FARMACOLOGÍA II

GUÍA DE TRABAJOS PRÁCTICOS Nº 9

QUIMIOTERÁPICOS
ANTINEOPLÁSICOS

JOSÉ TESSLER (†), DIEGO ROSSO,

MIRTA S. VARELA

2014
 INDICE

OBJETIVOS GENERALES Y ESPECÍFICOS.......................................................2

ESQUEMAS...........................................................................................................4

INFORMACIÓN ADICIONAL............................................................................29

EJERCICIOS.......................................................................................................30

AUTOEVALUACIÓN..........................................................................................40

1
 TRABAJO PRACTICO N 9

QUIMIOTERÁPICOS ANTINEOPLÁSICOS
OBJETIVOS GENERALES

Luego de estudiar y de asistir al trabajo práctico, el alumno deberá estar capacitado para
aplicar en la práctica asistencial la farmacología de la drogas antineoplásicas e
inmunofarmacólogicas.

OBJETIVOS ESPECÍFlCOS
El alumno deber estar en condiciones de:

- Diferenciar la quimioterapia de la hormonoterapia antineoplásica.

- Describir en general los .mecanismos de acción de los antineoplásicos.

- Mencionar 2 mecanismo. farmacocinéticos y 2 farmacodinámicos de resistencia a los

antineoplásicos.

- Describir la resistencia relacionada a la glicoproteína gp 170 Y a la glutatión transferasa.

- Explicar qué se entiende por toxicidad selectiva de los citotóxicos e indicar cómo puede
incrementarse la misma.

- Relacionar tamaño tumoral con respuesta a la farmacoterapia antineoplásica.

~. Diferenciar droga ciclo específica de droga fase especifica y dar un ejemplo de cada una.

Describir los reacciones adversas comunes a la mayoría de los citotóxicos.

- Explicar qué se entiende por toxicidad limitante de un citotóxico.

.. Relacionar la vía y la técnica de administración con los efectos terap6uticos y tóxicos de los
citotóxicos.

- Describir los mecanismos de acción, acciones farmacol6gicas, farmacocinética, toxicidad

limitante, reacciones adversas particulares e interacciones de: ciclofosfamida, cisplatino, una
nitrosourea, metotrexato, ftuorouracilo, doxorubicina (sin.: adriamicina), vincristina,
vinblastina.

- Describir la toxicidad limitante y las reacciones adversas de la bleomicina y sus

interacciones con oxígeno.

- Analizar los riesgos de uso de sueros o gamma-globulinas de origen humano y no humano y

dar un ejemplo de cada uno.

. Reconocer la utilidad terapéutica de los anticuerpos monoclonales.

2
Fundamentar el uso de la fracción Fab de la IgG para el tratamiento de intoxicaciones por
medicamentos.

.. Analizar los efectos de los glucocorticoides sobre los fenómenos inmunológicos (repaso de
Farmacologia 1).

.. Describir los mecanismos de acción, acciones farmacológicas, farmacocinética, reacciones

adversas e interacciones de ciclosporina.

.. Describir los mecanismos de acción inmunosupresora de ciclosfosfamida, metotrexato y

azatioprina.

TEMARIO DE ESTUDIO

CITOTOXICOS: Mecanismos generales. acción. Dos mecanismos farmacodinámicos y

[Link]éticos de resistencia tumoral Papel de la gp170 y la glutatión transferasa en la
resistencia tumoral. Toxicidad selectiva: concepto y formas de incrementarla. Diferencia
entre droga ciclo especifica y droga fase especifica (un ejemplo de cada una). Reacciones
adversas comunes a la mayoría de las drogas. Concepto de toxicidad limitante. Influencia de
la vía y la técnica de administración.

CICLOFOSFMIDA, CISPLATINO, UNA NITROSOUREA, METOTREXATO,

FLUOROURACILO, DOXORUBICINA (sin.: adriamicina), VINCRISTINA,
VINBLASTINA: Mecanismos de acción. Acciones farmacológicas. Farmacocinética.
Toxicidad limitante. Reacciones adversa particulares. Interacciones.

BLEOMICINA: Toxicidad limitante. Reacciones adversas. Interacciones con oxígeno.

ANTICUERPOS MONOCLONALES: Utilidad terapéutica.

FRACCION Fab DE IgG: Fundamentos de .su uso para el tratamiento .de intoxicaciones por
medicamentos. Farmacocinética.

GLUCOCORTICOIDES: Efectos inmunológicos.

CICLOSPORINA: Mecanismos de acción. Acciones farmacológicas. Farmacocinética.

Reacciones adversas. Interacciones.

AZATIOPRINA, CICLOFOSFAMIDA, METOTREXATO: Mecanismo de acción

inmunosupresora.

3
ESQUEMA 1
CONCEPTOS GENERALES SOBRE DROGAS ANTINEOPLASICAS

MECANISMOS DE ACCION

MECANISMOS
EFECTO BIOQUIMICOS
HORMONAL DE RESISTENCIA
VER FARMACOLOGIA I SIMILARES A LOS
DE RESISTENCIA
BACTERIANA
RESISTENCIA
DIFERENCIACION
CELULAR MULTIPLE
A DROGAS

EFECTO INMUNOLOGICO
VER T.P. 14 (2)

CITOTOXICIDAD TOXICIDAD SELECTIVA

VER ESQUEMA 2 (MAYOR TOXICIDAD PARA TUMOR QUE PARA HUESPES)
ESCASA O NULA
PARA AUMENTARLA SE EMPLEAN
INTERFERENCIA
CON ONCOGENES
DOSIS ALTAS
RESCATE
INTERMITENTES
INTERFERENCIA
TECNICAS ADECUADAS
CON FACTORES DE ADMINISTRACION POLIQUIMIOTERAPIA
DE CRECIMIENTO ADEMAS RETARDA
LA APARICION
ASOCIACION CON DE RESISTENCIA

CIRUGIA RADIOTERAPIA INMUNOTERAPIA (1) IMPORTANTISIMO

EFICACIA MAYOR SI EL
UTIL O NO SEGÚN CADA TRATAMIENTO ES PRECOZ
TUMOR: NO GENERALIZAR
(1) ANTICUERPOS, VACUNAS, COADYUVANTES, ETC.
(2) OTROS FARMACOS CON EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE

4
ESQUEMA 2

MECANISMOS DE CITOXICIDAD
ALQUILACION GENERACION
VER ESQUEMA 6 RADICALES
INHIBICION
LIBRES
TOPOISOMERASAS
I Y II

CITOTOXICIDAD

INTERFERENCIA INHIBICION
METABOLICA SINTESIS
VER ESQUEMAS 10 Y 11
ADN y/o ARN

DAÑO DE MEMBRANA

MENOR ALTERACION MAYOR

POLIMERIZACION MICROTUBULOS POLIMERIZACION
VER ESQUEMA 16

5
 ESQUEMA 3
DOS MECANISMOS DE RESISTENCIA A QUIMIOTERAPICOS ANTINEOPLASICOS

MDR CROMOSOMA

gp170
DROGA DROGA
INTRACELULAR EXTRACELULAR

VERAPAMILO

- DOSIS ALTAS TRIFLUOPERAZINA

RESERPINA
QUININA
gp170: GLICOPROTEINA QUE PROMUEVE LA ELIMINACION DE DORGAS
HACIA EL EXTERIOR DE LA CELULA
MDR: GEN QUE DECODIFICA A LA gp170.
(DEL INGLES, MDR: MULTIPLE DRUG RESISTANCE)

X CITOTOXICIDAD

GSH GSX
GLUTATION - TRANSFERASA

ACIDO ETACRINICO
- DOSIS ALTAS

EFECTOS ADVERSOS
X: RADICAL ALQUILANTE DIURESIS
GSH: GLUTATION
ALCALOSIS

6
ESQUEMA 4
REACCIONES ADVERSAS COMUNES DE LOS QUIMIOTERAPICOS
ANTINEOPLASICOS

ANEMIA INMUNODEFICIENCIA RIESGO DE

APLASICA INFECCIONES

DEPRESION NEUTROPENIA DESTRUCCION

MEDULA OSEA AGRANULOCITOSIS TEJIDOS
LINFATICOS

PLAQUETOPENIA MUCOSITIS
DIGESTIVA

CITOTOXICOS
RIESGO DE ALOPECIA
HEMORRAGIAS

INFERTILIDAD
NAUSEAS,
ARCADAS Y
VOMITOS DE
ORIGEN CENTRAL
Y PERIFERICO TERATOGENIA

TOXICIDAD EFECTO MUTAGENESIS

LOCAL CARCINOGENICO

7
ESQUEMA 5
VIAS DE ADMINISTRACION DE LOS QUIMIOTERAPICOS ANTINEOPLASICOS

ORAL UTILIZADAS CON POCA FRECUENCIA

INTRAMUSCULAR OTRAS
PRIMER
PASO
HEPATICO

E
INTRAPERITONAL S VIAS DE
P ADMINISTRACION

INTRATECAL
E
C
I INTRAVENOSA
INFUSION LA MAS COMUN
INTRAARTERIAL
A
L
E BOLO INFUSION
PERFUSION S
DE ORGANOS
RAPIDA
DISPOSITIVOS
ESPECIALES
LENTA

8
 ESQUEMA 6
ALQUILACION Y SUS CONSECUENCIAS

RSH (DROGA PROTECTORA)

UNION
COVALENTE
RSX X
INACTIVO
X B
B

PROTEINAS ARN ADN MEMBRANAS

SITIOS MAS AFECTADOS ?

N7 de G Y N3 de A

ALGUNAS MUTAGENESIS MUERTE

CONSECUENCIAS EFECTO CELULAR
BIOQUIMICAS CANCERIGENO

X X - A - T -G- C–
- A - T - G -C - - A - T -G- C-
- C - A - T -G - - T - A -C -G-
X

- T - A -C -G-

- A - T C- - A - T -G- C-
- A - T -G- C-
- T - A - C -G - - T - A -C -G-
- T - A -C -G-

B: MOLECULA BLANCO X: GRUPO ALQUILANTE T: TIMINA

A: ADENINA C: CITOSINA G: GUANINA

9
 ESQUEMA 7
CICLOFOSFAMIDA

MESNA CISTISIS
CANCER DE VEJIGA
HEMORRAGICA

MEDULA
OSEA
HIDRATACION TOXICIDAD LIMITANTE

RIESGO
INTOXICACION CON TRANSPLANTE
HIDRICA DE MEDULA OSEA

SINDROME
SECRECION
INADECUADA
HORMONA
ANTIDIURETICA
CFA CARDIACA

INTERACCIONES

BIOTRANSFORMACION
INHIBICION
COLINESTERASAS
E E
CFA 4 –HO – CFA 4 – CETO – CFA
MICROSOMAL

E VIA BUCAL
ALDOFOSFAMIDA CARBOXIFOSFAMIDA
FRACCION
BIODISPONIBLE
33%
ACROLEINA INACTIVOS
+ ALQUILANTES
MOSTAZA NORMOSTAZA
FOSFORAMIDA NITROGENADA
VIDA MEDIA
12-20 HORAS

E: ENZIMATICO CFA: CICLOFOSFAMIDA MESNA: MERCAPTOETANOSULFONATO SODICO

10
ESQUEMA 8
CISPLATINO

DISMINUYE NEFROTOXICIDAD MEDULA OSEA NEUROPATIA

PERIFERICA

TOXICIDAD LIMITANTE
HIDRATACION
PARENTAL
(OBLIGATORIA) OTOTOXICIDAD
2-4 LITROS
ANTES, DURANTE Y
DESPUES DE LA
INFUSION DE Cis - P
HIPOMAGNESEMIA

ALQUILANTE
Cis - P HIPOCALCEMIA

INHIBICION
ENZIMAS HIPOFOSFATEMIA
CON GRUPOS
SULFHIDRILOS

HIPOKALEMIA

REQUIERE USO
RUTINARIO DE
ANTIEMETICOS
TOXICIDAD
MENOR CON
VIDA MEDIA INFUSION
MUY ALTA
PLATINO MAS LENTA
FRACCION
UNIDA A PLASMATICO
INACTIVO
PROTEINAS 1 HORA
VIA BUCAL
PLASMATICAS

Cis – P: CISPLATINO

11
ESQUEMA 9
ALGUNAS PARTICULARIDADES DE LA NITROSOUREAS

PRODROGAS METABOLITOS ALQUILANTES

DE VIDA MEDIA DE VIDA MEDIA MAS
MUY CORTA PROLONGADA

MUCHAS
POSEEN
ADECUADA
BIODISPONIBILIDAD
ORAL

ADECUADO
PASAJE
NITROSOUREAS
A LCR

TOXICIDAD
LIMITANTE
FIBROSIS INTERSTICAL PULMONAR

LEUCOPENIA NO REPETIR DOSIS

TARDIA ANTES DE UN MES
(28 DIAS)

12
 ESQUEMA 10
MECANISMO DE ACCION DE ANTIMETABOLITOS
INHIBICION
SINTESIS INCORPORACION A
DE NOVO ACIDOS NUCLEICOS
DE PURINAS
INHIBIDORES
6-MP-R-P
ANALOGO DE IMP
FORMACION DE
6-TIO-ATP Y OTROS
DE LA
DERIVADOS DE
TIOADENOSINA
SINTESIS DE
6-MP-R TIMIDILATO
VER ESQUEMA 11

6-MP AZATIOPRINA
DROGA PATRON PRODROGA INMUNOSUPRESORA
DE TIOPURINAS

ARA - C L – ASPARAGINASA #
CELULAS
P - ARA - C LEUCEMICAS E
CE VID IBL

CARENTES DE
LA LA IND
LU A
LA

ASPARAGINA
DE RA SC
IM ASO

P - P - P - ARA - C
PA PRE

SINTETASA
-
P

INCORPORACION
CTP
A ADN DEPLECIONA
ASPARAGINA
EXTRACELULAR
R:RIBOSA IMP: ACIDO INOSINICO 6-MP: MERCAPTOPURINA
P:FOSFATO CTP:CITIDINA TRIFOSFATO ARA - C: CITARABINA

# NO ES UN ANTIMETABOLITO EN SENTIDO ESTRICTO

13
 ESQUEMA 11
MECANISMO DE ACCION DE METOTRAXATO Y FLUORORACILO

TIMIDINA (TdR) ACIDO FOLINICO

RESCATE 5 – FU (sin: FACTOR CITROVORUM, LEUCOVORINA)
RESCATE MTX RESCATE MTX, POTENCIACION 5-FU (#)

TdRPPP
TdRP Me-THF Me-THF-PGlu

INCORPORACION
AL ADN
Mtn-THF
-
OTROS
5-FUdRPPP DERIVADOS
UdRP

DHF THF THF-PGlu

5-FUdRPP - -
AF

5-FUdR 5-FUdRP MTX MTX-PGlu

5-FURP 5-FURPP COMPITE

-
5-FU
5-FURPPP TRANSPORTE
5-FUR DE FOLATOS
INCORPORACION AL ARN

# FACILITA FORMACION DEL COMPLEJO 5-FUdRP + Mtn-THF + ENZIMA

R: RIBOSA dR: DESOXIRRIBOSA P: FOSFATO U: URACILO
T: TIMINA Me: METIL Mtn: METILEN PGlu: POLIGLUTAMATO
AF: ACIDO FOLICO DHF: DIHIDROFOLATO THF: TETRAHIDROFOLATO
5-FU: FLUOROURACILO 5-FUdR: FLOXURIDINA MTX: METOTREXATO

14
 ESQUEMA 12
METOTREXATO

MTX: METOTREXATO MEDULA MUCOSITIS

DAMPA: ACIDO DIAMINOMETILPTEROICO ATRAVIESA
OSEA DIGESTIVA
MEMBRANAS
POR IGUAL
MECANISMO
RESCATE CON LEUCOVORINA TOXICIDAD LIMITANTE QUE LOS
VER ESQUEMA 11 FOLATOS

HEPATOTOXICIDAD

ABSORCION
FIBROSIS INTERSTICAL SATURABLE
PULMONAR EN TUBO
DIGESTIVO

MTX
FRACCION
VIDA MEDIA 7 HORAS BIODISPONIBLE
DOSIS
DEPENDIENTE

BIOTRANSFORMACION

UNION A
BACTERIAS HIGADO PROTEINAS
INTEST. PLASMATICAS
50-60 %
DAMPA 7-HO-MTX

INTERACCIONES
MENOS SOLUBLES QUE MTX

PRECIPITACION EXCRECION RENAL

INTRALUMINAL

PREVIENE

NEFROPATIA HIDRATACION Y FILTRACION SECRECION

INTRALUMINAL > pH URINARIO TUBULAR

15
ESQUEMA 13
FLUOROURACILO (DROGA PATRON DE LAS FLUOROPIRIMIDAS)

MEDULA MUCOSITIS BOLO I.V. O

OSEA DIGESTIVA INFUSION
RAPIDA
TOXICIDAD LIMITANTE
DOSIS USUALES

ANGOR PECTORIS
ADMINISTRACION
SISTEMICA
SINDROME
CEREBELOSO
VIA INTRATECAL 5-FU DOSIS MUY ALTAS

MIELOPATIA
VIA INTRATECAL INFUSION I.V

RESCATE CON ELIMINACION

TIMIDINA POR
VER ESQUEMA BIOTRANSFORMACION
POCO USADO

VIDA MEDIA
10-15 MINUTOS
POTENCIACION
CON LEUCOVORINA
VER ESQUEMA
ELEVADA EXTRACCION
PRESISTEMICA EN HIGADO
VIA BUCAL
VIA INTRAPERITONEAL (LOCAL)
PERFUSION HEPATICA
5-FU: FLUOROURACILO

16
 ESQUEMA 14
DOXORRUBICINA (DROGA PATRON DE LAS ANTRACICLINAS)

MEDULA INSUFICIENCIA
OSEA CARDIACA
IRREVERSIBLE
TRASTORNOS RESISTENTE A
AGUDA CRONICA
ECG y DIGITALICOS
ARRITMIAS FRECUENTE CON
AGUDAS TOXICIDAD LIMITANTE DOSIS TOTAL
REVERSIBLES > 550 mg / m2
DEPENDIENTES
DE DOSIS Y DE
VELOCIDAD DE INACTIVA
ADMINISTRACION POR VIA BUCAL

ALQUILACION
DOXO- ADMINISTRACION
VER ESQUEMA 6 INTRAVENOSA
RRUBI- MUY IRRITANTE
LOCAL POR OTRAS
INHIBICION VIAS PARENTERALES
SINTESIS
ARN
CINA
VOLUMEN DE
DISTRUBUCION
INTERCALACION 50 I / kg
EN EL ADN

ACUMULACION
GENERACION MIOCARDIO
RADICALES HIGADO, PULMON,
BRAZO, RIÑON
LIBRES

ELIMINACION
DEGRADACION PRINCIPALMENTE POR
VIDA MEDIA BIOTRANSFORMACION
DEL ADN 1-2 DIAS

17
ESQUEMA 15
ALGUNAS PARTICULARIDADES DE LA BLEOMICINA

OXIGENO EFECTO
CITOTOXICO

POTENCIA

GENERACIONES DE
RADICALES LIBRES
DE OXIGENO
EN PRESENCIA DE
HIERRO o COBRE

BLEO-
TOXICIDAD
LIMITANTE MICINA
FIBROSIS
INTERSTICAL
PULMONAR

ESCASOS EFECTOS
SOBRE
TOXICIDAD DERMATOLOGICA MEDULA OSEA

18
 ESQUEMA 16
DROGAS QUE ALTERAN LOS MICROTUBULOS

NEUROPATIA DETENCION
FORMACION DE
PERIFERICA DE MITOSIS
COMPLEJOS
SOMATICA Y EN METAFASE
CON TUBULINA
AUTONOMICA

ADMINISTRACION
TOXICIDAD I.V. UNICAMENTE
LIMITANTE

VCR TAXOL VBL

VIDA MEDIA VIDA MEDIA

2-3 HORAS 20 HORAS

TOXICIDAD
ELIMINACION POR LIMITANTE
BIOTRANSFORMACION

MEDULA OSEA
VCR: VINOCRISTINA VBL: VINBLASTINA

19
ESQUEMA 17
MECANISMO DE ACCION DEL INTERFERON α

IFN-α MEDIO
EXTRACELULAR

R TIROSINA QUINASA
tyk2
MEMBRANA
PLASMATICA

CITOPLASMA
P
P
P

3 Pi
PROTEINAS

NUCLEO
P
IFN-α: INTERFERON ALFA
P
R: RECEPTOR
Pi: FOSFATO INORGANICO P
P: FOSFATO
EREI: ELEMENTO DE RESPUESTA
ESTIMULADO POR
INTERFERON (EN INGLES: ISRE)

EREI

GEN ARNm

20
ESQUEMA 18
INTERFERON α RECOMBINANTE HUMANO

DOWN REGULATION INDUCCION

DE RECEPTORES SINTESIS INDICACIONES
PROTEINAS ESTABLECIDAS
ESPECIFICAS HEPATITIS B y C
PROTEINURIA CRONICAS
INSUFICIENCIA TRICOLEUCEMIA
RENAL KAPOSI
UNION A EN SIDA
RECEPTORES MELANOMA
DE MEMBRANAS
SINDROME
GRIPAL
INACTIVO POR
VIA BUCAL
LEUCOPENIA
ELIMINACION
INFα - rh POR
BIOTRANSFORMACION
PLAQUETOPENIA RIÑON
HIGADO, PULMON,
MUSCULO ESQUEL.
CORAZON
IRRITACION
LOCAL

INHIBICION
METABOLISMO
OTRAS MICROSOMAL
REACCIONES VIDA MEDIA
ADVERSAS PLASMATICA
2 HORAS
INTERACCIONES
IFNa-rh:INTERFERON ALFA RECOMBINANTE HUMANO

21
ESQUEMA 19
INMUNOFARMACOLOGIA BASICA: EVENTOS EN EL MACROFAGO

TGF-β
PGE-2
A-IL-1

- IL-1

HLA-II
Mo

* ANTIGENO
PROCESADO
FAGOCITOSIS

Ag
INDICA MOVIMIENTO Y / O MODIFICACION
SECRECION

•GLUCOCORTICOIDES INHIBEN Mo: MACROFAGO

Ag: ANTIGENO PGE-2: PROSTAGLANDINA E-2 IL-1: INTERLEUKINA 1
A-IL-1: ANTAGONISTA COMPETITIVO DE LA INTERLEUKINA 1
HLA-II: ANTIGENO DE HISTOCOMPATIBILIDAD DE TIPO II
TGF-β: FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE DE TIPO BETA

22
 ESQUEMA 20
INMUNOFARMACOLOGIA BASICA: INTERACCION MACROFAGOS-LINFOCITOS T

INDUCE PROLIFERACION

Ts
IL-2
+
-
A-IL-1
PGE-2
R1 Th #
IL-1 +
Mo
TCR

+ IFN - ?

SECRECION NO SE INDICA MECANISMO

# CICLOSPORINA INHIBE Mo: MACROFAGO

Th: LINFOCITOS T HELPER Ts: LINFOCITOS T SUPRESORES

IL-1,2: INTERLEUKINAS 1,2 IFN-?: INTERFERON GAMMA

A-IL-1: ANTAGONISTA COMPETITIVO DE LA INTERLEUKINA 1
PGE-2: PROSTAGLANDINA E-2
R1: RECEPTOR PARA IL-1 TCR: RECEPTOR DE LA CELULA T

23
ESQUEMA 21
INMUNOFARMACOLOGIA BASICA: ESQUEMA GENERAL

INDUCE PROLIFERACION

Ts B
IL-4 Igs

+
-
PGE-2 -
Th #
Mo TCR

- P
AC

INDICA MOVIMIENTO Y/O MODIFICACION

SECRECION NO SE INDICA MECANISMO
Mo: MACROFAGO B: LINFOCITOS B P: PLASMOCITOS
Th: LINFOCITOS T HELPER Ts: LINFOCITOS T SUPRESORES
AC: ANTICUERPOS PGE-2: PROSTAGLANDINA E-2

IL-4: INTERLEUKINA 4 # CICLOSPORINA INHIBE

TCR: RECEPTOR DE LA CELULA T
IgS: INMUNOGLOBULINA DE SUPERFICIE

24
ESQUEMA 22
FRACCION Fab DE 1gG

LIBERACION RIESGO DE RECAIDA

DEL FARMACO

PESO MOLECULAR: 50.000

ELIMINACION POR
Fab FILTRACION
Fab GLOMERULAR

ELIMINACION POR
DEGRADACION Fc
METABOLICA

ANTICUERPO (IgG)

Vd (L / kg) 0,053 0,462

T1/2 alfa (h) 4 0,28

T1/2 beta (h) 61 9,1

CLEAREANCE 0,009 0,56

(mL/min/kg)
SE UNE AL SE UNE AL
CONSECUENCIAS FARMACO PERO FARMACO Y
LO RETIENE EN ACELERA SU
EL ORGANISMO ELIMINACION

25
ESQUEMA 23
INMUNOSUPRESORES

ANTICUERPOS

INMUNOSUPRESORES
CITOTOXICOS

FARMACOS

CICLOSPORINA AZATIOPRINA
METOTREXATO
CICLOFOSFAMIDA

GLUCOCORTICOIDES
VER FARMACOLOGIA I

26
ESQUEMA 24
MECANISMO DE ACCION DE CICLOSPORINA

PEPTIDIL PROLINA
CIS-TRANS ISOMERASAS
(CICLOFILINAS) PRODUCCION
OTRAS IL

-
NECESARIO
? PRODUCCION
IL-2

PERO NO -
SUFICIENTE ACTIVACION

LINFOCITOS T
CICLOSPORINA
CONCENTRACIONES PROLIFERACION
MUY ALTAS CLONAL (#)
¿MECANISMO?
EXPRESION DE
- RECEPTORES
PARA IL-2

- NO RELACIONADO CON INMUNOSUPRESION

CALMODULINA
(#) NO AFECTADA POR CICLOSPORINA
IL: INTERLEUKINA

27
ESQUEMA 25
CICLOSPORINA

NO RECHAZO
MECANISMO DE ACCION
TRANSPLANTES DISMINUYE
RESISTENCIA
INMUNOSUPRESION TUMORAL POR gp170

INFECCIONES EFECTO
ANTIPARASITARIO
CI- NO SE APROVECHA EN
TERAPEUTICA DEBIDO A LA
DESARROLLO
DE LINFOMAS CLOS- TOXICIDAD DEL FARMACO

PORI- DOSIFICACION
HEPATOTOXICIDAD
NA POR MILILITROS
DE SOLUCION
NEFROTOXICIDAD

VIA BUCAL
POTENCIACION
FRACCION
CON OTROS
BIODISPONIBLE
NEFROTOXICOS
20-50%

HIPERTENSION
VIDA MEDIA
¿SOLVENTE?
12-24 HORAS

MONITOREO EN SANGRE O SUERO EN SANGRE

LOS NIVELES DEBEN INDIVIDUALIZARSE
50% EN ROJOS
10% EN BLANCOS
ELEVAN DISMINUYEN 40% EN PLASMA
NIVELES NIVELES
ERITOMICINA INDUCTORES
CETOCONAZOL ENZIMATICOS UNION A
CANALES CALCIO PROTEINAS
ELIMINACION POR 95%
BIOTRANSFORMACION
ALGUNOS METABOLITOS SON ACTIVOS

28
 INFORMACION ADICIONAL Nº1
CLASIFICACION DE LAS DROGAS ANTINEOPLASICAS
(Obsérvese que algunos fármacos se encuentran en más de un grupo)

AGENTES
ALQUILANTES

MOSTAZAS NITROSOUREAS COMPUESTOS

NITROGENADAS (PASAN BHE) OTROS
DE PLATINO

MECLORETAMINA CARMUSTINA CISPLATINO PROCARBAZINA

MELFALAN LOMUSTINA CARBOPLATINO MITOMICINA C #

SEMUSTINA

CICLOFOSFAMIDA ESTREPTOZOTOCINA # IPROPLATINO BUSULFAN

IFOSFAMIDA

DACARBAZINA
ANTIMETABOLITOS

ANTIFOLICOS ANALOGOS DE ANALOGOS DE DEPLETORES DE

PIRIMIDINAS PURINAS NUTRIENTES
ESENCIALES

METROTEXATO FLUOROURACILO MERCAPTOPURINA L - ASPARAGINASA

FLOXURIDINA TIOGUANINA

CITARABINA

OTROS GRUPOS

ANTRACICLINAS ALCALOIDES DE LA GENERADORES DE

(Y DERIVADOS) VINCA ROSEA RADICALES LIBRES OTRAS DORGAS

VINCRISTINA ACTINOMICINA D #
DOXORRUBICINA # ANTRACICLINAS #

VINBLASTINA DACARBAZINA
DAUNORRUBICINA # BLEOMICINA #

VINDESINA ETOPOSIDO
MITOXANTRONA # PROCARBAZINA
TENIPOSIDO

MITOTANO

TAXOL

# ANTIBIOTICO BHE: BARRERA HEMATOENCEFALICA

RESISTENCIA LIGADA A gp (VER ESQUEMA 3) 29

 EJERCICIOS

Ejercicio Nº 1

Le comentan acerca del ingreso de un paciente con diagnóstico de Leucemia Mieloide

Crónica que está recibiendo una medicación oral específica del grupo de los inhibidores de la
tirosina quinasa..
1) ¿Qué estará recibiendo?
2) ¿Cuál es el fundamento de su uso?
3) ¿En caso de hacerse resistente a la misma, qué otra estrategia está considerada?
Fundamente.

Ejercicio Nº 2

Se internó un paciente con carcinoma de colon que recibe una medicación antiangiogénica.
Describa brevemente el fundamento del uso de esa medicación.

EJERCICIO N°3
EFECTOS ADVERSOS

Se consideran en este ejercicio cinco fármacos: la ciclofosfamida, el cisplatino, el

metotrexato, la vincristina y la doxorrubicina.
1) ¿Qué efectos adversos tienen en común estos 5 fármacos?
2) ¿Qué efecto(s) adverso(s) propio(s) tiene cada uno de los 5 fármacos?
3) ¿Qué se entiende por toxicidad limitante?
4) ¿Cuál(es) de los efectos adversos antes mencionados constituyen toxicidad limitante para
cada uno de los 5 fármacos?
5) ¿Qué toxicidad limitante es común para 2 ó más de los fármacos a los que se refiere este
ejercicio?
6) ¿Qué consideraciones para la práctica asistencial pueden efectuarse a partir de las
respuestas a las preguntas anteriores?

EJERCICIO N°4
INDICE DE SEGURIDAD (Aplicación de conceptos de farmacología – 1)

EI índice de seguridad de los quimioterápicos antineoplásicos es menor que 1.

1) ¿Qué es el índice de seguridad?
2) En consecuencia: ¿Qué significa un índice de seguridad menor que 1?
3) ¿El índice de seguridad se determina en humanos o en otros animales?
Si contestó EN HUMANOS, ¿es ético realizar este estudio en humanos? ¿Por qué?
Si contestó EN OTROS ANIMALES, ¿hay alguna evidencia de que un resultado similar se
obtendría en humanos?
4) ¿Es correcto utilizar en el tratamiento antineoplásico fármacos con un índice de seguridad
menor que 1?
Si contestó SI, indique por qué considera que es correcto.

30
Si contestó NO, explique por qué se utilizan estos fármacos.
5) ¿Su respuesta a la pregunta 4, hubiera sido la misma si en vez de tratamiento
antineoplásico fuera un tratamiento antihipertensivo? ¿Por qué?
6) ¿Qué conclusiones para la práctica asistencial pueden obtenerse de este ejercicio?

EJERCICIO N°5
CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DE DOXORRUBICINA
C
O
N
C
E D
N E
T
R D
A O
C X
I O
O R
N R
U
I B
N I
T C
R I
A N
C A
E
L CONTROL VERA- RESER- TRIFLUO- QUININA
U PAMILO PINA PERAZINA
L
A
R

Se midió la concentración intracelular de doxorrubicina en células neoplásicas resistentes al

antibiótico, incubados con el mismo in vitro. La medición se efectuó en condiciones control y
en presencia de las drogas indicadas en la figura. En el gráfico ya está representada (como
referencia) la barra control.
1) Dibujar las barras que representen el efecto de cada una de las drogas indicadas en la
figura. Fundamentar los dibujos efectuados. Ahora comenzaremos a repasar Farmacología 1.
2) ¿Qué efectos tienen los 4 fármacos indicados en la figura a nivel de mecanismos de
acoplamiento receptor efecto?
3) ¿Puede haber alguna relación entre los efectos mencionados en su respuesta a la pregunta 2
y los por Ud. representados en el gráfico?
Si contestó SI, explique esa relación.
Si contestó NO, explique por qué.

NOTA:
Si Ud. contestó SI, pensó como muchos investigadores; pero los experimentos tienden a
apoyar la respuesta NO (aunque hay resultados contradictorios).

31
EJERCICIO Nº 6
EL EJERCICIO DE LAS CURVAS

µM

C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
I
O
N

S
E
R
I
C
A

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Se inyectó el antineoplásico JKJ (droga de cinética dosis independiente) por vía intravenosa
con 3 técnicas distintas:
. bolo intravenoso en 3 minutos
. infusión intravenosa en 60 minutos
. infusión intravenosa en 6 horas
1) Dibujar en el gráfico las curvas concentración sérica-tiempo obtenidas con cada una de las
técnicas.
2) ¿Le sirvió para algo saber que la cinética es dosis independiente?
Si contestó SI, indique para qué.
Si contestó NO, explique por qué.

Tomando en cuenta las curvas dibujadas conteste las preguntas siguientes (en las que
también se aplican conceptos de farmacología 1):
3) ¿Por qué algunas drogas antineoplásicas necesitan ser inyectadas en bolo o infusión rápida
para ser eficaces?
4) ¿Por qué algunas drogas antineoplásicas presentan menor toxicidad (especialmente aguda)
si se infunden más lentamente?
5) ¿Cómo puede explicarse que algunas drogas antineoplásicas no pierdan eficacia terapéutica
con la infusión más lenta?
6) ¿Puede haber relación entre la velocidad de administración intravenosa y la toxicidad
crónica de una droga? ¿Por qué?

32
EJERCICIO Nº 7
CICLOFOSFAMIDA Y RELAJANTES MUSCULARES PERIFÉRICOS

TUBOCURARINA SUCCINILCOLINA

D D
U U
R R
A A
C C
I I
O O
N N

D D
E E

E E
F F
E E
C C
T T
O O
CONTROL CFA CONTROL CFA

CFA: CICLOFOSFAMIDA

Se midieron las duraciones de efecto de tubocurarina y de succinilcolina en un mismo animal

antes (control) y durante un tratamiento con ciclofosfamida. En los gráficos ya están
representados los resultados control.
1) ¿Las escalas de las ordenadas, son iguales en ambos gráficos? ¿Por qué?
2) Dibujar las barras que representan las duraciones de efecto durante el tratamiento con
ciclofosfamida. Fundamentar los dibujos efectuados.
3) (Si no lo contestó antes.) ¿Qué parte de la estructura química de la ciclofosfamida justifica
su respuesta a la pregunta 2?
4) ¿Puede observarse un efecto similar con otros agentes alquilantes? ¿Por qué?
5) ¿Qué conclusiones para la práctica clínica pueden obtenerse de este ejercicio?

EJERC1C1O Nº 8
IFOSFAMIDA Y MESNA

En un trabajo de investigación se comparó la incidencia de hematuria en pacientes tratados

con ifosfamida sola o con ifosfamida + mesla. Se obserevó hematuria en el 25 % de los
pacientes del grupo sin mesla y en ningún paciente del grupo con mesna. Se observó
microhematuria en el 65 % de los pacientes del grupo sin mesma y en el 25 % de los
tratados con mesma.
1) ¿Qué es la ifosfamida?
2) ¿Qué es el mesna?
3) De acuerdo al enunciado, ¿qué efecto tuvo el mesna?
4) ¿Interfirió el mesna con el efecto antitumoral? ¿Por qué?
5) ¿Qué conclusiones para la práctica clínica pueden obtenerse de este ejercicio?

33
EJERL1CJO Nº 9
NEFROTOXICIDAD DEL CISPLATINO

En un experimento se estudió la nefrotoxicidad del cisplatino en 4 grupos ratas:

- control (sin hidratación y sin aminoglucósidos)
- ratas que recibieron hidratación parenteral abundante
- ratas que recibieron tratamiento con gentamicina
- ratas que recibieron los 2 tratamientos anteriores
Todos los grupos recibieron igual dosis de cisplatino mediante una técnica idéntica. La
toxicidad renal se evaluó mediante microscopía electrónica.
1) ¿Por qué se aclara en el enunciado que la dosis de cisplatino y la técnica de administración
fueron idénticas?
2),¿Qué inf1uencia tiene la hidratación sobre la nefrotoxicidad del cisplatino?
3) ¿Qué sucede con la nefrotoxicidad si se asocian cisplatino y un aminoglucósido?
4) ¿Qué otra toxicidad tienen en común ambas drogas?
5) De acuerdo a sus respuestas a las preguntas 1, 2 Y 3, indique en qué grupo de ratas se
observará mayor nefrotoxicidad y en cuál, menor.
6) ¿Qué conclusiones para la práctica clínica pueden obtenerse de este ejercicio?

EJERCICIO Nº 10
DROGAS Y TIMIDILATO SINTETASA

T
I
M
I
A
D
C
I
T
L
I
A
V
T
I
O
D
A
S
D
I
E
N
S
T
E
D
T
E
A
S
A CONT 5FU 5FU+LV MTX MTX+LV MTX+5FU

CONT: CONTROL 5FU: FLUOROURACILO

MTX: METOTREXATO LV: LEUCOVIRINA

Se midió la actividad de timidilato sintetasa en células control o expuestas a uno de los

tratamientos indicados en la figura. En el gráfico ya está representado el resultado del grupo
control.
1) Dibujar las barras que representan los resultados en los otros 5 grupos.
Fundamentar los dibujos efectuados.

34
2) En base a los dibujos efectuados, indicar qué sentido tiene asociar metotrexato con
leucovorina.
3) (Si no lo contestó antes.) ¿Por qué, para determinar la dosis de leucovorina, se monitorean
los niveles séricos de metotrexato.
4) En base a los dibujos efectuados, indicar qué sentido tiene asociar fluorouracilo con
leucovorina.
5) ¿Es correcto asociar metotrexato con fluorouracilo? ¿Por qué SI? ¿Por qué NO?
(La respuesta SI o NO, varía con la célula tumoral analizada, aquí lo que pretendemos es que
piense en los mecanismos involucrados)
6} ¿Qué conclusiones para la práctica clínica pueden obtenerse de este ejercicio?.

EJERCICIO Nº 11
BIODISPONIBlLIDAD DEL METOTREXATO

%
F
R
A
C
C
I
O
N

B
I
O
D
I
S
P
O
N
I
B
L
E

DOSIS DE METOTREXATO (mg/m2)

Se midió la fracción biodisponible de metotrexato administrado por vía oral. Se utilizaron

varias dosis del antifólico..
1) ¿Por qué la dosis del metotrexato se expresa en mg/m2?
2) ¿Qué es la fracción biodisponible?
3) Representar los resultados obtenidos en el gráfico (puede elegirse entre una curva y un
gráfico en barras). Fundamentar los dibujos efectuados.
4) De acuerdo a los dibujos efectuados, explicar por qué para el tratamiento de la artritis
reumatoidea y de la psoriasis se prefiere la vía oral, mientras que para la mayoría de los
tratamientos antineoplásicos se emplea el antifólico por vía parenteral.
5) ¿Qué efecto del metotrexato fundamenta su utilización en artritis reumatoidea y en
psoriasis?
6) ¿Existe alguna relación entre el efecto indicado en su respuesta anterior y el efecto
antineoplásico del antifólico?
7) ¿Administraría metotrexato a una embarazada con artritis reumatoidea? ¿Por qué?
8) ¿Administraría a una embarazada con un cáncer para el cuaI esta droga está indicada? ¿Por

35
qué?

EJERCICIO Nº 12
INTERACCIONES

C
O µM
N
C M
E E
N T
T O
R T
A R
C E
I X
O A
N T
O
S
E L
R I
I B
C R
A E

D
E CONTROL PEN-G AAS

PEN-G: PENICILINA AAS: ACIDO ACETILSALICILICO

Se midieron las concentraciones séricas de metotrexato libre, 12 horas después de su

administración en 3 condiciones:
- administrando metotrexato solo (control)
- administrando metotrexato + penicilina G
- administrando metotrexato + ácido acetilsalicílico
1) ¿Las 2 asociaciones en que se basa este ejercicio, son una disquisición teórica o pueden
ocurrir (justificadamente) en la práctica clínica?
2) ¿Qué interacción(es) se produce(n) entre metotrexato y penicilina G?
3) De acuerdo a su respuesta anterior, dibuje la barra correspondiente a la asociación con
penicilina G.
4) ¿Qué interacci6n(es) se produce(n) entre metotrexato y aspirina?
5) De acuerdo a su respuesta anterior, dibuje la barra correspondiente a la asociación con
ácido acetilsalicílico.
6) ¿Qué consecuencias pueden tener para el paciente los resultados por Ud. dibujados en el
gráfico?

Estas consecuencias se han observado en la práctica, habiéndose reportado muerte de

pacientes.

36
EJERCICIO Nº13
INTERFERON ALFA Y DENSIDAD DE RECEPTORES

D
P
E
A
N
R
S
A
I
D
I
A
N
D
T
E
D
R
E
F
E
R
R
E
O
C
N
E
P
L
T
I
O
B
R
R
E
E
S
0 1 2 3 4 5

DIAS DESPUES DE INYECTAR INTERFERON ALFA

Se midió la densidad de receptores para interferón A antes de su administración por la vía

habitual (día 0) y luego cada 24 horas durante 5 días consecutivos. En el gráfico se
representa (como referencia) la barra correspondiente al día 0. La dosis de interferón fue
suficiente como para producir su efecto terapéutico máximo.
1) ¿Qué células pudieron haberse utilizado para este experimento?
2) ¿Qué vía de administración pudo haberse utilizado?
3) ¿Cuál es el mecanismo de acción del interferón?
4) Dibujar las barras correspondientes a cada uno de los días.
5) ¿Qué conclusiones para la práctica asistencial pueden obtenerse de este gráfico?
6) ¿Qué hubiera sucedido con los efectos terapéuticos del interferón si se hubiera
administrado una dosis mayor?
7) ¿Cuáles son los efectos adversos del interferón?
8) ¿Qué hubiera sucedido con los efectos adversos del interfer6n si se hubiera administrado
una dosis mayor?
9) ¿Qué conclusiones para la práctica asistencial pueden obtenerse de sus respuestas a las
preguntas 7 y 9?

37
EJERCICIO Nº 14
UN CASO DE INTENTO DE SUICIDIO CON DIGOXINA

200

C 100
O
N DIGOXINA SERICA
C 50 TOTAL (ng/mL)
E
N
T 20 CIK iv
R
A 10
C POTASIO
I 5 SERICO (Mm) Fab (µg/mL)
O
N 2 DIGOXINA SERICA
E LIBRE (ng/mL)
S 1

0,5

0,2

0,1

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Un hombre de 39 años intentó suicidarse ingiriendo 22.5 mg de digoxina. Fue tratado con
fragmentos Fab purificados de anticuerpos antidigoxina de ovino (1,1 g en infusión
intravenosa de 2 horas) luego de efectuar intradermorreacciones con concentraciones
crecientes de Fab. El gráfico utiliza una misma escala logarítmica, pero las unidades de
medida varían para cada curva. (Caso publicado por Smith, T. W.: N. Eng/. J. Med, 294:
797-800, 1976.)
1) ¿Por qué se efectuaron intradermorreacciones con Fab antes de su administración
jntravenosa?
2) ¿Qué síntomas y signos de intoxicación digitálica podía tener este paciente?
3} ¿Cómo puede explicarse la hiperleukemia?
4) ¿Qué llama la atención si se comparan las curvas de digoxina sérica total y de Fab?
5) ¿Cómo evolucionó la digoxina sérica libre?
6) ¿Cuál es la fracción de digoxina ligada a proteínas plasmáticas?
7) ¿Cómo puede explicarse la muy pequeña fracción de droga libre que se deduce del gráfico?

38
EJERCICIO Nº 15
NIVELES SANGUÍNEOS DE CICLOFOSFAMIDA

T
I
M
I
A
D
C
I
T
L
I
A
V
T
I
O
D
A
S
D
I
E
N
S
T
E
D
T
E
A
S
A CONT 5FU 5FU+LV MTX MTX+LV MTX+5FU

CONT: CONTROL 5FU: FLUOROURACILO

MTX: METOTREXATO LV: LEUCOVIRINA

Se midieron los niveles de ciclosporina en sangre total en condiciones de control durante

cada uno de los tratamientos indicados en la figura. En el gráfico ya están representados los
resultados correspondientes al control.
1) ¿Tiene sentido medir niveles de ciclosporina en sangre total? ¿Por qué?
2) Dibujar las barras que representan los niveles de ciclosporina en las otras condiciones
experimentales. Fundamentar los dibujos efectuados.
3) ¿Es frecuente que un paciente tratado con ciclosporina necesite: recibir rifampicina,
cetoconazolo eritromicina? ¿Por qué?
4) ¿Cuál(es) de las 3 drogas mencionadas en la pregunta 3 pueden reemplazarse por otras y
cuál(es) no? ¿Por qué?
5) Sino puede reemplazarse alguna de esas drogas: ¿Qué medida debe tomarse para evitar las
consecuencias por Ud. indicadas al dibujar las barras?
6) ¿Qué conclusiones para la práctica clínica pueden obtener se de este ejercicio?

EJERCICIO Nº 16
UNA INTERACCION_MAS

El ejercicio anterior se refiere a interacciones farmacocinéticas. Veamos, ahora, algunas

otras.
1) ¿Cuál es el efecto adverso importante más frecuente de la ciclosporina?
2) ¿Qué otra(s) droga(s) pueden presentar ese mismo efecto adverso?
3) ¿Qué sucede si se asocia alguna de estas drogas con ciclosporina?

EJERCICIO Nº 17
¿CUAL(ES) NO?

Este ejercicio es integrativo de los 2 anteriores.

A un paciente transplantado tratado con ciclosporina, azatioprina y prednisolona se le
solicita un antibiograma a raíz de una infección, comprobándose que la bacteria aislada era
sensible a gentamicina, ceftriaxona y ciprqfloxacina.
39
¿Cuá1(es) de éstas drogas no indicaría? ¿Por qué?

AUTOEVALUACION

1) En un estudio clínico de fase 1, publicado en 1992, se evaluó si con ácido etacrínico se

podía volver a obtener respuesta en tumores que se habían hecho resistentes al tiotepa (un
agente alquilante).
a) ¿El estudio se efectuó en pacientes o en voluntarios sanos? ¿Por qué? b) ¿Cuál es el
fundamento de la administración del ácido etacrínico?
c) ¿Qué efectos adversos se observaron con el ácido etacrínico?
2) ¿Cuáles son las toxicidades limitantes aguda y crónica de la doxorrubicina administrada en
infusión intravenosa no muy rápida?
3) Enumerar por lo menos 6 reacciones adversas comunes a la mayoría de los citotóxicos.
4) Un esquema de tratamiento del carcinoma de colon es la administración conjunta de
fluorouracilo con factor citrovorum.
¿Cuál es el fundamento de esta asociación?
5) ¿La ciclofosfamida es una droga o prodroga? ¿Por qué?
6) ¿Qué diferencia farmacocinética importante existe entre las nitrosoureas y los otros
quimioterápicos antineoplásicos?
7) ¿Qué diferencias existen entre los mecanismos de acción de los alcaloides de la Vinca
rosea y el taxol?
8) ¿Qué antineoplásicos pueden producir fibrosis intersticial pulmonar?
9) ¿Cuáles son los 2 átomos de la cadena de ADN más frecuentemente alquilados?
10) ¿Se puede administrar a un mismo paciente gentamicina y cisplatino? ¿Por qué?
11) Se administra la misma dosis de fluorouracilo por vía intraperitoneal y por vía
intravenosa y se comparan las áreas bqjo la curva concentración .sérica-tiempo.
¿Qué resultados se observaron? ¿Por qué?
12) ¿Se pueden potenciar los efectos del metotrexato por la administración simultánea de una
sulfonamida? ¿Por qué?

RESPUESTAS PARA LA AUTOEVALUACION

1) a) En pacientes: debido a la toxicidad de las drogas empleadas, no se utilizaron voluntarios

en estudios con citotóxicos.
b) La inhibición de la glutatión transferasa, que acelera la reacción del glutatión con el agente
alquilante (mecanismo de resistencia).
c) Diuresis excesiva, alcalosis.
2) Aguda: neutropenia o agranulocitosis.
Crónica: toxicidad miocárdica.
3) Controlar la respuesta con el esquema 4.
4) El factor citrovorum se transforma en 5,10-metilentetrahidrofólico (MTHF, cofactor de la
timidilato sintetasa) y facilita la formación del complejo entre el MTHF, la enzima y el
f1uouroracilo.
5) Es una prodroga, pues es inactiva y debe ser activada metabólicamente.
6) Las nitrosoureas penetran con facilidad al SNC (pasan fácilmente la barrera
hematoencefálica) debido a su liposolubilidad.

40
7) Mientras los alcaloides de la vinca se unen en forma irreversible a las proteínas
microtubulares impidiendo su polimerización y produciendo degradación de estructuras
microtubulares, el taxol estabiliza estas estructuras (con lo cual también impide que puedan
cumplir con su función).
8) Casos aislados se han descripto con muchos, pero se observa con mayor frecuencia con
bleomicina y busulfán, menos frecuentemente con nitrosoureas o metotrexato.
9) El N7 de guanina y el N3 de adenina.
10) Si es imprescindible sí, pero debe, tratar de evitarse esta asociación pues, se potencian
mutuamente la oto y la nefrotoxicidad (deben evaluarse cuidadosamente los riesgos y los
beneficios).
11) Menor área luego de la administración intraperitoneal, debido a la eliminación
presistémica (primer paso hepático). La mayor parte de las venas que drenan el peritoneo son
tributarias de la porta.
12) NO, las células humanas (incluyendo las tumorales) no sintetizan ácido fólico, por lo que
las sulfonamidas no puede potenciar los efectos terapéuticos ni los tóxicos del metotrexato.

41