Tratado hispanoamericano

de reumatología
volumen i

Editores
Donato Alarcón-Segovia
Javier Molina L.

Coeditores
José Fernando Molina R.
Luis J. Catoggio
Mario H. Cardiel
Juan Manuel Angulo S.
 Primera edición en español, Bogotá, diciembre de 2006
© Los Editores Schering-Plough S.A.

isbn 978-958-44-0135-9

dirección editorial
Mauricio Pérez G.
corrección de estilo
Carlos Arturo Hernández
María Cristina Mora
Laura Martínez
ilustraciones
Jorge Iglesias
maqueta
C. Umaña
diagramación
Todos los derechos reservados.
Marco Robayo
Prohibida la reproducción total o parcial,
impresión
dentro o fuera de Colombia, del material
escrito y gráfico sin autorización expresa Editorial Nomos S.A.
de los editores y Schering-Plough S.A.
Impreso en Colombia
Las ideas y fotografías expuestas en este
libro son responsabilidad exclusiva de los Printed in Colombia

respectivos autores.
 contenido

PRIMERA SECCIÓN
Conceptos básicos en reumatología
Introducción
jorge alcocer varela
5 Estructura y función de las articulaciones
diego luis saaibi s.
15 Fundamentos de la inflamación
carlos e. per andones
roberto miguel ar ana
23 Células del sistema inmune
gloria maría vásquez d.
35 Mecanismos de localización de células inmunes: moléculas de adhesión
roberto gonzález amaro
fr ancisco sánchez madrid
47 Anticuerpos, autoanticuerpos y sistema del complemento: mecanismos de daño inmune
alejandro ruiz-argüelles
55 Inmunorregulación en enfermedades reumáticas
jorge alcocer varela
josé c. crispín a.
69 Quimiocinas
yvonne richaud-patin
luis llorente
79 Apoptosis
felipe andr ade
91 Genética de las enfermedades reumáticas
marta e. alarcón-riquelme
julio gr anados arriola

S E G U N DA S E C C IÓ N
Clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
Introducción
mario h. cardiel
105 Clasificación general de las enfermedades reumáticas
fr ancisco r amos niembro
 113 Criterios para la clasificación de las enfermedades reumáticas
fr ancisco r amos niembro
121 Epidemiología de las enfermedades reumáticas
mario h. cardiel
pablo riedemann
131 Repercusión socioeconómica de las enfermedades reumáticas
maría eugenia suárez-almazor
139 Historia de la reumatología precolombina
abr aham garcía kutzbach
edwin stuardo cajas
gonzalo cabrer a r amírez
claudia castellanos de bar á

TERCERA SECCIÓN
Evaluación del paciente reumático

Introducción
javier molina l.
149 Historia clínica del paciente reumático
maria constanza latorre m.
157 Examen clínico del paciente reumático
juan j. canoso
169 Enfoque diagnóstico del paciente con monoartritis
diego luis saaibi s.
federico rondón
181 Enfoque diagnóstico del paciente con poliartritis
alejandro díaz borjón
efr aín díaz jouanen
189 Laboratorio en enfermedades reumáticas
javier molina l.
ana maría bedoya l.
javier márquez h.
203 Estudio del líquido sinovial
hernando paúl
215 Radiología convencional en reumatología
carlos pineda villaseñor
luis manuel amezcua guerr a
233 Ultrasonografía en reumatología
esper anza naredo sánchez
 243 Tomografía computarizada y resonancia magnética en reumatología
maurizio massaro c.
251 Medicina nuclear en reumatología
juan luis londoño blair

C UA RTA S E C C IÓN
Terapéutica en reumatología
Introducción
gr aciela s. alarcón
273 Antiinflamatorios no esteroideos
hermann gonzález b.
jorge rueda g.
285 Glucocorticoides orales y parenterales
elías forero iller a
josé a. salas siado
299 Glucocorticoides intraarticulares y sinoviortesis
philippe chalem
fernando chalem (†)
311 Antimaláricos
josé félix restrepo s.
321 Agentes modificadores del curso de la artritis reumatoide y otras entidades relacionadas
américa g. uribe
sergio m. a. toloza
gr aciela s. alarcón
339 Inmunosupresores
rosa l. chacón díaz
isaac abadí a.
349 Gammaglobulina endovenosa
arturo rodríguez de la serna
357 Agentes biológicos: principios básicos de tratamiento
inés colmegna
luis r. espinoza
379 Trasplante de médula ósea en enfermedades reumáticas
alejandro a. cardona t.
385 Tratamientos no tradicionales en reumatología
césar r amos remus
fr ancisco javier aceves ávila
gabriela sierr a jiménez
391 Nutrición y enfermedades reumáticas
reinaldo badillo abril
 401 Fisioterapia y rehabilitación en el paciente reumático
jaime guzmán
417 Cirugía ortopédica en reumatología
david marcial barba
efr aín díaz borjón
juan montejo vargas
miguel lor a martínez
georges makdissy salomón
martín iglesias mor ales
oscar suárez river a

QU I N TA SECCIÓN
Artritis reumatoide
Introducción
martín a. rodríguez
437 Epidemiología
blanca hernández-cruz
r afael ariza-ariza
447 Etiopatogenia y patología
martín a. rodríguez
465 Manifestaciones articulares
sergio jacobelli g.
miguel gutiérrez t.
479 Manifestaciones extraarticulares
r afael valle
antonio iglesias g.
489 Tratamiento
mario enrique díaz cortés
javier molina l.
501 Enfermedad de Still del adulto
andrés quiceno
509 Artritis reumatoide juvenil
ruth maría er aso g.
clar a malagón

SE XTA SECCIÓN
Espondiloartropatías
Introducción
juan manuel angulo s.
535 Generalidades
rubén burgos vargas
julio c. casasola vargas
 543 Complejo mayor de histocompatibilidad en
espondiloartropatías
gilberto vargas alarcón
julio gr anados arriola
555 Espondilitis anquilosante
edwin jáuregui
567 Artritis reactiva enterogénica y urogénica
juan manuel angulo s.
585 Artritis psoriásica
liliana candia zúñiga
javier márquez h.
luis r. espinoza
599 Artropatías asociadas a enfermedades
inflamatorias del intestino
josé a. gómez-puerta
r aimon sanmartí sala

SÉPTIMA SECCIÓN
Artropatías asociadas a infecciones

Introducción
luis r. espinoza
611 Artritis séptica no gonocócica
eduardo acevedo vásquez
jose fernando molina r.
619 Artritis gonocócica
luis fernando pinto peñar anda
ricardo a. pineda tamayo
629 Artritis postestreptocócica y fiebre reumática
romeo s. rodríguez suárez
643 Enfermedad de Lyme
angelina villasis keever
651 Artritis por micobacterias u hongos
fr ancisco medina rodríguez
661 Artritis virales
sergio r. gutiérrez ureña
sergio cerpa cruz
677 Aspectos reumáticos del sida
alberto berman
alberto j. spindler
eleonor a del valle lucero

[XI]
O C T A VA S E C C I Ó N
Osteoartritis
Introducción
generoso guerr a b.
691 Epidemiología y etiopatogenia
cristina drenk ard
ingrid strusberg
699 Clasificación y manifestaciones clínicas
mauricio abello banfi
711 Tratamiento y pronóstico
generoso guerr a b.

NOV E NA SEC CIÓN

Artropatías inducidas por microcristales
Introducción
hernando paúl
725 Fisiopatología de la inflamación por microcristales
marina rull g.
731 Gota
eliseo pascual gómez
r aúl ar agón laínez
737 Artropatías por pirofosfato de calcio y otros microcristales
anthony m. reginato
antonio j. reginato (†)

[XII]
 prólogo

Escribir un libro de medicina es una tarea muy compleja y, en ocasiones, hasta tediosa.
Motivados por una vieja y sincera amistad, y con el ánimo de satisfacer el anhelo de escribir
un buen texto de reumatología en castellano que marcara un hito en la historia de la
Reumatología hispanoamericana, nos reunimos los editores jefes de este libro en México en
agosto de 2001.
Si bien en ese momento seleccionamos cuidadosamente los coeditores, los diferentes
temas y los mejores candidatos para escribir los capítulos, por diversas razones, nuestro
ambicioso proyecto no pudo cristalizarse hasta principios de 2004. Mencionábamos, en esa
época, que había llegado la hora de demostrar que los reumatólogos latinoamericanos no nos
encontrábamos, como dijera Octavio Paz, en los “suburbios de occidente, en las afueras de la
historia”.
Aunque en el transcurso del tiempo se presentaron dificultades, inclusive la siempre
lamentada e irreparable pérdida de nuestro querido amigo y compañero Donato Alarcón-
Segovia, estamos muy honrados y complacidos de presentar esta magnífica obra en dos
volúmenes a la comunidad médica hispanoamericana.
Un nuevo texto que cubra los aspectos fundamentales de las enfermedades reumáticas
debe ser bien ilustrado y sobresaliente, y tener una amalgama de amplio contenido clínico y
científico. Por tanto, el libro comprende 23 secciones que cubren 125 capítulos sobre aspectos
básicos, inmunológicos, epidemiológicos propios, históricos de la reumatología precolombina,
diagnósticos, clínicos y terapéuticos de las diversas entidades reumáticas; cada sección está
precedida, novedosamente, por una concisa introducción escrita por un verdadero experto en
el tema. Se han incluido tablas y un buen número de ilustraciones y fotografías –la mayoría
originales– con el fin de proporcionar al lector un mejor entendimiento de los diversos
procesos reumáticos.
En esta obra están plasmados el esfuerzo y el entusiasmo de investigadores y clínicos
de diferentes países de hispanoamérica, inclusive connotados latinoamericanos residentes en
los Estados Unidos que, con su sólida formación, han contribuido a la exitosa culminación de
este proyecto; ellos han sido rigurosamente seleccionados por nosotros, teniendo en cuenta su
conocimiento e información inédita procedentes de su gran experiencia.
Esta obra está destinada a cumplir las necesidades y los deseos de estudiantes, médicos
generales, internistas, reumatólogos y también ortopedistas, fisiatras y especialistas afines;
esperamos que sea una herramienta útil para todos estos profesionales que requieren bases

[xiii]
sólidas para tomar las mejores decisiones clínicas y terapéuticas. Por tanto,
estamos seguros de que este tratado será el texto de referencia para los médicos y
estudiantes hispanoamericanos.
Es nuestro deseo que este libro, cuyo resultado final no logró ver realizado,
sirva como testimonio de admiración y gratitud al trabajo encomiable de Donato
Alarcón-Segovia. Siempre lo recordaremos como lo que fue: un gran maestro.
Esperamos que esta edición nos mantenga actualizados hasta la próxima
que pretendemos publicar con la prontitud necesaria, el mejor ánimo y el decidido
apoyo de todos los autores de capítulos a quienes, sin excepción, queremos
agradecer su decidida y valiosa colaboración.
Finalmente, nuestros agradecimientos más sinceros a Schering-Plough, S.A.,
por su generoso patrocinio y muy especialmente a Mauricio Pérez, quien en todo
momento estuvo atento y vigilante en la producción y la organización de esta obra.

l o s e di t or e s

[xiv]
 I N M E M OR I A M

Este escrito hubiese tenido otro mensaje diferente al que aquí expreso y, muy probablemente,
no lo hubiese escrito yo, si no es por el lamentable fallecimiento de Donato Alarcón-Segovia,
quien fuera mi padre y, para muchos como para mí, un maestro.
He aceptado escribirlo porque sé que participar en su preparación era de gran
importancia para él, así como lo era la formación de nuevos reumatólogos.
Donato Alarcón-Segovia nació el 6 de mayo de 1935. Estudió medicina en la
Universidad Nacional Autónoma de México, de donde se recibió con Mención Honorífica.
Ya desde joven mostró un interés particular por el lupus eritematoso, enfermedad sobre la
que escribió su tesis de pregrado. Posteriormente, realizó sus estudios de especialización
en Medicina Interna (Instituto Nacional de la Nutrición, 1959-1961) y Reumatología
(Mayo Graduate School of Medicine, Rochester, Minnesota, Estados Unidos) para,
posteriormente, fundar el Departamento de Inmunología y Reumatología del Instituto
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, al cual dedicó el resto de
su vida. En 1992 fue nombrado Director del Instituto (1992-2002).
En los últimos meses, antes de fallecer el 21 de diciembre de 2004, conversábamos
sobre las clases a sus residentes en el Instituto donde hacía alusión a detalles de la historia
del arte. Dentro de la educación en la Reumatología, él combinaba también la educación
en el arte y la historia. La institución de la que fue director fue realzada con obras de
arte de jóvenes mexicanos las cuales promovió con exhibiciones dentro del Instituto. El
Instituto mismo fue renovado, se crearon nuevas secciones, como la de consulta externa
que lleva su nombre, y otras se modernizaron. Era amante de la arquitectura, la música y
la pintura.
Recibió un gran número de premios y reconocimientos, entre los que se encuentran:
el premio de la John Edward Noble Foundation (Mayo Foundation, 1964), el premio Philip
S. Hench por excelencia en Reumatología como residente de la Mayo Graduate School
of Medicine, el Premio Nacional de Ciencias Elías Sourasky 1974 en Ciencias (México,
1975) y el Premio Nacional de Ciencias y Artes (México, 1989), fue nombrado Master del
American College of Physicians y del American College of Rheumatology, el Premio 2003 de
Alumnos Distinguidos por la Philip S. Hench Society y la Mayo Clinic “por su destacada
contribución en investigación, educación, administración y esfuerzo humanitario”, y,
ya en los últimos meses de su vida, el Premio aesku “por una vida en contribución a la
autoinmunidad”. Este último premio ya no lo pudo recibir debido a su estado de salud.
Aún pocos meses antes de morir publicaba ensayos y escritos diversos, algunos publicados
por el Colegio Nacional (México).

[xv]
 Eso era, un hombre de gran conocimiento, de interés general por las cosas que le
rodeaban, un individuo que veía como un deber el transmitir ese interés y ese conocimiento
a aquellos que quisiesen escucharle. Y así le escuchábamos todos porque al transmitirlo
lo hacía con gusto y con cariño. Para mí, personalmente, son momentos de nostalgia
entrañable las visitas a museos en su compañía, nuestro gusto común por los pintores
flamencos o el disfrutar de nuestro concierto preferido, el de violín de Johannes Brahms
tocado por Isaac Stern. También lo son esos momentos de trabajo juntos, escribiendo el
capítulo de etiopatogenia del lupus u otras obras en las que colaboramos y alrededor de las
cuales discutíamos puntos de vista o ideas. ¿Cuántos pueden decir de sus vidas: si volviese
a vivir, haría exactamente lo mismo? El lo decía y se refería a la Medicina, al tratamiento
y al cuidado de sus pacientes, a quienes siempre pensó y tuvo como prioridad.
Cuando alguien que ha dejado huella en los demás fallece, hay una pérdida real,
puesto que cada mente y cada proyecto de vida es único e irremplazable.
Este libro es parte de un proyecto de vida. Este libro contiene la experiencia y el
conocimiento necesarios para ayudar a crecer nuevos proyectos de vida, con la esperanza
de que sean por el bienestar de los enfermos. Así lo hubiese querido él.

m a rta e . a l a rc ón-r iqu e l m e

[xvi]
 p r e s en t a c i ó n

Cumpliendo una tradición que se remonta varios años atrás, Schering-Plough se complace
en presentar este Tratado de Reumatología, obra que –por lo extensa y erudita– no tiene
antecedentes en la literatura médica hispanoamericana.
Efectivamente, siendo las enfermedades reumáticas –especialmente aquellas que
afectan las articulaciones– tan antiguas como la existencia del hombre mismo, según ha
podido deducirse de los hallazgos paleopatológicos, le ha tomado un gran trecho a la medicina
clínica y a las ciencias básicas llegar al grado de conocimiento que se trasluce en esta obra.
Ese conocimiento, bellamente expresado en dos volúmenes, 1.500 páginas, 511 fotografías,
166 ilustraciones y 387 tablas, resume lo que para el año 2006 se sabe sobre las enfermedades,
los síntomas principales, los mecanismos moleculares, los procedimientos, los métodos
diagnósticos y los tratamientos en la práctica diaria de la Reumatología.
Como editores principales figuran los profesores Donato Alarcón-Segovia, el ilustre
médico e investigador mexicano recientemente desaparecido, y Javier Molina L., destacado
especialista colombiano y docente de estas materias por muchos años. El que aparezca
de primero el nombre de Donato Alarcón-Segovia constituye a la vez un reconocimiento,
como gestor e impulsador de esta obra, y un homenaje póstumo a quien fuera adalid de
estas ciencias, inicialmente en los Estados Unidos y, luego, en su tierra natal, desde donde
publicó extensamente y enseñó a varias generaciones de notables alumnos, muchos de los
cuales figuran aquí como coeditores y autores. Javier Molina L. después de sus primeros
años de formación académica en los Estados Unidos, no sólo reedificó y cimentó sus pasos
en Colombia sino que formó una verdadera escuela reumatológica, principalmente centrada
en Medellín y en la Universidad de Antioquia, pero que en las tres o cuatro últimas décadas
ha ejercido profundo impacto sobre la medicina interna del país y de varias naciones
latinoamericanas.
Como coeditores principales figuran José Fernando Molina R., Luis J. Catoggio,
Mario H. Cardiel y Juan Manuel Angulo. A ellos los acompañan 184 eminentes especialistas
de Norte, Centro y Suramérica y algunos originarios de España, como autores de los
125 capítulos: de ahí que la obra pueda recibir con propiedad el nombre de Tratado
Hispanoamericano de Reumatología y esté orientado fundamentalmente a satisfacer las
inquietudes de médicos y estudiantes iberoamericanos, en la acepción más generosa y cordial
de la palabra.
Schering-Plough considera que, además de sus ingentes esfuerzos de investigación
farmacológica conducentes a la búsqueda de nuevas terapias, cumple con una obligación
moral, personal y científica al llevar a los lectores, en su mayoría médicos o estudiantes de
medicina, un tratado como este, que resume lo más avanzado y reciente del conocimiento
en estas materias. Somos conscientes de lo transitorio e intemporal que puede ser el mismo,
[xvii]
dados los vertiginosos avances en la biología molecular, la genómica y la terapéutica que
seguirán acompañando las primeras décadas de este segundo milenio. Pero tendremos
la satisfacción, no sólo de traer ante quienes nos lean la nómina y los artículos de los más
brillantes especialistas en el mundo hispanoamericano, sino la de procurar inducir en las
mentes jóvenes el afán y la curiosidad por investigar, ahora y en el futuro, un grupo de
enfermedades que constituye uno de los mayores flagelos que puede sufrir la humanidad.
Deseo expresar mi agradecimiento a Schering-Plough, Fernando Marulanda y Ricardo
Ospina, quienes han sido una inagotable fuente de apoyo durante la elaboración de esta obra.
Así mismo quiero expresar mi agradecimiento a Pierre Verstraete, Sergio Ulloa, Claudia
Quiñónez, José Angel Galarza, Marcela Merino, Juan Orlando Vivar y Sonnia Carpio que
ayudaron a ser viable este proyecto. Todo no hubiera sido posible sin la incansable actitud
de Camilo Umaña, Marco Robayo, Carlos A. Hernández y Jorge Iglesias. Por último quiero
expresar mi inmenso agradecimiento a los editores y coeditores, que por el contexto de su
vida dan realce a esta obra, y a todos los autores quienes con su entusiasmo y mística nos
acompañaron en este proyecto.

m au r ic io pe r e z g.
di r e c c ió n e di t or i a l
di r e c t or m é dic o ,
l a b or at or io s s c h e r i n g -p l oug h s . a .
b o g o ta , c ol om bi a

[xviii]
 nota sobr e
los au tor es

Isaac Abadí A., M. D. de Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de

Especialista en Medicina Interna y Reumatología; cátedra Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México,
de Medicina Interna, Hospital Universitario de Caracas, D. F., México.
Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela.
Magdalena Alcalá Márquez, M. D.
Mauricio Abello Banfi, M. D. Profesora de posgrado de Reumatología, UNAM;
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Departamento de Reumatología, Hospital de Especialidades,
asistente, Departamento de Medicina Interna, Universidad Centro Médico La Raza, IMSS, México, D. F., México.
Libre de Colombia, Barranquilla, Colombia.
Jorge Alcocer Varela, M. D.
Carlos Abud Mendoza, M. D. Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; investigador en Ciencias Médicas, Departamento de
reumatólogo, Hospital Ignacio Morones Prieto, San Luis Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias
Potosí, México. Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”; profesor titular
de Inmunología y Reumatología, Universidad Nacional
Eduardo Acevedo Vásquez, M. D., ph. d. Autónoma de México, México, D. F., México.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
principal, Facultad de Medicina, Universidad Nacional José Álvarez, M. D.
Mayor de San Marcos; académico asociado, Academia Especialista en Reumatología, Hospital de Especialidades,
Nacional de Medicina; jefe, Departamento de Especialidades Centro Médico Nacional “Ignacio García Téllez”, Instituto
III, Hospital G. Almenara, Seguridad Social, Lima, Perú. Mexicano del Seguro Social, Mérida, Yucatán, México.

Francisco Javier Aceves Ávila, M. D. Luis Manuel Amezcua Guerra, M. D.

Médico reumatólogo, Hospital General Regional 46, Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Instituto Mexicano del Seguro Social; investigador titular, investigador titular, Departamento de Inmunología,
Unidad de Investigación en Enfermedades Crónico- Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, México,
Degenerativas, S. C., Guadalajara, México. D. F., México.

Andrés Agualimpia J., M. D. Mary Carmen Amigo Castañeda, M. D.

Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Especialista en Reumatología; profesora asociada de
reumatólogo, Fundación Clínica Valle del Lili, Cali, Reumatología, Universidad Nacional Autónoma de México;
Colombia. Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”;
miembro, Academia Nacional de Medicina; miembro,
Sergio Aguilar Castillo, M. D. Sistema Nacional de Investigadores, México, D. F., México.
Neurofisiólogo; jefe, Servicio de Neurofisiología, Centro
Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, D. F., México. Felipe Andrade, M. D., Ph. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; doctor
Graciela S. Alarcón, M. D., M.P.H. en Inmunología; investigador titular, Departamento de
Jane Knight Lowe Chair of Medicine in Rheumatology, Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias
The University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F.,
Estados Unidos; profesor principal, Departamento de México.
Medicina, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima,
Perú. Juan Manuel Angulo S., M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
Marta E. Alarcón-Riquelme, M. D., Ph. D. principal de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San
Doctora en Inmunologia y docente en Genética Médica; Marcos; jefe, Sección de Reumatología, Hospital Central de
Departamento de Genética y Patología, Laboratorio la Fuerza Aérea Peruana; presidente, Liga Panamericana de
Rudbeck, Universidad de Uppsala; investigadora, Real Sociedades de Reumatología (PANLAR), Lima, Perú.
Academia de Ciencias de Suecia, Uppsala, Suecia.
María T. Apaz, M. D.
Donato Alarcón-Segovia, M. D. (†) Especialista en Pediatría y Reumatología Infantil; docente
Investigador titular F; profesor de Medicina (Reumatología), autorizado de la cátedra de Pediatría II, Universidad Católica
Universidad Nacional Autónoma de México; Departamento de Córdoba; jefe, División de Reumatología Pediátrica,

[xix]
 Hospital de Niños de la Santísima Trinidad de Córdoba, de posgrado de Reumatología, Facultad de Medicina,
Córdoba, Argentina. Universidad Nacional de Tucumán, Tucumán, Argentina.

Raúl Aragón Laínez, M. D. Rubén Burgos Vargas, M. D.

Residente de Reumatología, Hospital General Universitario Especialista en Reumatología, Hospital General de México;
de Alicante, Alicante, España. profesor de asignatura, Facultad de Medicina, Universidad
Nacional Autónoma de México, México, D. F., México.
Rodolfo Araiza Casillas, M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Carlo Vinicio Caballero Uribe, M. D.
reumatólogo, Servicio de Reumatología, Hospital de Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Especialidades No. 30, IMSS; profesor de Reumatología, coordinador, Unidad de Reumatología, Hospital Universidad
Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Baja del Norte, Barranquilla, Colombia.
California, Mexicali, México.
Javier Cabiedes Contreras, Ph. D.
Roberto Miguel Arana, M. D., Ph. D. Químico farmacéutico, biólogo, maestro en Ciencias y
Especialista en Reumatología; jefe, Sección Reumatología e doctor en Ciencias; investigador en Ciencias Médicas;
Inmunología, CEMI; miembro titular, Academia Nacional miembro del Sistema Nacional de Investigadores, México;
de Medicina, Buenos Aires, Argentina. responsable del Laboratorio de Inmunología Humoral,
Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto
Carmen María Arango Manrique, M. D. Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Sección Zubirán”, México, D. F., México.
de Reumatología, Fundación Cardio-Infantil de Bogotá;
instructora asociada, Universidad del Rosario, Bogotá, D. C., Antonio R. Cabral, M. D.
Colombia. Especialista en Reumatología; investigador titular,
Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto
Jorge Alberto Arias Henao, M. D. Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador
Especialista en Medicina Física y Rehabilitación, Zubirán”; miembro, Academia Nacional de Medicina de
Universidad de Antioquia; fisiatra, Hospital Pablo Tobón México, México, D. F., México.
Uribe, Medellín, Colombia.
Gonzalo Cabrera Ramírez, M. D.
Rafael Ariza-Ariza, M. D., Ph. D. Especialista en Reumatología; instructor del posgrado de
Especialista en Reumatología; reumatólogo, Hospital Reumatología AGAR, FM-UFM; reumatólogo, Instituto
Universitario Virgen Macarena de Sevilla, Sevilla, España. Guatemalteco de Seguridad Social (IGSS), Ciudad de
Guatemala, Guatemala.
Alfredo Silvio Arturi, M. D.
Especialista en Reumatología; profesor titular de Liliana Candia Zúñiga, M. D.
Reumatología, cátedra de Reumatología de posgrado, Especialista en Reumatología; Postdoctoral Research Fellow,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Louisiana State University, New Orleans, Estados Unidos.
La Plata; jefe de sala, Servicio de Reumatología, Hospital
“General San Martín”, La Plata, Argentina. Juan J. Canoso, M. D.
Especialista en Reumatología; coordinador de Reumatología,
Reinaldo Badillo Abril, M. D. Centro Médico ABC, México, D. F, México; profesor adjunto
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor de Medicina, Tufts University School of Medicine, Boston,
asociado de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Estados Unidos.
Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga,
Colombia. Carlos Alberto Cañas D., M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Carlos A. Battagliotti, M. D. reumatólogo, Fundación Clínica Valle del Lili, Cali,
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Colombia.
titular, Clínica Médica y Terapéutica, Universidad Nacional
de Rosario; jefe, Servicio de Clínica Médica, Hospital Mario H. Cardiel, M. D., M. Sc.
Universitario “Eva Perón de Granadero Baigorria”; miembro Especialista en Medicina Interna y Reumatología; maestro
nacional correspondiente, Academia Nacional de Medicina, en Ciencias, investigador nacional, miembro de la Academia
Rosario, Argentina. Nacional de Medicina; jefe de la Unidad de Investigación,
Hospital General “Dr. Miguel Silva”, Morelia, México.
Ana María Bedoya L., M. D.
Especialista en Medicina de Laboratorio y Epidemiología; Alejandro A. Cardona T., M. D.
Prolab, Medellín, Colombia. Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
reumatólogo, Hospital Universitario San Vicente de Paúl,
Alberto Berman, M. D. Medellín, Colombia.
Especialista en Reumatología; reumatólogo, Hospital
A. Padilla, Tucumán; jefe de trabajos prácticos, cátedra

[xx]
Julio C. Casasola Vargas, M. D. Joaquín Coll, M. D.
Especialista en Reumatología, Hospital General de México, Especialista en Medicina Interna; profesor titular,
México, D. F., México. Departamento de Medicina Interna, Hospital del Mar,
Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España.
Claudia Castellanos de Bará, M. D.
Especialista en Reumatología; reumatóloga, Instituto Inés Colmegna, M. D.
Salvadoreño de Seguridad Social (ISSS), San Salvador, Rheumatology Research Fellow, Louisiana State University,
Salvador. New Orleans, Estados Unidos.

Luis J. Catoggio, M. D., Ph. D. Fidencio Cons Molina, M. D.

Especialista en Reumatología; jefe, Sección de Reumatología, Especialista en Reumatología; profesor de Reumatología,
Servicio de Clínica Medica, Hospital Italiano de Buenos Facultad de Medicina, UABC; director, Clínica de Artritis y
Aires y Fundación Dr. Pedro M. Catoggio para el Osteoporosis; secretario de Difusión Científica, Asociación
Progreso de la Reumatología; director asociado, Carrera Mexicana de Metabolismo Óseo y Mineral; miembro,
de Especialistas en Reumatología, Facultad de Medicina, Panel Ibérico-Americano, International Society of Clinical
Universidad de Buenos Aires; profesor asociado de Densitometry, Mexicali, Baja California Norte, México.
Medicina, Instituto Universitario Escuela de Medicina
Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina. José C. Crispín A., M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Sergio Cerpa Cruz, M. D. investigador en Ciencias Médicas, Departamento de
Profesor, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias
Universidad de Guadalajara; Servicio de Reumatología, Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F.,
Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”, México.
Guadalajara, México.
María José Cuadrado, M. D., Ph. D.
Ricard Cervera, M. D., Ph. D. Especialista en Reumatología; consultora en Reumatología,
Especialista en Medicina Interna y Enfermedades Lupus Research Unit, St. Thomas’ Hospital, Londres,
Autoinmunes; Consultor, Servicio de Enfermedades Inglaterra.
Autoinmunes, Hospital Clínic, Barcelona, España.
Rubén J. Cuttica, M. D.
Rosa L. Chacón Díaz, M. D. Docente autorizado de Pediatría, Universidad Nacional de
Especialista en Reumatología; reumatóloga, Servicio Buenos Aires; jefe, Sección de Reumatología Pediátrica,
de Reumatología “Dr. Ángel Vicente Ochoa”, Instituto Hospital de Pediatría “Dr. Pedro de Elizalde”; director de la
Venezolano de los Seguros Sociales, Caracas, Venezuela. residencia posbásica de Reumatología Pediátrica, Hospital de
Pediatría “Dr. Pedro de Elizalde”, Buenos Aires, Argentina.
Fernando Chalem, M. D. (†)
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Margarita Delezé Hinojosa, M. D.
emérito y honorario, Facultad de Medicina, Universidad Especialista en Reumatología; profesora, Universidad
Nacional de Colombia; miembro fundador y ex presidente, Popular Autónoma del Estado de Puebla; consultante de
Fundación Instituto de Reumatología e Inmunología, Reumatología, Centro Médico de Especialidades; encargada,
Bogotá, D. C., Colombia. Clínica de Osteoporosis, Laboratorios Clínicos de Puebla,
Puebla, México.
Philippe Chalem, M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; María Celina de la Vega, M. D.
instructor asociado, Facultad de Medicina, Universidad del Especialista en Reumatología; Hospital Cosme Argerich,
Rosario; director, Fundación Instituto de Reumatología e Buenos Aires, Argentina.
Inmunología, Bogotá, D. C., Colombia.
Chris Derk, M. D.
Gustavo Citera, M. D. Clinical Assistant Professor, División de Reumatología,
Especialista en Reumatología; subdirector, Carrera Departamento de Medicina, Jefferson Medical College,
de Médicos Especialistas en Reumatología, Facultad Thomas Jefferson University, Filadelfia, Estados Unidos.
de Medicina, Universidad de Buenos Aires; médico
reumatólogo, Sección de Reumatología, Instituto de Alejandro Díaz Borjón, M. D.
Rehabilitación Psicofísica, Buenos Aires, Argentina. Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Departamento
de Medicina, División de Reumatología, Emory University
Patricia Clark, M. D. School of Medicine, Atlanta, GA, Estados Unidos.
Especialista en Reumatología, Epidemióloga Clínica; Unidad
de Epidemiología Clínica, Centro Médico Nacional Siglo Mario Enrique Díaz Cortés, M. D.
XXI, IMSS- Departamento de Salud Pública, Facultad de Especialista en Medicina Interna y Reumatología; magíster
Medicina, UNAM, México, D. F., México. en Administración en Salud; reumatólogo, Hospital
Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, D. C.,
Colombia.

[xxi]
Efraín Díaz Jouanen, M. D. Guillermo García Ramos, M. D.
Jefe de Medicina, Hospital Ángeles Lomas; profesor de Especialista en Medicina Interna y Neurología; neurólogo,
Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
México, México, D. F., México. “Salvador Zubirán”; jefe, Departamento de Neurología,
México, D. F., México.
Cristina Drenkard, M. D., Ph. D.
Especialista en Reumatología; Senior Research Associate, Romeo García-Torres, M. D.
Division de Reumatología, Departamento de Medicina, Ex investigador titular C, Instituto Nacional de Cardiología
Emory University, Atlanta, Estados Unidos. “Ignacio Chávez”; ex jefe, Departamento de Patología,
Hospital de Especialidades, Centro Médico La Raza, IMSS,
Ruth María Eraso G., M. D. México, D. F., México.
Especialista en Pediatría y Reumatología; profesora
auxiliar de Reumatología Pediátrica, Facultad de Medicina, Francisco Godoy, M. D.
Universidad de Antioquia; pediatra reumatóloga, Hospital Especialista en Reumatología; Tegucigalpa, Honduras.
Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia.
José A. Gómez-Puerta, M. D.
Luis R. Espinoza, M. D. Especialista en Medicina Interna; residente de Reumatología,
Especialista en Medicina y Reumatología; profesor y jefe, Servicio de Reumatología, Hospital Clínic, Barcelona,
Sección de Reumatología, Escuela de Medicina del Estado de España.
Louisiana, New Orleans, Estados Unidos.
Luis Alonso González, M. D.
Luis Fernández Domínguez, M. D. Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Especialista en Reumatología; adjunto clínico, Complejo reumatólogo, Clínica Universitaria Bolivariana, Medellín,
Hospitalario de Ourense, Madrid, España. Colombia.

Luis Felipe Flores-Suárez, M. D., Ph. D. Roberto González Amaro, M. D., Ph. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Doctor en Inmunología; jefe, Departamento de
investigador titular, Departamento de Inmunología Inmunología, Facultad de Medicina, UASLP, San Luis
y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Potosí, México.
Nutrición; miembro, Sistema Nacional de Investigadores,
México, D. F., México. Hermann González B., M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Josep Font, M. D., Ph. D. (†) reumatólogo, Clínica de Artritis y Reumatología, Instituto
Especialista en Medicina Interna y Enfermedades de Enfermedades Osteoarticulares, Centro Médico
Autoinmunes; jefe de servicio, consultor senior, Servicio Imbanaco; profesor ad honorem de Medicina, Universidad
de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic; profesor del Valle; profesor de Reumatología, Universidad Libre, Cali,
asociado, Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona, Colombia.
Barcelona, España.
Julio Granados Arriola, M. D., Ph. D.
Elías Forero Illera, M. D. Especialista en Inmunogenética, maestro en Ciencias
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; docente, Médicas; investigador titular, Departamento de Inmunología
Facultad de Medicina, Universidad del Norte, Barranquilla, y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Colombia. Nurición “Salvador Zubirán”; México D. F., México.

Francesc Formiga, M. D. Generoso Guerra B., M. D.

Servicio Medicina Interna-UFISS de Geriatría, Hospital Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
Universitari de Bellvitge L´Hospitalet de Llobregat, clínico especial, Facultad de Medicina, Universidad de
Barcelona, España. Panamá; reumatólogo, Hospital Centro Médico Paitilla,
Ciudad de Panamá, Panamá.
Abraham García Kutzbach, M. D.
Especialista en Reumatología; director, postgrado de Miguel Gutiérrez T., M. D.
Reumatología AGAR,FM-UFM; reumatólogo, Hospital Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
Herrera Llerandi, Hospital Universitario Esperanza, Ciudad adjunto de Medicina, Escuela de Medicina, Pontificia
de Guatemala, Guatemala. Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

Ignacio García De La Torre, M. D. Sergio R. Gutiérrez Ureña, M. D.

Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe, Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
Departamento de Inmunología y Reumatología, Hospital titular de Reumatología, Hospital Civil de Guadalajara
General de Occidente de la Secretaría de Salud; investigador Fray Antonio Alcalde; jefe, Unidad de Investigación
nacional, SNI nivel II; profesor investigador, Centro en Reumatología URHIA; profesor asociado, Clínica
Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de de Osteoporosis, Hospital Civil de Guadalajara “Fray
Guadalajara, Guadalajara, México. Antonio Alcalde”; investigador del CUCS, Universidad de

[xxii]
 Guadalajara; investigador nacional, Sistema Nacional de División de Investigación; investigador nacional y profesor
Investigadores, Guadalajara, México. de posgrado de Reumatología, UNAM; Hospital de
Especialidades, Centro Médico La Raza, IMSS, México,
Jaime Guzmán, M. D. D. F., México.
Profesor asistente, University of Toronto; investigador
clínico, Toronto Rehabilitation Institute; científico asociado, Juan Carlos Jaramillo, M. D.
Institute for Work and Health, Toronto, Ontario, Canadá. Especialista en Ortopedia y Traumatología; jefe, Sección de
Ortopedia; jefe, Clínica de Hombro y Codo, Hospital Pablo
Renato Guzmán, M. D. Tobón Uribe, Medellín, Colombia.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe,
Sección de Inmunorreumatología, Clínica SaludCoop 104 Edwin Jáuregui, M. D.
“Jorge Piñeros Corpas”, Bogotá, D. C., Colombia. Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
reumatólogo, Clínica de Artritis y Rehabilitación, Bogotá,
Leonardo Guzmán Bondiek, M. D. D. C., Colombia.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Sergio A. Jiménez, M. D.
Hospital del Salvador, Santiago, Chile. Professor of Medicine and Professor of Biochemistry
and Molecular Biology, División de Reumatología,
Blanca Hernández-Cruz, M. D., M. Sc. Departamento de Medicina, Jefferson Medical College,
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; maestra Thomas Jefferson University, Filadelfia, Estados Unidos.
en Ciencias Médicas; investigadora adscrita, Servicio de
Reumatología, Hospital Universitario Virgen Macarena de Munther A. Khamashta, M. D., Ph. D.
Sevilla, Sevilla, España. Consultant Physician, Deputy Director, Lupus Research
Unit, St. Thomas’ Hospital, Londres, Inglaterra.
Graciela Ibáñez Landín, M. D.
Especialista en Reumatología; investigadora clínica María Constanza Latorre M., M. D.
independiente, Colegio Mexicano de Reumatología, México, Especialista en Medicina Interna y Reumatología; directora
D. F., México. científica, Clínica de Artritis y Rehabilitación, Bogotá, D. C.,
Colombia.
Antonio Iglesias G., M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Juan Luis Londoño Blair, M. D.
titular, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Especialista en Medicina Nuclear; jefe, Servicio de Medicina
Colombia, Bogotá, D.C., Colombia. Nuclear; Hospital Universitario San Vicente de Paúl,
Medellín, Colombia.
Martín Iglesias Morales, M. D.
Especialista en Ortopedia con especialidad en mano, Miguel Lora Martínez, M. D.
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Especialista en Ortopedia; Instituto Nacional de Ciencias
“Salvador Zubirán”, México, D. F., México. Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F.,
México.
Sergio Jacobelli G., M.D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Luis Llorente, M. D.
titular de Medicina, Escuela de Medicina; jefe, Servicio de Investigador titular; Departamento de Inmunología y
Reumatología, Pontificia Universidad Católica de Chile, Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Santiago, Chile. Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F., México.

Juan Jakez-Ocampo, M. D. Eleonora Del Valle Lucero, M. D.

Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Especialista en Reumatologia; médico, Servicio de
Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto Reumatología, Hospital A. Padilla, Tucumán; jefe de trabajos
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador prácticos, cátedra de posgrado de Reumatología, Facultad
Zubirán”, México, D. F. México. de Medicina, Universidad Nacional de Tucumán, Tucumán,
Argentina.
Juan José Jaller, M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Georges Makdissy Salomón, M. D.
profesor de Reumatología, Universidad Libre, Universidad Especialista en Ortopedia; Instituto Nacional de Ciencias
Metropolitana; presidente, Asociación Colombiana Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F.,
de Metabolismo Óseo y Mineral; secretario, Sociedad México.
Latinoamericana de Densitometría Clínica; director
científico, Centro de Reumatología y Ortopedia, Clara Malagón, M. D.
Barranquilla, Colombia. Especialista en Pediatría y Reumatología; jefe, Servicio de
Reumatología Pediátrica, Clínica Colsubsidio, Bogotá, D. C.,
Luis Javier Jara Quezada, M. D. Colombia.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe,

[xxiii]
José A. Maldonado Cocco, M. D. José Fernando Molina R., M. D.
Especialista en Reumatología, profesor asociado de Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad de reumatólogo, Clínica Las Américas; profesor asociado de
Buenos Aires; director, Carrera de Médicos Especialistas, Reumatología, CES, Medellín, Colombia.
Universidad de Buenos Aires; jefe, Unidad de Medicina
Interna y Sección de Reumatología del Instituto de Juan Montejo Vargas, M. D.
Rehabilitación Psicofísica, Buenos Aires, Argentina. Especialista en Ortopedia; Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F., México.
David Marcial Barba, M. D.
Especialista en Ortopedia; jefe, Servicio de Ortopedia, Jorge Morales-Torres, M.D.
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Especialista en Reumatología; presidente, Comité de
“Salvador Zubirán”, México, D. F., México. Osteoporosis de PANLAR; asesor, Comité Científico,
International Osteoporosis Foundation; Clínica de
Juan Carlos Marcos, M. D. Osteoporosis, Hospital Aranda de la Parra, León,
Jefe, Servicio de Reumatología, Hospital “General San Guanajuato, México.
Martín”, La Plata; profesor asociado de Reumatología,
cátedra de posgrado de Reumatología, Facultad de Ciencias Luis Carlos Morales Sáenz, M. D.
Médicas, Universidad Nacional de La Plata; docente adscrito, Especialista en Ortopedia; jefe, Sección de Cirugía de
cátedra de Medicina Interna B, Facultad de Ciencias Médicas Columna; miembro, Sección de Trauma, Departamento de
de la Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina. Cirugía Ortopédica y Traumatología, Fundación Santa Fé de
Bogotá, Universidad del Rosario, Bogotá, D. C., Colombia.
Javier Márquez H., M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Esperanza Naredo Sánchez, M. D.
reumatólogo, Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Especialista en Reumatología; médica adjunta, Sección de
Colombia. Reumatología, Hospital Severo Ochoa, Madrid; profesora,
Escuela de Ecografía, Sociedad Española de Reumatología,
Manuel Martínez Lavín, M. D. Madrid, España.
Jefe, Departamento de Reumatología, Instituto Nacional
de Cardiología “Ignacio Chávez”; profesor titular de Federico Navarro Sarabia, M. D.
Reumatología, Universidad Nacional Autónoma de México; Especialista en Reumatología; profesor asociado de
investigador nacional, grado III, México, D. F., México. Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla;
jefe, Servicio de Reumatología, Hospital Universitario
Maurizio Massaro C., M. D. Virgen Macarena, Sevilla, España.
Especialista en Radiología; profesor, Universidad CES y
Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. William Otero Escalante, M. D.
Especialista en Reumatología; Hospital Universitario de
Luis Fernando Medina Quintero, M. D. Santander; profesor de Cátedra, Departamento de Medicina
Especialista en Medina Interna y Reumatología; docente Interna, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga,
asistente, posgrado de Medicina Interna, Universidad del Colombia.
Valle, Cali, Colombia.
Eliseo Pascual Gómez, M. D.
Francisco Medina Rodríguez, M. D. Catedrático de Reumatología, Hospital General
Profesor, curso de postgrado en Reumatología, Universidad Universitario de Alicante, Facultad de Medicina de Alicante,
Nacional Autónoma de México; Unidad de Enfermedades Alicante, España.
Autoinmunes, Departamento de Reumatología, Centro
Médico Siglo XXI, México, D. F., México. Virginia Pascual Ramos, M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Ulises Mercado, M. D. Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto
Especialista en Reumatología, Mexicali, Baja California, Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salbador
México. Zubirán”, México, D. F., México.

Osvaldo Daniel Messina, M. D. Hernando Paúl, M. D., M. Sc.

Especialista en Reumatología; miembro, Comité de Asesores Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Científicos, International Osteoporosis Foundation; director, Microscopía Electrónica, Universidad Central de Venezuela,
Carrera de Especialista en Reumatología, Universidad de University of Pennsylvania, State University of New
Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina. York; profesor de posgrado, Servicio de Reumatología,
Departamento de Medicina, Hospital Universitario de
Caracas, Universidad Central de Venezuela, Instituto
Javier Molina L., M. D. Médico La Floresta, Caracas, Venezuela.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
honorario de Medicina Interna y Reumatología, Universidad Carlos E. Perandones, M. D.
de Antioquia, Medellín, Colombia. Especialista en Reumatología; médico, Sección de

[xxiv]
 Reumatología e Inmunología, Departamento de Medicina, César Ramos Remus, M. D.
CEMIC, Buenos Aires, Argentina Especialista en Reumatología; jefe, Departamento de
Reumatología, Centro Médico Nacional de Occidente,
Sonsoles Piera-Velázquez, Ph. D. Instituto Mexicano del Seguro Social; director, Unidad de
Post-doctoral Fellow, División de Reumatología, Investigación en Enfermedades Crónico-Degenerativas, S.
Departamento de Medicina. Jefferson Medical College, C., Guadalajara, Jalisco, México.
Thomas Jefferson University, Filadelfia, Estados Unidos.
Anthony M. Reginato, M. D., Ph. D.
Ricardo A. Pineda Tamayo, M. D. Especialista en Reumatología; profesor, Departamento
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe, de Reumatología, Alergia e Inmunología, Massachusetts
Unidad de Reumatología, Clínica Universitaria Bolivariana; General Hospital, Boston, Estados Unidos.
profesor asistente, Universidad Pontificia Bolivariana,
Medellín, Colombia. Antonio J. Reginato, M. D. (†)
Especialista en Reumatología; Departamento de
Carlos Pineda Villaseñor, M. D. Reumatología, Cooper Medical Center, Robert Wood
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; médico Johnson Medical School, Camden, New Jersey, Estados
adscrito, Departamento de Reumatología, Instituto Nacional Unidos.
de Cardiología “Ignacio Chávez”, México D. F., México.
José Félix Restrepo S., M. D.
Edgard Pinilla, M. D. Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor
Especialista en Ortopedia, Fundación Santa Fé; director, asociado de Medicina Interna y Reumatología; coordinador,
programa de posgrado en Cirugía de Mano, Universidad El Unidad de Reumatología, Universidad Nacional de
Bosque; docente de Ortopedia y Cirugía de Mano, Pontificia Colombia, Bogotá, D. C., Colombia.
Universidad Javeriana, Universidad Colegio Mayor del
Rosario y Universidad El Bosque, Bogotá, D. C., Colombia. Pedro A. Reyes, M. D.
Especialista en Reumatología e Inmunología Clínica;
Luis Fernando Pinto Peñaranda, M. D. director de investigación, Instituto Nacional de Cardiología
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; “Ignacio Chávez”, México. D. F., México.
reumatólogo, Hospital Pablo Tobón Uribe; profesor,
Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia. Edgardo Reyes Gutiérrez, M. D.
Departamento de Patología, Instituto Nacional de Ciencias
Bernardo A. Pons-Estel, M. D. Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F.,
Especialista en Reumatología; coordinador general, Grupo México.
Latino-Americano de Estudio del Lupus; jefe, Servicio
de Reumatología Instituto Cardiovascular de Rosario; Yvonne Richaud-Patin, Q. C.
investigador adjunto, Departamento de Inmunología, Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador
Rosario; docente asociado de Reumatología, Hospital Zubirán”, México, D. F., México.
Provincial de Rosario, Rosario, Argentina.
Pablo Riedemann, M. D.
Ramón Pujol, M. D. Especialista en Reumatologia; magíster en Ciencias
Servicio Medicina Interna-UFISS de Geriatría; Hospital (Epidemiología Clínica); profesor asociado; director
Universitari de Bellvitge L´Hospitalet de Llobregat, de postgrado e investigacion, Facultad de Medicina,
Barcelona, España. Universidad de la Frontera, Temuco, Chile.
Andrés Quiceno, M. D. Santiago J. Rivero, M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; director Profesor adjunto de Medicina, Departamento de
asociado Programa de Residencia en Medicina Interna, Inmunología Clínica y Reumatología, Escuela de Medicina,
Presbyterian Hospital, Dallas, University of Texas Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
Southwestern Medical Center, Dallas, Estados Unidos.
Martín A. Rodríguez, M. D., Ph. D.
Gerardo Ramírez, M. D. Especialista en Reumatología; doctor en Ciencias Médicas;
Especialista en Medicina Interna e Inmunología Clínica; director, Centro Nacional de Enfermedades Reumáticas,
profesor titular, Grupo de Inmunología y Epidemiología Ministerio de Salud y Desarrollo Social; jefe, Servicio de
Molecular, Universidad Industrial de Santander, Reumatología, Hospital Universitario de Caracas, Caracas,
Bucaramanga, Colombia. Venezuela.

Francisco Ramos Niembro, M. D. Arturo Rodríguez de la Serna, M. D.

Especialista en Reumatología; académico titular C, jefe, Especialista en Medicina Interna y Reumatología; consultor
Servicio de Reumatología, Instituto de Investigaciones de Reumatología; jefe clínico, Servicio de Reumatología,
Médico-Biológicas, Universidad Veracruzana, Veracruz, Hospital de la Santa Cruz y San Pablo; profesor asociado de
México.

[xxv]
 Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Francisco Sánchez Madrid, Ph. D.
Barcelona, Barcelona, España. Doctor en Inmunología; jefe, Sección de Inmunología,
Hospital Universitario de La Princesa, Universidad
Romeo S. Rodríguez Suárez, M. D. Autónoma de Madrid, Madrid, España.
Investigador titular F, Institutos Nacionales de Salud,
Secretaría de Salud; miembro titular, Academia Nacional de Raimon Sanmartí Sala, M. D.
Medicina y Mexicana de Pediatría; director general, Hospital Especialista en Reumatología; Unidad de artritis, Servicio de
Infantil de México “Federico Gómez”, México, D. F., México. Reumatología, Hospital Clinic, Barcelona, España.

Federico Rondón, M. D. Gabriela Sierra Jiménez, M. D.

Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor Investigadora asociada, Unidad de Investigación en
asistente, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Enfermedades Crónico-Degenerativas, S. C., Guadalajara,
Interna, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D. C., México.
Colombia.
Luis Humberto Silveira Torre, M. D.
Jorge Rueda G., M. D. Especialista en Reumatología; médico adscrito,
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; Clínica Departamento de Bioquímica, Instituto Nacional de
de Artritis y Reumatología, Instituto de Enfermedades Cardiología “Ignacio Chávez”; profesor de Reumatología,
Osteoarticulares, Centro Médico Imbanaco; profesor ad Universidad La Salle. México, D. F., México.
honorem de Medicina, Universidad del Valle; profesor de
Reumatología, Universidad Libre, Cali, Colombia. Enrique R. Soriano, M. D.
Especialista en Reumatologia; jefe, Departamento de
Alejandro Ruiz-Argüelles, M. D. Información Hospitalaria, Hospital Italiano de Buenos
Especialista en Inmunología; Laboratorios Clínicos de Aires; médico de planta, Sección de Reumatología, Servicio
Puebla, Puebla, México. de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires y
Fundación Dr. Pedro M. Catoggio para el Progreso de la
Marina Rull G., M. D. Reumatología; profesor asociado de Salud Pública, Instituto
Especialista en Reumatología; Departamento de Universitario Escuela de Medicina Hospital Italiano de
Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.
Médicas y de la Nutrición “Salvador Zubrirán”, México,
D. F. México. María Elena Soto, M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Diego Luis Saaibi S., M. D. investigadora en Ciencias Médicas C, Departamento de
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor, Inmunología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio
UNAB, Bucaramanga, Colombia. Chávez”, México. D. F., México.

Miguel Ángel Saavedra Salinas, M. D. Alberto J. Spindler, M. D.

Profesor de posgrado de Reumatología, UNAM; Especialista en Reumatología; jefe, Servicio de
Departamento de Reumatología, Hospital de Especialidades, Reumatología, Hospital A. Padilla, Tucumán; profesor
Centro Médico La Raza, IMSS, México, D. F., México. adjunto de Clínica Medica; profesor, cátedra de posgrado de
Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional
Gemma Sais, M. D. de Tucumán, Tucumán, Argentina.
Especialista en Dermatología; Servicio de Dermatología,
Hospital de Mataro, Barcelona, España. Ingrid Strusberg, M. D.
Especialista en Reumatología; docente, Cátedra de Medicina
José A. Salas Siado, M. D. Interna, Unidad Hospitalaria de Medicina Interna Nº 2,
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; docente, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de
Facultad de Medicina, Universidad Libre, Universidad Córdoba, Córdoba, Argentina.
Metropolitana y Fundación Universitaria San Martín,
Barranquilla, Colombia. Edwin Stuardo Cajas, M. D.
Especialista en Reumatología; subdirector del posgrado de
Olga Luz Sampedro Tobón, M. D. Reumatología AGAR, FM-UFM, Ciudad de Guatemala,
Especialista en Medicina Física y Rehabilitación; fisiatra, Guatemala.
Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia.
María Eugenia Suárez-Almazor, M. D., M. Sc, Ph. D.
Jorge Sánchez Guerrero, M. D., M. Sc. Especialista en Reumatología; profesora de Medicina, Sección de
Especialista en Medicina Interna y Reumatología, Investigación en Servicios de Salud y Sección de Reumatología,
maestría en Epidemiología Clínica; jefe, Departamento de Baylor College of Medicine, Houston, Estados Unidos.
Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F., Oscar Suárez Rivera, M. D.
México. Especialista en Ortopedia y Traumatología; México, D. F.,
México.

[xxvi]
Francisco Téllez Zenteno, M. D. José Manuel Vega Ortiz, M. D.
Especialista en Neurología; investigador, Departamento Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe,
de Neurología y Psiquiatría, Instituto Nacional de Ciencias Servicio de Reumatología, Hospital México, San José, Costa
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F., Rica; profesor de pre y postgrado, Escuela de Medicina,
México. Universidad de Costa Rica; director, programa de postgrado
en Reumatología, Escuela de Medicina, Universidad de
Edgardo David Tobías Arteaga, M. D. Costa Rica, San José, Costa Rica.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; director
científico, CIREI, Bogotá, D. C., Colombia. Patricia Julieta Vélez Sánchez, M. D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología;
Sergio M. A. Toloza, M. D. reumatóloga, CIREI, Bogotá, D. C., Colombia.
Mary Kirkland Research Fellow, División de Inmunología
Clínica y Reumatología, University of Alabama, Olga Vera Lastra, M. D.
Birmingham, Estados Unidos. Especialista en Reumatología; profesora de posgrado de
Medicina Interna, UNAM; Departamento de Medicina
América G. Uribe, M. D. Interna, Hospital de Especialidades, Centro Médico La Raza,
Mary Kirkland Research Fellow, División de Inmunología IMSS, México, D. F., México.
Clínica y Reumatología, University of Alabama,
Birmingham, Estados Unidos. Antonio Vidaller, M. D.
Especialista en Medicina Interna; Servicio Medicina Interna-
Oscar Uribe Uribe, M. D. UFISS de Geriatría, Hospital Universitari de Bellvitge
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; profesor, L´Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España.
Sección de Reumatología, Universidad de Antioquia,
Medellín, Colombia. Isidro Villanueva Torrecillas, M. D., Ph. D.
Especialista en Reumatología; doctor en Ciencias; Assistant
Rafael Valle, M. D. Professor, Department of Medicine, College of Medicine,
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; jefe, University of Arizona, Tucson, Estados Unidos.
Sección de Reumatología, Hospital Militar, Bogotá, D. C.,
Colombia. Angelina Villasis Keever, M. D., M. Sc.
Especialista en Medicina Interna e Infectología;
Gilberto Vargas Alarcón, Ph. D. Departamento de Infectología, Instituto Nacional de
Investigador en Ciencias Medicas F, Departamento de Ciencias Médicas y de la Nutrición “Salvador Zubirán”,
Fisiología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio México, D. F., México.
Chávez”, México D. F., México.
Álvaro Villegas C., M. D.
Gloria María Vásquez D., M. D., Ph. D. Especialista en Ortopedia y Cirugía de Columna; Hospital
Especialista en Medicina Interna y Reumatología; doctora Pablo Tobón Uribe y Clínica Las Américas, Medellín,
en Ciencias y reumatóloga, Universidad de Antioquia, Colombia.
Medellín, Colombia.

[xxvii]
[xxviii]
 PR I M E R A S E C C I Ó N

Conceptos
básicos en
r eum atologí a

[]
C on cierta frecuencia los temas que tratan las bases anatómicas, fisiopatológicas y
genéticas de las enfermedades reumáticas son las menos consultadas por los interesados en
el estudio de la reumatología. Usualmente existe mayor preocupación por el diagnóstico o el
tratamiento de las mismas. El empeño con el que han sido tratados los temas de esta sección y
su forma sencilla y atractiva parecen ser el primer paso para su reivindicación ante el lector. Se
han escrito con gran actualidad y rigor científico lo que permite extender los conceptos aquí
vertidos hacia un estudio más profundo.
El estudio de las enfermedades reumáticas durante la última década se ha distinguido
por el enorme progreso en el entendimiento de los mecanismos moleculares que regulan el
desarrollo del sistema inmune, tanto en condiciones normales como durante una respuesta
autoinmune. Los diferentes capítulos de esta sección nos ofrecen un panorama actualizado
de ello. Podemos reafirmar las bases histológicas de una articulación y lo especializado que
es el cartílago, tejido que no tiene vasos linfáticos ni nervios, pero que distribuye en forma
muy eficiente las cargas que soporta. Gracias a la disposición de sus fibras, en particular de
la colágena, logra rigidez y fortaleza durante la tensión y baja resistencia para la compresión.
También es de utilidad recordar que la membrana sinovial no posee membrana basal, lo
que le confiere una gran versatilidad en el manejo de partículas, células y solutos, desde y
hacia el espacio sinovial; provee además un mecanismo de difusión libre y otro de fagocitosis
activa. Es muy atractivo saber que la membrana sinovial es un tejido altamente especializado
que, además de permitir el paso de linfocitos durante un proceso inflamatorio, contiene
quimiocinas, sus receptores y señales de transducción que actúan en conjunto como
mecanismos de autorregulación.
Actualmente las enfermedades autoinmunes son causa importante de morbilidad y
mortalidad. La mayoría de ellas son incurables o muy difíciles de controlar. Los estudios
inmunológicos convencionales no permiten conocer a fondo su patogenia; sin embargo, algunas
terapias recientes, como el uso de antagonistas del TNF-a, han sido exitosas y estimulan a
seguir el estudio de otros blancos terapéuticos. El contenido de los capítulos sobre células,
citocinas, quimiocinas, anticuerpos y mecanismos de apoptosis proporcionan información
suficiente y actualizada para entender que las enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando
los linfocitos autorreactivos pierden la tolerancia y se activan.
A pesar de que los mecanismos por los que esto sucede no son del todo conocidos, se piensa
que la autoinmunidad resulta de una combinación de factores genéticos, la influencia del medio
ambiente (¿infecciones?) y eventos celulares.
Todos los individuos toleramos nuestros tejidos propios y la falla en este
autorreconocimiento ocasiona una respuesta autoinmune, una enfermedad autoinmune o
ambas. Los modelos animales han permitido conocer en detalle los mecanismos de esta falta
de tolerancia, en particular, el estudio de las células CD4+. De la información contenida en esta
sección aprendemos que la tolerancia a lo propio puede ser central y periférica. En la tolerancia
central, los linfocitos inmaduros que reconocen antígenos propios en los tejidos linfoides
(médula ósea, en el caso de los linfocitos B, y el timo, en el caso de las células T) mueren por

[]
 apoptosis. Los mecanismos principales de tolerancia periférica son la anergia (no hay función
inmune), la eliminación o muerte celular por apoptosis y la supresión por células T reguladoras.
En estos capítulos se puntualizan los avances logrados en la última década en el
conocimiento del desarrollo y la diferenciación de las células B, las células T, las células
dendríticas y los macrófagos, con especial énfasis en sus receptores celulares, sus productos
solubles y las vías de señalización que regulan estos procesos. Además, en años recientes se han
aclarado aspectos complejos de la respuesta inmune adaptativa, como la regulación del cambio
del isotipo de las inmunoglobulinas, la hipermutación somática y el desarrollo de las células
plasmáticas.
Las bases genéticas de las enfermedades reumáticas expuestas en el capítulo 9 nos llevan a
concluir que, en el futuro inmediato, contaremos con modelos moleculares de cada enfermedad
en que se combinen información genética y ambiental, así como sus diferentes interacciones.
Será importante definir el estado funcional de cada individuo en el contexto de su composición
genética, lo cual ya es una realidad mediante el uso de técnicas modernas a nivel de un solo
gen. Será, también, relevante para clasificar subgrupos moleculares de las heterogéneas
enfermedades que hoy diagnosticamos; ayudará también a predecirlas y a tener información
temprana sobre su desenlace y respuesta terapéutica.

j o r g e a l c o c e r va r e l a

Lecturas recomendadas
1. Middleton J, Americh L, Gayon R, Julián D, Aguilar L, Amalric F, Girard
JP. Endotelial cell phenotypes in the rheumatoid synovium: activated, angiogenic,
apoptotic and leakly. Arthritis Res Ther 2004;6:60-72.
2. Roux JD, Abbas AK. Paths to understand the genetic basis of autoimmune
disease. Nature 2005;435:584-9.
3. JianKun Zhu, XueBin Liu, Chun Xie, Mei Yan et al. T cell hyperactivity in
lupus as a consequence of hyperstimulatory antigen-presenting cells. J Clin Invest
2005;115:1869-78.
4. Feldmann M, Steinman L. Design of effective immunotherapy for human
autoimmunity. Nature 2005;435:612-9.

[]
1
estructur a y función de las
articulaciones
Diego Luis Saaibi S.

u na articulación es la unión de dos o más elementos

esqueléticos, independientemente de si son hueso o car-
C a rtíl ago
El cartílago hialino articular es una estructura de 1 a
tílago. En el cuerpo humano existen tres grandes tipos 5 mm de espesor que cubre la porción articular del hueso
de articulaciones: las que permiten un amplio rango de en las articulaciones de las diartrosis. Es un tejido muy
movimiento o diartrosis (figura 1.1), las no móviles o si- especializado que no contiene estructuras vasculares, lin-
nartrosis y las ligeramente móviles o anfiartrosis (tabla fáticas ni nervios y que está programado para soportar un
1.1).1 En las diartrosis participan diferentes estructuras, ambiente muy especial durante toda la vida del individuo.
a saber, extremos óseos, cartílago, membrana sinovial, Sus funciones primordiales son la de distribuir eficiente
cápsula articular, tendones, ligamentos y, ocasionalmen- y ampliamente las cargas que soporta, disminuyendo el
te, meniscos. Ellas, a su vez, tienen en común el con- estrés observado durante el contacto de las superficies
tar en mayor o menor grado con estructuras vasculares articulares2-4, y la de permitir el movimiento de los dos
(arterias, venas, linfáticos), nervios y sus terminaciones segmentos articulares opuestos.3,5
nerviosas, y un componente celular móvil (leucocitos); Composición del cartílago. El cartílago es una mezcla
este último puede llegar a ser el principal actor en la in- de matriz orgánica y componentes celulares. Los condro-
flamación articular. Algunas de estas estructuras, células citos representan menos del 10% del volumen del tejido.
y fibras se discuten a continuación. Por su parte, la matriz orgánica está compuesta de colá-

F i g u r a 1 . 1 . Cártilago, cápsula y hueso

de una articulación interfalángica distal,
como ejemplo de una articulación
diartrodial normal (Tomada con permiso
del American College of Rheumatology).

[]
 conceptos básicos en reumatología
T a b l a 1 .1 . T i p o s d e A r t i c u l a c i o n e s

nombre c o m p o n e n t e s a r t i c u l a r e s t i p o s d e m o v i m i e n t o ejemplo

Anfiartrosis típicas o verdaderas Superficies articulares, capa de cartílago Flexión, extensión, rotación, muy Articulación intervertebral
hialino, ligamentos periféricos, fibrocartílago limitado por ligamentos (cuerpos vertebrales y disco)
Diartroanfiartrosis Igual que el anterior, sólo que el ligamento Casi ninguno Articulación de la sínfisis púbica
cuenta con una hendidura que es una
verdadera cavidad articular
Sinfibrosis Dos extremos óseos con un sustancia fibrosa Ninguno Huesos del cráneo
interpuesta
Sincondrosis Dos extremos óseos con un sustancia Ninguno Esfenoides con la apófisis
cartilaginosa interpuesta basilar del occipital
Enartrosis Formadas por un extremo a manera de Todos: flexión, extensión, aducción, Coxofemoral y escapulohumeral
cabeza y otro a manera de cavidad abducción, circunducción y rotación
Condilartrosis Cabeza más o menos prolongada y una Todos los de las enartrosis menos Metacarpofalángicas
cavidad glenoidea rotación
Encaje recíproco Superficies articulares cóncavas y convexas Todos menos rotación Carpometacarpiana del pulgar
Trocleartrosis Mezcla de una polea y una garganta para Flexión y extensión con movimientos Femorotibial interfalángicas
la polea de lateralidad menos extensos manos
Trocoides Un cilindro óseo que da vueltas apoyado Rotación solamente Radiocubital superior e inferior
sobre un anillo osteofibroso que lo rodea
Artrodias Caras casi planas Deslizamiento Astrágalo-calcánea

geno (10% a 30% del peso neto), proteoglicanos (3% a 10% rigidez y la fortaleza durante la tensión y la baja resis-
del peso neto) y agua (60% a 87% del peso neto), junto tencia para la compresión14, propiedades que ayudan a
con una muy pequeña proporción de sales inorgánicas, mantener la estructura del cartílago durante las cargas y
lípidos y otras glicoproteinas.6,7 La distribución de la ma- los movimientos articulares.9
triz y las células varía en las diferentes capas del cartílago. Colágeno. El colágeno es la proteína más abundante
Así, la capa superficial consiste de fibras de colágeno y del cuerpo y es el componente estructural de todos los
condrocitos que se orientan en forma paralela a la super- tejidos como parte de la matriz que soporta las célu-
ficie articular (figura 1.2). En las capas intermedias, las las. La familia del colágeno en los vertebrados incluye,
fibras de colágeno se encuentran orientadas más al azar al menos, 27 tipos de colágeno y 42 tipos diferentes de
y soportan las unidades denominadas condronas, que cadenas alfa.15 De ellos, restringidos sólo al cartilago se
contienen agrupaciones de condrocitos. En las capas más encuentran los colágenos II, IX, X y XI, mientras que
profundas, las fibras de colágeno que tienen una orienta- los colágenos VI y XXI se pueden encontrar en otros
ción casi vertical se insertan en el hueso subcondral cerca tejidos.
de la zona denominada línea de unión o tidemark, con El colágeno presente en el cartílago consiste en haces
una población de condrocitos que se orienta en filas con de fibras de colágeno tipo II que rodean una fibra cen-
orientación vertical8. tral de colágeno XI y tienen en la periferia colágeno IX
Esta distribución asimétrica de células y fibras de en relación 8: 1: 1. Es secretado como un polipéptido de
colágeno a través del cartílago está en relación con las procolágeno, el cual sufre de escisión de sus porciones
funciones mismas de los condrocitos y las propiedades terminales y, posteriormente, hace uniones cruzadas que
físicas del cartílago. Se sabe que los condrocitos son célu- le permiten una conformación de triple hélice, propia de
las sensibles a los cambios de presión, mecanoeléctricos y la fibra de colágeno. Tiene un recambio extremadamente
de concentración de las sustancias en la matriz celular.9 lento que, se calcula, es mayor de 100 años.16-18
Entonces, al ser estimuladas, estas células reaccionan Existe otro tipo de colágeno denominado colágeno
con activación de los canales de iones10, cambios en su asociado con fibrillas (facit) que, presente en cantidades
citoesqueleto11, cambios en la producción de citocinas muy pequeñas, cobra importancia cuando, ligándose a
(especialmente, IL-1β e IL-4), modulación de la respuesta otros colágenos, forma estructuras y uniones estrechas
a las integrinas (especialmente, α5β1)12) y expresión de entre el colágeno, las fibrillas y su medio ambiente.19 Es
receptores para citocinas13, entre otros. La distribución de de particular importancia en la superficie articular del
las fibras, especialmente del colágeno, obedece en parte cartílago, donde mantiene indemne al cartílago cuando
a las propiedades mecánicas más importantes de éste: la éste se ve sometido a fuertes cargas de tensión.20
[]
 Estructura y función de las articulaciones

Monómero

Fluído
Intersticial

Ácido
hialurónico

Colágeno

Figura 1.2. Estructura del cartílago normal. Histología con microscopía de luz del F i g u r a 1 . 3 . Diagrama de la distribución de las
cartílago hialino; se puede apreciar la distribución asimétrica de las células en el fibras de colágeno y proteoglicanos en la matriz del
espesor del cartílago (Tomada con permiso de American College of Rheumatology). cartilago.

Proteoglicanos. Embebidas en la matriz celular, exis- las moléculas de agua y los glicosaminoglicanos, que se
ten moléculas de proteínas y polisacáridos que existen comportan entonces como un gel hidrofílico que ocupa
como monómeros o como agregados y que se denominan un volumen considerable en relación con su contenido
proteoglicanos. Los monómeros, como el agrecán, pre- de carbohidratos.
sentan una proteína central (proteína core), sobre la cual Se considera que la distribución asimétrica a través
se unen cerca de 150 moléculas de glicosaminoglicanos.21 de las diferentes capas de cartílago, del colágeno, los pro-
El queratán sulfato y el condroitín sulfato, dos glicosami- teoglicanos, los glicosaminoglicanos y el agua, es la que
noglicanos sulfatados presentes en el cartílago, son cade- permite a este tejido variar sus propiedades materiales
nas poliméricas de unidades de disacáridos repetidas en según la dirección de la carga.25 Este fenómeno, conocido
forma específica22; se distribuyen en forma heterogénea como anisotropía del cartílago, contribuye en forma muy
sobre la proteína central y producen una región rica en eficiente en la absorción y la transmisión de las fuerzas que
queratán sulfato y otra en condroitín sulfato, generando se desarrollan durante la locomoción. Finalmente, vale la
la estructura tridimensional de los proteoglicanos que pena recordar que el cartílago es una estructura dinámica
semeja al “cepillo de botella” (figura 1.3). que cambia de acuerdo con múltiples circunstancias, entre
En el cartílago, los monómeros de proteoglicanos ellas, la edad; de hecho, se espera que con el envejecimien-
forman agregados luego de unir su proteína central a la to se aumente la concentración de glicosaminoglicanos
molécula del ácido hialurónico mediante otra proteína ricos en queratán sulfato y que disminuya la relación de
denominada proteína de unión.18 La cadena de ácido carbohidratos, proteínas, condroitín sulfato y agua.26
hialurónico es una molécula de disacárido no sulfata-
do, tan larga como 4 µm, que facilita la inmovilización Tendones, c á psul a
de los proteoglicanos y le da una estructura rígida a la a rticul a r y lig a mentos
matriz extracelular.23,24 En realidad, gran parte de sus Las tres estructuras principales que limitan, estabi-
propiedades físicas se deben a la distribución espacial lizan y conectan una articulación son los tendones, los
de las moléculas de hidrógeno, oxígeno y nitrógeno, así ligamentos y la cápsula articular. Tienen una función
como a los puentes de hidrógeno que presentan cuando se predominantemente pasiva dado que los que realmente
encuentran en medios ricos en agua. Así, la facilidad para mueven las articulaciones son los músculos. Los liga-
“atrapar” moléculas de agua y sodio se traduce en hidra- mentos y la cápsula conectan una estructura ósea con
tación de los tejidos que son ricos en glicosaminoglicanos. la siguiente aumentando la estabilidad mecánica de las
Los estímulos externos pueden modular esta propiedad articulaciones y limitando el movimiento excesivo de
de hidratación; entre los más importantes está la presión la articulación. Por su parte, los tendones fijan los ex-
externa que es capaz de romper las débiles uniones entre tremos musculares al hueso transmitiendo las fuerzas
[]
 conceptos básicos en reumatología
tensoras que se traducen, finalmente, en movimiento. El tridimensional de todas estas estructuras hacen que el
contar con el tendón genera en el músculo una distancia hueso sea trabecular (poroso) o cortical (compacto).
óptima entre la masa contráctil, “cuerpo”, y los verda-
deros sitios de acción del músculo, “origen e inserción M e m br a n a si nov i a l
musculares”. La membrana sinovial se define como el tejido blando
Composición. Los tendones y los ligamentos son te- que recubre los espacios de las diartrosis, las vainas ten-
jidos conectivos densos conformados por fibras para- dinosas y las bolsas. La palabra proviene del griego syn,
lelas de colágeno que contienen pocas células y vasos con, y ovium, huevo, nombre que le dio Paracelso por la
sanguíneos. Esta disposición del colágeno permite que apariencia macroscópica del líquido presente en las articu-
los tendones soporten grandes cargas unidireccionales, laciones.28 La definición de la membrana sinovial incluye
mientras que una porción menor de fibras organizadas no sólo la capa superficial de células, sino la matriz espe-
en forma oblicua, menos paralela, le permiten al tendón cializada sobre la cual se soporta o subíntima. Este tejido
soportar las fuerzas tensoras. En sus inserciones óseas, los es una capa continua de células no adherentes distanciadas
tendones cambian gradualmente de un tejido fibroso a un incluso hasta 1-2 mm, que incluye fibroblastos y macrófa-
tejido óseo y en esta unión juega un papel importante el gos especializados predominantemente y donde no existe
colágeno XXII, como se comentó previamente.19,20 membrana basal (figura 1.4). Si bien la matriz extracelular
cuenta con elementos propios de la membrana basal, tales
Hueso como la laminina y el colágeno tipo IV, no hay entactín (una
El hueso es una de las estructuras más fuertes, más glicoproteína sulfatada de gran afinidad por la laminina),
vascularizadas, de mayor recambio y de mayor facilidad la cual une diversos componentes para conformar la mem-
de reparación y reorganización del cuerpo, que respon- brana basal. La ausencia de membrana basal le confiere a la
de rápidamente a las necesidades físicas y metabólicas sinovial una gran versatilidad en el manejo de partículas,
del individuo. Las funciones del sistema esquelético son células y solutos, desde y hacia el espacio sinovial.
las de proveer protección a los órganos internos, proveer Existen múltiples artículos clásicos que describen la
uniones de rigidez cinemática y ser sitio de unión de los rápida absorción de sustancias desde el espacio sinovial,
músculos, facilitando la acción muscular con el corres- las cuales, habiendo sido introducidas en la articulación,
pondiente movimiento corporal. Otras funciones no me- pueden ser detectadas en el espacio subíntimo al cabo de
nos importantes son la hematopoyética, la endocrina y tan sólo unas horas con su posterior ubicación subsino-
el ser reservorio de minerales y diversos oligoelementos, vial y, finalmente, su evacuación a través de los capilares
entre otras sustancias y los linfáticos.29,30 Se considera que ello obedece a un
Composición. Está compuesto de una porción sólida mecanismo pasivo de difusión libre y a otro que involucra
y otra que no lo es (médula ósea). La porción sólida, a su la fagocitosis activa. Así, las funciones de la membrana
vez, consiste de un pequeño número de células (osteo- sinovial incluyen la producción de los componentes del
citos) y matriz extracelular orgánica que la rodea, que líquido sinovial, el facilitar la nutrición del cartílago, la
conforman la unidad estructural del hueso u osteón. El absorción de sustancias desde la cavidad articular y la
rasgo más característico del hueso es su gran contenido inmunovigilancia.
de material inorgánico, en forma de sales minerales, que Estructura. Desde las descripciones clásicas de J. A.
se une íntimamente a la matriz orgánica. Key se acepta que existen tres tipos de membrana sinovial
La matriz orgánica es una combinación de colágeno según las estructuras de la subíntima: fibrosa, areolar
tipo I (principal componente de la matriz extracelular) y adiposa. 31 La sinovial areolar es quizá la forma más
entrelazado por puentes cruzados de moléculas como especializada; es un tejido prominente hacia la luz de la
la piridolina y la deoxipiridolina, proteoglicanos, res- articulación, rico en pliegues y que puede desaparecer
ponsables de cerca de sólo 5% de dicha matriz, y otras con la extensión. La capa de células puede ser de 2 a 3
proteínas no colágenas que incluyen la osteocalcina y la hileras de células, por debajo de las cuales existen capi-
sialoproteína del hueso (tabla 1.2)27. La porción mineral lares, vénulas, nervios y, en algunos casos, diversos tipos
de la materia inorgánica consiste primariamente de calcio de linfocitos. La compleja composición de la matriz le
y fósforo en forma de cristales que semejan la hidroxiapa- confiere la posibilidad de enorme extensión (capa rica
tita, y es responsable de cerca del 65% al 70% del peso del en colágeno), además de un pequeño movimiento libre
hueso seco. Hay que recordar que el agua es abundante en (capa interna con casi ausencia de colágeno). La sinovial
el hueso y es responsable del 25% del peso neto del hueso. adiposa se aprecia fácilmente tapizando los cojines gra-
La materia inorgánica hace del hueso una estructura dura sos de los repliegues laterales, aunque también se puede
y rígida, mientras que el componente orgánico le brinda ver tapizando pequeñas vellosidades; presenta capilares
flexibilidad y elasticidad. La proporción y la disposición superficiales con pequeña diversidad de células y lo usual
[]
 Estructura y función de las articulaciones
Ta b l a 1. 2 . c o m p o n e n t e s d e l a m at r i z ó s e a

nombre c o m e n ta r i o

Fibrinonectina Relativamente abundante, parece regular la diferenciación del osteoblasto

Osteonectina “Conector de hueso”; parece regular la mineralización
Trombospondina Inhibe los precursores de las células óseas
Osteocalcina Une el calcio
Proteína Gla de la matriz Inhibe la mineralización
Sialoproteína del hueso Se une a integrinas, asiste a células cancerosas
Osteopontina Aumenta la angiogénesis, lo cual puede ocasionalmente facilitar la resorción ósea
Proteína de la matriz extracelular Parece inducir osteomalacia
Biglican Función incierta

es que repose sobre un sustrato rico en colágeno, el cual se Se ha demostrado que las células B intervienen activa-
apoya, a su vez, sobre tejido graso. Finalmente, la sinovial mente en el proceso inflamatorio, son fuente de citocinas
fibrosa es muy escasa en células superficiales así como en como el TNF, migran a través del cuerpo y regulan el
el número de capilares con que cuenta; ocasionalmente, flujo de células que transitan hacia el espacio articular,
se aprecian algunas células en el intersticio. función atribuida no sólo a la regulación en la expresión
Sinoviocitos. Se han descrito dos tipos de sinoviocitos, de diversos receptores de adhesión 35, sino a la confor-
uno semejante al macrófago y otro semejante al fibro- mación de un microambiente que facilita la migración, la
blasto. Los sinoviocitos tipo macrófago (células A) son captura y la inhibición de la apoptosis de diversas células
células derivadas de la médula ósea que llegan a la arti- que intervienen en el proceso inflamatorio de la artritis36;
culación a través del torrente sanguíneo durante la em- en los modelos con ratones, la transferencia de estas cé-
briogénesis, así como en los procesos inflamatorios. Están lulas induce artritis, dependiente específicamente de los
caracterizados por contener múltiples proyecciones del sinoviocitos tipo fibroblasto y mediada por el TNF.37
citoplasma en forma de filópodos, mitocondrias, fibrillas Estos dos tipos de sinoviocitos mantienen la homeosta-
intracelulares, vesículas micropinocitóticas, un aparato sis de la articulación en la medida en que las que semejan
de Golgi prominente y numerosas vacuolas (0,4-1,5 µm el macrófago son capaces de fagocitar, liberar citocinas e
de diámetro) que contienen material granular denso.32 iniciar/perpetuar una respuesta inflamatoria; incluso, se
Los macrófagos tienen una alta expresión de esterasas postula que algunas de las células que expresan marcadores
inespecíficas, marcadores propios de los macrófagos de macrófagos se comportan como células dendríticas por
como el CD68, el CD14 y el receptor de inmunoglobuli- su expresión de moléculas tales como la CD1a, la proteína
na FcγRIIIa, entre otros. inflamatoria del macrófago 3α (o CCL20 en la nueva no-
Los sinoviocitos tipo fibroblasto (células B) son cé- menclatura) y su receptor, el CCR6, que son marcadores
lulas mesenquimatosas, avasculares, no epiteliales, que de células dendríticas inmaduras, además de la proteína de
no expresan el marcador CD45 y sí actividad de la enzi- membrana asociada al lisosoma de las células dendríticas
ma uridina difosfo-glucosa dehidrogenasa (UDPGD) y (DC-LAMP), el CD83, y la proteína inflamatoria del ma-
diversas moléculas de adhesión vascular, tales como la crófago 3β (o CCL19) y su receptor el CCR7, marcadores,
molécula de adhesión de la célula vascular 1 o VCAM- a su vez, de las células dendríticas maduras.
1. Su ultraestructura muestra escasas vacuolas de gran Estas células dendríticas tendrían un papel crítico en
tamaño, mitocondrias, vesículas micropinocitóticas y la iniciación del proceso inflamatorio en entidades tales
abundante ergastoplasma y retículo endoplásmico. Su como la artritis reumatoide, dado que tanto las células
superficie es regular, aunque aquéllas que se encuentran dendríticas maduras como las inmaduras podrían migrar
en las capas más profundas de la membrana pueden pre- desde el torrente sanguíneo e interactuar con otras células
sentar largas proyecciones citoplásmicas.32 Estos fibro- inflamatorias perpetuando la inflamación.38 Incluso, se
blastos altamente especializados parecen originarse no podría postular que, así como se ha identificado que las
sólo en las células del intersticio mismo, sino que pueden células dendríticas del intestino podrían ser reservorio de
ser reclutadas del torrente sanguíneo (por ejemplo, en las bacterias39 y que algunas subpoblaciones de leucocitos de
artritis inflamatorias). Entre sus funciones se encuentra las observadas en el intestino inflamado logran unirse al
el secretar los componentes de la matriz intersticial, el endotelio de la membrana sinovial40, las células dendríti-
ácido hialurónico y otras glicoproteínas como la glicina, cas que logren llegar a la membrana sinovial provenientes
que proveen nutrientes para el cartílago y lubricación a del intestino podrían contener gérmenes intracelulares
la superficie articular.33,34 que generaran un estímulo antigénico persistente.41-44
[]
 conceptos básicos en reumatología
La constante remodelación del tejido es una caracte- el HLADR+ estaban tanto en la membrana sinovial su-
rística propia de la sinovial. Este fenómeno está basado, perficial como en el intersticio. La concentración celular,
entre otros factores, en la presencia de las múltiples célu- en general, fue escasa aunque variable, 0 a 25 células por
las antes mencionadas y sus correspondientes citocinas, campo de gran aumento, aproximadamente 0 a 158 cel/
un equilibrio fluctuante entre la producción de enzimas mm2 con promedio de 33 por campo de gran aumento
que degradan la matriz (metaloproteinasas y catepsinas) o 47 cel/mm2.
y sus inhibidores (inhibidores titulares de las metalopro-
teinasas), además de los componentes de la matriz (co- Va s o s s a ng u í n e o s
lágenos, fibronectina, etc.). Así, las proteínas integrales Los vasos de la membrana sinovial incluyen capilares
de la membrana celular que median la adhesión interce- terminales ricamente ramificados que se ubican cerca de
lular hemofílica, como las caderinas, cobran particular la superficie de la membrana sinovial; algunos de estos
importancia. Durante el desarrollo, son las responsables capilares presentan una membrana basal fenestrada. Los
de la adecuada formación de los tejidos mientras que, en vasos pueden sufrir grandes modificaciones como parte
los adultos, lo son de la conservación de la integridad y del proceso inflamatorio, entre ellas, la de angiogénesis,
la arquitectura de los tejidos. En la membrana sinovial y la modificación del endotelio con la presencia de células
existe la caderina 11, derivada de los sinoviocitos tipo B, la endoteliales altas que recuerda las vénulas poscapilares de
cual parece ser responsable de la adecuada organización los centros germinales de los ganglios linfáticos.
de la membrana sinovial y su forma natural de reacción Por angiogénesis se conoce la formación de nuevos
en procesos inflamatorios como la artritis. capilares a partir de uno ya existente. Involucra diversos
pasos: presencia de un estímulo angiogénico adecuado,
Otras células presentes en la membrana sinovial degradación de la membrana basal, migración endotelial
Recientemente, Singh et al.45 han mostrado estudios (germinación), formación de una luz vascular provisio-
sobre la membrana sinovial de las rodillas en pacientes nal, anastomosis, síntesis de novo de membrana basal y,
sin antecedente de artritis y sin dolor articular. En este finalmente, incorporación de pericitos.46 Se considera
grupo de pacientes “sanos”, se logró identificar linfocitos que es un mecanismo fisiológico en los procesos de cre-
T CD4, CD8, macrófagos y células que expresan el HLA cimiento, reproducción y cicatrización, pero que puede
DR+. No se identificaron linfocitos B. Los linfocitos T se ser anormal en casos de neoplasia o alteraciones inflama-
observaron primordialmente en localización perivascu- torias crónicas tales como la artritis reumatoide.35
lar, mientras que los macrófagos estaban localizados en la Por otra parte, el cambio del fenotipo de los capilares
membrana sinovial superficial y las células que expresan hacia vénulas de endotelio alto parece ser el resultado de

Figura 1.4.
Membrana sinovial.
Se aprecia tejido
conectivo, adiposo y
capilares normales,
subyacentes a la capa
de recubrimiento
compuesta por
sinoviocitos (Tomada
con permiso del
American College of
Rheumatology).

[10]
 Estructura y función de las articulaciones
citocinas vasoactivas e integrinas, propias del proceso ticos, entre ellos: el receptor de hialuronato del endotelio
inflamatorio, presentes en la sinovial, que generan una linfático, un homólogo del CD44 que aparece inicialmen-
migración acelerada de las células inflamatorias.47,48 Así, te en la célula pluripotencial de la linfogénesis como su
las células endoteliales también pueden participar acti- primer marcador (también llamado LYVE-1); el prox1
vamente en los procesos inflamatorios crónicos, aunque (factor de transcripción prospero-relacionado tipo home-
aún existe discusión sobre si estos cambios preceden o box1) marcador que parece señalar la primera verdadera
son el resultado de la activación de la membrana sinovial célula linfática; D6 o β–quimiocina del receptor D6, el
durante el proceso inflamatorio.49,50 VEGFR3 (receptor-3 del factor de crecimiento derivado
Como se ha comentado previamente, estas células del endotelio vascular) y la desmoplaquina que demarcan
pueden sufrir otros cambios fenotípicos con activación, la célula endotelial madura.56
angiogénesis, apoptosis o facilitación de la filtración de
solutos o componentes celulares desde el endotelio y hacia Nerv ios
el intersticio, lo que, si bien facilita la reparación de tejidos, Las diartrosis presentan diferentes tipos de inerva-
puede también aumentar la inflamación sinovial.35,51 ción según la estructura evaluada (tabla 1.3); de hecho,
la membrana sinovial normal muestra gran cantidad de
Linfáticos terminaciones nerviosas sensitivas y simpáticas. Esta rica
El sistema linfático ayuda a drenar el líquido linfático red de terminaciones nerviosas, presentes en la sinovial
del espacio extracelular, mantiene la homeostasis de los y la articulación, interviene no sólo en la sensibilidad al
fluidos, transporta leucocitos y células presentadoras de dolor sino que facilita la propiocepción, tanto para co-
antígenos a los órganos linfáticos y es esencial en la res- nocer la posición de la articulación estacionaria como
puesta inmune a los agentes infecciosos; así, durante la durante el movimiento (o cinestesia), mientras que al-
exposición a un agente inflamatorio, los aferentes linfáti- gunos receptores responden sólo a posiciones extremas
cos son la ruta a través de la cual, y luego de la fagocitosis de la articulación o en ángulos específicos de ubicación
de antígenos, las células dendríticas migran hacia los gan- espacial de la misma.57
glios linfáticos y los órganos linfoides.52,53 Se han descrito Las terminales sensitivas de la membrana sinovial
los linfáticos en la membrana sinovial normal, pero son normal son ricas en neuropéptidos, tales como sustancia
muy difíciles de identificar en un proceso inflamatorio P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina,
como la artritis reumatoide, quizá porque son destruidos mientras que las terminaciones simpáticas se localizan
o sus marcadores estructurales modificados como parte casi exclusivamente alrededor de los vasos sanguíneos. En
de los cambios por la inflamación54 . los procesos inflamatorios se ha descrito una disminución
Recientemente, se ha controvertido la idea de que en la de la inervación en las capas superficiales de la membrana
artritis reumatoide los linfáticos se encontraban ausentes. sinovial y una menor concentración de neuropéptidos
Xu H et al., mediante el uso de tinciones inmunohisto- en las capas profundas, lo cual sugiere disminución de
químicas que identifican el receptor de hialuronato de la neuropéptidos, menor capacidad de proliferación de las
célula linfática, LYVE-1 (receptor específico de linfáticos), terminaciones nerviosas o ambas durante los episodios
han logrado demostrar la presencia de estas estructuras de inflamación.58-60
vasculares, tanto en la membrana sinovial normal como De hecho, es claro que los neuropéptidos juegan un
en la afectada por artritis reumatoide u osteoartritis.55 papel importante en los procesos inflamatorios y la lesión
Formación. Los vasos sanguíneos se desarrollan del tisular que caracteriza a la artritis. Así, el sistema nervioso
mesodermo, inicialmente como precursores de células podría influenciar la respuesta inmune e inflamatoria de
endoteliales, en un proceso denominado vasculogénesis. diferentes formas: por la liberación de neuropéptidos des-
Estos vasos crecen y se ramifican hasta su red final de de las neuronas sensoriales en los sitios de inflamación;
maduración mediante gemación y posterior ramificación por el efecto del sistema autonómico sobre los órganos
(angiogénesis). Los vasos linfáticos aparecen luego que linfoides; por la liberación de hormonas pituitarias y su
se forman los vasos sanguíneos, lo que sugiere un ori- efecto final sobre las células inflamatorias, y por la pro-
gen vascular, pero, a diferencia de los primeros, cuentan ducción de neuropéptidos por los leucocitos y las células
sólo con células endoteliales con uniones intercelulares mesenquimatosas.
débiles y no tienen fenestraciones, membrana basal ni
pericitos, lo que los hace una estructura muy permeable For m ación de l a
a las macromoléculas y a la migración de células y de c av i d a d s i n o v i a l
patógenos.56 El proceso de formación de las articulaciones sino-
En la actualidad, existen diferentes marcadores que viales ocurre entre dos segmentos opuestos de hueso y
pueden facilitar el adecuado reconocimiento de los linfá- obedece a una detallada secuencia de eventos. Luego del
[11]
 conceptos básicos en reumatología
periodo de condensación celular precondrogénica, se ob- una intrincada red local que modula, en tiempo y can-
serva la formación de la matriz del cartílago en la extremi- tidad y en forma sinérgica, la síntesis de hialuronan y la
dad en crecimiento. Esta matriz del cartílago inicialmente expresión de CD44.65
atraviesa la zona de la futura articulación para, más tarde, Migración de células hacia la membrana sinovial.
desarrollar metaplasia hacia una región no condrogéni- La membrana sinovial es una estructura altamente es-
ca denominada interzona.61 La interzona representa un pecializada que, además de permitir el tránsito usual de
centro muy activo en la expresión de señales y diversos leucocitos (procesos de vigilancia), puede reclutar rápi-
marcadores que incluyen la proteína 1 morfogénica deri- damente diversas células inflamatorias en los procesos
vada del cartílago (CDMP-1), la cual es idéntica al factor tanto de reparación tisular como de inflamación o artri-
de diferenciación del crecimiento 5 o GDF-5, las proteínas tis. El tránsito de leucocitos hacia una sinovial inflamada
morfogénicas del hueso (BMP), BMP-2, BMP-4, así como incluye la presencia de quimiocinas, sus receptores y las
sus antagonistas la cordina y la noggin.62,63 El aumento en señales de transducción que éstos generan, incluso las
la síntesis de hialuronan y la expresión de proteínas que β-arrestinas y las cinasas del receptor G que actúan como
se unen al hialuronan, tales como el CD44, delimitan la posibles autorreguladores.35
línea de la futura articulación.64 Existen moléculas que intervienen en la “captura” de
Entre los mecanismos involucrados en el desarrollo leucocitos (selectinas, CD44, CX3CR1 y sus ligandos) y
de la articulación se cuentan el movimiento y la relación otras que lo hacen en el proceso de adhesión firme de-
entre las células y la matriz intersticial.65 La presencia de pendiente de la activación (integrinas y las moléculas de
movimiento, aun por periodos tan cortos como 10 minu- adhesión intracelular, ICAM) que, finalmente, logran la
tos, genera señales intracelulares en las células sinoviales migración a través del endotelio.35,67-69 Este sistema es
semejantes a fibroblastos que pueden permanecer hasta redundante, dado que involucra múltiples ligandos para
por 24 horas y que conllevan una producción exagerada cada receptor y múltiples receptores para cada ligando,
de hialuronan y aumento en la expresión de CD44. Al y se ha observado su expresión exagerada en procesos
parecer, estos procesos están mediados por señales inter- patológicos como la artritis.
celulares que incluyen las cinasas reguladoras de señales Más recientemente, se han identificado nuevos recep-
extracelulares (ERK) 1 y 2 y las proteín cinasas activadas tores de superficie celular denominados receptores de
por mitogénesis (MAPK), entre otras.66 leucocitos semejantes a inmunoglobulina (LIR). Estos
Se considera que la concentración de hialuronan en la receptores parecen modular las interacciones con células
interzona es la que finalmente determina el desarrollo de mediante inhibidores ligados a tirosín-cinasa en forma
la cavidad sinovial. Así, una pequeña concentración de directa o luego de la interacción con los receptores Fc de
hialuronan se traduce en mayor capacidad de agregación la inmunoglobulina gamma. Entre las células que pueden
de las células, mientras que un exceso del mismo disgrega migrar a la membrana sinovial, se encuentran los linfo-
las células y genera el espacio sinovial. G. P. Dowthwait citos (T y B), los polimorfonucleares, los macrófagos, las
et al. han demostrado, también, que existe una estrecha células dendríticas y los mastocitos, entre otras.
relación entre la célula y la matriz, en lo que se considera

Ta b l a 1 . 3 . T i p o s d e I n e r va c i ó n

e s t r u c t u r a t i p o d e i n e r va c i ó n f u n c i ó n

Cápsula – Corpúsculos globulares encapsulados delgados Mecanorreceptores dinámicos y estáticos

– Corpúsculos globulares encapsulados gruesos Mecanorreceptores dinámicos y estáticos
– Plexos tridimensionales de fibras amielínicas Receptor nociceptivo
Ligamentos – Corpúsculos fusiformes encapsulados delgados Mecanorreceptores dinámicos
– Terminales amielínicas libres Receptor nociceptivo
Hueso subcondral y periostio sinovial – Terminales amielínicas libres Receptor nociceptivo
– Terminales amielínicas libres Receptor nociceptivo
Menisco – Corpúsculos fusiformes y globulares encapsulados Mecanorreceptor
– Terminales amielínicas libres Receptor nociceptivo

[12]
 Estructura y función de las articulaciones

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Homing and cellular traffic in lymph

[14]
2
fundamentos de la
inflam ación
Carlos E. Perandones
Roberto Miguel Arana

I n t r o d u cc i ó n tiltransferasa de histamina a N-metilhistamina o, por

La inflamación, que se define como la respuesta de los medio de la diamino-oxidasa, a metabolitos inactivos.
tejidos vivos a la injuria, consiste en un complejo meca- Además de los efectos inflamatorios que se detallan
nismo que involucra células, activaciones enzimáticas luego, la histamina es un importante mediador de la res-
y liberación de mediadores, cuyo resultado es extrava- puesta alérgica inmediata por interacción de alergenos
sación de fluidos, migración celular, daño e intentos de con la IgE, un regulador de la secreción ácida gástrica
reparación tisular por medio del cual un tejido intenta por medio de sus receptores H2 y un neurotransmisor
defenderse.1 Actualmente se acepta que existen en biolo- del sistema nervioso central con mayor concentración de
gía ejemplos de agresión que no son seguidos por inflama- receptores en el hipotálamo. En la actualidad, se acepta
ción; tal es el caso de la muerte celular programada que la existencia de, por lo menos, tres receptores: los H1 que
sucede luego de la acción de algunas noxas y que carece median la mayoría de las respuestas inflamatorias, los
de la típica respuesta inflamatoria. H2 que regulan fundamentalmente la secreción gástri-
En un número significativo de enfermedades reumá- ca, aumentándola, y los H3 que juegan una función re-
ticas, la inflamación es el mecanismo fisiopatológico pre- gulador o de feedback en diferentes tejidos; se localizan
ponderante aun cuando se desconozca la noxa inicial. esencialmente en terminales nerviosas centrales y en el
A continuación, se describen en forma separada los sistema cardiovascular. Los tres receptores se acoplan a
efectores de la inflamación y se debe aceptar que cualquier la proteína G y su activación conduce a la disminución
respuesta inflamatoria es el resultado de su interacción y, del flujo de calcio intracelular.
en particular, que la importancia relativa de cada uno de La histamina, además de sus efectos directos sobre los
ellos es lo que determina su peculiaridad. mecanismos fisiopatológicos de la inflamación, es capaz
de aumentar la producción local de prostaglandinas y
oxido nítrico, que son también mediadores de la respuesta
Efec tor es de l a inflamatoria.
infl a m ación El efecto vasodilatador es mediado fundamental-
mente por estimulación de receptores H1 y, secundaria-
Solubles. Aminas vasoactivas mente, por los receptores H2 localizados en el músculo
Histamina o β-aminoetilimidazol vascular, que son también parcialmente responsables
La histamina es sintetizada a partir de la histidina por de dicha respuesta. La histamina no sólo induce vaso-
medio de una enzima que se puede inducir, la L-histidina dilatación directa sobre los vasos sino que, además, es
decarboxilasa, y se almacena predominantemente en los capaz de inducir vasodilatación indirecta por medio del
gránulos secretorios de las células cebadas o mastocitos efecto sobre las terminales nerviosas. El aumento de la
en los tejidos y en los basófilos en la sangre. Su concentra- permeabilidad capilar es mediado esencialmente por la
ción es, por lo tanto, mayor en los tejidos con alta cantidad acción sobre los receptores H1, al inducir la contracción
de estas células, como la mucosa bronquial e intestinal de las células endoteliales y permitir el paso de proteínas
y la piel. A su vez, se metaboliza por medio de la N-me- plasmáticas y fluidos, con la formación de edema. Esta
[15]
conceptos básicos en reumatología
permeabilidad, sumada al reclutamiento de células de la que conduce a la generación de cininas activas. Esta acti-
sangre mediado por la expresión exagerada de moléculas vación es inducida por una variedad de causas tales como
de adhesión que induce, es uno de los pasos esenciales de daño tisular, infecciones o reacciones alérgicas.2,3
la respuesta inflamatoria. Otras acciones conocidas, de Estos polipéptidos activos se originan por clivaje del
diferente importancia en la respuesta inflamatoria, son el cininógeno plasmático, originado en el hígado. Se cono-
efecto sobre las terminales nerviosas que produce dolor, cen dos cininógenos, uno de alto peso molecular (high
una acción inotrópica y cronotrópica sobre el corazón, la molecular weight, HMW) y otro de bajo peso molecular
broncoconstricción y la capacidad de contraer el músculo (low molecular weight, LMW). El primero es sustrato de
liso del tubo digestivo y el útero. Algunas funciones de la proteasas plasmáticas y tisulares, mientras que el segundo
histamina se encuentran sintetizadas en la tabla 2.1. es solamente sustrato para la síntesis de cininas tisulares.
Si bien varias proteasas pueden generar cininas, las más
Serotonina o 5-hidroxitriptamina específicas, capaces de liberar bradicinina y calidina, son
La serotonina es sintetizada a partir del aminoácido llamadas calicreínas. Éstas, a su vez, surgen de precur-
triptófano por medio de la enzima triptófano hidroxilasa, sores plasmáticos, llamados precalicreínas plasmáticas
seguida por la acción de la L-5 triptófano decarboxilasa. que se originan en el hígado, o bien de precursores tisu-
La principal vía de degradación es mediante la mo- lares, llamados precalicreínas tisulares que están regu-
noaminooxidasa (MAO), especialmente el tipo A, cuyo lados localmente, por ejemplo, por hormonas específicas
producto final es el ácido 5-hidroxindolacético (5HIA). o neurotransmisores. La conversión de precalicreínas a
Por otro lado, las plaquetas que no sintetizan serotonina, calicreínas es también mediada por proteasas. La más
captan de nuevo la disponible en plasma, contribuyendo importante en la conversión de la precalicreína plasmá-
a la disminución o al cese de su actividad. tica es el factor XII de la coagulación, o factor Hageman,
La serotonina se encuentra en mayor concentración que suele activarse por contacto y que muestra un punto
en las células enterocromafines del tubo digestivo, espe- en común entre la cascada de coagulación y estos impor-
cialmente en el duodeno, en las plaquetas y en regiones tantes mediadores de la inflamación.
del sistema nervioso central donde actúa como neuro- El catabolismo principal de las cininas es por acción
transmisor y neuromodulador. de carboxipeptidasas, conocidas como cininasas y, se-
Esta amina actúa por medio de 15 subtipos de recep- cundariamente, por acción de la enzima convertidora
tores, por lo menos, que se agrupan en 4 grupos funcio- de angiotensina, especialmente sobre la bradicinina. La
nales, conocidos como 5-HT1 a 5-HT4. Estudios recientes vida media plasmática de las cininas es muy corta y son
identificaron los grupos de receptores 5-HT5 a 5-HT7, capaces de ser depuradas rápidamente en el paso por te-
pero su función es aún desconocida. Los 5-HT1, 5-HT2 jidos ricos en estas enzimas.
y 5-HT4 son miembros de la superfamilia de receptores La bradicinina, cuyo nombre deriva de la capacidad
acoplados a la proteína G, mientras que el 5-HT3 es un de inducir lentamente contracciones del músculo liso,
receptor ligado a los canales iónicos. es un nonapéptido y la calidina o lisil-bradicinina es un
Entre los múltiples efectos atribuidos a la serotonina decapéptido semejante a la bradicinina con el agregado
por la importancia en los mecanismos inflamatorios, de- de un aminoácido lisina.
ben mencionarse el aumento de la agregación plaqueta- Las cininas actúan a través de dos receptores especí-
ria, el efecto vasoconstrictor, la contracción del músculo ficos denominados B1 y B2. Los receptores B2 son los más
bronquial, el efecto inotrópico y el cronotrópico sobre el abundantes y responsables de la mayoría de los efectos de
corazón. Sobre el músculo liso intestinal su efecto es de las cininas en condiciones fisiológicas, pero los receptores
contracción o relajación, según la diferente distribución B1 son capaces de expresarse exageradamente en presen-
de los receptores en cada segmento; y entre los inductores cia de inflamación, en cuyo caso su efecto pasa a ser el
de liberación digestiva más importantes se encuentran la predominante. El B2 pertenece al grupo de los receptores
acetilcolina, la noradrenalina, el pH y la presión intralu- acoplados a la proteína G.
minal. Las funciones involucradas en la inflamación se Las cininas son poderosos inductores de dolor, por
encuentran sintetizadas en la tabla 2.1. acción directa sobre las terminales sensitivas y por acción
indirecta mediante la liberación de mediadores como la
Cininas sustancia P. Otros efectos atribuidos a las cininas, y de
El nombre de cininas se ha adoptado para todo un importancia en la fisiopatología de la inflamación, son la
grupo de péptidos autacoides, y calidina y bradicinina se capacidad de inducir vasodilatación o vasoconstricción,
refieren a los componentes plasmáticos del mismo. efecto dual que depende del estado del vaso. En los vasos
Su síntesis, esquematizada en la figura 2.1, se produce sanos produce dilatación, mientras que en los dañados
por activación de una cascada de reacciones proteolíticas produce vasoconstricción. Otro efecto significativo es la
[16]
 Fundamentos de la inflamación
T a b l a 2 .1 . F u n c i o n e s d e l a s a m i n a s va s oac t i va s y d e l a s c i n i n a s

h i s ta m i n a serotonina cininas

Vasos Vasodilatación Vasoconstricción Vasodilatación o vasoconstricción

Aumento de la permeabilidad Aumento de la permeabilidad
Corazón Inotrópico Inotrópico Cronotrópico
Cronotrópico Cronotrópico Cardioprotección de isquemia
Bronquio Broncoconstricción Broncoconstricción Broncoconstricción
Intestino Contracción Contracción o relajación Contracción
Útero Contracción Contracción Contracción
Sistema nervioso periférico Estimulación de las terminales nerviosas Estimulación de las terminales nerviosas Estimulación de las terminales nerviosas
Sistema nervioso central Neurotransmisor Neurotransmisor Aumento de la permeabilidad
de la barrera hematoencefálica
Otros Aumenta la secreción gástrica Aumenta la agregación plaquetaria Aumenta la secreción de sustancia P,
Aumenta la secreción de óxido histamina, óxido nítrico y prostaglandinas
nítrico, cininas y prostaglandinas Activa los osteoclastos
Atopias Espermatogénesis

F i g u r a 2 .1 . S í n t e s i s d e l a s C i n i n a s cir secreción de IL-1 y factor de necrosis tumoral alfa

(TNF-α) entre otros, así como también la liberación de
A. Cininas plasmáticas histamina de sus depósitos naturales. Algunas funciones
Inhibidor C1 inflamatorias se encuentran sintetizadas en la tabla 2.1.
A2Macroglobulina Se ha postulado que las cininas tienen una función
Cininógeno significativa en la fisiopatología de enfermedades reumá-
(HMW)
ticas específicas como la artritis reumatoide, al igual que
en el aumento de la reabsorción ósea en algunos estados
Calicreína
Factor XII (Proteasas) plasmática inflamatorios crónicos.4

Precalicreína Productos del ácido araquidónico

Contacto Cinina
Prostaglandinas y leucotrienos
B. Cininas tisulares Su síntesis a partir de los lípidos presentes en las mem-
branas celulares se ha esquematizado en la figura 2.2. La
Cininógeno biosíntesis de los eicosanoides se inicia por la activación
(HMW)
(LMW) de la fosfolipasa A2 y la liberación de ácido araquidónico
a partir de los fosfolípidos de membrana. Posteriormente,
Proteasas locales Calicreína por acción de las ciclooxigenasas (COX) o PGH2 sintetasas,
tisular
se transforma en prostaglandinas (PG) y tromboxano; o,
Precalicreína por acción de la lipooxigenasa, en leucotrienos. Los leuco-
trienos están involucrados fundamentalmente en la fisio-
Cinina patología del asma y exceden el interés de este capítulo.
En 1991, se demostró la existencia de dos isoenzimas de
Aldosterona, andrógenos, vagal.
ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), si bien había evidencias
que sugerían la presencia de otras ciclooxigenasas muchos
contracción bronquial y la contracción del músculo liso años antes. La ciclooxigenasa es una enzima limitante en
intestinal y uterino. Las cininas plasmáticas aumentan la síntesis de prostaglandina al convertir el ácido araqui-
la permeabilidad en la microcirculación de las vénulas, dónico en PGH2. Actualmente, se acepta la existencia, al
generando separación de las células endoteliales y au- menos, de tres isoformas de esta enzima (COX-1, COX-2,
mentando la presión hidrostática, lo que conduce a la COX-3); algunas de sus diferencias se encuentran esque-
formación de edema. La estimulación de algunas células matizadas en la tabla 2.2. La COX-1 se expresa en forma
inflamatorias por parte de las cininas es capaz de indu- constitutiva y cumple un papel importante en la fisiología
[17]
conceptos básicos en reumatología
Figura 2.2. Sintesis de Eicosanoides de la endoperóxido sintetasa de prostaglandina. La PGE2
es, a su vez, capaz de inducir IL-6.
Fosfolípidos
Otras prostaglandinas en la zona de inflamación son
la PGF2α, la PGD2, la prostaciclina y el tromboxano A2
Fosfolipasa A 2
(TXA2). La concentración de estos productos no supera
el 25% de la de la PGE2. La prostaciclina es el más impor-
tante de éstos; es un potente vasodilatador, tiene efecto
hiperalgésico, en el endotelio es antitrombótico y en la
Acido araquidónico
mucosa estomacal cumple una función citoprotectora. En
Ciclooxigenasa 5 Lipooxigenasa
la tabla 2.3 se encuentran esquematizadas las funciones
de las principales prostaglandinas.
PGH2 Leucotrienos (LTB4)
La conversión de PGH2 a PGE2 está mediada por una
enzima recientemente identificada y conocida como PGE2
sintetasa. Al igual que las ciclooxigenasas, se conoce una
PGE2 sintetasa constitutiva y una PGE2 sintetasa que pue-
Prostaglandinas
(PGE2 PGI2 TXA2) de ser inducida por estímulos inflamatorios como IL-1ß y
TNF-α. La primera se encuentra en el citoplasma, mien-
tras que la segunda, en la membrana perinuclear.
Evidencias recientes muestran que el producto final
de los tejidos, ya que genera prostaglandinas que inter- del metabolismo de PGD2, el 15-deoxi-∆12,14-PGJ2 (15d-
vienen en la homeostasis de los mismos. La COX-2 está PGJ2), tiene propiedades antiinflamatorias. Puesto que
casi ausente en condiciones fisiológicas y se expresa en tanto la PGE2 como la PGD2 son los productos del ca-
forma exagerada por estímulos inflamatorios y factores tabolismo de una ciclooxigenasa común, la cantidad de
de crecimiento entre otros, si bien, como muestra la tabla cada una depende de la eficiencia relativa de sus sintetasas
2.2, las cantidades constitutivas en el sistema nervioso específicas en diferentes condiciones. La modulación de
central, el endotelio y el riñón, explican algunas de sus la expresión y la actividad de estas enzimas podría ser un
funciones aceptadas actualmente. Así, se ha involucrado blanco terapéutico de mayor especificidad en el futuro.7
en la fisiopatología de enfermedades neurológicas, en la
regulación del flujo plasmático renal, en el efecto gonado- Óxido nítrico
trófico preovulatorio del folículo ovárico y en la expresión El óxido nítrico es un radical débil, sintetizado a partir
exagerada de distintos tumores. de la L-arginina por medio de una familia de enzimas
Hace más de treinta años, Flower y Vane postularon denominada sintasa de óxido nítrico (SON) virtualmente
la presencia de una tercera ciclooxigenasa al estudiar el en cualquier célula mamífera, pero fundamentalmente
efecto del acetaminofén sobre la síntesis de prostaglandi- en neuronas, macrófagos, neutrófilos, plaquetas, células
nas en el sistema nervioso central.5 Recientemente, esta endoteliales y músculo liso. Se conocen hoy tres isoformas
tercera isoforma, COX-3, fue clonada y muestra caracte- de sintasa de óxido nítrico, dos de ellas son constitutivas
rísticas catalíticas semejantes a la COX-1 y COX-2, pero (cSON), producidas en neuronas (SON1 o nSON) y en el
a diferencia de ellas, predomina en el sistema nervioso endotelio (SON3 o eSON), y una forma que se puede in-
central, es citoplasmática y es capaz de ser inducida por ducir (SON2 o iSON) y responsable de la gran producción
antiinflamatorios.6 El siguiente paso metabólico es la de óxido nítrico durante la inflamación. Las sintasas de
conversión de PGH2 en diferentes prostaglandinas, por óxido nítrico constitutivas son críticas para la fisiología
medio de enzimas recientemente identificadas. normal, ya que este óxido nítrico sirve para mantener
La PGE2 es el eicosanoide predominante en la infla- una adecuada perfusión, regular la permeabilidad mi-
mación humana. Es capaz de producir vasodilatación, crovascular, modular la agregabilidad plaquetaria y su
eritema y, sin bien no es capaz per se de producir dolor, adhesión endotelial, y regular la adhesión leucocitaria al
hay evidencias que sugieren que sensibiliza los recepto- endotelio; así es como su inhibición es capaz de causar
res para la acción de mediadores del dolor, de la misma daño tisular. A la inversa, la producción de óxido nítrico a
manera que lo hace con receptores para la acción de la partir de iSON es capaz de producir lesión en condiciones
histamina y la cinina. Además, su síntesis es capaz de fisiopatológicas, lo cual sugiere un efecto dual del óxido
aumentar por acción de estos dos últimos mediadores. nítrico. Debe destacarse que este paradigma de los efec-
Es un potente pirético. Su producción es estimulada por tos del óxido nítrico ha sido puesto en duda en modelos
IL-1, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el recientes de inflamación y seguramente su papel debe
factor de crecimiento epidérmico a través de la inducción ser diferente en situaciones de inflamación aguda versus
[18]
 Fundamentos de la inflamación
Ta b l a 2 . 2 . C i c l o ox i g e n a s a s

I s o f o r m a s d e c i c l o o x i g e n a s a

COX - 1 COX - 2

Constitutiva Sí Sí
(en la mayoría de los tejidos) (sistema nervioso central, riñón, endotelio)
Se puede inducir No Sí
(por inflamación, cambios hemodinámicos,
deprivación salina, gonadotrofinas)
Inhibición Responsable de los efectos adversos de los AINE Responsable de los efectos terapéuticos de los AINE
Peso molecular 71 kd 70 kd
Secuencia aminoácidos Similitud del 60% con COX-2 Similitud del 60% con COX-1
Ácido acetilsalicílico Acetila la serina 530 Acetila la serina 516 (altas dosis)
Enzima acetilada No puede metabolizar el ácido araquidónico Puede metabolizar el ácido araquidónico
Km y Vmax para el ácido araquidónico Similar Similar
Expresión exagerada Tumores de colon y próstata, mama, poliposis familiar,
folículo ovárico preovulatorio
AINE: antiinflamatorios no esteroideos

Ta b l a 2 . 3 . Ef e c t o d e l a s p r o s t a g l a n d i n a s p r i n c i p a l e s

P r o s t a g l a n d i n a ( PGE 2 ) P r o s t a c i c l i n a ( PGI 2 ) T r o m b o x a n o ( T XA 2 )

Dolor Sí Sí Sí
Vasos Vasodilatación o vasoconstricción Vasodilatación Vasoconstricción
Plaquetas -- Disminuye adhesividad Aumenta adhesividad
Eritema Sí Sí --
Secreción gástrica Disminuye Disminuye --
Bronquios Broncodilatación Broncodilatación Broncoconstricción
Circulación pulmonar Vasodilatación Vasodilatación Vasoconstricción
Ductus arteriovenosos Cierre -- Cierre
Renina Liberación Liberación --
Otros efectos Fiebre
Angiogénesis
Natriurética
Contracción del músculo intestinal y uterino
Inducción del parto
Ovulación

inflamación crónica. La iSON es inducida por otros me- del citocromo C, modulando así las cadenas enzimáti-
diadores de inflamación, como histamina, cininas, IL-1, cas de respiración mitocondrial. Al igual que el pH y la
IL-17 y el TNF-α, lo cual sugiere mecanismos de perpe- temperatura, entre otros, es también capaz de desplazar
tuación del daño en condiciones de inflamación. Por su la curva de disociación de la hemoglobina, intervinien-
parte, el óxido nítrico es capaz de estimular o inhibir la do así en el aporte de O2 a los tejidos. En conjunto, esto
síntesis de prostaglandinas, según la concentración del muestra que el óxido nítrico es un factor importante en
primero, en pequeñas cantidades estimula y en grandes el mantenimiento de la integridad del flujo en la micro-
cantidades inhibe. circulación, elemento crítico hoy de la fisiopatología de
El óxido nítrico en la microcirculación es capaz de la sepsis, a tal punto que su producción excesiva, al me-
regular la permeabilidad capilar, producir vasodilatación, nos en dichos modelos, sugiere que tiene algún efecto
es antiagregante plaquetario, actúa sobre la deformabi- de protección de la microvasculatura.8,9 En tejidos espe-
lidad de los eritrocitos y la adhesividad de las plaquetas cíficos como, por ejemplo, el digestivo, el óxido nítrico
y los leucocitos, y, además, es un inhibidor de la oxidasa regularía la permeabilidad epitelial; así, el producto de
[19]
conceptos básicos en reumatología
las sintasas de óxido nítrico constitutivas mantendría la Complemento
barrera de la mucosa intacta y su disfunción intervendría Se describe detalladamente en el capítulo 5 de este
en los mecanismos fisiopatológicos de las enfermedades libro. Este conjunto de proteínas y reguladores, activados
inflamatorias intestinales10 y, también, jugaría un papel por las vías clásica, alternativa o de lectina, tiene como
en el compromiso pulmonar de la escleroderma.11 Ade- funciones principales la capacidad de liberar mediadores
más de los mecanismos descritos en la inflamación, no (anafilactoides), atraer células circulantes (quimiotácti-
deben olvidarse sus funciones antioxidantes; así es como cas), adherirse a las membranas celulares para facilitar
reacciona rápidamente con el superóxido para inactivar su fagocitosis (opsonizante) o inducir cambios en las
sus actividades biológicas, disminuye la migración de membranas que facilitan su lisis (líticas), todas funciones
neutrófilos, fuente principal de oxidación en sitios de centrales de cualquier respuesta inflamatoria.
inflamación, e inhibe la oxidasa de NADPH, el sistema
generador de superóxido encontrado primariamente en Células
los fagocitos. Se describen en detalle en el capítulo 3 de este libro.
Las células juegan un papel central en la respuesta infla-
Moléculas de adhesión matoria por tres motivos. Primero, tienen capacidad para
El papel principal de estas substancias (ver capítulo 4) identificar partículas extrañas y fagocitarlas (neutrófilos
es el de permitir la llegada y la localización de las células o monocitos) induciendo la formación de fagolisosomas,
inflamatorias al tejido. Esto se realiza por la interacción que inician el proceso de degradación enzimático de los
de moléculas de adhesión presentes en las células circu- agentes extraños. Segundo, tienen capacidad de liberar
lantes de la sangre con su complementaria presente en el productos químicos al medio inflamatorio, que contri-
endotelio vascular. Su expresión se encuentra regulada buyen al daño tisular (proteasas, radicales superóxidos),
por varios de los mediadores previamente descritos y al- así como también la producción y la liberación de media-
gunas jugarían un papel central en ciertas enfermedades dores (citocinas, serotonina, histamina). Tercero, actúan
reumáticas.12 como células presentadoras de antígeno para iniciar una
respuesta inmune más específica.
Citocinas
Como se puede apreciar en los capítulos 6 y 7, algunas Infl a m ación aguda
citocinas intervienen en los procesos de maduración de y crónic a
las distintas líneas celulares que posteriormente partici- La inflamación aguda es la respuesta inflamatoria ini-
pan en los fenómenos inflamatorios (factor estimulante cial a las noxas, generalmente virulentas como gérmenes
de colonia de granulocitos, IL-3). Otras tienen efectos más piógenos o cristales. Se caracteriza esencialmente por
específicos en la respuesta inmune que sigue a la presen- una reacción vascular e infiltración de los neutrófilos y
tación antigénica y sus consecuentes activaciones (IL-2, macrófagos. Ésta, a su vez, puede evolucionar a formas
IL-4, INFγ). Finalmente, otras intervienen en los distintos crónicas.
pasos de las respuestas inflamatorias con características La inflamación crónica es la respuesta a noxas de otro
específicas como la estimulación de la angiogénesis (IL- tipo, como la secundaria a infecciones intracelulares
8), la expresión exagerada de moléculas de adhesión (IL-1, como la tuberculosis o la que sigue a respuestas inmu-
IL-8), la proliferación fibroblástica (factor de crecimiento nes específicas. Así, los infiltrados característicos son los
derivado de plaquetas), la disminución (IL-4) o aumento linfocitos, plasmocitos y macrófagos, acompañados de
(IL-17) de las metaloproteinasas, la inducción de cola- proliferación fibroblástica.
genasas (IL-1, TNF-α), la quimiotaxis de los eosinófilos Debe entenderse que esta división es, a veces, arbitra-
(IL-5) o de los neutrófilos (IL-1, IL-8), la producción de ria ya que suelen encontrarse elementos de ambos tipos
reactantes de fase aguda (IL-6, IL-11), la fiebre (IL-1), de inflamación, muchas veces simultáneamente.
etc.1,13 Muchas de ellas han sido responsabilizadas como
centrales en la fisiopatología de enfermedades inflamato-
rias y potenciales blancos terapéuticos.13-18

[20]
 Fundamentos de la inflamación

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[21]
3
Células del
sistem a inmune
Gloria María Vásquez D.

I n t r o d u cc i ó n las células T en roedores.2 El estudio de estas células en

La respuesta inmune en los vertebrados puede catego- humanos ha sido más difícil por la falta de marcadores
rizarse como respuesta inmune innata y respuesta inmu- y de conocimiento de las condiciones de crecimiento de
ne adaptativa. La respuesta inmune innata está mediada este tipo de células. Las evidencias obtenidas hasta hoy
por los macrófagos, las células dendríticas y, en general, posicionan las células dendríticas como derivadas de un
por todas las células con capacidad de ser presentadoras complejo linaje cuya responsabilidad es orquestar el sis-
de antígeno. La inmunidad innata se caracteriza por una tema inmune. Esta afirmación se basa en el conocimiento
respuesta rápida, lo que la hace muy importante en las de que ellas son las encargadas de destruir el material
fases tempranas de las infecciones. Por su parte, la res- “peligroso”, como el resultante de las infecciones, de las
puesta inmune adaptativa está mediada por los clones de células tumorales y otros, pero además existen evidencias
linfocitos B y T y se caracteriza por su especificidad y su de su participación en el mantenimiento de la tolerancia
capacidad de memoria.1 central y periférica3,4 (figura 3.1).

Célul a s de l a r espuesta Localización y características

i nmune i nn ata Las células dendríticas están presentes en los órganos
Las células de la respuesta inmune innata son conoci- linfáticos, en los epitelios de la piel y de los órganos di-
das como células especializadas presentadoras de antíge- gestivo y respiratorio, así como en la mayor parte de los
no. Constituyen una población de células encargadas de órganos parenquimatosos. Estas células se identifican
captar microorganismos y otros antígenos, presentarlos morfológicamente por sus proyecciones membranosas
a los linfocitos y proporcionales señales que estimulen o espiculadas. Como células presentadoras de antígeno,
la proliferación y la diferenciación de los linfocitos. Por están bien equipadas con moléculas del complejo ma-
acuerdo, el término células presentadoras de antígeno yor de histocompatibilidad clase I y clase II, y con una
suele referirse a unas células que presentan antígenos a buena cantidad de correceptores en la superficie celular,
los linfocitos T. El tipo más importante de células pre- requeridos para la activación de las células T. Su capaci-
sentadoras de antígeno que interviene en el inicio de la dad de activar las células T “vírgenes” sobrepasa otras
respuesta celular T es la célula dendrítica. Los macrófagos células presentadoras de antígeno como los monocitos
presentan antígenos a los linfocitos T durante las res- o las células B.4
puestas inmunitarias celulares y los linfocitos B actúan Aún después de muchas controversias se ha aceptado
como células presentadoras de antígeno para los linfoci- que existen diferentes vías de desarrollo de las células
tos T cooperadores durante las respuestas inmunitarias dendríticas regidas por las citocinas; de ellas se derivan
humorales. células dendríticas con habilidades especializadas que
estimulan o inhiben el sistema inmune (figura 3.1).
Célul a s dendr ític a s Partiendo de las células CD34+, en el linaje mieloide
Las células dendríticas se describieron hace más de de las células dendríticas se pueden desarrollar dos vías.
treinta años como potentes activadores de la función de Una de estas vías conduce a las células dendríticas deri-
[23]
conceptos básicos en reumatología
F i g u r a 3 .1 . L i n a j e d e l a s c é l u l a s d e n d r í t i c a s

CD14+ Célula dendrítica

Progenitor Antígeno leucocitario mieloide
linfoide cutáneo (CLA) (Células de Langerhans)
CD34+

Precursor DC
plasmocitoide CD34+
Célula dendrítica
Célula B Progenitor mieloide
mielodendrítico

Célula T

Célula NK
Megacariocito

Célula
dendrítica Granulocito
Eritrocitos

Plaquetas Monocito

vadas de monocitos, conocidas también como derivadas léculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I
de células CD14+ o DC1. La segunda vía mieloide pro- o II ni de moléculas coestimuladoras. Son presentadoras
duce células dendríticas independientes de CD14 y son de antígeno pobres, pero muy eficientes en los procesos de
conocidas como células de Langerhans.5 captación y procesamiento del antígeno. Por otro lado7, las
Además, existe un tercer grupo de células dendríti- células dendríticas maduras expresan altos niveles de clase
cas menos conocido, denominado plasmocitoide. Estas I y II y de moléculas coestimuladoras, pero su capacidad
células dendríticas pierden en su superficie marcadores de ingerir o procesar antígenos es muy pobre.2,8
asociados a las células B y presentan moléculas no clásicas En la actualidad se considera que las células den-
más asociadas con las células T (CD4 y CD38) y marca- dríticas son las células presentadoras de antígeno más
dores mieloides (CD123 y CD68). Se conocen también eficaces para desencadenar las respuestas primarias de
como DC2 y son indistinguibles morfológicamente de las los linfocitos T, por varias razones. Primero, las células
células dendríticas mieloides. Su capacidad de producir dendríticas están localizadas estratégicamente en los
IFN a/b, las ha posicionado como las células productoras puntos comunes de entrada de microbios y antígenos
de este tipo de citocinas en los humanos y desempeñan extraños, y en los órganos que pueden ser colonizados.
funciones muy importantes para conectar la inmunidad Segundo, las células dendríticas expresan receptores
innata con la adaptativa.4 que las capacitan para capturar microbios o antígenos.
La distribución diferencial de los receptores immuno- Tercero, estas células migran de manera preferente a las
globulin-like transcript-like y de los receptores de reco- zonas T de los ganglios linfáticos, a través de los cuales
nocimiento de patógenos (PRR), tales como los toll-like circulan los linfocitos T vírgenes en busca de antígenos
(TLR), ha permitido también establecer diferencias de extraños. Cuarto, las células dendríticas maduras expre-
linaje y funcionales entre las dendríticas plasmocitodes san coestimuladores, que son necesarias para activar los
y las dendríticas mieloides.6 linfocitos T vírgenes.

Funciones de las células dendríticas Células dendríticas y algunas

Las funciones de las células dendríticas se han relacio- enfermedades autoinmunes
nado con sus estados de madurez. Las células dendríticas Aún existe mucho por aclarar respecto a la partici-
mieloides inmaduras no expresan un buen número de mo- pación de las células dendríticas en el desarrollo de la
[24]
 Células del sistema inmune
artritis reumatoide. Los hallazgos recientes describen del plexo coroideo, macrófagos de la glándula sinovial)
anormalidades en el desarrollo y la función de las células o libres en los espacios titulares (macrófagos alveolares).
dendríticas en esta entidad. El fenotipo de estas células varía mucho y depende del
En la circulación se observan niveles elevados de célu- microambiente (tabla 3.1).11
las dendríticas mieloides inmaduras (CD34+CD33+), pero
en el tejido sinovial estas células se maduran y contrastan Función en la respuesta inmune
con las encontradas en el líquido sinovial, las cuales son La captación de los antígenos por los macrófagos es
predominantemente inmaduras. La presencia de células el primer paso en el procesamiento del antígeno, lo que
dendríticas maduras en el tejido sinovial podría indicar conduce finalmente a una respuesta inmune específica
que se está induciendo una respuesta de tipo Th1, la más con producción de anticuerpos. El macrófago procesa
frecuentemente descrita en artritis reumatoide.9 el antígeno en forma inespecífica y lo presenta para ser
En el lupus, se plantea que la presentación cruzada, reconocido por las células reactivas específicas para el
por células dendríticas, de antígenos contenidos en cuer- antígeno (figura 3.2).
pos apoptóticos y removidos de la circulación podría ser Los macrófagos producen factores que contribuyen
el evento que explique la formación de autoanticuerpos a la inducción y la expresión de la respuesta inmune y,
y la producción de IFNa, una citocina que cada vez se también, a la respuesta inflamatoria. Además, secretan
ve más implicada en la patogénesis del lupus eritematoso más de 100 sustancias biológicamente activas. Estas sus-
sistémico. tancias incluyen metaloproteinasas, enzimas lisosómicas,
prostaglandinas y leucotrienos, todos los componentes de
Mono ci tos/m acrófag os la vía alterna del complemento, factor tisular, activador
El macrófago es la célula fagocítica por excelencia y del plasminógeno y su inhibidor.
es la célula más grande del sistema linfoide. A los ma- La generación de reactivos intermediarios del oxígeno
crófagos de la sangre se les llama monocitos y a los de y del nitrógeno constituye una función especializada de
los tejidos, histiocitos. El núcleo del macrófago es bilo- las células mieloides y un elemento fundamental en el
bulado y en su citoplasma contiene una gran variedad arsenal de defensa del hospedero.
de organelos que incluyen el retículo endoplásmico, el Los reactivos intermediarios del oxígeno resultan de la
complejo de Golgi, las mitocondrias, los ribosomas y las activación de la NADPH oxidasa, un complejo molecular
vacuolas fagocíticas. Los macrófagos invaden los sitios de ensamblado en la membrana plasmática después de la
inflamación después de los polimorfonucleares y limpian translocación de sus componentes desde el citoplasma.
los tejidos de residuos necróticos. La capacidad digestiva Este complejo enzimático reduce el oxígeno molecular
de los macrófagos es más efectiva que la de los polimor- a radicales superóxido por la adición de un electrón. La
fonucleares.10 producción de los reactivos intermediarios del oxígeno
determina la actividad microbicida del macrófago.10
Subpoblaciones La sintasa de oxido nítrico cataliza la reacción de L-
Las subpoblaciones de macrófagos pueden diferenciar- arginina más oxígeno molecular para formar citrulina y
se por marcadores de superficie, apariencia morfológica oxido nítrico, el cual posee una vida media muy corta. Se
y localización tisular. Los macrófagos maduros pueden han identificado tres formas de sintasa de óxido nítrico.
encontrarse en el tejido conectivo y en el intersticio de Dos de ellas, la sintasa de óxido nítrico 1, también cono-
muchos órganos (histiocitos). Además, pueden localizar- cida como sintasa de óxido nítrico N o sintasa de óxido
se en el subendotelio (sinusoides hepáticos, células de Ku- nítrico neuronal, y la sintasa de óxido nítrico E, también
pffer, sinusoides adrenales), en el subepitelio (macrófagos conocida como sintasa de óxido nítrico endotelial. Se ex-

T a b l a 3 .1 . S u b p o b l a c i o n e s d e m a c r ó f a g o s

S u b p o b l a c i o n e s d e m a c r ó f a g o s Ó r g a n o Función presu mida

Célula madre Medula ósea Precursor

Monocito Sangre Macrófago circulante
Histiocitos fijos Reticuloendotelial Células fagocíticas en los tejidos
Histiocitos dendríticos Órganos linfoides Procesan antígenos para células B
Células reticulares interdigitadas Órganos linfoides Procesan antígenos para células T
Células de Langerhans Piel, ganglios linfáticos Procesan antígenos para células T
Células de Kupffer Sinusoides hepáticos Limpian la sangre de partículas

[25]
conceptos básicos en reumatología
F i g u r a 3 . 2 . I n t e r ac c i o n e s c e l u l a r e s e n l a i n d u c c i ó n d e l a r e s p u e s ta i n m u n e

Anticuerpos

CMH clase II
Célula
plasmática
Hipersensibilidad
Antígenos
tardía
exógenos
extracelulares Célula T Célula T
CD4 DTH

Citotoxicidad
CMH clase I
Célula T
Antígenos citotóxica
intracelulares

Supresión
Célula T
CD 8
Célula T
supresora

presan constitutivamente en ciertos tipos celulares. La las prostaglandinas, y la vía de la lipooxigenasa, la cual
tercera isoforma, la sintasa de óxido nítrico 2, conocida da origen a los leucotrienos.11
también como sintasa de óxido nítrico I o sintasa de óxido Para sus acciones inflamatorias y microbicidas, los
nítrico inducible, es inactiva en condiciones de reposo y macrófagos son atraídos a los sitios de inflamación por
se puede inducir en los macrófagos bajo estimulación de las moléculas de adhesión y por los gradientes de quimio-
las citocinas o los componentes microbianos encontrados cinas. Las moléculas de adhesión, además de mediar la
en el ambiente.10 migración de los monocitos a los sitios de inflamación,
Siempre se ha mantenido la idea de que la función del pueden iniciar la activación celular. Se encuentra una
oxido nítrico es simplemente microbicida, pero hoy se variedad de integrinas en los monocitos y los macrófa-
sabe que posee múltiples acciones en el sistema inmune. gos; ellas median la adhesión de estas células a las células
El oxido nítrico producido por la sintasa de óxido nítrico endoteliales y la trasmigración a través de las paredes
2 afecta la producción de citocinas, entre ellas, las IL-1, de los vasos. Las integrinas también se unen a varios
IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IFNg, TNF-a y la TGF-b. La di- componentes de la matriz del tejido conectivo, inclusive
ferenciación hacia Th1 también parece estar influenciada la fibronectina, la vitronectina, el fibrinógeno, la trom-
por el óxido nítrico. Otros ejemplos de actividades no bospondina, la osteopontina, el colágeno y la laminina,
microbiológicas incluyen la regeneración hepática y la y aumentan así la migración celular. Por su parte, la ac-
inducción de apoptosis.12,13 tivación se produce cuando estas integrinas interactúan
Hay eventos adicionales, como son la acidificación con sus ligandos y generan la activación de las vías de
lisosomal y la restricción del hierro, que ocurren dentro señalización que conducen a la activación de factores de
del macrófago y participan en su actividad microbicida. transcripción y producción de citocinas inflamatorias y
Otros mediadores inflamatorios secretados por el metaloproteinasas.10
macrófago son los metabolitos derivados del ácido ara- Adicional a las moléculas de adhesión, las quimioci-
quidónico. El ácido araquidónico se metaboliza por dos nas desempeñan un papel importante en la mediación de
vías mayores, la vía de la ciclooxigenasa, la cual produce la migración de leucocitos a los sitios inflamatorios. Los
[26]
 Células del sistema inmune
receptores de algunas quimiocinas se expresan en las gerada de las moléculas del complejo mayor de histo-
superficies de los monocitos y los macrófagos. Las qui- compatibilidad clase II, los factores de crecimiento y las
miocinas son secretadas por células residentes y reclutan citocinas. Aunque es poco probable que los macrófagos
células inflamatorias. Algunas de las quimiocinas de las desempeñen una función causal en la artritis reumatoide,
que, hasta ahora, se ha reportado que tienen actividad estas células sí poseen amplias capacidades proinflamato-
sobre los monocitos macrófagos son: la proteína quimio- rias, destructivas y remodelativas, y contribuyen en forma
atrayante del monocito, las proteínas inflamatorias del considerable a la inflamación y la destrucción articular en
macrófago, la fractalina, la quimiocina derivada del ma- ambas fases de la enfermedad (fase aguda o fase crónica).
crófago, la monocina inducida por IFNg y otras. La activación observada en el linaje monocítico no sólo se
Como se mencionó previamente, una de las princi- restringe al infiltrado sinovial sino también a los mono-
pales funciones de los monocitos es la fagocitosis. Los citos circulantes. El espectro de la gravedad de la artritis
agentes microbianos y los cuerpos apoptóticos expresan puede asociarse con el grado de activación sistémica de
estructuras moleculares repetidas conocidas como pa- los monocitos/macrófagos.14,15
trones moleculares asociados a patógenos o a cuerpos
apoptóticos, los cuales son reconocidos por los receptores Diferenciación a osteoclasto
de estos patrones denominados PRR, que se expresan en El ligando del receptor activador de NF-kB es esencial
las superficies de los monocitos y las células dendríticas, para la diferenciación a osteoclasto. El receptor activador
y facilitan la fagocitosis del patógeno o del cuerpo apop- de NF-kB, se expresa en monocitos, células dendríticas y
tótico. El cubrimiento de este material extraño o propio osteoclastos. La expresión del receptor activador de NF-
con fracciones del complemento o anticuerpos facilita kB es entonces fundamental para inducir los estados tar-
la fagocitosis mediante los receptores del complemento díos de diferenciación del osteoclasto. Este proceso de
o receptores Fc e induce rearreglos de los filamentos de diferenciación es básico en el desarrollo de las erosiones
actina, los cuales facilitan la internalización y la forma- óseas observadas en la articulación reumatoide.16
ción de vacuolas citoplasmáticas. Además, los fagocitos
mononucleares pueden utilizar otros mecanismos para Linfocitos B
ingerir partículas como la pinocitosis o la endocitosis Los linfocitos B surgen de las células madres hemato-
mediada por receptores.10 poyéticas y pasan a través de una serie de estadios inter-
Otros receptores, como los receptores Fc y del com- medios (Pro-B, Pre-B, B inmaduras y B maduras). Luego
plemento, son importantes en las funciones de los mo- dan origen a las células plasmáticas, las cuales producen
nocitos/macrófagos. Los receptores Fc reconocen las las inmunoglobulinas (tabla 3.2).
partículas opsonizadas con anticuerpos, pero además, Un humano adulto posee aproximadamente de 1011
inducen activación celular por medio de los motivos de a 1012 células B; un buen número se encuentra en el bazo
activación basados en tirosina que se encuentran en su y en la médula ósea, pero también se encuentran en los
dominio intracelular. De los receptores del complemento, ganglios linfáticos, en las placas de Peyer del intestino, en
los más importantes en los macrófagos son el receptor de el tejido linfoide asociado a los bronquios, en la cavidad
C1q y el de CR1. El receptor de C1q promueve la fago- peritoneal y en los sistemas linfático y circulatorio. En
citosis de complejos inmunes, aumenta la citotoxicidad el bazo y en los ganglios linfáticos, las células B se dis-
mediada por anticuerpos y la liberación de citocinas. tribuyen dentro y alrededor de las áreas foliculares. En
Por su parte, el receptor de CR1 remueve los eritrocitos estas áreas existen unas estructuras conocidas como los
cubiertos por C3b y coopera con los receptores Fc para centros germinales, en los cuales se generan las células
mediar la fagocitosis. B de memoria.
Las células B expresan numerosos antígenos de super-
M acrófagos sinov i a les ficie. A algunos de ellos se les conoce su función como
Los macrófagos están presentes en la sinovial normal moléculas de adhesión celular o como receptores de
y se denominan sinoviocitos tipo A. Durante el estado interleucinas, hormonas, mitógenos, componentes del
proliferativo de la sinovitis reumatoide, estas células son complemento o inmunoglobulinas, mientras que otros
predominantes. Aquí, un primer paso es la conversión de se han identificado como moléculas indispensables para
monocitos a macrófagos maduros, los cuales colonizan la la interacción de las células B con las T (figura 3.3).
sinovial y el tejido subyacente. Estas células parecen jugar Los precursores de las células B pasan a través de va-
un papel muy importante en la artritis reumatoide, pues rios estadios de desarrollo en la médula ósea. Una célula
se encuentran en forma abundante en las articulaciones madre pluripotencial posee la capacidad de diferenciarse
inflamadas y en la unión pannus-cartílago, y muestran a células linfoides. Las células pro-B comienzan a expre-
claros signos de activación, tales como la expresión exa- sar antígenos específicos de linaje y las enzimas necesa-
[27]
 conceptos básicos en reumatología
F i g u r a 3 . 3 . M o l é c u l a s q u e pa r t i c i pa n e n l a ac t i vac i ó n d e l a s c é l u l a s B

CD45

α ß Lck
ß
α
Y
BTK
Y
Syk

rias para la precombinación de las inmunoglobulinas y de inmunoglobulinas y su rápida secreción. Las células
la expresión de las regiones V de pre-B, además de l5, las plasmáticas se encuentran en los ganglios linfáticos, en
cuales, unidas, conforman la cadena liviana subrogada el bazo y en los sitios de inflamación crónica.
y los correceptores Iga e Igb. Las células pro-B inician
la precombinación de un segmento del gen D con un Subpoblaciones
segmento del gen J en ambos cromosomas. Durante el Las células B se clasifican en tres subpoblaciones que
estadio pre-B, las células recombinan un segmento del difieren en su desarrollo, su funcionalidad y en la expre-
gen V con la unión de DJ en un cromosoma y, si esta sión de sus marcadores de superficie.
precombinación es efectiva, esta cadena pesada (H) se Las células B primarias, o “convencionales” (células
une a la cadena subrogada y no se dan más recombina- B B-2), constituyen la mayoría de las células B, se activan
ciones del gen V. Estas células sufren unas 5 a 6 divisio- fácilmente y se cree que constituyen la primera línea de
nes antes de expresar las cadenas livianas y poseen las respuesta. Las células CD5+ (células B B-1) constituyen
enzimas para formar las inmunoglobulinas de superficie una pequeña proporción de células, abundantes sólo en
y se convierten, entonces, en células B inmaduras. Estas la etapa neonatal y en la cavidad peritoneal de los adultos.
células B inmaduras están listas para que, ante el estímulo Son productoras de altas cantidades de IgM sin respuesta
antigénico, sean convertidas en células tolerantes, células inmune específica, anticuerpos denominados natura-
maduras o células de memoria.10 les y que pueden ser de suma importancia en la defensa
Cuando las células B son activadas, dan origen a las rápida contra algunos patógenos. Por ultimo, están las
células plasmáticas, cuya función primaria es la produc- células B de memoria, que para su generación requieren
ción de anticuerpos. La célula plasmática es una célula de la estimulación antigénica. Los anticuerpos produci-
pequeña redonda u ovalada, con un núcleo denso y com- dos por estas células B de memoria mejoran su afinidad
pacto localizado en uno de los polos. El citoplasma se por procesos conocidos como hipermutación somática y
encuentra ocupado por el retículo endoplásmico rugoso selección del antígeno. Estas células pueden ser retenidas
organizado en láminas y por una cantidad notoria de por meses o años y constituyen un mecanismo de defensa
aparato de Golgi. Estas características reflejan la síntesis más refinado.
[28]
 Células del sistema inmune
Ta b l a 3 . 2 . A l g u n a s p r o p i e da d e s b á s i c a s d e l o s l i n f o c i t o s T y B

P r o p i e d a d e s C é l u l a s T C é l u l a s B

Sitio de los precursores Timo Hígado fetal, tracto gastrointestinal, médula ósea
Marcadores Antígenos T Ig de superficie
Distribución tisular Interfolicular (paracortical) Folículos (cortical)
Porcentaje de linfocitos en sangre 80% 20%
Funciones inmunes Ayudadora, supresora, citotóxica Precursora de la célula plasmática

I nmunoglobu l i n a s secundaria y el único isotipo que puede penetrar los te-

Las inmunoglobulinas fueron descritas en 1962 por jidos. Todas las subclases de IgG son capaces de activar
Rodney Porter. Son moléculas tetraméricas compuestas el complemento a través de la vía clásica y de unirse a
por dos pares de cadenas polipeptídicas y poseen dos ca- los receptores Fc en los linfocitos T, B y en las plaque-
denas livianas, cada una con un peso molecular de 25 kd, tas. La IgG1 y la IgG3 se unen a los mononucleares y a
y dos cadenas pesadas idénticas, cada una de 50-75 kd. los neutrófilos. La IgG4 se une a los mastocitos y a los
Cada cadena ligera está unida a una cadena pesada por un basofilos.
puente disulfuro. Las dos cadenas pesadas están unidas La IgA es el isotipo predominante en las superficies de
entre sí por un número variable de puentes disulfuro. La las mucosas. Constituye el 15% del reservorio en el suero.
estructura terciaria está determinada por fuerzas cova- Existen dos subclases de IgA, IgA1 e IgA2. La IgA1 existe
lentes y no covalentes.17 como un monómero en suero; la IgA2 es un dímero unido
Las cadenas ligeras y pesadas contienen una región por una cadena J y ligado a un péptido conocido como el
variable y una constante. Las regiones variables son res- componente secretor.
ponsables de la gran diversidad de antígenos que pueden La IgE es un monómero que se encuentra en cantida-
ser reconocidos por estas inmunoglobulinas. Las regiones des mínimas en el suero y se une a su receptor específico
constantes de las cadenas pesadas determinan la clase de FceR. La unión a su receptor induce la degranulación
inmunoglobulina o el isotipo. Las principales funciones celular observada en las respuestas de hipersensibilidad
de la fracción constante son: activación del complemento, inmediata.
unión a los receptores Fc en las células fagocíticas y el Por su parte, la IgD, también encontrada en cantida-
traspaso placentario. Estas funciones varían significativa- des mínimas, es típicamente una inmunoglobulina de
mente con la clase de anticuerpo. Existen hasta hoy cinco membrana y un marcador de célula B inmunocompe-
clases conocidas de anticuerpos en ratones y humanos: tente. Su función aún no es clara.17
IgM, IgG, IgA, IgE e IgD.
La IgM es el primer isotipo generado en las células B Linfocito T
en desarrollo, el primero en generarse durante la respues- El reservorio de las células T se establece en el timo
ta inmune primaria y constituye el 10% del reservorio tempranamente en la vida y se mantiene a través de ella
de las inmunoglobulinas séricas. Usualmente se secreta por nuevas células T que se generan en el timo o que
como un pentámero unido por las cadenas de unión o sufren expansión y transformación clonal de células T
cadenas J. La IgM posee poca afinidad por el antígeno; vírgenes a células T de memoria que residen en órganos
sin embargo, cuando se polimeriza aumenta su avidez por linfáticos periféricos.
el antígeno y permite la unión de antígenos multiméri- Las células T son las células efectoras primarias de la
cos. La IgM es un potente activador del complemento a inmunidad celular y poseen dos subgrupos: las células
través de la vía clásica. Una característica crítica de los CD8 citotóxicas, capaces de lisar las células infectadas
anticuerpos de clase IgM es que no son capaces de dejar o extrañas, y las células CD4, las cuales son las células
el torrente sanguíneo y penetrar a los tejidos. Por esta reguladoras primarias de la función de los linfocitos T, B
razón, los anticuerpos IgM sólo tienen consecuencias y monocitos por medio de las citocinas o por el contacto
patológicas si están dirigidos contra antígenos presentes célula-célula (tabla 3.2).
en la sangre o el plasma, o si son producidos por células Las células T expresan en su superficie proteínas de
B que estén presentes en tejidos no linfoides. membrana que marcan estadios de maduración intratí-
La IgG es el isotipo más común y constituye el 75% mica e identifican subpoblaciones funcionales de células
del reservorio de inmunoglobulinas en la sangre. Existen T maduras. Algunas de estas moléculas median o par-
cuatro clases de IgG en humanos. Están las IgG1 a IgG4, ticipan en importantes funciones de la célula T. Una de
las cuales difieren en sus características funcionales. La ellas, el receptor de la célula T, es más un complejo de
IgG es el isotipo predominante en la respuesta inmune moléculas consistente de un heterodímero con capacidad
[29]
 conceptos básicos en reumatología
F i g u r a 3 . 4 . M o l é c u l a s q u e pa r t i c i pa n e n l a ac t i vac i ó n d e l a s c é l u l a s T

CMH
Célula presentadora
de antígeno

CD4
CD45

TCR
E G LCK LAT
Y D Célula T
Y

Z Z
Y
Y
ITK Y

ZAP-70

de unir al antígeno, ya sea del tipo ab o gd, el cual se une en las moléculas del CMH clase I o II, que se encuentran
en forma no covalente a cinco unidades CD3 (g, d, e, z en la superficie y allí, entonces, están disponibles para ser
y h). Las cadenas a, b, g y d del receptor de la célula T reconocidos por el receptor de células T. Las moléculas
tienen una secuencia de aminoácidos homóloga y con de CD4 son capaces de unirse a las moléculas del CMH
semejanzas estructurales a las cadenas livianas y pesadas clase II y estabilizar la unión del receptor de la célula T a
de las inmunoglobulinas.18 ellas. De igual manera, las moléculas CD8 son capaces de
Los genes que codifican el receptor de la célula T unirse a las del CMH clase I y estabilizar la unión receptor
se encuentran agrupados y sufren un rearreglo duran- de la célula T-antígeno-CMH15 (figura 3.4).
te el proceso de maduración. Esto crea un mecanismo Después de la unión receptor de la célula T-antígeno-
eficiente y compacto que permite los requerimientos de CMH y su estabilización, se inician las señales de acti-
diversidad para un receptor de antígenos. Las células T vación, que se transmiten a través de la célula hasta el
no reconocen proteínas nativas o carbohidratos. A cam- núcleo y generan la expresión de genes cuyos productos
bio, reconocen péptidos pequeños de 9-13 aminoácidos, son importantes para mediar las múltiples acciones de
aproximadamente, derivados de los antígenos proteicos la célula T.
que han sido producidos en las células presentadoras de Una característica de la activación de la célula T es la
antígeno. Estos antígenos provienen de proteínas externas producción de citocinas. Las células T CD4 se categori-
que son tomados por la vía endocítica hacia vesículas zan en dos grupos funcionales con base en las citocinas
intracelulares acidificadas y las cuales son degradadas a que producen: las llamadas Th1, o células T ayudadoras
pequeños péptidos que se asocian con las moléculas clase 1, se caracterizan por producir una serie de moléculas
II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) o proinflamatorias, como la IL-2, el IFNg, el TNF-a y el fac-
de proteínas que surgen en forma endógena en el citosol tor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos
y pueden ser fragmentadas en pequeños péptidos para (GM-CSF), que median las reacciones de hipersensibili-
asociarse a moléculas del CMH clase I. Así, las células dad retardada. En contraste, las células Th2, producen un
presentadoras de antígeno degradan proteolíticamente grupo de citocinas, como la IL-4, la IL-5, la IL-6 y la IL-10,
antígenos y presentan fragmentos peptídicos embebidos las cuales afectan la activación y la diferenciación de las
[30]
 Células del sistema inmune
células B. La compleja interacción controlada del sistema cocitos humanos con capacidad de matar ciertas líneas
inmune se ilustra por la observación de que algunas de las celulares de tumores por ensayos de citotoxicidad in vitro.
citocinas producidas por las células Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 La caracterización inicial de estas células mostró que se
y TGFb) poseen una potente actividad antiinflamatoria separaban en un gradiente de densidad diferente al de
que regula negativamente la respuesta Th1.18 las células T y B y se denominaron “linfocitos granulares
grandes”. La mayoría de las células asesinas naturales son
M astocito más grandes que los linfocitos y contienen en su citoplas-
Los mastocitos constituyen un grupo celular que con- ma gránulos azurófilos. Esta característica no les es co-
tiene gránulos citoplasmáticos cargados con un sinnú- mún a todos los grupos de las células asesinas naturales;
mero de agentes biológicos activos. Todos los mastocitos por eso, en la actualidad se recomienda que estas células
proceden de progenitores localizados en la médula ósea. se clasifiquen según sus marcadores de superficie.
En condiciones normales, no existen mastocitos circulan- Diferente a los linfocitos T y B, las células asesinas
tes. Los progenitores migran a los tejidos periféricos en naturales no poseen receptores que hayan sufrido rearre-
forma de células inmaduras y se diferencian in situ. Los glo. En los humanos, todas las células asesinas naturales
mastocitos maduros se distribuyen por todo el organismo, maduras poseen el fenotipo CD3-, CD56+ y la mayoría
aunque predominan en las proximidades de los vasos coexpresan CD16+, un receptor de baja afinidad para la
sanguíneos y los nervios, y bajo los epitelios; también se IgG, CD94 y CD161.
encuentran en los órganos linfáticos. Las células asesinas naturales se han implicado no
Existen dos subpoblaciones principales de mastocitos sólo en la lisis tumoral, sino en la inmunidad innata con-
que se diferencian por su localización anatómica, el con- tra bacterias intracelulares, virus y parásitos. Además,
tenido de sus gránulos y su actividad. Una de éstas son los participan en la regulación de la hematopoyesis y de la
mastocitos de las mucosas; su presencia depende de los respuesta inmune adaptativa, y se encuentran en forma
linfocitos T y se identifican por la presencia de triptasa abundante en la sinovial reumatoide. A pesar de que aún
y la ausencia de otras proteasas. Estos mastocitos predo- no es clara su función, se sabe que pueden regular algunas
minan en la mucosa intestinal y en los espacios alveola- funciones de las células T, como la producción de IFN g
res del pulmón. La segunda subpoblacion se denomina y la citotoxicidad, al ejercer como un puente axial entre
mastocitos del tejido conectivo. Éstos dependen poco de inmunidad innata y adaptativa.21
los linfocitos T y se reconocen por contener gránulos de
varias proteasas neutras, tales como triptasa, quimasa, Poli mor fonucle a r es
proteasa similar a la catepsina G y carboxipeptidasa. Los neu trófilos
mastocitos del tejido conectivo se encuentran en la piel y Los polimorfonucleares neutrófilos pertenecen a un gru-
la submucosa intestinal.11 po de células conocidas como granulocitos por el alto nú-
La función más conocida de los mastocitos es su par- mero de gránulos citoplasmáticos que poseen. Comprenden
ticipación en las reacciones de anafilaxis, ya que sufren entre el 60% y el 70% de los leucocitos del torrente sanguí-
un proceso de degranulación posterior a la reacción de neo. Estas células reciben su nombre debido a las caracte-
la IgE con el antígeno y posterior unión a su receptor rísticas de su núcleo, pues es multilobulado y sus gránulos
específico (FceR).11 no adquieren coloración después de las tinciones.
Recientemente se ha implicado el mastocito en la Los neutrófilos se generan a partir de precursores
patogénesis de la artritis reumatoide. Las evidencias mieloides en la médula ósea, por el efecto de factores
experimentales en el modelo de ratón sin mastocitos de- de maduración y diferenciación como el estimulador
mostraron que, en ausencia de este grupo de células, una de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) y de
artritis inflamatoria semejante a la artritis reumatoide no granulocitos (G-CSF).22,23
conducía a erosiones. Los argumentos fisiológicos para Estas células poseen diferentes tipos de gránulos li-
explicar este hallazgo se basan en que el mastocito secreta sosómicos: azurófilos o primarios, los cuales contienen
un sinnúmero de mediadores inflamatorios, entre ellos mieloperoxidasa, lisozima, hidrolasas ácidas y un número
citocinas tales como el TNF-a, y que más que las células apreciable de proteínas antimicrobianas como las defen-
de linaje monocito/macrófago, los mastocitos serían las sinas. Los gránulos específicos o secundarios contienen
responsables de los fenómenos destructivos observados lactoferrina, proteasas y proteínas de membrana del sis-
en la artritis reumatoide.19,20 tema NADPH oxidasa; por último, los gránulos terciarios
son ricos en gelatinasa.
Célul a s a sesina s nat ur a les Los polimorfonucleares neutrófilos son parte esencial
Las células asesinas naturales (Natural Killer - NK) se del sistema inmune innato, pues son la primera barrera de
identificaron inicialmente como una población de leu- defensa y reconocen las partículas que van a ser fagocita-
[31]
 conceptos básicos en reumatología
das gracias a la presencia de receptores de membrana que Eosinófilos
identifican estas partículas o microorganismos opsoniza- Los eosinófilos son granulocitos cuyos gránulos se
dos por fracciones del complemento, proteína C reactiva tiñen con colorantes ácidos y, por lo general, poseen un
o por anticuerpos especialmente del tipo IgG. núcleo bilobulado. Constituyen del 2% al 5% de los leu-
Una vez las partículas o microorganismos son fagoci- cocitos circulantes. A diferencia de lo que sucede en los
tados, se inicia la producción de los mediadores inflama- neutrófilos, los eosinófilos secretan el contenido de sus
torios, entre ellos, citocinas, prostaglandinas, leucotrienos gránulos al espacio extracelular.
y, de suma importancia, los reactivos intermediarios del Los eosinófilos reconocen las partículas extrañas o
oxígeno. Posterior a la fagocitosis, se da también la fu- los micororganismos por medio de sus receptores Fce y
sión de los lisosomas que permite poner en contacto los receptores de C3b. Esta unión conlleva a la liberación de
microorganismos con sustancias microbicidas.10 las moléculas contenidas en los gránulos, como la pro-
Se sabe que los polimorfonucleares neutrófilos par- teína básica mayor y la proteína catiónica del esoinófilo.
ticipan en los eventos inflamatorios y destructivos de Además y de manera semejante a los polimorfonucleares
muchas de las enfermedades reumáticas, entre ellas, la neutrófilos, el eosinófilo presenta explosión respiratoria y
artritis reumatoide, pero la patología reumática en la que producción de reactivos intermediarios del oxígeno.22
los polimorfonucleares neutrófilos desempeñan un papel Aunque la eosinofilia puede encontrarse ocasional-
importante es la gota. En ésta, las células son reclutadas en mente en todas las enfermedades reumáticas, es carac-
la sinovial y son activadas posteriormente a la fagocitosis terística de algunas de ellas, como en la vasculitis de
de cristales de urato monosódico.16 Churg-Strauss, el síndrome de eosinofilia-mialgia, la
Otras entidades en las cuales se observa un infiltrado fascitis eosinofílica y el síndrome de hipereosinofilia
neutrofílico en algunas de sus formas y que desarrollan idiopático.16
anticuerpos contra sus componentes son las vasculitis. Lo
que aún no queda claro es la participación del neutrófilo
en la patogénesis de estas entidades.16

[32]
 Células del sistema inmune

Referencias 14. Kinne RW, Brauer R, Stuhlmuller 4. * Coutinho A, Poltorack A. Innate

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[33]
4
mecanismos de localización
de células inmunes:
moléculas de
adhesión
Roberto González Amaro
Francisco Sánchez Madrid

I n t r o d u cc i ó n Moléc ul a s de a dhesión
La adhesión intercelular y la de células con compo- de célu l a s i nmunes
nentes de la matriz extracelular son fenómenos que están Como se expuso anteriormente, se han descrito múl-
mediados por moléculas (receptores de adhesión) que tiples receptores de adhesión y con base en sus caracte-
se expresan en la superficie celular y que interactúan en rísticas bioquímicas y funcionales se han agrupado en
forma específica con ligandos o contrarreceptores. Se diversas familias y superfamilias. Es conveniente recordar
han descrito múltiples receptores de adhesión, los cua- que una familia de moléculas se caracteriza porque sus
les se han agrupado de acuerdo con sus características miembros tienen una homología (secuencia de aminoáci-
bioquímicas y funcionales.1-3 Asimismo, se conocen con dos) entre sí mayor del 50% y que en una superfamilia esta
cierta precisión los fenómenos, normales y patológicos, homología es menor del 50%. Los receptores de adhesión
en los que los receptores de adhesión tienen un papel que son de interés desde el punto de vista inmunológico se
clave. Lo anterior incluye la agregación plaquetaria, la han agrupado en la superfamilia de las inmunoglobulinas
neoformación de vasos sanguíneos, la metástasis de cé- y las familias de las selectinas y las integrinas.
lulas tumorales y la cicatrización.1, 2, 4 En relación con el Antes de exponer las principales características de los
sistema inmune, los fenómenos de adhesión intercelular diferentes receptores de adhesión es importante mencio-
están claramente involucrados en situaciones clave como nar que algunas de estas moléculas tienen la capacidad
la presentación de antígenos a células T, la recircula- de variar la afinidad de su interacción con los ligandos
ción de linfocitos, la citotoxicidad mediada por células correspondientes. Además, es necesario mantener en
inmunes y la inflamación. De esta forma, múltiples re- mente que la expresión de los receptores de adhesión es
ceptores de adhesión participan en forma importante en distinto en las diferentes poblaciones y subpoblaciones de
procesos mediados por células inmunes y caracterizados leucocitos y que ésta cambia con el estado de activación
por inflamación y necrosis.5 Es importante mencionar y diferenciación de estas células. Por último, es necesario
que los receptores de adhesión de interés inmunológico recordar que, acorde con su naturaleza, los receptores de
participan fundamentalmente en fenómenos dinámicos adhesión generan diversas señales intracelulares, posterior
y que existe otra serie de moléculas (por ejemplo, las a la interacción con su correspondiente ligando o contra-
cadherinas) que son expresadas por células no inmunes rreceptor.6, 7 Estas señales son de gran importancia para la
(por ejemplo, las células epiteliales) y que median fenó- supervivencia, la activación y la migración celular.8
menos que son principalmente estáticos (por ejemplo,
la adhesión de las células endoteliales a la membrana Receptores de adhesión de la superfamilia
basal). En el presente capítulo se revisan las moléculas de las inmunoglobulinas
de adhesión que son relevantes desde el punto de vista Como su nombre lo indica, estas moléculas se ca-
inmunológico, así como el fenómeno de extravasación racterizan por poseer uno o más dominios tipo inmu-
de estas células y su importancia en la inflamación. Fi- noglobulina. Estos dominios están constituidos por 110
nalmente, se exponen las perspectivas terapéuticas que aminoácidos, aproximadamente, poseen 7 ó 9 haces
ofrece este campo. antiparalelos y no tienen una función específica. En la
[35]
conceptos básicos en reumatología
tabla 4.1 se anotan los principales receptores de adhe- Las moléculas de adhesión intercelular ICAM-1, ICAM-2
sión que pertenecen a esta superfamilia. La molécula e ICAM-3 interactúan principalmente con integrinas de
CD2 (también denominada como LFA-2) se expresa en leucocitos y tienen un importante papel en los fenómenos
todos los linfocitos T y las células NK, interactúa con de presentación de antígeno, citotoxicidad mediada por
LFA-3 (CD58) y algunos datos indican que también lo leucocitos y extravasación de los mismos. La ICAM-1
hace con CD59. LFA-3 se expresa en diferentes células, (CD54) se expresa en leucocitos y en células endoteliales
tanto derivadas de la médula ósea como no hematopoyé- activadas e interactúa principalmente con las integrinas
ticas. Las señales generadas a través de CD2 tienen una de leucocitos LFA-1 y Mac-1. Al igual que la ICAM-3, la
importante función de coestimulación en la activación ICAM-1 tiene un papel importante en la formación de la
de los linfocitos T. sinapsis inmunológica, la adhesión de células dendríticas
La molécula CD31 (PECAM-1) se expresa en leuco- a linfocitos T y la activación de estas últimas. Por lo an-
citos, plaquetas y células endoteliales (principalmente terior, la ICAM-1 y la ICAM-3 son moléculas relevantes
en las uniones intercelulares) y su ligando es la misma en la generación de la respuesta inmune. En contraste
molécula (interacción homofílica CD31:CD31), así como con la ICAM-1, la ICAM-2 (CD102) se expresa en forma
la integrina αvβ3. Este receptor de adhesión es importante constitutiva en las células endoteliales y diferentes da-
en la interacción leucocito-endotelio y participa en el tos indican que esta molécula tiene menos importancia
fenómeno de migración transendotelial de leucocitos. en la generación de la respuesta inmune. La ICAM-2

T a b l a 4 .1 . P r i n c i p a l e s r e c e p t o r e s d e a d h e s i ó n q u e p a r t i c i p a n e n e l f e n ó m e n o i n f l a m a t o r i o

F a m i l i a y r e c e p t o r L i g a n d o ( s ) D i s t r i b u c i ó n c e l u l a r

Superfamilia de la Ig
– CD2 (LFA-2) CD58 (LFA-3) Células T, linfocitos NK
– CD31 (PECAM-1) CD31 (PECAM-1) Células endoteliales
– CD54 (ICAM-1) CD11a,b/CD18 (LFA-1, Mac-1) Células endoteliales, leucocitos, otras células
– CD102 (ICAM-2) CD11a,b/CD18 (LFA-1, Mac-1) Células endoteliales, leucocitos
– CD50 (ICAM-3) CD11a/CD18 (LFA-1), DC-SIGN (CD209) Leucocitos
– CD106 (VCAM-1) CD29/CD49d (VLA-4), integrina a4b7 Células endoteliales, monocitos
– JAM-1 JAM-1, CD11a/CD18 (LFA-1) Células endoteliales, leucocitos
– JAM-2 JAM-3, CD29/CD49d (VLA-4) Células endoteliales cuboidales
– JAM-3 JAM-2,-3, CD11b/CD18 (Mac-1) Células endoteliales, leucocitos
Selectinas
– CD62L GlyCAM-1, CD34, MAdCAM-1 Leucocitos
– CD62E CLA, ESL-1 Células endoteliales
– CD62P PSGL-1, CD24 Células endoteliales, plaquetas
Integrinas
Subfamilia b1
– CD29/CD49a,b,c,e,f Colágeno, laminina, fibronectina Amplia
(VLA-1,-2,-3,-5,-6)
– CD29/CD49d (VLA-4) CD106 (VCAM-1), JAM-2, fibronectina Leucocitos
Subfamilia b2
– CD11a/CD18 (LFA-1) ICAM-1,-2,-3, JAM-1 Leucocitos
– CD11b/CD18 (Mac-1) ICAM-1, fibrinógeno, factor C3b, JAM-3 Células mieloides
Subfamilia b7
– a4b7 MadCAM-1, fibronectina, CD106 (VCAM-1) Linfocitos intraepiteliales, linfocitos T y B sanguíneos
– aEb7 Cadherina-E Linfocitos intraepiteliales
Otros receptores
– CD209 (DC-SIGN) CD50 (ICAM-3) Células dendríticas
– CD43 Galectina-1, ICAM-1 (?), HLA clase I (?) Leucocitos
– CD44 Ácido hialurónico, fibronectina, colágeno Amplia
– GlyCAM-1 CD62L (selectina-L) Células endoteliales cuboidales
–MAdCAM-1 Integrina a4b7, CD62L (selectina-L) Células endoteliales cuboidales

[36]
 Mecanismos de localización de
células inmunes: moléculas de adhesión
interactúa también con LFA-1 y es posible que, además, diciones, la selectina-L que se encuentra en la membrana
lo haga con Mac-1. Por otra parte, la ICAM-3 (CD50) se es hidrolizada por una metaloproteasa y un fragmento de
expresa exclusivamente en células derivadas de la médula este receptor de adhesión es liberado y puede ser detecta-
ósea (incluso, en las células de Langerhans de la piel)9 e do en forma soluble en los líquidos biológicos.14,16 Se ha
interactúa tanto con integrinas de leucocitos como con la observado que CD62L interactúa en forma específica con
molécula DC-SIGN (CD209), la cual se detecta en células diversos carbohidratos unidos a moléculas de naturale-
dendríticas derivadas de la médula ósea. Se ha propuesto za peptídica. Hasta el momento, se han descrito diversas
que la ICAM-3 es una molécula fundamental en la gene- moléculas que interactúan con la selectina-L, pero los li-
ración de la sinapsis inmunológica, en la generación de gandos fisiológicos parecen corresponder exclusivamente
la respuesta inmune y en otros fenómenos importantes a MAdCAM-1 y a una glicoforma de CD34 que específi-
de las células inmunes.10, 11 Se han descrito también las camente se detecta en las células endoteliales.17,18 Aunque
moléculas ICAM-4 y -5, pero por su patrón de expresión diversos datos indican que GlyCAM-1 interactúa específi-
(eritrocitos, sistema nervioso central) y función, éstas no camente con CD62L19, parece evidente que esta molécula
son de importancia inmunológica. no media fenómenos de adhesión intercelular ya que no
La molécula VCAM-1 (CD106) se expresa princi- posee una región transmembrana y no se ha detectado en
palmente en células endoteliales (también se detecta la superficie celular. A pesar de que los ligandos de CD62L
en algunas células derivadas de la médula ósea) y tiene no están plenamente caracterizados20,21, es evidente que
como contrarreceptores a las integrinas VLA-4 y α4β7. las células endoteliales activadas y aquéllas con morfología
La principal función de este receptor es la de mediar las cuboidal expresan contrarreceptores de esta selectina que
interacciones leucocito-endotelio, pero también partici- hacen posible la interacción leucocito-endotelio.22
pa en la adhesión de células progenitoras de la médula La selectina-E (CD62E) se expresa en las células endo-
ósea con el estroma y en la diferenciación de las células teliales e interactúa con las moléculas CLA (antígeno de
de músculo estriado. Recientemente se han descrito tres linfocitos cutáneos) y ESL-1, que se detectan en algunas
receptores adicionales (moléculas JAM) que tienen un subpoblaciones de leucocitos.23 Las células endoteliales
papel importante en la interacción leucocito-endotelio en reposo no expresan CD62E, pero posterior a su activa-
y la extravasación de células del torrente sanguíneo. La ción (por ejemplo, con TNF-α) ocurre una inducción del
molécula JAM-1 se expresa en leucocitos y células endo- gen correspondiente. Como en el caso de la selectina-L,
teliales (principalmente en las uniones intercelulares) y se también se ha descrito una forma soluble de CD62E en el
ha descrito que tiene como ligandos a la integrina LFA-1 y, suero, cuyo nivel parece ser proporcional al grado de ex-
a través de una interacción homofílica, a la misma JAM-1. presión en los tejidos. Por último, la selectina-P (CD62P)
El segundo miembro de este grupo (JAM-2) se expresa se detecta tanto en las células endoteliales como en las
en células endoteliales (principalmente en el endotelio plaquetas e interactúa con el ligando de selectinas mejor
cuboidal de las vénulas poscapilares y en los vasos linfáti- caracterizado desde el punto de vista estructural y fun-
cos) y tiene como contrarreceptores a la integrina VLA-4 cional, la molécula PSGL-1.24 Las plaquetas y el endotelio
y a JAM-3. El último miembro de este grupo (JAM-3) se en reposo no expresan CD62P, pero bajo condiciones de
expresa, al igual que JAM-1, en células endoteliales y di- activación se induce rápidamente el transporte de esta
ferentes subpoblaciones de leucocitos. Se ha descrito que molécula de sus depósitos intracelulares hacia la mem-
esta molécula tiene diferentes ligandos que incluyen a la brana plasmática, donde se le detecta minutos después
misma JAM-3, a JAM-2 y a las integrinas de leucocitos de la adición del estímulo inductor de activación. La mo-
Mac-1 y α xβ2. Como se ha mencionado anteriormente, lécula PSGL-1 se detecta en diferentes subpoblaciones de
las moléculas JAM, al igual que CD31, se localizan en las leucocitos y funciona también como un receptor de adhe-
zonas de unión célula-célula de diferentes endotelios y se sión que genera señales de activación e induce distintos
ha propuesto que todas ellas tienen un papel relevante en fenómenos celulares. Como se expone a continuación,
la regulación de la permeabilidad vascular. las selectinas tienen un papel fundamental en las etapas
iniciales de la interacción leucocito-endotelio y están
Selectinas claramente involucradas en la generación del proceso
Las selectinas se caracterizan por poseer regiones de inflamatorio, así como en el fenómeno de recirculación
repetición propias de las proteínas reguladoras del com- de linfocitos.25
plemento, así como un dominio tipo factor de crecimien-
to epidérmico y otro más tipo lectina.12,13 La selectina-L Integrinas
(CD62L) se expresa con intensidad variable en la mayoría Estos receptores de adhesión corresponden a molécu-
de los leucocitos y esta expresión disminuye significativa- las heterodiméricas constituidas por una cadena α y otra
mente luego de la activación celular.14,15 Bajo estas con- β6,26,27 Con base en el tipo de cadena β que poseen (que se
[37]
conceptos básicos en reumatología
designan con números arábigos), este numeroso conjunto antígenos de diferenciación de leucocitos CD11a/CD18
de moléculas (más de 22) se ha agrupado en subfamilias.28 y se le refiere con mayor frecuencia como la molécula
Las diversas cadenas α se identifican mediante números LFA-1. Esta integrina se expresa en forma constitutiva
(arábigos o romanos) o letras. Las integrinas muestran un en todos los leucocitos y tiene como contrarreceptores a
fenómeno que ha sido denominado como activación, que las moléculas de adhesión intercelular ICAM-1, ICAM-2
consiste en el incremento en la afinidad por sus ligandos e ICAM-3, así como a JAM-1. LFA-1 media fenómenos
o contrarreceptores.29 Esta activación puede ser inducida de adhesión de leucocitos entre sí y de éstos con células
por señales intracelulares y extracelulares y resulta en un endoteliales. De esta forma, esta integrina tiene gran im-
incremento de la adhesividad de la célula que expresa portancia en la extravasación de leucocitos, la respuesta
a la integrina.30 De esta forma, una célula puede incre- inflamatoria, la generación de la respuesta inmune y la
mentar o disminuir su capacidad de adhesión mediada fase efectora de la misma. Al heterodímero α Mβ2 (CD11b/
por integrinas dependiendo de su estado de activación.31 CD18) se le denomina con mayor frecuencia como Mac-1
Las subfamilias de integrinas de interés inmunológico y se ha determinado que se expresa exclusivamente en
corresponden a las que posen en común a la cadena β1, células mieloides. Esta molécula corresponde también a
la β2 y la β7. un receptor para complemento (CR3) y, por esta razón,
Las integrinas β1 han sido denominadas también interactúa tanto con el factor C3b de este sistema como
como moléculas VLA y una o varias de ellas se detec- con ICAM-1 y JAM-3. De acuerdo con lo anterior, este
tan en prácticamente todas las células de los mamífe- receptor participa tanto en el proceso de fagocitosis de
ros. Una notable excepción a lo anterior lo constituyen partículas opsonizadas por complemento, como en la
los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, que al adhesión entre leucocitos y de éstos con el endotelio. La
parecer sólo bajo ciertas condiciones expresan al hete- integrina α Xβ2 muestra un patrón de expresión y fun-
rodímero CD49d/CD29 (α4β1). Los distintos miembros ciones similares (receptor de complemento, adhesión) a
de ésta y otras subfamilias se distinguen por el tipo de Mac-1, en tanto que el heterodímero αDβ2 se expresa en
cadena α que poseen, las cuales se identifican con nú- la mayoría de los leucocitos y parece tener como principal
meros o letras. Estas cadenas polipeptídicas correspon- ligando a ICAM-3.
den también a antígenos de diferenciación de leucocitos La subfamilia de integrinas β7 tiene dos miembros
y, de esta forma, los heterodímeros α1β1 (VLA-1), α 2β1 principales, los heterodímeros α4β7 y αEβ7. Esta integrinas
(VLA-2), α3β1 (VLA-3), α4β1 (VLA-4), α5β1 (VLA-5), α6β1 se expresan fundamentalmente en los linfocitos que se
(VLA-6), corresponden respectivamente a CD49a/CD29, localizan en forma preferencial en los epitelios del tracto
CD49b/CD29, CD49c/CD29, CD49d/CD29, CD49e/CD29 gastrointestinal y del árbol respiratorio. Los linfocitos que
y CD49f/CD29. Existen integrinas β1 adicionales que no se encuentran en la membrana sinovial, principalmente
son de gran interés inmunológico. Cada una de estas inte- bajo condiciones de inflamación, muestran también una
grinas tiene un patrón de expresión distinto y algunas de expresión importante de α4β7. Los ligandos de esta inte-
ellas se comportan como antígenos de activación tardía grina corresponden a MAdCAM-1 y VCAM-1,34,35, así
en linfocitos, mostrando un incremento de su expresión como la fibronectina, en tanto que el contrarreceptor de
tiempo después de la activación de estas células. Los li- αEβ7 es la cadherina-E. Los receptores de adhesión de esta
gandos de las integrinas β1 corresponden a proteínas de subfamilia claramente dirigen a las células linfoides ha-
la matriz extracelular, principalmente colágeno, fibro- cia sitios definidos, razón por la cual se han denominado
nectina y laminina. Para cada uno de estos ligandos, se como diriginas. Otras moléculas, tales como CLA (ligan-
conoce con precisión el sitio de interacción y la secuencia do de CD62E) o MAdCAM-1 (ligando de α4β7 y CD62L),
de aminoácidos que involucra. En el caso particular de también participan en la recirculación de linfocitos y su
la integrina CD49d/CD29 (α4β1), se han detectado como localización preferente en determinados tejidos; por lo
ligandos principales a los receptores de adhesión VCAM- anterior, se les considera también como diriginas.
1 y JAM-2, los cuales se expresan fundamentalmente en
células endoteliales. De esta forma, esta integrina media Otras moléculas de adhesión
fenómenos de adhesión entre células endoteliales y leu- La molécula DC-SIGN (CD209) es una molécula tipo
cocitos y tiene un papel importante en la extravasación lectina que se expresa en las células dendríticas derivadas
de linfocitos en, al menos, dos etapas distintas de su in- de la médula ósea y que tiene como ligando principal a
teracción con las células endoteliales. ICAM-3, aunque también interactúa en forma específi-
Las integrinas de los leucocitos tienen en común a la ca con ICAM-1 e ICAM-2. Diferentes datos indican que
cadena β2 (CD18) e incluyen a los cuatro heterodímeros esta molécula tiene un papel importante en la adhesión
que forma ésta con las cadenas α L , α M, α X y α D.32,33 La de linfocitos T a células dendríticas, que está claramente
primera de estas integrinas (αL/β2) corresponde a los involucrada en la formación de la sinapsis inmunológica
[38]
 Mecanismos de localización de
células inmunes: moléculas de adhesión
y que, por lo tanto, participa en el fenómeno de presenta- estudios ex vivo e incluso in vivo. Todos los datos genera-
ción de antígenos. La leucosialina (también denominada dos por estos estudios han dado lugar a un modelo de ex-
como sialoforina o CD43) se expresa en la gran mayoría travasación que propone que este proceso se lleva a cabo
de las células derivadas de la médula ósea y tiene un papel a través de una serie de etapas secuenciales en las que
complejo en fenómenos de adhesión celular. Aunque se participan diferentes receptores de adhesión, así como
han descrito diversos ligandos de esta molécula (ICAM-1, otras moléculas, fundamentalmente citocinas (figura
galectina-1, moléculas HLA clase I), existe controversia 4.1). Este modelo es aplicable tanto a la extravasación
sobre si éstos en realidad reaccionan específicamente con de leucocitos que ocurre durante el proceso inflamato-
CD43 y corresponden a contrarreceptores fisiológicos del rio como a la que se observa durante la recirculación de
mismo. Además, se ha informado que CD43 puede ejercer linfocitos y su localización selectiva en determinados
un efecto repulsivo que inhibe la adhesión intercelular. tejidos.36,37
Además de su papel complejo como presunta molécula
de adhesión, CD43 genera importantes señales intracelu- Inflamación
lares y parece así participar en la activación de leucocitos El proceso inflamatorio se inicia con la liberación de
en general y de linfocitos T en particular como molécula citocinas por las células residentes (principalmente, ma-
de coestimulación. La molécula CD44 es un receptor de crófagos) de un tejido, el cual es inducido por agentes
ácido hialurónico, así como de otros componentes de la externos (por ejemplo, bacterias), internos (por ejemplo,
matriz extracelular. Este receptor de adhesión se expre- cristales de urato monosódico o complejos inmunes) o
sa en múltiples células y en la mayoría de los leucocitos. como consecuencia de un fenómeno de autoinmunidad
CD44 participa en la interacción leucocito-endotelio y patológica (figura 4.1). Entre estas citocinas proinflamato-
funciona como una dirigina en la recirculación de linfo- rias se encuentra el TNF-α que ejerce un poderoso efecto
citos a órganos linfoides periféricos. Algunas isoformas proactivador sobre las células endoteliales de las vénulas
de esta molécula están involucradas en las metástasis he- poscapilares. Este efecto resulta, entre otros fenómenos,
matógenas de distintas células tumorales. en la inducción de expresión de distintas moléculas de
adhesión en las células endoteliales, incluyendo CD62E,
M ec a nismos de CD62P, ICAM-1 y VCAM-1.38 Una vez que ha sucedido
e x t r ava s a c i ó n y lo anterior, el incremento en la adhesividad del endotelio
loc a liz ación de por los leucocitos del torrente sanguíneo hace posible que
célu l a s i nmunes la interacción aleatoria de estas células (contacto inicial)
El proceso de extravasación de leucocitos se ha es- progrese a la siguiente etapa del proceso, que consiste en
tudiado en gran detalle, fundamentalmente a través de el rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio activa-
modelos in vitro, los cuales se han complementado con do.39,40 Este contacto inicial y el rodamiento están media-

Figura 4.1. Proceso de extravasación de leucocitos hacia un foco inflamatorio. Como se especifica en el texto, en este proceso se pueden
identificar diferentes etapas, las cuales han sido señaladas con números. La denominación de cada etapa se menciona a continuación y
las principales moléculas de adhesión y citocinas involucradas se anotan entre paréntesis: 1) generación del foco inflamatorio y liberación
de citocinas (TNF-α y quimiocinas); 2) difusión de citocinas quimiotácticas y su localización en la cara luminal del endotelio (quimiocinas);
3) activación de endotelio (TNF-α); 4) contacto inicial (selectinas, sus ligandos y VLA-4/VCAM-1); 5) rodamiento (selectinas, sus ligandos
y VLA-4/VCAM-1); 6) adhesión firme (integrinas β2, ICAM-1, 2 y VLA-4/VCAM-1); 7) polarización del leucocito (quimiocinas, IL-15); 8)
migración transendotelial (integrinas β1 y β2, sus ligandos, PECAM-1, moléculas JAM, cadherina VE); 9) migración a través de la matriz
extracelular (integrinas β1 y sus ligandos); 10) constitución del infiltrado celular inflamatorio.

[39]
conceptos básicos en reumatología
dos principalmente por selectinas y sus contrarreceptores, cito. En este proceso de migración también parecen estar
los cuales interactúan en una forma muy dinámica (cons- involucradas las integrinas β2 y β1.
tantes de pegamiento (Kon) y liberación (Koff) muy rápi- Una vez que el leucocito se ha extravasado, migra
das), lo que hace posible el fenómeno de rodamiento.41-43 por el tejido a través de la matriz extracelular guiado
Se ha encontrado que en las etapas de contacto inicial y por el gradiente quimiotáctico, el cual tiene una ma-
rodamiento participan también la integrina α4β1 (VLA-4) yor concentración de citocinas quimiotácticas en el
y sus correspondientes ligandos (en estas circunstancias, foco inflamatorio. Como se esperaría, los principales
VCAM-1 y JAM-2), esto en el caso de linfocitos y eosi- receptores de adhesión involucrados en esta etapa del
nófilos, ya que no está claro que los neutrófilos expresen proceso son aquéllos que interactúan con proteínas de
esta integrina. Durante el fenómeno de rodamiento, en los la matriz extracelular, que corresponden a las integri-
leucocitos se generan señales intracelulares de activación nas β1. Finalmente, los leucocitos, que han sido guiados
a través de sus moléculas de adhesión (CD62L, integrina por el gradiente quimiotáctico (quimiotaxis) y las zonas
α4β1), así como de diferentes receptores de quimiocinas. con mayor disponibilidad de ligandos de receptores de
Lo último es consecuencia de la presencia de quimiocinas adhesión (haptotaxis), arriban al foco inflamatorio y se
en la cara luminal de las células endoteliales, las cuales constituyen en el infiltrado celular, en el cual usualmente
provienen del foco inflamatorio y se encuentran unidas se observa predominio de una o varias subpoblaciones de
a proteoglicanos de la membrana plasmática de estas leucocitos (neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, etc.).44,45Lo
células. Las señales intracelulares generadas a través de anterior indica que el proceso de extravasación hacia un
estos receptores inducen la activación del leucocito y de tejido inflamado no es un fenómeno aleatorio y que en un
sus integrinas (β2 y α4β1) con el consecuente incremento foco inflamatorio dado solamente algunos leucocitos son
en la adhesividad de estas células. Lo anterior tiene como inducidos a migrar.25,46 Se conoce que lo que determina
consecuencia que el fenómeno de rodamiento finalice y la selectividad anterior es fundamentalmente el tipo de
que el leucocito quede firmemente adherido al endotelio quimiocinas que se generan in situ, lo cual a su vez está
(etapa de adhesión firme). fuertemente influido por el agente que induce el proceso
Posteriormente, las señales intracelulares proactiva- inflamatorio.46
doras (fundamentalmente las generadas a través de los Las quimiocinas constituyen una amplia familia de
receptores de quimiocinas) inducen un cambio en la mor- citocinas (al menos 40) de bajo peso molecular que indu-
fología del leucocito, con la generación de un frente de cen activación y quimiotaxis de diversas células, incluso
avance (en la parte anterior de la célula) y una prolonga- leucocitos.47 Estas citocinas ejercen su efecto a través de
ción citoplásmica en el polo opuesto que se ha denomina- la interacción con al menos 15 receptores distintos, los
do como urópodo. Este fenómeno de polarización celular cuales tienen la capacidad de unir en forma específica
incluye también a un rearreglo de diferentes moléculas una o varias quimiocinas.48,49 Las quimiocinas se han
de la superficie celular, observándose una concentración clasificado en varios grupos de acuerdo con la secuen-
de receptores de quimiocinas en el frente de avance y una cia de aminoácidos en su extremo amino-terminal. De
relocalización de ICAM-3 y otros receptores de adhesión esta forma, se han descrito las siguientes subfamilias: 1)
(por ejemplo, CD43) en el urópodo. Esta morfología fa- CC (quimiocinas β), que incluye a CCL15 o RANTES y
cilita el reclutamiento de otros leucocitos (a través del CCL2, CCL7 y CCL8, que corresponden a MCP-1, -2 y
urópodo, que concentra algunas moléculas de adhesión), 3, respectivamente; 2) CXC (quimiocinas α), que incluye
así como la migración celular y la detección del gradien- a CXCL8 y CXCL10 (IL-8 e IP-19, respectivamente); 3)
te quimiotáctico generado por las quimiocinas, lo cual CX3C, que comprende a la fractalcina o CX3CL1; 4) por
es facilitado por la concentración de receptores de estas último, la subfamilia C incluye únicamente a la linfo-
citocinas en el frente de avance. Una vez que los leucoci- tactina o XCL1. Como cada subpoblación de leucocitos
tos se han polarizado, se inicia el proceso de migración (eosinófilos, neutrófilos, etc.) y de linfocitos (células B,
transendotelial, el cual parece ocurrir fundamentalmente células T de memoria, etc.) expresa un conjunto específico
a través de las uniones intercelulares de las células endote- de receptores para quimiocinas, estas citocinas poseen
liales (diapédesis); sin embargo, también se ha informado la capacidad de atraer en forma preferencial o exclusiva
que los leucocitos son capaces de extravasarse migrando a distintos tipos celulares. De esta forma, se conoce que
a través de una célula endotelial. En el primer caso, son un subgrupo de quimiocinas CXC (que incluye a CXCL-8
de particular importancia para el proceso diversos re- o IL-8) ejerce su efecto principalmente sobre neutrófi-
ceptores de adhesión que se concentran en las uniones los, en tanto que otro (que incluye a CXCL-12 o SDF-1)
intercelulares del endotelio, tales como moléculas JAM, lo hace predominantemente sobre linfocitos. En el caso
CD31 y cadherina VE, así como sus correspondientes de las quimiocinas CC, también es evidente que cada
contrarreceptores expresados en la membrana del leuco- una de éstas ejerce, en mayor o menor medida, un efecto
[40]
 Mecanismos de localización de
células inmunes: moléculas de adhesión
preferencial sobre subpoblaciones definidas de células
mononucleares o polimorfonucleares. Con relación al
fenómeno inflamatorio, es necesario mantener en mente
que existen otras citocinas quimiotácticas (por ejemplo,
IL-15) y que se han descrito desde hace tiempo diversas
moléculas que también tienen importancia en la atracción
y la activación de leucocitos (prostaglandinas, leucotrie-
nos, factor activador de plaquetas o PAF, etc.).
La información existente sobre receptores de adhesión
y citocinas quimiotácticas ha permitido proponer que la
extravasación de un leucocito está determinada por los
denominados códigos de migración, los cuales estarían da-
dos por el efecto conjunto de la expresión de moléculas de
adhesión definidas y la producción y liberación de ciertas
quimiocinas.50,51 De esta forma, la abundante expresión
de un ligando de un determinado receptor de adhesión
(por ejemplo, MAdCAM-1) en las vénulas poscapilares
regionales y la simultánea liberación de una citocina
quimiotáctica para linfocitos (por ejemplo, CXCL-12 o
SDF-1), resultaría en la inducción de extravasación de
linfocitos T que expresaran la integrina α4β7 y el receptor
CXCR4 (que interactúa con CXCL-12) (figura 4.2). Lo
anterior explica la infiltración selectiva de un tejido por
ciertas subpoblaciones de leucocitos y abre la posibilidad
de manipular en forma discriminada ciertos fenómenos F i g u r a 4 . 2 . Códigos moleculares de migración y extravasación.
inflamatorios, sin afectar a otros (tabla 4.2). Los leucocitos se extravasan siguiendo códigos moleculares, los
cuales están constituidos por receptores de adhesión y factores
quimiotácticos, principalmente quimiocinas. Se muestran dos
Recirculación de linfocitos linfocitos que comparten la expresión de algunas moléculas de
adhesión (VLA, PSGL-1, ESL-1), pero sólo la célula que se representa
Desde hace tiempo se hizo evidente que los linfocitos arriba posee el receptor (CXCR4) para la quimiocina que se encuentra
tienen una vida media relativamente larga y que aquéllos en la superficie del endotelio (SDF-1α), así como la integrina
(heterodímero α4 b7) que interactúa con la dirigina MAdCAM-
que se encuentran en el torrente sanguíneo no están en
1. Por lo anterior, solamente el linfocito de arriba es capaz de
este compartimiento durante toda su existencia. De esta interactuar en forma efectiva con las células endoteliales, lo que
forma, diversas evidencias indican que, en ausencia de permite su migración transendotelial y la localización en el tejido
correspondiente.
un foco inflamatorio, ocurre una extravasación cons-
tante de linfocitos hacia diversos tejidos, principalmente

Ta b l a 4 . 2 . E j e m p l o s d e q u i m i o c i n a s y s u s r e c e p t o r e s q u e pa r t i c i pa n e n f e n ó m e n o s i n f l a m at o r i o s

Q u i m i o c i n a R e c e p t o r C é l u l a s q u e e x p r e s a n e l r e c e p t o r C o n d i c i ó n e n l a q u e p a r t i c i p a

CCL
RANTES (CCL5) CCR1, 3, 5 Monocitos, linfocitos T, eosinófilos Fenómenos inflamatorios crónicos,
hipersensibilidad inmediata
MCP-1, 2, 3, 4 (CCL2, 8, 7, 13) CCR2, 3 Linfocitos T, monocitos Hipersensibilidad de tipo tardío
MIP-1a, b (CCL3, 4) CCR1, 5 Monocitos, macrófagos, linfocitos Th1, Fenómenos inflamatorios crónicos
células dendríticas
Eotaxina (CCL11) CCR3 Eosinófilos Hipersensibilidad inmediata
CXCL
IL-8 (CXCL8) CXCR1, 2 Neutrófilos Fenómenos inflamatorios agudos
GROa, b (CXCL1,2) CXCR2 Neutrófilos Fenómenos inflamatorios agudos
IP-10 (CXCL10) CXCR3 Linfocitos Th1 Hipersensibilidad de tipo tardío
CX3CL
Fractalcina (CX3CL1) CX3CR1 Linfocitos T, monocitos Fenómenos inflamatorios crónicos

[41]
conceptos básicos en reumatología
a órganos linfoides secundarios, y que posteriormente anticuerpos monoclonales dirigidos contra moléculas
estas células ingresan de nuevo al sistema circulatorio a de adhesión. El bloqueo de la integrina a4b1 (VLA-4)
través de los vasos linfáticos.50-52 Como en el caso de la tiene un efecto terapéutico importante en modelos ani-
inflamación, la migración transendotelial de linfocitos males de asma, artritis reumatoide y encefalomielitis o
que se observa durante su recirculación no es un fenó- nefritis autoinmunes. También se ha observado un im-
meno aleatorio y está también determinado por códigos portante efecto antiinflamatorio cuando se administran
de migración.52,53 De esta forma, se ha descrito que los anticuerpos dirigidos contra integrinas de leucocitos,
linfocitos T vírgenes (también denominados naive) mi- contra su principal ligando (ICAM-1) y específicos para
gran en forma preferencial a los ganglios linfáticos; una la integrina α4β7. La administración de estos agentes
subpoblación de células de memoria lo hace a la piel y otra biológicos (producidos en ratones) a humanos tiene to-
al tejido linfoide asociado al intestino.54 Esta localización dos los inconvenientes de los anticuerpos xenogénicos,
preferente de células linfoides ha sido denominada como entre los que se puede mencionar su alta inmunogenici-
homing, expresión que no tiene una traducción afortuna- dad y su vida media corta. Lo anterior ha dificultado la
da al idioma español. Aunque no se ha determinado con realización, en humanos, de estudios a largo plazo con
precisión la función y las consecuencias del fenómeno de este tipo de anticuerpos. A este respecto, se espera que
recirculación de linfocitos, se ha propuesto que asegura la producción de anticuerpos monoclonales quiméricos
la adecuada distribución de las células inmunes y que (anticuerpos “humanizados” de ratón) o sus fragmentos
optimiza su función de vigilancia. sintéticos (fragmentos Fv, que contienen solamente el si-
Es importante mencionar que, bajo condiciones de in- tio de combinación con el antígeno) sea de gran ayuda en
flamación crónica (por ejemplo, en la membrana sinovial este campo. Se espera que la estrategia antiinflamatoria
reumatoide), es posible observar también el fenómeno basada en anticuerpos progrese en forma significativa
de recirculación de linfocitos. Bajo estas condiciones, se a corto plazo.
observa en esos tejidos un cambio en el endotelio de las Como se ha mencionado anteriormente, se conocen
vénulas poscapilares regionales, el cual adopta una mor- con precisión las regiones de los distintos ligandos que
fología cuboidal, la cual es propia de los órganos linfoides son responsables de la interacción con su correspondiente
secundarios. De esta forma, el fenómeno inflamatorio receptor de adhesión. También se conoce, en la mayor
crónico conduce a que el tejido se comporte como un ór- parte de los casos, el sitio de interacción en estos recep-
gano linfoide y que los linfocitos que egresan de ese tejido tores, así como las secuencias de aminoácidos o residuos
a través de los vasos linfáticos reingresen posteriormente de carbohidratos que reconocen los mismos. Lo anterior
al mismo mediante su extravasación selectiva. ha permitido generar diversas moléculas sintéticas que
tienen la capacidad de bloquear la interacción de selec-
Pe r s pe c t i va s t e r a pé u t ic a s tinas con sus ligandos, así como la de integrinas β1 y
Toda la información anterior hace evidente que los β2 con sus contrarreceptores. Aunque es ampliamente
receptores de adhesión tienen un papel fundamental en conocido que el proceso de llevar a la práctica clínica
la patogenia del fenómeno inflamatorio y que es posible este tipo de substancias es largo, se espera que también
ejercer un efecto terapéutico sobre el mismo mediante la este tipo de estrategia antiinflamatoria tenga un progreso
manipulación farmacológica de estos receptores.55,56 Esta significativo en un futuro no muy lejano.
información también hace evidente que, desde el punto Diferentes estudios han demostrado que múltiples fár-
de vista teórico, el bloqueo de una de las etapas de la in- macos antiinflamatorios de uso común tienen efecto sobre
teracción leucocito-endotelio tenga como consecuencia la expresión o la función de los receptores de adhesión. A
que las subsiguientes no sucedan y que, por lo tanto, el este respecto, se ha encontrado que los glucocorticoides
proceso inflamatorio se vea interrumpido. Existen dos es- inhiben la expresión de receptores de adhesión que se de-
trategias principales para la manipulación farmacológica tectan en las células endoteliales (ICAM-1, VCAM-1), por
de las moléculas de adhesión, el bloqueo de la interacción lo que interfieren con la interacción leucocito-endotelio.34
ligando-receptor y la inhibición de la expresión o la ac- Además, estos fármacos inhiben la síntesis de citocinas
tivación de los receptores de adhesión. involucradas en la activación de células endoteliales, así
El bloqueo de la interacción de una molécula de adhe- como de aquellas con efecto quimiotáctico (por ejem-
sión con sus respectivos ligandos o contrarreceptores se plo, TNF-α y CXCL8 o IL-8, respectivamente). También
puede obtener con el empleo de diferentes herramientas, existen evidencias de que otros agentes inmunosupre-
principalmente con anticuerpos monoclonales y ligandos sores, como el metotrexate, y antirreumáticos, como las
solubles. Diferentes estudios en modelos experimenta- sales de oro, inhiben la expresión de diversos receptores
les indican que es posible bloquear in vivo diferentes de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, CD62E) en las células
procesos inflamatorios mediante la administración de endoteliales; es muy probable que parte de la actividad
[42]
 Mecanismos de localización de
células inmunes: moléculas de adhesión
farmacológica de estas substancias sea consecuencia de no se ha comercializado. Sin embargo, estos resultados
este efecto. También es posible que esta información sea claramente indican que este tipo de fármacos tiene un
de utilidad para la generación de nuevos compuestos con gran potencial antiinflamatorio. De la misma forma, se ha
mayor actividad antiinflamatoria. encontrado que diferentes estatinas (por ejemplo, simvas-
Desde hace tiempo se conoce que los antiinflamatorios tatina y atorvastatina) bloquean la interacción de LFA-1
no esteroideos ejercen su efecto sobre el proceso inflama- con sus contrarreceptores y los fenómenos de adhesión
torio tanto por la inhibición de ciclooxigenasas, como por intercelular mediados por los mismos. Además, estos in-
mecanismos adicionales. Estos últimos incluyen al blo- hibidores disminuyen también la síntesis de TNF-α, así
queo de algunos factores de transcripción involucrados como de diferentes citocinas quimiotácticas (por ejemplo,
en la regulación de la expresión de genes cuyos productos CXCL-8 o IL-8 y CCL2 o MCP-1). Otro efecto importan-
participan en la inflamación.57 Además, se ha encontrado te de estos agentes farmacológicos es la inhibición en la
que la mayoría de estos fármacos antirreumáticos tienen expresión de moléculas HLA clase II, lo cual interfiere
efectos inhibitorios diversos sobre distintos receptores de con el fenómeno de presentación de antígeno. Resultados
adhesión. A este respecto, se ha encontrado que el ácido preliminares sugieren que estos fármacos tienen un gran
acetilsalicílico induce la hidrólisis de CD62L y su libera- potencial terapéutico como agentes inmunomoduladores
ción al medio extracelular, con la consecuente disminu- y antiinflamatorios en distintas enfermedades mediadas
ción de expresión de este receptor en la superficie de los por el sistema inmune.
leucocitos.58 Otros antiinflamatorios, como la indome- Es evidente que también existen diferentes agentes
tacina o el diclofenaco, ejercen un efecto similar tanto in farmacológicos que en forma indirecta afectan la expre-
vivo como in vitro e inhiben el rodamiento de leucocitos sión o la función de las moléculas de adhesión. Un ejem-
sobre el endotelio activado.59 También se ha encontrado plo notable de lo anterior lo constituyen los bloqueadores
que el piroxicam y el meloxicam inhiben la expresión de del TNF-α (infliximab, etanercept, adalimumab) que, al
la integrina de leucocitos Mac-1 (CD11b/CD18), así como impedir la interacción de esta citocina con sus corres-
su activación. Además, estos antiinflamatorios interfieren pondientes receptores, inhiben la activación de las células
también con la activación de integrinas b1.60,61 endoteliales y, por lo tanto, la interacción leucocito-en-
Los fármacos de uso común como los inhibidores de dotelio. La discusión de este tipo de fármacos está fuera
la fosfodiesterasa (PDE) o de la reductasa de la hidroxi- de los objetivos del presente capítulo.
metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) tiene también
un efecto importante sobre la expresión y la función de Conclusiones
diferentes receptores de adhesión. La pentoxifilina y el Las moléculas de adhesión tienen un papel clave en
rolipram (el primero, un inhibidor inespecífico de fos- diversos fenómenos fisiológicos y patológicos. De par-
fodiesterasas y el segundo, un inhibidor selectivo de la ticular importancia en el área de la reumatología y las
isoforma 4, que preferentemente se expresa en leucocitos) enfermedades mediadas por el sistema inmune resulta su
interfieren con la adhesión de leucocitos al endotelio e clara participación en el fenómeno inflamatorio. De esta
inhiben la polarización y la migración de los linfocitos.62 forma, el conocimiento adecuado de estos receptores per-
Lo anterior parece ser consecuencia de la inhibición de la mite comprender mejor la patogenia de múltiples padeci-
expresión de integrinas β2, del bloqueo de la activación mientos reumáticos y entender los distintos mecanismos
de integrinas β1 y de la interferencia con la expresión de acción de los fármacos con actividad antiinflamatoria.
de selectinas por células endoteliales.63 Además, estos También es claro que este conocimiento ha dado lugar a
inhibidores de PDE bloquean la síntesis de TNF−α e in- la búsqueda de nuevos fármacos que regulen el fenómeno
terfieren con la activación de los linfocitos T. Todos estos inflamatorio y a explorar el potencial antiinflamatorio de
resultados se han observado in vitro y, hasta el momento, medicamentos que fueron inicialmente diseñados con
no es claro que con las dosis de pentoxifilina adminis- blancos terapéuticos diferentes. De esta forma, esta área
tradas en la práctica clínica se consigan estos efectos in del conocimiento es de importancia permanente tanto
vivo. Por otra parte, el rolipram muestra una potencia para el médico general como para aquéllos especializados
mucho mayor, pero este inhibidor selectivo de la PDE4 en el área de la reumatología.

[43]
 conceptos básicos en reumatología
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[45]
5
anticuerpos, autoanticuerpos
y sistem a del complemento:
mecanismos de
daño inmune
Alejandro Ruiz-Argüelles

L os anticuerpos son glicoproteínas complejas sin-

tetizadas por los linfocitos B y las células plasmáticas, y VL VL
secretadas al espacio extracelular sólo por estas últimas. VH VH
La estructura básica de la molécula de los anticuerpos está CL CL
representada en la inmunoglobulina G, formada por dos CH1 CH1 Fab
cadenas pesadas, idénticas entre sí, y dos cadenas ligeras,
también idénticas entre sí. La figura 5.1 esquematiza el
CH2 CH2
modelo de esta estructura.
En ambos tipos de cadenas se reconoce un dominio Fc
variable y uno o varios constantes, según se trate de las
CH3 CH3
cadenas ligeras o pesadas, respectivamente. El fragmento
Fab (del inglés, fragment antigen binding), formado por
los dominios variables de cada cadena, es responsable de F i g u r a 5 . 1 . El modelo de la molécula de inmunoglobulina es
el monómero de la IgG. Éste está conformado por dos cadenas
la especificidad de la molécula, es decir, de la capacidad pesadas iguales entre sí y dos cadenas ligeras, también iguales
de los anticuerpos de reaccionar con un determinante entre sí. Los dominios variables de las cadenas pesadas (VH) y
ligeras (VL) conforman el sitio activo de la molécula. Al fragmento
antigénico en particular, mientras que en los dominios formado por la cadena ligera (VL+CL), junto con el dominio
constantes de las cadenas pesadas residen las funciones variable (VH) y el primer dominio constante de la cadena pesada
(CH1) se le denomina Fab (del inglés, Fragment antigen binding).
efectoras de la molécula. Las regiones variables de las Los restantes dominios constantes de las dos cadenas pesadas
cadenas ligeras y pesadas están formadas por 7 subregio- (CH2 y CH3) forman el fragmento Fc, o cristalizable, en el que
radican las funciones efectoras de los anticuerpos.
nes, 3 de ellas llamadas hipervariables o determinantes
de complementariedad, abreviadas como CDR (del in-
glés, complementarity determining regions), que se en-
cuentran intercaladas en las 4 restantes que se conocen
como regiones de armazón o FR (del inglés, framework). entre sí. Esto implica la existencia de miles de millones
Las regiones CDR son las que entran en contacto direc- de moléculas de anticuerpos, cada una con la capacidad
to con las determinantes antigénicas en las reacciones de reaccionar en forma específica con un determinado
antígeno-anticuerpo, mientras que las regiones FR no lo antígeno. Es precisamente en las regiones variables de las
hacen en forma directa, pero contribuyen en forma muy cadenas pesadas y ligeras de cada molécula, donde radica
importante a la estructura tridimensional de la región esta extraordinaria heterogeneidad molecular. El origen
(figura 5.2).1 de la diversidad era, hasta hace relativamente pocos años,
Se conoce como diversidad inmunológica a la capaci- uno de los más grandes misterios de la inmunobiología,
dad que tiene el sistema inmune de discriminar, unos de puesto que la diversidad de los receptores inmunológicos
otros, a varios miles de millones de antígenos diferentes es numéricamente mucho más amplia que la diversidad
[47]
 conceptos bÁsicos en reumatología
Figura 5.2. La región
variable de las cadenas de las FR1 FR2 FR3 FR4
inmunoglobulinas se divide en 7
regiones. Las tres pequeñas regiones
hipervariables o determinantes de
complementariedad (CDR1, 2 y 3)
que están flanqueadas por las 4 CDR1 CDR2 CDR3 C
regiones de armazón, llamadas FR
(del inglés, framework). Debido al
plegamiento tridimensional de la
molécula, las regiones CDR1 son las
que quedan más expuestas en un
mismo extremo del dominio variable
y, por ello, son las que entran en
contacto directo con el antígeno. El
polimorfismo de las regiones CDR es
notablemente más abundante que el
de las regiones FR.

somática, es decir, aquélla de todas las moléculas protei- las clases de inmunoglobulina G (IgG), A (IgA), M (IgM),
cas restantes del organismo. En la actualidad, se sabe que D (IgD) y E (IgE), respectivamente. En las cadenas li-
la diversidad inmunológica se origina a través de una serie geras sólo se reconocen dos isotipos llamados κ y λ. La
de mecanismos que, en conjunto, permiten la síntesis de estructura de los isotipos de las cadenas pesadas confiere
1011 a 1012 moléculas de anticuerpos distintas entre sí. a los anticuerpos sus funciones efectoras, amén de que les
Estos mecanismos son: 1) la abundancia de genes de línea permite, a ciertos isotipos, conformarse como polímeros.
germinal distribuidos en 2 a 3 diversos segmentos; 2) la Como se observa en la figura 5.3, la IgG, la IgD y la IgE
recombinación de los genes de los distintos segmentos; 3) siempre se encuentran en forma de monómeros; la IgA
la imprecisión y la adición de nucleótidos en los sitios de puede encontrarse como un monómero pero también
la recombinación; 4) la hipermutación somática sobre las como un dímero, mientras que la IgM es un pentámero.
secuencias germinales de los genes V, y 5) la combinación La tabla 5.1 resume algunas características de las inmu-
de las dos cadenas que conforman a los receptores.2 noglobulinas humanas.
Las regiones constantes de las moléculas de anticuer- En el curso de una respuesta inmune existe un orden
pos en el hombre presentan cierto polimorfismo que per- en la aparición de los diferentes isotipos de inmunoglo-
mite distinguirlas en clases o isotipos. Los isotipos de las bulinas. Así, en las respuestas primarias, que ocurren
cadenas pesadas se llaman γ, α, µ δ y ε, y corresponden a aproximadamente 2 semanas después del desafío antigé-

T a b l a 5 .1 . P r o p i e d a d e s d e l a s i n m u n o g l o b u l i n a s h u m a n a s

I g G I g A I g M I g D I g E

Clase de cadena H g a m d e
Subclase de cadena H g1, g2, g3, g4 a1, a2
Clase de cadena L k o l k o l k o l k o l k o l
Fórmula molecular g2L2 a2L2 o (a2L2)2 SC*J** (m2L2)5 J** d2L2 e2L2
Valencia 2 2 o 4 10 2 2
Coeficiente S*** 6-7 7 19 7-8 8
Peso molecular, kd 150 160 o 400 900 180 190
Movilidad electroforética g g rápida a b g rápida a b g rápida g rápida
Activa el complemento + no ++++ no no
Concentración sérica, mg/dL 1000 200 120 3 0.05
Vida media, días 23 6 5 3 2
Transferencia placentaria sí no no no no
Degranulación de mastocitos +/- no no no ++++
Lisis de bacterias + + +++ ? ?
Actividad antiviral + +++ + ? ?

*SC: componente o pieza secretoria; **J: cadena J o de unión; ***S: sedimentación

[48]
 Anticuerpos, autoanticuerpos y sistema del
complemento: mecanismos de daño inmune
nico, el isotipo que predomina es la IgM, una molécula homeostática, y los patogénicos, que sí son responsables
multivalente con gran capacidad de activar al sistema del daño tisular que ocurre en muchas enfermedades au-
de complemento y, por ende, muy eficaz para la destruc- toinmunes. La diferencia primordial entre unos y otros
ción de microorganismos susceptibles. En las respuestas parece ser su grado de maduración. Todas las células B,
secundarias, aquéllas que ocurren cuando persiste o se cuando son estimuladas inicialmente por un antígeno,
repite el desafío antigénico, predominan los anticuerpos sea propio o no, sintetizan moléculas de anticuerpos
de tipo IgG que, amén de ser los más abundantes, tienen codificados por los genes de la línea germinal, es decir,
la capacidad de atravesar la barrera placentaria. Los anti- por genes inmutados obtenidos por la herencia. Estos
cuerpos del isotipo IgA son responsables de la inmunidad anticuerpos suelen ser polirreactivos y de baja afinidad,
de las mucosas, y suelen producirse en respuesta a los lo que quiere decir que reaccionan con varios antígenos,
antígenos que ingresan al organismo por vía respiratoria física y químicamente semejantes entre sí, pero con baja
o intestinal. La inmunoglobulina E es particularmente energía, con todos y cada uno de ellos. Cuando el estí-
eficaz en la eliminación de parásitos con cutícula, aunque mulo antigénico persiste o se repite, ocurren mutaciones
cuando se produce en exceso es responsable de las reac- en la progenie del clon activado, que conducen a la sín-
ciones alérgicas y anafilácticas, mientras que la inmuno- tesis de anticuerpos monorreactivos y de alta afinidad,
globulina D no tiene funciones efectoras conocidas.3,4 es decir, anticuerpos que reaccionan con gran energía
con uno solo de los antígenos que sus predecesores re-
Au toa nticuer pos conocían. Este fenómeno se conoce como maduración
Se denominan así a las moléculas de inmunoglo- de la especificidad y sucede, como ya se indicó, en todas
bulinas dirigidas específicamente contra antígenos los clones de células B, sean dirigidos contra antígenos
propios.5-8 Por mucho tiempo se consideró que los fe- propios o no propios. En el caso de clones autorreactivos,
nómenos autoinmunes, específicamente la presencia de los anticuerpos polirreactivos, codificados por la línea
autoanticuerpos, eran necesariamente anormales, y los germinal inmutada, corresponden a los autoanticuerpos
términos “autoinmunidad” y “enfermedad autoinmune” fisiológicos, también llamados naturales, en tanto que
se usaban como sinónimos. En la actualidad se acepta aquéllos que han madurado su especificidad por muta-
que en los individuos sanos hay clones de células autodi- ciones somáticas, corresponden a los autoanticuerpos
rigidas que no tienen ninguna consecuencia patológica y patogénicos.12-17
que, por el contrario, parecen jugar un papel fisiológico Los genes de la línea germinal que codifican autoanti-
y protector para el desarrollo de diversas enfermedades cuerpos se encuentran en todos los individuos sanos, y se
degenerativas. De hecho, y aunque parezca paradójico, es han conservado a lo largo de la evolución de las especies,
muy probable que las reacciones autoinmunes fisiológicas lo que indica que deben jugar un papel favorable para su
constituyan un mecanismo para evitar el desarrollo de supervivencia. Además, en el repertorio inmunológico
enfermedades por autoinmunidad.9-11 del neonato, la proporción de autoanticuerpos es muy
Es menester entonces reconocer que existen dos gran- abundante, lo que sugiere que forman parte esencial del
des categorías de autoanticuerpos, los fisiológicos, que no sistema inmune ingenuo, antes de su exposición a los
sólo no producen daño sino que parece que su función es antígenos del medio ambiente biológico. Lo que aún no

Figura 5.3. Las diferencias en las

regiones constantes de las cadenas
IgG IgA IgM
pesadas de las inmunoglobulinas
no sólo les confieren funciones
efectoras diferentes, sino que
determinan su estructura cuaternaria.
Las inmunoglobulinas G, D y E son
monoméricas, aunque la IgE tiene un
cuarto dominio constante (CH4), que le
IgE permite unirse a receptores específicos,
llamados FcεR, presentes en la
membrana de las células mediadoras de
la anafilaxia. La IgA puede encontrarse
como monómero o como dímero en el
IgD
suero, pero en las secreciones externas
siempre se encuentra como un dímero.
La IgM se asocia en pentámeros, lo que
le confiere multivalencia y una gran
capacidad para activar el sistema del
complemento a través de la vía clásica.

[49]
 conceptos bÁsicos en reumatología
se sabe con certeza es porqué sólo en ciertos individuos clásica, se desencadena por la interacción de complejos
ocurre la aparición de autoanticuerpos patogénicos y, por antígeno-anticuerpo con una molécula del todo seme-
ende, la enfermedad autoinmune. Las explicaciones más jante en su estructura a la MBL, conocida como C1q, que
convincentes en la actualidad son múltiples, tales como la al unirse a las subunidades C1r y C1s (homólogas de las
coexistencia de genes de susceptibilidad, factores hormo- MASP) forma el complejo C1 capaz de escindir y activar
nales, factores ambientales y deficiencias en la remoción a las moléculas C2 y C4. Por cualquiera de las vías que
de restos apoptóticos, entre otras.18-22 se inicie la activación del complemento, todas coinciden
Aceptado el hecho de que el sistema inmunocompe- en la hidrólisis de C3 en sus subunidades C3a y C3b. La
tente normal es capaz de reconocer antígenos propios y, última es responsable de escindir a C5, también en dos
por consecuencia, de que la presencia de células auto- subunidades funcionales, C5a y C5b. Las subunidades
rreactivas en el repertorio inmunológico no es sinónimo C3a y C5a son responsables de las reacciones anafilác-
de enfermedad, parece prudente analizar cuál es el papel ticas en el sitio anatómico donde ocurre la activación
normal de los autoanticuerpos. Con fines didácticos, los del complemento, lo que se traduce en aumento de la
autoanticuerpos fisiológicos pueden clasificarse en seis permeabilidad vascular y extravasación de leucocitos;
categorías, como se resume en la tabla 5.2. la molécula C3b, amén de escindir a C5, es una de las
opsoninas más eficaces, es decir, una molécula promo-
Sistem a del com plem ento tora y facilitadora de la fagocitosis. La subunidad C5b,
Se conoce con este nombre a un complejo sistema de en interacción con los componentes C6, C7, C8 y C9,
proteínas plasmáticas que, de manera semejante al siste- ensamblan complicados polímeros de forma cilíndrica,
ma de coagulación, interactúan en forma de una cascada llamados complejos de ataque a la membrana o MAC (del
sucesiva de activación que resulta en tres consecuencias inglés, membrane attack complex) que se insertan a través
finales: la anafilaxia, la fagocitosis y la citólisis. Por ello, de la membrana de la célula blanco y provocan su lisis
es un sistema central en el proceso inflamatorio que suele por desequilibrio osmótico. En resumen, la activación
acompañar a muchas de las reacciones inmunitarias.23 del sistema de complemento, independientemente de la
El sistema de complemento puede activarse por tres vía que la desencadene, resulta en el proceso de infla-
vías cuya nomenclatura es algo paradójica, y que se es- mación y de necrosis tisular. En diversas enfermedades
quematizan en la figura 5.4. Desde el punto de vista filo- autoinmunes, las lesiones inflamatorias características
genético, la más antigua de ellas es la conocida como la de ciertos órganos, como el riñón y las articulaciones,
vía alterna, que se desencadena por la activación directa son el resultado de la activación del complemento por la
de una de las proteínas del complemento conocida como reacción de autoantígenos con autoanticuerpos.24,25
C3, por diversas sustancias presentes en microorganismos El complemento tiene, además, diversos mecanismos
patógenos, en toxinas o en venenos. Una segunda vía, más de regulación, algunos de ellos plasmáticos, como el in-
reciente en la evolución, se desencadena por la interacción hibidor de esterasa de C1 o el inactivador de C3, y otros
de carbohidratos expuestos en la cápsula de diversas bac- que operan en la superficie celular, como el factor ace-
terias patógenas, con una proteína endógena captadora lerador del decaimiento (CD55 o DAF, del inglés, decay
de manano, llamada MBL (del inglés, mannan-binding accelerating factor) y el factor homólogo de restricción
lectin), que al activarse capta y activa a dos proteasas lla- (CD59 o URF, del inglés, homologous restriction factor).
madas MASP-1 y MASP-2 (del inglés, MBL-associated La deficiencia congénita del inhibidor de C1 se traduce
serine proteases) que, a su vez, escinden otras moléculas clínicamente como edema angioneurótico hereditario,
circulantes del sistema de complemento, llamadas C2 y mientras que la deficiencia en el anclaje de CD55 y CD59,
C4, que finalmente activan a C3. La tercera y más mo- por defectos genéticos en la expresión de glicosil-fosfati-
derna vía desde el punto de visto evolutivo, llamada vía dil-inositol en la membrana celular, es responsable de la

Ta b l a 5 . 2 . C at e g o r í a s f u n c i o n a l e s d e l o s au t oa n t i c u e r p o s

Autoanticuerpos Función

Depuradores Eliminan de la circulación o de los tejidos, células senescentes o modificadas y restos celulares
Potenciadores Colaboran con las funciones efectoras de anticuerpos contra microorganismos patógenos
Reguladores Por medio de circuitos antiidiotípicos, presentan sinergia o son antagonistas del estímulo inducido por un antígeno exógeno
Editores Por medio de la inducción de apoptosis de células inmaduras, participan en la edición del repertorio inmunológico
Protectores Por medio de la modulación de la expresión de autoantígenos, previenen reacciones patológicas
Otros Todos aquellos cuya función se desconoce actualmente

[50]
 Anticuerpos, autoanticuerpos y sistema del
complemento: mecanismos de daño inmune
inmunológico, la más lógica de las cuales, en opinión del
Vía clásica Vía de la MBL Vía alterna autor, se presenta en la tabla 5.3.
Por estar fuera del objetivo de este capítulo, no se des-
Unión Ag/Ac Manosa MBL Activador
criben los detalles de cómo operan estos mecanismos en
distintas enfermedades humanas. Baste mencionar que
prácticamente todos ellos participan, en menor o menor
grado, en las diversas enfermedades por autoinmunidad,
C1q, C1r, C1s MBL, MASP 1 y 2 C3
C4,C2 C4,C2 Factor B y D así como en las enfermedades reumáticas reactivas en las
que no participan fenómenos autoinmunes. En el cortejo
sintomático de las enfermedades autoinmunes multior-
gánicas, como el lupus eritematoso sistémico, un meca-
Convertasa de C3 nismo determinado puede ser responsable de algunas
manifestaciones, mientras que, simultáneamente, otro
u otros pueden explicar el resto del cuadro clínico. Por
ejemplo, la anemia hemolítica de un paciente con lupus
C3a y C5a C3b C5b eritematoso es causada por el efecto citotóxico de anti-
C6
cuerpos específicos (I.3.a en la tabla 5.3), a la vez que el
C7
ANAFILAXIA FAGOCITOSIS C8 depósito de complejos inmunes (I.4.a) explica la nefro-
C9 patía, y la infiltración linfoide de sus glándulas salivales
(II.1) es causante del síndrome de Sjögren.
CITÓLISIS
Para finalizar, es importante hacer énfasis en que, sal-
F i g u r a 5 . 4 . Existen tres vías generales para la activación del vo excepciones, el papel fisiopatológico de la respuesta
sistema de complemento. La vía clásica se desencadena por la
unión de un antígeno con un anticuerpo, por lo que supone la inmune no se puede sostener de manera tan definitiva
participación de la inmunidad adaptativa. La vía de la MBL se como en el caso de las enfermedades infectocontagiosas.
desencadena por la reacción de radicales de manosa, presentes en
múltiples microorganismos patógenos, con una lectina que tiene
Si tratásemos de hacer una analogía con los postulados de
gran afinidad por este tipo de azúcar. La vía alterna, seguramente
la más ancestral de las tres, es activada directamente a partir de C3
por diversos factores que se encuentran en exotoxinas, endotoxinas
y venenos de especies animales. Todas confluyen en una vía común, Ta b l a 5 . 3 . M e c a n i s m o s i n m u n o pat o l ó g i c o s
que resultan en la anafilaxia, la fagocitosis y la lisis, tanto de las I) Humorales
células involucradas en el proceso de activación, como de otras que
se encuentren en la vecindad. Estos fenómenos se traducen clínica e 1) Inactivación o estimulación:
histopatológicamente como inflamación. a) Hormonas
b) Enzimas
c) Receptores
hemólisis que se observa en la hemoglobinuria paroxística d) Proteínas nucleares
nocturna. Se ha descrito la deficiencia adquirida de estos 2) Liberación de mediadores químicos:
últimos reguladores, CD55 y CD59, en algunos pacientes a) Anafilaxia generalizada
con lupus eritematoso sistémico.26 b) Anafilaxia localizada
3) Efecto citotóxico:
M ec a nismos de da ño a) Elementos formes de la sangre
i nmunológico b) Células endoteliales
Aunque tradicionalmente concebido como un protec- c) Otras células
tor, el sistema inmune puede ser el responsable de lesio- 4) Depósito de complejos inmunes:
nes orgánicas o alteraciones funcionales diversas, como a) Con leucocitos polimorfonucleares
respuesta a la presencia de un antígeno. Ilustrativos de b) Sin leucocitos polimorfonucleares
esta aseveración es el caso de la reacción asmática en res- II ) C e l u l a r e s

puesta a la inhalación de un polen, inocuo por sí mismo, 1) Acción citotóxica directa

que puede poner en peligro la vida de un individuo, o el 2) Citotoxicidad mediada por anticuerpos
choque anafiláctico mortal secundario a la picadura de 3) Citocinas
una abeja. Amén de estos ejemplos dramáticos, hay una 4) Macrófagos citotóxicos
gama muy amplia de padecimientos, no necesariamente III ) M e c a n i s m o s c o m b i n a d o s h u m o r a l e s y c e l u l a r e s

autoinmunes, en los que la respuesta inmunológica des- Tomado de: Pérez-Tamayo R, Ruiz-Argüelles A. Mecanismos de daño inmunológico.
regulada desempeña un papel fisiopatológico total. Exis- En: Martín-Abreu L, Martín-Armendariz LG, editores. Fundamentos del
diagnótico. Décima edición. México, D.F.: Méndez Editores; 2002. p.739-57.
ten diversas clasificaciones de los mecanismos de daño
[51]
conceptos bÁsicos en reumatología
Koch para afirmar el origen inmunológico de una enfer- encuentra en personas sin enfermedad alguna o afec-
medad, encontraremos límites y controversias en la gran tadas por otras enfermedades, relacionadas o no en sus
mayoría de las veces, ya que: 1) los efectores inmunológi- mecanismos fisiopatológicos, y 3) salvo en situaciones
cos en cuestión (verbigracia, anticuerpos antinucleares) muy contadas (la alergia, por ejemplo), la transferencia
se encuentran en la mayoría, mas no en todos los sujetos de los efectores inmunológicos no es capaz de reproducir
afectados por la enfermedad asociada (lupus eritematoso la enfermedad con la que se asocia.27
en este ejemplo); 2) el mismo efector inmunológico se

[52]
 Anticuerpos, autoanticuerpos y sistema del
complemento: mecanismos de daño inmune

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15. Alarcón-Segovia D, Ruiz-Argüelles B, Carrillo-Maravilla E, Rodríguez

[53]
6
inmuno-
regulación
en enfer medades reum áticas

Jorge Alcocer Varela

José C. Crispín A.

introducción que enfrentará a lo largo de la vida del individuo al que

El sistema inmune está constituido por una gran pertenece.
cantidad de células; a diferencia de otros sistemas del El presente capítulo tiene como objetivo principal
cuerpo y quizá en forma análoga al nervioso, el inmu- revisar las alteraciones en la inmunorregulación que se
ne se modela, es decir, se constituye y adquiere forma, a asocian a las enfermedades autoinmunes generalizadas,
partir de las señales que envían entre sí las células que haciendo énfasis en el papel de las citocinas, moléculas
lo componen. La función de cada célula varía enorme- claves de señalización del sistema inmune.
mente de acuerdo con el contexto y el momento en que
se encuentra: con base en los tonos de regulación que Citocinas
en ese momento recibe de su entorno particular. Así, Las citocinas son un grupo heterogéneo de pequeñas
dependiendo de las circunstancias, un linfocito puede proteínas solubles que, al unirse a receptores específicos
activar células B para la producción de anticuerpos de en las diferentes células que participan en una respuesta
isotipo IgG, o bien, favorecer la producción de IgE, o en inmune, cumplen con su principal función: la comuni-
cambio inhibir la producción de anticuerpos y colaborar cación. Su acción más importante es local, aunque en
con la respuesta citotóxica; asimismo, es probable que en ocasiones lo hacen a distancia. Son moléculas pleótro-
ciertos momentos sea capaz de comportarse como una pas, con múltiples actividades biológicas, en ocasiones,
célula supresora. sobrepuestas (tabla 6.1). Esto se debe en parte a la am-
Cada una de las células del sistema inmune partici- plitud de células que expresan receptores para ellas y a
pa en diferentes fases de la respuesta. En cada una de la heterogeneidad de las células que regulan su síntesis.
sus apariciones es susceptible de ser influida por señales Debido a esto, su significado fisiológico como reguladoras
que provienen de otras células que recibe por contacto de los mecanismos patológicos es, en ocasiones, difícil
intercelular y mediadores solubles y, a su vez, influir en de precisar. En la tabla 6.2 se describen sus principales
las células con las que tiene contacto. Así, el término in- características. Los receptores de las citocinas se agrupan
munorregulación se refiere al sistema inmune en un nivel en familias, con base en que tienen subunidades propias
más allá del que implica la función particular de cada y compartidas. Por ejemplo, las interleucinas 2 y 15 son
célula; se refiere al sistema inmune justamente como siste- inductoras de la proliferación de células T. Sus receptores
ma, como una orquesta que trabaja coordinadamente con son heterotriméricos: tienen una subunidad única (α) y
el fin de desarrollar una serie de funciones que aisladas las dos compartidas (β y γ). Los receptores de las citocinas
células que lo constituyen, no serían capaces de proyectar. conducen el mensaje hasta el núcleo de la célula donde
La función del sistema inmune depende directamente de se activan genes que definirán el efecto biológico de cada
la presencia de circuitos de inmunorregulación íntegros. una de ellas.
Su dependencia estriba de la flexibilidad funcional de Tanto las células CD4+ como las CD8+ secretan ci-
cada una de las células que lo conforman. Esta plastici- tocinas, pero las primeras lo hacen en mayor cantidad
dad le permite adaptarse a las diferentes circunstancias y número. Esto ha permitido subdividirlas en subtipos
[55]
conceptos bÁsicos en reumatología
1 y 2. Las Th1 producen IL-2 e INF-γ, importantes en la ción policlonal, hipergammaglobulinemia y producción
inmunidad celular. Las Th2 secretan IL-4, IL-10, IL-13 aberrante de anticuerpos, algunos de ellos en contra de
y otras, que favorecen la producción de anticuerpos y la moléculas propias. Por otro lado, la respuesta inmune
inmunidad humoral. Al salir del timo, la célula T no se celular es defectuosa.
ha definido funcionalmente y es capaz de secretar cito- Los defectos en la inmunorregulación presentes en
cinas de ambos tipos (Th0); produce, además, el factor los pacientes con LES pueden dividirse en:
de transformación y crecimiento-β (TGF-β) que es un • Alteración de los mecanismos de activación de células
inhibidor de la respuesta inmune. Una vez que la célula T T. Los estudios iniciales que evaluaron la inmunorregu-
encuentra al antígeno, se diferencia, adquiere propiedades lación en pacientes con LES, mostraron una alteración
de memoria y su fenotipo se perpetúa. en la producción de IL-2.11-13 Así, se encontró que la pro-
La regulación cruzada da lugar al llamado paradig- ducción de IL-2, la citocina más importante en el proceso
ma Th1/Th2 en el que el predominio de citocinas Th1 es de activación de células T, fallaba en los linfocitos de los
responsable de las respuestas que dependen de la inmuni- pacientes con LES.14 Asimismo, la respuesta de las células
dad celular; en estado de enfermedad, el predominio Th1 T de estos pacientes a la IL-2 era menor a la normal.11 Los
provoca la destrucción de los tejidos blanco y la pérdida estudios que les siguieron se encaminaron a descifrar si
de la tolerancia. El predominio de citocinas Th2 colabora el defecto era causado por una alteración intrínseca a los
con las respuestas humorales, suprime la respuesta celular linfocitos T de los pacientes con LES, o bien, el resultado
(Th1) y favorece la tolerancia (figura 6.1). de los trastornos en la inmunorregulación del ambiente
Durante los últimos 25 años hemos mostrado que los del que provenían. Aunque aún no se conoce la causa de
circuitos que se establecen entre estas moléculas, las célu- esta anormalidad, se han planteado varios mecanismos
las que las producen y aquéllas que reciben sus señales son para su explicación:15 1) un defecto primario de las células
distintas para cada una de estas enfermedades y similares CD4+; 2) inhibición de la actividad de la IL-2 por anti-
para con otras enfermedades autoinmunes. cuerpos específicos contra esa citocina; 3) agotamiento
de las células T como producto de su continua activación
Lupus eritematoso sistémico in vivo; 4) inhibición de su síntesis por parte de otras
El concepto que implica que las alteraciones de la in- citocinas, por ejemplo, IL-10.
munorregulación pueden relacionarse con inmunopatolo- Existe evidencia que indica que el defecto en la síntesis
gía ha crecido íntimamente relacionado con el estudio de de IL-2 es secundario al agotamiento del linfocito por la
la patogénesis del lupus eritematoso sistémico (LES). En continua activación in vivo: el defecto se relaciona con el
dicha enfermedad se han encontrado defectos fenotípicos estado de actividad de la enfermedad: es más acentuado
y funcionales en prácticamente todas las células y todos en los pacientes con enfermedad activa.16 Además, las
los mecanismos del sistema inmune estudiados.1-4 A pe- células recuperan la capacidad de producir IL-2 después
sar de lo anterior, el LES se considera una enfermedad de de tres días en reposo en medio sin estímulo. Por último,
causa desconocida. Esto alude al hecho de que ninguna de cuando los linfocitos de sujetos sanos se cultivan durante
las alteraciones hasta ahora encontradas ha demostrado cuatro días en presencia de mitógenos, la activación y
ser primaria; asimismo, ninguna de ellas basta, en forma síntesis de IL-2 se altera en forma similar al de las células
aislada, para producir la enfermedad. La gran mayoría de los pacientes con LES.5
se resuelve al dejar reposar las células y transferirlas a Por otro lado, existe información que sugiere que el
un medio desprovisto de los estímulos bizarros a los que defecto en la activación de células T es debido a alteracio-
están expuestas en el enfermo.5 Asimismo, prácticamente nes intrínsecas del linfocito: el defecto en la secreción de
todas están ausentes en los pacientes durante los periodos IL-2 está presente en algunos familiares de pacientes con
de remisión de la enfermedad.6,7 Así, a pesar de que no se LES.17 Trabajos recientes han encontrado que las células
conocen las causas últimas del LES o, se considera que las T de algunos pacientes con LES tienen una disminución
alteraciones en la inmunorregulación presentes en estos constitutiva en la expresión de la cadena ζ del complejo
pacientes participan en la patogénesis y manifestaciones asociado al receptor de células T.18 Se ha asociado la au-
clínicas, el LES es el prototipo de enfermedad asociada sencia de dicha molécula con algunos de los defectos de
con inmunorregulación defectuosa. activación de las células T de estos pacientes. De hecho, la
En términos generales, se sabe que en los pacientes reconstitución de la cadena mediante la transfección del
con LES el sistema inmune está anormalmente polarizado gen corrige algunos de los defectos de activación, incluso
hacia la zona funcional Th2.8-10 De hecho, hay trabajos la disminución en la secreción de IL-2.19
que han asociado el sesgo en la relación Th1/Th2 con exa- Así, el defecto en la síntesis de IL-2 parece tener más
cerbaciones de la enfermedad. Así, predomina una franca de una explicación. Por un lado, el agotamiento celular
hiperactividad de células B manifestada por prolifera- resultado de la sobreestimulación a la que son sujetas las
[56]
 Inmunorregulación en
enfermedades reumáticas
T a b l a 6 .1 . C i t o c i n a s y s u s p r i n c i p a l e s f u n c i o n e s

Citocina C é l u l a s p r o d u ct o r a s Funciones

IL-1 a/b - Mo/MØ - Induce la síntesis de prostaglandinas por células endoteliales

- Células endoteliales - Induce la síntesis de colagenasa en sinovia y cartílago
- Fibroblastos - Favorece la activación de células T, la producción de IL-2 y la expresión
del RIL-2
- Neuronas - Induce GM-CSF y producción de IL-4 por células T activadas
- Células de la glía - Estimula la proliferación y diferenciación de células B
- Queratinocitos - Favorece la activación de células NK
- Células epiteliales
IL-2 - Células T - Estimula la proliferación y diferenciación de células T
- Células NK - Estimula la actividad citolítica de células NK
- Estimula la proliferación de células B y la síntesis de anticuerpos
- En unión con CD25, participa en las señales de transducción T
- Activa células NK y LAK
- Induce respuestas inmunes mediadas por células
- Estimula funciones de neutrófilos y macrófagos
IL-3 - Células T - Estimula el crecimiento y la diferenciación de la serie mielomonocítica
- Epitelio tímico - Estimula a los precursores eritroides
- Queratinocitos
- Neuronas
- Mastocitos
IL-4 - Células T - Induce la diferenciación de células T vírgenes a células Th2
- Macrófagos - Estimula la diferenciación y proliferación de células B
- Mastocitos - Promueve el cambio de isotipo (hacia IgG4 e IgE)
- Basófilos - Estimula a las células endoteliales y fibroblastos del estroma de la MO
- Células B
- Estroma de MO
IL-5 - Células T - Estimula la diferenciación y proliferación de eosinófilos
- Mastocitos - Tiene actividad quimiotáctica para eosinófilos
IL-6 - Células T - Activa las células progenitoras hematopoiéticas
- Mo/MØ - Induce el desarrollo de megacariocitos
- Fibroblastos - Induce el crecimiento y diferenciación de células T, B, hepatocitos
- Hepatocitos y queratinocitos
- Células endoteliales - Estimula la producción de proteínas de fase aguda por hepatocitos
- Neuronas
IL-7 - Estroma de médula ósea - Estimula el crecimiento de células pre-B y pro-B
- Hígado fetal - Favorece la proliferación de células T
- Aumenta la actividad de células NK y LAK
IL-8 - Mo - Potente actividad quimiotáctica para neutrófilos, células T y basófilos
- Células T - Induce la liberación de enzimas lisosómicas
- Fibroblastos - Induce la adhesión de neutrófilos a las células endoteliales
- Células endoteliales
- Queratinocitos
- Hepatocitos
- Condrocitos
- Neutrófilos
- Células epiteliales
IL-9 - Células T - Aumenta la actividad de mastocitos
- Estimula la hematopoyesis
- Aumenta la supervivencia in vitro de células T

[57]
conceptos bÁsicos en reumatología
T a b l a 6 .1 . C i t o c i n a s y s u s p r i n c i p a l e s f u n c i o n e s ( c o n t i n u a c i ó n )

Citocina C é l u l a s p r o d u ct o r a s Funciones

IL-10 - Células T - Inhibe la presentación de antígenos en macrófagos

- Células B - Favorece la maduración de células dendríticas inductoras de tolerancia
- Mo/MØ - Inhibe en macrófagos la producción de citocinas proinflamatorias
- Queratinocitos - Induce activación de células B y síntesis de anticuerpos
- Células dendríticas - Aumenta las respuestas mediadas por anticuerpos
IL-11 - Fibroblastos - Actividad sinérgica con IL-3 e IL-4 en el desarrollo de megacariocitos
- Fibroblastos del estroma - Estimula la producción de proteínas de fase aguda
IL-12 - Células B - Estimula la diferenciación de células T a Th1
- Células T - Estimula el crecimiento y la activación de células NK
- MØ
- Células dendríticas
IL-13 - Células T - Estimula el crecimiento y diferenciación de células B
- Inhibe en monocitos la producción de citocinas inflamatorias
- Participa en el cambio a los isotipos IgG4 e IgE
IL-14 - Células T - Induce el crecimiento de células B activadas
IL-15 - Células T - Induce la diferenciación y crecimiento de células B
- Mo/MØ - Induce la proliferación de células T y NK
- Estroma de MO
IL-16 - Células T - Es un factor de crecimiento para células T CD4+
- Es un factor quimiotáctico para células T CD4+
IL-17 - Células T - Induce la producción de IL-6 e IL-8 por fibroblastos
- Aumenta la expresión de moléculas de adhesión en fibroblastos
IL-18 - Células fagocíticas - Aumentan la producción de IFNg por células T
IL-23 - Aumentan la citotoxicidad de células NK
IL-27 - Favorecen la proliferación de células T
IL-19 - Células T - Inhiben la presentación de antígenos por monocitos
IL-20 - Células fagocíticas - Inhiben la producción de citocinas proinflamatorias
IL-21
IFN-a/b - Células T - Inducen actividad antiviral
- Células B - Estimulan las funciones de MØ
- Mo/MØ - Regulan la expresión de moléculas clase I y II del CMH
- Fibroblastos
IFN g - Células T - Activación de MØ
- Células NK - Aumenta la expresión de moléculas de CMH
G-CSF - Células T - Estimula la activación y diferenciación de neutrófilos
- MØ - Estimula la diferenciación de neutrófilos y macrófagos in vitro
- Neutrófilos
- Células endoteliales
- Fibroblastos
GM-CSF - MØ - Favorece la activación de MØ
- Células T - Estimula el desarrollo de células madre “Stem”
- Células endoteliales - Estimula la diferenciación de línea mielomonocítica
- Mastocitos
- Neutrófilos
- Eosinófilos
- Fibroblastos

[58]
 Inmunorregulación en
enfermedades reumáticas
T a b l a 6 .1 . C i t o c i n a s y s u s p r i n c i p a l e s f u n c i o n e s ( c o n t i n u a c i ó n )

Citocina C é l u l a s p r o d u ct o r a s Funciones

TGF-b - Condrocitos - Estimula la producción de proteínas de la matriz extracelular

- Osteoblastos - Favorece la reparación tisular
- Osteoclastos - Activa osteoblastos e inhibe osteoclastos
- Plaquetas - Inhibe las funciones NK
- Fibroblastos - Inhibe la proliferación de células T y B
- MØ - Tiene acción sinérgica con IL-4 en la secreción de IgA
- Células NK
- Hepatocitos
TNF a b - Neutrófilos - Regula la expresión de genes de factores de crecimiento, citocinas, factores
- Linfocitos activados de transcripción, receptores y proteínas de fase aguda
- Células NK - Ayuda en la resistencia a infecciones y crecimiento tumoral
- Células LAK - Limita la inflamación local
- Astrocitos - Activa células endoteliales
- Células endoteliales
- Músculo liso

NK = célula citotóxica natural; LAK= linfocito citotóxico; Mo/MØ = monocito/macrófago; MO= médula ósea.

células en el paciente con enfermedad activa; por otro alcanzan la remisión.6 Curiosamente, comparado con
lado, es probable que en algunos pacientes la alteración alteraciones en la producción de otras citocinas, lo hace
se deba a un defecto primario de la célula T que, quizá, en forma relativamente temprana.6 Es posible que la in-
anteceda a la aparición de la enfermedad y predisponga hibición de la sobreproducción de IL-10 sea un factor que
al individuo a desarrollarla. facilite que los pacientes logren la remisión. Tanto en un
El interferón γ (IFNγ), es otra citocina clave en el modelo en ratón, como en un estudio clínico piloto, se
proceso de activación de las células T, particularmen- demostró que el bloqueo de IL-10 disminuye la actividad
te Th1. En forma análoga a la IL-2, los niveles de ARN del LES.25,26 Se demostró, además, que la producción de
mensajero (ARNm) para IFNγ en células mononucleares anticuerpos anti-ADN de doble cadena es mucho más
de pacientes con LES que son estimuladas in vitro son sensible al bloqueo de IL-10 que la producción de inmu-
muy bajos. Los pacientes con LES tienen frecuentemente noglobulinas totales.26
anticuerpos anti-IFNγ; por otro lado, dicha citocina se Horwitz et al. han mostrado que en las fases tempra-
expresa en altas concentraciones en el tejido renal de nas del lupus existe un desequilibrio entre la producción
pacientes con nefropatía. Lo anterior sugiere que existe de IL-10 e IL-12. En varios trabajos se ha encontrado una
una producción continua de IFNγ en los pacientes con relación inversa en la producción de ambas citocinas, lo
LES y que dicha citocina podría tener un papel pato- cual apoya el concepto de que la disminución en la pro-
génico local. Además, el IFNγ promueve la activación ducción de citocinas Th1 en el LES puede ser secundaria
policlonal de las células B en los pacientes con LES, lo al desequilibrio entre la IL-10 y la IL-12.6,27 Liu y Jones
que puede contribuir a la producción de anticuerpos en comprobaron que los monocitos son los responsables de
esta enfermedad. la deficiencia en la producción de IL-12 y que la adminis-
•Polarización Th2: hiperactividad de células B con tración de IL-10 acentúa dicha deficiencia.28 Esto se debe
inmunidad celular deprimida. La producción de IL-10 a que la síntesis de IL-12 es inhibida por IL-10; la adición
en el sistema inmune de los pacientes con LES está anor- de IFNγ tiene un efecto contrario. Estos datos cobran
malmente aumentada.20-23 Dicho aumento se debe a la relevancia especial a la luz de la información que enlaza
producción de IL-10 por monocitos, células B y, posible- la función de las células dendríticas y la IL-12, al tiempo
mente, por células T de memoria CD4+CD45RO+.21 Los que se sabe que el defecto en la producción de IL-12 se
familiares sanos de pacientes con LES que pertenecen a asocia de manera importante con la duración del periodo
familias multicaso tienen una alteración similar, pero de de remisión en los pacientes con LES (vide infra).
menor magnitud.24 Esto sugiere que se trata de un defecto La IL-10 protege a los linfocitos B de la muerte en los
subyacente, probablemente un factor que predispone a la órganos linfoides mediante la inducción de Bcl-2, una
aparición de la enfermedad. Por otro lado, el aumento en proteína antioxidante que previene la muerte celular pro-
la producción de IL-10 desaparece cuando los pacientes gramada (apoptosis). La eliminación de linfocitos B por
[59]
conceptos bÁsicos en reumatología

Estimulación F i g u r a 6 . 1 . Principales
Célula T Inhibición circuitos de regulación inmune
CD8 en el humano.
Célula T
IL-10 CD4 MØ = Macrófago
Th1

IL-2
IFN- IL-10
CD28 Célula
plasmática
IL-1 IL-4
B7 IL-6
IFN- IL-10
TNF- IL-13
MØ
IL-4
L-
IL-5
IL-10
CD28 CD40 Célula
C
CD40L B
IL-6
Célula T IL-13
CD4
Th2 IL-10
IL-6 Anticuerpos

Célula T
CD8
IL-1, B7
IFN-
AIL-10? MØ
IL-2
IFN-

IL-4 Anticuerpos
Th1 IL-5 patogénicos
CDp IL-6
IL-10
IL-13
Figura 6.2. Principales
Th0
alteraciones de la
inmunorregulación en
células de pacientes
con lupus eritematoso Th2
sistémico. Célula B
Estimulación
MØ = Macrófago; ADN-anti-ADN Inhibición
ARN-anti-RNP
CDp = célula dendrítica.

apoptosis en los centros germinales es determinante en recombinante a los cultivos de células B de pacientes con
la constitución de un repertorio normal de linfocitos B LES aumenta la producción de IgG.
libre de células autorreactivas. La interpretación de varios • Alteraciones en la función de células dendríticas.
trabajos realizados en células B de pacientes con LES dan Recientemente, los IFN tipo I (α, β, Ω) han ocupado un
la idea de que la IL-10 actúa de manera directa sobre la papel importante en los modelos de patogénesis del LES31;
conformación del repertorio de células B, favoreciendo de hecho, se sabe que en ratones NZB, la enfermedad es
la permanencia de aquéllas que son autorreactivas. Tam- menos grave en ausencia del receptor de IFNα/β.32
bién indican que la producción excesiva de esta citocina Para que un monocito sea capaz de iniciar una res-
puede explicar la disminución de la inmunidad mediada puesta inmune, es necesario que se diferencie en una
por células y particularmente, la deficiente producción y célula dendrítica. La evidencia indica que el suero de los
respuesta a la IL-2 (vide supra). Así, la sobreproducción de pacientes con LES es un ambiente que favorece dicha di-
IL-10 es teóricamente congruente con las teorías vigentes ferenciación. Cuando se cultivan monocitos de sujetos
sobre la patogénesis del LES.29 Es probable que el desequi- sanos en suero de pacientes con LES, rápidamente ad-
librio en la síntesis de IL-10 sea un factor que facilite la quieren morfología y función de célula dendrítica.33 El
aparición de la enfermedad y que, una vez desencadenada, IFNα es el responsable de esa propiedad.34 Es importante
la amplifique y perpetúe.30 señalar que no todos los pacientes con LES tienen nive-
La producción de otra de las citocinas Th2, la IL-4, se les elevados de IFNα en suero. Sin embargo, las células
ha encontrado incrementada en células mononucleares mononucleares de una gran proporción de ellos (entre el
de pacientes con LES. Por otro lado, el adicionar IL-4 50 y el 100%) tienen una sobreexpresión de genes regu-
[60]
 Inmunorregulación en
enfermedades reumáticas
lados por el IFNα.35,36 Pascual et al. han propuesto que T a b l a 6 . 2 . P r i n c i p a l e s c a r a ct e r í s t i c a s

en los pacientes con LES existe un aumento en el tono de las citocinas

de secreción de IFNα lo que trae como consecuencia la – Son glucoproteínas de bajo peso molecular (menos de 80 kd)
sobreactivación de las células dendríticas y la pérdida – Generalmente, actúan a corta distancia, de manera paracrina
de tolerancia a autoantígenos.31 Existen varias molécu- o autocrina
las en los pacientes con LES que podrían explicar dicho – Son producidas de novo durante la activación celular
incremento en el tono de IFNα como son los complejos – Poseen una vida media corta que les permite la
ADN-anti-ADN y ARN-anti-RNP, o fragmentos de cé- interacción con receptores de alta afinidad
lulas apoptóticas.31 – Regulan la transcripción de varios genes mediante segundas señales, aún
Las células dendríticas plasmocitoides son otro subti- no bien definidas, que conducen a cambios en el comportamiento celular
po de células dendríticas con características peculiares. – Se agrupan en familias, como interleucinas (IL), interferones (IFN),
Son IL-3Rα+ y CD11c-. Se sabe que son especialmente factores de necrosis tumoral (TNF), hemopoyetinas y quimiocinas
importantes para la producción de IFNα.37 Dependiendo
de los estímulos que reciben durante su maduración, las
células dendríticas plasmocitoides inducen respuestas
inmunes con diferentes características. Así, cuando se ac- corrigiendo gradualmente.6 Es probable que las células
tivan en presencia de ADN bacteriano y CD40-L, secretan dendríticas de los pacientes con LES activo estén anor-
IL-12 y favorecen respuestas tipo Th1; cuando se activan malmente polarizadas hacia la función relacionada con
en presencia de virus, producen IFNα y favorecen la ge- IFNα y, así, favorezcan la generación de células T efecto-
neración de células T que secretan IFNγ e IL-10.38,39 En ras ante antígenos propios. Es plausible que lo que permite
un trabajo previo, describimos que la producción de IL- a los pacientes con LES alcanzar la remisión y mantenerla
12 en cultivos de células mononucleares tiene una fuerte sea la despolarización funcional de las células dendríticas
correlación con la duración del periodo de remisión de y el regreso hacia la zona funcional asociada a respuestas
los pacientes con LES inactivo. Así, las células mononu- tipo Th1. Es probable que el incremento en la producción
cleares de los pacientes que llevan pocos años en remisión de IL-10 que se comentó anteriormente esté relacionado
clínica (<5 años) tienen un defecto en la producción de con la polarización de las células dendríticas.
IL-12. Éste es claro, aunque de menor magnitud que el de • Alteraciones en el patrón de secreción de citocinas por
pacientes con enfermedad activa. Conforme el periodo monocitos. La expresión del ARNm para IL-1 en células
de remisión va siendo más prolongado, el defecto se va mononucleares y en el tejido renal de pacientes con LES

Ta b l a 6 . 3 . I n m u n o r r e g u l ac i ó n e n l o s pac i e n t e s c o n l u p u s e r i t e m at o s o s i s t é m i c o

C i t o c i n a Ef e ct o

IL-1 – Aumento en la expresión in vivo del mARN en células mononucleares y tejido renal de pacientes con lupus
eritematoso sistémico activo
– Disminución de su síntesis en respuesta a la estimulación in vitro
IL-2 – Defecto reversible en la síntesis de IL-2 por células T
– Defecto en la síntesis de IL-2 en familiares de pacientes con lupus eritematoso sistémico
– Defecto reversible en la respuesta de células T a IL-2
– Disminución en la expresión de la cadena z del complejo asociado al receptor de células T, que contribuye a la deficiencia en
la síntesis de IL-2
IL-6 – Expresión anormal de IL-6 en suero, tejido renal y líquido cefalorraquídeo en pacientes con enfermedad activa
IL-10 – Incremento en la producción de IL-10, principalmente por células B y monocitos
– Incremento en la síntesis de IL-10 en familiares de pacientes con lupus eritematoso sistémico
IL-12 – Defecto en su síntesis en pacientes con enfermedad activa
– El defecto se corrige lentamente durante la remisión de la enfermedad
IFN-a – Las células mononucleares de los pacientes con lupus eritematoso sistémico muestran un patrón de expresión de
genes consistente con la activación por IFNa
IFN-g – Disminución en su síntesis por células mononucleares estimuladas in vitro
– Aumento en la expresión de su mARN en el tejido afectado (por ejemplo, riñón)
TNF-a – Disminución en su síntesis por monocitos estimulados con lectinas
– El defecto en su producción se asocia con nefropatía

[61]
 conceptos bÁsicos en reumatología
activo es anormalmente alta. Se ha documentado, además, ción de otras citocinas proinflamatorias, favorecen la
un incremento en la expresión del receptor de IL-1. A pesar activación de linfocitos T, causan la acumulación de
de lo anterior, los monocitos de los pacientes con LES son linfocitos y de neutrófilos en la membrana sinovial al
pobres productores de IL-1 cuando se estimulan in vitro. inducir la expresión endotelial de moléculas de adhe-
En lo que al factor de necrosis tumoral (TNF) se refie- sión, estimulan la producción de enzimas destructivas
re, se sabe que su producción se encuentra disminuida en en fibroblastos y macrófagos, favorecen la génesis de
los monocitos de pacientes con LES estimulados in vitro osteoclastos a partir de células progenitoras y la expre-
con lectinas. Se ha demostrado que la pobre respuesta sión de RANKL.41-43
del TNF-α está asociada al haplotipo DR2/DQw1 y a La IL-8 funciona como un péptido activador de neu-
la presencia de enfermedad renal. Dada la bien docu- trófilos. Su síntesis local constituye un mecanismo im-
mentada asociación del LES con el complejo mayor de portante por el cual los neutrófilos y las células T son
histocompatibilidad (CMH) y al hecho de que el TNF- reclutados y activados en la sinovia de los pacientes. Ade-
α se codifica en el brazo corto del cromosoma 6, estos más, contribuye a la degradación del cartílago articular
hallazgos podrían ser de particular relevancia en la etio- al inducir la desgranulación de neutrófilos con la subse-
logía del LES. cuente liberación de proteasas.44
Se ha demostrado la presencia de IL-6 en suero, tejido La IL-10 participa también en la remodelación y en
renal y líquido cefalorraquídeo de pacientes con lupus, la degradación de la matriz extracelular a través de la re-
particularmente en aquéllos con enfermedad activa. Los gulación negativa del transcrito para colágeno tipo I, así
factores que conducen a esta expresión constitutiva no como por el incremento en la expresión de los genes para
se conocen, pero pueden incluir otras citocinas regula- estromelisina y colagenasa tipo I (metaloproteasas).
doras. En modelos de artritis en ratones se ha observado
Los defectos de inmunorregulación en el LES son que la sobreexpresión de IL-12 acelera la progresión de la
complejos y sólo parcialmente comprendidos. Es eviden- enfermedad y aumenta su gravedad. En forma análoga,
te, sin embargo, que mientras mejor se definan los efectos estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide
específicos de las moléculas comentadas, más posibilida- muestran que esta citocina se expresa en niveles elevados
des habrá de contar con nuevos abordajes terapéuticos en la articulación. Esta elevación se relaciona con una
basados en medicamentos inductores de la producción, pobre producción de IL-10.45
de las mismas citocinas o antagonistas específicos de ellas, La IL-15 tiene la capacidad de inducir la expresión de
que puedan llegar a completar o a reemplazar el arsenal TNF-α, IL-1, IFNγ y otras citocinas proinflamatorias. Su
terapéutico disponible que, hasta la fecha, es insuficiente capacidad patogénica se demostró en un modelo en rato-
(figura 6.2 y tabla 6.3). nes: al inyectarles la molécula recombinante, se observó
la inducción de sinovitis con predominio de linfocitos T.
Artritis reumatoide Lo anterior sugiere que la IL-15 puede reclutar y activar
La membrana sinovial está compuesta por numerosas las células T en la membrana sinovial y así contribuir a
células (linfocitos T y B), sinoviocitos tipo A [derivados de la patogénesis de la artritis reumatoide. Otro efecto po-
macrófagos] y tipo B [derivados de fibroblastos], células tencialmente patogénico de la IL-15 es su capacidad para
dendríticas, células plasmáticas, mastocitos y osteoclas- estimular la diferenciación de osteoclastos.46
tos, todas ellas con capacidad de producir o ser blanco La IL-18, originalmente conocida como factor in-
de la acción de las citocinas. ductor de IFNγ, es un producto de los macrófagos ac-
Bajo condiciones fisiológicas, las citocinas y los facto- tivados que actúa en forma sinérgica con la IL-12 en
res de crecimiento forman una red intrincada que man- varias funciones. La IL-12, la IL-15 y la IL-18 inducen de
tiene el equilibrio entre el depósito y la degradación de la manera importante la producción de IFNγ por el tejido
matriz extracelular. Sin embargo, en la artritis reumatoide sinovial in vitro. La IL-18 promueve en forma indepen-
el equilibrio se rompe y se presenta una sobreproducción diente la síntesis de factor estimulador de colonias de
de citocinas proinflamatorias, lo que favorece la degrada- granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Además, induce
ción de los componentes de la sinovia. Entre los factores la síntesis de TNF-α y la producción de óxido nítrico
sobreexpresados que participan en esta desregulación se por macrófagos, efectos que son potenciados por la IL-
encuentran IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, TGFβ y GM-CSF. 12 y la IL-15. Esto sugiere que el sinergismo entre las
En la tabla 6.4 se presenta un resumen de los principales IL-18, 12 y 15 puede ser de importancia en el sustento
hallazgos de estas moléculas en la sinovia de los pacientes de la respuesta Th1 y en la producción de monocinas en
con artritis reumatoide.40 la artritis reumatoide.47
El TNF-α y la IL-1 tienen un papel central en la Los factores solubles que se liberan en la articulación
patogénesis de esta enfermedad. Promueven la produc- no sólo participan en el detrimento de ésta. Existen tam-
[62]
 Inmunorregulación en
enfermedades reumáticas
Ta b l a 6 . 4 . I n m u n o r r e g u l ac i ó n e n l o s pac i e n t e s c o n a r t r i t i s r e u m at o i d e

C i t o c i n a † Ef e ct o

IL-1 – Estimula la producción de otras citocinas proinflamatorias

– Activa linfocitos y macrófagos
– Activa el endotelio y favorece la expresión de moléculas de adhesión
– Estimula la síntesis de enzimas proteolíticas
IL-8 – Es un potente factor quimiotáctico para neutrófilos y células T
– Activa los neutrófilos y favorece su desgranulación
IL-10 – Disminuye la síntesis de colágeno y aumenta la de metaloproteinasas (colagenasa, estromielisina)
– Disminuye la síntesis de citocinas proinflamatorias
– Incrementa la síntesis del receptor soluble de TNF-a y del inhibidor de IL-1
– Favorece la síntesis de factor reumatoide
IL-12 – Inhibe la síntesis de IL-10
IL-15 – Induce la síntesis de citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1, IFN-g)
– Favorece la diferenciación de osteoclastos
IL-18 – Promueve la producción de IFN-g por el tejido sinovial
– Promueve la síntesis de GM-CSF, óxido nítrico y TNF-a por macrófagos
TGF-b – Inhibe la activación de células T al suprimir la expresión del receptor de IL-2
– Favorece la angiogénesis
– Favorece la quimiotaxis de monocitos, neutrófilos y fibroblastos
TNF-a – Estimula la producción de otras citocinas proinflamatorias
– Activa linfocitos y macrófagos
– Activa el endotelio para que exprese moléculas de adhesión
– Estimula la síntesis y liberación de enzimas proteolíticas por fibroblastos y macrófagos
– Favorece la generación de osteoclastos

† La flecha indica si la citocina en cuestión se encuentra alta o baja en el tejido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide.

bién mecanismos reguladores que pretenden disminuir IL-10 en pacientes con artritis reumatoide con resultados
la respuesta inflamatoria. Éstos incluyen a la IL-10 y al promisorios.48,49
TGFβ1. La primera, producida por macrófagos y linfoci- Es evidente que el inicio de la sinovitis en la artritis
tos, inhibe la síntesis de citocinas proinflamatorias, mien- reumatoide no se explica por una respuesta inmune di-
tras que incrementa la del receptor soluble de TNF-α y la rigida únicamente por células T, o por macrófagos y lin-
del antagonista del receptor de IL-1. El TGFβ1 inhibe la focitos T, sino a todo un conjunto celular que participa
activación de células T a través de la supresión de la sínte- en forma activa liberando factores solubles y regulando la
sis del receptor de IL-2. Empero, a pesar de sus funciones expresión de numerosas moléculas. Estudios recientes su-
inhibidoras, ambos poseen el efecto opuesto, ya que la gieren que las diferencias en la producción de citocinas en
IL-10 per se incrementa la síntesis de metaloproteasas la artritis reumatoide de evolución corta y de fase crónica
del tipo de las colagenasas y estromelisina y disminuye la son cuantitativas más que cualitativas. Así, se desconoce
síntesis del ARNm para colágeno. Por su parte, el TGFβ1 el mecanismo que conlleva a la cronicidad de la sinovitis
incrementa la angiogénesis y la quimiotaxis de neutrófi- característica de la artritis reumatoide. No obstante, se
los, monocitos y fibroblastos, produciendo con ello efectos reconoce a los macrófagos y sus productos solubles (facto-
devastadores en la cavidad articular. res de crecimiento y quimiocinas) y en menor grado a los
La IL-4 y la IL-13 tienen como función la inhibición de linfocitos T, células endoteliales, fibroblastos y sinoviocitos
la síntesis de citocinas y de la función de macrófagos. Su como los posibles responsables de la perpetuación del pro-
presencia, así como la de la IL-10, es relativamente baja en ceso inflamatorio. Es importante recalcar que no ha sido
la membrana sinovial de los pacientes con artritis reuma- posible correlacionar los niveles elevados de una citocina
toide. Es posible que por esa razón no puedan neutralizar en particular con la destrucción articular. Es necesario
el efecto de las citocinas proinflamatorias. Se sabe que considerar la abundancia y la diversidad de las citocinas
en los modelos de artritis en ratones, la sobreexpresión liberadas en la membrana sinovial, así como la información
de IL-10 en la articulación disminuye la intensidad de la del papel individual que desempeña cada una de ellas en el
enfermedad. Asimismo, en años recientes se ha utilizado desarrollo y perpetuación del proceso inflamatorio.
[63]
 conceptos bÁsicos en reumatología
Con base en la información disponible, es posible
plantear la siguiente secuencia de eventos: un primer
contacto entre las células presentadoras de antígenos y
los linfocitos T, que en su forma activa inician la síntesis
y la liberación de factores solubles. Los macrófagos y los
sinoviocitos tipo A sintetizan y liberan IL-1β, que actúa de
manera paracrina, e incrementan la quimiotaxis de neu-
trófilos, linfocitos y monocitos. Además, la IL-1β induce
la proliferación de fibroblastos que conduce a hiperplasia
y, de forma autocrina, aumenta la síntesis y la liberación
del TNF-α y de la IL-6. El TNF-α estimula la prolifera-
ción de los sinoviocitos tipo B y la síntesis de IL-6, IL-8 y
TGFβ1 por estas células e incrementa la proliferación de
las células endoteliales. Esto se traduce en un aumento de
la angiogénesis. El efecto combinado de IL-1β y TNF-α
favorece la síntesis de metaloproteasas y PGE2, y dismi-
F i g u r a 6 . 3 . Principales moléculas y células participantes en la
nuye la de colágeno y proteínas de la matriz extracelular. patogenia de la artritis reumatoide.
Además, induce la diferenciación de vénulas de endotelio MØ = Macrófago.
alto que favorecen la migración de células inflamatorias.
Por otro lado, esta combinación de citocinas colabora En la sangre periférica de los pacientes con síndrome
en el fenómeno de hiperplasia y formación del pannus primario de Sjögren, se ha observado una disminución
a través de la estimulación de los sinoviocitos que, a su en el número de linfocitos T CD4+. A pesar de que la
vez, inducen la síntesis y liberación de la IL-8. Esta qui- población total de linfocitos T está disminuida, el bajo nú-
miocina actúa sobre las células endoteliales e incremen- mero presente comprende en un alto porcentaje a células
ta la expresión de moléculas de adhesión y, por ende, la activadas que expresan la molécula CD25. Estos linfocitos
transmigración celular. Además, esta molécula activa las T activados pueden eventualmente infiltrar las glándulas
funciones de los neutrófilos tales como la movilización salivales.51,52
del calcio intracelular, la desgranulación y el estallido de Por otra parte, la anormalidad más evidente que existe
la cadena respiratoria. Por otra parte, la IL-8 aumenta la a este nivel es la hiperactividad de los linfocitos B, que
proliferación de células endoteliales e induce la síntesis sufren una expansión clonal y usan diferentes segmentos
de más IL-8 por éstas. La IL-6 liberada por macrófagos y genéticos V-J, lo que se refleja en la hipergammaglobu-
sinoviocitos tipo A y B, estimulados por la combinación linemia, los altos niveles de autoanticuerpos (como el
de IL-1β y TNF-α, actúa sobre las células plasmáticas factor reumatoide, anti-Ro y anti-La). Es común, además,
incrementando la producción de factor reumatoide in encontrar anticuerpos anti-tiroideos. Esta hiperactividad
situ (figura 6.3). de linfocitos B concuerda con la gran producción de IL-10
por dichas células. Otras citocinas encontradas en el suero
Síndrome de Sjögren primario o sobrenadantes de cultivos de células mononucleares
El infiltrado linfocitario presente en las glándulas sa- son la IL-6 y el IFNγ que participan también en la acti-
livales de los pacientes con síndrome primario de Sjögren vación celular de linfocitos T y B. Es importante señalar
incluye células T (CD4+ y CD8+) y B CD19+CD5+; la que aun cuando los macrófagos no están disminuidos en
presencia de monocitos es escasa. En consecuencia, hay número y, al igual que los linfocitos B, producen IL-10,
un defecto en las funciones accesorias ejercidas por estas esta citocina se ha caracterizado por ser un potente factor
últimas células que, de alguna manera, podrían contri- de inhibición de sus funciones más importantes. La in-
buir a la regulación o la resolución de las reacciones in- capacidad de los macrófagos para actuar adecuadamente
munes que ocurren in situ.50 aunada a la ausencia periférica de citocinas involucradas
En la interacción de las células que conforman el infil- en los mecanismos de regulación, tales como IL-2, IL-4,
trado inflamatorio y las células epiteliales de las glándulas IL-5 e IL-13, impide que las citocinas que participan en
salivales ocurren diversas reacciones inmunológicas, en la activación de linfocitos T y B sean reguladas. Este tipo
las que las citocinas desempeñan una función destacada, de alteraciones contribuyen a perpetuar los procesos de
tanto en la activación continua de las células del sistema activación linfocitaria y con ello los procesos autoinmu-
inmune, que tiene como consecuencia inicial la infla- nes sin resolución.53
mación, como en la posterior pérdida de las funciones y La IL-10 que se produce como consecuencia de la ac-
atrofia de las glándulas. tivación de los linfocitos B actúa de manera autocrina y
[64]
 Inmunorregulación en
enfermedades reumáticas
paracrina sobre los linfocitos T, ya sean CD4+ o CD8+. que aún no se sabe si las citocinas de reciente descubri-
Los altos niveles de esta citocina encontrados en las glán- miento como la IL-14, IL-15, IL-16 e IL-18 participan en
dulas salivales podrían explicarse por causas diametral- la inmunopatogenia del síndrome primario de Sjögren,
mente opuestas: por una parte, puede ser un intento de se piensa que tal vez tengan un papel dentro de la acti-
neutralizar la producción y los efectos inflamatorios de vación de linfocitos T CD4+. La IL-15 y 17 participan
la IL-2 y del IFNγ; por el otro, puede ser el resultado de en la quimiotaxis selectiva de esta subpoblación celular
la activación celular que existe localmente y que con ello (CD4+) dada por la IL-16. La IL-17 podría ser responsable,
contribuye a la síntesis de inmunoglobulinas y a la acti- al menos parcialmente, de la expresión de moléculas de
vación de los demás linfocitos como se mencionó ante- adhesión por el epitelio glandular.54
riormente. Los mecanismos por los cuales las diferentes subpo-
Ante estos ciclos de estimulación crónica entre las cé- blaciones celulares llegan y se instalan en los sitios in-
lulas infiltrantes y las epiteliales de la glándula, ya sea por munológicamente comprometidos son desconocidos.
la secreción de determinadas citocinas, la presentación Tampoco se sabe si las células son activadas en la pe-
de autoanígeno, la síntesis de inmunoglobulinas o au- riferia y por mecanismos desconocidos permanecen en
toanticuerpos y, probablemente, el depósito de complejos glándulas salivales o si las células llegan por circulación
inmunes circulantes, se inicia la producción del TGFβ. A periférica, son activadas en este sitio, regresan a la peri-
esta citocina se le han atribuído funciones antiinflama- feria y lo que ocurre es la consecuencia de los procesos
torias que intentan reestablecer la homeostasis, pero, por de activación en la glándula salival.
otra parte, se sabe que es una de las citocinas profibróticas También se ha documentado la disminución de las
más importantes. De hecho, aunque la cantidad de TGFβ funciones de las células NK, lo que puede acentuar el ries-
en glándulas salivales no parece ser diferente a la encon- go del desarrollo de linfomas no Hodgkin. Contribuyen a
trada en individuos sanos, sí se ha reportado que esta ello el resto de las alteraciones mencionadas anteriormen-
citocina se encuentra localizada en focos de inflamación te, como la participación de retrovirus como inductores
y en las áreas en las que existe fibrosis. También se han de mutaciones y la expresión de protooncogenes; el bajo
encontrado cantidades moderadas de IL-13 en glándulas número de linfocitos T (aunque gran parte de ellos están
salivales. Esta molécula contribuye a la proliferación de activados), la baja o nula participación de los monocitos
linfocitos B y a la regulación de los niveles y efectos de la en los mecanismos de regulación, o la estimulación con-
IL-1, IL-6 e IL-10 cuando estas últimas se sintetizan por tinua que ocurre sobre los linfocitos B que puede desen-
vías de activación en las que participa el IFNγ. A pesar de cadenar el desarrollo de linfomas.55

[65]
 conceptos bÁsicos en reumatología
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[67]
7
Quimiocinas
Yvonne Richaud-Patin
Luis Llorente

Introducción quimiocinas humanas y es indudable que son reguladoras

Los mecanismos por los cuales se llevan a cabo cruciales de los procesos inflamatorios.
las respuestas inmunes y los componentes esenciales Al igual que sucedió con las citocinas, la nomenclatura
para su control son áreas de la biología relativamente de las quimiocinas fue (acaso aún lo es) extraordinaria-
nuevas. Hacia finales de la década de los sesenta y mente confusa. Se les otorgaba un nombre de acuerdo
durante los setenta se describieron las citocinas como con diversas características: 1) por las células diana sobre
factores indispensables en la modulación de la res- las que se descubrió que ejercían su acción, por ejemplo,
puesta inmune.1 Con el descubrimiento del virus de factor activador de neutrófilos (NAF), proteína quimio-
la inmunodeficiencia humana (VIH) en los ochenta táctica de monocitos (MCP); 2) por su origen celular, por
se profundizó en el conocimiento de la inmunología ejemplo, factor plaquetario-4 (PF-4), quimiocina deri-
y comenzaron a describirse nuevas citocinas con ca- vada de monocitos (MDC), factor derivado de células
racterísticas aún no adjudicadas a esta gran familia del estroma-1 (SDF-1); 3) por el estímulo inductor de su
de mediadores solubles. Así, en 1987 se publicaron síntesis, por ejemplo, monocina inducida por interferón
simultáneamente tres trabajos en los que se describió γ (MIG); 4) por características estructurales, por ejemplo,
una proteína con capacidad quimiotáctica preferen- quimiocina con 6 cisteínas (6Ccina); o 5) por combina-
cial para neutrófilos, sintetizada por los monocitos.2-4 ción de cualquiera de las cuatro anteriores, por ejemplo,
En plena era de las interleucinas, a esta molécula se proteína de 10kd inducible por interferón (IP10), atrayen-
le dio el nombre de IL-8. te de neutrófilos de 78 aminoácidos derivado de células
Poco tiempo después se identificaron más ci- endoteliales (ENA-78).5
tocinas, similares en estructura y que compartían, Sin embargo, como las quimiocinas son producidas
además, la particularidad de atraer diferentes tipos por diversas estirpes celulares y no actúan exclusivamente
de leucocitos. Con estas nuevas moléculas cambió sobre una subpoblación leucocitaria, surgió la necesidad de
radicalmente el antiguo paradigma de la respuesta establecer lineamientos para su nomenclatura que se basa-
inflamatoria, la cual asumía que las proteínas del ron en las características estructurales de las mismas.
complemento, los lípidos como el leucotrieno B4 o
los productos derivados de bacterias, controlaban la Cl a sific ación de
migración y la localización de los leucocitos en los qui m iocina s, r ecep tor es
sitios de inflamación. El descubrimiento de las cito- y ac t i v ida d biológic a
cinas quimiotácticas demostró ser un mecanismo es- Las quimiocinas conforman una gran familia de pe-
pecífico por el cual una subpoblación leucocitaria en queñas citocinas cuyo peso molecular oscila entre los 7
particular, y no otra, predomina selectivamente en un y los 15 kd. Estas moléculas se encuentran conservadas
tipo de respuesta inflamatoria. Fue, entonces, cuan- a través de la evolución y poseen del 20% al 70% de ho-
do el término “quimiocina” (del inglés, chemotactic mología en su secuencia de aminoácidos.
cytokine) se introdujo al campo de la inmunología. Se dividen en subfamilias de acuerdo con la posición
Actualmente, se han caracterizado alrededor de 50 de los residuos de cisteína localizadas hacia el extremo
[69]
conceptos bÁsicos en reumatología
amino terminal (tabla 7.1). Existen, al menos, cuatro De acuerdo con su localización, se les clasifica como
familias de quimiocinas aunque sólo dos de ellas han homeostáticas o inflamatorias (tabla 7.1). Las quimio-
sido estudiadas extensamente. Las quimiocinas α y β cinas homeostáticas (llamadas también linfoides) son
contienen 4 cisteínas y son las familias más numerosas. sintetizadas en discretos microambientes como el timo,
En las quimiocinas α, un aminoácido separa a los dos los tejidos linfoides, la piel y las mucosas, por ejemplo,
primeros residuos de cisteína (cisteína-aminoácido-cis- CXCL12 (SDF-1), CXCL13 (BCA-1), CXCL22 (MDC).
teína o CXC, donde X representa al aminóacido). A este Estas quimiocinas son producidas constitutivamente
código se añade una L (de ligando) para indicar que es la y se encargan de mantener el tráfico fisiológico de los
quimiocina (CXCL) y no el receptor. En las quimiocinas leucocitos.
β, los dos residuos de cisteína se encuentran adyacentes Las quimiocinas inflamatorias son sintetizadas vir-
(cisteína-cisteína o CCL). Existen dos quimiocinas que tualmente por todos los tipos celulares en respuesta a un
no reúnen ninguna de tales características, es decir, la estímulo apropiado. Los estímulos más potentes para la
linfotactina (quimiocina γ con un solo residuo de cis- producción de estas quimiocinas son: 1) citocinas pro-
teína (XCL) y la fractalcina (quimiocina δ cuyas 2 cis- inflamatorias como la IL-1 y el TNF-α. Más aun, el in-
teínas residuales están separadas por tres aminoácidos terferón-γ y la IL-4, productos de linfocitos Th1 y Th2
(CX 3CL). respectivamente, inducen la producción de quimiocinas
A los receptores de quimiocinas se les asignó la mis- y pueden actuar en sinergia con la IL-1 y el TNF-α para
ma nomenclatura seguida por la letra R (receptor) y un intensificar dicho efecto; 2) productos derivados de bac-
número que distingue a cada uno. La terminología de terias como el lipopolisacárido, y 3) las infecciones virales
los receptores ha sido adoptada con mayor facilidad, en como el VIH.7
tanto que la de las quimiocinas aún retiene sus nombres Las quimiocinas α (CXCL) se subdividen a su vez en
originales, aunque éstos suelen indicarse entre paréntesis, dos grupos: 1) aquellas en que la secuencia ácido glu-
por ejemplo, CXCL8 (IL-8).6 támico-leucina-arginina (ELR) precede a la CXC, y 2)

T a b l a 7.1 . Q u i m i o c i n a s m á s i m p o r t a n t e s d e c a d a s u p e r f a m i l i a y s u s r e c e pt o r e s

Familia C l a s i f i c a c i ó n f u n c i o n a l* Q u i m i o c i n a* * R e c e pt o r e s

C Inflamatoria XCL1 (linfotactina) XCR1

CC Inflamatoria CCL2 (MCP-1) CCR2
CCL3 (MIP-1a) CCR1, CCR5
CCL4 (MIP-1b) CCR5
CCL5 (RANTES) CCR1, CCR3, CCR5
CCL11 (Eotaxina) CCR3
Inflamatoria, homeostática CCL17 (TARC) CCR4
Homeostática CCL22 (MDC) CCR4
CCL18 (PARC) Desconocido
CCL19 (ELC) CCR7
CCL21 (SLC) CCR7
CXC Inflamatoria, angiogénica CXCL1 (GRO-a) CXCR2, CXCR1
CXCL2 (GRO-b) CXCR2
CXCL3 (GRO-g) CXCR2
CXCL5 (ENA-78) CXCR2
CXCL7 (NAP-2) CXCR2
CXCL8 (IL-8) CXCR1, CXCR2
Inflamatoria, angiostática CXCL9 (MIG) CXCR3
CXCL10 (IP-10) CXCR3
CXCL4 (PF-4) Desconocido
Inflamatoria CXCL16 CXCR6
Homeostática, angiogénica CXCL12 (SDF-1) CXCR4
Homeostática CXCL13 (BCA-1) CXCR5
CX 3C Inflamatoria CX 3CL1 (fractalcina) CX 3CR1

* Las quimiocinas inflamatorias se conocen también como inducibles, en tanto que las homeostáticas se consideran linfoides o constitutivas.
** Entre paréntesis se muestra el nombre común de la quimiocina.
[70]
 Quimiocinas

Figura 7.1. Procesos biológicos regulados por quimiocinas.

A) La concentración de quimiocinas en el microambiente induce la motilidad de los leucocitos por medio de la formación de gradientes
que la célula puede detectar. Éstas sufren una profunda transformación que resulta en la redistribución en la membrana de receptores de
quimiocinas, integrinas y proteínas del citoesqueleto que se polarizan formando el urópodo. B) Por otra parte, las quimiocinas regulan
positivamente la afinidad de las integrinas, lo que tiene como consecuencia el rodamiento de leucocitos en la superficie del endotelio y,
posteriormente, una fuerte adhesión seguida de diapédesis. Luego, los leucocitos extravasados migran hasta detenerse en el lugar de mayor
concentración de quimiocinas. Esto puede extrapolarse claramente a los procesos inflamatorios. C) Las quimiocinas estimulan la degranulación
de leucocitos y la liberación de mediadores de inflamación. Por ejemplo, la CCL2 (MCP-1) induce en los basófilos la liberación de histamina
y la CXCL8 (IL-8) estimula la exocitosis de los gránulos del neutrófilo. Las quimiocinas pueden también inducir la explosión oxidativa en
macrófagos, generando radicales de oxígeno. D) Una área que se ha estudiado ampliamente es la participación de las quimiocinas CXC en la
angiogénesis y la angiostasis. Una gran variedad de quimiocinas, particularmente las ELR, poseen propiedades angiogénicas. Por el contrario,
las que carecen de dicha secuencia de aminoácidos son potentes inhibidoras de los efectos angiogénicos de la primeras. Este escenario es
prometedor en el campo de la oncología, con las quimiocinas angiostáticas que podrían limitar el crecimiento de tumores y las angiogénicas
que podrían explicar el devenir de las metástasis.

aquellas que no muestran dicha secuencia. Las primeras Una característica importante de las quimiocinas es
muestran predilección para atraer neutrófilos y células la “promiscuidad” que exhiben, es decir, una quimio-
endoteliales, en tanto que las últimas actúan principal- cina puede unirse a varios receptores, cambiando así el
mente sobre linfocitos. efecto biológico final. La interacción de la quimiocina
Las quimiocinas β (CCL) suelen atraer monocitos, con el receptor expresado en la célula diana, deriva en la
eosinófilos, basófilos y, con selectividad variable, linfo- activación de las vías de señalización y, por lo tanto, en la
citos. Éstas, al igual que las quimiocinas α, comprenden expresión de genes involucrados no sólo en la migración
también dos grupos: 1) la familia de la eotaxina (CCL11) leucocitaria, sino también de algunos involucrados en la
y las proteínas quimioatrayentes de monocitos, que in- síntesis de otras quimiocinas, proteínas que participan
cluyen las CCL2, CCL3 y CCL4 (MCP-1, MIP-1α y MIP- en apoptosis, liberación de enzimas, angiogénesis o an-
1β, respectivamente), todas ellas muestran entre sí un giostasis, en señales que transforman las interacciones
65% de homología; y 2) el resto de las quimiocinas β.8 mediadas por integrinas y selectinas de baja a alta afi-
[71]
conceptos bÁsicos en reumatología
T a b l a 7. 2 . E x p r e s i ó n d e r e c e pt o r e s f u n c i o n a l e s d e q u i m i o c i n a s e n c é l u l a s h u m a n a s

T i p o c e l u l a r R e c e pt o r Q u i m i o c i n a E x p r e s i ó n f u n c i o n a l

Astrocito CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Movilización de calcio

CXCR5 CCL4 (MIP-1b) Liberación de glutamato
CCL5 (RANTES) Supervivencia
Neurona CXCR2 CXCL1 (MGSA) Movilización de calcio
CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Apoptosis
CCR5 CCL4 (MIP-1b)
Músculo liso CCR1 CCL3 (MIP-1a) Unión al ligando
CCR2 CCL2 (MCP-1) Movilización de calcio
Endotelio CXCR2 CXCL1 (MGSA) Quimiotaxis, angiogénesis
Fibroblastos de piel CCR2 CCL2 (MCP-1) Colagenasa y producción de IL-1
Fibroblasto sinovial CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Señalización vía ERK
CCR2 CCL2 (MCP-1) Aumento en la liberación de IL-6 y CXCL8 (IL-8)
CCR5 CCL5 (RANTES)
Epitelio intestinal CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Movilización de calcio
Epitelio de vías aéreas CCR3 CCL11 (eotaxina) Movilización de calcio
Cáncer de mama CCR7 CCL21 (6Ccina) Polimerización de actina inducida por el ligando, quimiotaxis
CCR10 CCL27 (EScina)

nidad, para permitir la extravasación leucocitaria, entre Qui miocina s

otros (figura 7.1 y tabla 7.2).9 y enfer meda d
Las quimiocinas están íntimamente relacionadas con La sobreexpresión de quimiocinas ha sido demostrada
la circulación homeostática de las células y, claramente, en un gran número de padecimientos que abarcan desde
sin su participación sería imposible el traslado de subpo- infecciones virales y bacterianas hasta el rechazo alogé-
blaciones específicas de leucocitos hacia el lugar donde nico de trasplantes, entre otros (tabla 7.3).12
son requeridas. Un ejemplo es la migración de linfocitos Sin embargo, resultaría imposible hablar de quimio-
T vírgenes hacia ganglios linfáticos donde se activan y cinas sin hacer especial mención a la infección por el
diferencian hacia células de memoria; posteriormente, re- VIH. Tras el descubrimiento del sida se demostró que el
circulan para residir en sitios potenciales de un encuentro virus utiliza a la molécula CD4 como vía de entrada a la
con el antígeno. Sin embargo, el reclutamiento de leucoci- célula. Sin embargo, por estudios realizados en modelos
tos hacia diferentes tejidos no depende exclusivamente de en ratón, resultó evidente que la expresión del CD4 por
las quimiocinas. Éstas deben interactuar armónicamente sí sola no era suficiente para infectar a las células, por lo
con una gran diversidad de moléculas, por ejemplo, inter- que se dedujo que debía existir al menos un correceptor.
leucinas, moléculas de adhesión e integrinas.10 Poco tiempo después se describió que era necesaria la ex-
Una de las funciones más interesantes de las quimio- presión de los receptores de quimiocinas CXCR4 y CCR5
cinas es su participación en la transición de una respuesta y, en menor grado, CCR3 y CCR2.13-15 Así, se llevaron a
inmune innata hacia una adquirida. La activación de los cabo estudios que mostraron que el ligando del CXCR4,
receptores Toll (TLR), expresados constitutivamente en la CXCL12 (SDF-1), era capaz de inhibir la entrada del
células dendríticas y macrófagos tisulares, se lleva a cabo VIH-1 a los linfocitos con dicho fenotipo, en tanto que los
por la interacción de los productos derivados de los pa- ligandos del CCR5, es decir, CCL3, CCL4 y CCL5 (MIP-
tógenos con dichos receptores. Esta interacción detona 1α, MIP-1β y RANTES, respectivamente), conferían a los
las vías de señalización intracelulares para la síntesis de macrófagos resistencia a la infección por aquellas cepas
quimiocinas. Según sea la estructura del antígeno, se ac- del VIH con tropismo hacia ellos,16,17
tivarán unos TLR pero no otros; luego, las combinaciones Obvio es mencionar que tales observaciones han co-
de ciertos TLR activados inducirán a su vez, la producción locado a las quimiocinas y sus receptores en la mira hacia
de quimiocinas específicas. Así, la afinidad diferencial de el desarrollo de terapias biológicas contra el sida. El cada
los TLR representa el primer paso por el cual el sistema vez más amplio -aunque no suficiente- conocimiento de
inmune inicia una respuesta adecuada al tipo de patógeno las quimiocinas ha generado una serie de preguntas por
(figura 7.2).11 demás interesantes, por ejemplo, el porqué el VIH emplea
[72]
 Quimiocinas

Figura 7.2. Quimiocinas y respuesta inmune innata.

Las células profesionales presentadoras de antígeno, como los macrófagos y las células dendríticas, determinan la ejecución de la respuesta
inmune innata en los tejidos. En estas estirpes celulares, la expresión de receptores Toll (Toll-like receptors, TLR) en la membrana permite
diferenciar estructuralmente aquellos antígenos asociados con patógenos. De esta manera, la activación selectiva de ciertos TLR por estructuras
antigénicas específicas determina el tipo de respuesta inmune. La activación preferencial de los TLR desencadena las vías de señalización
intracelular adecuadas para la síntesis de las quimiocinas específicas que, a la postre, han de atraer a las subpoblaciones leucocitarias ad hoc para
resolver la infección de acuerdo con su naturaleza.
Por ejemplo, los heterodímeros formados por el TLR2 y TLR6 o TLR2 y TLRX se activan principalmente al reconocer peptidoglicanos derivados de
bacterias Gram positivas o lipoproteínas bacterianas; el TLR4 es activado por lipopolisacáridos (LPS) de bacterias Gram negativas; el TLR5 muestra
preferencia por la flagelina y el TLR9 por ADN que contenga dinucleótidos CpG no metilados. Así, al ser activado el TLR2 se induce la síntesis de
CXCL8 (IL-8) que, a su vez, recluta neutrófilos. El TLR2 en combinación con TLR6 o TLRX promueve, además, la formación de CCL5 (RANTES), CCL2
y CCL3 (MIP-1α y β), ejerciendo quimiotaxis por neutrófilos, células dendríticas inmaduras y células NK. Las quimiocinas anteriores también son
producidas tras la activación del TLR4 que, además, induce la síntesis de CXCL10 (IP-10) que atrae subpoblaciones de linfocitos T activados.

a los receptores de quimiocinas y no a otros igualmente presentes en los vasos afectados. Los macrófagos son los
ubicuos y semejantes estructuralmente es un enigma. progenitores de las células espumosas y, además, son fuen-
Por otra parte, la descripción del CCR5 como co- te de factores de crecimiento que favorecen la hiperplasia
rreceptor del VIH provino de la identificación de una de la íntima; sin embargo, el mecanismo por el cual llegan
variante inactiva del CCR5 (deleción de 32 nucleótidos, y residen en las lesiones ateroescleróticas ha sido poco
también llamada ∆32) que protege de la infección a in- explorado. Se han realizado diversos estudios que invo-
dividuos homocigotos -genéticamente negativos- y hace lucran a las quimiocinas en esta patología. Por ejemplo,
que los heterocigotos evolucionen lentamente.18-20 ¿Cuál se ha detectado la presencia de CCL2 (MCP-1), CCL13
es la función del CCR5? Ésta es, entonces, la pregunta (MCP-4) y la CXCL10 (IP-10) en las placas ateromatosas
obligada puesto que aún no se ha demostrado ninguna de humanos. La CCL2 (MCP-1) también se ha encontrado
anormalidad en los portadores de la ∆32 y el alelo inactivo en la pared aórtica de humanos y conejos alimentados con
puede estar presente con una frecuencia que va del 10% dietas con alto contenido de colesterol.21-23
al 20% en ciertas poblaciones. Ciertamente, la respuesta En condiciones alérgicas, es característica la activa-
a estas preguntas arrojará un enorme conocimiento sobre ción de eosinófilos, basófilos y células cebadas o mas-
la fisiología de las quimiocinas así como de la patogenia tocitos con la concomitante degranulación y liberación
de la infección por VIH. de los mediadores correspondientes. Las quimiocinas
Un ejemplo más es la ateroesclerosis en la que los ma- β (CCL) de la subfamilia de la eotaxina y MCP (CCL2,
crófagos y los linfocitos T son las células inflamatorias CCL3, CCL4, CCL11) ejercen quimiotaxis sobre eosinó-
[73]
conceptos bÁsicos en reumatología
filos y, además, son potentes inductores de la liberación receptores durante la evolución del padecimiento. Así,
de histamina. Sin duda, estas propiedades colocan a las la CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES) y
quimiocinas β como el puente molecular entre la acti- los receptores CCR2, CCR3 y CCR5 se han encontrado
vación inmunológica por un alergeno y la migración de sobreexpresados en el tejido nervioso de estos pacien-
eosinófilos a los tejidos.24-26 tes.29-31 Por otra parte, se ha descrito una elevación im-
En los procesos inflamatorios pulmonares agudos, portante de CXCL10 (IP-10) inversamente proporcional a
los neutrófilos infiltran masivamente los tejidos y la con- la expresión de CCL2 (MCP-1) en el líquido cefalorraquí-
centración de quimiocinas que atraen a estas células se deo. Esto se podría explicar porque la CXCL10 (IP-10) se
incrementan en el líquido broncoalveolar, por ejemplo, puede inducir por interferón γ, que es considerado como
la CXCL8 (IL-8) en la neumonía bacteriana y la CXCL5 un importante mediador en el progreso de la esclerosis
(ENA78) en el síndrome de insuficiencia respiratoria múltiple. Otros estudios realizados en tejidos humanos de
aguda.27 necropsias han postulado una participación importante
Por otra parte, se conoce que en muchas infecciones del CCR5 en la migración selectiva de linfocitos T hacia
virales se producen grandes cantidades de interferones. el sistema nervioso central puesto que este receptor se ha
De ellos, el IFNγ es el que participa en la quimiotaxis de encontrado expresado en linfocitos T infiltrantes, macró-
monocitos al inducir la síntesis de CXCL10 (IP-10); por fagos espumosos y células de la microglía.32
ejemplo, en la meningitis viral, el infiltrado de monocitos En el síndrome de Sjögren es claro que la atrofia de
correlaciona positivamente con los niveles de CCL2 (MCP- las glándulas exocrinas se debe, en gran parte, al infil-
1) y CXCL10 (IP-10) en el líquido cefalorraquídeo.28 trado linfocitario, compuesto por células T y B, pero no
La inflamación crónica es, sin duda, un componente macrófagos. En lo que respecta a las quimiocinas, poco
crucial de la patogenia de las enfermedades autoinmunes. se ha reportado en esta enfermedad. Sin embargo, se ha
En ellas, las citocinas y las quimiocinas causan la activa- descrito la expresión de CCL2 (MIP-1), CCL5 (RANTES)
ción y el acúmulo de leucocitos en diferentes tejidos. El y CCL19 (ECL) en las células epiteliales de los ductos de
sitio y la naturaleza del infiltrado leucocitario caracterís- biopsias de glándulas salivales de pacientes con síndrome
tico de cada padecimiento está orquestado, en gran parte, de Sjögren. En los modelos animales de este padecimiento
por el patrón de quimiocinas y receptores presentes en se asoció la expresión de CCL5 (RANTES) y CXCL10 (IP-
los sitios afectados (tabla 7.3). 10) con el desarrollo de infiltrados celulares.33
Por ejemplo, en la esclerosis múltiple se han reportado La artritis reumatoide ha sido la enfermedad en la que
alteraciones importantes en ciertas quimiocinas y sus acaso se hayan realizado más estudios al respecto.34-38 Se

T a b l a 7. 3 . E x p r e s i ó n d e q u i m i o c i n a s e n p a d e c i m i e n t o s i n f l a m a t o r i o s y e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s

Enfermedad Quimiocinas

Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda CXCL8 (IL-8), CXCL1 (GRO-a), CXCL2 (GRO-b), CXCL3 (GRO-g), CXCL5 (ENA-78)
Asma CCL2 (MCP-1), CCL13 (MCP-4), CCL3 (MIP-1a), CCL11 (Eotaxina), CCL5 (RANTES)
Neumonía bacteriana CXCL8 (IL-8), CXCL5 (ENA-78)
Sarcoidosis CXCL10 (IP-10)
Glomerulonefritis CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), CXCL10 (IP-10)
Osteoartritis CCL4 (MIP-1b)
Ateroesclerosis CCL2 (MCP-1), CCL13 (MCP-4), CXCL10 (IP-10)
Enfermedad inflamatoria intestinal CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1a), CCL11 (Eotaxina), CXCL10 (IP-10), CXCL8 (IL-8)
Psoriasis CCL2 (MCP-1), CXCL10 (IP-10), CXCL9 (MIG), CXCL2 (GRO-b), CXCL8 (IL-8)
Meningitis bacteriana CXCL8 (IL-8), CXCL1 (GRO-a), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b)
Meningitis viral CCL2 (MCP-1), CXCL10 (IP-10)
Diabetes tipo I CXCL12 (SDF-1), CCL3 (MIP-1a), CCL5 (RANTES), CXCL10 (IP-10)
Enfermedad de Graves CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES)
Esclerosis múltiple CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), CXCL10 (IP-10), CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b)
Artritis reumatoide CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1b), CXCL8 (IL-8), CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10),
CXCL12 (SDF-1), CXCL13 (BCA-1), CCL3 (MIP-1a)
Síndrome de Sjögren CCL17 (TARC), CCL18 (DC-CK1), CCL19 (ELC), CCL22 (MDC), CXCL13 (BCA-1), CCL3 (MIP-1a),
CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES), CXCL8 (IL-8)
Lupus eritematoso sistémico CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), CXCL10 (IP-10)

[74]
 Quimiocinas
ha descrito sobreexpresión de distintas de quimiocinas β expresión de los receptores CCR2, CCR3, CCR5, CXCR2,
que incluyen a la CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α), CCL4 CXCR3, CXCR4 y CXCR6. La eficacia de las terapias bio-
(MIP-1β), CCL5 (RANTES), y quimiocinas α como la lógicas con antagonistas del TNF para el tratamiento de
CXCL5 (ENA78), CXCL8 (IL-8), CXCL9 (MIG) y CXCL10 la artritis reumatoide podría estar relacionada, en cierto
(IP-10) en el líquido sinovial de las articulaciones compro- modo, con la disminución colateral de CCL2 (MCP-1) y
metidas. Se ha postulado que tal variedad de quimiocinas CXCL8 (IL-8) reportada bajo este esquema.7
controla el tráfico leucocitario y retiene aquellas células La pregunta crítica es, desde luego, si el exceso en la
que expresen los receptores complementarios. Más aun, producción de quimiocinas y la sobreexpresión de sus re-
por sus propiedades inflamatorias y angiogénicas, a las ceptores es por sí sola responsable de las manifestaciones
quimiocinas CXCL5 (ENA78) y CXCL8 (IL-8) se les ha clínicas de estas enfermedades.
hecho responsables, al menos en parte, de la migración Antes de la descripción de las quimiocinas y sus re-
celular permanente hacia las articulaciones y se les ha con- ceptores se desconocía la existencia de una familia tan
siderado como la fuente de oxígeno y nutrientes necesarios numerosa y ubicua de proteínas. Han transcurrido más
para la formación del pannus. En contraste, la presencia de 16 años desde el descubrimiento de las primeras y, a
de las quimiocinas CXCL9 (MIG) y CXCL10 (IP-10) se pesar de ello, la historia apenas comienza. Se sabe aún
ha interpretado como un mecanismo homeostático para muy poco de su función exacta en innumerables condi-
contrarrestar el efecto angiogénico de aquellas. A su vez, ciones, tanto fisiológicas como patológicas. Actualmente,
en el infiltrado leucocitario articular, compuesto princi- a estas moléculas ya no se les puede ni debe considerar
palmente por linfocitos T y monocitos, se ha detectado la como meras reclutadoras de leucocitos.

[75]
 conceptos bÁsicos en reumatología
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[76]
 Quimiocinas
** Artículos considerados por los
autores como excelentes revisiones del
tema.
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[77]
8
apoptosis
Felipe Andrade

L a apoptosis es un mecanismo de muerte celular que

juega un papel central en el desarrollo y la homeostasis
en las que se ha propuesto que una apoptosis inapropiada
pueda jugar un papel patogénico.
de todos los organismos multicelulares. En el desarrollo
embrionario, las células mueren por apoptosis durante Ma q u i n a r i a b á s i c a
la embriogénesis o sinaptogénesis, y en el animal adulto de l a a pop tosis
durante el recambio celular en tejidos o como resultado fi- Caspasas. Los eventos que ocurren durante la muerte
nal de una respuesta inmune. Además, múltiples factores por apoptosis incluyen la condensación de la cromatina,
pueden inducir muerte por apoptosis; por ejemplo, daño la degradación del ADN y la fragmentación del núcleo y
al ADN, deficiencia de factores de crecimiento, activación la membrana, quedando el contenido celular encapsulado
de receptores en la superficie celular, choque térmico e en vesículas de membrana o cuerpos apoptóticos (figura
infecciones virales o bacterianas. 8.1). In vivo, este proceso culmina con la rápida captura y
Dado que este proceso es fundamental dentro de la destrucción de los cuerpos apoptóticos por las células ve-
fisiología del organismo, la existencia de una apoptosis cinas, lo que previene la fuga de los componentes celulares
inapropiada ha sido implicada en enfermedades humanas que podría causar inflamación y daño a los tejidos. Estos
que incluyen trastornos neurodegenerativos, daño isqué- cambios ocurren en una secuencia predecible y reprodu-
mico, enfermedades autoinmunes y cáncer. A diferencia cible que se puede completar entre 30 y 60 minutos.
de otros tipos de muerte celular como la necrosis, en la Varios estudios recientes han establecido que la pro-
que existe liberación de componentes intracelulares que teólisis mediada por una nueva familia de proteasas de
llevan al desarrollo de daño e inflamación en el sitio de cisteína juegan un papel crítico en los cambios bioquími-
necrosis y tejido adyacente, en la apoptosis, la célula que cos y morfológicos que caracterizan a la apoptosis.1 Estas
muere divide su contenido en vesículas con lo cual evita proteasas conocidas como “caspasas” (del inglés, cysteine,
un proceso inflamatorio secundario a la liberación de aspartic acid, proteases) reconocen sustratos (conocidos
sustancias tóxicas intracelulares y facilita, además, su como sustratos de muerte) que contienen secuencias con-
depuración por células vecinas. senso de cuatro aminoácidos (tetrapéptido) en el que el
Esto explica la utilidad de usar este mecanismo de cuarto aminoácido (definido como P1) siempre es el ácido
muerte celular en condiciones como el desarrollo em- aspártico y los primeros tres (definidos como P4, P3 y P2)
brionario y el recambio celular, en las que la presencia de varían de acuerdo con el tipo de caspasa (figura 8.2A).
inflamación y daño pudiera traer consecuencias graves al Una vez reconocido el sustrato, las caspasas cortan la
organismo. Por este motivo, con la probable excepción de proteína después del ácido aspártico, dejando un extremo
la apoptosis inducida por células citotóxicas, en general se amino-terminal que termina en el tetrapéptido y un extre-
considera a la apoptosis como un tipo de muerte celular mo carboxi-terminal que inicia en el aminoácido siguiente
no inflamatoria. Esta revisión pretende describir los me- al ácido aspártico (definido como P1’) (figura 8.2B).
canismos y los componentes básicos que intervienen en el Todas las caspasas son sintetizadas como precurso-
control de la apoptosis y, de manera breve, las patologías res inactivos que contienen tres dominios: un dominio
[79]
 conceptos bÁsicos en reumatología

F i g u r a 8 . 1 . Cambios morfológicos en células apoptóticas; imágenes tomadas

por microscopía confocal en las que se muestra células de la línea celular HeLa
antes (A) y después (B) de la inducción de apoptosis con perforina y granzima
B. Obsérvese que en la imagen (A), las células son grandes, con abundante
citoplasma (teñido en rojo) y el núcleo es grande con la cromatina dispersa (color
azul-rosa). En contrate, las células apoptóticas (B) son pequeñas, el citoplasma
se ha condensado y empaquetado en pequeñas vesículas -algunas marcadas con
flechas- que adornan la periferia del núcleo, el cual es pequeño con importante
condensación de la cromatina, teñido en color rosa. Se observan, además, células
apoptóticas con diferentes estadios (marcados del 1 al 3) en la condensación del
núcleo y la cromatina. En un inicio (número 1) el núcleo se contrae y la cromatina
comienza a concentrarse, y, en estadios más tardíos (número 2), el núcleo comienza
a fragmentarse hasta formar cuerpos apoptóticos (número 3) ricos en ADN y proteínas nucleares degradadas. Este proceso se muestra de manera
esquemática en (C) y, finalmente, culmina con la captación y la degradación de la célula apoptótica, con lo cual se evita la liberación de moléculas
que pudieran causar daño al organismo. La célula apoptótica expone en su superficie fosfatidilserina (PS) y, además, es decorada por C1q, lectinas
unidoras de manosa (LUM), proteínas surfactantes A y D (PSAyD), proteína C reactiva (PCR), C3bi, SAP y β2-glicoproteína I (β2-GPI), lo cual es la
señal para su reconocimiento por la célula fagocítica.

F i g ura 8.2. Clasificación y mecanismo de acción de caspasas. (A) De acuerdo con la

secuencia de aminoácidos dentro del tetrapéptido que es reconocido y cortado por
las caspasas, esta familia de proteasas pueden subdividirse en tres grupos, los cuales
desempeñan funciones diferentes. Nótese que, a pesar de las diferencias funcionales y
especificidad de sustratos, todas las caspasas requieren la presencia de ácido aspártico
en la posición P1 del tetrapéptido para reconocer y cortar el sustrato, característica
especial y casi única de este tipo de proteasas. De esta forma, los aminoácidos que
dan especificidad a las caspasas están localizados en las posiciones P2-P4 dentro del
tetrapéptido. La granzima B (la cual no es una caspasa) también comparte el requisito
del ácido aspártico en la posición P1 del tetrapéptido, lo cual enfatiza su coevolución
con el proceso de apoptosis y activación de caspasas. (B) La caspasa (óvalo violeta)
reconoce al sustrato (rectángulo azul) a través de una secuencia de cuatro aminoácidos
(tetrapéptido) localizados en
el sustrato. Una vez que el
sitio catalítico de la enzima
se une al tetrapéptido, la
enzima corta el sustrato
entre el ácido aspártico (P1)
y el aminoácido que le sigue
(P1’) en su extremo carboxi-
terminal. Abreviaciones: W:
triptófano; L: leucina; E: ácido glutámico; H: histidina; D: ácido aspártico; V: valina; I:
isoleucina; X: cualquier aminoácido; NH 2 : extremo amino-terminal; COOH: extremo
carboxi-terminal.

F i g u r a 8 . 3 . Mecanismo de activación de las caspasas.

Las caspasas se encuentran dentro de la célula como
precursores inactivos (zimógenos) que contienen tres
dominios: un dominio amino-terminal (prodominio),
una subunidad grande y una subunidad pequeña.
Para ser activadas, las caspasas requieren ser cortadas
entre los dominios, seguido por la asociación de
las subunidades grande y pequeña para formar un
heterodímero activo catalíticamente, a partir de
dos moléculas de la misma caspasa. Cabe destacar
que todas las subunidades se generan por cortes
en la proenzima en sitios consenso (tetrapéptidos)
para caspasas, por lo que estas proteasas pueden
ser activadas por autoproteólisis (por ejemplo, la
caspasa 8) o a través de su corte por otras caspasas o
la granzima B. Abreviaturas: Asp: ácido aspártico; X:
cualquier aminoácido; ↑: sitio de corte.

[80]
 Apoptosis
amino-terminal (prodominio), una subunidad grande y activar a este grupo de caspasas (figura 8.4).4-9 Desde un
una subunidad pequeña. Para ser activadas, las caspasas punto de vista práctico, estas vías se pueden subdividir
deben ser cortadas entre los dominios, seguido por la en dos grandes grupos. En la primera (vía intrínseca),
asociación de las subunidades grande y pequeña para la célula decide suicidarse y activa la maquinaría de la
formar un heterodímero catalíticamente activo (figura apoptosis por medio de sensores que detectan que la cé-
8.3). Cabe destacar que todos los dominios son generados lula tiene algún tipo de daño irreversible que podría traer
por cortes en la proenzima en sitios consenso para las graves consecuencias en el organismo en caso de no ser
caspasas, lo cual implica que estas enzimas se pueden destruida. Los sitios donde se originan estas señales inclu-
activar ya sea por autoproteólisis o en cascada a través yen el núcleo, la mitocondria, el retículo endoplásmico y el
de otras caspasas previamente activadas. aparato de Golgi.6 Cada uno de estos organelos contiene
Hasta la fecha se han descrito 14 caspasas2, las cuales vías específicas con múltiples componentes que detectan
han sido descubiertas por su homología estructural. Sin e inducen apoptosis según el grado de daño.
embargo, no todas las caspasas están involucradas en la En este texto sólo se comentarán algunos ejemplos de
apoptosis. Por ejemplo, la caspasa-1 (enzima convertidora estos mecanismos y se recomienda que, para ampliar esta
de interleucina-1β), la -5 y la -11 están involucradas con información, el lector revise los artículos seleccionados
los procesos inflamatorios. para este capítulo.
En el proceso de apoptosis, las caspasas directamente En el núcleo, el principal estímulo que lleva a la apop-
responsables del corte de los sustratos de muerte (proteí- tosis es el daño irreversible al ADN. Este daño puede ser
nas del citoesqueleto, proteínas estructurales del núcleo, inducido por diferentes factores como la radiación ultra-
enzimas de reparación y mantenimiento celular, etc.) que violeta, la radiación gamma y medicamentos como los
lleva al desmantelamiento de la célula se definen como antimetabolitos (por ejemplo, el 5-fluorouracilo), los in-
caspasas efectoras, y a las involucradas en los eventos de hibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, el etopósido),
regulación que llevan a la activación de caspasas efecto- los agentes que dañan el ADN (por ejemplo, el cis-platino)
ras, se definen como iniciadoras o señalizadoras. y los agentes alquilantes (por ejemplo, la ciclofosfamida),
Basado en la secuencia del tetrapéptido que es recono- entre otros. Además, múltiples agentes infecciosos (por
cido y cortado por cada caspasa, los miembros de esta fa- ejemplo, los virus) pueden activar esta vía.
milia se pueden dividir en tres grupos3: el grupo I incluye Cada uno de estos agentes induce la activación de
a las caspasas 1, 4 y 5; el grupo II, a las caspasas 2, 3 y 7, y diferentes sensores que convergen principalmente en la
el grupo III, a las caspasas 6, 8, 9 y 10 (figura 8.2A). activación del supresor tumoral p53.5 Según el grado de
La secuencia óptima de reconocimiento para el tercer daño, el p53 decide si la célula debe morir o si debe de-
grupo (I/L/V EXD) semeja el sitio de corte usado para tener su ciclo celular con fines de reparación. La elevada
activar varias caspasas, lo que sugiere que este grupo de frecuencia con la cual p53 es inactivado funcionalmente
proteasas son componentes iniciadores (señalizadores) en en cánceres humanos confirma su papel crítico como
la cascada proteolítica inducida por caspasas. La gran- protector contra la expansión de las células somáticas
zima B, una proteasa de serina localizada en los gránu- mutadas. Los mecanismos que llevan a la activación de
los citoplasmáticos de los linfocitos citotóxicos, tiene un las caspasas a través de p53 aún no se han definido cla-
reconocimiento de substrato similar al grupo III de las ramente, aunque es probable que involucre la expresión
caspasas, y tiene la capacidad de cortar y activar nume- de moléculas proapoptóticas como PUMA y Noxa (véase
rosos precursores de caspasas, lo cual ubica a la granzima más adelante, Integración de las vías apoptóticas).
B como una molécula clave en el fenómeno de iniciación El retículo endoplásmico participa en el inicio de la
de la apoptosis inducida por células citotóxicas. apoptosis, por lo menos, por dos mecanismos diferentes:
La secuencia óptima de reconocimiento del grupo II como respuesta a las proteínas estructuralmente defec-
(DEXD) es similar al sitio de corte de sustratos celulares tuosas que se acumulan en el retículo endoplásmico o
degradados durante la apoptosis, lo cual sugiere que los por medio de trastornos que afectan los niveles basales
miembros de esta familia actúan como moléculas efec- de calcio en el retículo endoplásmico. La agregación de
toras del proceso apoptótico. proteínas en el retículo endoplásmico induce la activa-
ción de Ire1-α el cual se une a TRAF-2 (tumor necrosis
Mecanismos de activación de las caspasas factor receptor-associated factor 2) y activan a la caspasa-
e inducción de la apoptosis 12, una caspasa localizada en el lado citoplásmico del
Independientemente del tipo de estímulo que lleve a la retículo endoplásmico10 que, posteriormente, activa la
inducción de la apoptosis, todos convergen en la activación caspasa-9 e inicia el proceso de apoptosis. La caspasa-12
de las caspasas efectoras, es decir, la caspasa-3 y la caspasa- también se puede activar por la movilización intracelular
7. Lo que varía entre éstas son las vías de señalización para de calcio.
[81]
 conceptos bÁsicos en reumatología

#RM!P #ASPASA 
%  ACTIVA #ITOTOXICIDADMEDIADAPORGRÉNULOS
GRANZIMA" , +0)

%  #ASPASA 

0RO CASPASA  %STRÏSCELULAR
")$
0RO CASPASA  P)!0
#$ 'OLGI
#$, "!8 .ÞCLEO
P
2%
3MAC$IABLO ")$A
#ASPASA  (TR!/MI 
ACTIVA #ASPASA 
ACTIVA
&!$$
3USTRATOS #ITOCROMO#
DEMUERTE #ASPASA 
&,)0
V &,)0 2/#+
%"+ $&&#!$ !0!& -ITOCONDRIA
2)$ "#, 
-, !)&
)#!$ V-)! %NDO'

$&&#!$ 0ROCASPASA 

!0/04/3)3 &AGOCITOSIS

03
#Q

F i g ura 8.4. Mecanismos de activación e inducción de la apoptosis. La apoptosis se puede iniciar por estrés celular por medio de sensores
que detectan el daño de diversas organelas como el núcleo, el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, y por células citotóxicas, ya sea
por la liberación del contenido de sus gránulos, es decir, granzima B, o por receptores de muerte como el CD95. Independientemente de la
vía de activación, todas convergen en el procesamiento y activación de las caspasas efectoras (por ejemplo, las caspasas -3 y -7) que son
responsables de los cambios bioquímicos y morfológicos que caracterizan a la apoptosis. Aún cuando la caspasa-8 y la caspasa-12 pueden
inducir la activación de las caspasas efectoras (por ejemplo, la caspasa-3) independientemente de la vía mitocondrial, es probable que el
procesamiento y la activación completa de la caspasa-3 requiera la liberación mitocondrial de Smac/Diablo y HtrA2/Omi, los cuales inhiben
a los IAP endógenos. El corte y la activación de Bid por la caspasa-8, la caspasa-2 o la granzima B lleva a su traslocación a la mitocondria, lo
cual induce la liberación de citocromo c y la activación de la caspasa-9 por medio de APAF-1. De manera alterna, la disfunción mitocondrial
puede liberar factores como el AIF y la endonucleasa G (endo G), los cuales inducen muerte celular independientemente de las caspasas. El
proceso de apoptosis puede ser regulado por inhibidores endógenos o virales (señalados en recuadros). La PI-9 y la L4-100K interactúan e
inhiben la granzima B. Los inibidores virales de las caspasas, como p35, CrmA y E3-14.7, al igual que los IAP endógenos, inhiben la apoptosis
por bloqueo de la actividad de las caspasas. La proteína de adenovirus E3/10.4-14.5 (RID) induce el ingreso de CD95 y su degradación en los
lisosomas. Además, al igual que FLIP, vFLIP y E1B19K, bloquean la señal de CD95 en DISC. Las proteínas homólogas a Bcl-2 codificadas por la
célula o el virus, y nuevas proteínas localizadas en la mitocondria como M11L (mixoma virus) y la glucoproteína temprana UL37 (vMIA) de
citomegalovirus, también inhiben la apoptosis al bloquear la liberación mitocondrial de citocromo-c.

En el aparato de Golgi, la caspasa-2 se localiza en la y células asesinas naturales (NK)4. En este caso, a pesar
membrana y su activación puede ser inducida por me- de que la célula blanco debe morir para mantener la ho-
dicamentos que desintegran la estructura del aparato de meostasis del organismo, por múltiples factores ésta no es
Golgi (por ejemplo, la brefeldina A). Una vez activada la capaz de suicidarse, es decir, de activar la vía intrínseca,
caspasa-2, parece tener una función tanto efectora como y, por lo tanto, expresa marcadores en su superficie para
de señalización. Su función efectora se lleva a cabo por que un segundo ejecutor induzca el suicidio.
medio del corte de proteínas propias del aparato de Golgi Los receptores de muerte pertenecen a la superfami-
(por ejemplo, la golgin-160)11 y, a su vez, señaliza por me- lia de receptores de factor de necrosis tumoral (TNF), los
dio del corte la activación de la molécula Bid12 que induce cuales se definen por sus dominios extracelulares ricos en
apoptosis por la vía mitocondrial (véase, Integración de cisteína. Los receptores de muerte contienen, además, una
las vías apoptóticas). secuencia citoplásmica común conocida como el “dominio
En el segundo grupo de señalización (vía extrínseca), de muerte”, los cuales son responsables de activar la maqui-
la inducción de apoptosis se origina fuera de la célula naria apoptótica. Los receptores de muerte mejor caracte-
blanco y es mediada por receptores en la superficie celu- rizados son Fas (CD95) y el receptor-1 del TNF (TNFR1).
lar (receptores de muerte)8,13 o por componentes de los Otros receptores de muerte incluyen los receptores de
gránulos de las células citotóxicas, es decir, linfocitos CD8 muerte 3, 4 y 5 (DR3, DR4 y DR5, respectivamente).
[82]
 Apoptosis
Los ligandos que activan estos receptores también En el segundo mecanismo, la célula neoplásica o in-
están estructuralmente relacionados y pertenecen a fectada por virus bloquea la expresión de las moléculas
la superfamilia de genes del TNF. El ligando de CD95 HLA clase I para evitar su destrucción por las células
(CD95L) se une a CD95; el TNF y la linfotoxina-α al citotóxicas CD8. Sin embargo, la ausencia de moléculas
TNFR1; la Apo3L al DR3, y la Apo2L (también cono- HLA clase I en la célula blanco es un estímulo para su
cido como TRAIL) al DR4 y DR5. Una vez que se une reconocimiento por las células citotóxicas NK, las cuales
el ligando al receptor, se traduce una señal intracelular inducen muerte por los mecanismos antes señalados. La
por múltiples interacciones entre proteínas que activan transformación neoplásica y los virus también pueden
la cascada de las caspasas al inducir el procesamiento inducir la expresión de superficie de moléculas de activa-
de la caspasa-8. Por ejemplo, el CD95L -localizado en la ción de células NK en la célula blanco, lo cual permite por
superficie de una célula efectora- se une a tres moléculas este segundo proceso su reconocimiento por células NK.
de Fas, localizadas en la superficie de la célula blanco, Dado que este tópico es muy extenso y no es el objetivo de
y esta agregación de Fas induce el reclutamiento de la este capítulo, no será analizado en mayor detalle.
molécula FADD -probablemente, tres moléculas- el cual La muerte inducida por los gránulos de las células
atrae a varias moléculas de caspasa-8 o caspasa-10 que al citotóxicas utiliza componentes con actividades únicas.4
estar en contacto (oligomerizadas) se cortan a sí mismas Los componentes más abundantes de los gránulos cito-
e inducen su activación. Este complejo molecular recibe tóxicos son la perforina (una proteína que forma poros
el nombre de DISC (del inglés, death-inducing signalling en las membranas) y una familia de proteasas de serina
complex). Posteriormente, estas caspasas señalizadoras conocidas como granzimas. Los humanos expresan cinco
activan caspasas efectoras de forma directa y, en el caso de granzimas, designadas A, B, K, H y M. Aun cuando es
la caspasa-8, puede activar la vía mitocondrial de apop- probable que todas estas proteasas causen la muerte de
tosis por medio del corte de Bid (véase, Integración de las la célula blanco por diferentes mecanismos citotóxicos,
vías apoptóticas). la granzima B es la única en la que claramente se ha de-
La muerte mediada por CD95 y CD95L juega un papel mostrado que produce muerte por apoptosis.
importante en tres tipos de apoptosis fisiológica: La granzima B, a diferencia de otras proteasas de se-
1) Para eliminar linfocitos T periféricos que han sido rina, es la única que corta sustratos en tetrapéptidos que
activados como respuesta a un proceso inflamatorio. En terminan en ácido aspártico, una característica que es
este caso, los linfocitos no tienen ningún tipo de daño por única de las caspasas. Por lo tanto, al igual que las caspa-
el que deban morir. Sin embargo, de mantenerse activos y sas, la granzima B corta y activa la cascada de caspasas,
en proliferación podrían causar una respuesta inflamato- con lo que se inicia el proceso de apoptosis. De esta for-
ria crónica. Por esto, para limitar una respuesta inmune, ma, cuando una célula citotóxica (efectora) reconoce una
una vez que ha sido depurado el agente patógeno, la célula célula blanco, la célula citotóxica libera el contenido de
T se hace susceptible a la apoptosis inducida por CD95 al sus gránulos (perforina y granzimas) en la superficie del
disminuir la expresión de un inhibidor de la apoptosis, es blanco. El mecanismo por el cual las granzimas entran
decir, FLIP, que en el inicio de la respuesta inmune vuelve a la célula blanco aún no esta bien definido, pero pare-
a las células resistentes a la muerte por Fas. ce involucrar su captación por medio de receptores de
2) Para eliminar las células inflamatorias en los sitios membrana y micropinocitosis, quedando las granzimas
“inmunoprivilegiados” como los ojos o el testículo, la atrapadas en vesículas dentro de la célula blanco y ser
célula blanco expresa CD95L y mata a la célula efectora liberadas al citosol con ayuda de la perforina.
antes de que ésta pueda producir algún daño. Una vez liberada dentro de la célula, la granzima B
3) Para inducir apoptosis de las células tumorales induce apoptosis por medio de tres mecanismos básicos:
o infectadas por virus en las que los sensores de daño 1) corte y activación de caspasas señalizadoras, es decir,
han sido bloqueados para mantener la proliferación tu- la caspasa-8; 2) corte directo y activación de caspasas
moral o permitir la replicación viral. En este caso, la efectoras, es decir, la caspasa-3, y 3) corte y activación de
célula blanco atrae a la célula citotóxica por medio de la molécula pro-apoptótica Bid (véase más adelante).
dos mecanismos básicos. El primero incluye la expresión La granzima B también puede producir muerte celular
en la superficie de la célula blanco de péptidos (secuen- independientemente de las caspasas. Sin embargo, este
cias de 8-11 aminoácidos) tumorales o virales unidos tipo de muerte no es apoptótica, razón por la cual este
a moléculas HLA clase I. Este complejo permite el re- tema no se tratará en este capítulo. La muerte celular
conocimiento por linfocitos CD8 de la célula infectada mediada por gránulos citotóxicos es la principal línea de
o transformada, lo cual induce apoptosis de la célula defensa en contra de las células tumorales o infectadas
blanco por medio de receptores de muerte, gránulos por virus; está involucrada en el rechazo a los órganos
citotóxicos o ambos. trasplantados.
[83]
conceptos bÁsicos en reumatología
Integr ación de l a s concierto con el dATP18, se une a APAF-119 y promueven
v í a s a pop tótic a s la oligomerización de APAF-1 (apoptosoma) que recluta
En los últimos años se ha definido que la mitocondria y activa a la caspasa-920, que lleva a la activación de las
juega un papel crítico en el proceso de apoptosis. Este caspasas efectoras -3 y -7.
organelo integra la mayoría de las señales proapoptóticas Varios inhibidores de la apoptosis (llamados IAP) blo-
y, finalmente, decide si la célula debe vivir o morir. Esta quean la activación de las caspasas efectoras, evitando
función clave dentro de la apoptosis se debe a que la mi- así su activación espontánea.21-23 Sin embargo, la acción
tocondria contiene múltiples moléculas proapoptóticas inhibitoria de los IAP es bloqueada por antagonistas,
y antiapoptóticas, las cuales se mantienen en equilibrio como Smac/Diablo y Omi/HtrA2, que son liberados de
que se puede romper por múltiples factores.9,14 La primera la mitocondria junto con el citocromo-c. 24-26 Además
evidencia que sugirió que la mitocondria jugaba un papel de la liberación del citocromo-c y de los antagonistas de
en la apoptosis fue el hallazgo que el protooncogén Bcl-2 los IAP, la disfunción mitocondrial lleva a la liberación
se localiza en su membrana.15 La importancia del Bcl-2 de moléculas como el factor inductor de la apoptosis
en la apoptosis se determinó al descubrirse que, en la (AIF)27,28 y la endonucleasa G29, los cuales causan con-
traslocación 14:18 en linfomas B foliculares humanos, densación y lisis de la cromatina independientemente de
el Bcl-2 (cromosoma 18) es traslocado con el locus de la la actividad de las caspasas.
cadena pesada de las inmunoglobulinas (cromosoma 14);
esto causa un incremento en la expresión de la proteína M ec a nismos de inducción
que protege las células de la muerte por apoptosis.16 de l a a pop tosis
A partir de la clonación de Bcl-2 se han descubierto Una vez activadas las caspasas efectoras, estas protea-
múltiples homólogos de esta molécula, que tienen fun- sas matan a la célula por el corte de un grupo específico
ciones tanto antiapoptóticas (por ejemplo, Bcl-2, Bcl-X L , de proteínas, usando varias estrategias.1 Dado que la lista
Bcl-w, etc.) como proapoptóticas (por ejemplo, Bax, Bak, de sustratos de caspasas es extensa, sólo se discutirán
Bad, Bid, PUMA, Noxa, etc.). algunos ejemplos representativos de estos sustratos.
El Bcl-2 y los homólogos antiapoptóticos, al parecer, 1) Las caspasas inactivan inhibidores de proteínas que
funcionan como canales que mantienen el potencial de promueven cambios apoptóticos. El mejor ejemplo de este
membrana de la mitocondria. Ante un estímulo apop- mecanismo de daño involucra a una nucleasa conocida
tótico que activa los homólogos de Bcl-2 proapoptóti- como ADNasa activada por caspasa (CAD).30,31 La CAD
cos, estas moléculas son traslocadas a la membrana de la forma un heterodímero con el inhibidor de CAD (ICAD)
mitocondria en donde inducen la pérdida del potencial en el núcleo, donde la CAD es retenida en su forma inac-
transmembrana. Los homólogos proapoptóticos del Bcl-2 tiva. Cuando se induce la apoptosis, el ICAD es cortado
se encuentran inactivos en la célula y en su mayoría deben por la caspasa-3 desmantelando su función inhibitoria y
ser modificados en estructura, localización o ambos, para facilitando el ensamblaje de la CAD dentro de su forma
ser activados; por ejemplo: activa. Por tanto, la CAD puede iniciar la condensación
1) Cuando el Bid es cortado por la caspasa-8, la caspa- de cromatina y la fragmentación del ADN.
sa-2 o la granzima B y el fragmento liberado es traslocado 2) El corte por las caspasas destruye los componentes
a la mitocondria en donde interactúa con Bax y Bak; básicos que mantienen la estructura del citoesqueleto y
2) Bad se encuentra inactivo debido a que está fosfori- del núcleo de la célula, es decir, las láminas.32
lado y atrapado en el citoesqueleto. En algunas células in 3) Las caspasas pueden activar factores que faciliten la
vitro la falta de factores de crecimiento induce la defosfo- formación de células apoptóticas. Por ejemplo, la caspasa-
rilación y liberación de Bad que, una vez libre, interactúa 3 corta y activa la molécula ROCK I 33,34, la cual induce
en la mitocondria con Bcl-2 y homólogos antiapoptóticos la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, la acti-
bloqueando su función. Otras moléculas como Bim y Bmf vidad de la ATPasa de miosina y el acoplamiento de los
también se encuentran atrapadas en el citoesqueleto y filamentos de actina-miosina de la membrana plasmática,
pueden ser liberadas por falta de factores de crecimiento lo cual es el origen de la fuerza contráctil que lleva a la
o por la radiación ultravioleta; formación de vesículas apoptóticas.
3) Noxa y PUMA son proteínas que son inducidas 4) Las caspasas cortan e inactivan proteínas involu-
por el p53 y, por esta razón, se cree que participan en la cradas en la reparación y la homeostasis de la célula. Por
apoptosis inducida por el p53.17 ejemplo, algunos blancos de caspasas incluyen: la U1-
Una vez traslocadas a la mitocondría, estas moléculas 70K, proteína involucrada en el procesamiento del ARN
proapoptóticas inducen una pérdida del potencial trans- mensajero; el factor de replicación C que funciona en la
membrana, y este daño produce la liberación de cito- replicación del ADN; la Bcl-2, proteína anti-apoptótica;
cromo-c.14 Una vez libre en el citosol, el citocromo-c en la proteína cinasa dependiente del ADN (ADN-PK), y la
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 Apoptosis
poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP), proteínas asociadas co muere por apoptosis y los virus quedan atrapados en
con la reparación del ADN), entre otros.1 De esta forma, vesículas apoptóticas. Este proceso aún permanece sin
las caspasas desmantelan la célula reorganizando su ci- explorarse.
toesqueleto, bloqueando la replicación y la reparación del
ADN, así como la síntesis de proteínas y de moléculas M ec a nismos de control
antiapoptóticas, además de destruir el ADN y la estruc- de l a a pop tosis
tura del núcleo, empaquetando todos estos componentes Dado que las caspasas se expresan de manera cons-
en vesículas para su posterior depuración. titutiva en la célula, es necesario que exista un control
estricto para evitar su activación espontánea. Por esta ra-
m ec a nismos de depur ación zón, la célula contiene potentes inhibidores que bloquean
de l a s célul a s a pop tótic a s la activación de caspasas a diferentes niveles.36
Como parte del proceso apoptótico, la célula expone En la vía de señalización mediada por receptores
en su superficie fosfatidilserina (PS), un fosfolípido de de muerte, la molécula FLIP se une a FADD y evita el
carga negativa que normalmente se encuentra en la cara reclutamiento y activación de las caspasa-8 y -10. FLIP
interna de la membrana celular.35 La pérdida de esta asi- se expresa en los tejidos resistentes a la muerte por Fas,
metría es la señal más temprana y, probablemente, una como el músculo, y en los linfocitos durante el inicio
de las más importantes para el reconocimiento y la fago- de una respuesta inmune. En las mitocondrias, el Bcl-
citosis de la célula apoptótica. 2 es el inhibidor más importante en la inducción de
Desde el punto de vista molecular, este evento re- la apoptosis.14 Existen, además, varios IAP (c-IAP-1,
quiere la inhibición de la traslocasa de aminofosfolípi- c-IAP-2, NAIP y XIAP) que interactúan con las cas-
dos, responsable de mantener la PS en la cara interna de pasas efectoras, las caspasa-3 y -7, y garantizan que se
la membrana, y de la activación concomitante de una mantengan inactivas, hasta que una señal apoptótica
escramblasa de fosfolípidos, que saca la PS hacia la su- antagonize su efecto inhibidor (véase Integración de las
perficie de la membrana. Ninguna de estas moléculas, vías apoptóticas).
translocasa y escramblasa, son blancos de las caspasas, Finalmente, algunas células expresan un potente in-
por lo que aún no es claro el mecanismo que lleva a su hibidor de la granzima B, es decir, la PI-9, con lo cual son
inactivación (translocasa) o activación (escramblasa). protegidas de la apoptosis inducida por gránulos citotóxi-
Una vez expuesta la PS, dispara su reconocimiento a cos. Este inhibidor es especialmente útil en las células
través de un receptor de PS localizado en la célula fago- expuestas a la granzima B pero que no deben morir; por
cítica. Existen, además, modificaciones en los grupos de ejemplo, la propia célula citotóxica que libera la granzima
carbohidratos de la membrana de las células apoptóticas así como las células presentadoras de antígenos (células
que contribuyen a su reconocimiento por los fagocitos; dendríticas).37,38
las proteínas solubles como la C1q, las lectinas de unión Los virus también han desarrollado inhibidores de la
de manosa, las proteínas surfactantes A y D, la proteína apoptosis como estrategia para prevenir la muerte pre-
C reactiva, la C3bi, la SAP (del inglés, serum amyloid P) matura de la célula y asegurar el término adecuado de
y la β2-glicoproteína I, se unen a la superficie de la célu- su replicación.39 Los inhibidores virales de la apoptosis se
la apoptótica y actúan como opsoninas favoreciendo su pueden subdividir en dos grupos. Aquellos que regulan
depuración. indirectamente la activación de las caspasas al contro-
Para garantizar una captura rápida y eficiente de las lar diferentes vías de señalización; por ejemplo, E4orf6
células apoptóticas, los fagocitos utilizan un sistema re- y E1B-55K (adenovirus), HPV-E6 (virus del papiloma
dundante y promiscuo de receptores que incluyen inte- humano), SV40-Tag, HBV-pX (virus de la hepatitis B),
grinas, receptores para desechos (scavenger receptors), y EBV-BZLF1 [virus de Epstein Barr (EBV)] inhiben la
receptores de complemento (CR3 y CR4), calreticulina, apoptosis mediada por p53. Otras proteínas virales pue-
CD14 y Mer. Cuando las células apoptóticas son fagoci- den prevenir la apoptosis inducida por los receptores
tadas por los macrófagos, éstos se vuelven activamente de muerte, ya sea induciendo la degradación de CD95
antiinflamatorios y liberan citocinas supresoras de la res- [adenovirus E3/10.4-14.5 (RID)] o por interacción directa
puesta inmune como el factor beta de transformación del con miembros de DISC, por ejemplo, los FLIP virales
crecimiento (TGFβ), la interleucina-10 (IL-10), la prosta- (v-FLIP) producidos por los virus herpes gamma y el
glandina E2 (PGE2) y, probablemente, otros. E1B-19K (adenovirus). Los virus también han desarro-
La única excepción en la que las células apoptóticas llado homólogos antiapoptóticos de Bcl-2, por ejemplo,
pudieran inducir una respuesta inflamatoria es cuando KSBcl-2 (herpes virus humano tipo 8), BHRF1 (EBV), y
están infectadas por virus. De no ser así, sería imposible E1B-19K (adenovirus), los cuales regulan la apoptosis en
atacar las infecciones virales en las que la célula blan- la mitocondria. Finalmente, la proteína de ensamblado
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conceptos bÁsicos en reumatología
de 100 kd (L4-100K) del adenovirus tipo 5 es un potente outs, que apoyan que la apoptosis juega un papel crítico
inhibidor de la granzima B.40 en el desarrollo de la autoinmunidad y la enfermedad
Los virus también pueden regular la apoptosis al autoinmune, en el humano no existe evidencia clara de
bloquear directamente la actividad de las caspasas que un defecto primario en la apoptosis participe en el
tanto iniciadoras como efectoras. Por lo menos, se han desarrollo de la enfermedad autoinmune.
descrito cuatro clases de inhibidores: E3-14.7 (adeno- En los ratones, las vías apoptóticas que llevan a la
virus), CrmA (Cowpox virus), p35 (baculovirus) y una autoinmunidad incluyen, principalmente, dos tipos de
familia de IAP virales (vIAP). El E3-14.7 directamente defectos:
interactúa y bloquea la caspasa-8. El CrmA es un po- 1) Los modelos en los que la apoptosis se encuentra
tente inhibidor de las caspasa-1 y -8. La proteína p35 al disminuida, como son la deficiencia en Fas -mutación
igual que los v-IAP inhiben las caspasas efectoras, las conocida como lpr- y de su ligando -mutación conocida
caspasa-3 y –7.1 como gld-, ambos defectos espontáneos42 , así como la
sobreexpresión de la molécula antiapoptótica Bcl-2 por
A pop tosis y enfer m eda d medio de la transgénesis.43 En estos animales, es probable
Las enfermedades en las que una alteración de la apop- que el desarrollo de autoinmunidad sea la consecuencia
tosis pudiera jugar un papel patogénico se dividen en de una disminución en la destrucción de las células au-
dos grupos. Aquéllas en las que la apoptosis es excesiva torreactivas. Sin embargo, en el humano no existe evi-
y causa daño a los tejidos normales, y aquéllas en las que dencia clara de que alguna de estas vías tenga un defecto
la apoptosis está disminuida y produce un crecimiento primario en el lupus o en alguna otra enfermedad au-
maligno de los tejidos. toinmune. La deficiencia de Fas en los humanos genera
La apoptosis excesiva ha sido propuesta como un me- una enfermedad linfoproliferativa que puede asociarse
canismo patogénico en enfermedades graves en las que con el desarrollo de algunos autoanticuerpos, pero no
no existen actualmente opciones terapeúticas, por ejem- desarrollan enfermedad autoinmune.
plo, las enfermedades neurodegenerativas, el daño por 2) Los defectos en la depuración de las células apoptó-
isquemia-reperfusión y la enfermedad injerto contra el ticas; este grupo incluye la deficiencia de C1q44, ADNasa
huésped. Los mecanismos que llevan a un incremento de I45, MER46 y SAP.47 Cada uno de estos componentes tiene
la apoptosis en estas enfermedades son múltiples y, en al- diferentes funciones en los mecanismos de depuración
gunos casos, no son del todo claros. En las enfermedades y degradación de las células apoptóticas; y la deficiencia
neurodegenerativas, como la enfermadad de Alzheimer, aislada de cada componente en los ratones lleva al desa-
el incremento en la producción de un péptido neurotóxi- rrollo de síndromes de diferente gravedad que semejan al
co, el amiloide-β141, sensibiliza a las neuronas para morir lupus. En estos animales, el desarrollo de autoinmunidad
prematuramente. En el daño por isquemia-reperfusión, parece ser la consecuencia de la acumulación anormal de
la generación de ceramida, radicales de oxígeno y óxido células apoptóticas, con lo cual se facilita su ruptura y li-
nítrico, y de segundos mensajeros como el calcio, inducen beración del contenido apoptótico, el cual podría generar
la apoptosis del tejido dañado. una respuesta inmune.
El mejor ejemplo de patologías que cursan con dis- En apoyo a este modelo, se ha encontrado que en el
minución de la apoptosis son las neoplasias. En estos humano se modifican estructuralmente múltiples au-
casos, la célula maligna puede desarrollar múltiples toantígenos atacados en las enfermedades autoinmunes,
estrategias para escapar de la apoptosis; por ejemplo, durante la apoptosis y, específicamente, por la granzima
a través de mutaciones en la p53, disminuyendo la ex- B durante la muerte inducida por células citotóxicas.48 De
presión de las caspasas efectoras, por incremento en esta forma, los autoantígenos al ser modificados podrían
la expresión de moléculas antiapoptóticas como Bcl-2, ser reconocidos como extraños y si existe un defecto en
por expresión de CD95L y bloqueo en la expresión de su depuración y posterior degradación, al ser liberados
CD95, por expresión de FLIP y por expresión de PI-9, en el medio podrían ser el blanco de una respuesta auto-
inhibidor de la granzima B, entre otros.41 De esta forma, inmune. Este grupo de animales sólo se han generado en
la célula neoplásica asegura su replicación a pesar de el laboratorio y no se han descrito defectos espontáneos
tener un daño importante del ADN por inactivación de que involucren estas u otras vías asociadas con los meca-
los sensores de daño como la p53, y escapa del sistema nismos de depuración de las células apoptóticas.
inmune al inactivar las vías apoptóticas utilizadas por En el humano, la deficiencia de C1q se asocia estre-
las células citotóxicas. chamente con el desarrollo de lupus. Sin embargo, su
En la autoinmunidad, a pesar de que existen múltiples frecuencia en pacientes con lupus es menor del 1% y no
modelos animales tanto espontáneos (MRL/lpr) como ge- existe evidencia en humanos de que la enfermedad en los
nerados en laboratorios, por ejemplo, trasgénicos y knock pacientes deficientes de C1q sea la consecuencia directa de
[86]
 Apoptosis
un defecto en la depuración de las células apoptóticas. Las Conclusiones
deficiencias de ADNasa I, MER y SAP no se han descrito La muerte celular por apoptosis es un proceso que ha
hasta el momento en humanos. causado gran interés, tanto por sus fascinantes mecanis-
Por otra parte, se ha encontrado que la fagocitosis mos de regulación como por su importancia patogéni-
in vitro de material apoptótico está disminuida en pa- ca en múltiples enfermedades actualmente catalogadas
cientes con lupus.49 Sin embargo, se desconoce si esto como idiopáticas. Por esta razón, el mejor conocimiento
es la consecuencia de un defecto primario de la célula de las vías que llevan a la apoptosis y de sus trastornos
fagocítica y que sea la causa del desarrollo del lupus, o si invita a que la manipulación farmacológica de este tipo
es la consecuencia de un trastorno funcional asociado al de muerte celular sea quizá una propuesta muy atractiva
lupus una vez que se ha establecido la enfermedad. Para para lograr el control o la curación de múltiples enfer-
definir si la apoptosis realmente juega un papel en el de- medades. Dado que el aumento y la disminución de la
sarrollo de lupus en el humano, es necesario identificar apoptosis tiene una expresión patológica, debe tomarse
moléculas blanco en las vías apoptóticas cuya alteración, con cautela la propuesta de inhibir o incrementar la apop-
ya sea por mutaciones, variantes alélicas, modificaciones tosis de forma terapéutica, ya que los efectos secundarios
postranscripcionales o postraduccionales, interacción podrían incluir enfermedades como cáncer, autoinmu-
con moléculas virales, etc., permita ubicar el sitio donde nidad y trastornos degenerativos, entre otros. Por esto,
una alteración de la apoptosis pueda tener un efecto crí- idealmente la terapia anti o proapoptótica debe dirigirse
tico en la cadena de eventos que llevan a la generación de de manera órgano-específica al tejido enfermo y, pre-
una enfermedad autoinmune en el humano. ferentemente, a blancos moleculares que se encuentren
alterados en estos tejidos.

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conceptos bÁsicos en reumatología
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[88]
 Apoptosis
protects dendritic cells from cytotoxic Lecturas recomendadas
T lymphocyte-induced apoptosis: Las lecturas recomendadas son
differential modulation by T helper agrupadas de acuerdo a la evaluación
type 1 and type 2 cells. J Exp Med de los autores en:
2001;194:657-67. * Artículos considerados por los
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neutrophils and macrophages and
impaired macrophage phagocytic
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[89]
9
gené t ic a
de l a s e n f er m eda de s
r e um át ic a s

Marta E. Alarcón-Riquelme
Julio Granados Arriola

Introducción nadas con los factores ambientales desencadenantes del

Durante los últimos 10 años se han logrado avances riesgo genético.
importantes en el campo de la susceptibilidad genética Para el estudio del componente genético se han utiliza-
al desarrollo de varias enfermedades reumáticas. Los do dos tipos de estudios, especialmente: 1) los estudios de
avances han dependido, principalmente, de la posibi- “ligamiento” en familias y 2) los estudios de casos y contro-
lidad de estudiar poblaciones específicas en las cuales les en la población; ambos pretenden encontrar variaciones
una enfermedad es particularmente frecuente; también, en el genoma que confieren a los portadores cierto riesgo o
familias nucleares en las que coexiste más de un paciente protección de contraer y desarrollar una enfermedad.
y, finalmente, cohortes de pacientes con una sola enfer- Independientemente de si los estudios emplean fami-
medad reumática. Así, los estudios se han centrado en lias o casos y controles, se puede recurrir a dos estrategias:
enfermedades cuya frecuencia es universalmente alta. el estudio de genes candidatos y el estudio mediante la
En este capítulo abordamos los resultados en la artritis elaboración de mapas genómicos. Los genes candida-
reumatoide, la espondilitis anquilosante, el lupus eritema- tos se estudian cuando hay evidencia para pensar que
toso sistémico (LES), la esclerosis sistémica, el síndrome su expresión influye en los mecanismos patogénicos. La
de Sjögren y la osteoartritis. elaboración de mapas genómicos se realiza mediante una
Las enfermedades reumáticas son característicamente exploración no sesgada del genoma que puede tener di-
multifactoriales y resultan de la interacción de factores ferentes grados de resolución.
genéticos (poligénicos) con factores ambientales. Tales
enfermedades tienen una forma de herencia compleja1, es Est udios de genes
decir, no tienen un patrón mendeliano simple. Además, c a n d i d a t o s : e l H LA y l a s
una misma enfermedad, aun dentro del mismo grupo enfer m eda des r eum átic a s
étnico, muestra gran “heterogeneidad genética”2, la cual El sistema genético para el cual se ha encontrado
es interesante desde el punto de vista clínico porque es mayor número de asociaciones con las enfermedades
parcialmente responsable de la gran variación en las ma- reumáticas es el HLA. Se localiza en el brazo corto del
nifestaciones que se perciben entre un paciente y otro (“no cromosoma 6 y es parte del complejo mayor de histocom-
hay un paciente con lupus igual a otro”). patibilidad (CMH), el cual contiene más de 200 genes,
En este momento, la identificación de los genes de algunos extraordinariamente polimórficos. Se divide
riesgo, la correlación de la estructura con la función, la en tres regiones: clases I, II y III; las dos primeras están
manera en que se combinan los genes dentro de una mis- involucradas en el reconocimiento antigénico, mientras
ma región cromosómica y la forma en que interactúan que la de clase III codifica genes con funciones diversas
con los factores ambientales son el interés primordial en como componentes del complemento, proteínas de cho-
la investigación científica de la reumatología. que térmico (HSP70) y algunas citocinas como el factor
En un futuro cercano, esta información permitirá el de necrosis tumoral (TNF).
diagnóstico temprano y la estratificación pronóstica pero, Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad
sobre todo, la adopción de medidas preventivas relacio- se heredan en forma codominante, de modo que cada
[91]
 conceptos básicos en reumatología
individuo expresa un haplotipo de la madre y del padre. ciación genética, ya que existe una asociación muy fuerte
La trascendencia del polimorfismo del complejo mayor de con el alelo HLA-B27. El subtipo predominantemente
histocompatibilidad es que confiere un enorme repertorio relacionado es HLA-B*2705.10 En los mexicanos, es im-
de elementos para el reconocimiento de gran variedad portante resaltar que la incidencia de enfermos negativos
de antígenos, lo que permite activar respuestas inmunes para HLA-B27 es de 30%, aproximadamente.11
específicas que otorgan, así, una ventaja selectiva. Por ello,
es pertinente su estudio en enfermedades con un fondo Lupus eritematoso sistémico
inmunológico en su patogenia.3 Se han identificado diversos marcadores genéticos
asociados, como el HLA-DRB1*0301, en las poblaciones
Artritis reumatoide caucásicas.12 En cambio, los alelos DRB1*1501/*1503 se
Esta enfermedad inflamatoria es relativamente fre- han observado asociados en africanos, chinos, japone-
cuente en la mayoría de grupos étnicos y presenta comple- ses y, en algunos estudios, en caucásicos, y el DRB1*08,
jos componentes genéticos. Es sabido que los familiares en poblaciones hispánicas.13 En mestizos mexicanos
de primer grado de pacientes con artritis reumatoide tie- se ha observado una fuerte asociación con el haplotipo
nen un mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad y este DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201, así como el alelo
riesgo aumenta en las formas graves de la enfermedad. DRB1*1501 y el complotipo factor B*S, C2*C, C4A*Q0,
Los gemelos homocigotos presentan una concordancia C4B*1, el cual contiene una deleción en el locus estruc-
de 12% a 15% y los gemelos dicigotos, de 3% a 4%.4,5 En tural del cuarto componente que hace susceptible al indi-
el HLA, se encontró asociación con el HLA-DRB1*0401 y viduo a presentar enfermedad por depósito de complejos
el *0404.6 Estos alelos comparten una secuencia de ami- inmunes.14 En la población caucásica, esta deleción del
noácidos en la tercera región hipervariable de la cadena C4B*1 se presenta en desequilibrio genético con HLA-A1,
β1, denominado epítope reumatoide; el hecho de ser ho- B8 y DR3. Esta deleción es el único gen asociado en la po-
mocigoto para el epítope se ha relacionado con una forma blación afroamericana y no se ha descrito en desequilibrio
grave de la enfermedad. genético, lo cual sugiere un papel primario de la deleción
En las poblaciones latinoamericanas, la frecuencia de en la susceptibilidad al lupus eritematoso sistémico.15
alelos con el epítope compartido en pacientes con artritis
reumatoide no rebasa el 30%, lo que sugiere la existen- Esclerosis sistémica
cia de genes y alelos adicionales al DRB1*04 -como el Recientemente, se han implicado factores genéticos en
TNFα- en la susceptibilidad. A diferencia de las pobla- la patogenia de esta enfermedad. Se ha encontrado una
ciones caucásicas, en las poblaciones latinoamericanas agregación familiar del 2%, así como una concordancia
la presentación de artritis reumatoide es más heterogé- gemelar del 4,2% en monocigotos comparado con 5,6%
nea, las formas clínicas son más atenuadas y el subtipo en dicigotos. Se han relacionado algunos genes HLA a la
DRB1*04 más frecuente no contiene el epítope reumatoi- susceptibilidad a esta enfermedad como el alelo HLA-
de; en su lugar aparecen haplotipos de autoinmunidad DRB1*11, principalmente en poblaciones caucásicas, afri-
adquiridos por mestizaje con caucásicos como HLA-B8, canas, americanas e hispánicas, y el alelo HLADRB1*1502
DRB1*03 (tabla 9.1). También presentan haplotipos con el en poblaciones asiáticas.16
HLA-DRB1*0404 asociado con títulos elevados de factor
reumatoide, lo cual denota la gran heterogeneidad de la Síndrome de Sjögren
artritis reumatoide en poblaciones mestizas mexicanas, Aunque aún se desconoce gran parte de los marcado-
en las cuales el HLA-DRB1*04 tiene frecuencias más ele- res genéticos que pudieran estar asociados al síndrome
vadas de alelos HLA-DR; pero el subtipo característico de Sjögren, se han encontrado fuertes asociaciones con
de la población general (indígena y mestiza) es el *0407 el HLA-DRB1*03 y el HLA-DQB1*02.17 Además, se ha
(sin epítope reumatoide). Esto sugiere una protección en reportado un incremento significativo de la expresión de
los indígenas mexicanos contra el desarrollo de artritis HLA-DR e ICAM1 en células epiteliales oculares de pa-
reumatoide al no tener los subtipos DRB1*04 que portan cientes con esta enfermedad, y se relacionan inversamente
el epítope de susceptibilidad (tabla 9.2).7 estos dos marcadores con la producción lagrimal.18
Los genes del HLA desempeñan un papel fundamental
Espondilitis anquilosante en la susceptibilidad a las enfermedades reumáticas aquí
Numerosos estudios sugieren una importante suscep- mencionadas. Sin embargo, además del HLA, también
tibilidad genética, al mostrar una heredabilidad del 97%8, se han encontrado implicados en la patogenia de estas
con una concordancia en los gemelos idénticos de 63%, enfermedades genes de otras regiones cromosómicas. El
comparada con 23% en los dicigóticos.9 Se ha demostrado éxito que se obtenga en esta área consistirá en el incre-
que el HLA-B es el locus de mayor importancia en la aso- mento de la capacidad de estudiar oportunamente a los
[92]
 Genética de las enfermedades reumáticas
Ta b l a 9 .1. A l e l o s d e l H LA - D R a s o c i a d o s a a rtr i t i s r e u m at o i d e q u e p r e s e n ta n e l e p í t o p e r e u m at o i d e

HLA-DR04 *0401 *0409 *0421 *0404 *0416 *0422

*0405 *0417 *0428 *0408 *0419
HLA-DR14 *1402 *1420 *1406 *1429 *1417
HLA-DR01 *0101 *0104 *0102 *0105
HLA-DR10 *1001

Ta b l a 9 . 2 . R e s u m e n d e r e l ac i o n e s g e n é t i c a s e n e n f e r m e da d e s r e u m át i c a s

E n f e r m e d a d CM H r e l a c i o n a d o Otr a s r e g i o n e s c r o m o s ó m i c a s

Artritis reumatoide HLA-DRB1*0401 y el *0404 1p13, 18q21

Espondilitis anquilosante HLA-B*2705 1q, 2q, 3q, 5q, 10q, 16q, 17p, y 19q
Lupus eritematoso sistémico HLA-DRB1*0301, *1501, *1503, *08, 1q23, 2q37
factor B*S, C2*C, C4A*Q0, C4B*1
Esclerosis sistémica HLA-DRB1*11, *1502 15q, 20q
Síndrome de Sjögren HLA-DRB1*03 y HLA-DQB1*02

pacientes con riesgo para poder así ofrecerles terapéuticas genómico, los microsatélites son secuencias repetidas de
más novedosas. nucleótidos enmarcados por secuencias únicas que per-
miten definir específicamente su localización dentro del
Est udios de el a bor ación genoma humano. Así, un microsatélite puede ser una
de m a pa s genóm icos secuencia (CA)n, por lo general con alrededor de entre
10 y 20 variantes en la población. Existen microsatélites
Tamizaje del genoma en familias con secuencias repetidas de tres, cuatro o cinco nucleóti-
Una estrategia para encontrar los genes de riesgo para dos, por ejemplo, (ATA)n y (GATA)n. Dentro del genoma
las enfermedades reumáticas es estudiar las familias con humano existen cerca de 10.000 a 20,000 microsatéli-
múltiples casos de individuos afectados por la enferme- tes, pero su uso para un tamizaje del genoma se limita a
dad. En ocasiones, no se distingue un patrón hereditario 5%-10%.21,22 Esto se debe a que el análisis de ligamien-
mendeliano. La razón de esto es que la artritis reumatoi- to inicial suele ser suficiente con un marcador cada 10
de, la osteoartritis y el lupus eritematoso sistémico son centimorgan (cM) (aproximadamente, cada 10 millones
enfermedades complejas que dependen de varios genes de pares de bases), pues el análisis de ligamiento puede
y de factores ambientales diversos. detectar distancias hasta de 30 cM.
Los estudios en familias pueden utilizar métodos El número de familias y la posibilidad de detectar
conocidos como el análisis de ligamiento en el que se un ligamiento positivo depende de varios factores, entre
correlaciona la segregación del fenotipo de interés con ellos, el origen étnico de las familias. En este caso es im-
marcadores genéticos de los individuos de una familia. portante que las familias sean de un origen étnico común
Dicho análisis se basa en los cálculos de probabilidades y y que no haya existido mezcla reciente de etnias. Por ello,
su objetivo es localizar una región que pudiera contener Finlandia ha sido un país donde la genética de enferme-
genes de susceptibilidad para la enfermedad de interés. dades complejas ha tenido gran auge.23-28 En general, si la
Si existe cosegregación frecuente de un alelo de un población por estudiar no es étnicamente homogénea y ha
marcador genético determinado con los individuos afec- existido mezcla variable reciente, el número de familias
tados con la enfermedad dentro de varias familias, se necesario para detectar el ligamiento será mayor puesto
considera que existe ligamiento. Un ligamiento se pue- que la heterogeneidad genética entre familias será, a su
de considerar positivo si el logaritmo en base 10 de las vez, mayor.29
probabilidades de ligamiento es igual o mayor de 3,3 Otro factor contribuyente es el tamaño de cada fami-
(puntaje LOD) cuando se ha realizado un tamizaje del lia.30 Tener un mayor número de individuos implica un
genoma.19,20 mayor número de eventos meióticos que estudiar, lo que
Para estudiar el genoma en las familias con múlti- aumenta la resolución en la distancia entre el marcador
ples casos, se utilizan marcadores anónimos altamente genético que se está estudiando y la posible localización
polimórficos, es decir, con numerosas variantes en las de un gen.31 Esto se debe a que el método de ligamiento
poblaciones, conocidos como microsatélites. En el ADN genético se basa en recombinaciones que han ocurrido en
[93]
conceptos básicos en reumatología
la meiosis en las células germinales maternas y paternas, HLA.40 Se presentó nueva evidencia de ligamiento en los
y lo que se busca para determinar la localización y la cromosomas 9 y 10, este último en dos zonas citogénicas
distancia entre un marcador y el gen de la enfermedad diferentes dentro del mismo cromosoma.
depende de la frecuencia de las recombinaciones, co- El cuarto y último estudio realizado hasta la fecha
nocida como fracción de recombinación.32,33 A mayor analizó el genoma en 182 familias de Gran Bretaña y lo-
número de recombinaciones, mayor distancia entre dos calizó, una vez más, el HLA y varias otras regiones, de
marcadores o entre el marcador y el gen de susceptibili- las cuales 6 se habían identificado con anterioridad.41 La
dad que se busca. La estructura de las familias, el número tabla 9.3 muestra los loci identificados en los diversos
de individuos y el número de generaciones a las que se estudios y aquéllos identificados en común entre los di-
tiene acceso son factores determinantes para detectar versos estudios.
ligamiento.34-37 Lupus eritematoso sistémico. Al igual que para la ar-
tritis reumatoide, varios grupos han realizado tamizajes
Tamizaje del genoma en las del genoma con el fin de encontrar los genes de suscepti-
enfermedades reumáticas bilidad para esta enfermedad. De manera interesante, y a
Artritis reumatoide. Se han llevado a cabo, al menos, diferencia de la artritis reumatoide, los loci han sido, en
4 tamizajes completos del genoma en familias con múl- su mayoría, confirmados por otros grupos. Esto es espe-
tiples casos de artritis reumatoide. El primer estudio fue cialmente cierto para los loci detectados en el cromosoma
realizado por un grupo en Francia en 97 familias de pares 1.42,43 Dicho cromosoma contiene una gran cantidad de
de hermanos concordantes para la artritis reumatoide. genes de relevancia en inmunología, entre ellos, los ge-
Este estudio localizó, en primer lugar y como era de es- nes que codifican para las proteínas del complemento y
perarse, un ligamiento importante con los genes del HLA los factores de baja afinidad para las inmunoglobulinas
y, en segundo lugar, varias localizaciones genómicas que G (receptores Fcg), entre muchos otros (www.ensembl.
mostraban ligamiento débil en los cromosomas 3 y 18 y org). Los estudios realizados en modelos animales de lu-
que fueron confirmadas, incluso en el análisis de otras pus localizaron también varios loci en el cromosoma 1,
164 familias.38 homólogo del humano.42,43
Posteriormente, el grupo de NARAC en los Estados Los estudios más importantes han sido los tamizajes
Unidos completó un tamizaje del genoma y localizó nue- del genoma realizados por dos grupos de Estados Uni-
vamente ligamiento importante al HLA. A diferencia dos42,46, un grupo de Suecia que realizó el tamizaje del
del estudio francés, se detectaron varias regiones en los genoma en familias de origen sueco e islandés47 y otro
cromosomas 1, 4, 12, 16 y 17, así como en el cromosoma grupo americano que estudió la población mexicana de
X.39 Un segundo estudio con el objetivo de confirmar los los Estados Unidos. La tabla 9.4 muestra los resultados
resultados del primero, también en familias norteame- principales de estos estudios. El grupo de Oklahoma
ricanas con múltiples casos y al combinar los resultados utilizó familias extendidas y localizó su principal locus
de 512 familias, logró determinar definitivamente a la en la región que codifica para los receptores Fcγ, espe-
región del cromosoma 18 y del cromosoma 1, así como el cíficamente en familias de origen afroamericano.42 El

Ta b l a 9 . 3 . R e s u m e n d e l o s l o c i i d e n t i f i c a d o s pa r a a rtr i t i s r e u m at o i d e e n d i v e r s o s e s t u d i o s d e ta m i z a j e

del genoma

Cr o m o s o m a c M* GB1 EC R AF 2 NA R AC 1 3 NA R AC 2 4

1 136 --- --- p=0,014 0.017

1 203 p=0,05 p=0,022 ---- ---
3 138 --- p=0,039 p=0,029 ---
6 109-112 p=0,0007 --- p=0,008 p=0,022
8p 0-15 --- p=0,040 p=0,009 p=0,032
12q 83-96 --- p=0,043 p=0,023 ---
14q 25-28 p=0,03 --- p=0,017 ---
14q 55-60 p=0,05 p=0,049 p=0,037 ---
16p 44 --- p=0,039 p=0,004 ---
18q 70-90 --- p=0,012 p=0,043 p=0,047
Los resultados se expresan en valor estadístico de p.
*Distancia en cM a partir del telómero del brazo corto de cada cromosoma.
1 Estudio inglés (28); 2 Estudio francés (25]; 3 y 4 Estudios de EUA (26, 27)

[94]
 Genética de las enfermedades reumáticas
Ta b l a 9 . 4 . R e s u m e n d e l o s l o c i i d e n t i f i c a d o s e n d i v e r s o s ta m i z a j e s d e l g e n o m a e n e l l u p u s

e r i t e m at o s o s i s t é m i c o

Cr o m o s o m a LOD E s t u d i o

1q22 3,45 [29]

1q31 3,34 [30]
1q42 3,50 [29]
2q37 4,24 [34]
4p13 3,20 [34]
6p21 4,16 [33, 36]
7p22 2,87 [36]
13q32 2,50 [29]
14q21 2,81 [36]
16q13 3,15 [33]
19p13 2,58 [34]
20p13 2,62 [36]
Los resultados se expresan en puntajes LOD. Únicamente resultados con puntajes LOD por encima de 2,50 se presentan en la tabla.

grupo de Minnesota encontró un ligamiento importante El a bor ación de m a pa s

en la región del HLA y en el cromosoma 16q1346, y el finos de l a s r egiones
grupo de Uppsala, en Suecia, encontró un locus en el d e l i g a m ie n t o
cromosoma 2q37.47 Por último, el grupo de Stanford, que Después de los estudios de tamizaje, y según los re-
estudió familias mexicanas, detectó su principal locus en sultados obtenidos y el nivel de seguridad que se tiene
el cromosoma 1p36.48 sobre la significancia estadística de los resultados, se pro-
El grupo de Minnesota realizó el tamizaje en un se- cede a la elaboración de mapas finos de las regiones. La
gundo conjunto de familias en las que confirmó las dos elaboración de mapas finos tiene como objetivo reducir
regiones cromosómicas detectadas en el primer estudio la distancia o el intervalo de ligamiento que puede ser
y localizó nuevas regiones, entre otras, en el cromosoma hasta de 30cM en el tamizaje y con la resolución que suele
7.49 El grupo de Oklahoma ha publicado varios traba- utilizarse. En la elaboración de mapas finos se incluyen
jos donde define las regiones cromosómicas asociadas algunos marcadores más, en primer lugar, para compro-
a manifestaciones clínicas específicas de los pacientes bar que el resultado no sea falso y, en segundo lugar, para
con lupus eritematoso sistémico.50-58 Estos estudios han poder extraer la mayor información posible del material
estratificado a las familias ya tamizadas42 con base en la de las familias. También se puede intentar contestar si
presencia de manifestaciones clínicas y, posteriormente, existe asociación genética entre alguno de los marcado-
analizado la presencia de ligamiento. Se duda si tales es- res polimórficos y la enfermedad, pero generalmente se
tudios verdaderamente representan un análisis indepen- espera que la distancia con el locus sea tan grande que no
diente o una manera de homogeneizar las familias, pues exista desequilibrio de ligamiento entre ambos.83-86
los resultados muestran ligamientos con puntajes LOD Aún no se han publicado los resultados de la elabora-
significativamente elevados. ción de mapas finos en la artritis reumatoide, pero sí en el
Osteoartritis. La osteoartritis es una enfermad mucho lupus. El grupo de Minnesota presentó una elaboración
más frecuente que la artritis reumatoide o el lupus erite- de mapas finos de la región detectada en el HLA, que
matoso sistémico.59-72 Uno de los estudios más importan- sugirió que los genes de clase II, y no los del comple-
tes localizó un locus en el cromosoma 11q en 481 familias mento, estarían detrás de la contribución principal de
de pares de hermanos.73 Un segundo estudio encontró este locus, aunque no descartó la presencia de más de un
un locus en el cromosoma 2q31.74 Posteriormente, los gen de susceptibilidad en esta región.87 Se sabe bien que
estudios realizados hasta hoy han tomado en cuenta las en la región del HLA existe un amplio desequilibrio de
articulaciones afectadas en la enfermedad, básicamen- ligamiento que se extiende a toda la región, a diferencia
te cadera, rodilla y mano. Un estudio islandés localizó de los cromosomas restantes en los que el desequilibrio
un locus de osteoartritis de la cadera en el cromosoma de ligamiento suele extenderse no más de 100.000 pares
16p.75 Un segundo estudio ha identificado un locus en el de bases, en el mejor de los casos. Por lo tanto, la reso-
cromosoma 2q en pacientes con osteoartritis de la mano lución que se requiere para detectar la asociación en la
y la rodilla.76-82 elaboración de mapas finos es muy importante.
[95]
conceptos básicos en reumatología
Cabe mencionar que aquí el uso de microsatélites ya el conocimiento biológico del gen. Recientemente, sin
no es posible, puesto que su frecuencia en el genoma hu- embargo, la posibilidad de estudiar múltiples SNP a gran
mano no cubre dicha resolución y es necesario utilizar escala ha traído consigo la rápida identificación de genes
otro tipo de polimorfismos. Los polimorfismos más fre- en la artritis reumatoide. Dichos estudios requieren de
cuentes son los bi-alélicos (single nucleotide polimorfisms, recursos financieros importantes. Un grupo en Japón ha
SNP).88,89 Éstos se encuentran a una frecuencia de uno realizado ya tres estudios y ha encontrado tres genes nue-
cada 300-500 pares de bases, pero el costo de su tipifi- vos asociados a artritis reumatoide.93,94 Estos trabajos han
cación es muy grande, por lo que son pocos los grupos estudiado regiones de ligamiento identificados por otros
que cuentan con los recursos para realizar mapas finos grupos y han tipificado un alto número de SNP en cerca
con SNP. de 1.000 pacientes con artritis reumatoide y 800 controles
Una estrategia alternativa es el estudio de genes can- en busca de asociación. El primer estudio identificó un
didato que se encuentran dentro de la región detectada haplotipo (mas no una mutación específica) en el gen de
de ligamiento. El mejor ejemplo es el trabajo realizado la enzima citrulinadora peptidilarginina 4 deaminasa
en lupus por el grupo de Suecia.90 Este grupo encauzó (PADI4), que se sugirió tiene un papel en la inducción
sus esfuerzos hacia los genes candidatos del cromosoma de péptidos citrulinados en la artritis reumatoide y se
2q37. El gen PDCD1, codificador para la molécula PD-1, relacionó con los niveles de anticuerpos a péptidos citru-
fue estudiado en detalle. Dicho gen, un inmunorreceptor, linados en el suero de pacientes con artritis reumatoide.93
se había analizado anteriormente en ratón.91 Un grupo El segundo estudio identificó un polimorfismo en el gen
en Japón manipuló genéticamente un ratón deficiente SLC22A4, un transportador de cationes orgánicos. Al
para dicho gen que desarrolló patología similar al lupus igual que en el caso de PDCD1 en lupus, el SNP fuerte-
eritematoso sistémico humano. Este trabajo hizo del gen mente asociado a artritis reumatoide modificaba un nu-
un candidato sumamente fuerte, apoyado por el modelo y cleótido esencial para la unión del factor de transcripción
la localización del gen en una región con franco ligamien- RUNX1, lo que sugiere que RUNX1 podría tener un papel
to. Se detectaron diversos polimorfismos y se identificó importante en varias enfermedades de origen autoinmu-
asociación genética con un polimorfismo intrónico, el ne. Los autores analizaron también un solo polimorfismo
cual se demostró que modificaba un sitio de unión de un de gen RUNX1 y encontraron una asociación preliminar
factor de la transcripción llamado RUNX1.90 a dicho gen y, por tanto, implicaron a RUNX1 como gen
En la osteoartritis, el más reciente estudio islandés de susceptibilidad en la artritis reumatoide.94
llevó a cabo un tamizaje del genoma en pacientes con
osteoartritis de la mano. Tras encontrar un ligamiento Conclusiones
importante en el cromosoma 2p, los autores secuenciaron Estamos viendo, después de muchos años de arduos
y localizaron una mutación en el gen de la matrilina 3, estudios, el descubrimiento de nuevas asociaciones que
que cambia un aminoácido treonina por una metionina se están identificando en varias enfermedades reumáti-
en la proteína, aunque se encontró que esta mutación cas. Existen planes para realizar estudios de tamizaje en
corresponde a sólo el 2% de los pacientes con osteoartritis familias con síndrome de Sjögren, aunque los éxitos en
de la mano.92 la localización de genes en la artritis reumatoide apuntan
hacia un cambio de estrategia. Aún es necesario confirmar
Est udios de a soci ación varios de estos resultados, pero la identificación de los nue-
La presencia de desequilibrio de ligamiento es la base vos genes abre las puertas para estudios de tipo funcional
para los estudio de asociación. Tales estudios suelen con- y, posteriormente, de estudios en los que se modulen o
centrarse en genes candidato cuya elección se basa en modifiquen los efectos de los genes y sus mutaciones.

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 Genética de las enfermedades reumáticas

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Wakitani S, Teshima R, Nishioka Y, Se-
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Furukawa H, Nagashima M, Yoshino S,
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site of SLC22A4, encoding an organic
cation transporter, is associated with
rheumatoid arthritis. Nat Genet 2003;
35(4):341-8.

[100]
 SEGUNDA SECCIÓN

Cl asificación y
epidemiologí a de
l as enfer medades
r eum áticas

[101]
E sta sección comprende cuatro capítulos interesantes que todo reumatólogo debe leer con
cuidado. En los capítulos 10 y 11, Francisco Ramos Niembro, nos muestra la bien conocida
y frecuentemente actualizada clasificación de las enfermedades reumáticas. Es una manera
adecuada de apreciar a primera vista la larga lista y lo heterogéneo de estas entidades. Muchos
son padecimientos autolimitados, otros graves y, eventualmente, mortales. En general, la clínica
es la base del diagnóstico y el laboratorio y demás estudios paraclínicos son de gran apoyo. Los
criterios de clasificación son pautas que seguimos los clínicos para hablar el mismo idioma; no
se aplican en todos los casos y el reconocer las excepciones es parte de nuestra tarea cotidiana.
Este capítulo será consultado con frecuencia por muchos de los lectores con fines docentes.
En el capítulo 12, Mario Cardiel y Pablo Riedemann, rescatan elementos importantes
de la epidemiología de las enfermedades reumáticas en un contexto global y con énfasis en
los factores de riesgo y la información iberoamericana. Se presentan los datos relevantes en
cuanto a estudios de frecuencia y se menciona de manera reiterada la necesidad de contar
con mayor información en nuestra región. A manera de ejemplo se toman algunas patologías
reumáticas para abordar el tema. Los estudios COPCORD abordan una metodología que podría
aprovecharse en futuros proyectos.
En el capítulo 13, Maria Eugenia Suárez-Almazor, presenta de una manera clara el impacto
socioeconómico de las enfermedades reumáticas. Un reto importante de nuestra especialidad es
el reconocimiento de estas enfermedades como prioridades de investigación, por afectar algunas
de ellas a personas jóvenes, en edad productiva, con importante afección en todas las áreas del
individuo. La discapacidad, los costos que genera su atención y la cronicidad son elementos
esenciales para enfrentar con mucha seriedad estos problemas. La autora cuenta con experiencia
en varios sistemas de salud, lo que le proporciona una voz autorizada para abordar el tema
con profundidad y elegancia. Todo médico debe conocer en perspectiva el impacto de estas
enfermedades más allá del consultorio, es decir, en la familia, el trabajo y la sociedad.
En el capítulo 14, Abraham García, toca un tema que ha sido uno de los favoritos de varios
colegas reumatólogos, quienes se han preocupado por buscar en los vestigios de nuestros
antepasados algunas claves que ayuden a precisar la historia de estas enfermedades. Como en
otras secciones de este libro, Abraham García se enfoca en la información regional y encuentra
en la cultura maya interesantes datos aplicables a nuestra especialidad. Su contribución
es un eslabón más de este conocimiento antiguo que con el paso de los siglos tratamos de
reconstruir. No deja de sorprender la capacidad de observación y descripción del ser humano,
independientemente de la cultura y la época que le tocó vivir. Este capítulo nos deja el
conocimiento de que el dolor, el sufrimiento y la discapacidad por las enfermedades reumáticas
han acompañado al hombre desde su origen.

mario h. car diel

[103]
 Lecturas recomendadas
1. Brooks P, Hochberg M, and for ILAR and OMERACT. Outcome measures
and classification criteria for the rheumatic diseases. A compilation of data from
OMERACT (Outcome Measures for Arthritis Clinical Trials), ILAR (International
League of Associations for Rheumatology), regional leagues and other groups.
Rheumatology 2001;40:896-906.
2. Cardiel MH, Rojas-Serrano J. Community based study to estimate
prevalence, burden of illness and help seeking behavior in rheumatic diseases in
Mexico City. A COPCORD study. Clin Exp Rheumatol 2002;20:617-24.
3. Woolf AD. Burden of major musculoskeletal conditions. Bull World Health
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[104]
10
clasificación gener al de las
enfer medades
reum áticas
Francisco Ramos Niembro

Introducción que el ICD-10 es un instrumento rector a nivel mundial

Las enfermedades reumáticas representan un grupo para fines estadísticos, definitivamente no es el mejor
heterogéneo de más de 200 padecimientos diferentes, instrumento para la clasificación de las enfermedades
las cuales tienen en común, además de desconocerse su reumáticas, tanto por su extensión como por omitirse en
etiología en la mayoría de ellas, el cursar con inflama- el mismo numerosos padecimientos que son relevantes
ción o dolor, localizado o generalizado, en las diversas en el ejercicio cotidiano de la reumatología.
estructuras del aparato musculoesquelético y, con mucha Otras tres propuestas importantes diseñadas espe-
frecuencia, con alteraciones autoinmunes y compromi- cíficamente para la clasificación de las enfermedades
so generalizado. Por lo anterior, no es de extrañarse la reumáticas son: primero, la Clasificación Internacio-
enorme confusión que existe entre los médicos en torno nal de Enfermedades para Reumatología y Ortopedia,
a la denominación y la clasificación de las enfermedades o ICD-R&O (International Classification of Diseases to
reumáticas, quienes emplean de manera indistinta tér- Rheumatology and Orthopedics), publicada por la Liga
minos vagos que definitivamente no son representativos Internacional de Asociaciones de Reumatología en 19852;
de ninguna enfermedad. segundo, la Clasificación de las Enfermedades del Apara-
to Locomotor, publicada en 1980 por la Liga Europea de
Cl a sific ación de l a s Asociaciones de Reumatología en cuatro idiomas, inglés,
enfer m eda des r eum átic a s francés, español y alemán3; y tercero, la Nomenclatura
Con el paso del tiempo, diversas organizaciones mun- y Clasificación de las Enfermedades Reumáticas, publi-
diales y regionales, instituciones académicas, clínicos e cada en 1983 por la American Rheumatism Association,
investigadores en general, se han dado a la laboriosa tarea actualmente American College of Rheumatology - ACR
de integrar diversas clasificaciones de las enfermedades (Colegio Americano de Reumatología, CAR)4 la cual se
reumáticas. Por cierto, fundamentalmente por descono- deriva, a su vez, de la primera clasificación elaborada
cerse su etiología en la inmensa mayoría de las mismas, por este organismo en 1964.5 Respecto a las dos pri-
prácticamente todas las clasificaciones publicadas hasta meras, cabe mencionar que, aunque ambas son instru-
hoy no dejan de ser un tanto arbitrarias. mentos valiosos para el especialista en reumatología,
Ahora bien, de los diversos sistemas de clasificación su extensión que en ambos casos representa de manera
de las enfermedades reumáticas debe destacarse primero, individual un volumen, definitivamente las limita para
básicamente por su trascendencia en la práctica médica la enseñanza de la reumatología.
universal, el ICD (International Statistical Classification Por lo antes mencionado y por la perspectiva emi-
of Diseases and Related Health Problems), un sistema de nentemente clínica de este tratado de reumatología, se
clasificación mundial de las enfermedades introducido ha seleccionado para el mismo la Nomenclatura y Cla-
desde mediados del siglo XIX, que es revisado periódi- sificación de las Enfermedades Reumáticas elaborada
camente por un comité de expertos de la Organización hace dos décadas por un comité ad hoc del actual ACR,
Mundial de la Salud y cuya última versión publicada en la cual, por haber incluido únicamente las enfermedades
1993, el denominado ICD-10, continúa vigente.1 Pese a reumáticas propiamente dichas dejando a un lado nu-
[105]
clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
merosos problemas del aparato musculoesquelético que, También tendría que evaluarse la conveniencia de
en realidad, corresponden al área de la traumatología y incluir otras entidades que hoy en día ya no se observan
la ortopedia, constituye un instrumento representativo y más a raíz del retiro definitivo de sus agentes causales,
no exhaustivo del amplio espectro de los padecimientos como el síndrome del aceite tóxico español, identificado
reumáticos. en 1981 en España y relacionado inequívocamente con la
Como puede apreciarse en la tabla 10.1, la Nomencla- ingestión de aceite de colza procesado con anilina18-20, y el
tura y Clasificación de las Enfermedades Reumáticas del síndrome de eosinofilia-mialgia descrito en 1989, entidad
ACR contempla 10 categorías principales de procesos, en asociada con la ingestión de L-triptófano.21,22
las cuales, mediante diversas divisiones y subdivisiones, Por último, otra sección de la clasificación de las en-
se incluyen 178 padecimientos reumáticos diferentes. fermedades reumáticas del ACR que también requiere ser
Ahora bien, aunque la clasificación del ACR antes modificada es la de la artritis asociada con espondilitis,
mencionada definitivamente es la más representativa en la cual se debería incluir, entre otras categorías impor-
del amplio espectro de las enfermedades reumáticas, es tantes, las espondiloartropatías indiferenciadas.23
decir, es un instrumento que incluye suficientemente la Respecto al segundo punto cabe enfatizar lo siguiente:
diversidad de estos padecimientos como un marco de re- a) la caracterización apropiada de la granulomatosis linfo-
ferencia dinámico y fácil de consultar; esta clasificación matoide ha revelado que esta entidad no es una vasculitis
enfrenta actualmente los siguientes problemas: primero, sino una neoplasia linfoproliferativa, motivo por el cual
en virtud de no haber sido actualizada oportunamente, debe ser excluida de la clasificación;24,25 b) en el apartado
obviamente no incluye diversos síndromes y enferme- de la crioglobulinemia mixta debe incluirse la asociada
dades descritos posteriormente a su elaboración; segun- al virus de la hepatitis C.
do, los avances alcanzados en el conocimiento de las En relación con los cambios en la denominación
diversas enfermedades reumáticas han derivado en la de algunas categorías diagnósticas, enfatizamos las si-
mejor caracterización de algunos de los padecimien- guiente situaciones: en primer lugar, para el síndrome
tos incluidos en ella; tercero, desde su elaboración a la de distrofia simpática refleja, entidad que a lo largo del
fecha, algunas entidades reumáticas han cambiado su tiempo ha tenido infinidad de nombres (más de 30),
denominación. recientemente se ha propuesto la denominación de “sín-
Referente a las categorías diagnósticas no incluidas en drome doloroso regional complejo”26 la cual, si bien es
la clasificación del ACR por haberse descrito años después utilizada en algunos informes27, aparentemente aún no
de su elaboración, cabe mencionar en primer término ha sido aceptada de manera uniforme. 28 En segundo
al síndrome antifosfolípido, entidad que, a pesar de no lugar, por diversas razones, que no serán tratadas en
cursar propiamente con manifestaciones reumáticas, fue mayor extensión, el epónimo del síndrome de Reiter
descrita, ha sido caracterizada y es manejada actualmente ha sido cuestionado de manera recurrente en diversos
por los reumatólogos.6-8 Por lo anterior, en el futuro se informes y se ha propuesto en su lugar la denominación
deberá definir si esta entidad que cursa fundamental- de artritis reactiva, concepto válido y en cuyo espectro
mente con manifestaciones derivadas de un estado de queda de hecho incluida la tríada descrita por Hans
hipercoagulabilidad debe ser incluida en el grupo de las Reiter en 1916, por cierto, una semana después de la
enfermedades reumáticas. descripción del mismo cuadro por Noel Fiessinger y
No menos importante es la revisión del apartado de Edgar Leroy en Francia.29-32
las vasculitis, donde se podrían tomar como marco de En el mismo orden de ideas, cabe agregar que la cla-
referencia las contribuciones derivadas del consenso de sificación de las enfermedades reumáticas del ACR de-
Chapel Hill9 e incluir tanto la poliangeítis microscópica finitivamente no es representativa de lo que ocurre en
como un subgrupo de vasculitis definidas por la presencia los pacientes pediátricos con enfermedades reumáticas,
de anticuerpos anti-pANCA y anti-cANCA.9,10 para lo cual también se han publicado a través del tiempo
De la misma manera, queda por decidirse la posible diversos formatos. En este sentido, aunque la clasificación
inclusión de numerosos síndromes reumáticos causados propuesta hace ya varios años por James T. Cassidy33 es,
por medicamentos11-13, diversos síndromes reumáticos sin duda, la más difundida y a la vez la más frecuente-
paraneoplásicos14 y otras entidades, como el denominado mente utilizada, de la misma forma que ha ocurrido con
RS3PE (remitting seronegative symmetrical synovitis with la clasificación del ACR antes mencionada, no ha sido
pitting edema)15 que en algunas circunstancias ha sido actualizada, particularmente con los conceptos actuales
identificado como una entidad independiente16 mas no de las artritis idiopáticas de la infancia, información ela-
en otras17, en las cuales ha sido caracterizado como la borada por un comité de ILAR que se ha reunido en dos
primera manifestación de otros padecimientos, reumá- ocasiones, la primera en 1994 en Santiago de Chile34,y, la
ticos y no reumáticos. segunda, en 1997 en Durban, Sudáfrica35, reunión esta
[106]
 Clasificación general de las enfermedades reumáticas
T a b l a 1 0 .1 . N o m e n c l a t u r a y c l a s i f ic a ci ó n d e l a s e n f e r m e d a d e s r e u m á t ic a s

I . E n f e r m e d a d e s d e l t e j i d o c o n ec t i v o b. Arteritis de células gigantes (temporal) con polimialgia

A. Artritis reumatoide reumática o sin ella
1. Factor reumatoide IgM positivo c. Arteritis de Takayasu
2. Factor reumatoide IgM negativo 5. Enfermedad de Kawasaki (por ejemplo, síndrome
B. Artritis juvenil linfomucocutáneo), incluso la poliarteritis infantil
1. De inicio sistémico 6. Enfermedad de Behçet
2. De inicio poliarticular H. Síndrome de Sjögren
a. Factor reumatoide IgM positivo 1. Primario
b. Factor reumatoide IgM negativo 2. Secundario, asociado con otras enfermedades del tejido conectivo
3. De inicio oligoarticular (pauciarticular) I. Síndromes de superposición
a. Asociada con uveítis crónica y anticuerpos antinucleares 1. Enfermedad mixta del tejido conectivo
b. Asociada al antígeno HLA-B27 2. Otros
c. Factor reumatoide IgM positivo J. Otros padecimientos
C. Lupus eritematoso 1. Polimialgia reumática (ver arteritis de células gigantes G4b)
1. Lupus eritematoso discoide 2. Paniculitis recidivante (por ejemplo, enfermedad de
2. Lupus eritematoso sistémico Weber-Christian)
3. Lupus eritematoso inducido por drogas 3. Policondritis recidivante
D. Escleroderma 4. Granulomatosis linfomatoide
1. Localizada 5. Eritema nodoso
a. Morfea I I . A r t r i t i s a s o ci a d a c o n e s p o n d i l i t i s

b. Lineal ( por ejemplo, espondiloartritis)

2. Esclerosis sistémica A. Espondilitis anquilosante

a. Escleroderma difusa B. Síndrome de Reiter
b. CREST (calcinosis, Raynaud, disfunción esofágica, C. Artritis psoriásica
esclerodactilia y telangiectasias) 1. Con compromiso predominante de las interfalángicas distales
3. Escleroderma inducida por productos químicos o drogas 2. Oligoarticular
E. Fascitis difusa con eosinofilia o sin ella 3. Poliarticular
F. Polimiositis 4. Artritis mutilante
1. Polimiositis 5. Espondilitis
2. Dermatomiositis D. Artritis asociada con enfermedades inflamatorias del intestino
3. Polimiositis o dermatomiositis asociada a tumores malignos 1. Artritis periférica
4. Polimiositis o dermatomiositis infantil asociada a vasculitis 2. Espondilitis
G. Vasculitis necrosante y otras formas de vasculitis III. Osteoartritis (osteoartrosis,

1. Poliarteritis nodosa e n f e r m e d a d a r t ic u l a r d e g e n e r a t i v a )

a. Asociada con el virus de la hepatitis B A. Primaria

b. Sin asociación con el virus de la hepatitis B 1. Periférica
2. Granulomatosis alérgica (por ejemplo, vasculitis de Churg-Strauss, 2. Espinal
poliarteritis nodosa con compromiso pulmonar) B. Secundaria
3. Angeítis por hipersensibilidad 1. Defectos congénitos o del desarrollo
a. Enfermedad del suero 2. Enfermedades metabólicas
i. Antígeno conocido 3. Traumatismos
ii. Antígeno desconocido 4. Otros padecimientos articulares
b. Púrpura de Henoch-Schönlein I V . S í n d r o m e s r e u m á t ic o s a s o ci a d o s c o n a g e n t e s

c. Crioglobulinemia mixta i n f ecci o s o s

i. Asociada con el virus de la hepatitis B A. Directos

ii. Sin asociación con el virus de la hepatitis B 1. Bacterianos
iii. Asociada con el virus de la hepatitis C a. Por cocos Gram positivos
d. Asociada a tumores malignos b. Por cocos Gram negativos
e. Vasculitis hipocomplementémica c. Por bacilos Gram positivos
4. Arteritis granulomatosa d. Por micobacterias
a. Granulomatosis de Wegener e. Por espiroquetas

[107]
clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
T a b l a 1 0 .1 . N o m e n c l a t u r a y c l a s i f ic a ci ó n d e l a s e n f e r m e d a d e s r e u m á t ic a s ( c o n t i n u a ci ó n )

2. Virales vii. Deficiencia de oxidasa del ácido homogentísico

3. Hongos (por ejemplo, alcaptonuria, ocronosis)
4. Parásitos viii. Mucopolisacaridosis (por ejemplo, Hurler, Hunter)
5. Sospecha de causa infecciosa b. Hiperlipidemias
a. Enfermedad de Whipple c. Hemoglobinopatías
B. Reactivas d. Deficiencia de glucocerebrodasa (por ejemplo, Gaucher)
1. Bacteriana f. Deficiencia de galactosidasa (por ejemplo, Fabry)
a. Fiebre reumática aguda g. Deficiencia de ceramidasa ácida (por ejemplo, Farber)
b. Endocarditis bacteriana subaguda 4. Enfermedades endocrinas
c. Posterior a corto circuito (bypass) intestinal a. Diabetes mellitus
d. Posterior a disentería (por ejemplo, Shigella, Yersinia b. Acromegalia
o Campylobacter) c. Hiperparatiroidismo
e. Posterior a otras infecciones (por ejemplo, meningococo) d. Hipertiroidismo
2. Virales e. Hipotiroidismo
3. Posterior a inmunización 5. Enfermedades por inmunodeficiencia
4. Otras clases de agentes infecciosos a. Hipogammaglobulinemia (por ejemplo, Bruton)
V . E n f e r m e d a d e s m e t a b ó l ic a s y e n d o c r i n a s a s o ci a d a s b. Deficiencia selectiva de IgA
c o n e n f e r m e d a d e s r e u m á t ic a s c. Deficiencia de complemento
A. Enfermedades inducidas por cristales c. Deficiencia de adenosina deaminasa
1. Urato monosódico (gota) d. Deficiencia de purina nucleosidofosforilasa
a. Hiperuricemia hereditaria C. Enfermedades hereditarias
t1 i. Deficiencia de hipoxantina-guanina-fosfo- 1. Fiebre mediterránea familiar
rribosiltransferasa (Lesch-Nyhan) 2. Artrogriposis múltiple congénita
ii. Actividad aumentada de la sintetasa 3. Síndromes de hipermovilidad
fosforribosiltransferasa 4. Miositis osificante progresiva
iii. Asociada a otras enfermedades (por ejemplo, V I . Ne o p l a s i a s

anemia de células falciformes) A. Primarias

iv. Idiopática 1. Benignas (por ejemplo, ganglión, osteocondromatosis)
b. Hiperuricemia adquirida 2. Malignas (por ejemplo, sarcoma sinovial, hemangiosarcoma)
i. Provocada por medicamentos B. Secundarias
ii. Gota saturnina 1. Leucemias
iii. Debida a insuficiencia renal 2. Mieloma múltiple
2. Pirofosfato de calcio dihidratado (pseudogota, condrocalcinosis) 3. Tumores metastásicos malignos
a. Familiar V I I . E n f e r m e da d e s n e u r ova s c u l a r e s

b. Asociada con enfermedades metabólicas: hiperparatiroidismo A. Artropatía de Charcot

c. Idiopática B. Síndromes de compresión
3. Fosfato de calcio básico (por ejemplo, hidroxiapatita) 1. Atrapamiento periférico (por ejemplo, síndrome del
B. Otras anormalidades bioquímicas canal del carpo)
1. Amiloidosis 2. Radiculopatía
a. Discrasia primaria de inmunocitos, proteína AL 3. Estenosis espinal
b. Sistémica reactiva (secundaria), proteína AA C. Distrofia simpática refleja
c. Otras D. Eritromelalgia
2. Hemofilia E. Fenómeno o enfermedad de Raynaud
3. Otros errores innatos del metabolismo VIII. Tr astornos óseos y del c artíl ago

a. Tejido conectivo A. Osteoporosis

i. Síndrome de Marfán 1. Generalizada
ii. Síndrome de Ehlers-Danlos 2. Regional
iii. Pseudoxantoma elástico B. Osteomalacia
iv. Homocistinuria C. Osteoartropatía hipertrófica
v. Osteogénesis imperfecta D. Hiperostosis idiopática difusa (por ejemplo, Forestier)
vi. Hipofosfatasia E. Enfermedad de Paget del hueso (osteítis deformante)

[108]
 Clasificación general de las enfermedades reumáticas
T a b l a 1 0 .1 . N o m e n c l a t u r a y c l a s i f ic a ci ó n d e l a s e n f e r m e d a d e s r e u m á t ic a s ( c o n t i n u a ci ó n )

F. Osteólisis o condrólisis D. Síndromes dolorosos misceláneos

G. Necrosis avascular (osteonecrosis) 1. Generalizado (fibrositis, fibromialgia)
1. Osteocondritis disecante 2. Reumatismo psicógeno
2. Asociada con otras entidades (por ejemplo, 3. Síndromes dolorosos regionales
alcoholismo, hipercortisolismo) a. Dolor facial con disfunción de la
3. Enfermedad por descompresión articulación temporomandibular
4. Epifisitis (Osgood-Schlatter) b. Dolor cervical
5. Idiopática c. Torcedura cervical (por ejemplo, tortícolis)
H. Costocondritis (por ejemplo, síndrome de Tietze) d. Dolor cervicobraquial
I . Osteítis condensans illi, osteítis pubis u osteítis localizadas e. Coccidínea
J. Displasia congénita de la cadera f. Metatarsalgia
K. Condromalacia patelar X . P a d eci m ie n t o s m i s ce l á n e o s a s o ci a d o s c o n

L. Alteraciones biomecánicas o anatómicas m a n i f e s t a ci o n e s r e u m á t ic a s

1. Xifosis/escoliosis A. Reumatismo palindrómico

2. Pie prono B. Hidrartrosis intermitente
3. Discrepancia en la longitud de las piernas C. Síndromes reumáticos provocados por medicamentos (excluido el lupus
4. Genu varo o valgo eritematoso inducido por medicamentos)
5. Pie cavo o plano D. Reticulohistiocitosis multicéntrica
I X . P a d eci m ie n t o s ex t r a a r t ic u l a r e s E. Sinovitis villonodular
A. Lesiones yuxtaarticulares F. Sarcoidosis
1. Bursitis (por ejemplo, subdeltoidea) G. Deficiencia de vitamina C
2. Tendonitis (por ejemplo, de Quervain) H. Enfermedades pancreáticas
3. Entesopatía (por ejemplo, epicondilitis) I. Hepatitis crónica activa
4. Quísticas (por ejemplo, poplíteo [Baker]) J. Traumatismos musculoesqueléticos
B. Trastornos del disco intervertebral 1. Desgarro interno
C. Dolor idiopático bajo de espalda 2. Cuerpos libres

Tomada de: Decker JL et al. Arthritis Rheum 1983;26:1029-32.

última de la cual se derivaron la clasificación y criterios tunidad el tratamiento más apropiado para un enfermo
de las artropatías idiopáticas de la infancia. determinado, es decir, implica establecer desde el inicio
Derivada de lo anterior, y en un intento de integrar un tratamiento de mucho mayor alcance que el de una
estos nuevos conceptos, en la tabla 10.2 se presenta una prescripción meramente sintomática, a la vez que le per-
propuesta de clasificación de las enfermedades reumá- mite al médico tratante tener una mejor perspectiva sobre
ticas de la infancia. Por cierto, y como único ejemplo la vigilancia requerida y el pronóstico del paciente. Para
representativo de la enorme diversidad de las enferme- efecto de lo anterior, y si bien no diseñados específica-
dades reumáticas de la infancia, enfatizaremos la artritis mente para el diagnóstico de las enfermedades reumáti-
posestreptocócica que no reúne los criterios establecidos cas, los criterios para la clasificación de las mismas -pese
para la fiebre reumática.36,37 a sus limitaciones- son indudablemente los instrumentos
En conclusión, en primer lugar, la difusión de la no- más valiosos con los que cuenta hoy en día el reumatólogo
menclatura, la clasificación y la denominación apropiada para su identificación apropiada.38
de las enfermedades reumáticas tiene entre sus objetivos En tercer lugar, partiendo del hecho de que el lenguaje
fundamentales el invitar al médico a utilizar la termino- es una herramienta fundamental de la ciencia, aunado a la
logía apropiada para referirse a estos padecimientos, para identificación de nuevos síndromes reumatológicos en las
así poder dejar atrás paulatinamente, pero de manera últimas dos décadas y los avances alcanzados en los mecanis-
definitiva, las numerosas imprecisiones que aún existen mos patogénicos de los diversos padecimientos reumáticos,
en torno a la denominación de las enfermedades reumáti- definitivamente es necesario y deseable realizar una nueva
cas, las cuales, infortunadamente, seguimos arrastrando clasificación de las enfermedades reumáticas que incluya
hasta nuestros días. algunas de las observaciones antes mencionadas, proceso
En segundo lugar, es indudable que el identificar y que de realizarse vendría a facilitar enormemente, no sólo
el dar el nombre correcto a una enfermedad reumática la comunicación entre los reumatólogos, sino también, entre
conlleva el enorme beneficio de iniciar con toda opor- éstos y los diferentes subespecialistas y el médico familiar.
[109]
clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
Ta b l a 10 . 2 . N o m e n c l a t u r a y c l a s i f ic a ci ó n d e l a s e n f e r m e d a d e s r e u m á t ic a s d e l a i n f a n ci a

1 . A r t r i t i s i d i o p á t ic a s d e l a i n f a n ci a c. Escleroderma: sistémica o localizada

a. Artritis sistémica d. Vasculitis: enfermedad de Kawasaki, Takayasu, poliarteritis nodosa,
b. Oligoartritis púrpura de Henoch-Schönlein, granulomatosis de Wegener,
i. Oligoartritis persistente poliangeítis microscópica, vasculitis por hipersensibilidad, etc.
ii. Oligoartritis extendida e. Enfermedad mixta del tejido conectivo
c. Poliartritis con factor reumatoide negativo f. Fascitis eosinofílica
d. Poliartritis con factor reumatoide positivo g. Otras
e. Artritis psoriásica 8 . I n m u n o d e f icie n ci a s y a r t r i t i s

f. Artritis y entesitis a. Deficiencia de proteínas del sistema del complemento

g. Artritis indiferenciada b. Deficiencia de anticuerpos
2 . A r t r i t i s a s o ci a d a c o n a g e n t e s i n f ecci o s o s c. Deficiencia de inmunidad celular
a. Artritis infecciosa 9 . E n f e r m e d a d e s e n d o c r i n a s y m e t a b ó l ic a s

i. Bacteriana:por ejemplo, H. influenzae, S. aureus, etc. h e r e d i ta r i a s o a d q u i r i da s

ii. Viral: por ejemplo, parvovirus B19, rubéola, etc. a. Gota

iii. Espiroquetas: por ejemplo, enfermedad de Lyme b. Deficiencia enzimática e hiperuricemia: por ejemplo, síndrome de
iv. Hongos: C. albicans, S. schenkii, etc. Lesch-Nyhan, Becker
b. Artritis reactiva c. Diabetes mellitus: por ejemplo, queiroartropatía
i. Fiebre reumática c. Enfermedades tiroideas
ii. Otras: artritis postestreptocóccica, Reiter, etc. d. Pseudohipoparatiroidismo
3 . S í n d r o m e s m u s c u l o e s q u e l é t ic o s d o l o r o s o s e. Hiperlipoproteinemias
i d i o p á t ic o s o r e l a ci o n a d o s c o n e s t r é s f. Osteoporosis (incluidas formas localizadas y transitorias)
a. Síndromes dolorosos idiopáticos: localizado, difuso o nocturno g. Raquitismo
b. Síndromes dolorosos del cuello, tórax o cintura; por ejemplo, h. Escorbuto
tortícolis, costocondritis, hernia de disco, espondilolisis, espondilolistesis i. Ocronosis
c. Fibromialgia j. Hiperavitaminosis A
d. Dolores de crecimiento k. Fluorosis
e. Cadera irritable l. Pseudogota
4 . Di s p l a s i a s e s q u e l é t ic a s 1 0 . E n f e r m e d a d e s h e r e d i t a r i a s d e l t e j i d o c o n ec t i v o

a. Osteocondrodisplasias a. Síndromes de hipermovilidad articular benigna:

i. Generalizadas: acondroplasia, enanismo localizada o generalizada
ii. Epifisiarias: por ejemplo, espondiloepifisiarias b. Osteogénesis imperfecta
b. Osteocondrosis/itis: por ejemplo, Osgood-Schlatter, Thieman, c. Síndrome de Ehlers-Danlos
Köhler, Freiberg, Schehuermann d. Cutis laxa
c. Epífisis femoral desplazada e. Pseudoxantoma elástico
d. Necrosis avascular f. Síndrome de Marfan
5 . S í n d r o m e s d e a b u s o, t r au m at i s m o s y o t r a s g. Artrogriposis: amiloplasia, Farber, etc.
s i t u a ci o n e s r e l a ci o n a d a s 1 1 . E n f e r m e d a d e s s i s t é m ic a s c o n

a. Daño articular accidental y no accidental s í n t o m a s m u s c u l o e s q u e l é t ic o s

b. Condromalacia patelar a. Diátesis hemorrágica: por ejemplo, hemofilia

c. Síndrome doloroso regional complejo b. Hemoglobinopatías: por ejemplo, talasemia
d. Fracturas de estrés c. Enfermedades por acumulación: por ejemplo,
e. Síndrome de plica mucopolisacaridosis, mucolipidosis, etc.
f. Osteocondritis disecante d. Osteoartropatía hipertrófica
g. Lesiones de la espinilla, epicondilitis, tenosinovitis, etc. e. Sarcoidosis
h. Artropatía por congelamiento f. Amiloidiosis primaria o secundaria
6 . E n f e r m e d a d e s n e o p l á s ic a s 12 . En f e r m e dades m i s ce l á n e a s

a. Leucemias, linfomas, neuroblastoma a. Eritromelalgia

b. Tumores localizados de hueso, cartílago y sinovial (gangliones) b. Fiebre mediterránea familiar
7. E n f e r m e d a d e s d e l t e j i d o c o n ec t i v o c. Enfermedad de Kashin-Beck
a. Lupus eritematoso sistémico d. Hiperostosis cortical infantil (Caffey)
b. Polidermatomiositis

[110]
 Clasificación general de las enfermedades reumáticas
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[111]
11
criterios par a la
clasificación de las
enfer medades
reum áticas
Francisco Ramos Niembro

Introducción ¿Cómo se el a bor a n

Las enfermedades reumáticas, además de tener como los cr it er ios pa r a l a
características comunes afectar el aparato músculo esque- cl a sific ación de l a s
lético, ser muchas de ellas padecimientos generalizados, enfer m eda des r eum átic a s?
estar relacionadas frecuentemente con alteraciones de los Existen diversos procedimientos para elaborar crite-
mecanismos normales de inmunorregulación y autoin- rios para el diagnóstico y la clasificación de las enferme-
munidad, también tienen en común que, en la mayoría dades. Éstos incluyen las siguientes categorías principales:
de ellas, se desconoce su etiología y los mecanismos pato- 1) criterios propuestos por uno o más expertos; 2) crite-
génicos. Además sus signos y síntomas frecuentemente se rios propuestos por consenso de un grupo de expertos; 3)
superponen en las diversas enfermedades, y, con escasas criterios integrados por procedimientos cuasianalíticos, y
excepciones, presentan las denominadas “manifestaciones 4) criterios elaborados por procedimientos analíticos.1-3
patognomónicas”. Todos estos factores han estimulado el En la primera circunstancia, el o los expertos, con base
interés permanente de numerosos investigadores e insti- en su experiencia personal, proponen las características
tuciones a nivel universal, y ello ha dado como resultado clínicas para identificar y clasificar a los pacientes con un
la elaboración de esquemas de orientación diagnóstica proceso determinado. La ventaja de este procedimiento
denominados “criterios”. Éstos son los instrumentos que es que, al tratarse de la opinión de un experto, es muy
combinan el conjunto de manifestaciones clínicas, de la- probable que su propuesta sea válida pero, por otra parte,
boratorio o consultorio -denominadas “variables”-, con su mayor desventaja es que se puede incurrir en sesgos
las que se puede clasificar e identificar a los pacientes con y omisiones. Como ejemplos de criterios vigentes ela-
un proceso determinado. borados por expertos podemos citar los criterios para la
La consolidación de la especialidad de Reumatología polimiositis-dermatomiosis6 y los criterios de Alarcón-
durante la segunda mitad del siglo XX ha traído consigo Segovia para la enfermedad mixta del tejido conectivo.7
numerosos conceptos sobre la nomenclatura y la elabo- En el caso de los criterios por consenso, éstos surgen
ración de criterios para la clasificación y el diagnóstico de la opinión deliberada de un grupo de expertos que
de las enfermedades reumáticas, que son los mismos que coincide en definir las características de un caso. La ven-
se encuentran dispersos en la literatura mundial.1-5 Dado taja de este tipo de procedimiento es que, al derivarse y
que la elaboración y el uso apropiado de los criterios fundamentarse en el buen juicio clínico de los expertos,
para las enfermedades reumáticas conlleva el empleo es probable que sean aceptables; su desventaja funda-
de diversas estrategias y con el fin de forjar una idea lo mental es que pueden no discriminar apropiadamente los
más amplia posible sobre estos criterios y su utilidad en casos de los que no lo son. Entre los criterios elaborados
las enfermedades reumáticas, el análisis de este tópico por consenso cabe destacar los de Nueva York para la
se aborda a continuación a manera de preguntas con sus espondilitis anquilosante8, los criterios internacionales
respectivas respuestas. revisados para la clasificación del síndrome de Sjögren9,
[113]
 clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
los criterios para la clasificación de las artritis idiopáticas tradicional”, el mismo que se ha empleado y difundido,
de la infancia10,11 y los criterios para la clasificación del prácticamente, en todos los conjuntos de criterios publi-
síndrome antifosfolípido.12 cados por el ACR; 2) las reglas basadas en modelos de
Los criterios cuasianalíticos surgen inicialmente de regresión múltiple de las que cabe destacar dos: la función
las opiniones de un consenso, en el que las variables linear discriminatoria y el método de regresión logística;
propuestas y aceptadas son probadas en pacientes con 3) el procedimiento de abordaje no paramétrico frecuen-
la enfermedad o sin ella y, posteriormente, son sujetas a temente empleado como el árbol de clasificación3,4; 4) otra
un refinamiento. Estos criterios tienen las mismas ven- técnica propuesta para la clasificación de enfermedades
tajas que los criterios por consenso del cual derivan y denominada “red neural” (neural network).22
presentan como desventaja que se asume que han sido De ellos, sólo ampliaremos las características de la regla
incluidos todos los criterios individuales apropiados. De de requerir un número determinado de criterios que, por su
esta categoría cuasianalítica cabe destacar los criterios sencillez, estructura no jerárquica de las variables y definicio-
revisados de Nueva York para la espondilitis anquilosan- nes simples de los criterios, permite que dichos instrumentos
te13, los criterios de 1982 para la clasificación del lupus sean fácilmente entendidos y manejados por los médicos,
eritematoso sistémico14 y los criterios para la esclerosis como son, entre otros, los criterios para la clasificación del
sistémica15; estos dos últimos fueron publicados por el lupus eritematoso sistémico14, la artritis reumatoide16, etc.
American College of Rheumatology (ACR). Pese a lo anterior, la mayor desventaja de este sistema es que
Los criterios elaborados mediante procesos analíticos todas las variables tienen el mismo “peso” o “importancia”
se inician con la recolección de una gran serie de datos (va- para la clasificación de la enfermedad, situación que no es
riables) sobre los hallazgos principales y potencialmente totalmente válida. Por tanto, no es de extrañarse que se hayan
diagnósticos; éstos son investigados en muchos pacientes sugerido en más de una ocasión abordajes alternos para el
con la enfermedad en cuestión y sin ella; posteriormente, manejo de las variables, ya sea mediante el teorema de Ba-
los resultados se procesan con diversos procedimientos yes o la característica de operación receptora o curvas ROC
estadísticos y, por medio de ellos, se determinan los cri- (receiver operating characteristisc).3,23,24
terios (síntomas, signos, etc.) más discriminatorios. La Si tomamos como ejemplo representativo de lo ante-
ventaja de este tipo de abordaje es que permite establecer rior los criterios para la clasificación del lupus eritematoso
una discriminación máxima entre casos y no casos, con sistémico, tenemos que, al manejar cada criterio con un
lo cual se excluye el sesgo de los expertos sobre conceptos valor diferente, definido por el desempeño individual de
preconcebidos. Su desventaja principal es que pueden no su sensibilidad y especificidad, y que de acuerdo con ello
reflejar, necesariamente, el juicio clínico y, por lo tanto, se le asigna un valor de 0,1 a las úlceras orales, 0,5 a la
enfrentar problemas de aceptación.1 Entre los criterios artritis, 1,0 al eritema malar, etc., e incluso, se le asigna
elaborados de manera analítica cabe señalar los criterios un valor negativo, de –1,8 a la ausencia persistente de
de 1987 para la clasificación de la artritis reumatoide16, los anticuerpos antinucleares, se ha informado mejor des-
criterios para la clasificación de la enfermedad articular empeño de este tipo de abordaje, en comparación con
degenerativa (rodilla17, mano18, cadera19), los criterios de la regla de requerir cuatro variables de los criterios de
1990 para la fibromialgia20 y los criterios de 1990 para la la ACR para el lupus eritematoso sistémico. Esto ocurre
clasificación de diversos tipos de vasculitis21, todos elabo- pues el abordaje mismo ha permitido identificar un nú-
rados también por los respectivos comités del ACR. mero mayor de pacientes con la enfermedad24-26 aunque,
Un aspecto que vale la pena destacar es que la inte- al menos en uno de dichos trabajos, el valor predictivo
gración de un conjunto de criterios por un experto o por positivo, el valor predictivo negativo y la exactitud de
consenso tiene un costo mínimo, en tanto que la elabora- ambos procedimientos fueron los mismos.26
ción de criterios por procedimientos analíticos tiene un
costo sumamente elevado. ¿C uá ntos tipos de
cr iter ios e x isten?
¿C uá les son los m étodos Fries et al.27 consideran cuatro grupos principales de
em ple a dos con m ayor criterios, que son los siguientes: 1) los criterios para la
fr ecuenci a en l a clasificación de las enfermedades, cuyo propósito, como
el a bor ación de cr iter ios? ya se ha mencionado, es separar a los pacientes que cursan
Existen diversos procedimientos estadísticos para la con una enfermedad determinada de los que no la tienen;
integración de criterios.5 De ellos, los más frecuentemente dentro de estos criterios se pueden, a la vez, elaborar crite-
empleados en la clasificación de las enfermedades reu- rios de subdivisión con el fin de separar subgrupos de pa-
máticas son los siguientes: 1) “la regla de un número fijo cientes con determinadas características; 2) los criterios
de criterios presentes”, también denominada “formato pronósticos, cuyo objetivo es identificar a los pacientes
[114]
 Criterios para la clasificación
de las enfermedades reumáticas
con expectativas de tener un pronóstico bueno o favorable que reúna las características incluidas como criterios.
y a los que seguramente tendrán uno desfavorable; 3) los Por su parte, los criterios diseñados para la clasificación
criterios o índices del estado o la situación del paciente, tienen como objetivo fundamental definir el concepto de
los cuales se dividen en dos grandes categorías: a) índices la enfermedad per se, creando homogeneidad entre los
de actividad que permiten estimar el grado de manifesta- pacientes y permitiendo, por tanto, que otros grupos de
ción actual de la enfermedad y, por lo tanto, nos habla de investigadores interesados en los mismos padecimientos
manifestaciones reversibles, y b) índices de cronicidad o puedan hacer comparaciones clínicas, epidemiológicas,
daño que se emplean para evaluar el impacto total de la terapéuticas, etiopatogénicas, etc., generalizando que los
enfermedad en diversos órganos y tejidos, procesos que, diferentes grupos de individuos tienen en efecto la misma
por lo general, son irreversibles; 4) los criterios del curso enfermedad.1,4,5,27
o desenlace final de la enfermedad que permiten evaluar
globalmente el impacto de la enfermedad en el paciente. ¿Cuá les son l a s
Estos criterios evalúan diversas dimensiones y subdimen- c a r ac ter ístic a s m á s
siones del proceso patológico, entre ellas: a) muerte, b) va l io s a s de l o s c r i t e r io s ?
incapacidad (leve, moderada, grave), c) malestar (físico, Por diversas razones es lógico suponer que un con-
mental), d) efectos iatrogénicos (médicos, quirúrgicos), junto determinado de criterios, a fin de hacerlo prácti-
y e) costos económicos (directos e indirectos). co y eficiente para el ejercicio clínico, no puede ni debe
El desarrollo que han tenido las dimensiones men- de incluir todo el espectro clínico del padecimiento en
cionadas es realmente sorprendente. Hasta la fecha se ha cuestión, sino únicamente las manifestaciones más carac-
creado un gran número de instrumentos para propósitos terísticas del mismo y que, a la vez, ocurran con mucha
de clasificación, diagnóstico, subdivisión, medición de la menor frecuencia en otras enfermedades.
actividad, cuantificación del daño y curso de las diferen- De lo anterior se deduce que el objetivo principal es
tes enfermedades reumáticas, etc., los cuales han tenido elaborar un grupo de criterios “ideales”, situación que
un impacto clínico diferente.1 Además, cabe enfatizar consiste en identificar los hallazgos que se presentan en
que también se han elaborado otros instrumentos que la mayoría de los pacientes con un padecimiento deter-
permiten evaluar la respuesta y la eficacia de las diversas minado. Dicho de otra forma, variables que determinen
modalidades terapéuticas disponibles y en desarrollo. la sensibilidad del procedimiento y que, a la vez, nos
Entre éstos cabe destacar por su empleo generalizado permitan eliminar la mayor parte de los pacientes sin la
en la última década los siguientes: los criterios de mejoría enfermedad, es decir, que simultáneamente le confieran
(en sus diferentes porcentajes del 20%, 50% o 70%) del especificidad al conjunto.
ACR para la artritis reumatoide28-30, el puntaje de acti- Así, las cualidades fundamentales de cualquier con-
vidad de la artritis reumatoide o DAS (por sus siglas en junto de criterios son: sensibilidad, especificidad, valor
inglés, disease activity score)31-33, la escala de WOMAC predictivo positivo y valor predictivo negativo, términos
(por sus siglas en inglés, Western Ontario and McMaster que en el diccionario de la ACR37 se han definido como
Universities Osteoarthritis Index) para la enfermedad arti- se cita a continuación.
cular degenerativa34 y, por supuesto, la evaluación global Sensibilidad: proporción de sujetos con una enferme-
del estado de salud del paciente. Para esto último existen dad que son clasificados correctamente por un procedi-
muchos instrumentos, cuya lista la encabeza de mane- miento o prueba. Dicho de otra manera, la sensibilidad
ra indiscutible el HAQ (por sus siglas en inglés, Health es la probabilidad de que el resultado de una prueba o
Assessment Questionnaire) desarrollado hacia 1978 por procedimiento sea positiva cuando la enfermedad está
investigadores de la Universidad de Stanford.35,36 presente.
Especificidad: proporción de sujetos sin una enferme-
¿C uá l es son los obj e t i vos dad que son clasificados correctamente por un procedi-
de los cr iter ios? miento o prueba. Dicho de otra manera, la especificidad
Cuando el clínico decide utilizar un grupo de crite- es la probabilidad de que el resultado de una prueba o
rios, lo más recomendable es analizar desde el principio procedimiento sea negativa cuando la enfermedad está
el propósito de los mismos, es decir, si han sido diseñados ausente.
para la clasificación o para el diagnóstico de una enferme- Valor de predicción positivo: probabilidad de que una
dad determinada, dado que el significado de las dos cir- persona clasificada por un procedimiento o prueba como
cunstancias es diferente. Así, los criterios diseñados para portador de la enfermedad, de hecho, tenga la enferme-
el diagnóstico de una enfermedad sirven para establecer dad.37 Dicho de otra manera, el valor predictivo positivo
con un alto grado de certeza la probabilidad de que dicha es la probabilidad de que la enfermedad esté presente
enfermedad esté presente en un individuo determinado cuando la prueba o el procedimiento es positivo.
[115]
clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
Valor de predicción negativo: probabilidad de que una ¿Los cr iter ios el a bor a dos
persona clasificada por un procedimiento o una prueba en un a pobl ación se
como no portador de una enfermedad, de hecho no tenga pueden e x tr a pol a r
la enfermedad.37 Dicho de otra manera, el valor predic- a difer ent es grupos
tivo negativo es la probabilidad de que la enfermedad no étnicos o pobl aciones?
esté presente cuando la prueba o el procedimiento sea Como cualquier procedimiento diagnóstico, el des-
negativo. empeño de un grupo de criterios en una población deter-
A lo expresado previamente deben agregarse los si- minada depende, entre otros factores, de la prevalencia
guientes principios fundamentales. Primero, no todos de la enfermedad en dicha población, así como de otras
los pacientes que reúnen el mínimo de criterios reque- variables de orden genético, ambiental y médico-cultural,
ridos por un conjunto de criterios tienen la enfermedad hechos que se reflejan en algunas variaciones en la sensi-
en cuestión, es decir, siempre existe un pequeño grupo de bilidad y la especificidad de un grupo de criterios cuando
enfermos que, a pesar de reunir los criterios solicitados se aplican entre grupos étnicos diferentes.4,38 No obs-
por el instrumento, definitivamente no tienen la enfer- tante, esto no elimina la posibilidad de integrar grupos
medad (su diagnóstico es otro) y, por tanto, representan muy homogéneos de pacientes procedentes de distintas
los casos falsos positivos. latitudes geográficas, empleando las mismas normas.
Segundo, la situación inversa, es decir, aquellos pa-
cientes que sí tienen la enfermedad pero no reúnen al ¿Cuá les son l a s v entaja s
momento de su evaluación los criterios requeridos y, por de los cr iter ios?
tanto, constituyen el grupo de falsos negativos. Las ventajas de contar con criterios pueden resumirse
Tercero, en ocasiones se han presentado conjuntos de la siguiente manera.
de criterios con una especificidad muy elevada (hasta Primero, es innegable que el empleo de criterios fa-
del 100%) con sensibilidad baja (inferior al 70%). Si bien cilita la comunicación, de manera que los criterios de
es cierto que estos criterios pueden ser de gran utilidad 1982 para la clasificación del lupus eritematoso sistémico
cuando el investigador desea seleccionar pacientes con y los criterios de 1987 para la clasificación de la artritis
una enfermedad determinada de manera incontroverti- reumatoide, son las referencias más frecuentemente men-
ble (generalmente, en estado avanzado) y que cubra una cionadas en todos los estudios de investigación básica y
gran parte, o bien toda la gama de las manifestaciones del clínica de ambas enfermedades. Por lo tanto, al contar
padecimiento, usualmente sólo logran captar un pequeño con criterios para la clasificación de enfermedades o sín-
porcentaje de los pacientes con dicha enfermedad y, por dromes, se facilita enormemente la estandarización de
tanto, además de generar sesgo en los estudios relacio- casos para propósitos de publicación de resultados sobre
nados con la patogenia de la enfermedad, son poco útiles etiopatogenia, cuadro clínico, pronóstico y alternativas
en los estudios clínico-epidemiológicos. terapéuticas en las distintas enfermedades.
Cuarto, de acuerdo con lo anterior, el instrumento Segundo, un conjunto de criterios puede ser de gran
ideal es un conjunto de criterios que combinen sen- utilidad para orientar un diagnóstico desde el inicio y
sibilidad y especificidad muy elevadas, situación que limitar el programa de estudio en pacientes con enferme-
sólo se ha logrado en un número muy reducido de cir- dad de Still del adulto39; así se evitan gastos innecesarios
cunstancias y después de varios intentos de integración. de hospitalización, exámenes de laboratorio invasivos
Igualmente, es obvio mencionar que un conjunto de y no invasivos, procedimientos quirúrgicos e, incluso,
criterios con especificidad y sensibilidad del 100%, auto- tratamientos innecesarios.
máticamente se convierte en un instrumento de criterios Tercero, como lo ha señalado acertadamente J. F.
diagnósticos. Fries40, “los criterios para las enfermedades organizan
Quinto, es importante destacar que los criterios más el conocimiento clínico y el conocimiento perfeccionado
útiles -independientemente de la dimensión que eva- mejora los criterios para las enfermedades”.
lúen- deben tener las siguientes características adicio- Cuarto, los diversos criterios para la clasificación y el
nales: ser instrumentos fácilmente entendibles, breves diagnóstico de las enfermedades reumáticas tienen un
y sencillos de aplicar y que, a la vez, preferentemente gran margen de aplicación con fines de enseñanza de la
no incluyan como variables parámetros de laboratorio especialidad y pueden ser utilizados como guías diagnós-
sofisticados o caros; el instrumento debe ser altamente ticas entre los estudiantes de medicina y los residentes.
confiable y mostrar poca variabilidad inter e intraob- Quinto, cualquier conjunto de criterios o normas para
servador; y ser un instrumento validado, es decir, que la identificación, la clasificación y el diagnóstico de una
haya mostrado ser útil y adecuado para evaluar lo que enfermedad determinada, por muy imperfecto que sea,
se pretende medir. siempre será mejor que el empleo de terminología vaga e
[116]
 Criterios para la clasificación
de las enfermedades reumáticas
imprecisa como: el diagnóstico de X enfermedad se basó control sujetos procedentes de la misma área (por ejemplo,
en la presencia de los datos “clásicos”, “típicos”, “caracte- el siguiente paciente pareado por edad, sexo y raza); c)
rísticos”, “patognomónicos”, etc., del padecimiento. definir cada criterio de manera muy precisa, dado que, pe-
Sexto, un diagnóstico definido mediante el empleo de queños cambios en la definición de un criterio repercuten
criterios para la clasificación de las enfermedades reumá- de manera importante en la sensibilidad y la especificidad
ticas, generalmente -alrededor del 90% de las veces- sigue del conjunto; y d) en virtud de que el desempeño de un
siendo el mismo a cinco años de seguimiento, mientras grupo de criterios, por lo general, es mejor en la población
que, en los pacientes restantes, el diagnóstico en el mismo en la que se han obtenido, éstos deben ser probados en
lapso puede ser diferente en los términos de otros criterios otros grupos de pacientes para lograr su validación.
para el mismo grupo de padecimientos, lo que “garanti- Cuarto, es muy necesario reconocer la baja sensibili-
za”, tanto al paciente como al médico que los emplea, un dad global de diversos grupos de criterios para identificar
buen margen de seguridad diagnóstica.41 los casos “tempranos” o “iniciales” de algunas enferme-
dades. Por ejemplo, empleando los criterios para la clasifi-
¿C uá les son l a s des v entaj a s cación del lupus eritematoso sistémico, el paciente puede
de los cr iter ios? que no reúna los requisitos requeridos por el instrumento,
Las desventajas principales de los criterios son las si- pero los mismos pueden aparecer meses después durante
guientes. Primero, dado que su aplicación no es generali- su seguimiento y, por lo tanto, nunca debe descartarse
zable, el empleo rígido de los criterios, es decir, el empleo la presencia de la enfermedad en la evaluación inicial.44
de criterios al pie de la letra por personas no experimen- Dicho de otra manera, la ausencia de la evidencia (en
tadas, conlleva la posibilidad de excluir algunos casos es- este caso, la ausencia de uno o más criterios que impiden
peciales.42 Como ejemplo de esto se menciona que excluir reunir el mínimo de los 4 exigidos por dicho conjunto) no
el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico porque el puede ni debe interpretarse como evidencia de la ausen-
paciente no reúne 4 de los 11 criterios requeridos por el cia, en este caso, de lupus eritematoso sistémico.
instrumento correspondiente14 es un error grave.
Segundo, se ha mencionado que el término “criterios Conclusiones
para la clasificación” es un término confuso que ha sido • Los criterios elaborados para la clasificación de las
empleado numerosas veces para describir grupos de “cri- enfermedades reumáticas son satisfactorios la mayoría
terios diagnósticos”. La realidad es que se ha preferido de las veces, aunque no del todo suficientes en el avance
evitar el segundo término por dos motivos: a) nunca se de la medicina.
ha pretendido presentar un conjunto de criterios con fines • Los criterios con los que contamos actualmente se-
restrictivos y b) el médico siempre contará con información guramente son instrumentos temporales que en el futuro
adicional en la cual puede fundamentar su diagnóstico.5 serán sustituidos por otros menos cuestionables.
Tercero, la objeción más importante contra la fiabi- • Sin lugar a dudas, las desventajas globales del empleo
lidad de las diversas propuestas de criterios es la circu- de los criterios en la práctica clínica son notablemente
laridad que se genera alrededor de los mismos, pues a inferiores a sus ventajas potenciales.
pesar de someter los criterios a un proceso de validación • El hecho de que un paciente no reuna los criterios
muy estricto, las evidencias sobre las que se construye un requeridos para un padecimiento determinado de nin-
concepto se toman como pruebas de su autenticidad. Para guna manera descarta que tenga la enfermedad.
disminuirla y mejorar la validez de los criterios, J. F. Fries • El hecho de que un paciente reuna los criterios re-
ha sugerido lo siguiente43: a) utilizar para el diagnóstico queridos en un instrumento para un padecimiento deter-
“un estándar de oro” cuidadosamente seleccionado; como minado no nos asegura necesariamente que tenga dicha
esto no siempre es posible, lo más cercano al “estándar de enfermedad.
oro” son los casos clínicos con un diagnóstico inobjetable • El empleo de los criterios no compite ni sustituye
establecido por un clínico experimentado. Este diagnós- otros procedimientos de orientación diagnóstica, par-
tico no se modifica con el paso del tiempo y, a la vez, es ticularmente a los algoritmos; al contrario, durante el
ratificado por un comité creado ex profeso para revisar los ejercicio clínico pueden complementarse entre ellos.45
casos; b) utilizar pacientes consecutivos y vistos en dife- • Ninguna serie de criterios sustituye el buen juicio
rentes instituciones para evitar sesgos e incluir en el grupo clínico.

[117]
 clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
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 Criterios para la clasificación
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complaints. Am J Med 1997;103(6A): Buscar como: bibliography of
49S-85S. criteria, guidelines, and health status
assessments used in rheumatology.

Lecturas recomendadas
Las lecturas recomendadas son
agrupadas de acuerdo a la evaluación
de los autores en:
* Artículos considerados por los
autores como de especial interés.
** Artículos considerados por los
autores como excelentes revisiones del
tema.
1.** Ramos Niembro F. Enfermedades
reumáticas. Criterios y diagnóstico.
México, D. F: McGraw-Hill
Interamericana; 2000.

[119]
12
epidemiologí a
de l a s enfer m eda des
r eum átic a s

Mario H. Cardiel
Pablo Riedemann
Introducción Los costos directos e indirectos por las enfermedades
La epidemiología estudia la frecuencia y la distri- reumáticas son altos. En Canadá fueron el equivalente del
bución de las enfermedades en las diversas poblaciones 2% del producto interno bruto en 1986 y del 1% en los Es-
y los factores que la determinan. Es muy probable que tados Unidos en 1980. En Canadá, las enfermedades mus-
las principales contribuciones de la epidemiología a las culoesqueléticas representan el tercer lugar dentro de los
enfermedades reumáticas sean los datos de los estudios grupos de patologías más costosas, superadas solamente
descriptivos que evalúan la incidencia, la prevalencia y por las cardiovasculares y los accidentes, y es probable
la mortalidad en relación con ciertas características de que sea superior al de las enfermedades oncológicas.1 En
tiempo, lugar y persona, el desarrollo de criterios de cla- el Instituto Mexicano del Seguro Social de México, los
sificación, la relación inmunogenética y el impacto de las gastos por estas patologías también son elevados, repre-
diversas opciones terapéuticas. sentan uno de los primeros 10 motivos de demanda de
Las enfermedades reumáticas constituyen una causa atención médica al médico familiar y ocupan el primer
importante de morbilidad en la población general. Son lugar de las pensiones otorgadas por invalidez.
más de doscientos padecimientos que producen grados La Encuesta de Salud de Ontario de 19901 se realizó
variables de dolor, discapacidad y deformidad. En general, con una muestra domiciliaria estratificada. Se presentan
estas enfermedades no aumentan la mortalidad a corto los datos de 45.650 individuos mayores de 16 años que
plazo y, por ello, no se toman en cuenta en las prioridades completaron una entrevista y un cuestionario autoadmi-
de salud y educación. Sin embargo, se reconoce cada vez nistrado. Los indicadores de morbilidad que se utilizaron
más su influencia en el deterioro de la calidad de vida. fueron: 1) problemas crónicos de salud; 2) discapacidad
crónica; 3) limitación de actividades; 4) visitas a un profe-
I m pac to globa l de l a s sional de la salud; 5) empleo de medicamentos prescritos
enfer m eda des r eum átic a s por un médico, y 6) empleo de tratamiento no prescrito
Se calcula que el 10%, aproximadamente, de la pobla- por un médico. Los principales resultados indican que
ción general padece alguna enfermedad reumática. En los las enfermedades musculoesqueléticas fueron las más
Estados Unidos son las responsables de que existan más comunes entre las enfermedades crónicas, con una pre-
de 5 millones de personas con alguna limitación funcio- valencia de 22% en mayores de 16 años. Del 55% de los
nal, que más de 2 millones sean incapaces de llevar a cabo sujetos que informaron una enfermedad crónica, el 40%
actividades físicas importantes y que más de un millón era musculoesquelética. Estas enfermedades fueron la
tengan incapacidad total para desarrollar sus actividades causa más frecuente de discapacidad crónica, con una
diarias. Estas enfermedades ocupan uno de los prime- prevalencia de 4,6%.
ros 10 motivos de invalidez total en países como Estados Existen problemas metodológicos pare medir el im-
Unidos, Canadá y México. En el Instituto Mexicano del pacto global de las enfermedades reumáticas. Se cuenta
Seguro Social, la tasa de invalidez se ha calculado en 1,38 solamente con información fragmentada sobre otros
por cada 1.000 derechohabientes. Esta información pro- aspectos igualmente importantes, tales como la reper-
bablemente representa un subregistro. cusión en la calidad de vida (el dolor, el sufrimiento, la
[121]
clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
deformidad progresiva y la incapacidad para llevar a cabo el control de las enfermedades reumáticas en el ámbi-
actividades de la vida diaria). También es importante me- to comunitario. Se denominó COPCORD (Community
dir otras variables como el aislamiento social, la pérdida Oriented Program for the Control of Rheumatic Diseases).
de oportunidades para el trabajo, la promoción laboral El objetivo de este programa es el de obtener informa-
o la educación, la dependencia económica y los cambios ción epidemiológica confiable, por medio de estudios
indeseables en los proyectos de vida. No deben olvidarse de bajo costo realizados en la comunidad. Los estudios
tampoco las consecuencias para la familia y para quie- iniciales se llevaron a cabo en países asiáticos y, durante
nes los cuidan. Por lo anterior, se debe enfatizar que el los últimos años, en diferentes países latinoamericanos.
estudio de las enfermedades reumáticas debe ser parte de Se validó la metodología COPCORD2 y varios estudios
una lista de prioridades de salud por el impacto personal, piloto han usado esta estrategia.
familiar, laboral y social. La tabla 12.1 resume algunas de Recientemente, se han terminado encuestas en Chile3,
estas características. La Organización Mundial de la Sa- Cuba4, México5 y Brasil.6 Los resultados son interesan-
lud ha considerado la presente década como la del hueso tes. Muestran frecuencias similares de patología de los
y la articulación, para resaltar la importancia de las en- tejidos blandos, osteoartritis y dolor bajo de espalda. Se
fermedades musculoesqueléticas. Cuatro padecimientos encuentran diferentes frecuencias en el comportamiento
se han considerado de especial relevancia (tabla 12.2). en búsqueda de ayuda, con automedicación frecuente
en Chile. En general, se percibe una elevada eficacia con
Est u dios comunita r ios los tratamientos recibidos. En México se pudo detectar
en L atinoa mér ic a una baja precisión diagnóstica en la comunidad y una
Es indudable que se necesitan datos sólidos que pro- inadecuada remisión de casos que teóricamente se bene-
porcionen información sobre la incidencia, la prevalen- ficiarían con el tratamiento por el reumatólogo.
cia, la mortalidad y el impacto de estos padecimientos.
La información disponible proviene en su mayor parte Epidem iologí a de l a s
de estadísticas hospitalarias, pensiones por invalidez de enfer m eda des r eum átic a s
instituciones y estadísticas sobre servicios de salud. Toda r e pr e s e n t a t i va s
esta información se encuentra sesgada por los centros de Aunque la epidemiología de algunas enfermedades
referencia y de ninguna manera representa lo que sucede reumáticas se describe en capítulos independientes de
en la comunidad. este texto, consideramos que este capítulo no estaría com-
En 1981, la Liga Mundial contra el Reumatismo pleto sin una descripción de las características relevantes
(ILAR), junto con la Organización Mundial de la Sa- de algunas patologías representativas. Se hace énfasis en
lud, dieron inicio a un programa para la prevención y los factores de riesgo y en los estudios iberoamericanos
disponibles.

Ta b l a 12 .1. I m p o r ta n c i a d e l e s t u d i o d e l a s Artritis reumatoide

e n f e r m e da d e s r e u m áti c a s La artritis reumatoide tiene una distribución univer-
1. Causa importante de morbilidad sal. No se han informado áreas o grupos étnicos libres de
2. La causa más frecuente de discapacidad crónica ella y su prevalencia parece cambiar poco entre los grupos
3. Motivo frecuente de consulta estudiados. Se ha encontrado predisposición genética en
4. Genera costos altos de atención médica la cadena beta del HLA DR.
5. Impacto desfavorable en la calidad de vida del individuo, la familia y la En América Latina se cuenta con tres estudios recien-
sociedad tes sobre prevalencia de la artritis reumatoide en la pobla-
ción mayor de 15 años y uno más en España. En México5,
la prevalencia encontrada en 2.500 sujetos fue de 0,3%
Ta b l a 12 . 2 . E n f e r m e da d e s r e u m áti c a s c o n s i d e r a da s (IC 95%, 0,1-0,6); en Tucumán, Argentina7, de 0,19% (IC
p o r l a OMS c o m o d e m ayo r i m pac t o e n l a p o b l ac i ó n 95%, 0,18-0,2) en varones y de 0,3% (IC 95%, 0,29-0,35)
1. Artritis reumatoide, por el sufrimiento, discapacidad y altos costos en mujeres, y en Brasil, de 0,46.6 De manera similar, en
terapéuticos España el estudio EPISER encontró una prevalencia de
2. Osteoartritis, por su alta prevalencia, discapacidad y falta de tratamientos 0,5% (IC 95%, 0,3-0,9).8
curativos Incidencia. Las cifras informadas son variables. La
3. Dolor de espalda, por su alta prevalencia, grupos afectados e impacto tasa global anual de la mayor incidencia de artritis reu-
laboral matoide probable y definida es de 90 casos por 100.000
4. Osteoporosis, alta prevalencia y las consecuencias graves de las habitantes por año en una clínica holandesa. Los estu-
fracturas dios de Finlandia y Japón mostraron tasas estimadas de
[122]
 Epidemiología de las
enfermedades reumáticas
42 casos por 100.000 habitantes por año y 45 casos por costos altos fueron el índice de discapacidad del HAQ, el
100.000 habitantes por año, respectivamente. Linos, de no poder hacer trabajos en casa y el no poder trabajar.13
la Clínica Mayo, realizó un estudio comunitario y obtu-
vo una incidencia anual global de 48 casos por 100.000 Fibromialgia
habitantes por año (2,8 en hombres y 6,5 mujeres) que La fibromialgia es más frecuente en mujeres (80%-
aumentaba con la edad con relación mujer/hombre de 90%) en edad reproductiva, pero puede presentarse en
2,5/1.9 Se observó disminución de la incidencia de la ar- cualquier edad y sexo. La prevalencia de fibromialgia
tritis reumatoide en mujeres durante los últimos 10 años varía en forma importante según los criterios de diag-
del seguimiento, de 92 por 100.000 entre 1960 y 1964, a nóstico y la población estudiada. La American Rheuma-
40 por 100.000 en 1974.10 Se encontró la misma tendencia tology Association informó en 1977 que la fibromialgia
decreciente entre 1970 y 1982 en las mujeres inglesas. constituía el tercer motivo de consulta al reumatólogo,
Se ha mencionado que esta tendencia decreciente y después de la artritis reumatoide y de la enfermedad arti-
selectiva para mujeres se debe al uso y efecto protector cular degenerativa. Otros autores han informado que es la
de los anticonceptivos, cuyo empleo se difundió a me- alteración reumática más frecuente en personas menores
diados de los años sesenta. El concepto de cambio en el de 50 años; que constituye el 20% de los pacientes nuevos
patrón de la enfermedad hacia menor gravedad, como vistos en una clínica de reumatología; que la padecen, al
se ha sugerido en los estudios retrospectivos, tiene me- menos, el 5,7% de la población de enfermos de una clínica
nor apoyo en la literatura reciente donde se habla de una universitaria, y que es uno de los primeros cinco motivos
enfermedad en la que poco se ha modificado el curso de consulta privada con el reumatólogo.
clínico a largo plazo. La mayor prevalencia reportada ha sido del 10,5% de
Mortalidad. La gravedad de la enfermedad está rela- las mujeres entre 20 a 40 años de edad en una población
cionada con los homocigotos para secuencias específicas al sur de Noruega; la menor ha sido de 0,66% (IC 95%,
de la tercera región hipervariable, alrededor del aminoá- 0,28%-1,29%) en Holanda. En un estudio de población re-
cido 70 de la cadena beta del HLA DR y, también, parecen cientemente realizado en Estados Unidos, se informó una
influir secuencias de la cadena beta del HLA DQ. prevalencia de 2,0% (IC 95%, 1,4-2,7) para ambos sexos,
Las causas globales de muerte son similares a las de de 3,4% (IC 95%, 2,3-4,6) para mujeres y de 0,5% (IC 95%,
la población general norteamericana. Algunos estudios 0,0-0,1%) para hombres.14 La prevalencia de fibromialgia
muestran un exceso de muertes debido a infecciones, se incrementa con la edad, con los valores más altos entre
enfermedad renal, cardiovascular, neoplásica y gastro- los 60 y 70 años, y en otras diversas poblaciones europeas
intestinal. En general, no se observaron diferencias en la su prevalencia está entre 0,6% y 10,5%. En México5, la
frecuencia de neoplasias malignas comparativamente con prevalencia de fibromialgia es de 1,4% (IC 95%, 1,0-2,0).
la población general. Los pacientes con artritis reumatoi- Factores de riesgo. Los estudios sobre los factores de
de mueren más jóvenes que la población general; esto se riesgo son escasos. Se ha definido que habría un mayor
ha observado con mayor frecuencia entre el tercero y el riesgo en mujeres, personas que realizan ocupaciones
décimo años después de la observación basal. menos calificadas (baja frecuencia en profesionales), que
Dentro de los factores asociados con la mortalidad, tienen un bajo nivel educativo o que realizan trabajos con
por diferentes estudios y diseños se han identificado los sobrecarga física importante. Por otra parte, se ha descrito
siguientes factores de riesgo para muerte prematura: edad también una mayor frecuencia de fibromialgia posterior a
avanzada, sexo masculino, mayor deterioro funcional, lesiones de la región cervical comparativamente con otro
factor reumatoide positivo, número de articulaciones tipo de lesiones traumáticas (fracturas).
inflamadas, comorbilidad y bajo nivel de educación for- La fibromialgia es una patología que, en muchos ca-
mal. Recientemente, se enfatiza en una publicación de sos, tiende a la cronicidad. Uno de los primeros estudios
la Clínica Mayo la importancia de las manifestaciones sobre la historia natural de la fibromialgia se hizo en 39
extraarticulares y su asociación con mortalidad.11 pacientes que fueron evaluados mediante una encuesta
El impacto económico de la artritis es contundente. telefónica en 3 años consecutivos con preguntas sobre el
Así, las mujeres con poliartritis simétrica devengaron el uso de medicamentos, la sintomatología de fibromialgia,
26,5% del salario que recibieron las mujeres sin artritis, el dolor, la rigidez y las alteraciones del sueño. La mayo-
mientras los hombres, a su vez, recibieron el 47,5% del ría de los pacientes se autoevaluaron como “regular” o
salario devengado por los sujetos varones sin artritis. En “mal” en relación con los síntomas, con dolor y rigidez
México, los costos directos de la artritis reumatoide de un de moderados a graves e importantes alteraciones del
paciente grave no pueden ser cubiertos por pacientes que sueño, en los 3 años sucesivos. Más del 60% continua-
devengan el salario mínimo.12 En España, el costo anual ban sintomáticos, 84% seguian tomando medicamentos
promedio fue de US$10.419. Los factores de predicción de (antidepresivos tricíclicos, benzodiacepínicos y antiin-
[123]
clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
flamatorios no esteroideos). Los pacientes más jóvenes En Latinoamérica, se han publicado tres estudios
o con cuadros menos graves al inicio tenían una mayor usando la metodología COPCORD. En Cuba4, un estudio
probabilidad de estar mejor a los 2 años.15 realizado en 300 individuos adultos reportó la osteoartri-
Posteriormente, diferentes estudios coinciden en se- tis como el diagnóstico más frecuente entre los evaluados,
ñalar que el pronóstico de la fibromialgia es, en general, con una frecuencia de 19,6%. En un estudio posterior rea-
tiende a la estabilidad o el deterioro, con porcentajes de lizado en México5, en una muestra de 2.500 individuos,
mejoría variables pero no mayores de un tercio. Una pu- se encontró una prevalencia de artrosis de 2,3% (IC 95%,
blicación revisa los factores de mal pronóstico en 322 1,7-2,9) en población abierta. En Brasil6, la osteoartritis
pacientes con fibromialgia (criterios de la ACR) en un fue el diagnóstico más frecuente. Si bien la descripción
centro de referencia, indagando 15 posibles factores aso- epidemiológica de esta patología en Latinoamérica es
ciados con gravedad. Se determinó que el nivel del dolor, aún incompleta, al igual que en el resto del mundo, es la
la incapacidad para trabajar (autoevaluación), el estrés enfermedad reumatológica más frecuente.
psicológico, la existencia de un problema legal pendien- Factores de riesgo. Un aspecto epidemiológico de
te, la sensación de desamparo, el nivel educacional y las particular interés es el relativo a los factores de riesgo.
capacidades de adaptación al problema estaban signifi- Su adecuado conocimiento puede permitir incentivar
cativamente asociados con la gravedad de la fibromialgia conductas que lleven a minimizar el riesgo de sufrir una
y la funcionalidad. enfermedad. En el caso de la osteoartritis, se han sepa-
rado en dos clases principales: aquellos que influencian
Osteartritis o determinan la predisposición a la enfermedad (heren-
La osteoartritis o artrosis es la enfermedad articular cia, obesidad, variables reproductivas, osteoporosis) y
más frecuente. Su frecuencia aumenta con la edad y se aquellos que determinan una carga biomecánica anormal
estima que más del 80% de los mayores de 60 años pre- en sitios articulares específicos (forma articular, tipo de
senta alteraciones radiológicas de osteoartritis , al menos, trabajo, trauma, deportes).
en una articulación.16 Entre los de susceptibilidad general se ha definido la
Es difícil realizar comparaciones directas entre di- herencia, que sería particularmente importante en las
ferentes estudios epidemiológicos ya que, en general, formas de osteoartritis generalizada.19 En cuanto a la obe-
difieren en las poblaciones estudiadas, las técnicas de sidad, por algún tiempo existió la duda de que si ella, más
muestreo y la metodología empleada. El diagnóstico ra- que causa, era una consecuencia de la osteoartritis. Esto
diológico se ha considerado como el patrón de referencia se ha descartado y se ha demostrado una clara asociación
para los estudios epidemiológicos de osteoartritis, pero a un mayor riesgo de osteoartritis de rodillas, y existe,
los altos costos hacen que los estudios de población, par- incluso, una relación casi lineal.20 La relación con factores
ticularmente en Latinoamérica, sean escasos. Estudios hormonales es controvertida. Una revisión sistemática de
más recientes emplean estrategias que apuntan a evaluar estudios observacionales plantea que el uso de terapia de
sólo a los sintomáticos.2-6 Describiremos solamente la reemplazo hormonal podría tener un papel protector so-
información iberoamericana y los factores de riesgo. bre la aparición de osteoartritis.21 Sin embargo, estudios
La información iberoamericana, aunque escasa, ha recientes plantean un efecto inverso.22 Estas diferencias
ido creciendo en los últimos años. Inicialmente sólo pueden ser producto de variables coexistentes que no se
se disponía de información proveniente de muestras han identificado adecuadamente.
hospitalarias, las cuales no son representativas de la Tanto para la osteoartritis de rodillas como para la
realidad en la comunidad. Las primeras estimaciones de caderas, se ha demostrado una asociación directa con
en población española, usando criterios clínicos para la densidad de masa ósea (DMO), es decir, que a mayor
el diagnóstico, estimaban la prevalencia de osteoartri- DMO hay mayor riesgo de osteoartritis y viceversa.23,24
tis en la población urbana en 23,8%, con una relación De los factores mecánicos, los aspectos anatómicos
mujeres:hombres de 2:1. La frecuencia aumentaba con la han adquirido mayor relevancia. Es bien conocida la aso-
edad y, en los mayores de 65 años, la prevalencia llegaba ciación entre luxación congénita de caderas o displasia
al 80%.17 Un estudio similar en población rural repor- acetabular con formas secundarias de osteoartritis de
tó una prevalencia general de osteoartritis de 26,1%.18 caderas. Los estudios recientes sugieren que entre 25% y
Otro estudio español más reciente8, realizado en una 40% de las osteoartritis de caderas podrían ser causadas
muestra aleatoria de 2.998 individuos mayores de 20 por displasias acetabulares subclínicas.25
años, representativos de la población nacional, reportó La ocupación y el riesgo de osteoartritis se han anali-
una prevalencia para artrosis sintomática de rodillas de zado en múltiples estudios. Hoy se sabe que las activida-
10,2% (IC 95%, 8,5-11,9) y para artrosis de manos, de des repetitivas que determinen abuso de la articulación
6,2% (IC 95%, 5,9-6,5). y fatiga de los músculos que protegen la articulación, se
[124]
 Epidemiología de las
enfermedades reumáticas
asocian a una mayor frecuencia de osteoartritis. Así, los norte del país (1,089 +/- 0,18 g/cm2), con valores inter-
trabajadores en textiles tienen mayor riesgo de osteoar- medios en las mujeres del centro (1,065 +/- 0,17 g/cm2), y
tritis de manos, mientras que quienes realizan labores los valores más bajos (1,013 +/- 0,19 g/cm2) en el sureste
pesadas tienen más riesgo de sufrir osteoartritis de ro- (p < 0,0001). De manera similar, la DMO del cuello fe-
dillas o caderas.26 En cuanto al trauma, existe evidencia moral fue mayor en las mujeres del norte (0,895 +/- 0,14
que demuestra que las lesiones articulares como la rotura g/cm2), intermedio en el centro (0,864 +/- 0,14 g/cm 2)
de los ligamentos cruzados o las lesiones de meniscos se y bajo (0,844 +/- 0,14 g/cm2) en el sudeste del país. Las
asocian posteriormente a la aparición de osteoartritis.27 diferencias se mantuvieron después de hacer ajustes por
Distintos estudios observacionales han analizado la diferencias en el peso de las mujeres.31
asociación entre diferentes deportes y la osteoartritis. En Otro estudio mexicano reciente de densitometría
una revisión 28, diferentes deportes se asociaron a dis- ósea, realizado en 202 mujeres posmenopáusicas entre
tintos tipos de osteoartritis: gimnasia (hombros, codos 37 y 74 años de edad, reporta la prevalencia de osteopenia
y muñecas), fútbol (caderas, rodillas, tobillos y columna y osteoporosis en columna lumbar y cuello femoral. En la
cervical), ciclismo (articulación patelofemoral), boxeo columna lumbar se estimó una prevalencia de osteopenia
(articulaciones carpometacarpianas). En general, esto no entre 18,2% y 53%, según el grupo de edad, con una pre-
ocurre cuando el deporte se realiza de manera recreativa, valencia general promedio de 43% (IC 95%, 43,08-44,03).
sino cuando se realiza en forma competitiva. La prevalencia de osteoporosis en la columna lumbar
varió de 17,1% a 30%, según el grupo de edad, con una
Osteoporosis prevalencia promedio de 19,8% (IC 95%, 14,3-25,2). La
El estudio de la epidemiología de la osteoporosis ha prevalencia de osteopenia en el cuello femoral fue de 19%
tenido avances importantes en las últimas décadas. En hasta 76% según el grupo de edad. La prevalencia pro-
1993 se llegó a un acuerdo en la definición actual de os- medio fue de 48% (IC 95%. 40,65-54,59). La prevalencia
teoporosis, como un trastorno esquelético generalizado de osteoporosis en el cuello femoral fue de 2,38% a 20%,
caracterizado por disminución de la masa ósea y deterio- con una prevalencia promedio de osteoporosis en el cuello
ro en la microarquitectura del tejido óseo, con aumento femoral de 7,4% (IC 95%, 3,6-10,68).32
de la fragilidad ósea y el riesgo de fracturas.29 Aunque, En España, se ha informado una prevalencia promedio
debido al impacto que determinan, las fracturas por os- de osteoporosis en columna lumbar de 11,13% (IC 95%,
teoporosis son un elemento de primordial importancia, 9,4-12,8). La prevalencia promedio de osteoporosis en cue-
limitar el enfrentamiento sólo a su detección implicaría llo femoral fue de 4,29% (IC 95%, 3,2-5,4). En mujeres
un diagnóstico muy tardío para una enfermedad en la mayores de 50 años de edad, la prevalencia fue de 22,8% en
que la prevención pareciera una mejor opción que la cu- columna lumbar y 9,1% en cuello femoral. Considerando
ración. El desarrollo tecnológico ha permitido el estudio cualquiera de los dos sitios (columna lumbar o cuello fe-
de la densidad de la masa ósea y conocer su clara relación moral), 12,73% de las mujeres españolas tenía osteoporosis
con el riesgo de fracturas por osteoporosis. y 2,68% del total tenía osteoporosis en ambos sitios.33
En Chile, la prevalencia de osteoporosis por medición
Estudios epidemiológicos en Iberoamérica de la densidad de la masa ósea se ha estimado en cerca
de densidad de masa ósea de 22%.34,35 Un estudio reciente realizado en Chile en
Un estudio mexicano evaluó 4.821 personas aparen- un grupo étnico puro (mapuches), usando densitome-
temente sanas -sin factores de riesgo conocidos para os- tría ósea de doble fotón, detectó una alta prevalencia de
teoporosis-, 4.467 mujeres y 354 hombres, entre 20 y 90 osteoporosis asintomática en mujeres mapuches posme-
años de edad, en 11 centros diferentes de México, a las nopáusicas y describió, además, una asociación con un
que se les realizó densitometría ósea de columna lumbar bajo índice de masa corporal. Estos valores fueron ma-
y cadera. Se informó que la prevalencia de osteoporosis yores que los descritos en otros estudios para población
era el doble y, que además, aumentaba con la edad, es- no mapuche.36
pecialmente después de la menopausia. En mujeres ma- Fracturas. En hispanos la incidencia de fracturas pa-
yores de 50 años aparentemente sanas, la prevalencia de reciese ser menor que en la población anglosajona. En un
osteoporosis de columna lumbar, cadera o ambas fue de estudio de pacientes con lumbago se tomaron radiografías
16%. Estos valores son menores a los informados en otras de columna y se valoró la frecuencia y las características
poblaciones de mujeres caucásicas (30%). La prevalencia de las fracturas vertebrales. La probabilidad de fracturas
de osteopenia fue de 57%.30 vertebrales en estadounidenses de origen mexicano tuvo
Un análisis posterior de la información recolectada en una razón de momios de 0,55 (IC 95%, 0,32-0,95), versus
ese estudio permitió evaluar posibles diferencias geográ- blancos no hispanos, lo que indica un riesgo significati-
ficas en la prevalencia. La DMO fue mayor en mujeres del vamente menor.37
[125]
clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
En cuanto a la cadera, se ha reportado que la inciden- y el consumo de té, alcohol y tabaco, permanecieron
cia de fracturas en norteamericanos de origen mexicano como factores independientes que explicaban el 54% de
puede ser la mitad de la registrada en los norteamericanos las fracturas. El uso de factores de riesgo para predecir
de origen anglosajón; la incidencia en sujetos de raza ne- fracturas tiene baja sensibilidad y especificidad (59,6%
gra sería aún menor.38 y 61,0%, respectivamente).44
Bacon et al. en una comparación de las tasas de frac- El único otro dato de la realidad latinoamericana
turas de cadera en 9 países (Estados Unidos, Canadá, proviene de un estudio de casos y controles realizado en
Finlandia, Suecia, Suiza, Inglaterra, Hong Kong, Vene- Argentina, en el que se recolectaron 246 casos de frac-
zuela y Chile), reportan que las tasas de fractura eran 3 turas por osteoporosis de cadera en mayores de 50 años,
a 11 veces más bajas en Chile y Venezuela, comparadas que corroboró algunos de los factores de riesgo antes
con las de los otros países.39 mencionados.45
Un estudio español para evaluar la incidencia de frac- Como se puede observar, la información de países
turas vertebrales y otras fracturas por osteoporosis en iberoamericanos tiene una serie de similitudes con lo
personas mayores de 50 años, evaluó 624 personas con conocido a nivel mundial, pero persisten áreas donde la
seguimientos por tres cuestionarios postales (historia de información es incompleta y requiere ser corroborada.
caídas y fracturas). Se observó una mayor incidencia de
fracturas en las mujeres y las fracturas vertebrales fueron Hiperur icemi a y gota
las más frecuentes. La fractura de Colles fue cinco veces La gota puede definirse como un síndrome clínico
más frecuente en las mujeres que en los hombres. La frac- generado por una respuesta inflamatoria del organismo
tura de cadera fue el doble en las mujeres.40 al depósito de cristales de urato monosódico monohi-
Factores de riesgo. Un estudio mexicano para deter- dratado.
minar los factores de riesgo de la osteoporosis realizó La hiperuricemia se empieza a producir con la pu-
densitometría a 400 mujeres posmenopáusicas y se evaluó bertad, cuando se alcanzan los rangos de ácido úrico
la relación de los resultados con una serie de potenciales del adulto. En general, los valores normales del hombre
factores de riesgo. En la población estudiada, la edad, el adulto son mayores que los de las mujeres en edad fértil,
tiempo desde la menopausia y el índice de masa corporal lo cual se produce por el efecto de los estrógenos sobre
fueron factores de riesgo significativos.41 la depuración renal de ácido úrico.46 En la mujer posme-
En otro estudio, efectuado en 313 mujeres entre 26 y nopáusica, los valores normales se aproximan a los de los
83 años de edad, se realizó densitometría y se vio relación hombres de la misma edad, aunque en las mujeres que
de la masa ósea con posibles factores de predicción. En un reciben estrógenos como terapia de reemplazo, pueden
modelo de regresión múltiple se observó que el aumento ser un poco menores.
de la edad, la falta de ejercicio, el aumento de la paridad La mayor frecuencia de gota ocurre en los hombres
y el bajo índice de masa corporal (IMC) eran factores entre los 30 y 45 años, mientras que en las mujeres, entre
pronósticos de la densidad de masa ósea.42 los 55 y 70 años de edad.47 En otras palabras, las ma-
En España se han realizado varios estudios en esta nifestaciones clínicas suelen ocurrir unas dos décadas
área. Uno de ellos se llevó a cabo en 504 mujeres que después de que se produce la elevación fisiológica inicial
formaban parte de un programa de menopausia y del ácido úrico.
que fueron seguidas por 2 años. Se evaluaron distin- Las publicaciones iberoamericanas sobre la epide-
tos factores de riesgo potenciales y los más relevantes miología de esta patología son muy escasas. Existen dos
fueron la falta de ejercicio y el bajo índice ponderal.43 estudios mexicanos. El primero, realizado sobre facto-
Un estudio europeo, para detectar los factores de riesgo res de riesgo en pacientes gotosos mexicanos, se llevó
en hombres de 50 años o más, incluyó entre los países a cabo en hospitales. Se reportó una prevalencia de 1%
a España. Se identificaron 730 hombres con fracturas (970 en 100.000 pacientes), pero no es representativo de
de cadera en 14 centros de Portugal, España, Francia, la realidad en la población general. Como factores de
Italia, Grecia y Turquía y 1.132 controles estratificados riesgo para la hiperuricemia se identificaron: la nefro-
por edad. Se evaluaron diferentes potenciales factores patía, la litiasis, la pielonefritis, la cardioangioesclerosis,
de riesgo y en el análisis univariado se confirmaron el la aortoesclerosis, la insuficiencia coronaria, el infarto
bajo IMC, el pobre consumo de lácteos y el bajo nivel de del miocardio, la hipertensión arterial, la obesidad y la
actividad física, como factores asociados. Los trastornos diabetes.48
concomitantes como las alteraciones del sueño, la baja Una estimación más reciente proviene del estudio que
de peso, el deterioro del estado mental y el mal apeti- usó la metodología COPCORD, en el que se estimó una
to también fueron factores significativos. En el análisis prevalencia de gota en la población general mexicana de
multivariado, el IMC, el ejercicio, la exposición solar 0,4% (IC 95%, 0,1-0,7).5
[126]
 Epidemiología de las
enfermedades reumáticas
Conclusiones Ta b l a 12 . 3 . T e n d e n c i a s s e c u l a r e s

Aunque se ha avanzado en el conocimiento de la epide- 1. La artritis reumatoide tiende a disminuir su frecuencia, pero el
miología de las enfermedades reumáticas en Iberoaméri- envejecimiento de la población hace difícil predecir su comportamiento
futuro
ca, quedan retos importantes: saber si estas enfermedades
tienen una expresión clínica diferente a lo habitualmente 2. El lupus eritematoso está en aumento
publicado, conocer los factores de riesgo, la gravedad de 3. La osteoporosis y la osteoartritis aumentarán su frecuencia
las enfermedades y los factores que la explican, y sobre
todo, la identificación de variables modificables que nos
lleven a una epidemiología preventiva en algunas de estas
patologías. Es necesario contar con información basal
de calidad en los diferentes países. El estudio secuencial
ayudará a detectar las tendencias seculares que cobrarán
mucha importancia en el futuro, dado el envejecimiento
de la población (tabla 12.3).49,50

[127]
 clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
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[129]
13
repercusión
socioeconómica de las
enfer medades reum áticas

María Eugenia Suárez-Almazor

L as enfermedades reumáticas son muy comunes e

incluyen más de 150 tipos distintos. En los países desa-
perspectiva es individual y no incorpora la prevalencia o
incidencia de la enfermedad en la población.
rrollados, son consideradas como la causa más frecuente Desde el punto de vista del sistema de salud o de la
de incapacidad funcional.1 En los países en desarrollo, su sociedad en general, la prevalencia de la enfermedad ocupa
importancia e impacto aumentan claramente a medida un lugar prominente. De esta manera, una enfermedad
que el modelo epidemiológico de transición evoluciona muy grave pero poco común puede resultar extremada-
e incorpora otros patrones de morbilidad y expectativa mente costosa para un paciente individual, pero no ser muy
de vida, como el aumento de la edad media de la pobla- importante desde el punto de vista económico de la socie-
ción y el reemplazo de las enfermedades infecciosas por dad en general. Por otro lado, una enfermedad más leve,
las enfermedades crónicas. La Organización Mundial de pero de mucha prevalencia en la población, puede resultar
la Salud (OMS) ha establecido la década del 2000 como en grandes costos socioeconómicos para la comunidad.
The bone and joint decade” (la década del hueso y de las Para la década del 2000, la OMS ha señalado un grupo
articulaciones) para hacer hincapié en el enorme impacto de enfermedades reumáticas de importancia para su eva-
socioeconómico global de estas enfermedades.1 luación y estudio, considerando principalmente las que
La repercusión de las enfermedades reumáticas en tienen un importante impacto clínico y alta prevalencia
el ámbito económico se puede evaluar desde distintas (tabla 13.1).
perspectivas: la del paciente, la de los distintos sistemas A continuación se describen: 1) los tipos de costos
de salud y, finalmente, la perspectiva social.2-6 Desde el económicos que se deben utilizar en los estudios econó-
punto de vista del paciente, el impacto económico de su micos; esta categorización ayuda a la diferenciación de
enfermedad determina significativas pérdidas en la esfera los costos que son, primordialmente, para el paciente, el
económica que se deben, no sólo a los costos relacionados sistema de salud o la sociedad; 2) los costos socioeconó-
con la utilización de los cuidados de salud, sino también micos asociados a varias enfermedades reumáticas; 3) las
al efecto producido por la disminución de su capacidad consecuencias sociales de las enfermedades reumáticas
laboral. Para los sistemas de salud, el impacto económico que no pueden ser fácilmente medidas con relación a los
de la enfermedad es secundario a los costos relacionados costos económicos, pero que tienen importantes conse-
con la provisión de servicios de salud.
Desde el punto de vista social, las consecuencias eco- Ta b l a 1 3 .1 . E n f e r m e d a d e s c o n s i d e r a d a s p o r l a OMS

nómicas secundarias por los problemas de salud incluyen c o m o d e g r a n i m pac t o c r ó n i c o y s o c i o e c o n ó m i c o

no sólo aquellos costos que afectan al enfermo o a los Artritis reumatoide

sistemas de salud, sino también, por extensión, el impacto Osteoartritis
económico debido a las pérdidas en productividad laboral Osteoporosis
y social. Desde la perspectiva del paciente, el costo está Trauma mayor de extremidades
determinado fundamentalmente por la gravedad y la ne- Enfermedades de la columna vertebral
cesidad de tratamiento de su enfermedad. En este caso, la
[131]
clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
cuencias en la calidad de vida del enfermo y en su ajuste de automóvil. Los costos directos no médicos pueden
y participación en la vida comunitaria y social. carecer de importancia para el sistema de salud provee-
dor de los servicios, pero son de gran importancia para
Ti p o s d e c o s t o s e n l a s el paciente y su entorno familiar.
e va l uac io n e s e c o nó m ic a s Costos indirectos. Los costos indirectos por salud
Para poder estimar en forma adecuada la repercusión son los relacionados con pérdidas laborales debidas a
económica de las enfermedades desde distintas perspec- la enfermedad. Pueden ser estimados de distinta for-
tivas, los costos económicos asociados con la salud han ma según la perspectiva que se adopte. Desde el punto
sido categorizados en directos, indirectos e intangibles3,4 de vista del paciente, los costos indirectos incluyen la
(tabla 13.2). pérdida de salario debido a enfermedad o incapacidad.
Costos directos. Son directamente atribuibles a la uti- Desde el punto de vista social, se estiman las pérdidas
lización de los servicios de salud; pueden ser médicos o de productividad laboral y, también, se añaden los costos
no médicos. Los costos médicos directos incluyen todos de las pensiones por incapacidad. Se han usado distintas
los gastos relacionados con la prestación de servicios, metodologías para estudiar el efecto de las pérdidas en
independientemente de quien incurra en los gastos, el productividad laboral en el ámbito social.4 El consenso
paciente o el sistema de salud. Pertenecen a esta categoría más reciente estipula que estos costos se deben estimar
los costos del tratamiento médico o quirúrgico, la hos- localmente, teniendo en cuenta el nivel de desempleo,
pitalización, las consultas a médicos y otros proveedores de acuerdo con las variaciones geográficas. Esta pro-
de salud, y los aparatos e instrumentos ortopédicos. Es puesta está basada en los modelos económicos en los
importante recordar que en este rubro se deben incluir cuales un individuo desempleado puede ser suplantado
los costos de los procedimientos médicos que resultan por otro desempleado que pueda cumplir sus funciones
de las complicaciones del tratamiento de la enfermedad laborales.
primaria como, por ejemplo, el tratamiento debido a la Costos intangibles. Los costos intangibles son los
presencia de efectos adversos. causados por el sufrimiento y que no se pueden medir
Los costos directos no médicos también se originan fácilmente. Aunque no se utilizan frecuentemente en las
en la evaluación y el tratamiento de la enfermedad pri- evaluaciones económicas de las intervenciones médicas,
maria, aunque no corresponden a la prestación de servi- son usados a menudo en los ámbitos legales, en los cuales
cios de salud. Son aquellos costos que, sin ser médicos, se adjudican pérdidas debidas al sufrimiento causado
son necesarios para obtener cuidados de salud e incluyen por hechos que involucran la disminución de la calidad
transporte a los proveedores y los centros clínicos, el pago de vida y la salud, por ejemplo, el sufrimiento ocasio-
a terceros para el cuidado de dependientes y los cambios nado por un accidente de tráfico. Los costos intangibles
en el estilo de vida relacionados con la prestación de ser- intentan medir el impacto psicológico causado por la
vicios; se pueden incluir los cambios de vivienda o tipo enfermedad y la incapacidad.

Ta b l a 13 . 2 . T i p o s d e c o s t o s e c o n ó m i c o s a s o c i a d o s a l a s a l u d

C l a s i f i c a c i ó n E j e m p l o s d e ti p o s d e c o s t o s P a g a d o r

Costos directos médicos Medicamentos Sistema de salud

Terapias no farmacológicas Paciente
Consultas médicas
Visitas a otros profesionales de la salud
Cirugías
Hospitalizaciones
Aparatos o instrumentos ortopédicos
Costos directos no médicos Transporte relacionado con servicios de la salud Paciente
Cuidado de dependientes para poder recibir servicios
Costos indirectos Ausentismo laboral del paciente por salud Paciente
Ausentismo laboral de familiares para proveer cuidados al paciente Familia
Pensiones por incapacidad Sociedad
Costos intangibles Costos debidos a sufrimiento no medibles Paciente
Pérdidas temporales no medibles Familia
Sociedad

[132]
 Repercusión socioeconómica
de las enfermedades reumáticas
I m pac to socioeconóm ico ticas son mayores que en otras enfermedades también
de l a s enfer m eda des frecuentes. Por ejemplo, el costo total anual por paciente
r eum átic a s con artritis reumatoide es prácticamente el doble que el de
La repercusión económica de las enfermedades reu- un individuo con hipertensión arterial.10 Si se consideran
máticas debe ser enfocada desde las distintas perspectivas específicamente los costos indirectos, las enfermedades
ya mencionadas: la perspectiva del paciente, determinada reumáticas representan mayor pérdida por incapacidad
por las consecuencias financieras individuales por los laboral que las enfermedades cardiovasculares o el cán-
pagos por servicios y las pérdidas de sueldo, y la pers- cer.11 Esto es predecible dado que la calidad de vida de los
pectiva de los sistemas de salud y la sociedad en general, pacientes con enfermedad reumática es significantemente
para los cuales el impacto se debe no solamente a los menor que en otras enfermedades.8
costos individuales, sino también a la prevalencia de la Se estima de los costos relacionados con los diferentes
enfermedad. En algunos casos como, por ejemplo, las tipos de enfermedad reumática varía de estudio a estudio,
enfermedades del tejido conectivo de poca prevalencia, debido a las diferencias en los costos por los servicios de
el costo individual por paciente es alto, mientras que en salud en los distintos países, al periodo en el que el estudio
otros, como en la lumbalgia, el costo individual es bajo, fue realizado y a las distintas metodologías empleadas. A
pero la repercusión económica total social es grande, de- pesar de estas diferencias, las distintas proporciones de
bido a la gran prevalencia de esta condición. costos, directos e indirectos, son relativamente constantes
La mayoría de los estudios publicados que han evalua- para cada enfermedad. Para las enfermedades descritas a
do la repercusión económica de las enfermedades reumá- continuación, los estudios económicos mencionados se
ticas, se han realizado en Estados Unidos. En este país, los realizaron en la década de los noventa, con metodologías
costos asociados a estas enfermedades subieron de 0,5% similares y tienen similitudes que permiten compara-
del producto bruto nacional en los años sesenta, a 3% en ciones.
1995, 215 billones de dólares.7,8 Parte de este aumento se
atribuyó a la mayor prevalencia de las enfermedades reu- Artritis reumatoide
máticas por el incremento en la edad de la población, pero Entre las enfermedades reumáticas, la artritis reu-
también al aumento individual del costo en la provisión matoide es una de las más estudiadas desde el punto de
de servicios por caso. Casi todos los estudios económicos vista socioeconómico porque combina costos médicos
en poblaciones de enfermos reumáticos no seleccionados, substanciales, gran impacto social a nivel individual y
fuera de los ensayos clínicos, han evaluado los costos del prevalencia moderada (0,5%-1%). La mayoría de los es-
tratamiento antes de la introducción en la práctica clínica tudios de impacto económico de la artritis reumatoide se
diaria de muchas de las intervenciones propuestas en la han realizado en Estados Unidos o en Europa.7,12-23 Un
ultima década, por ejemplo, los agentes biológicos, los estudio publicado en 1999 estimó que el costo de por vida
antiinflamatorios inhibidores de la COX-2 o las mejores de esta enfermedad corroborado por otras evaluaciones
técnicas imaginológicas como la resonancia magnética o económicas oscilaba entre 61.000 a 122.000 dólares por
el ultrasonido. Es posible que estas intervenciones aumen- paciente.17,21,24
ten el costo del tratamiento de las enfermedades reumá- Los costos directos atribuibles a la artritis reumatoide
ticas a corto plazo, pero también es factible que, si estas han variado de estudio a estudio, con rangos de 3.000
intervenciones mejoran el estado de salud de los enfermos a 10.000 dólares anuales por paciente.12,15,21,22 Entre los
reumáticos y disminuyen la incapacidad funcional, resul- costos directos, la mayoría de los análisis efectuados de-
ten en disminución de los costos a largo plazo. muestran que el costo mayor es atribuible a las hospita-
En general, el costo de las enfermedades reumáticas lizaciones, hasta el 50% o 60%, aunque sólo una minoría
se debe en gran parte a los costos indirectos y no médi- de los pacientes sean hospitalizados.12,21,25,26 El uso de
cos, que tal vez no sean de interés para las compañías fármacos es el segundo tipo de costos, que puede llegar
aseguradoras privadas, pero son fundamentales para hasta el 25% o 40%, principalmente en terapias de segun-
evaluar el impacto de la enfermedad sobre el bienestar da línea.12,13,21,22
económico del paciente y su repercusión a nivel social. En la artritis reumatoide, los costos indirectos gene-
En Suecia, en 2001, el 60% de las personas que recibían ralmente exceden los costos directos y ocasionan el 50%
seguro de incapacidad, reportaron una enfermedad mús- al 75% de los costos totales atribuibles a esta enferme-
culoesquelética. dad.14,19-21,27 Esto es debido a la gran incapacidad laboral,
En este grupo, los costos indirectos excedieron sustan- temporal o permanente, ocasionada por el compromiso
cialmente los costos directos en una proporción de 80 a articular avanzado. El ausentismo laboral es frecuente en
20.9 En comparación con otras enfermedades, los costos los pacientes con artritis reumatoide y se ha estimado en 3
económicos determinados por las enfermedades reumá- días de ausentismo mensual por individuo empleado.28,29
[133]
clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
La incapacidad laboral es del 15% al 30% en los primeros bajo o cambiar el tipo de actividad.37 Estos costos tienen
5 años de la enfermedad28,30 y aumenta progresivamente un impacto significativo en la solvencia económica y el
a medida que la capacidad funcional disminuye.7 sustento de los pacientes, y representan, también, impor-
Los factores determinantes de los incrementos en los tantes pérdidas en la productividad laboral en el ámbito
costos en la artritis reumatoide incluyen, principalmente, social.39,41,47
la incapacidad funcional y los parámetros de actividad Los determinantes de incapacidad laboral y de costos,
de la enfermedad.15,27,31 La mayoría de estos análisis se ya sean directos o indirectos, son similares a los obser-
completaron antes del desarrollo de las terapias biológi- vados en la artritis reumatoide e incluyen: duración de
cas; sin embargo, un estudio en Estados Unidos demostró enfermedad, edad, actividad inflamatoria, incapacidad
que el costo anual de los pacientes con artritis reumatoide funcional y bajo nivel educativo.40,42 La incapacidad la-
que reciben productos biológicos es de 19.000 dólares, boral también está asociada a depresión y ansiedad, y
aproximadamente, en comparación con 6.000 dólares en falta de autoestima.37
los pacientes que reciben tratamientos que no incluyen
estos agentes.32 Sin embargo, si estas terapias demuestran Lupus eritematoso sistémico
mayor efectividad a largo plazo que los tratamientos pre- En los pacientes con lupus, dos tercios de los costos
vios, aunque su costo sea mayor, es posible que los costos totales son indirectos.48 Los costos anuales directos por la
totales de la artritis reumatoide disminuyan, al reducir la utilización de servicios se han estimado en cerca de 5.000
incapacidad y la necesidad de otros tratamientos costosos dólares por paciente, cifra similar en varios países que
-como la cirugía- y al mejorar la productividad laboral, han investigado este tema.49 Los factores determinantes
lo que reduce los costos indirectos.33,34 En contraste con de los costos en estos estudios incluyen el estado de salud
el costo de los medicamentos, el costo por consultas mé- global, la incapacidad funcional, el sexo femenino y la
dicas supone únicamente alrededor del 10% de los costos edad; en este caso, la menor edad se asoció con mayor
directos.12,25 utilización de servicios de salud.49
A diferencia de la artritis reumatoide del adulto, en
la artritis reumatoide juvenil, la repercusión económica Osteoartritis
indirecta es menor a corto plazo porque estos costos se La osteoartritis es una de las enfermedades reumáticas
derivan principalmente de la pérdida de productividad de de mayor prevalencia. Por eso, aunque el costo económico
los padres que es menor que la de los pacientes adultos con por paciente sea menor que en otras enfermedades como
artritis.35 Los costos directos se han estimado en 8.000 a las del tejido conectivo, la repercusión en los sistemas
16.000 dólares anuales por paciente, aproximadamente, de salud es considerable. A diferencia de lo que sucede
que depende de que la terapia incluya o no agentes bio- en las artritis inflamatorias, los costos directos son ma-
lógicos.35,36 El costo de por vida para los pacientes con yores que los indirectos, en parte porque los pacientes
artritis juvenil, incluso las proyecciones de incapacidad en son de edad más avanzada, frecuentemente jubilados y
la vida adulta, no ha sido evaluado adecuadamente, pero presentan, entonces, menores costos en relación con las
es factible que las pérdidas laborales sean sustanciales y pérdidas de productividad laboral. Los costos directos
que los costos indirectos de por vida sean similares a lo anuales por paciente se han estimado en 1.800 dólares y
observado en adultos. los indirectos, en 800 dólares.16,50 Estos estudios no han
incluido la terapia con antiinflamatorios inhibidores de
Espondilitis anquilosante la COX-2 que, por ser más costosos, aumentan signifi-
Varios estudios han examinado la repercusión econó- cativamente los costos directos por fármacos aunque
mica de la espondilitis anquilosante.37-42 Como en la ar- disminuyan los costos asociados con las complicaciones
tritis reumatoide, la mayor proporción de costos también gastrointestinales. Sin embargo su costo-efectividad no
se debe a las pérdidas económicas en la productividad por se ha comprobado con certeza.
ausentismo e incapacidad laboral. Los costos totales de Los reemplazos articulares tienen gran repercusión
la enfermedad se han estimado en 6.000 a 10.000 dólares económica en estos pacientes, debido al costo de las pró-
anuales por paciente y, aproximadamente, 25% a 35% de tesis, la cirugía y la hospitalización. Sin embargo, por la
ellos son indirectos. 38,42 El ausentismo laboral es alto, gran mejoría en la calidad de vida, aunque costosas, estas
hasta de 20 días por año para los pacientes empleados.43,44 intervenciones resultan altamente costo-efectivas.
La tasa de incapacidad laboral permanente después de
20 años varía del 10% al 50% en distintos países.37,43,45,46 Otras enfermedades reumáticas
Además, un gran porcentaje de los pacientes que conti- Entre otras enfermedades y síndromes reumáticos con
núan empleados reportan problemas intermitentes en gran repercusión económica, principalmente por su pre-
su capacidad laboral y deben disminuir las horas de tra- valencia, cabe destacar la lumbalgia y la fibromialgia.
[134]
 Repercusión socioeconómica
de las enfermedades reumáticas
En los pacientes con lumbalgia, la mayor repercusión Otros a spec tos del
socioeconómica es por los costos indirectos debidos al au- i m pac to soci a l de l a s
sentismo laboral que llegan al 90% de los costos totales.51 enfer m eda des r eum átic a s
Hasta 50% de los pacientes con lumbalgia reportan ausen- El impacto social de las enfermedades reumáticas, más
tismo laboral en el año previo y, a largo plazo, un tercio allá de su repercusión económica, es claro. Los cuestio-
presenta incapacidad.52,53 El ausentismo y la incapacidad narios de calidad de vida, como el SF-36 o el AIMS, han
son atribuibles, principalmente, a las características de demostrado que los pacientes reumáticos presentan gran-
personalidad y psicológicas, la satisfacción laboral y el des dificultades en la participación en actividades sociales
acceso a los planes de pensión, más que a los parámetros y familiares con consecuencias no sólo para el paciente,
clínicos o ergométricos.54 El impacto social por pérdi- sino también para el entorno familiar.57 El impacto emo-
das de productividad y pago de pensiones por lumbalgia cional de la enfermedad también se manifiesta por dis-
constituye, debido a la alta prevalencia de esta aflicción, minución en la autoestima, problemas con la apariencia
uno de los mayores costos económicos para los sistemas física y depresión o ansiedad, que también pueden afectar
de salud y de pensiones en relación con las enfermedades el funcionamiento social del individuo.58,59A medida que
musculoesqueléticas. aumenta la incapacidad funcional, el número de amigos y
Los costos directos por lumbalgia son, principal- el entorno social del paciente reumático disminuyen pro-
mente, atribuibles al uso indiscriminado de los méto- gresivamente.60 Los problemas en la relación de pareja y en
dos diagnósticos y terapéuticos cuya eficacia no se ha la sexualidad también son comunes y, frecuentemente, son
comprobado en poblaciones de pacientes con lumbalgia ignorados por los médicos y terapistas por falta de comuni-
inespecífica.51,52 Como ejemplos, podemos citar estudios cación abierta entre los pacientes y los profesionales.61-65
radiográficos y de resonancia magnética o tratamientos Otro aspecto al que no se le ha prestado la atención
quiroprácticos o físicos, como láser o ultrasonido. Estas debida es la carga social y económica acarreada por los
intervenciones no son costo-efectivas y representan un familiares y otros individuos que participan en el cuidado
gran costo para los sistemas de salud. Cabe destacar que del enfermo reumático.66 Aunque los efectos económicos
la mayor proporción de los costos directos en la lumbal- por pérdida laboral algunas veces se incorporan en las
gia representan utilización exagerada de los servicios en evaluaciones económicas, el impacto de esta actividad de
un grupo reducido de pacientes. 55 Aproximadamente, cuidado en la calidad de vida y la participación social de
del 10% al 25% de los pacientes incurren en el 75% de estos individuos no se ha determinado bien.
los costos totales. Los problemas sociales en el entorno cercano de los
El patrón de utilización de los servicios médicos en la pacientes reumáticos tienen, a su vez, un efecto importante
fibromialgia es similar al de la lumbalgia y es un pequeño en su bienestar, tanto psicológico como físico. La falta o la
porcentaje de los pacientes el que incurre en los costos disminución en la participación en actividades sociales en
mientras que, en la mayoría, la utilización es limitada. Los los enfermos reumáticos está altamente relacionada con la
costos directos anuales son alrededor de 2.200 dólares depresión, la disminución de la calidad de vida y la insa-
por paciente y están determinados por la gravedad de tisfacción.67-71 La repercusión de estos efectos a nivel del
los síntomas y el número de síndromes o enfermedades entorno social del paciente reumático es difícil de medir y
asociadas reportadas por los pacientes.56 Los pacientes de incorporar a otros parámetros más fácilmente cuanti-
con fibromialgia tienen mayores tasas de utilización de ficables. Sin embargo, debido a la importancia individual
las intervenciones quirúrgicas (ginecológicas, amigda- que presentan en la calidad de vida del paciente y su fami-
lectomía, abdominales, etc.) que los pacientes con otras lia, deben considerarse, además de los costos económicos,
enfermedades reumáticas. en las evaluaciones que determinan el impacto de las en-
fermedades reumáticas en el individuo y la sociedad.

[135]
 clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
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[137]
 clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
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[138]
14
historia de la reum atología
precolombina
Abraham García Kutzbach
Edwin Stuardo Cajas
Gonzalo Cabrera Ramírez
Claudia Castellanos de Bará

L a reumatología es una rama de la medicina inter-

na que se enfoca en el estudio de las enfermedades que
Belice, la evidencia de que los pueblos mesoamericanos
padecieron enfermedades reumáticas es abrumadora.
afectan el sistema locomotor. Se le empieza a reconocer Schumacher3 describió una pieza de cerámica con
como subespecialidad de la medicina interna en 19281; genu varum y engrosamiento de las rodillas. En esta figu-
después de los esfuerzos de van Bremen en Europa, un ra, proveniente del área de Veracruz, las deformidades de
grupo de reumatólogos americanos, entre los cuales las rodillas son sugestivas de osteoartritis. Alarcón-Sego-
podemos mencionar a Ralph Boots y a Russell Cecil, via mostró otra figura con nódulos de Heberden4. García
dirigidos por Ralph Pemberton -quien es considerado Kutzbach5 presentó piezas de cerámica con características
por algunos como el padre de la reumatología moder- compatibles con espondilitis tuberculosa o mal de Pott,
na-, fundaron el Comité Americano para el Control del así como un vaso policromado del área de San Agustín
Reumatismo. Éste se convirtió, seis años después, en la Acasaguastlan, Guatemala, que probablemente represen-
Asociación Americana de Reumatología. Previamente, ta dos personajes con artritis reumatoide juvenil.
las enfermedades reumáticas eran relegadas a un se- Las primeras descripciones claras de artritis reuma-
gundo plano y las diferentes manifestaciones clínicas, toide no aparecen sino hasta 1859, cuando Alfred Baring
sobre todo el dolor, eran abordadas por una variedad de Garrod6 acuñó el término de artritis reumatoide y la se-
especialistas, particularmente cirujanos ortopedistas, paró de la gota crónica y la artritis deformante.
fisiatras y neurólogos. América es un continente nuevo, poblado probable-
Las enfermedades reumáticas se confundían unas mente por grupos nómadas de Sinantropus provenientes
con otras; las formas crónicas se agrupaban como gota, de Siberia, hace unos 30.000 años. Inicialmente, estos
se tratara de tuberculosis osteoarticular o de artritis pueblos fueron nómadas, cazadores y recolectores; hace,
reumatoide. Es insólito que esto haya ocurrido, ya que aproximadamente, 5 mil años, finalmente se asentaron en
las enfermedades reumáticas son tan antiguas como el poblados, con la domesticación del maíz en mesoamérica
hombre y aún más antiguas que el Homo sapiens, ya que y de la papa en el Perú, lo que dio lugar a espléndidas
existe evidencia paleopatológica en huesos prehistóricos civilizaciones, dignas de admiración aún hoy en día.
de dinosaurios de hace 65 millones de años que presen- Nadie sabe qué hubiera ocurrido si estas civilizaciones
tan cambios de osteoartritis degenerativa en una pezuña se hubieran desarrollado independientemente sin inter-
de un Tiranosaurus rex.2 ferencias externas, pero en el siglo XV fuimos invadidos
En nuestro continente americano, particularmente y conquistados por los españoles, por lo que surgieron
en el área conocida como mesoamérica, que comprende nuevas razas híbridas, englobadas actualmente como his-
el sur de México, Guatemala, El Salvador, Honduras y panos o latinoamericanos. Aunque compartimos el idio-
[139]
 clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
ma y la religión, así como un ancestro común, también Ta b l a 14 .1. Li s ta d e v o c a b l o s d e l d i c c i o n a r i o m aya

somos diferentes, lo cual es importante especialmente al M o t u l q u e s e r e f i e r e n a e n f e r m e da d e s r e u m áti c a s

hacer estudios genéticos. Fiebre Cocuil

Por la casi total destrucción de los escritos náhuatl y Dolor Ya, Ah ya
maya, que fueron las dos etnias que sabemos que llegaron Ictericia Kanchikin
a desarrollar una escritura a la vez pictórica y fonética, Edema Zot
no nos ha sido posible documentar en forma fehaciente Gonorrea Kazan
nuestra historia (tabla 14.1). Afortunadamente, conta- Medicamento Cac
mos con una tradición oral viva, trasmitida de generación Sangrador Ah toc
en generación, además de la cerámica pictográfica, las Podagra Chib-al oc
estelas de piedra y algunos códices que sobrevivieron a Médico Ah dzac
la Conquista, pero, ante todo, el estudio de remanentes Médico sabio Hun-ac miatz
óseos que nos permiten afirmar que las enfermedades Cáncer Zunuz
reumáticas afligieron a los pobladores de este continente Hemorroides Kabac
desde Alaska hasta la Patagonia (figura 14.1). Ciática Coyak
De la cultura náhuatl (México) tenemos más infor- Reumatismo Zim
mación, ya que sobrevivieron hasta nuestros días mayor Tullido Moch
número de códices en buenas condiciones.
Checa González7 ha estudiado algunas piezas de cerá-
mica del Museo Indo-Cubano de Banes y del Museo del
Hombre en la República Dominicana, con deformidades Martínez Lavin8 también presentó figuras de terra-
sugestivas de osteoartritis, síndrome de Ehlers-Danlos e cota y huesos con cambios evidentes de osteoartropatía
hipermobilidad articular. Estas piezas pertenecieron a la hipertrófica. García Kutzbach9 examinó huesos de en-
cultura taína, que floreció entre los siglos X y XV d.C. y tierros del área del Petén y San Agustín Acasaguastlan
que fueron los pobladores de las islas del Caribe. De ellos se en el Museo de Arqueología y Etnología de Guatemala,
conoce muy poco, pero se estima que su población en Cuba y descubrió la presencia de erosiones óseas que podrían
era de 100.000 a 150.000 a la llegada de los españoles, representar erosiones por artritis reumatoide; también

Fig u r a 1 4 . 2 . Huesos metacarpianos de un esqueleto maya, de

un entierro del área de San Agustín Acasaguastlan, 300 años D.C.,
Museo de Etnología y Arqueología, ciudad de Guatemala. Muestra
claras erosiones paraarticulares, pero el resto de los huesos están
bien conservados.

Fi g ura 14.1. Muestra el rubbing de Merle Greene Robertson de

una figura articulada de una estela de bilbao, El Baúl, Santa Lucía
Cotzumalhuapa en la costa sur de Guatemala. Monumento XIII,
Museum para Volkerkunde, Alemania. En esta figura podemos
apreciar claramente las articulaciones de rodillas y codos, cultura
zoque mixque (pre-maya).

[140]
 Historia de la
reumatología precolombina
informan de figuras de barro con cambios representativos únicamente desde hace 5.000 años, cuando se cuenta con
de osteoartritis y espondilitis tuberculosa (figuras 14.2, documentación escrita.
14.3 y 14.4). El desarrollo de nuestra especialidad ha sido muy len-
Lamentablemente, los climas húmedos y cálidos del to y la reumatología moderna no llega todavía al primer
Caribe y los bosques húmedos del área mesoamericana centenario. William Cullen (1712-1790), en 1776, clasifi-
no han permitido la conservación de cuerpos completos, caba las enfermedades reumáticas en:
como en el caso del Perú, Colombia y Chile10, así que, I. Gota:
en mesoamérica, sólo contamos con restos óseos para a) regular
su estudio. b) irregular
Por otro lado en Suramérica (Colombia, Perú, Ecua- 1) atónica
dor y Chile, principalmente), se han podido estudiar 2) retrocedente
momias bien preservadas, incluso una momia peruana 3) mal localizada
en el Museo de Ica de la cultura huari correspondiente II. Reumatismo:
a una niña de 14 años de edad, aproximadamente, que a) agudo
parece presentar evidencia histopatológica que podría b) crónico
corresponder a lupus eritematoso sistémico.10 Ésta se- En cuanto a nuestro continente, la reumatología está
ría, entonces, la paciente más antigua conocida con esta tomando progresivamente su merecido lugar como la
enfermedad. disciplina de la medicina dedicada a la prevención, el
diagnóstico precoz y el tratamiento de las enfermedades
Conclusión reumáticas. Por eso, es importante continuar investigan-
Podemos concluir que las enfermedades reumáticas, do cuáles son las enfermedades reumáticas prevalecientes
al igual que muchas otras enfermedades que afectan al en la actualidad y tratar de conocer cuáles fueron las afec-
ser humano, han producido sufrimiento e incapacidad a ciones reumáticas que afectaron a nuestros antepasados,
todas las razas en todos los confines de nuestro planeta mediante el estudio de las fuentes de información que
a través de los tiempos. poseemos: la cerámica precolombina y los restos huma-
El hombre moderno (Homo sapiens) data de alrededor nos de entierros de nuestros ancestros. Todo esto para
de 3 millones de años, pero conocemos de su historia poder entender mejor cómo se manifestaron y cómo se

Fi gura 14.3. Vértebra dorsal de un esqueleto en un entierro en

Uaxactun Peten, periodo clásico (300 a 700 d.C.), Museo de Etnología
y Arqueología, ciudad de Guatemala. Obsérvense los osteofitos
horizontales (enfermedad de Forestier o DISH).

Fi gura 14.4. Figura de barro con deformidad de la columna dorsal,

sugestiva de espondilitis tuberculosa (mal de Pott). Colección privada
de R. Herrera Llerandi, periodo preclásico, finca El Baúl, Santa Lucía
Cotzumalguapa, Costa Sur de Guatemala.

[141]
clasificación y epidemiología de las enfermedades reumáticas
continúan manifestando las afecciones del sistema loco- Sin embargo, a pesar de todos estos limitantes, pode-
motor en las Américas. mos concluir que existen suficientes hallazgos paleopato-
Es evidente que nuestra prehistoria es pobremente lógicos para asegurar que las enfermedades reumáticas
conocida, por falta de documentación escrita. Lógi- han estado presentes en nuestro continente desde tiempos
camente, como el hombre americano es el más re- inmemoriales, al igual que en el resto del planeta.
ciente, deberíamos poseer mayor información de su En el caso de la artritis reumatoide, aún no conta-
desarrollo en el continente, pero la intervención de la mos con evidencia concreta, pero creemos que existió en
Conquista, entre otros factores, ha oscurecido nuestro nuestro continente mucho antes que las descripciones de
pasado. finales del siglo XIX en Europa.

[142]
 Historia de la
reumatología precolombina
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[143]
 T ERCER A SECCIÓN

Evaluación
del paciente
r eum ático

[145]
L os diez capítulos de esta sección nos presentan la manera de hacer el diagnóstico en
reumatología; los cuatro primeros tratan sobre los aspectos clínicos y los otros seis, sobre los
diferentes procedimientos diagnósticos.
Por fortuna, el diagnóstico de la mayoría de las enfermedades reumáticas es
fundamentalmente clínico y se basa en una excelente historia y un minucioso examen físico
que debe incluir una detallada exploración del sistema músculo-esquelético, puesto que en la
evaluación del paciente reumático se requieren destreza clínica y un buen conocimiento médico
con sólidas bases de anatomía.
Consecuente con lo mencionado, quiero destacar lo enunciado por Juan Canoso en su
excelente capítulo Examen clínico del paciente reumático: “… que alto nuestro oficio que nos
brinda la oportunidad de combinar el ejercicio intelectual más elevado de la ciencia médica, la
medicina interna, con la precisión anatómica de los síntomas regionales”.
Obtener una buena historia es un arte y es la parte más importante en la evaluación de la
patología músculo-esquelética. Durante la primera entrevista es, también, muy importante
establecer una buena relación con el enfermo con el propósito de identificar sus problemas,
evaluar la actividad de la enfermedad y definir el mejor programa terapéutico.
Si bien los síntomas más relevantes de las enfermedades reumáticas son dolor, rigidez,
limitación de la función y fatiga -esta última, principalmente, como componente de una
enfermedad generalizada-, el dolor suele ser el principal motivo de consulta. Por tanto, es
crucial identificar su origen (articular, periarticular, óseo, neurológico o vascular) y, también, el
tipo de dolor: inflamatorio o no inflamatorio o mecánico.
Es importante reconocer que, con frecuencia, las entidades músculo-esqueléticas presentan
hallazgos sistémicos e, igualmente, ciertos procesos sistémicos tienen síntomas reumáticos. Esto
resalta la importancia de la revisión de los diferentes sistemas.
Si bien varias enfermedades reumáticas se pueden presentar en forma monoarticular y con el
transcurso del tiempo evolucionan a una forma poliarticular como puede suceder, en ocasiones,
en la artritis reumatoide, la monoartritis es una presentación clásica; los microcristales,
diferentes gérmenes y el trauma son los causantes de la gran mayoría de los casos agudos; sin
embargo, se acepta que cualquier proceso sinovial inflamatorio se debe considerar infeccioso
hasta que no se demuestre lo contrario y es indispensable hacer una punción articular
para el examen adecuado del líquido (ojalá, el propio reumatólogo) en busca de gérmenes y
microcristales, de hecho, los dos exámenes más importantes en el análisis del líquido sinovial.
En presencia de una monoartritis, el enrojecimiento es un signo que sugiere infección o artritis
inducida por microcristales. En un paciente con lupus eritematoso sistémico, la aparición de una
monoartritis sugiere infección u osteonecrosis. En las monoartritis crónicas, con frecuencia, no
se encuentra la causa y es necesario el estudio histológico.
La presentación poliarticular es la más común y ocurre en una gran variedad de procesos
inflamatorios y no inflamatorios; el compromiso simétrico es más frecuente en la artritis
reumatoide y las espondiloartropatías suelen ser asimétricas.
La acción subsecuente es el análisis de los paraclínicos, que debe ser lógico y razonable,
con base en los hallazgos obtenidos en la historia y la exploración física. Los exámenes de
laboratorio, no necesarios en todos los pacientes, pueden confirmar o descartar la impresión
diagnóstica y, también, suelen ser de utilidad en el seguimiento de los pacientes y para
determinar el pronóstico de la enfermedad.
De los exámenes especiales, debemos destacar el anticuerpo antipéptido citrulinado cíclico
(anti-CCP), recientemente disponible en muchos laboratorios; es un marcador muy específico

[147]
 de la artritis reumatoide (96%) y, además, permite hacer el diagnóstico temprano y sirve para
predecir las erosiones articulares. Creo que en el futuro puede remplazar al factor reumatoide
clásico.
El reumatólogo avezado debe saber interpretar radiografías simples, ultrasonografía,
tomografía computarizada, resonancia magnética y algunos estudios gammagráficos, máxime
cuando, con frecuencia, la lectura radiológica no es muy precisa.
Ciertamente muchos pacientes no requieren estudios imaginológicos pero, en algunos casos,
son indispensables para corroborar nuestra impresión diagnóstica y también para evaluar
la progresión del proceso inflamatorio (erosiones y daño articular). Las diferentes entidades
reumáticas presentan un patrón radiográfico característico, distinto en cada padecimiento;
también se conoce la predilección de los distintos procesos reumáticos por afectar ciertos
grupos articulares y respetar otros.
Si bien la radiografía convencional es suficiente en muchos casos como ayuda diagnóstica,
en ocasiones se requieren estudios más avanzados con mayor sensibilidad y especificidad,
como el ultrasonido, la tomografía computarizada, la resonancia magnética o la gammagrafía.
Obviamente, los costos y la necesidad de un personal muy capacitado desde el punto de vista
técnico y de adecuada interpretación de los estudios, son aspectos limitantes de consideración.
Finalmente, en reumatología es fundamental hacer el diagnóstico temprano y preciso y esto
depende de la habilidad del médico; los exámenes de laboratorio y los diferentes estudios de
imágenes pueden orientar o confirmar la impresión clínica, pero por sí solos hasta carecen de
utilidad e, inclusive, pueden causar confusión si no están respaldados por una buena historia y
un pormenorizado examen físico.
j av i e r m o l i n a l .

Lecturas recomendadas
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Guidelines. Guidelines for the initial evaluation of the adult patient with acute
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[148]
15
historia clínica del paciente
reum ático
María Constanza Latorre M.

L a historia clínica es la principal herramienta con la

que cuenta el médico para lograr realizar una aproxima-
en la realización de la historia clínica de un paciente en
el que se sospecha enfermedad reumatológica.
ción diagnóstica que, posteriormente, será confirmada
mediante la utilización de las ayudas paraclínicas y, de E t a pa s de l a c ons u lt a
acuerdo con ellas, se dará inicio a la terapia, farmacológi- Cuando se realiza la consulta existen varias etapas
ca y no farmacológica. Además, el clínico puede conocer, en las cuales se plantea en forma directa o indirecta la
durante el proceso de la entrevista, información acerca relación entre el médico y su paciente, desde una fase
de la percepción que tiene el paciente sobre sus síntomas, preliminar de consulta hasta la conclusión con la ins-
los diferentes factores que puedan influir en su bienes- tauración del tratamiento y el seguimiento en el tiempo
tar, sus dudas e inquietudes, lo que permite constituir (tabla 15.1).
una relación médico-paciente que hará posible establecer
una comunicación abierta, con una atención integral de Eta pa pr eli m ina r
todos los factores que puedan estar involucrados en la En esta primera fase, el paciente realiza una identifi-
enfermedad.1,2 cación de algunos síntomas que implican la pérdida de la
Es de tal importancia la consulta que, recientemente, salud y lo llevan a consultar, algunas veces, directamente
se realizó un estudio para identificar los factores que in- al reumatólogo y otras, primero a medicina general, me-
fluyen positivamente en la percepción de la vida del pa- dicina interna e, incluso, al ortopedista, lo cual genera
ciente con artritis reumatoide, entre los cuales se encontró incertidumbre en cuanto a su diagnóstico y aumenta los
que uno de los principales es la consulta médica, inclu- niveles de ansiedad, e incrementa la percepción de la sin-
yendo la información suministrada, la retroalimentación, tomatología, especialmente el dolor.4,5
la confianza, la empatía y el acceso al especialista.3
Por otra parte, en la actualidad y gracias a los avances Eta pa inici a l
en la tecnología, es cada vez más frecuente la utilización En este momento se hace la primera aproximación para
de medios electrónicos para la realización de la historia establecer la relación médico-paciente. Se basa en la capa-
clínica por medio de complejos programas que, en teo- cidad de observar y escuchar atentamente lo referido por
ría, optimizarían el tiempo utilizado por el médico para el paciente, prestando especial atención a los detalles que
la consulta. Sin embargo, debemos tener en cuenta que se presentan en este primer encuentro, los que se podrán
el contacto con el paciente, el tipo de interrogatorio, la utilizar como información complementaria a la expresada
forma de preguntar, el lenguaje utilizado, la actitud, etc., en forma verbal por el paciente, como el aspecto general,
son determinantes definitivos en el éxito de la obtención la actitud, la postura, el lenguaje utilizado, las limitaciones
de la historia clínica.4,5 en los movimientos, los acompañantes, etc.6
A continuación realizaremos un análisis de las dife- El proceso de esta relación afecta al paciente y al mé-
rentes etapas del proceso de la consulta y una descripción dico, ya que en toda relación humana incide el encuentro,
de los principales tópicos que se deben tener en cuenta implica un trato de complementariedad, de características
[149]
evaluación del paciente reumático
T a b l a 1 5 .1 . E t a p a s d e l a c o n s u l t a

E t a p a d e l a c o n s u l t a P a p e l m é d i c o - p a c i e n te C a r a c te r í s t i c a s

Preliminar Médico: pasivo Búsqueda, incertidumbre

Paciente: activo
Inicial Médico: encuadre Observar, escuchar variables fijas predeterminadas
Paciente: activo
Central Médico ↔ paciente Interrogatorio: anamnesis, y examen físico
Final Médico ↔ paciente Análisis, explicación y conclusión

complejas y cambiantes entre las personas que participan Figura 15.1. R e l ac i ó n m é d i co - pac i e n t e
en ella; es de utilidad tener en cuenta estas particularida-
3ISTEMADESALUD
des para el manejo posterior de la consulta. Durante este
proceso se presenta el denominado “encuadre”, el cual
cuenta con variables fijas que regulan la situación, tales
como el horario, la localización del sitio de la consulta, la
forma de pago, etc. Estas características son parte de un
0ACIENTE 2EUMATØLOGO
sistema cerrado en el cual las alteraciones conducen a la
“ruptura del encuadre” y producen reacciones negativas,
bien sea por parte del reumatólogo o del paciente.6,7
Si se produce esta situación de ruptura, se recurre a su
reconocimiento e identificación “de lo que me pasa a mí y
al otro”, con base en el concepto de empatía, con el fin de &AMILIA

reestablecer las condiciones bajo un nuevo ordenamiento

del encuadre, lo cual permite utilizar en forma integrada Para el paciente, los interrogantes pueden ser diferen-
los aspectos formales (orden establecido) y la modalidad tes ya que, frecuentemente, espera que se le aclare qué es
afectiva para relacionarse con el paciente. Este abordaje lo que está mal en su organismo: ¿por qué le pasa esto?,
de la situación permite que el encuadre pueda pasar a ser ¿cuál es su causa?, ¿se relaciona con alguna costumbre,
un sistema abierto, dinámico y adaptable a las condicio- como tipos de alimentos, o es hereditario?, ¿se va a cu-
nes específicas de la consulta.5-7 rar?, ¿recibirá los mejores tratamientos?
Durante este proceso, el motivo de consulta debe ser En ocasiones, existen divergencias entre las expectati-
el nexo de unión entre el profesional y el paciente, y se vas del médico y las del paciente, lo cual genera conflicto
deben obtener otras características propias de cada uno en la relación. Es por ello que, durante la consulta, se
de los individuos, como la historia familiar y personal, las deben aclarar estos tópicos con el fin de evitar en lo po-
experiencias previas, las ideologías, la escolaridad y otros sible que esta diferencia impida un desarrollo adecuado
factores que se deben integrar en la forma más armónica de la consulta. 8-10
posible, tales como las políticas estatales en salud, los
familiares, los amigos, otros profesionales de la salud, etc. Eta pa cent r a l
Es por ello que del manejo óptimo de cada una de ellas En esta etapa se inicia la entrevista orientada, en la
se deriva el éxito de la consulta6,7 (figura 15.1). cual se debe realizar inicialmente un interrogatorio básico
En este momento, un aspecto importante que se plan- enfocado a identificar los principales síntomas asociados
tea implícitamente es la finalidad de la consulta, tanto con el sistema músculo-esquelético, como dolor, rigidez,
para el médico como para el paciente. Para el médico, sus deformidad, pérdida funcional articular, edema, fatiga,
objetivos pueden ser detectar los síntomas, determinar su fiebre, pérdida de peso, etc., y encontrar su relación con
causa, realizar un diagnóstico, establecer su pronóstico otros factores que pueden estar coexistiendo, tales como
y, en consecuencia, instaurar un tratamiento tomando edad, trauma, otras enfermedades como diabetes melli-
en cuenta las posibles complicaciones y controlando las tus, enfermedad arterioesclerótica, hipertensión arterial
quejas del paciente. Puede tratarse de un paciente con sistémica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
una patología considerada como un caso interesante hipotiroidismo, alteraciones psicológicas y dificultades
por su baja frecuencia o algunos casos sin posibilidad familiares o sociales (tabla 15.2).
de tratamiento farmacológico que pueda controlar los Por medio de esta exploración preliminar, de acuer-
síntomas. do con los síntomas, se pueden discriminar diferentes
[150]
 Historia clínica del paciente reumático
grupos sindromáticos en el paciente con enfermedad camentos de tipo analgésico y antiinflamatorios no este-
reumatológica, como los siguientes: roideos y no conlleva mayores alteraciones en el estilo de
• Enfermedades inflamatorias músculo-esqueléticas: vida del individuo.9,11,12 El dolor crónico se relaciona con
artritis reumatoide, artritis gotosa, espondiloartropatía enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide;
seronegativa. usualmente desencadena una serie de alteraciones en las
• Alteraciones mecánicas o periarticulares: acorta- actividades cotidianas, como interferencia en el trabajo, el
miento de una extremidad, bursitis, tendinitis. sueño, las actividades recreativas, las relaciones familiares
• Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso, e, incluso, en la autoestima del individuo, que generan
síndrome de Sjögren, polimiositis, síndrome antifosfo- ideas de minusvalía y cambios en el comportamiento, a
lípido. tal punto, que Morse, en 1983, denominó el dolor crónico
• Enfermedades óseas: osteoporosis, osteomalacia. como “la enfermedad de las D”: doctores, drogas, desuso,
• Enfermedad músculo-esquelética secundaria a en- depresión, discapacidad, dependencia y demostración de
fermedad no reumática: hipotiroidismo, diabetes melli- dolor, lo cual describe las alteraciones que se observan en
tus, hemocromatosis. estos pacientes. Por lo tanto, el manejo del dolor crónico
• Alteración funcional: depresión, ansiedad. implica un equipo multidisciplinario en el que se deben
• Síntomas de causa no aclarada. manejar aspectos físicos, psicológicos, sociales y labora-
les, pues el paciente con dolor crónico es uno de los más
Sintomas principales complejos de manejar. El caso típico es el dolor crónico
asociado con fibromialgia.11,12
Dolor. Es el motivo de consulta más frecuente. Por lo Otra de las preguntas para identificar las caracterís-
tanto, el interrogatorio está dirigido a determinar todas ticas del dolor es el sitio donde duele. Esto permite clasi-
las características que puedan orientar el diagnóstico ficarlo en localizado (bursitis, tendinitis) o generalizado
clínico (tabla 15.3). (fibromialgia, polimialgia reumática) o irradiado, si sigue
Una de las primeras preguntas es cuándo se inició, lo trayectos que correspondan a dermatomas (el caso de las
cual nos permite clasificarlo en agudo o crónico. El dolor compresiones nerviosas). Además, permite establecer si
agudo, cuya duración es menor de un mes, se relaciona es articular o extraarticular. En el primer caso, es impor-
principalmente con trauma, infecciones o artropatía por tante determinar si el compromiso es: monoarticular, que
cristales, como en la gota cuyo inicio generalmente es sugiere la posibilidad de origen infeccioso o por cristales,
súbito; en general, se controla rápidamente con medi- como en la gota; oligoarticular, cuya asociación más fre-
cuente es con las espondiloartropatías; o poliarticular,
que puede ser simétrico, como en la artritis reumatoide,
Ta b l a 15 . 2 . P r i n c i pa l e s s í n t o m a s e n e l el lupus eritematoso sistémico o el síndrome de Sjögren,
p a c i e n te r e u m a t o l ó g i c o o asimétrico, como en la osteoartritis.9,11,13,14
S í n t o m a s C a r a c te r í s t i c a s Otro aspecto importante del dolor es determinar cuá-
Dolor Agudo o crónico les son los factores que lo desencadenan. Entre ellos uno
Mecánico, inflamatorio de los más frecuentes es el reposo prolongado que sugiere
Neuropático dolor de tipo inflamatorio, como en la artritis reumatoide;
Rigidez Matinal el que aparece con el ejercicio, o sea, el dolor de tipo me-
Posterior a reposo cánico, se presenta en la osteoartritis o el trauma.13-15
Edema o tumefacción Localizado Es básico determinar el patrón del dolor, preguntando
Generalizado si es continuo, intermitente, o tiene otras características
Deformidad Articular, extraarticular (sensación de quemadura, corrientazo, enfriamiento, etc.)
Debilidad Proximal que permiten inferir que existe compromiso neuroló-
Distal gico. El dolor de predominio nocturno que aparece en
Mixta reposo puede corresponder a tumores o enfermedad de
Fatiga Permanente Paget.11,12
Intermitente (en la mañana o tarde) Con el fin de evaluar en forma global esta percepción
Limitación de movimiento Localizado del paciente, se pueden utilizar cuestionarios como la
Generalizado escala de dolor MacGill16 en la que el paciente seleccio-
Síntomas cutáneos Fenómeno de Raynaud, fotosensibilidad na palabras descriptivas que caractericen su dolor, tales
Síntomas inespecíficos Sistémicos: fiebre, pérdida de como punzante, quemante, congelante, sofocante, que
peso, astenia produce náuseas, torturante, etc.; éstas se dividen en 20
categorías, separadas en tres dimensiones: sensorial, de
[151]
 evaluación del paciente reumático
T a b l a 1 5 . 3 . C a r a c te r í s t i c a s d e l d o l o r
la 1 a 10; afectiva, de la 11 a 15; valorativo, 16, y miscelá-
neos, de la 17 a 20; finalmente, se describe la intensidad C a r a c te r í s t i c a De s c r i p c i ó n

Tiempo de evolución Agudo

del dolor de 0 a 5. Esta forma de evaluación permite de-
Crónico
terminar el componente orgánico y el psicológico que
Localización Localizado
tenga el dolor.16
Generalizado
También es importante establecer de una forma se-
Articular o extraarticular
micuantitativa la intensidad del dolor, utilizando escalas
Articular Monoarticular
análogas visuales. Se puede emplear una línea sobre la
Oligoarticular
cual el paciente hace una marca de acuerdo con la in-
Poliarticular
tensidad del dolor. En este tipo de instrumentos algunos
Tipo de dolor Inflamatorio
utilizan la línea con una numeración de 0 a 100, otros, de
Mecánico
0 a 10, o la escala de Likert, en la cual el dolor es calificado
Neurológico (localizado o irradiado)
por el paciente y por el médico como ninguno, leve, mo-
Intensidad Leve, moderado, grave
derado o grave. En otras, la línea se va engrosando para
Escala análoga visual
indicar el incremento de la intensidad. En otros casos se
Factores precipitantes Trauma, duelo, infecciones
utilizan colores desde el azul (sin dolor) hasta el rojo (el
Síntomas asociados Fiebre, debilidad, depresión, alteración
dolor más intenso) o, incluso, se han usado caricaturas
del sueño
con expresiones de sonrisa o de lágrimas; éstas se utilizan
Consecuencias Limitación en actividades
especialmente para los niños (figura 15.2).17-19
laborales, familiares, sociales
También se debe interrogar el efecto del dolor en las
actividades de la vida diaria, el grado de actividad que
permite, la incapacidad para realizar el trabajo, las reper-
cusiones en los ingresos, si existen litigios pendientes, la Figura 15.2. Esc al as de dolor

alteración en las relaciones familiares, los cambios en el

A%SCALAANÈLOGAVISUAL
comportamiento, las experiencias previas de dolor, tanto
propias como en los familiares cercanos (enfermedades  
crónicas).8,9,11
B%SCALADE,IKERT

.INGUNO ,EVE -ODERADO 'RAVE

Rigidez. Este es uno de los síntomas que puede presentar
mayor dificultad en el interrogatorio ya que muchas veces C%SCALAGRÈFICA
el paciente puede confundir esta sensación con el dolor.
Por lo tanto, se debe aclarar o explicar que es la sensación
de entumecimiento, tiesura, tirantez o tensión, y es muy 3INDOLOR -ÈXIMODOLOR
importante el momento cuando aparece y su duración
(tabla 15.4). Si la rigidez se presenta en las mañanas y su
duración es prolongada, mayor de una hora, indica que
es secundaria a enfermedades inflamatorias sistémicas T a b l a 1 5 . 4 . I n te r r o g a t o r i o a c e r c a d e l a r i g i d e z

(artritis reumatoide). Algunos pacientes refieren una P r e g u n t a De s c r i p c i ó n

gran dificultad para los movimientos en la mañana, con Localización Muscular o articular
incapacidad para levantarse, y tienen que girar el cuerpo Localizada o generalizada
hasta el borde de la cama; esto se presenta especialmente Horario Matinal
en los pacientes con polimialgia reumática. Cuando la Posterior a reposo diurno
rigidez se presenta posterior al reposo, en el transcurso Duración Horas o minutos
del día, y tiene una duración corta, minutos, se asocia Factores precipitantes Reposo prolongado, posturas
con entidades como la osteoartritis.8,9,12

Tumefacción y deformidad. Estos síntomas se presentan ten síntomas asociados como dolor, fiebre o incapacidad
en las articulaciones en forma localizada, con compro- funcional.8,20
miso de sólo un grupo articular, como en la osteoartritis,
o en forma generalizada, más frecuente en la artritis reu- Debilidad. Otro síntoma referido por el paciente reu-
matoide. Es importante preguntar acerca de un trauma matológico es la debilidad muscular, (tabla 15.5) mani-
previo, si la presentación fue gradual o súbita y si exis- festada por dificultad para realizar algunos movimien-
[152]
 Historia clínica del paciente reumático
tos, como subir escaleras, elevar los brazos, levantarse T a b l a 1 5 . 5 . I n te r r o g a t o r i o a c e r c a d e l a d e b i l i d a d
de una silla sin brazos, etc. Es importante determinar si P r e g u n t a De s c r i p c i ó n P a t o l o g í a a s o c i a d a

esta pérdida de la fuerza es de predominio proximal por- Localización Proximal Miopatía inflamatoria,
que estos síntomas se pueden relacionar con alteracio- miastenia gravis
nes musculares, como en las miopatías inflamatorias y Distal Neuropatía
la miastenia gravis (en esta última se presenta, también, Mixta Vasculitis
compromiso ocular y de los músculos respiratorios). Horario Permanente Miopatía inflamatoria
Cuando la debilidad es de predominio distal se asocia En las tardes Miastenia gravis
con polineuropatías aunque, en algunos casos, pueden Factores Ejercicio Miastenia gravis
presentarse tanto el compromiso proximal como el dis- precipitantes
tal simultáneamente, como en las miopatías y compro- Síntomas Lesiones cutáneas Miopatías inflamatorias
miso neurológico asociado con vasculitis.20,21 asociados (heliotropo, Gottron)
Parestesias Vasculitis
Fatiga. Este es uno de los síntomas más frecuentes en las
enfermedades reumáticas ya que se presenta como con-
secuencia del proceso inflamatorio sistémico, además tran en algunas entidades como la artritis reumatoide,
del dolor que puede producir alteración en el patrón del especialmente en las superficies extensoras; los tofos go-
sueño, y en algunos pacientes se presenta concomitante- tosos, producto de la acumulación de cristales de urato
mente con síntomas de depresión. Característicamente, monosódico; y, las úlceras en los miembros inferiores,
en enfermedades como la artritis reumatoide y el lupus de bordes bien definidos, con centro limpio, refractarias
eritematoso sistémico, la fatiga es un síntoma que indica al tratamiento, se relacionan con vasculitis de vasos de
actividad de la enfermedad y, usualmente, se asocia con pequeño y mediano calibre.22
otros síntomas y elevación de la velocidad de sedimenta- También son frecuentes, como motivo de consulta,
ción globular, la proteína C reactiva y otros reactantes de la sequedad de los ojos (xeroftalmía), la sequedad de la
fase aguda. Se presenta en la mañana o en el transcurso boca (xerostomía) y el agrandamiento de la parótida en
de las actividades diarias y mejora con el reposo y con el los pacientes que cursan con síndrome de Sjögren.
tratamiento de la enfermedad de base. En el sistema nervioso, los síntomas más frecuente-
La fatiga que se presenta asociada con la fibromialgia y mente referidos son: la cefalea tipo migraña -de difícil
la depresión es continua y no mejora con el reposo. En los manejo-, los síndromes convulsivos, el extrapiramida-
pacientes con polimialgia reumática, la fatiga se instaura lismo (corea, temblor), los eventos cerebrovasculares is-
rápidamente y cede con el inicio del tratamiento.8,20 quémicos, las alteraciones afectivas (depresión, labilidad
emocional, ansiedad), las perturbaciones cognitivas (in-
Limitación de los movimientos. La pérdida de la fun- cluso, psicosis) y la mono o polineuropatía, entre otros.
cionalidad es otro de los síntomas importantes en las Estos cuadros clínicos se relacionan, en general, con el
enfermedades músculo-esqueléticas. Esta alteración lupus eritematoso sistémico, vasculitis y el síndrome an-
funcional se puede presentar en forma transitoria por tifosfolípido, aunque eventualmente se pueden encontrar
un evento inflamatorio agudo, tanto articular como en otras entidades.23,24
muscular, o ser definitiva cuando ha progresado hasta Otros síntomas que acompañan diversas enfermeda-
comprometer gravemente la articulación o por atrofia des reumatológicas son de origen gastrointestinal, como
muscular importante.8 las alteraciones de la motilidad esofágica manifestadas
por disfagia alta, media o baja, que se presentan princi-
Síntomas sistémicos. Son los síntomas asociados con palmente en la escleroderma, la polimiositis y el síndro-
manifestaciones sistémicas como pérdida de peso, aste- me de Sjögren. El compromiso gástrico, caracterizado
nia, adinamia, anorexia y fiebre prolongada, que usual- por epigastralgia o episodios de hemorragia de las vías
mente son crónicos y deterioran el estado general del digestivas, puede ser secundario a los medicamentos ad-
paciente. ministrados, como los antiinflamatorios no esteroideos.
Otros síntomas, por los cuales el paciente consulta, En algunos pacientes, la consulta puede ser por icteri-
comprenden un amplio espectro de manifestaciones cia, ante lo cual se debe analizar si el origen es hepático
cutáneas como fenómeno de Raynaud, calcinosis, foto- (hepatitis autoimnune, cirrosis biliar primaria) o extra-
sensibilidad, equimosis, petequias y sequedad de la piel hepático, como es el caso de la anemia hemolítica au-
(xerodermia), que pueden cursar con enfermedades como toimnune. Otras manifestaciones como diarrea crónica,
la escleroderma, el lupus eritematoso sistémico o el sín- síndrome de mala absorción, rectorragia o enterorragia,
drome de Sjögren; los nódulos subcutáneos se encuen- se presentan con mayor frecuencia en las enfermedades
[153]
evaluación del paciente reumático
inflamatorias intestinales como la colitis ulcerativa y la algunos casos, como el de alergia a las sulfas, se deben te-
enfermedad de Crohn.25-28 ner en cuenta los medicamentos con reacción cruzada.
También la consulta puede ser por edema, que puede Medicamentos. Algunos, como la hidralazina, la pro-
ser localizado (trombosis venosa en el síndrome antifosfo- cainamida, la minociclina, la metildopa y la difenilhidan-
lípido) o generalizado, cuando hay compromiso renal por toína se han involucrado en cuadros de lupus inducido
un síndrome nefrótico o una enfermedad hepática.29 por medicamentos.33
Familiares. En algunos casos, como en la espondili-
Antecedentes tis anquilosante, este antecedente puede ser importante,
En algunos casos, las condiciones que preceden la especialmente en el estudio de lumbalgia en jóvenes y
aparición de los síntomas actuales son la clave para el en la psoriasis.
diagnóstico. Por ello, el interrogatorio de los anteceden- Otro antecedente importante es la presentación de
tes personales y familiares es esencial ya que, algunas osteoartritis nodal, osteoporosis, gota y síndromes de
veces, el paciente puede omitir inicialmente esta infor- hipermotilidad. En algunas familias se puede observar
mación por considerar que no tiene relación. una alta incidencia de enfermedades reumatológicas, tales
Personales patológicos. Es de gran importancia co- como artritis reumatoide, lupus eritematoso y síndrome
nocer los diferentes antecedentes del paciente porque de Sjögren.30
algunos de ellos pueden ser la clave en el diagnóstico Infecciosos. Algunas infecciones virales o bacterianas
actual, por ejemplo: en el caso de convulsiones o trom- se han visto implicadas en la etiopatogenia de las enfer-
bocitopenia de origen sin aclarar cuando se sospecha medades reumáticas, como el síndrome de fatiga crónica,
lupus eritematoso sistémico; el reflujo gastroesofágico la artritis reactiva y el lupus eritematoso.34-36
refractario a tratamiento en pacientes con escleroder-
ma; el dolor lumbar crónico o episodios intermitentes de Etapa final
artritis se asocian a espondiloartropatías; las trombosis Esta es una fase explicativa, en la cual se expone la
arteriales o venosas sin etiología aclarada que podrían conclusión, o sea, el diagnóstico, mediante el análisis y
corresponder al síndrome antifosfolípido.24,25,29 la interpretación de la información suministrada por el
Ginecoobstétricos. Los abortos repetidos, sin causa paciente. En ella se resuelven las preguntas y dudas del
establecida, los episodios de preeclampsia grave o la in- enfermo, aunque algunas veces éste puede no tener clari-
fertilidad no atribuible a causas ginecológicas sugieren dad todavía sobre la información que se ha suministrado
la presencia de síndrome antifosfolípido.29 La edad de la o se encuentra tan agobiado que no puede hacer la for-
menopausia y la ausencia de terapia de reemplazo hor- mulación de los interrogantes que tiene.
monal, se relacionan con riesgo de osteoporosis.30 Por tanto, es útil proporcionar una información clara
Tóxicos. El consumo de alcohol se asocia con artritis y precisa, permitir que el paciente tenga tiempo de re-
gotosa y, además, incrementa el riesgo de toxicidad de flexionar y, luego, en una segunda consulta, resolver los
algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no interrogantes que puedan surgir. Es frecuente que, cuan-
esteroides, el metotrexate, la leflunomida y la azatioprina, do el diagnóstico corresponde a una enfermedad poco
entre otros. El tabaquismo se ha relacionado con mayor conocida, el enfermo necesite varias consultas para su
gravedad de algunas enfermedades como la artritis reu- explicación e, incluso, en los pacientes de edad avanzada,
matoide y el lupus.31,32 es necesario contar con el apoyo familiar.3-6
Alérgicos. La presencia de alergia puede asociarse con
algunas vasculitis como el síndrome de Churg-Strauss. En

[154]
 Historia clínica del paciente reumático

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[155]
 evaluación del paciente reumático
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[156]
16
ex a men clínico
del paciente reum ático

Juan J. Canoso

E l reumatólogo experimenta un doble reto en su prác-

tica diaria. Como internista, debe ser capaz de diferenciar
16.2). Y, en una mujer sin examen ginecológico reciente,
palpar las mamas, y en un hombre que no haya tenido un
las enfermedades reumáticas del resto de la patología y, tacto rectal, palpar la próstata. Cuánta satisfacción pro-
como experto en procesos dolorosos regionales, debe porciona y cuánto eleva nuestro perfil como clínicos en-
distinguir los problemas que le competen (aquellos que contrar ese tumor que pasó desapercibido en exámenes
puede aliviar o curar) de cuadros ortopédicos que por su previos. ¡Qué sublime es nuestro oficio que nos brinda
naturaleza requieren un enfoque quirúrgico.1,2 la oportunidad de combinar el ejercicio intelectual más
El examen clínico ha de ser, entonces, completo (sin elevado de la ciencia médica, la medicina interna, con la
dejar áreas sin explorar) y a la vez plástico, extensible en precisión anatómica de los síndromes regionales!
este o aquel aparato o sistema, cuando la historia clínica
y el examen físico básico lo sugieran. Por ejemplo, si una E x a m en cl í nico y musc u lo
paciente no tolera el decúbito horizontal y mejora cuando esquelético bá sicos
se sienta, debiera encenderse el foco rojo y llevarnos, con Para ser exitoso, el examen clínico básico se debe
la espontaneidad del oficio adquirido en duras jornadas efectuar de la misma manera en todos los pacientes, tan-
de estudio, trabajo y reflexión, a observar sus venas del to en los que consultan por un complejo cuadro multi-
cuello y por tanto identificar un galope, un refuerzo del sistémico como en aquellos que lo hacen por un juanete.
segundo ruido pulmonar, un roce pericárdico o un pul- En la exploración no se debe examinar al principio, sino
so paradójico; además, auscultar con atención las bases al final, la zona que duele, por aquello de no dejar de
pulmonares, palpar el hígado buscando crecimiento, contemplar el bosque por la proximidad del árbol, la que
sensibilidad y reflujo y buscar con acuciosidad un ede- evita lo superfluo, lo repetitivo y las rutinas absurdas y
ma periférico. cuyos elementos constitutivos son valorados a la manera
En consecuencia es importante obtener datos adicio- de una escala de Gutman: si esto está bien, el resto del
nales que permiten identificar una insuficiencia cardíaca, sistema ha de estar bien.
una hipertensión pulmonar, una pericarditis o un tapo- El examen clínico básico que el autor efectúa en sus
namiento pericárdico como parte de una enfermedad pacientes tiene un componente general y un componente
reumática o por morbilidad asociada, ya que nuestros musculoesquelético. El examen general incluye peso,
pacientes no son inmunes a otras patologías. Y, si una presión arterial, piel de cara (y después en cada zona
paciente con fibromialgia tiene equimosis en antebrazos explorada), cuello con énfasis en los grupos ganglionares
e hipertensión arterial, que la misma brújula nos lleve a y glándula tiroides, axilas, mamas si la paciente no ha
identificar un cambio en la fisonomía, un cuello de búfalo sido examinada en los últimos 12 meses, auscultación
y una obesidad de tronco; y por tanto, obtener un nivel cardíaca y pulmonar, palpación de abdomen (reparando
de cortisol y una tomografía computarizada abdominal en hígado, bazo, aorta y fosas ilíacas), tacto rectal si el
para diagnosticar un adenoma suprarrenal cuya resección paciente no ha sido examinado en los últimos 12 meses,
cure tanto el Cushing como la fibromialgia (figuras 16.1 y pulsos y reflejos de los cuatro miembros.
[157]
 evaluación del paciente reumático
Figura 16.1. Paciente
de 56 años referida
para evaluación de
fibromialgia de dos
años de evolución.
Su facies, algunas
equimosis de
miembros superiores F i g u r a 1 6 . 2 . Un
y la presencia de año después de
hipertensión sugirieron la extirpación
un síndrome de laparoscópica
Cushing; (con permiso de un adenoma
de la paciente). suprarrenal,
la paciente ha
recuperado su
aspecto habitual y
no tiene fibromialgia
(hasta el momento,
seguimiento de 3
años); (con permiso
de la paciente).

T a b l a 1 6 .1 . E x a m e n m u s c u l o - e s q u e l é t i c o b á s i c o : m a r c h a , p o s t u r a , e x a m e n a r t i c u l a r y e x a m e n m u s c u l a r

1. Marcha y postura Inspección del paciente mientras entra al consultorio, se sienta, se para y gesticula
2. Articulaciones Manos: palmas hacia abajo, estirar los dedos; palmas hacia arriba, (1) flexionar los dedos y (2) tocar con el pulgar
la base del meñique
Muñecas: flexionar, extender, desviar cubitalmente y desviar radialmente
Codos: flexionar, extender, pronar y supinar el antebrazo
Hombros: abducir (en el plano de la escápula), rotar internamente y externamente
Articulaciones temporomandibulares: abrir la boca, protruir la mandíbula, desviar la mandíbula a un lado y al otro
Cuello: flexión anterior y posterior, rotación derecha e izquierda, flexión derecha e izquierda
Columna dorsal: expansión inspiratoria
Columna lumbar: flexión anterior que incluya la maniobra de Schober (*), flexión posterior, flexión izquierda y flexión derecha
Caderas: paciente en posición supina, flexionar cadera y rodilla reteniendo la rodilla opuesta sobre la mesa de examen; con el
muslo a 90º y usando la rodilla como pivote, desviar la pierna hacia fuera (rotación interna) y desviar la pierna hacia adentro
(rotación externa)
Rodillas: flexión ya ha sido investigada; con la mano no dominante todavía en la rodilla, extender la pierna;
buscar crepitación patelofemoral; buscar derrame (**)
Tobillos: flexoextensión, desviación en valgo y desviación en varo
Mediotarsianas: rotación axial del antepié
Metatarsofalángicas: compresión de cada metatarsofalángica entre el índice y el pulgar
3. Examen muscular Flexores de los dedos: apretar los tres dedos medios del examinador
Flexores y extensores del codo: con el codo a 90º, flexionar y extender contra la resistencia del examinador
Abductores del hombro: con los brazos en la horizontal, resistir la presión del examinador
Flexores del cuello: con el paciente acostado, elevar la frente contra los dedos del examinador; con el paciente sentado,
presionar con la mandíbula contra la mano del examinador
Musculatura abdominal: con el paciente acostado, pedirle que se siente
Flexores del muslo: con el paciente acostado, elevar el muslo contra la resistencia del examinador
Flexores plantares del pie: con el paciente acostado, presionar el antepié contra la resistencia del examinador
4. Palpación de puntos (ver capítulo 97 de fibromialgia)
hipersensibles o
fibromiálgicos

* La prueba de Schober estima la elongación lumbar en flexión anterior. Con el paciente de pie, se traza una línea horizontal que una las depresiones
de Venus (las fosas en el tejido graso presentes en ambos lados a unos 3 cm de la apófisis espinosa de L5) y se marca la intersección de esta línea
con la columna lumbar (punto a). Se marca ahora la piel sobre la línea media 10 cm proximal al punto anterior (punto b). Se solicita al paciente
flexionarse al frente con las rodillas extendidas. Un incremento en la distancia (ab) de 5 o más cm indica una movilidad lumbar normal.
** Si hay dolor anterior, busque el signo del roce patelofemoral; si hay derrame, busque un quiste de Baker; si hay derrame o
crepitación, busque inestabilidad lateral, inestabilidad anteroposterior e irregularidad compartamental.

[158]
 Examen clínico del paciente reumático
El examen musculo-esquelético evalúa la marcha y la pulmonar? ¿Hay datos adicionales de un síndrome de
postura -observadas desde que el paciente entró al consul- ansiedad?
torio- más el examen de manos, puños, codos, hombros,
columna cervical, columna lumbar, caderas, rodillas, to- Piel y faneras
billos y articulaciones subtalares, mediotarsianas y meta- El enrojecimiento malar sugiere lupus eritematoso
tarsofalángicas, y finaliza con una evaluación muscular sistémico, pero hay dos entidades que deben excluirse,
somera y la palpación de los puntos fibromiálgicos1,3-5 la rosácea y la dermatitis seborreica. A la primera la dis-
(tabla 16.1). tinguen su distribución en frente, mentón y cuello y las
En cada punto del examen básico puede haber ha- típicas exacerbaciones por las emociones y el alcohol; y,
llazgos que nos enfrentan con una gama de entidades a la segunda, su localización en cejas, puente y lados de
clínicas sin parangón en otras especialidades médicas la nariz y surco nasolabial.
y que requieren un análisis semiológico subsiguiente, o Las induraciones y los surcos cerebriformes sugieren
extensiones, las cuales pueden ser generales o muscu- linfoma, amiloidosis y reticulohistiocitosis multicéntri-
loesqueléticas. ca, aunque en nuestro medio probablemente se trate de
Por ejemplo, si el contexto sugiere una enfermedad una lepra.
multisistémica o infección, se mide la temperatura; si se Por el pelo frontal corto, fragmentado y en tirabuzón,
sospecha vasculitis de grandes vasos o síndrome antifos- más una alopecia arratonada, se sospecha lupus eritema-
folípido, se palpan las arterias temporales y faciales, se toso sistémico. Al observar las uñas, el cuero cabelludo,
auscultan las grandes arterias y se determina la presión los surcos retroauriculares, el ombligo y el surco inter-
arterial en ambos miembros superiores; todos ellos son gluteo, se puede identificar una psoriasis oculta.
ejemplos de extensiones generales. Y no se debe omitir la inspección lateral de las uñas
Por el contrario, si el paciente presenta una limitación ni la palpación del lecho, ya que la disminución del án-
aislada del codo derecho, este hallazgo lleva a profundi- gulo ungular y una consistencia esponjosa del lecho son
zar el examen musculo-esquelético -extensión musculo- componentes precoces del hipocratismo digital (figura
esquelética- para distinguir si se trata de una limitación 16.4).
obstructiva o inflamatoria, y si se tratare de esta última, En la piel de los dedos se encuentra la esclerodactilia,
a la extensión general pertinente, por ejemplo, de piel a veces muy sutil, de la escleroderma, de los síndromes
para identificar una psoriasis oculta. de superposición y de la fibrosis diabética. Si hay pápulas
Por supuesto que el uso de extensiones es espontáneo, en los nudillos (signo de Gottron) y eritema sobre los
inmediato y en muchos casos reflejo; más que un sistema, tendones extensores, se considera la dermatomiositis,
es una forma de interpretar la labor diaria del clínico. Las mientras que la rugosidad y la fisuración en el pulgar
interrelaciones entre el examen clínico y sus extensiones, y el índice (manos de mecánico) sugieren la polimio-
y de las extensiones generales con las musculo-esqueléti- sitis asociada con el anticuerpo anti-Jo1. La inspección
cas, se muestran en la figura 16.3. oftalmoscópica de las asas capilares periungueales pro-
porciona datos diagnósticos adicionales en la dermato-
E x t ensiones del miositis y evidencia concluyente en la escleroderma. Las
e x a men gener a l hemorragias subungueales en astilla sugieren síndrome
antifosfolípido, poliangeítis microscópica, endocarditis
Signos vitales infecciosa y enfermedad ateroembólica.
Fiebre. ¿Es la frecuencia del pulso adecuada a la tem- En la piel de las zonas declives (piernas y regiones
peratura? Y si no lo es, ¿se considerará una fiebre tifoidea glúteas del paciente en cama) se puede encontrar el
en lugar, o además de, una afección multisistémica? púrpura palpable de las vasculitis de pequeños vasos.
Bradicardia. ¿Se trata de un hipotiroidismo o de un Una livedo reticularis es un argumento sólido a favor
bloqueo AV por espondiloartropatía? del síndrome antifosfolípido, pero con la inespecifici-
Taquipnea y componente pulmonar del segundo ruido dad característica de la reumatología es también un
cardíaco acentuado. ¿Hay livedo reticularis, hemorragias hallazgo en el lupus eritematoso sistémico, la panar-
en astilla, insuficiencia venosa u otros datos de síndrome teritis nodosa, la crioglobulinemia y la enfermedad
antifosfolípido que sugieran tromboembolismo pulmo- ateroembólica.
nar? ¿Hay esclerodactilia o edema de manos que sugieran Por último, las úlceras de las piernas son caracterís-
enfermedad mixta del tejido conjuntivo o escleroderma ticas de las vasculitis necrosantes, pero también se ob-
que lleve a considerar hipertensión pulmonar? servan en artritis reumatoide, síndrome antifosfolípido,
Taquipnea y segundo ruido cardíaco normal. ¿Hay enfermedad inflamatoria intestinal crónica y en el fenó-
estertores crepitantes que indiquen edema o fibrosis meno de Lucio de la lepra.
[159]
evaluación del paciente reumático

Extensiones generales

Examen general básico

Examen
musculo-esquelético
básico

Extensiones
musculo-esqueléticas

F i g ura 16.3. Interrelaciones entre la Figura 16.4. Paciente de 62 años evaluado por artralgias de tobillos y muñecas y edema
exploración básica y sus extensiones. distal de piernas de dos meses de evolución. La pérdida del ángulo ungueal y una consistencia
esponjosa del lecho ungueal llevaron a obtener una radiografía de tórax que mostró una masa
paracardíaca derecha de 4 x 5 cm. Broncoscopia: cáncer pulmonar. Tratamiento quimioterápico
y cirugía extensa. No hay evidencias de tumor en el seguimiento de 4 años.

Ojos sinusitis, sugiere síndrome de Wegener; la resequedad

La epiescleritis sugiere artritis reumatoide, policon- y las costras nasales, síndrome de Sjögren y afecciones
dritis, granulomatosis de Wegener y enfermedad infla- que como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reu-
matoria intestinal crónica; la necrosis, el adelgazamiento matoide, la enfermedad mixta del tejido conectivo y la
y los nódulos en la esclerótica sugieren artritis reuma- escleroderma que cursan con Sjögren secundario.
toide, síndrome de Wegener, poliarteritis, tuberculosis,
enfermedad inflamatoria intestinal crónica y sarcoidosis; Boca
la uveítis aguda sugiere espondiloartropatía; las pupilas La resequedad, la retracción de las encías y las caries
irregulares, amiloidosis AL; el cristalino excéntrico, el sugieren síndrome de Sjögren; la macroglosia, amiloido-
síndrome de Marfán; las cataratas, el uso prolongado sis AL, mixedema, acromegalia y linfangioma; las zonas
de glucocorticoides; la panuveítis, la uveítis posterior y induradas y dolorosas, síndrome de Wegener y la lengua
la arteritis de la retina, enfermedad de Behçet (también quemante es sugestiva de candidiasis oral.
hipopión) y enfermedad de Whipple; los exudados al-
godonosos de la retina (exudados blancos avasculares), Cuello
lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, Una glándula tiroides engrosada, nodular o no, en un
retinopatía diabética, insuficiencia renal, tratamien- contexto reumatológico obliga a considerar una tiroiditis
to con interferón e infección por citomegalovirus; las de Hashimoto. La distensión venosa yugular sin colap-
manchas de Roth (hemorragias de la retina con centro so inspiratorio (signo de Kussmaul) sugiere pericarditis
blanco) sugieren candidemia y endocarditis bacteriana constrictiva -la pericarditis está siempre a la vuelta de la
subaguda. esquina para el reumatólogo- por artritis reumatoide,
lupus eritematoso sistémico, tuberculosis, cáncer, uremia
Nariz y senos paranasales o causa desconocida. Se considerará también un tapo-
La perforación del tabique con depresión del puente namiento pericárdico, en el cual durante la inspiración
nasal (nariz en silla de montar) o sin ella sugiere síndrome el pulso arterial se colapsa o el tensiómetro registra una
de Sjögren, artritis reumatoide, síndrome de Wegener, caída de 10 o más milímetros. Las adenomegalias pos-
lepra, uso crónico de vasoconstrictores -especialmente, teriores aparecen en el lupus eritematoso sistémico, el
cocaína (el examen repetido del paciente puede mostrar síndrome de Kikuchi y la rubéola. Un ganglio supracla-
el polvillo blanco revelador de la adicción)- y exposición vicular duro es indicio lamentable de cáncer de mama,
al cromo; la obstrucción nasal, el moco hemático y la pulmón o estómago.
[160]
 Examen clínico del paciente reumático
Tórax La hepatomegalia en un paciente con síntomas arti-
El examen del tórax, incluidas las estructuras pa- culares sugiere hepatitis autoinmune, cirrosis biliar pri-
rietales, es de primordial importancia en la evaluación maria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide,
reumatológica. Por ejemplo: 1) en una paciente con dolor linfoma, amiloidosis AA y AL, síndrome de Budd-Chiari
torácico unilateral, el examen de la piel paravertebral de- por síndrome antifosfolípido y otros estados de hipercoa-
muestra, días después, la erupción típica del herpes zós- gulabilidad o metástasis hepáticas.
ter; 2) en un joven con monoartritis de rodilla, el hallazgo La esplenomegalia se observa en lupus eritematoso
de hipersensibilidad interespinosa (entesitis) dorsal alta sistémico, artritis reumatoide, anemia hemolítica auto-
sugiere una espondiloartropatía; 3) en otro paciente, el inmune, linfoma y amiloidosis AA o AL.
dolor precordial con múltiples evaluaciones negativas y la La palpación y la auscultación de la aorta abdominal
hipersensibilidad manubrioesternal conducen al mismo adquieren una importancia fundamental en el síndrome
diagnóstico; 4) en una anciana con dolor torácico difuso, de Ehlers Danlos, el síndrome de Marfan, la arteritis de
radiografías y proteinograma electroforético normales e Takayasu, la arteritis de células gigantes y el síndrome
hipersensibilidad costal conduce a una gammagrafía ósea de Cogan.
que muestra hallazgos de osteomalacia.
Un roce pericárdico en un contexto reumatológico Genitales externos
sugiere lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide; El examen de los genitales externos se practica cuando
el diagnóstico diferencial incluye síndrome de Sjögren, se considere un síndrome de Behçet (úlceras de pene,
escleroderma, fiebre reumática, infección viral, pericar- vagina y vulva), artritis reactiva (balanitis circinada,
ditis aguda idiopática, infarto agudo del miocardio y, flujo), psoriasis (lesiones en glande), gonococemia (se-
excepcionalmente, una enfermedad intestinal crónica creción purulenta), orquitis uni o bilateral (poliarteritis
inespecífica o una enfermedad de Whipple. nodosa, lepra) y cuando se busca una neoplasia primaria
Los soplos cardíacos orgánicos ocurren en el síndrome en pacientes con nódulos pulmonares o con un posible
antifosfolípido, lupus eritematoso sistémico, espondiloar- síndrome paraneoplásico.
tropatía, policondritis, valvulopatía reumática, calcifica-
ciones valvulares y anomalías valvulares congénitas. Sistema nervioso
Los estertores pulmonares crepitantes indican in- La parálisis facial, uni o bilateral, sugiere sarcoidosis
suficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar intersti- y enfermedad de Lyme, entidades de aparición excepcio-
cial, microatelectasias y bronquiectasias. La matidez a nal en nuestro medio. El nervio trigémino (hipoestesia
la percusión evidencia un derrame pleural por artritis peribucal uni o bilateral) se afecta frecuentemente en la
reumatoide o lupus eritematoso sistémico, o por causas escleroderma y la enfermedad mixta del tejido conectivo.
no reumatológicas tales como insuficiencia cardíaca, El síndrome de Brown, una diplopía vertical por teno-
mixedema, tuberculosis, neumonía bacteriana o viral, sinovitis con acortamiento del oblicuo superior, inclu-
infarto de pulmón, cáncer, quilotórax y procesos sub- ye entre sus causas la artritis reumatoide y la poliartitis
diafragmáticos que incluyen cirrosis hepática con ascitis, crónica juvenil.
pancreatitis, absceso subfrénico y tumores benignos de Las cefaleas causadas por lesiones cervicales altas
ovario (síndrome de Meigs). como la subluxación atlanto-axoidea (artritis reuma-
En fin, un roce pleural puede deberse a lupus eritema- toide, espondilitis anquilosante), el síndrome de la odon-
toso sistémico, artritis reumatoide, tuberculosis, neumo- toides coronada (crowned dens syndrome), las masas
nía, infarto de pulmón o neoplasia. inflamatorias crónicas (causadas, como el anterior, por
cristales de CPPD) y la osteoartritis occipito-atlantoidea
Abdomen y atlanto-axoidea se perciben en la región retromastoi-
El dolor abdominal que se irradia a la espalda se aso- dea/suboccipital. Por el contrario, en lesiones bajas, que
cia con inquietud y obliga al paciente a sentarse, sugiere generalmente afectan los cuerpos vertebrales C4-C7,
pancreatitis, entidad generalmente causada por litiasis el dolor de cuello es posterolateral y se exacerba por la
biliar o alcoholismo, pero que ocasionalmente complica flexión homolateral en la osteoartritis facetaria o unco-
al lupus eritematoso sistémico, el síndrome antifosfolí- vertebral y por la flexión contralateral en las cervicalgias
pido, las vasculitis necrosantes, la insuficiencia renal, la musculares.
hipercalcemia y el uso de azatioprina, diuréticos tiazídi- El signo de L’hermitte, una sensación de descarga
cos, furosemida, contraceptivos orales, ácido valproico, eléctrica o lluvia de parestesias que se extiende a lo largo
paracetamol (fenacetina), salicilatos, AINE e inhibidores de la columna o los miembros con la flexión anterior del
de la ECA, medicaciones todas de uso frecuente en reu- cuello, indica mielopatía cervical. Sus causas incluyen
matología. espondilosis, hernia discal, síndrome antifosfolípido, es-
[161]
 evaluación del paciente reumático
clerosis múltiple, tumores, deficiencia de vitamina B12, erecta con ligera flexión anterior –observen cómo ca-
irradiación espinal o tratamiento con cisplatino. minan los viejos apoyándose en el bastón- orienta hacia
Una ciática debe ser claramente diferenciada del do- una estenosis lumbar (canal estrecho).
lor posterior de pierna por contractura de los músculos
isquiotibiales -hallazgo frecuente en la espondilitis an- Examen articular
quilosante y la espondilolistesis-, la pseudociática del sín- Antes de una descripción más detallada del examen
drome trocantérico y la irradiación del dolor sacroilíaco articular, vale la pena recordar algunos principios se-
y facetario (tabla 16.2). Existe, además, la “maniobra de miológicos fundamentales:
Lasègue invertida” que se explora en la posición prona. 1) En las artritis agudas y en los derrames a tensión,
La maniobra consiste en elevar (hiperextender) la pierna las articulaciones adoptan posiciones antálgicas especí-
afectada. El dolor y las parestesias en la cara anterior ficas para cada articulación. En ellas, la capacidad ar-
del muslo indican radiculopatía de L3/4 o neuropatía ticular es máxima y, la presión intrarticular, mínima
femoral. (tabla 16.3).
2) Mientras que en las articulaciones superficiales
E x t ensiones de l a (por ejemplo, la acromioclavicular) el dolor es local, en
e x plor ación las profundas se percibe distalmente. Así, en la artritis
musc u lo -esqu el ét ic a glenohumeral duele en la región deltoidea y, en la coxo-
femoral, en la ingle, la cara anterior del muslo y, a veces,
Marcha y postura la rodilla.
Un apretón de manos cauteloso, una marcha antálgi- 3) En la artritis duelen todos los extremos de movi-
ca, una ligera flexión anterior del tronco, cuál de los pies miento –el proceso afecta la totalidad del cilindro cap-
apoya el paciente para subir a la mesa de examen, todo sular- mientras que en las bursitis, las tendinitis y otros
se registra y todo cuenta. Si hay síntomas axiales o de procesos de tejidos blandos, el dolor es sectorial.
caderas, es importante medir la longitud de las piernas y 4) En la artritis, los movimientos resistidos son indo-
determinar si hay alteraciones estáticas y dinámicas de la loros mientras que en las tendinitis causan dolor.
columna vertebral. Para medir los miembros inferiores 5) En la artritis, los movimientos activos y pasivos
se utilizan los siguientes métodos: 1) paciente acostado; están limitados por igual. En la tendinitis o la tenosino-
con una cinta métrica se mide la distancia entre la espina vitis, el movimiento activo está limitado pero el mismo
iliaca anterosuperior y el extremo del maléolo medial; movimiento efectuado en forma pasiva no lo está.
2) paciente de pie; se determina la altura relativa de las 6) La detección clínica de los derrames articulares
crestas iliacas. Una diferencia de longitud mayor de 2 cm depende de varios factores: situación de la articulación
por cualquiera de estos métodos es significativa. (superficial o profunda), accesibilidad (toda su circun-
La columna vertebral se examina en la posición erecta ferencia o parte de ella), tamaño de la articulación, re-
y durante la flexión anterior. Si hay escoliosis, al inicio de sistencia de las estructuras capsulares y volumen del
la flexión aparece o se acentúa un abombamiento lumbar derrame. Así, los derrames en las articulaciones inter-
que coincide con la convexidad de la curva. Una postura falángicas distales son muy difíciles de detectar por su

T a b l a 1 6 . 2 . D i a g n ó s t i c o d i fe r e n c i a l d e l a c i á t i c a

C i á t i c a C o n t r a c t u r a d e S í n d r o m e S í n d r o m e

m ú s c u l o s i s q u i o t i b i a l e s t r o c a n t é r i c o facetario o sacroilíaco

Localización Glúteo, Posterior en muslo y Lateral en cadera, Glúteo, muslo

de síntomas muslo posterior, pierna sin llegar a pie muslo y a veces posterior
pierna posterolateral pierna
L5: dorso de pie
S1: maléolo lateral
y planta
Parestesias + (-) (-) (-)
Lasègue + +* (-) (-)
Pérdida de Aquiliano (-) (-) (-)
reflejos (S1)

*falso Lasègue: flexionando la rodilla y dorsiflexionando el pie no se reproducen los síntomas

[162]
 Examen clínico del paciente reumático
Ta b l a 16 . 3 . P o s i c i o n e s a r t i c u l a r e s e s p o n tá n e a s mar, no pueden extenderse. Esto puede indicar rotura
en l as artritis agudas tendinosa o que los tendones se han deslizado a los valles
Metacarpofalángicas: Desviación cubital, semiflexión intermetacarpianos y actúan como flexores. Es muy fácil
Muñeca: Neutra distinguir la rotura del desplazamiento. Se reubican los
Codo: Semiflexión (30-75º) dedos en su lugar original (requiere a veces cierta fuerza)
Hombros: Abducción (30-60º) y se pide al paciente que los extienda. Si lo logra, no hay
Cadera: Flexión (30-65º), rotación externa (15º) rotura tendinosa. Si no, puede tratarse de una rotura ten-
y abducción (15º) dinosa o de debilidad muscular por compresión del nervio
Rodilla: Semiflexión (30-60º) interóseo posterior en la región del codo.
Tobillo: Flexión plantar (15º) Para distinguir entre rotura y debilidad, se le solicita
Astragalocalcánea: Neutra al paciente que pasivamente flexione y extienda (dorsi-
flexión) la muñeca. Normalmente, durante la extensión
pasiva de la muñeca (compruébelo el lector en su mano)
pequeño tamaño y la resistencia capsular. Los de las in- los dedos se semiflexionan y durante la flexión se extien-
terfalángicas proximales, articulaciones más grandes y den. Estos movimientos ocurren porque en extensión
accesibles por sus cuatro lados, se detectan con facilidad. la convexidad palmar de la muñeca acorta los tendones
Los de las metacarpofalángicas, palpables por tres lados, flexores y porque en flexión la convexidad dorsal acorta los
ocupan una posición intermedia. La muñeca muestra los extensores. Si el o los dedos en cuestión no se extienden,
derrames dorsalmente, el codo lateralmente, y el hombro, hay rotura tendinosa.
si el derrame es grande, anteriormente. Las articulaciones
acromioclavicular y la esternoclavicular exhiben poco Muñecas
los derrames por estar semiocultas y por la densidad de Si el examen básico muestra restricción o dolor, se
su cápsula. oprime el dorso de la articulación. La hipersensibilidad
Los derrames coxofemorales no son accesibles en es un dato diagnóstico valioso en la sinovitis de la muñeca.
el examen físico y requieren, para su demostración, de Si el paciente ha mencionado parestesias nocturnas de la
métodos de imagen, en especial, el ultrasonido. Los de- mano, se efectúan las maniobras de Tinel y de Phalen.
rrames de rodilla flanquean la rótula a la manera de una La maniobra de Tinel consiste en percutir con suavidad
U invertida, los de tobillo son anteriores y los de las me- el nervio mediano a su entrada en el canal del carpo. El
tatarsofalángicas son dorsales. sitio es fácilmente identificable ya que el mediano transcu-
Para el reumatólogo es fundamental aprender a rre entre los tendones del palmar largo y del flexor radial
apreciar derrames pequeños cuya aspiración es parti- del carpo y el límite proximal del retináculo flexor está
cularmente útil en el diagnóstico de las artropatías por indicado por el pliegue de la muñeca.
microcristales. En la maniobra de Phalen las muñecas se mantienen
flexionadas por un minuto. La aparición de parestesias
Manos en el pulgar, el índice y el medio es diagnóstica de un
El examen básico indicará si algún dedo se flexiona síndrome del túnel del carpo (ver el capítulo 95).
incompletamente o si hay déficit de oposición. Si algún Un dato útil adicional es un abultamiento del canal
dedo no llega a la palma, el siguiente paso es determinar del carpo que asciende algunos centímetros a lo largo del
si el problema es tendinoso (con ayuda, hace contacto) o flexor cubital del carpo (signo de la salchicha). Cuando
articular (a pesar de la ayuda no hace contacto). Y si es el dolor de la muñeca afecta la cara radial de la articula-
articular, si es por déficit en la articulación metacarpo- ción, el diagnóstico diferencial incluye la tenosinovitis de
falángica, la interfalángica proximal o la interfalángica De Quervain6, la osteoartritis trapecio-metacarpiana y la
distal; esto se determina por la flexión pasiva de cada una neuropatía de la rama superficial del radial (síndrome del
de estas articulaciones. A las tendinopatías flexoras las brazalete o de Wartemberg).
distingue el engrosamiento nodular o difuso de la vaina
digital. Si hay déficit de oposición puede tratarse de un Codos
problema en la articulación interfalángica, la metacarpo- Si hay déficit del movimiento es importante deter-
falángica o la articulación basal del pulgar (pasivamente minar si se trata de un proceso articular difuso o de un
no hace contacto) o de atrofia muscular (pasivamente proceso obstructivo intra o extrarticular. Un déficit de
hace contacto), por ejemplo, en un síndrome avanzado extensión con flexión normal y un déficit de flexión con
del túnel del carpo. extensión normal sugieren que algún tejido se ha inter-
En el examen de una mano reumatoide, a menudo los puesto como cuña en la fosa olecraniana o en la región
dedos anular y meñique, con desviación cubital y pal- bicipital, respectivamente. Este tipo de obstrucción puede
[163]
evaluación del paciente reumático
ser causado por un condroma, un quiste o una tumora- determinar si existe pinzamiento (ver capítulo 100). Los
ción maligna; un estudio imaginológico es fundamental dolores persistentes (día y noche), quemantes y la pre-
previo a la cirugía en estos pacientes. Por otro lado, en sencia de hormigueos o hipoestesia obligan a considerar
una sinovitis, por ejemplo, en la artritis reumatoide, el una causa neurológica.
déficit de movimiento afecta la flexión, la extensión y la En casos de dolor superior, el primer paso es determi-
pronosupinación. nar si hay hipersensibilidad acromioclavicular o esterno-
En la sinovitis del codo, la tumefacción articular es clavicular o alguna patología de la fosa supraclavicular,
difusa pero predomina lateralmente en el espacio com- por ejemplo, una adenomegalia dolorosa. Si no hay nada
prendido entre el epicóndilo y la apófisis olecraniana. de esto, el segundo paso es evaluar la flexión homo y
Una bursitis olecraniana aguda puede también causar contralateral de la columna cervical para descartar dolor
una tumefacción difusa del codo (ver el capítulo 94). La proyectado y contractura muscular, respectivamente. Si
diferenciación entre esta entidad y una artritis aguda se los movimientos de cuello no reproducen el dolor, el ter-
basa en el análisis de la extensión pasiva: en la bursitis la cer paso es investigar una posible causa diafragmática. Se
extensión del codo es completa e indolora, en una artritis, le pide al paciente que respire profundamente. Si duele,
es imposible. es probable que exista un proceso pleural, diafragmático
o subdiafragmático que irrita el nervio frénico.
Hombros
El dolor de hombro se percibe lateralmente en la re- Articulaciones temporomandibulares
gión deltoidea o en su cara superior en la región supra- El dolor unilateral con chasquido indica daño me-
clavicular (figuras 16.5 y 16.6). cánico, un síndrome temporomandibular o, rara vez,
En casos de dolor lateral puede tratarse de una artritis una condromatosis sinovial o una sinovitis vellonodu-
glenohumeral o de un hombro congelado, de un proceso lar pigmentada. El compromiso bilateral, especialmente
patológico en el manguito de los rotadores o de un dolor cuando predomina al despertar y mejora en el curso de
neuropático (siringomielia, radiculopatía, herpes zóster, la mañana, indica sinovitis.
neuropatía supraescapular, neuropatía del axilar). En la
artritis glenohumeral y en el hombro congelado hay li- Columna cervical
mitación universal del movimiento. Si los movimientos La flexión anterior y posterior, la rotación derecha e
pasivos son normales se evalúan los movimientos resis- izquierda y la flexión derecha e izquierda involucran la
tidos de abducción, rotación externa y rotación interna totalidad de la columna cervical. Los dolores contralate-
para identificar tendinitis6, y el arco de elevación y las rales a estos movimientos son generalmente musculares y
maniobras de Neer y Hawkins (con sus limitaciones) para los dolores homolaterales, generalmente osteoarticulares.

-2 -2
AC
'( '(
StCL

Figura 16.5. Dolor que se origina F i g u r a 1 6 . 6 . Dolor que se

en las estructuras derivadas origina en estructuras derivadas
del segmento C5: articulación del segmento C4: articulaciones
glenohumeral (GH), manguito acromioclavicular (AC) y
rotador (MR) y bursa subacromial; esternoclavicular (StCL), centro
A: anterior; P: posterior (resumen de frénico del diafragma, además
observaciones de Kellgren) de irradiación de patología de
columna cervical y de procesos
locales de la fosa supraclavicular;
! 0 A A = anterior; P = posterior
P
(resumen de observaciones de
Kellgren).

[164]
 Examen clínico del paciente reumático
Entrando en finezas -como corresponde a un reumató- Una maniobra de Schober más o menos normal ayuda a
logo- cuando meneamos la cabeza diciendo “no”, los 40 identificar estos casos.
grados de rotación derecha e izquierda (total, 80 grados) El familiar dolor lumbo/glúteo/femoral posterior, cuyo
ocurren entre el atlas y el axis. Y cuando decimos “sí”, el origen puede ser vertebrodiscal, facetario o sacroilíaco,
movimiento ocurre exclusivamente entre el occipital y el carece de elementos que lo identifiquen. ¿Con qué ele-
atlas. Basado en estos datos fundamentales de anatomía mentos cuenta el clínico para distinguirlos? El más útil
funcional, el reumatólogo decide si requiere estudios adi- es el análisis de la flexión anterior y posterior.7 Un dolor
cionales y a qué nivel. con la localización citada, que aparece o aumenta con
la flexión anterior, es vertebrodiscal. Por el contrario, si
Columna dorsal y caja torácica aparece o aumenta con la flexión posterior, es facetario.
La columna dorsal está virtualmente inmovilizada La documentación de un origen facetario requiere a veces
por la caja torácica. Los reumatólogos y neumólogos me- flexionar la columna hacia un lado y en ese punto agregar
dimos la expansión torácica durante el ciclo respiratorio. la flexión posterior.
Tal expansión es posible por el movimiento costoverte- El dolor sacroilíaco suele ser glúteo/femoral, puede
bral. Una expansión menor de 2,5 cm es un criterio de haber aparecido ya del otro lado (ciática “en balanza”) en
espondilitis anquilosante, pero, en un contexto adecuado, pacientes con espondiloartropatía y sólo en casos agu-
sugiere enfisema. dos las maniobras para las sacroiliacas son positivas.
La hipersensibilidad interespinosa en T3-4 a T6-8 Entre éstas, la que he encontrado útil es la compresión
es frecuente en la espondilitis anquilosante y la artritis del ala iliaca estando el paciente acostado de lado. La
reactiva. Otras causas de sensibilidad espinal incluyen aparición de dolor glúteo agudo certifica el diagnóstico
fracturas por osteoporosis, metástasis vertebrales, mie- de sacroiliítis aguda.
loma múltiple y osteomielitis vertebral. Todas estas cau-
sas, –entesitis, fractura, tumor o infección– tienen como Caderas
denominador común el dolor nocturno. Como en el hombro, el análisis del dolor de cade-
Con respecto a las posibles causas de dolor torácico ra se basa en su localización. Un dolor lateral puede ser
anterior, la anfiartrosis manubrioesternal, las articulacio- irradiado del segmento lumbar o de las sacroiliacas. Más
nes costocondrales y las esternoclaviculares son el blanco frecuentemente se trata de un síndrome trocantérico. Las
favorito en las espondiloartropatías. características semiológicas de este dolor se discuten en
El síndrome de Tietze, para mí una entelequia, la el capítulo 94.
mayoría de las veces resulta ser una manifestación de El dolor coxofemoral generalmente es inguinofemoral,
fibromialgia, un dolor miofascial, una costocondritis por aunque puede haber proyección secundaria al trocánter,
espondiloartropatía, una fisura costal y, excepcionalmen- el glúteo y la rodilla (figura 16.7). El examen coxofemoral
te, una metástasis o una lesión de SAPHO. es sencillo. Se flexiona el muslo (con la rodilla flexionada)
Un diagnóstico diferencial aún más exiguo cabe en la en dirección al pecho, al mismo tiempo que se detiene la
xifodinia y el síndrome del reborde costal (o de la costilla rodilla contralateral contra la mesa de examen. Se regresa
saltarina o del extremo de la décima costilla). Ambos el muslo a 90 grados y, usando la rodilla como pivote, se
síndromes carecen de explicación, no presentan riesgo desvía la pierna hacia fuera (rotación interna) y hacia
para el paciente y se diagnostican por palpación. adentro (rotación externa). Si fuere necesario, se agregan
otros movimientos como la abducción, la aducción y la
Columna lumbar hiperextensión, que requiere que el paciente esté acostado
La columna lumbar, sometida de por vida a una in- sobre el lado contralateral.
versión “contra natura” y a las tremendas cargas que los
miembros superiores que actúan como brazo de palanca Rodillas
le imponen, pronto se