ARTÍCULO ESPECIAL 107

Rev Osteoporos Metab Miner. 2021;13(4):107-116

Tratamiento secuencial en osteoporosis.

Nuevas tendencias
DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1889-836X2021000300002

Casado E1,2, Neyro JL3,4

1 Servicio de Reumatología. Hospital Universitari Parc Taulí (UAB). Sabadell (España)
2 Institut d’Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT) (España)
3 Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Cruces (España)
4 Universidad del País Vasco. Baracaldo (España)

Fecha de recepción: 19/01/2021 - Fecha de aceptación: 21/09/2021

Resumen
El tratamiento para la osteoporosis suele ser largo en el tiempo, por lo que es necesario en muchas ocasiones recurrir
a una estrategia secuencial de tratamiento. El clínico debe saber no solo seleccionar la mejor terapia disponible en cada
situación clínica, sino también cómo discontinuar o cambiar de tratamiento en un momento determinado de la evolución
de la enfermedad.
En este documento presentamos de forma resumida una revisión de los mecanismos de acción y las consecuencias de
la discontinuación de cada uno de los fármacos para la osteoporosis, así como qué ocurre en las diferentes secuencias
de tratamiento.
La discontinuación de denosumab tiene consecuencias claramente negativas para el hueso, y solo los bisfosfonatos, por
tener un efecto antirresortivo residual, podrían discontinuarse durante un tiempo limitado (vacaciones terapéuticas).
El cambio de un antirresortivo por otro antirresortivo con diferente mecanismo de acción es una opción que puede ser
favorable en el manejo de algunos pacientes con osteoporosis. Cambiar un antirresortivo por un osteoformador puede
asociarse a una pérdida inicial de densidad mineral ósea que no parece tener consecuencias negativas en la eficacia an‐
tifractura. Empezar con un tratamiento osteoformador (teriparatida o romosozumab) y cambiar posteriormente a un
antirresortivo constituye la mejor secuencia de tratamiento, por lo que podría ser la opción preferente en pacientes con
muy alto riesgo de fractura.

Palabras clave: terapia secuencial, osteoporosis, tratamiento, antirresortivo, osteoformador.

INTRODUCCIÓN lance entre riesgo y beneficio, pues en tratamientos pro‐

La osteoporosis es una enfermedad sistémica crónica ca‐ longados con los fármacos de mayor potencia antirresor‐
racterizada por un deterioro de la densidad y/o calidad tiva (BP y DMAB) se ha descrito un aumento del riesgo de
ósea, que predispone a un mayor riesgo de fractura1. algunas complicaciones muy infrecuentes como la osteo‐
Todos los tratamientos para la osteoporosis han de‐ necrosis del maxilar o la fractura atípica de fémur3,4.
mostrado mayor o menor eficacia en la reducción del En el caso de los fármacos osteoformadores (teripa‐
riesgo de fractura, sobre todo en mujeres postmenopáu‐ ratida [TPTD] y abaloparatida [ABL]) o fármacos con
sicas2. Este efecto beneficioso se produce a partir de la efecto dual (romosozumab [ROMO]) la duración del tra‐
modificación del proceso de remodelado óseo con el tamiento está limitada a un menor periodo de tiempo.
consecuente aumento de la densidad mineral ósea TPTD y ABL (esta última no autorizada para su comer‐
(DMO) y/o una modificación de la microarquitectura del cialización en Europa) no se recomiendan administrar
hueso, aunque para ello se requiere un tratamiento pro‐ durante más de 2 años5,6, y ROMO no debe administrarse
longado durante años en la mayoría de los casos. más allá de 12 meses7.
Aunque el tratamiento con antirresortivos, terapia hor‐ En los últimos años ha ido adquiriendo importancia
monal de la menopausia [THM], moduladores selectivos el término tratamiento secuencial en el manejo de los
de los receptores estrogénicos [SERM], bisfosfonatos [BP] pacientes con osteoporosis, es decir el uso secuencial de
y denosumab [DMAB]) puede mantenerse durante al diferentes tratamientos para conseguir el máximo de efi‐
menos 5‐10 años, siempre debe tenerse en cuenta el ba‐ cacia con el menor riesgo de complicaciones8.

9 Correspondencia: Enrique Casado Burgos ([email protected])

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VENTAJAS DE UN TRATAMIENTO SECUENCIAL de factores como IGF‐1 o la inhibición de esclerostina11.

En el manejo de los pacientes con osteoporosis es nece‐ En el remodelado óseo la THM tiene un efecto antirresor‐
sario en muchas ocasiones recurrir a una estrategia se‐ tivo, con el consiguiente aumento de DMO y disminución
cuencial de tratamiento a lo largo de los años. Después del riesgo de fractura vertebral, no vertebral y de cadera,
de utilizar un tratamiento durante un período de tiempo especialmente cuando se administran en los 5‐10 prime‐
determinado, puede ser beneficioso recurrir a su discon‐ ros años después de ocurrida la menopausia12.
tinuación o su sustitución por otro diferente, a modo de Sin embargo, ante el muy debatido riesgo de cáncer
una secuencia. de mama y las complicaciones cardiovasculares en tra‐
Son varios los motivos que justifican una terapia se‐ tamientos prolongados con estrógenos solo confirmadas
cuencial en el paciente con osteoporosis: en tratamientos iniciados más allá de los 60 años, en la
1. La osteoporosis es una enfermedad crónica que re‐ actualidad se asume que la THM se reserve para mujeres
quiere un tratamiento prolongado en el tiempo, proba‐ con insuficiencia ovárica prematura y para las menores
blemente durante muchos años. de 60 años con síntomas climatéricos manifiestos, en las
2. Algunos tratamientos para la osteoporosis tienen que los beneficios superan claramente a los riesgos13.
una duración máxima recomendada (por ejemplo, 2 años
en el caso de TPTD y ABL o 1 año en el caso de ROMO). Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos
3. Algunos tratamientos se asocian a algunas compli‐ (SERM)
caciones infrecuentes, sobre todo si se utilizan durante Los SERM son un grupo de fármacos con actividad ago‐
más de un determinado tiempo (por ejemplo, las fractu‐ nista en receptores estrogénicos del hueso, inhibiendo la
ras atípicas de fémur son más frecuentes en pacientes resorción, y antagonista en receptores estrogénicos de la
tratados con BP durante más de 5 años). mama y el endometrio, por lo que pueden aportar el
4. Con algunos de los tratamientos para la osteopo‐ efecto beneficioso de los estrógenos en pacientes con os‐
rosis se produce una pérdida en la ganancia de DMO si teoporosis, minimizando los efectos adversos sobre otros
tras su discontinuación no se administra otro diferente. órganos14. Raloxifeno (RLX) y bazedoxifeno son los SERM
5. En algunos casos se consigue mayor eficacia cuando con indicación en mujeres con osteoporosis postmeno‐
se utiliza una secuencia de 2 o más fármacos que si se uti‐ páusica, pues aumentan la DMO y reducen el riesgo de
liza un solo fármaco en el mismo período de tiempo. fractura vertebral. La eficacia no demostrada en la reduc‐
6. Los pacientes tienden a cansarse y pierden adhe‐ ción del riesgo de fractura no vertebral o de cadera y el
rencia a los tratamientos, cuando estos se administran riesgo aumentado de tromboembolismo venoso restrin‐
de forma muy crónica durante años, sin cambios en las gen su uso a mujeres postmenopáusicas menores de 70
pautas de administración9. años con riesgo de fractura vertebral y bajo riesgo de
7. En ocasiones se produce una respuesta inadecuada fractura de cadera y de trombosis venosa15.
al tratamiento, ya sea por una pérdida de DMO o por el
desarrollo de nuevas fracturas a pesar de seguir el trata‐ Bisfosfonatos (BP)
miento de forma correcta; o simplemente una respuesta Los BP son compuestos derivados del pirofosfato inor‐
insuficiente para alcanzar un objetivo terapéutico (estra‐ gánico con una gran afinidad por la hidroxiapatita del
tegia “treat‐to‐target”). hueso, que al ser captados por endocitosis por el osteo‐
En todas estas situaciones deberíamos plantear un clasto inhiben la farnesil pirofosfato sintetasa y condu‐
cambio en el tratamiento para la osteoporosis. Aunque cen a la apoptosis celular, con el consiguiente efecto
en algunos casos podría ser mejor una interrupción tem‐ inhibitorio de la resorción ósea16.
poral, en la mayoría de las situaciones sería más ade‐ Alendronato (ALN) y risedronato (RIS), por vía oral,
cuado sustituir el tratamiento por otro diferente. y ácido zoledrónico (ZOL) por vía intravenosa, son los
Por todo ello es muy importante que el clínico conozca BP más ampliamente utilizados y recomendados por las
las ventajas y desventajas de las diferentes secuencias de guías clínicas, dada la eficacia demostrada tanto en el
los tratamientos en el paciente con osteoporosis. aumento de la DMO como en la reducción del riesgo de
fractura vertebral, no vertebral y de cadera15,17. Ibandro‐
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS PARA LA OSTEOPOROSIS nato (IBN) es otro BP oral, que, aunque ofrece la ventaja
Para el buen manejo del paciente con osteoporosis es ne‐ de su administración mensual, solo ha demostrado re‐
cesario saber seleccionar la mejor terapia disponible en ducción del riesgo de fractura vertebral17.
cada situación clínica, así como discontinuar o cambiar Se han descrito algunas complicaciones infrecuentes
cuando el balance riesgo‐beneficio así lo recomiende, por asociadas al tratamiento prolongado con BP, como la os‐
lo que es indispensable conocer muy bien el mecanismo de teonecrosis del maxilar y la fractura atípica de fémur,
acción, eficacia y seguridad de cada uno de los fármacos. con incidencias del 0,1‐1/10.000 y 1‐2/10.000 pacien‐
tes‐año, respectivamente15.
Terapia hormonal de la menopausia (THM)
El tratamiento con estrógenos, solos o en combinación Denosumab (DMAB)
con progestágenos (dependiendo de que la paciente con‐ DMAB es un anticuerpo monoclonal completamente hu‐
serve su útero o no), actúa a través de la activación de los mano, de administración subcutánea, con una potente ac‐
receptores nucleares estrogénicos (ERα and ERβ) distri‐ tividad antirresortiva, a través del bloqueo del RANKL18.
buidos en diferentes tejidos del organismo. En el hueso DMAB ha demostrado aumentar de forma continuada la
predominan los receptores ERα, cuya estimulación por DMO, por lo menos durante 10 años, y reducir el riesgo de
un lado inhibe la osteoclastogénesis a partir de la inhibi‐ fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera19. DMAB
ción del ligando del receptor activador del factor nuclear ha demostrado superioridad a los BP en términos de au‐
kappa B (RANKL) y la estimulación de la osteoprotege‐ mentos de la DMO, y su tratamiento prolongado también
rina (OPG)10, y por otro lado también se han descrito efec‐ se ha asociado a osteonecrosis del maxilar y fractura atípica
tos sobre la osteoformación, a través de la estimulación de fémur, aunque también con una muy baja incidencia20.
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Teriparatida (TPTD) y abaloparatida (ABL) Discontinuación del tratamiento con SERM

TPTD y ABL son análogos sintéticos de la parathormona La discontinuación del tratamiento con RLX se acom‐
(PTH 1‐34 y PTHrP 1‐34 respectivamente) con actividad paña de una pérdida de DMO tanto de columna lumbar
osteoformadora y aprobados para el tratamiento de la os‐ como de fémur, aunque menor a la que se produce con
teoporosis con alto riesgo de fractura (la EMA solo ha la interrupción de estrógenos y proporcional a la pér‐
aprobado TPTD). Ambos fármacos se unen al receptor de dida fisiológica que se produce con la edad27.
la PTH (aunque con afinidad a diferentes estados confor‐
macionales) e inhiben la esclerostina, por lo que estimulan Discontinuación del tratamiento con BP
la osteoblastogénesis, y disminuyen la apoptosis de los os‐ Los BP son los únicos fármacos para el tratamiento de
teoblastos. Más tardíamente, y en menor grado, aumentan la osteoporosis con efecto residual en el esqueleto tras
la secreción de RANKL y por lo tanto la resorción ósea21. su discontinuación, cuya duración dependerá de la afi‐
TPTD y ABL actúan principalmente activando la for‐ nidad por la hidroxiapatita de cada BP, oscilando entre
mación ósea en las unidades de remodelado óseo tras la 1‐2 años para RIS e IBN y 2‐3 años para ALN y ZOL28.
fase de resorción ósea (acoplamiento) y en menor pro‐ Tras la discontinuación del tratamiento con BP no se
porción activando osteoblastos quiescentes en superfi‐ produce un aumento inmediato del remodelado, sino
cies de modelado21. que este aumento aparecerá de forma progresiva en el
Ambos tratamientos producen un aumento de la tiempo, lo que supone una estabilidad o ligera pérdida
masa ósea y mejoran la microarquitectura del esqueleto, de la DMO, mientras dura este efecto residual28,29.
especialmente en el hueso trabecular, aumentando la re‐ Esta propiedad de los BP justifica la posibilidad de
sistencia ósea y disminuyendo el riesgo de fractura. plantear en los pacientes con bajo riesgo de fractura una
Ambos fármacos están indicados en el tratamiento de suspensión temporal del tratamiento o vacaciones tera‐
los pacientes con osteoporosis con alto riesgo de frac‐ péuticas28.
tura y han demostrado superioridad frente a BP22, pero
no deben administrarse más allá de 2 años según ficha Discontinuación del tratamiento con DMAB
técnica. DMAB tiene un efecto de inhibición de RANKL que es re‐
versible, por lo que la discontinuación del tratamiento pro‐
Romosozumab (ROMO) duce un rápido y marcado aumento del remodelado óseo,
ROMO es un anticuerpo humanizado de administración con elevación de los marcadores de formación y resorción,
subcutánea con efecto dual sobre el remodelado óseo, ya a partir de los 9 meses desde la última dosis, alcanzado
pues inhibe la esclerostina y secundariamente RANKL, niveles incluso superiores a los previos al tratamiento, y
produciendo un rápido, pero transitorio, aumento de la que no se normalizan hasta pasados 24 meses30. Este efecto
formación ósea (osteoformador) asociada a una dismi‐ “rebote” sobre el remodelado se acompaña de una rápida
nución más sostenida en el tiempo de la resorción. Como pérdida de DMO, que puede alcanzar los valores previos al
consecuencia, con este tratamiento se produce un au‐ inicio del tratamiento (figura 1)30, y, en algunos pacientes,
mento marcado de la DMO (mayor que con TPTD) y dis‐ de un mayor riesgo de fracturas vertebrales, particular‐
minución del riesgo de fractura23,24. mente múltiples31. La incidencia de fracturas vertebrales
A diferencia de lo que ocurre con TPTD o ABL, el au‐ en mujeres con osteoporosis postmenopáusicas que dis‐
mento de la formación ósea que se produce con ROMO continúan DMAB se ha estimado entre el 8,5‐10,5% en los
se debe principalmente a un aumento notable del mo‐ 12‐18 meses posteriores a la discontinuación32,33, aunque
delado óseo (formación ósea tras la activación de las cé‐ algunas de estas fracturas podrían deberse no solo al efecto
lulas de revestimiento en áreas quiescentes, sin proceso “rebote”, sino al retorno a la situación de alto riesgo por
de resorción previa). fracturas vertebrales previas que tenían los pacientes antes
Los efectos beneficiosos de ROMO son tanto en el de iniciar el tratamiento con DMAB.
hueso trabecular como en el hueso cortical. Una revisión sistemática de la literatura realizada por
Sin embargo, en su desarrollo han aparecido dudas un grupo de trabajo de la European Calcified Tissue So‐
en relación a la seguridad cardiovascular, aún no resuel‐ ciety (ECTS) demostró que los factores de riesgo para la
tas. En el estudio ARCH, comparativo con ALN, se ob‐ presentación de fracturas vertebrales múltiples en pacien‐
servó una mayor incidencia de eventos cardiovasculares tes que discontinúan DMAB son la edad joven, presentar
graves en las mujeres tratadas con ROMO25. fracturas vertebrales prevalentes, una duración del trata‐
ROMO ha sido aprobado por la EMA, aunque a día de miento superior a 2,5 años, una mayor ganancia de DMO
la redacción de este artículo no está todavía comerciali‐ en cadera durante el tratamiento y un mayor descenso de
zado en España. la DMO en cadera después de la suspensión34. Algunas se‐
Según ficha técnica solo puede administrarse durante ries de casos indican que el tratamiento previo con BP po‐
12 meses y está contraindicado en pacientes con ante‐ dría mitigar el efecto “rebote” del remodelado (menor
cedentes de infarto de miocardio o accidente cerebro aumento de marcadores) que se produce tras la disconti‐
vascular7. Además, debe valorarse el riesgo cardiovas‐ nuación con DMAB, aunque no está claro si esta atenua‐
cular de los pacientes, basado en factores de riesgo, ción previene la pérdida de DMO y las fracturas34.
antes y durante su administración. La administración de otro tratamiento antirresortivo
potente como los BP en pacientes que discontinúan
DISCONTINUACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS PARA LA OSTEOPOROSIS DMAB parece tener una eficacia parcial sobre el efecto
Discontinuación de la THM “rebote” que se produce. Los expertos recomiendan que
La discontinuación del tratamiento con estrógenos su‐ en pacientes que han recibido DMAB durante menos de
pone en algunas pacientes un aumento del remodelado, 2,5 años y con bajo riesgo de fractura pueden recibir tra‐
con un rápido descenso de DMO y progresiva pérdida de tamiento con un BP oral durante un mínimo de 1‐2 años
la eficacia antifracturaria, que puede prevenirse con la (dependiendo de los marcadores óseos y la DMO). Sin
administración de BP26. embargo, los pacientes que han recibido DMAB durante
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más tiempo, los que aún presenten un alto riesgo de Discontinuación del tratamiento con TPTD y ABL
fractura o los que no toleren BP orales deberían recibir La discontinuación de TPTD (y probablemente de ABL)
una dosis de ZOL a los 6 meses de la última dosis de se acompaña de una pérdida de DMO en columna y fémur
DMAB, que podría repetirse a los 3‐6 meses, en función en los 12 meses posteriores, siendo más marcada en mu‐
de los niveles de los marcadores óseos34. jeres postmenopáusicas (7,1%) que en varones (4,1%)35.
Los expertos concluyen que debe valorarse muy bien La administración de un antirresortivo tras la discontinua‐
la indicación de DMAB, especialmente en pacientes jó‐ ción de TPTD, mantiene o incluso aumenta la DMO36,37.
venes, y que en aquellos que discontinúan el tratamiento
debe administrarse un BP a los 6 meses de la última in‐ Discontinuación del tratamiento con ROMO
yección de DMAB, mientras no se tengan más datos de El efecto de ROMO sobre el remodelado óseo es reversi‐
nuevos ensayos clínicos. ble, y su discontinuación se acompaña de una normaliza‐
En base a los datos de la revisión sistemática de ción de la formación y un efecto “rebote” de la resorción,
Tsourdi y colaboradores34 presentamos un algoritmo lo que se traduce en una rápida pérdida de la DMO tanto
práctico de decisión en pacientes que reciben trata‐ en columna lumbar como en cadera (figura 3)38. La admi‐
miento con DMAB (figura 2). nistración previa de ALN parece mitigar este efecto “re‐
En caso de que sea necesario un procedimiento den‐ bote” y atenuar la pérdida de DMO.
tal invasivo durante el tratamiento con DMAB los exper‐
tos recomiendan que se realice después del 5º mes ANTIRRESORTIVO SEGUIDO DE OTRO ANTIRRESORTIVO
desde la última dosis, y administrar la siguiente dosis La administración de DMAB después de haber recibido
tan pronto como se haya curado la herida quirúrgica34. ALN consigue mayor supresión del remodelado y mayor

Figura 1. Cambios en la densidad mineral ósea de columna lumbar (A), cadera total (B) y 1/3 radio (C) durante los
24 meses de tratamiento con denosumab y durante los 24 meses siguientes a la discontinuación. (Modificada de
Bone HG, et al.)30

A Columna lumbar B Cadera total C 1/3 Radio distal

Placebo Denosumab Placebo Denosumab Placebo Denosumab
% Cambio respecto a basal
% Cambio respecto a basal

% Cambio respecto a basal

Meses de estudio Meses de estudio Meses de estudio

Figura 2. Algoritmo de decisión en pacientes que están recibiendo tratamiento con denosumab para la osteoporosis.
(Adaptada de Tsourdi E, et al.)34

Paciente en tratamiento con denosumab

Bajo riesgo de fractura Alto riesgo de fractura

Duración del tratamiento ¿Existen factores de riesgo de fractura

vertebral si se discontinúa el tratamiento?
‐ Paciente <70 años
<2,5 años >2,5 años ‐ Fractura vertebral previa
‐ Duración de tratamiento >5 años
‐ Gran aumento de la DMO en cadera
Cambiar a bisfosfonato oral Sí No
o iv (1‐2 años).
Cambiar a zoledronato ev*
Iniciar a los 6m de la última
(1‐2 años) a los 6m
dosis de denosumab Continuar con denosumab de la última dosis de
durante al menos 10 años denosumab.
(y posteriormente revalorar) Valorar repetir nueva
dosis a los 6 y 12m

*: en caso de no disponer de zoledronato ev administrar un bisfosfonato oral durante 1‐2 años

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Figura 3. Cambios en la densidad mineral ósea en columna lumbar (A) y cadera total (C) durante el tratamiento con
romosozumab y tras la discontinuación. La pérdida de DMO es menor en pacientes que previamente habían recibido
alendronato (B y D). (Modificada de McClung MR, et al.)38

A Columna lumbar B Columna lumbar

Meses de estudio Meses de estudio

C Cadera total D Cadera total

Meses de estudio Meses de estudio

Romosozumab Denosumab Placebo cada 6m

Alendronato Placebo

ganancia de DMO que el mismo tiempo de tratamiento ANTIRRESORTIVO SEGUIDO DE OSTEOFORMADOR

solo con ALN39. La secuencia ALN‐DMAB también parece El tratamiento previo con BP, sobre todo con los de
más eficaz que la secuencia ALN‐ZOL, al menos en tér‐ mayor afinidad por la hidroxiapatita (ALN y ZOL) parece
minos de ganancia de DMO40. atenuar la ganancia de DMO que se produce con TPTD41,
Por lo tanto, en pacientes tratados con BP orales que observándose un descenso en los 6 primeros meses de
presenten un fracaso terapéutico o no alcancen el obje‐ tratamiento42, aunque la eficacia antifractura parece
tivo del tratamiento, una opción razonable podría ser la mantenerse como quedó demostrado en un análisis pos‐
transición a DMAB o ZOL, siempre y cuando se tenga thoc del estudio VERO43.
clara su indicación y se haya descartado la administra‐ Sin embargo, la transición de RLX a TPTD no parece
ción de un osteoformador. atenuar el efecto osteoformador ni la ganancia de DMO
Por otro lado, y como se ha comentado anterior‐ de esta última42.
mente, con el objetivo de minimizar el efecto “rebote” En el estudio DATA‐Switch las mujeres que recibieron
que se produce sobre el remodelado óseo tras la discon‐ DMAB durante 2 años y pasaron a TPTD presentaron un
tinuación de DMAB parece recomendable la administra‐ aumento del remodelado óseo, con un marcado des‐
ción de un BP (oral o intravenoso) a los 6 meses de la censo de la DMO en cadera en el primer año, pero que
última inyección de DMAB (figura 2). se recuperó en el segundo año, volviendo a los valores
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de DMO del inicio de TPTD (figura 4)44. Aunque no existe También se tienen datos de la secuencia ROMO‐anti‐
evidencia de si esta pérdida transitoria de DMO se acom‐ rresortivo. En el estudio ARCH se observó como la ga‐
paña de un aumento del riesgo de fractura, algunos ex‐ nancia de DMO conseguida con ROMO se mantenía tras
pertos sugieren no discontinuar el tratamiento con cambiar a ALN. Respecto a la eficacia antifractura, se
DMAB si se quiere indicar TPTD (o ABL), es decir, reali‐ mantenía la reducción del riesgo de fractura vertebral y
zar una terapia combinada45. se incrementaba la reducción del riesgo de fractura no
En el estudio STRUCTURE se observó que, al igual que vertebral52.
ocurre en la transición a TPTD, los pacientes que reci‐ En el estudio FRAME la secuencia 1 año de ROMO se‐
bieron ALN y cambiaron a ROMO presentaron un menor guido de 1 año de DMAB resultó igualmente beneficiosa
aumento de DMO que los pacientes que recibían ROMO en términos de ganancia de DMO y reducción del riesgo
sin tratamiento antirresortivo previo46. de fractura vertebral. Aunque con este tratamiento se‐
Aunque el tratamiento anabólico con TPTD o ROMO cuencial se observó también una menor incidencia de
parece más eficaz en pacientes no tratados previamente fracturas clínicas y fracturas no vertebrales que con un
con antirresortivos, los pacientes que a pesar de recibir solo año de DMAB, cabe decir que las diferencias no fue‐
tratamiento antirresortivo presentan un alto riesgo de ron significativas24.
fractura, probablemente obtengan un mayor beneficio
con el cambio a tratamiento osteoformador, excepto en VACACIONES TERAPÉUTICAS
el caso de DMAB, que parece mejor mantener una tera‐ Con el objetivo de minimizar el riesgo de complicaciones
pia combinada con TPTD46. a largo plazo o de mejorar la adherencia al tratamiento
La secuencia DMAB‐ROMO podría ser más favorable, de los pacientes, en el manejo de la osteoporosis puede
pues se ha reportado que un segundo ciclo de 12 meses contemplarse una interrupción temporal del trata‐
de ROMO en pacientes que habían recibido 12 meses de miento antirresortivo, pero únicamente con los BP, tanto
DMAB después de un primer ciclo de 2 años de ROMO sí orales como intravenosos, dado su efecto remanente
que consigue aumentar la DMO de columna lumbar sobre el esqueleto29,52,53.
(2,3%) y mantener la DMO de cadera (figura 5)47. Sin em‐ El Grupo de Trabajo sobre el manejo de los pacientes
bargo, hay que tener en cuenta que estos resultados se han con osteoporosis en tratamiento prolongado con BP de
extraído de una cohorte de tan solo 14 pacientes, y en los la Sociedad Americana de Investigación en Metabolismo
que DMAB solo había sido administrado durante un año. Óseo (ASBMR) recomienda plantear vacaciones terapéu‐
ticas después de al menos 5 años de tratamiento con BP
OSTEOFORMADOR SEGUIDO DE ANTIRRESORTIVO orales o de 3 años de ZOL, pero únicamente en pacientes
El tratamiento secuencial TPTD‐RLX ha mostrado ser menores de 70 años, sin fracturas antes ni durante el tra‐
beneficioso. RLX consigue mantener o incluso incremen‐ tamiento y que no tengan una DMO en cadera en el
tar la ganancia de DMO conseguida con el tratamiento rango de osteoporosis ni presenten factores de riesgo de
previo con TPTD48. fractura o un alto riesgo según FRAX28.
Igualmente beneficiosa resulta la secuencia TPTD‐BP. La duración de las vacaciones terapéuticas va a de‐
La ganancia de DMO conseguida con TPTD puede incre‐ pender del BP utilizado, siendo mayor en el caso de BP
mentarse si tras su discontinuación se administra un BP, con mayor afinidad por la hidroxiapatita como ALN (2
manteniéndose también la eficacia antifractura49. años) o ZOL (3 años), y menor (1‐2 años) en el caso de
Pero la secuencia TPTD‐DMAB es probablemente la BP con menor afinidad esquelética como RIS o IBN28.
que proporciona mayor ganancia de DMO (18% en co‐ Conviene recordar que no puede contemplarse una
lumna lumbar y 8% en cuello femoral después de 2 años interrupción temporal con ningún otro antirresortivo, y
de tratamiento con TPTD seguidos de otros 2 años de que hacerlo con DMAB podría suponer exponer al pa‐
tratamiento con DMAB)44. ciente a una situación de alto riesgo de fractura, sobre‐
En función de las características clínicas del paciente todo vertebral, máxime entre los pacientes con fractura
y del riesgo de fractura podríamos seleccionar un anti‐ vertebral previa, como ya se ha comentado anterior‐
rresortivo u otro tras finalizar los dos años de trata‐ mente. En estos casos precisamente, es cuando cabría
miento con TPTD (figura 6). preguntarse las razones para una suspensión o interrup‐
Recientemente se ha publicado un estudio con 68 mu‐ ción del tratamiento.
jeres postmenopáusicas que comparaba la eficacia de 3 ci‐
clos repetidos de 6 meses de TPTD seguidos de 6 meses TERAPIA COMBINADA
de DMAB (total 36 meses), frente a un tratamiento están‐ La combinación de dos antirresortivos no ha demos‐
dar de 18 meses de TPTD seguidos de 18 meses de DMAB. trado ser más eficaz que el tratamiento con un único an‐
Después de 3 años de tratamiento, las pacientes que reci‐ tirresortivo54.
bieron la terapia secuencial estándar consiguieron mayo‐ Tampoco aporta mayor eficacia la combinación de os‐
res ganancias de DMO en columna lumbar (16% frente a teoformador con BP. El tratamiento combinado de TPTD
12%; p=0,04), sin observarse cambios en la DMO de ca‐ y ALN parece ser incluso menos eficaz que TPTD en mo‐
dera y radio. La terapia cíclica consiguió mejores resulta‐ noterapia55. En todo caso podría ser algo más benefi‐
dos en DMO de cadera y radio a los 18 meses, por lo que cioso añadir TPTD al tratamiento ya iniciado con BP o
según los autores el tratamiento cíclico repetido de TPTD añadir BP al tratamiento ya iniciado con TPTD56, aunque
y DMAB podría ser potencialmente útil en pacientes con son necesarios más estudios para confirmar este su‐
riesgo inminente de fractura, especialmente en pacientes puesto.
con mayor riesgo de fractura no vertebral50. La terapia combinada TPTD y ZOL ha demostrado
También es eficaz la secuencia ABL‐BP. En la extensión conseguir un incremento más rápido de DMO tanto en
del estudio ACTIVE la administración de ALN después de columna lumbar como en cadera, aunque sin mayor ga‐
ABL demostró aumentar la ganancia de DMO conseguida nancia de DMO a los 12 meses que TPTD en monotera‐
con ABL y mantener la eficacia antifractura51. pia57.
ARTÍCULO ESPECIAL Tratamiento secuencial en osteoporosis. Nuevas tendencias 113
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Figura 4. Estudio DATA-Switch. La secuencia denosumab-teriparatida produce un marcado descenso de la densidad

mineral ósea en cadera en el primer año de la transición, que se recupera en el segundo año (rojo). La secuencia te-
riparatida-denosumab consigue una marcada ganancia de DMO en cadera (azul), similar a la terapia combinada se-
guida de denosumab (verde). (Adaptado de Leder BZ, et al.)44

DMO cadera total

TPTD -> DMAB

DMAB -> TPTD

Combinación -> DMAB

% de cambio

Figura 5. El tratamiento secuencial denosumab-romosozumab después de un ciclo de 2 años de romosozumab con-

sigue aumentar la densidad mineral ósea en columna lumbar y en cadera. (Adaptado de Kendler DL, et al.)47

Romosozumab (210mg QM) Placebo Denosumab (60mg Q6M)

Columna lumbar
% cambio de la DMO

% cambio de la DMO

Meses de estudio Meses de estudio

Cadera total
% cambio de la DMO

% cambio de la DMO

Meses de estudio Meses de estudio

114 Casado E, Neyro JL ARTÍCULO ESPECIAL
Rev Osteoporos Metab Miner. 2021;13(4):107-116

Figura 6. Algoritmo de decisión en pacientes que han finalizado dos años de tratamiento con teriparatida para la
osteoporosis

Paciente que ha finalizado 2 años de tratamiento con teriparatida

Bajo o moderado riesgo Alto riesgo de fractura Muy alto riesgo de fractura
de fractura ‐ T‐score ≤‐2,5 sin ‐ Múltiples fracturas previas
‐ No fracturas previas fracturas previas ‐ DMO muy baja (p.e. T‐score <‐3,5)
‐ DMO normal/osteopenia ‐ Una fractura previa ‐ Fracturas durante el tratamiento

Bisfosfonato oral Zoledronato ev Denosumab

(o SERM*) o denosumab Alternativa: zoledronato ev
Alternativa: bisfosfonato oral o bisfosfonato oral

*: considerar en mujeres menores de 70 años

La terapia combinada más prometedora es la admi‐ antifractura, la discontinuación del tratamiento para la
nistración simultánea de TPTD y DMAB. En el estudio osteoporosis no es favorable para el hueso, siendo espe‐
DATA‐Switch se observó como las pacientes tratadas con cialmente negativa en el caso de DMAB.
la combinación presentaban mayores aumentos de DMO • Por este motivo solo pueden plantearse vacaciones
en columna y cadera que las pacientes tratadas con cada terapéuticas en pacientes tratados con BP con bajo riesgo
fármaco en monoterapia (figura 4)44. de fractura.
Según las últimas recomendaciones de osteoporosis • El cambio de un antirresortivo por otro antirresor‐
de la Sociedad Española de Reumatología esta combina‐ tivo con diferente mecanismo de acción es una opción
ción podría estar justificada en casos muy seleccionados que puede ser favorable en el manejo de algunos pacien‐
de osteoporosis grave12. tes con osteoporosis.
• Aunque cambiar un antirresortivo por un osteofor‐
CONCLUSIONES mador puede asociarse a una menor ganancia inicial de
• La osteoporosis es una enfermedad crónica que nor‐ DMO (o incluso pérdida en el caso de DMAB), esto no pa‐
malmente requiere tratamiento durante muchos años. rece tener consecuencias negativas en la eficacia anti‐
• Para un óptimo manejo de la enfermedad, el clínico fractura.
debe conocer muy bien el mecanismo de acción, eficacia • Empezar con un tratamiento osteoformador (TPTD
y seguridad de cada uno de los fármacos, así como las o ROMO) y continuar posteriormente con un antirresor‐
diferencias que existen según el orden de administra‐ tivo constituye la mejor secuencia de tratamiento, por lo
ción de los mismos. que podría ser la opción preferente en pacientes con
• A excepción de los BP, que tienen un efecto residual muy alto riesgo de fractura.

Conflicto de intereses: Enrique Casado ha recibido honorarios profesionales por conferencias y consultorías
9 de Eli Lilly, Amgen, UCB, Theramex, Gebro, Italfarmaco, Gedeon‐Richter, STADA, Bayer, GP‐Pharma y Rubió.
José Luis Neyro ha recibido honorarios profesionales por estudios de investigación, formación continuada y
consultorías de Abbott, Amgen, Exeltis, Faes, FarmaD, Gedeon‐Richter, Italfarmaco, Procaps, Raffo, Rubió,
STADA, y UCB.
ARTÍCULO ESPECIAL Tratamiento secuencial en osteoporosis. Nuevas tendencias 115
Rev Osteoporos Metab Miner. 2021;13(4):107-116

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