentes, por ejemplo: cambios en el contrario.
736 763
aspecto, color y claridad de la solución, valoración, Opción 1. Cualquier fuente de luz
737 764
degradación; se deberán ensayar dos lotes adicionales.
que esté diseñada para producir una
738 765
Los cambios en la formulación o envasado del
emisión similar a la del estándar de
739 766
producto farmacéutico podrían requerir la repetición de
emisión D65/ID65, tal como una
740 767
este tipo estudios, a menos que se documente
lámpara fluorescente de luz artificial
741 768
debidamente una justificación que avale la no diurna que combine emisiones visible
742 769
realización de este ensayo.
y ultravioleta (UV), lámpara de xenón
743 770
Puede ser apropiado probar ciertos productos tales o de halogenuro metálico. D65 es el
744 771
como líquidos de infusión, cremas dérmicas, etc., para estándar reconocido
745 772
respaldar su fotoestabilidad en uso. internacionalmente para la luz de día al
746 773
El estudio se puede realizar sobre: IFA, producto aire libre. ID65 es el equivalente al
747 774
estándar de la luz diurna interior e
terminado fuera de su envase primario, producto
748 775
indirecta. Para una fuente de luz que
terminado en su envase primario y/o secundario. No
749 776
debe aplicarse al producto una vez reconstituido o emite una radiación significativa por
750 777
debajo de 320 nm, se pueden instalar
diluido. Se debe utilizar como control el producto
751 778
filtros apropiados para eliminar dicha
mantenido en la oscuridad bajo las mismas condiciones
752 779
ensayadas. radiación.
753 780
Opción 2. Para la opción 2, la
Fuente de luz
754 781
Las fuentes de luz que se describen a continuación misma muestra debe exponerse tanto a
755 782
la lámpara fluorescente blanca fría
pueden usarse para las pruebas de fotoestabilidad. Se
756 783
 ANMAT-MED-FPA

105-00

como a la UV cercana. Deberá emplearse una lámpara indicativos de estabilidad, como, por
784 811
fluorescente blanca fría que produzca una emisión ejemplo, niveles de impurezas, perfiles
785 812
similar a la especificada en guías internacionalmente de disolución, pH, etc.; asociados al
786 813
reconocidas. La lámpara UV cercana debe producir una producto en el envase de venta, puntos
787 814
distribución espectral entre 320 nm y 400 nm, con una críticos de control en la elaboración a
788 815
energía de emisión máxima entre 350 nm y 370 nm y escala industrial, entre otros.
789 816
debe tener una proporción significativa de la radiación Estos estudios aplican
790 817
UV en las siguientes 2 bandas, de 320 a 360 nm y de principalmente al producto
791 818
360 a 400 nm. farmacéutico contenido en su envase
792 819
de venta, pero debe considerarse
ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO DE
793 820
también, en el protocolo de
ESTABILIDAD
794 821
estabilidad, los productos intermedios,
Estos estudios tienen como objetivo monitorear si
795 822
en un producto farmacéutico se mantienen el periodo de como cuando son almacenados por
796 823
largos períodos de tiempo, antes del
vida útil y las condiciones de almacenamiento
797 824
acondicionamiento primario y/o
aprobadas en casos tales como:
798 825
1. Modificación cualitativa o cuantitativa de una enviado desde el área de fabricación al
799 826
área de acondicionamiento con
formulación.
800 827
intervalos de tiempo considerables
2. Cambio de proveedores de materias primas,
801 828
fundamentalmente del IFA. entre cada una de las etapas.
802 829
El número de lotes y la frecuencia
3. Modificaciones en el proceso de manufactura.
803 830
de análisis deben aportar la
4. Cambio de escala de producción.
804 831
5. Modificación del envase primario y cierre del información suficiente como para
805 832
poder realizar el análisis estadístico.
producto, incluida la modificación del material.
806 833
Luego del registro, los tres primeros
6. Cambio de envase.
807 834
En tales situaciones, la estabilidad debe ser lotes de comercialización y
808 835
posteriormente, de manera periódica
monitoreada acorde a un protocolo de seguimiento que
809 836
programada, como una política de
permita la detección de cambios en los parámetros
810 837
verificación de que todas las etapas
838
 ANMAT-MED-FPA

105-00

relacionadas con la manufactura de un producto están

839
bajo control, como mínimo analizar un lote por año de
840
cada concentración y de cada tipo de envase, en las
841
condiciones de conservación aprobadas e indicadas en
842
rótulos y prospectos.
843
Las condiciones de almacenamiento y la duración
844
de los estudios deben ser consistentes con las de los
845
estudios de estabilidad realizados previos al registro.
846
847
 ANMAT-MED-FPA

105-00
Tabular y/o graficar datos de
estabilidad para cada atributo
en todas las condiciones de
almacenamiento y evaluar No extrapolar; acortar el período
cada atributo848
por separado Figura 1. Árbol para la toma de decisiones. de re análisis o período de vida útil
y pueden ser requeridos datos que
cubran las excursiones permitidas;
si los datos de largo plazo
Sí presentan variabilidad, se requiere
un análisis estadístico.

¿Hay cambios
No
significativos en la
condición acelerada
dentro de los 3
meses?

Sí

No extrapolar; acortar el
S ¿Hay cambios periodo de re análisis o
¿Hay cambios ¿Está destinado Sí
significativos en la Sí a ser
í No significativos en período de vida útil.
la condición Puede requerirse análisis
condición acelerada almacenado en estadístico si los datos de
dentro de los 6 refrigerador? No intermedia? S estabilidad de largo plazo
meses? S
í presentan variabilidad.
í ¿Hay
¿Está
¿Hay cambios cambios No extrapolar;
destinado a
significativos significativ
No acortar el
No ser
en la os en la periodo de re
almacenad
condición condiciónNo análisis o
o en
acelerada No intermedia? período de vida
refrigerado
dentro de los útil. Puede
Los datos de largo r? ¿(1) Los datos de largo
6plazo
meses?
evidencian: ¿(1) plazo son aptos para requerirse
No a (1) o (2) Si hay respaldo de datos
No a (1) o (2), o ambos relevantes, puede asignarse:
poco o ningún un análisis estadístico análisis Y = hasta X + 3 meses
cambio en el tiempo y y (2) el análisis
(2) poca o ninguna No a (1) o (2), estadístico fue No aestadístico
(1) si los
variabilidad? realizado? o (2)datos deSi hay respaldo de
o ambos
estabilidad datos derelevantes,
Los datos de ¿(1) Los datos largo plazo puede asignarse: Y
largo plazo de largo plazo presentan =Sihasta X +de3 análisis
hay respaldo
Sí a ambos
evidencian: son aptos para Sí a ambos variabilidad.
estadístico y datos relevantes:
meses
¿(1) pocoSío a un análisis Y = hasta 1,5X; pero no
mayor a X + 6 meses
ningún ambos estadístico y Sí a ambos
No a (1) o (2), ¿(1) Los datos de
cambio en el
Los datos acelerados
o ambos largo plazo son aptos
(2) el análisis Si hay respaldo de
muestran: ¿(1) poco
tiempo y (2) y
cambio en el tiempo para un análisis estadístico fue análisis estadístico
poca
(2) pocaovariabilidad? estadístico y (2) el realizado?
No a (1) o (2)
No a (1) análisis estadístico y datos relevantes:
ninguna o (2), o fue realizado? Y = hasta 1,5X;
Los datos
variabilidad? ambos No a (1) o
pero no
Y = vida útil propuesta mayor
o período aX
de reanálisis
acelerados ¿(1) Los datos (2) X = Período cubierto por datos de largo plazo
+ 6 meses
muestran:Sí¿(1) a ambos
de largo plazo
poco cambio son aptos para Y = vida útil propuesta o
en el tiempo Sí ay período de reanálisis
El análisis estadístico es un análisis
Sí a ambos
ambos
(2) pocainnecesario X = Período cubierto por datos
normalmente estadístico y
variabilidad? (2) el análisis
Sí a de largo plazo
El análisis estadístico estadístico fue
ambos
es normalmente realizado?
innecesario Si hay respaldo de análisis estadístico y datos
Puede asignarse Y= hasta 2X, pero no Si hay respaldo de datos relevantes, puede asignarse:
relevantes, puede asignarse: Y = hasta 2X, pero no
mayor a X + 12 meses; Y = hasta 1,5X; pero no mayor a X + 6 meses;
mayor a X + 12 meses;
si es refrigerado, puede asignarse Y = si es refrigerado, puede asignarse: Y = hasta X + 3 meses
si es refrigerado, puede signarse: Y = hasta 1,5X;
hasta 1,5X; pero no mayor a X + 6 meses