JUAN ALBERTO MURILLO MARTINEZ

N° DE CUENTA:
9513980-1

AÑO DE TÉRMINO DE CARRERA:

2002

ORIENTACIÓN:
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO
(FARMACIA)

Titulo:
EFECTO DE LA MOLIENDA, TEMPERATURA Y
HUMEDAD SOBRE LOS POLIMORFOS DE
KETOROLACO TROMETAMINA Y SU
CARACTERIZACIÓN.

ÁREA ESPECÍFICA DEL PROYECTO:

BIOFARMACEUTICA
y TECNOLOGÍA
FARMACEUTICA

ELABORADO:
LABORATORIO DE ESPECIALIDADES
FARMACÉUTICAS

1
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Lista de nomenclatura

rpm Revoluciones por minuto

DSC Calorimetría diferencial de barrido

IR Infrarrojo

min Minutos

%D Porciento disuelto

% HR Porciento de humedad relativa

DTA Análisis térmico diferencial

FTIR Transformadas de Fourier para IR

TMS Tetrametil silano

RX Rayos X

HPLC Cromatografía de líquidos de alta precisión

g Gramos

mg Miligramos

ABC Área bajo la curva.

2
 1. INTRODUCCIÓN

La realización de este trabajo fue con la finalidad de ofrecer un panorama

de los efectos que puede sufrir una forma farmacéutica así como técnicas de
detección y caracterización para un principio activo el cual presente polimorfismo o
la base en caso de un semisólido. Así como también el criterio para considerar el
almacenamiento y las condiciones de producción. Ya que al producir una forma
farmacéutica semisólida el calor podría generar un crecimiento cristalino y de esta
forma una sedimentación y/o una distribución heterogénea del principio activo;
fenómeno semejante al que presenta una suspensión el cual se mencionará más
adelante.

Hasta el momento no existe una regla que mencione cual es la forma

cristalina adecuada para utilizarse o es la que conviene en una formulación. Dado
que la elección será realizada de acuerdo a la procesabilidad y la estabilidad que
brinde el principio activo o de acuerdo a la función que tendrá que desempeñar en
el organismo durante su administración.

La correcta selección de excipientes en la etapa de preformulación puede

evitar que exista un cambio de una forma cristalina a otra; ya que no solo el
principio activo cambia de la forma meta estable a la estable (monotrópico); sino
que también existe la reversibilidad (enantiotrópico). Lo que produce un cambio en
las propiedades estructurales del principio activo, originando numerosos
problemas; estas diferencias ayudan a identificar y caracterizar cada una de las
formas polimórficas mediante una gran variedad de métodos analíticos como por
ejemplo calorimetría diferencial de barrido (DSC), infrarrojo (IR), difracción de
rayos X y disolución.

La conformación molecular en el espacio de las sustancias puede ser de

poca importancia a primera vista; pero en un estudio más completo se puede
afirmar o descartar la presencia de este fenómeno. Por lo tanto un investigador
debe basarse en distintos estudios en los que podrá medir o determinar los
cambios que alteran sus propiedades de dimensión, forma, simetría, numero de
moléculas, volumen molecular, volumen molar, densidad, índice de refracción de
la cantidad de luz absorbida durante la vibración, la rotación de las moléculas,
conductividad eléctrica, la higroscopicidad y el número de unidades de celdas.

Por estos cambios moleculares que se mencionan en los párrafos

anteriores y en el transcurso de este trabajo se desarrollo la caracterización de los
polimorfos de ketorolaco trometamina y se observaron los efectos que presentan
bajo las condiciones de temperatura (a 45 °C, 55 °C, 65 °C) así como estudios de
Humedad Relativa (HR): a temperatura ambiente (con 45 %HR y 75 %HR) y
molienda (en donde el de ketorolaco se sometió a tiempos de molienda de 1, 2.5,
5, 7.5, 10, 12.5, 15 y 20 minutos), para determinar si existen cambios sobre:

3
 • El punto de fusión entre una y otra forma polimorfica.
• La presencia de amorficidad
• Cambios en solubilidad.
• Procesabilidad.
• Biodisponibilidad.
• Estabilidad.
• Cambios en la densidad
• Propiedades de flujo
• Cambios en la forma cristalina
• Cambios en el área total superficial de las moléculas

De estas características por mencionar algunas se pueden utilizar una gran

cantidad de técnicas para poder caracterizar y observar el efecto en estas fases
sólidas las cuales se tiene que tomar a consideración para la selección de la mejor
forma sólida. Entre los métodos analíticos los más utilizados que se recomiendan
para detectar el polimorfismo, el pseudo polimorfismo y el amorfismo son: La
calorimetría diferencial de barrido, la difracción de rayos X, la termo microscopia la
microscopía electrónica de barrido, la solubilidad, la espectroscopia infrarroja y la
resonancia magnética nuclear.

4
 2. MARCO TEÓRICO.

Las sustancias sólidas se pueden describir por su apariencia externa

conocida como hábito cristalino o por su estructura interna como cristalina o
amorfa.

El sólido amorfo (también llamado sólido sobre enfriado) se caracteriza por

que al solidificar las moléculas lo hacen en una forma desordenada relacionada
más con el estado líquido llamados sólidos sobre enfriados.

Los sólidos cristalinos se caracterizan por que al solidificar las moléculas lo

hacen en una forma ordenada y en la descripción de su estructura interna algunos
de ellos pueden presentar lo que se conoce como polimorfismo y/o
pseudopolimorfismo o solvatos
.
El polimorfismo se define como la capacidad de una sustancia para
cristalizar en diferentes arreglos moleculares, lo que provoca cambios en la
estructura interna del cristal y por lo tanto generan diferentes propiedades
fisicoquímicas en estado sólido como son: densidad, solubilidad, temperatura de
fusión, dureza, reactividad química, eléctricas y ópticas, lo que repercute en
características importantes del producto para el que se usan como son
biodisponibilidad, estabilidad química y física y procesabilidad (en la elaboración
de formas farmacéuticas sólidas principalmente).1-12

El pseudopolimorfismo se presenta cuando al cristalizar la sustancia incluye

de manera estequiométrica el disolvente con el que entra en contacto, formando
los llamados solvatos, siendo el agua el disolvente más usado en productos
farmacéuticos formándose normalmente hidratos4

El disolvente se puede incorporar en el cristal durante:

el proceso de cristalización,
liofilización,
granulación,
recubrimiento,
secado,
el almacenamiento,

mediante puentes de hidrógeno o enlace covalente coordinado. La incorporación

de la(s) molécula(s) del disolvente en la red cristalina cambia la celda unitaria del
cristal con respecto al anhidro generando un solvato con propiedades
fisicoquímicas diferentes, al igual que los polimorfos.

El polimorfismo fue reportado por primera vez en 1821 por Mitscherlich para
el fosfato de sodio, y en 1832 para benzamida, el primer compuesto orgánico
estudiado. En 1942 Deffet publicó datos de polimorfismo de más de 1200

5
compuestos orgánicos8. No se puede predecir a priori que compuestos
presentaran polimorfismo, pero se ha visto que en algunos grupos de fármacos
este fenómeno es muy frecuente como es el caso de los barbituratos, las sulfas y
los esteroides, en los que un promedio del 70 % de estos presenta este
fenómeno7. También se ha visto con frecuencia en compuestos que presentan
centros quirales.

Es costumbre denotar la forma polimórfica de más alto punto de fusión por

el número romano I generalmente la más estable y la menos soluble, otorgándole
el numero progresivo a las diferentes formas inestables en el orden decreciente de
su temperatura de fusión por II, III, etc. o por las letras griegas α, β, etc.

El conocimiento del polimorfismo y el pseudopolimorfismo en el área

farmacéutica es de vital importancia ya que puede impactar directamente a el
proceso de fabricación, así como las propiedades de funcionalidad del
medicamento1’7 como son la:

Biodisponibilidad y por lo tanto la -actividad farmacológica, al presentar

diferente solubilidades,
Estabilidad, al otorgársele diferente reactividad a: las condiciones
ambientales como luz, humedad, temperatura, aire y a la presencia de otros
compuestos como son los excipientes u otros activos. Cada polimorfo
presenta su propia estabilidad. Cambios de una forma polimórfica a otra
pueden ocurrir durante el almacenamiento o durante algún proceso.
Afectar el proceso de fabricación como se menciona en el punto 2.1

Existen dos tipos de polimorfismo enantiotrópico y monotrópico, en el caso

de los polimorfos monotrópicos la transición exotérmica sólido-sólido de la forma
meta estable a la estable solo ocurre en una dirección y no es reversible, sin
embargo en los polimorfos enantiotrópicos esta transición es reversible. En la tabla
2.1 se dan las reglas termodinámicas para las transiciones polimórficas.

6
Tabla 2.1 Reglas termodinámicas para las transiciones polimórficas. I es la forma de mayor
punto de fusión7, 12

Enantiotropía Monotropía

Transición<Fusión de I Transición >fusión de I

I estable>Transición I siempre estable

II Estable<Transición

Transición reversible Transición irreversible

Solubilidad de I mayor<Transición Solubilidad de I siempre más baja

que II

Solubilidad de I más baja>Transición

Transición II→I endotérmica Transición II→I exotérmica

∆HI <∆HII ∆HI >∆HII

IR pico de I antes que II IR pico de I después que II

Densidad de I < Densidad II Densidad de I >Densidad II

2.1. Efecto de los polimorfismos en formas farmacéuticas.

A. Suspensiones.- Vehículos acuosos- Dos de las consecuencias de utilizar una

forma polimorfica inadecuada de un principio activo es la de conversión de fases
de la forma metaestable a la estable durante las operaciones unitarias de los
procesos.

Adopta diferente solubilidad y al entrar al punto de saturación se puede producir

crecimiento cristalino, una indeseable distribución de tamaños de partículas, estos
pueden producir serios problemas con suspensiones parenterales donde hay
efectos significativos y también existen dificultades significativas con el crecimiento
de partículas.

Caking, la producción de este fenómeno se da debido a que no existe la

uniformidad de partículas en suspensión durante una agitación un buen ejemplo

7
de vehículos en suspensiones acuosas es el acetato de cortisona. El acetato de
cortisona fue uno de los más difíciles problemas de polimorfismo a resolver, en el
momento de la producción en que se agregaba seco existía la resuspensión de
este, pero le seguía un crecimiento cristalino acompañado del fenómeno de
empastamiento (Caking) y sedimentación. Por lo que si se usan formas meta
estables pueden disolverse y con el tiempo cambiar a la forma más estable
generando cristales de otro tamaño afectando la apariencia y produciendo
problemas en parenterales de la suspensión y por lo tanto la estabilidad.

B. Formas farmacéuticas sólidas. al tener diferente densidad, dureza y forma de

cristal tendrá diferencias en flujo, densidad, compactabilidad, oposición en el
llenado de cápsulas y de las matrices de la tableteadora ya que el volumen de
estas es fijo y repercutirá en la uniformidad de peso así como de contenido lo que
afecta directamente el proceso de fabricación de la tableta o cápsula.

C. Cremas – Cuando las cremas son preparadas con el ingrediente activo

suspendido en la base y usando un mal polimorfo o un polimorfo no adecuado
puede resultar la inversión de fase a una fase más estable. Como una
consecuencia de la transformación se presenta el crecimiento cristalino el cual
puede ocurrir en el vehículo produciendo gránulos duros. Cosmeticamente y
farmaceuticamente es una crema inaceptable o bien sí tuviera el ingredientes
activo distribuidos de forma heterogénea durante la preparación de cremas tópicas
es necesario la selección del polimorfo correcto. El procedimiento correcto es
escoger la fase polimorfica que es menos susceptible en la base de la crema.
Donde la fase metaestable con mayor solubilidad es suspendida en la base de la
crema en donde hay un mayor riesgo en la nucleación a una más estable (menos
soluble) en donde esto pase la distribución del tamaño de los cristales es un
sistema que está alterado como la forma más estable gradualmente reemplazada
la fase menos estable. La consecuencia que es más usual de estos procesos es
un crecimiento sustancial en el cristal de tamaño medio del principio activo
suspendido en la formulación. Un pequeño crecimiento del cristal de una
adecuada suspensión de partículas de principio activo en ausencia de
transformación, seria a consideración, ya que podría estar viniendo la presencia
de diferentes formas polimorficas donde este tipo de problemas es encontrado en
varios tipos de formulaciones.

D. Soluciones- Una de las primeras consideraciones en la formulación de

soluciones es la determinación de la solubilidad del principio activo en los
vehículos. Si la determinación de la solubilidad es asignada usando la forma
metaestable del principio activo y la concentración del principio activo en el
sistema excedido; el equilibrio de la solubilidad de una forma menos soluble del
principio activo y si se encuentra cercana a la concentración de saturación, puede
precipitar con el tiempo a la forma más estable, desestabilizando la solución;
produciendo una formulación inestable. En el mismo sentido este es semejante a
emulsiones cuando generan un sistema termodinámicamente inestable y algunas
soluciones llegan a sobresaturarse con la forma más estable del principio activo.

8
E. Supositorios- los cambios polimorficos en la base de un supositorio en un
producto son sometidos a un cambio de características de fusión. Si la base del
supositorio esta en el caso de que el cuerpo funda a temperaturas que libere el o
los componentes activos de la formulación. Un pequeño cambio en el punto de
fusión podría tener severas consecuencias, si el punto de fusión es disminuido
fundirá antes de que llegue a la temperatura corporal o en su defecto nunca lo
hará.

Por lo anteriormente expuesto es indispensable que siempre que se desee

hacer el diseño de una formulación se conozca si los compuestos que
intervendrán en la formulación existen en diferentes formas polimórficas de ser así
cuantas, cuál es la más estable y cuales las inestables, que tan estables son las
inestables y con cual es conveniente formular, o bien si se valida el proceso de
fabricación, que se caractericen los polimorfos utilizados para exigir al proveedor
que siempre surta el mismo.

2.2. Polimorfismo y actividad química

Las diferencias en fases cristalinas de los componentes de la muestra están

seguidas por diferencias en la estabilidad química Se ha reportado que las formas
amorfas de sales de sodio y potasio de penicilina G obtenida mediante la
evaporación de soluciones son menos estables químicamente que la contraparte
que sería la forma cristalina de penicilina potásica que puede ser obtenida por
calor seco durante tiempos prolongados libre de descomposición significativa. Bajo
condiciones similares las formas amorfas pierden actividad de forma considerable.

2.3. Polimorfismo y formas de dosis generalmente equivalentes

La utilización exitosa de un polimorfo es de gran aportación desde todos los

puntos de vista: solubilidad (biodisponibilidad), reactividad química (estabilidad) y
el efecto sobre la procesabilidad.
De no ser así la existencia de la modificación de múltiples formas
cristalinas irreconocibles en formulaciones particulares, trae como consecuencia
resultados inaceptables en la biodisponibilidad en pacientes, vida de anaquel y
procesabilidad.

En la formulación de una tableta y una cápsula de novobicina usando una

sal de sodio el cual es un activo oral pero con inestabilidad química en solución,
una pequeña parte de novobicina ácida es más estable químicamente. Mientras
que el novobicin ácido cristalino es probablemente absorbido pero no provee
terapéuticamente un sistema adecuado en los niveles sanguíneos de
administración oral. Los amorfos ácidos son terapéuticamente activos. La
diferencia en biodisponibilidad depende de la solubilidad en sistemas acuosos.
Donde un exceso cristalino o amorfo modificaría en gran medida la
biodisponibilidad del fármaco. Como en el caso del novobicina ácida en ácido
clorhídrico a 0.1N a 25°C donde la forma amorfa fue 10 veces más soluble que la
forma cristalina ácida.2

9
 Estos datos demuestran que la absorción es influenciada por el tiempo y
concentración de los cristales y amorfos presentes.

ABSORBANCIA 1. novobicin calcico fino

.400 2. novobicin ácido fino
.300

.200

.100
3. novobicin ácido fino cristalino

1 2 3 4
Horas

FIGURA 2.1 Absorbancia de novobicina en 0.1 N CL 305 µm con la misma cantidad de

muestra.

En una formulación de insulina inyectable la acción es controlada por la

cristalinidad. El precipitado de insulina como un complejo insoluble donde
reacciona con cloruro de zinc y dependiendo del pH, muchos de estos precipitados
están en una u otra fase cristalina o amorfa. La forma amorfa consiste del
complejo de insulina de zinc. Este es realmente observado cuando son inyectados
o tienen una duración relativamente corta, así como su acción.

2.4. Métodos empleados en estudios de polimorfos.

Microscopia- cristalografía óptica- Es usado básicamente para el estudio

de la morfología del cristal y dependiendo de la potencia del microscopio se
pueden observar diferentes polimorfos de un cristal y ver el efecto de la
transmisión de la luz en diferentes direcciones del cristal. Estos son clases de
cristales isotrópicos y anisotrópicos; en los cristales isotrópicos la velocidad de la
luz o él índice de refracción depende de la velocidad de la luz en está misma y en
todas direcciones y el cristal anisotrópico tiene dos o tres diferentes velocidades
de la luz o índices de refracción. Diferentes polimorfos tienen estructuras internas
pertenecientes a diferentes sistemas de cristal y tienen distintos índices de
refacción.2

Cristalografía: Difracción de rayos X- La técnica de cristalografía de

rayos X se realiza únicamente en estado sólido y la hay para un cristal o para
polvos, dependiendo del tipo de difractrómetro es de interés para los análisis de
estructura de amorfos, cristales y solvatos. El tipo plano no es comúnmente

10
encontrado en su forma natural. La forma del cristal depende críticamente del
arreglo del ordenamiento en los niveles de la anatomía estructural; de la forma en
que se organizan las moléculas al solidificar, fundamentalmente el factor
controlado de la formación del cristal es el camino en el cual los átomos y las
moléculas pueden presentar problemas más tarde.
Los cristales son fundamentalmente unidades estructurales pequeñas que
son repentinamente indefinidos en todas direcciones. En donde en cada sistema
es caracterizado por la estructura que adopta su red y sus ángulos del cristal como
se observa en la Tabla 2.2.

Una de las características de muchos cristales es su habilidad para

distribuirse en ciertas direcciones produciendo fragmentos con caras lisas durante
la distribución.

Todas las técnicas de difracción de rayo X están basadas en la ecuación de

Bragg el cual describe la difracción como un rayo monocromático. Paralelamente
inciden rayos en los puntos planos de los ángulos θ y entonces son difractados en
el mismo ángulo la observación debe ser reforzada y la diferencia de la incidencia
de los rayos (ej. La distancia entre los planos moleculares) es igual a un número
entero de longitudes de onda. La longitud de onda es correspondiente a los
espacios entre los planos de las moléculas.

Nλ = 2dsenθ

N orden de la difracción modelo

λ longitud de onda del rayo incidente
θ ángulo de difracción del rayo
d distancia entre los planos en el cristal

Se puede notar que en la ecuación de Bragg misma que produce solo la

desimanación de los de ángulos con respecto a los rayos X incidentes describe la
relativa intensidad de difracción de la radiación, usa los conceptos de poder de
esparción de una muestra.

Uno de los mejores ejemplos conocidos del paquete de polimorfos son los
alotrópicos del carbono grafito y diamante que se muestran en la figura 2.2 en el
diamante cada átomo de carbono es tetraédrico rodeado por cuatro moléculas
idénticas equidistantes vecinas y de la misma forma estas, y las tetraédricas están
arregladas para dar celdas cúbicas. El grafito es compuesto de un plano
hexagonal en su redes de átomos la cual pude estar arreglada formando una u
otra unidad de celda hexagonal (la forma α) o unidades de celdas romboidales (la
forma β)2

En muchas sustancias son obtenidas como microcristales en donde una

evaluación adecuada nos mostraría un resultado que nos alcanzaría dar una
amplia idea sobre las identidades polimórficas de los sólidos y poder verificar que

11
un aislamiento de una de éstas estructuras se realiza de forma adecuada. Los
estudios de rayos X son adecuados para estudios de materiales policristalinos y
son eminentemente útiles para la caracterización rutinaria de polimorfos y
solvatos.
TABLA 2.2 Caracterización de seis sistemas cristalinos10
Sistema Descripción
Cúbico Tres ejes de idéntica longitud (identificados como a1, a2 y a3) interceptados en
ángulos rectos.
Hexagonal Forma de ejes (tres los cuales están en idéntica longitud, denotado como a1, a2 y
a3 engañando un plano horizontal y es inclinado de un u otro en 120°. La forma
de los ejes, c, es distinta en la longitud de uno y otro y es perpendicular al plano
formado por las otras tres líneas

Tetragonal Tres ejes (dos de los cuales son denotados como a1, y a2y son de idéntica
longitud) interceptados con los ángulos rectos. El tercer eje c, es diferente a la
longitud de los dos anteriores.
Ortorrómbico Tres ejes son de diferentes longitudes (denotados como a, b y c) interceptándose
en los ángulos rectos. La elección vertical del eje c es arbitrario

Monoclínico Tres ejes (denotados a, b y c)de diferente longitud de intersección así que la línea
a y c y un ángulo oblicuo y el eje b es perpendicular al plano formado por los otos
dos
Triclínico Tres ejes (denotados a, b y c) de diferente longitud de intersección en tres
ángulos oblicuos.

Figura 2.2. Estructura cristalina de (1) diamante, con coordinación tetraédrica de cada átomo de
carbono también se muestra la nube de cristales del grafito (2ª) la hexagonal la forma α y (2b)
romboidal forma β

12
 Acerca de la preparación de la muestra sería completamente casualidad la
selección de la fase cristalina en el poder de la interfase y la difracción de la
superficie de información provenida en todos los posibles espacios atómicos en la
red cristalina. La mezcla modelo de la muestra es preparada con la exposición de
todos los planos. La caracterización del ángulo es determinado por una rotación
lentamente de la muestra; usando una contadora de ángulos de difracción de
rayos X con respecto a los ángulos de incidencia. Alternadamente al ángulo de la
muestra entre las muestras está en el origen. Es decir que puede estar de forma
fija y el detector esta rotando a lo largo de distintas posiciones determinada los
ángulos con la dispersión de este movimiento. Conociendo la medición de los
rayos incidentes, los espacios entre los planos (identificación de los espacios), es
calculado usando la ecuación de Bragg.

El poder de difracción de rayos X se presenta como una serie de picos

detectados, que brindan una serie de características de la muestra, sus redes de
ángulos y sus intensidades pueden ser relacionadas con el componente de
espacios provenientes de una caracterización cristalográfica de la muestra.

Después todos los índices de líneas de las redes, son derivadas de la

dimensión de una celda para el poder de redes de sustancias por medio de este
análisis. Para trabajos de rutina no es normalmente mostrada una simple
composición de poderes de redes del analito que fue material de referencia del
polimorfo identificado que ha sido establecido.

Como quiera que fuesen las dimensiones de dos unidades de celdas

difieren significativamente y estos factores están reflejados en diferentes mezclas
de relativa intensidad que corresponden a los picos. Dos estructuras estarían
consideradas en el estado estructural de la difracción de rayos X (XRPD) de redes
la cual permite una identificación ambigua y la distribución entre ellas una buena
correlación entre la composición de la muestra y la inestabilidad de la dispersión
de los rayos es obtenida con estándares de los materiales, permitiendo generar
una relación analítica situada para el análisis del analito de la muestra.

Espectroscopía Infrarroja (IR)- la aplicación de la luz infrarroja de la

absorción espectral es apropiada para la caracterización de polimorfos y solvatos
mediante el uso de las trasformadas de Fourier (el método TFIR) desde esta
aproximación de minimizar transmisiones y atenuación de destellos.
Esencialmente toda la espectrometría de TFIR usando un interferómetro
Michelson. La energía de radiación interferometra se desdobla en dos haces con
una superficie de espejo semiplateada. La palabra semiplateada significa que el
espejo refleja la mitad de la luz, y la otra mitad pasa a través de la fina capa
metálica de su superficie. Los dos haces se vuelven a reflejar y se fusionan. Esta
combinación puede producir una combinación que va desde cero (interferencia
destructiva) hasta un máximo (interferencia constructiva) en función de la longitud
de onda de la luz y la diferencia en la longitud de la ruta. Cuando las dos rutas son
de la misma longitud tiene un lugar en el efecto único. Las distintas longitudes de
honda de la luz interfieren constructivamente. Esta condición de igual longitud es

13
el punto de referencia para la interferometría óptica, y la distancia de separación
entre éste y el espejo movible se denomina retardo. En la posición en la que se
igualan las dos rutas se les asigna un retardo de cero. Normalmente δ representa
el retardo, que es una distancia.
El efecto producido al interferir constructivamente todas las longitudes de
onda con retardo cero produce un gran pico en la respuesta del detector que se
puede ver en el siguiente justo en de la figura 2.3.

Fuera de esta posición única, la intensidad decae rápidamente a medida

que unas longitudes de onda interfieren constructivamente y otras
destructivamente. Esta representación gráfica de la respuesta del detector con la
distancia se denomina interferograma. La trasformada de Fourier de tales
interferogramas produce un espectro. Como el que se muestra en la siguiente
figura 2.4. Consideremos ahora el origen del interferograma con un poco más de
detalle.

Suponiendo que una sola longitud de onda pasa a través de un

interferómetro mientras se mueve el espejo, la señal en el detector alterna
sinosoidalmente entre un máximo y un mínimo brillo, con una interferencia
secuencial constructiva respectivamente. El interferograma de una sola longitud de
onda aparece en la siguiente figura 2.5 en la gráfica, lo que se muestra no es la
distancia del eje de las x sino el tiempo de movimiento del espejo.

Figura 2.3. Interferograma de respuesta del detector, donde el tiempo es proporcional al retardo.
El tiempo se ajusta a cero donde el tiempo es cero. Se le da un signo negativo cuando la ruta del
espejo movible es menor que la del espejo fijo. El eje de las abscisas podría también haberse
designado con una media distancia.101

14
 Para una sola longitud de onda, la posición del espejo, la diferencia de
retardo entre picos, es igual a la longitud de onda de la luz la ecuación que
describe éste interferograma es

FIGURA 2.4 Grafica de los datos de absorbancia del espectro infrarrojo para el poli
estireno.101

FIGURA 2.5. El interferograma de una única fuente de luz.101

La curva es sinusoidal. La programación y la regulación de un interferómetro FT-IR pueden
controlarse dirigiendo dicho interferómetro desde una línea del láser en el intervalo visible101

15
 ( (
I (δ ) = 1 I 0 1 + cos 2δπ
2 λ ))
Donde:

I es la intensidad de la fuente
δ es el retardo
λ es la longitud de onda de la luz

El termino de ½ deriva que la mitad de la luz se pierde por reflexión al

volver a la fuente y el 1 dentro del paréntesis surge porque el brillo de la luz varía
entonces desde un valor medio de I0/2 al estallido central.

La suma de tales ecuaciones, una para cada longitud de onda, es lo que

representa el espectro tal como se observa en la figura 2.3 Observemos en este
punto la similitud de la suma de ecuaciones de retardo con el coseno de la
transformada de Fourier de la siguiente ecuación

C (w1 ) = ∫ f (t ) cos(w1t )dt

El valor de C (w1)) esta relacionado con f (t), que aparece únicamente con la
frecuencia w1. De hecho el valor de C(w1) es la amplitud de onda que tiene una
frecuencia w1. La integral de esta ecuación se le llama transformada de Fourier
del coseno de f (t)

Ambas tienen una suma (integral) de funciones que varían sinoidalmente. El

espectro IR es, la magnitud de la ecuación del complejo de trasformada de Fourier
del Interferograma. Los datos requeridos para un espectro completo de infrarrojo
en un ciclo de espejo, y muy rápidamente, como muestra, la escala de la figura 2.4

La utilización de una sola longitud de onda de la luz no interesa desde el

punto de vista espectroscópico, pero es muy importante para la calibración. Todos
los instrumentos de infrarrojo de la transformada de Fourier utilizan láser y un
interferograma como los que muestra en la figura 2.5, para calibrar y estabilizar el
movimiento del espejo movible. Como resultado, las longitudes de onda se
conocen con mucha mayor precisión de la que podría obtenerse con un
espectrómetro dispersivo. A esta mayor precisión se le conoce como la ventaja
Connes.

El espectro del estado sólido por FTIR de muchos sistemas polimórficos

presenta notable diferencias a lo largo del espectro de la región de infrarrojo,
observando que el modelo de vibración molecular no es ampliamente afectado
para diferencias en una estructura cristalina.

16
 En otras instancias, los espectros FTIR de sistemas polimórficos presentan
diferencias sustancialmente, permitiendo la identificación de las formas
polimórficas a través de las lecturas. Por ejemplo dos formas de ranitidina
muestran espectros los cuales difieren en la región cercana a los 3000 cm-1 y en
las regiones entre 2300-2700 cm -1 y 1570-1620 cm -1.

La mexiletina puede cristalizar en 6 diferentes formas polimórficas cada una

de sus características espectrales del IR como se muestra en la siguiente tabla de
varias intensidades de bandas cumpliendo a la C-N(H) del modo estrecho 1020-
1060 cm-1 y el aromático C-H fuera del plano de formación del modo 760-780 cm-1.
En realidad el comienzo del modo siguiente observado en cuatro de los seis
polimorfos siguientes en la existencia de diferentes tipos moleculares de cada
unidad de celda. En esta tabla 2.3 también se ilustra las magnitudes típicas de las
diferentes magnitudes de bandas encontradas en cada espectro vibracional de los
sistemas polimórficos.

TABLA 2.3 Energía de bandas alteradas para los polimorfos de un mismo compuesto10
Polimorfo Energía de bandas Energía de bandas asociadas con
asociada con el C-N(H) lo aromático C-H fuera del plano
modo estrecho del modo de deformación
cm-1
I 1037 772
II 1033 770, 765
III 1039 769, 760
IV 1027 775, 760
V 1047 769, 760
VI 1052, 1034 766

Los disolventes moleculares son incorporados en una red cristalina, donde

las nuevas estructuras cristalinas son a menudo formas diferentes que las fases
anhidras. Por lo que muchos de los modelos vibracionales de las moléculas son
alterados. Dando efectos más pronunciados los que se asocian con modos de
expresión de movimiento de átomos envueltos en hidrogeno o enlazados con el
disolvente, por esta razón los estudios traen fuera en la región de la energía de la
iluminación del espectro infrarrojo de 2000-4000 cm-1 seguido producen diferentes
gráficas espectrales entre las fases de solvatos y las fases de los hidratos.

El agua actúa como agente de solvatación cada observación del -OH de

la región estrecha 3100-3600 cm-1 son más productivos para propósitos de
identificación. Por ejemplo las fases hidratadas y anhidras de oxifenbutazona,
digoxina, traxodona, hidroclorida y ampicilina son realmente distinguidas basados
a la absorción espectral de su IR. Los solventes orgánicos son igualmente
sometidos a juicios de estudios de cada una de las regiones espectrales de la
energía de la luz.

17
 La identificación de diferentes polimorfos con el IR sólo es si se prepara en
forma sólida sin dar tratamiento mecánico (molienda) y sino en aceites minerales,
si se observan diferencias esto nos hace pensar en la posible existencia de
polimorfos y si al hacerlos en solución de un compuesto tiene idéntico espectro
confirma la existencia de polimorfos.

La técnica se considera confirmativa de polimorfismo caracterizada por ser

muy cualitativa y cuantitativa.

Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y de Análisis Térmico

Diferencial (DTA). Con estos métodos se observan los cambios de entalpía,
ambos exo y endotérmicos son causados por cambios de fases de transición al
someter la muestra a calentamiento, enfriamiento o bajo condiciones isotérmicas,
por ejemplo: fusión, ebullición, sublimación, vaporización, inversión de estructura
cristalina, transición sólido-sólido y pérdida de agua por efecto endotérmico, Como
producción de la cristalización (que no siempre se observa) por efecto exotérmico
servirá para el estudio y la identificación de la existencia de polimorfos. Una de las
ventajas del (DSC y DTA) es la habilidad o posibilidad de calcular el calor y la
temperatura de las formas de transición de un polimorfo a otro.

Los factores tanto de la muestra como del instrumento que afectan el

estudio de polimorfismo por esta técnica son tamaño, pureza y distribución de
tamaño de partícula de la muestra, la velocidad de calentamiento, el tipo de crisol
y de atmósfera.

La velocidad de calentamiento y el tamaño de la muestra tiene un efecto

directo sobre la resolución y la amplitud de los picos, sí ésta es muy alta no da
tiempo a la transición reversible sólido-sólido y solo un pico es obtenido. En cuanto
al tamaño de la muestra entre más pequeña mejor es la resolución. El tamaño de
partícula también afecta el comportamiento térmico, partículas muy grandes afecta
la posición de los picos y la resolución y la presencia de una distribución de
tamaño de partícula muy grande puede producir la aparición de picos extraños.

Por esta razón los parámetros de operación recomendados para el estudio

de polimorfos son: tamaño de muestra de 1 a 3 mg, velocidades de calentamiento
no mayores a 10 °C/min. Referente al rango de calentamiento se pueden hacer
rampas, ciclos de calentamiento y enfriamiento, con crisoles sin sello hermético de
preferencia y atmósfera de nitrógeno, ya que en algunos casos las transiciones
polimórficas están muy cercanas por lo que si se usan muestras grandes con
velocidades de calentamiento altas se puede perder la resolución5.

Los tipos de termogramas que se pueden obtener por calorimetría cuando

se estudian los polimorfos son:

Tipo I.- Transición sólido-sólido que ocurre antes de la fusión, esta es

exotérmica para monotrópicos y endotérmica para enantiotrópicos. La

18
determinación de pureza no es afectada por esta transición, ejemplo de
enantiotropía tolbutamida y el diclorhidrato de etambutol; ejemplo de monotropía
penicilamina.

Tipo II.-Algunas sustancias tienen dos puntos de fusión. Funde la de más

baja temperatura de fusión, cristaliza a la de alta obteniéndose una exoterma,
posteriormente funde la de alta, dando una segunda endoterma. Tal
comportamiento puede ser enantiotropía o monotropía, la muestra puede ser un
solo polimorfo o mezcla por ejemplo la carbamacepina, sertralina.

Tipo III.-Cada modificación cristalina tiene una endoterma de fusión y no

ocurre conversión entre las modificaciones, ejemplo progesterona.

En el estado amorfo las moléculas al solidificar lo hacen de manera

desordenada, presentan la característica de ser varias veces más soluble que en
su forma cristalina, lo cual es una ventaja para el mejoramiento o incremento de la
biodisponibilidad de fármacos poco solubles, su inconveniente es que son muy
inestables física y químicamente además presentan problemas de procesabilidad.
Existen varios métodos para obtener amorfos entre los que se encuentra
principalmente la liofilización, fusión y solidificación con un choque térmico
(enfriando rápidamente), Este estado sólido también puede estudiarse por
calorimetría, los sólidos amorfos muestran transición vítrea.

Esta transición vítrea es fuertemente influenciada por la presencia de

impurezas en la muestra y por la velocidad de calentamiento cambiando la
posición de esta.

Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear- la espectroscopía

de resonancia magnética nuclear (RMN), junto con la espectrometría de masas y
la espectroscopía de infrarrojo, es de mayor importancia en la determinación de
compuestos orgánicos y macromoléculas tanto bioquímicas como sintéticas.

La espectroscopía de RMN consiste en medir la absorción de la radiación

de radiofrecuencia que experimenta una muestra situada en un fuerte campo
magnético, la radiación que utiliza está en el intervalo de 100 MHz (la frecuencia
modulada FM en Estados Unidos) a casi 1 GHz. Los campos magnéticos son
altos; los instrumentos más sofisticados utilizan algunos de los campos
magnéticos estables más altos que se pueden generar.

Como en otras espectroscopias, la fracción de potencia absorbida es

proporcional a la concentración de la especie absorbente mientras que la energía
de transición se determina a partir de propiedades moleculares atómicas. No
obstante en la espectroscopia de RMN, la energía también depende de la
magnitud del campo magnético.

Un instrumento de espectroscopia de RMN mide un espectro de un núcleo

cada vez. Los núcleos atómicos más comúnmente medidos son 1H, 13C, 19F, 32P.

19
El núcleo más comúnmente medido es, RMN-1H denominada frecuentemente
RMN de protón. La RMN de protón no solamente es medida sino que también es,
inherentemente, la más sensible, por dos razones. En primer lugar el núcleo
presenta el mayor núcleo magnético y, en segundo lugar casi el 100% de la
abundancia isotopica natural del hidrogeno es 1H. El siguiente núcleo de RMN
más utilizado el 13C. No obstante, RMN-13C (leído «RMN de carbono 13» o «RMN
de C 13») es intrínsecamente menos sensible y además la abundancia natural de
este isótopo el cual es inactivo para RMN. Por estas razones Un buen espectro
requiere de muestras enriquecidas de 13C, más concentradas o bien tiempos de
recogida de datos más largos (días). Sin embargo en la practica RMN -13C es
realmente útil.

En RMN-1H, se utilizan generalmente disolventes que no contienen

hidrogeno (por ejemplo, CCl4) o disolventes deuterados (por ejemplo, D2O). Si no,
la absorción de RMN de protón del disolvente podría superponerse en la muestra.
La señal del disolvente se podría suprimir, perdiendo así información.

Los núcleos de muchos átomos poseen un momento magnético. Esto

significa que actúan como pequeñas barras magnéticas –dipolos magnéticos-. En
un campo magnético, en un núcleo como 1H o 13C pude alinearse solo en dos
direcciones relativas al campo, y no en otra intermedia. En otras palabras, la
orientación de un dipolo nuclear esta cuantizada como se ilustra en la figura 2.6 el
estado fundamental es el nivel de energía de los núcleos cuando el dipolo
magnético esta alineado con el campo magnético y el estado excitado es el nivel
de energía cuando el dipolo magnético esta alineado en contra del campo
magnético. En un experimento de RMN cuando las radiaciones de radiofrecuencia
tienen la frecuencia correcta, los imanes magnéticos nucleares absorben energía y
así suben del estado fundamental al estado excitado.

Los espectros de energía de radiofrecuencia se miden y se representan

como picos estrechos que surgen de la línea base. La frecuencia a la que tiene
lugar la absorción de energía de un experimento de RMN depende de dos
factores:

1. La identidad del núcleo.

2. la fuerza del campo magnético.
La relación se escribe algebraicamente como:

( 2π )⋅ H
Vresonancia = V

Donde V resonancia es la frecuencia de resonancia, y H es la fuerza del campo

magnético y el núcleo. ٧es una constante, cuyo valor depende de la intensidad del
núcleo; se denomina relación trigonométrica. La tabla 2.4 enumera los núcleos de
RMN medidos más comúnmente. Estos cinco son, con mucho, los que se han
investigado experimentalmente con mayor facilidad (aunque la electrónica de la

20
experimentación es bastante sofisticada) y presenta los espectros mas claros y
deductivos.

A través de los experimentos, se descubrió que el desplazamiento químico

(σ) era proporcional a la magnitud del campo magnético local. Este resultado se
puede expresar algebraicamente modificando la ecuación anterior con un
parámetro de apantallamiento de campo magnético, σ. Para incluir los efectos
químicos, sustituiremos H0 (1- σ) por H en la ecuación anterior. H0 representa el
valor del campo magnético externo aplicado. De este reordenamiento se obtiene la
siguiente ecuación:

( 2π )⋅ (H − σH )
Vresonancia = V 0

a) S
N

µ nuclear Estado excitado

N

N
FIGURA 2.7 101
La transición espectroscópica
para la RMN µ nuclear Estado fundamental
Se necesita energía para
reorientar los imanes magnéticos S
en un campo magnético. La
energía es absorbida y reemitida a
la frecuencia característica del S
núcleo en su entorno local. a) la
flecha grande representa el campo
magnético externo. Las dos
flechas mas pequeñas representa
el dipolo de un núcleo con un spin
nuclear I = ½.

b) un diagrama de niveles de
energía para el sistema en a). El Estado excitado
desdoblamiento es proporcional al b)
E
campo
N
E
R
G
Í
Sin campo A
magnético
Con campo Estado
magnético fundamenta
21
 No obstante, no hay manera de conocer el campo de los núcleos de la
muestra cuando no hay apantallamiento, por lo que no podemos conocer el valor
de σ a través de un experimento de RMN. En consecuencia la ecuación anterior
tiene poca utilidad. Este problema se puede solucionar utilizando un
desplazamiento relativo de frecuencia comparado con un compuesto de
referencia. El desplazamiento relativo también se denomina desplazamiento
químico y se representa por δ. La ecuación que define el desplazamiento es:

٧(muestra) – ٧(referencia)
δ (ppm) = X 106
٧(referencia)

TABLA 2.4. Fuerza de campo y frecuencia de resonancia asociadas de los cinco núcleos
más investigados

Isótopo Fuerza de campo Frecuencia de resonancia Numero cuántico de

H0 en teslas† magnética en MHz spin nuclear
1
H 1.41 60.0 ½
2.35 100.0
7.04 300.0
11.74 500.0
17.61 750.0
21.14 900.0
2
H 2.35 15.3 1*
13
C 2.35 25.1 ½
19
F 2.35 94.0 ½
31
P 2.35 40.5 ½
†
Tesla (T) es la unidad del SI. La unidad gauss también se utiliza: 104 gauss = 1 Tesla
* Deuterio, con un numero quántico nuclear I = 1, tiene tres niveles de energía diferentes en un campo
magnético101

Hoy en día los experimentos sólo se llevan acabo con campos fijos. No
obstante, por razones históricas, los espectros se describen en términos de
desplazamientos de campo por tanto la ecuación de δ es:

H0 (muestra) – H0(referencia)
δ (ppm) = X 106
٧(referencia)

como si la frecuencia permaneciera constante.

Se utiliza un compuesto de referencia como estándar interno del

desplazamiento químico. El estándar interno en espectros de RMN-1H: es
tetrametilsilano (CH3)4Si, abreviando TMS. En la escala de desplazamiento
químico (δ), la señal de la resonancia del 1H del tetrametilsilano aparece a δ = 0.00
ppm por definición.

22
En disolventes orgánicos, un estándar como el tetrametilsililpropanosulfonato, con
δ = 0.015 ppm. Su formula es (CH3 )3SiCH2CH2CH2SO3-.

Como se menciono anteriormente en los métodos espectroscópicos, la

frecuencia (o la longitud de onda) es función de las propiedades internas de las
moléculas, y la longitud de la absorción de la energía es función de la
concentración. En espectrometría de RMN, las áreas situadas bajo los picos se
miden por integración electrónica. Vea la siguiente figura 2.7.

En espectrometría de RMN, las áreas integradas bajo los picos son solo
valores relativos, que dependen del número de núcleos que contribuyen al pico.
Éste es uno de los puntos fuertes del método de RMN:

FIGURA 2.7 Un espectro de RMN-1H a 250 MHz con integración de picos. La muestra es acetato de
bencilo limpio con estándar interno de TMS.

Cada protón cuando absorbe energía, contribuye a igual proporción a un

espectro simple de absorción de RMN.

La magnitud de la absorción es independiente del desplazamiento químico

cuando el experimento se lleva acabo con cuidado. Utilizando concentraciones
estándar se consigue obteniendo espectros de RMN con concentraciones
absolutas.

23
 El desplazamiento químico de un núcleo en resonancia depende de la
estructura química de su entorno.

Esto conlleva dirige a una de las grandes ventajas de la RMN en química.

Los intervalos de desplazamiento químico de protones que tienen distintos
entornos químicos son específicos de dichos entornos.

2.5. Propiedades del ketorolaco de trometamina.

Algunas de las principales características que tiene el Ketorolaco de

trometamina como su sal de 5-Benzoyl-1Hpirrolizine-1-carboxilic acid; 5-Benzoyl-
1,2-dihidro-3h-pirrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid C15H13NO3; peso molecular
C70.58%, H5.13, N5.49%, O18.80%. Actúa como inhibidor de la biosíntesis de las
prostaglandinas, dándole características por su comportamiento dentro del
organismo como anti inflamatorio, analgésico y clínicamente comparado con
acetaminofen. El ketorolaco de trometamina presenta un punto de fusión en 161°C
y a 153-155°C; con máximo en UV en metanol en 245, 312 nm (ε 7080, 17400)
pKa 3.49 + 0.02. El ketorolaco de trometamina, C19H24N2O6; presenta una gran
solubilidad en agua y disminuye en el alcohol etílico y metílico. La estructura de
ketorolaco trometamina se presenta en la figura 2.8

Figura 2.8. Estructura química del ketorolaco trometamina

24
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.

En la formulación de cualquier forma farmacéuticas siempre se busca que

sea:
• Estable
• Biodisponible
• Procesable

El estado sólido en ocasiones presenta polimorfismo, los polimorfos poseen

diferentes propiedades fisicoquímicas como:

A) Densidad, dureza y flujo; (impacta directamente la procesabilidad de formas

farmacéuticas sólidas).
B) Solubilidad (impactando directamente la biodisponibilidad).
C) Diferente reactividad química (impactan directamente la estabilidad).

Las formas farmacéuticas sólidas (tabletas y cápsulas) comprenden el 75%

de todas las formas farmacéuticas existentes en el mundo. Por lo tanto es
importante conocer si el principio activo presenta dicho fenómeno para
caracterizarlo y determinar el efecto que tiene la molienda; ya que es una
operación unitaria que también puede afectar en la transformación polimorfica.
Comúnmente tanto en farmoquímicos como en producción de formas
farmacéuticas afectan la estabilidad de cada forma cristalina ante condiciones
ambientales como humedad y temperatura.

Con la finalidad de estudiar dicho fenómeno se trabajó con el ketorolaco

trometamina para caracterizar los polimorfos y ver el efecto de la molienda,
humedad y temperatura en la conversión de una forma polimorfica a otra;
evaluando por DSC, la disolución y la estabilidad.

4. HIPÓTESIS.

Se sabe que las diferentes propiedades físico-químicas de los arreglos

cristalinos de los polimorfos: solubilidad, reactividad química, densidad, dureza y
temperatura de fusión. Dichos cambios son los que permitirán caracterizar y
observar su efecto por medio de DSC, difracción de rayos X espectroscopia e IR
de transformada de Fourier. Además se sabe que las condiciones ambientales
pueden producir inter-conversión de una a otra forma cristalina lo cual se podrá
ver con el uso de estos métodos.

25
5. OBJETIVO GENERAL.

Observar el efecto de la molienda, temperatura y humedad sobre los

polimorfos de ketorolaco trometamina, desarrollando la caracterización mediante,
DSC, disolución, IR y Difracción de rayos X.

5.1. Objetivos particulares

5.1.1 Determinar el efecto que tiene la molienda, la temperatura y la humedad en

la conversión de los polimorfos
.
5.1.2 Caracterizar los polimorfos de ketorolaco trometamina mediante DSC,
disolución, IR, Difracción de rayos X.

26
6. DISEÑO EXPERIMENTAL

6.1. Población de estudio.

• Lote A con la mezcla de polimorfos I y II.
• Lote B únicamente con el polimorfo I.

6.2. Criterio de exclusión y de inclusión.

Un fármaco que presente polimorfismo, estudiarlo para caracterizar las

diferentes formas cristalinas.

6.3. Variables.
• % Humedad relativa y tiempo de exposición.
• Temperatura y tiempo de exposición.
• Molienda y tiempo de exposición.

6.4. Material y método.

Para evaluar las condiciones, el efecto y la caracterización de los polimorfos

el ketorolaco trometamina fue sometido a una serie de condiciones en sus
diferentes formas cristalinas con cada una de las variables.

6.4.1. EQUPIO
• Perkin-Elmer DSC-7
• Molino de bolas adaptado a un amalgamador de capacidad aproximada al
100 % para 15 mL.
• Dos balines de acero inoxidable de 0.5 cm. de diámetro aproximadamente.
• Microbalanza Metler Toledo MT5
• Disolutor Vankel DK700 de muestreo manual.
• Juego de vasos de disolución de 100 mL.
• Juego de paletas de disolución adaptadas para los vasos de 100 mL.
• Difractómetro de rayos X SIMMENS d500 λ de Cu2+ y sistema
computarizado con monocromador de haz difractado.
• Cámaras de temperatura de 45, 55 y 65°C.

6.4.2. MATERIAL

• Crisoles de aluminio Perkin-Elmer

• Desecadores de 5 L de capacidad aproximadamente
• Cajas Petri.
• Cronometro
• Tamiz malla N0 200
• Cápsulas de gelatina dura

27
 6.4.3. REACTIVOS
• Solución sobresaturada de Tíocianato de potasio(KSCN)
• Solución sobresaturada de cloruro de sodio (NaCl)

6.4.4. Método.

[Link]. Calorimetría (DSC)

Se verificó que las áreas estuviesen limpias. Se encendió el equipo. Se

seleccionaron las condiciones de uso del equipo estableciendo una velocidad de
calentamiento de 10°C/min. Se pesó entre 2 y 3 mgr de la muestra. Se estableció
un rango más estrecho de temperatura y se disminuyó la velocidad de
calentamiento de 10 °C/min. a 5 °C/min. Se personalizaron e identificaron las
muestras. Se inició la corrida. Al termino de la corrida se realizaron los cálculos
correspondientes; en el caso del polimorfo I, se determinó el área bajo la curva
comprendida, para el polimorfo II no se pudo determinar esta medición de la
misma forma por que después del pico de fusión se presentaba una exoterma de
cristalización en donde no se podía obtener la línea base; siendo así imposible
determinar por área bajo la curva. Originando que se eligiera otro método de
medición el cual es por ∆Y y esta se obtuvo al normalizar la función de la primera
derivada del termograma.

NOTA: El rango de “Y” es indistinto (porque se determina el flujo de calor);,.

[Link]. Molienda.

Se colocaron alrededor de 2 g de la muestra para cada prueba dentro del

molino junto con sus dos balines. Se selló con papel parafilm la unión del
contenedor. Se Realizaron las moliendas por 1,2.5, 5, 7.5 y 12.5 minutos. Se
hicieron un par de corridas para cada tiempo y únicamente disolución para el
tiempo de 12.5 min. Se realizaron los termogramas por duplicado para cada una
de las muestras.

[Link]. Efecto de la Temperatura.

Se colocaron alrededor de 15 g en cada una de las cajas Petri. Se

sometieron dos cajas a 45, 55 y 65 °C en la estufa. Se hicieron los muestreos a
tiempos 15, 28 y 42 días. Se realizaron termogramas de cada uno de los
muestreos por duplicado y se analizaron las muestras de estabilidad por HPLC.

[Link]. Humedad.

Se colocaron en la cámara de 75 % HR 100 mL de la solución

sobresaturada de NaCl, la solución sobresaturada de KSCN para cámara de 45
%HR. Donde se pusieron dos cajas Petri en cada desecador con 10 g de muestra

28
del lote A c/u. se realizaron muestreos a 15, 28 y 42 días así como también dos
termogramas por muestreo.
[Link]. Infrarrojo.

Se obtuvo el IR de las muestras en un medio aceitoso de lugol grado IR por

medio de un servicio externo.

[Link]. CLAR

Se obtuvo los HPLC de Ketorolaco trometamina por medio de un servicio

externo en donde las muestras fueron sometidas a 75 % de HR por 24 horas.

[Link]. Difracción de rayos X.

Se obtuvieron difractogramas en el equipo SIMMENS d500 λ de Cu2+ y

sistema computarizado con monocromador de haz difractado por medio de un
servicio externo.

[Link]. Disolución.

Para cada uno de los lotes seleccionados (lote A, B y el lote A bajo el

proceso de molienda de 12.5 min). En la realización del proceso de disolución se:

a) Pasaron los polvos por el tamiz No 200, se pesaron en una cápsula alrededor
de 50 mg de la muestra, se les coloco un sinker a cada cápsula, se introdujo a
cada cápsula con su sinker dentro de pequeños contenedores para evitar que
absorbieran humedad el medio de disolución para el juego de 6 vasos fue
preparado con una mezcla de alcohol : agua 50:50 se desgasificar el medio con
agitación y vació durante de 15 min, se monto y se ajustó el equipo de disolución,
se esperó a que se estabilizara el medio de disolución a una temperatura de 37 °C
donde las mediciones para todos los vasos se realiz con el mismo matraz. Se
seleccionó una velocidad de 25 rpm para apreciar un mejor comportamiento del
ketorolaco trometamina durante el proceso con muestreos a 10, 20, 30, 40 y 50
min y se cuantificaron en un espectrofotómetro de UV a una longitud de onda de
320 nm con una celda de 0.2 cm (donde se presento el máximo); utilizando el
estándar a una concentración 0.05 mg/mL en alcohol : agua.

NOTA: en el proceso de disolución se intentó en primera instancia realizarlo por

disolución intrínseca pero al momento de realizar la tableta a alta presión se
observo la modificación al polimorfo II como se ve en la tabla donde están los
tiempos de molienda.

29
 6.4.9. Diagrama de flujo.

RELIZACION DE LA
METODOLOGIA

MOLIENDA TEMPERATURA HR A 45% HR

DEL LOTE A A LAS QUE SE Y 75% HR
POR 1, 2.5, 5, SOMETIÓ EL PARA EL
7.5, 10, 12.5, LOTE A: 45 Y 55 OC LOTE A
15 Y 20 MIN.

CARACTERIZACIÓN POR DSC, RX, HPLC, IR, DISOLUCIÓN

ANÁLISIS DE RESULTADOS

CONCLUSIONES

30
7. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS

7.1. Calorimetría.

En esta serie de tablas se reportan los valores obtenidos de los

termogramas las áreas bajo la curva y el flujo de calor necesario para fundir el
polimorfo II, así como también la entalpía especifica de fusión. La decisión de
ocupar la primera derivada o ∆Y o el flujo de calor; surgió como una necesidad ya
que al fundir el polimorfo II inmediatamente le seguía una exoterma de
cristalización es decir no existía la recuperación de la línea base por lo que no se
podía estandarizar las regiones determinadas de temperatura para realizar la
determinación del área bajo la curva o el ∆H como en caso del polimorfo I.

TABLA. 7.1. Se muestra el efecto que tuvieron los polimorfos del ketorolaco cuando se sometió el
lote A bajo distintos tiempos de molienda y la prueba de la formación de la tableta por altas
compresiones con la que se intentaba realizar la prueba de disolución intrínseca en la cual se vio
drásticamente afectado el polimorfo II. (Promedios obtenidos del grafico I del anexo).

TIEMPO DE DE FLUJO DE (ABC) promedio

MOLIENDA CALOR promedio
(Minutos)

2 BALINES Polimorfo II Polimorfo I

(mW) (J/g)
1 27,345 92,67
2,5 8,875 88,72
5 8,455 96,99
7,5 5,62 101,5
10 2,105 100,93
12,5 0 105,085
15 0 95,275
20 0 103,64

TABLETA 0 97,265

31
Grafico 7.1.1 Flujo de calor vs tiempo de molienda

TIEMPOS DE MOLIENDA

30
25 2
FLUJO DE CALOR mW

y = 0.1123x - 3.3905x + 24.083

2
20 R = 0.8216
15
10
5

0
0 5 10 15 20 25
-5
MINUTOS

MOLIENDA Polinómica (MOLIENDA)

Grafico 7.1.2 J/g vs tiempo de molienda.

TIEMPOS DE MOLIENDA

106
104
102
100
98 2
y = -0.0263x + 1.62x + 88.763
J/g

96 2
94 R = 0.8511
92
90
88
86
0 2 4 6 8 10 12 14
MINUTOS
MOLIENDA Polinómica (MOLIENDA)

32
TABLA 7.1.1. Análisis de varianza sobre el flujo calor del polimorfo II.

Response: FLUJO DE CALOR

Summary of Fit
RSquare 0.705579
RSquare Adj 0.631974
Root Mean Square Error 5.921558
Mean of Response 8.733333
Observations (or Sum Wgts) 6

Effect Test
Source Nparm DF Sum of Squares F Ratio Prob>F
Tiempo de molienda 1 1 336.13103 9.5860 0.0364

TABLA 7.1.2. Análisis de varianza del área bajo la curva del polimorfo I

Response: ABC
Summary of Fit
Rsquare 0.84732
RSquare Adj 0.80915
Root Mean Square Error 2.663373
Mean of Response 97.64917
Observations (or Sum Wgts) 6

Effect Test
Source Nparm DF Sum of Squares F Ratio Prob>F
Molienda 1 1 157.46680 22.198 0.0092

33
GRAFICO 7.3 Ketorolaco molienda del lote A durante 1 min.

GRAFICO 7.4. Ketorolaco molienda del lote A por 2.5 min.

34
GRAFICO 7.5. Ketorolaco molienda del lote A por 5 min.

GRAFICO 7.6. Ketorolaco molienda del lote A por 7.5 min.

35
GRAFICO 7.7. Ketorolaco molienda del lote A por 10 min.

GRAFICO 7.8. Ketorolaco molienda del lote A por 12.5 min

36
GRAFICO 7.9. Termograma del proceso de compresión de polvo del lote A para la formación de
una tableta.

GRAFICO 7.10. Primera derivada y cálculo del flujo de calor del polimorfo II a 1 min. de molienda.

GRAFICO. 7.10 Primera derivada y cálculo del flujo de calor del polimorfo II a 1 min de molienda.

GRAFICO 7.11. Primera derivada y cálculo del flujo de calor del polimorfo II a 2.5 min. de
molienda.

37
GRAFICO 7.11. Primera derivada y cálculo del flujo de calor del polimorfo II a 2.5 min. de
molienda.

GRAFICO 7.12. Primera derivada y cálculo del flujo de calor del polimorfo II a 5 min. de molienda.

38
GRAFICO 7.13. Primera derivada y cálculo del flujo de calor del polimorfo II a 7.5 min. de
molienda.

GRAFICO 7.14. Primera derivada y cálculo del flujo de calor del polimorfo II a 10 min. de molienda.

39
GRAFICO 7.15. Primera derivada y cálculo del flujo de calor del polimorfo II a 12.5 min. de
molienda.

En estas tabla 7.1 y en los gráficos 7.3 al 7.15 se muestran los cambios
que presenta la concentración de los polimorfos conforme aumentaba el tiempo de
molienda; así como el efecto de compresión en la cual disminuye el flujo de calor
necesario para fundir el polimorfo II y aumentando la concentración del polimorfo I.
Dicha característica se presenta con un aumento del área bajo la curva aunque no
exista una reciprocidad muy marcada de forma grafica se ve en gran medida dicho
cambio en el área bajo la curva. Los cambios más notorios se observaron en la
disminución del polimorfo II de acuerdo aumenta el tiempo disminuyendo el calor
de fusión y el flujo de calor; este cambio se puede presenciar en los gráficos de
dispersión 7.1.1 y 7.1.2 como en las tablas de análisis de varianza 7.1.1 y 7.1.2 en
donde la probabilidades es menor a 0.05 por lo que se puede decir que si existe
diferencia significativa tanto en el estudio para el ABC como para el flujo de calor.
Así también sin lugar a duda se percibe el efecto de otro agente mecánico aparte
de la molienda. El cual se presento al momento de comprimir el polvo del lote A
para realizar la tableta que se pensaba utilizar para la disolución intrínseca dando
origen a la transformación cristalina; de forma semejante al comportamiento
obtenido en los tiempos de molienda prolongados. En los gráficos [Link] puede
observar la tendencia a disminuir la concentración del polimorfo II como aumenta
el tiempo de molienda mientras que en el grafico 7.1.2 la distribución de los
promedios existe una tendencia a aumentar el área bajo la curva expresada como
J/g.

40
TABLA. 7.2. Efecto que tuvo el lote A bajo las condiciones de 45% de Humedad Relativa.
(Promedios obtenidos del grafico II del anexo).

TIEMPO FUJO DE CALOR promedio (ABC) promedio

A

45 % HR Polimorfo II Polimorfo I
(días)
(mW) (J/g)
15 38.865 80.895
28 45.38 75.65
42 30.135 73.155

GRAFICO 7.16. Grafica de dispersión de los promedios de flujo de calor a 45 % HR del lote A.

45% HR
50
FLUJO DE CALOR

40
30
20 Y

10
0
0 10 20 30 40 50
DIAS

GRAFICO 7.17. Grafica de dispersión de los promedios del ABC a 45 %HR del lote A

ABC45 % HR
84.00
81.00
J/g

78.00
75.00 45 % HR
72.00
0 10 20 30 40 50

DIAS

41
TABLA. 7.3. Efecto que tuvo el lote A bajo las condiciones de 75% de Humedad Relativa
(Promedios obtenidos del grafico III del anexo).

TIEMPO DE FUJO DE (ABC) promedio

CALOR promedio

75 % HR Polimorfo II Polimorfo I
(días)

(mW) (J/g)
15 35.065 77.295

28 31.035 73.05

42 40 72.16

GRAFICO 7.18. Grafico de dispersión de los promedios de flujo de calor a 75 % HR del lote A.

75 % HR

41
39
FLUJO DE CALOR

37
35
33
31
75 %HR
29
27
25
0 10 20 30 40 50
TIEMPO (DÍAS)

42
GRAFICO 7.19. Grafico de dispersión de los promedios de la ABC a 75 % HR del lote A.

ABC 75 % HR

78

75
J/
g
72
75 % HR

69
0 10 20 30 40 50
DIAS

TABLA 7.4. Efecto obtenido en el lote A bajo las condiciones a 45 °C. (Promedios obtenidos del
grafico IV del anexo).

TIEMPO FUJO DE CALOR (ABC) promedio

promedio
45 °C (días) Polimorfo II Polimorfo I
(mW) (J/g)
7 34.05 81.82
14 36.685 82.64
20 35.53 79.815
30 33.62 79.62
49 20.455 74.7
56 28.325 70.08

GRAFICO 7.20. Grafico de dispersión de los promedios de flujo de calor a 45 °C del lote A

45 °C
38.00

36.00

34.00
FLUJO DE CALOR mW

32.00

30.00

28.00

26.00

24.00
TEMPERA TURA 45 °C
22.00

20.00
0 10 20 30 40 50 60
DIAS

43
GRAFICO 7.21. Grafico de dispersión de los promedios de ABC a 45 °C del lote A

ABC 45 °C

84
82
80
J/g 78
76
74
72
70 45 °C
68
0 20 40 60
DIAS

TABLA 7.5. Efecto que tuvo el lote A bajo las condiciones a 55 °C.

TIEMPO FLUJO DE CALOR (ABC) promedio

promedio
55 °C (días) Polimorfo II Polimorfo I
(mW) (J/g)
2 33.76 81.97

7 36.93 70.305

11 33.995 83.45

15 27.34 83.195

17 30.63 76.99

19 35.895 80.17

22 33.405 75.995

28 32.365 72.25

32 33.85 68.015

56 27.175 68.24

44
GRAFICO 7.22. Grafico de dispersión de los promedios de flujo de calor a 55°C del lote A.
TEMPERATURA A 55° C

40.00
FLUJO DE CALOR mW
35.00

30.00

25.00
FLUJO DE CALOR 45 °C

20.00
0 20 40 60
DIAS

GRAFICO 7.23. Grafico de dispersión de los promedios de ABC a 55 °C del lote A

ABC 55 °C

85.00

80.00
J/g
75.00

70.00

65.00 55 °C

60.00
0 20 40 60
DIAS

TABLA 7.6. Efecto que tuvo el lote A bajo las condiciones a 65 °C.

TIEMPO FUJO DE CALOR (ABC) promedio

promedio
65 °C (Horas) Polimorfo II Polimorfo I
(mW) (J/g)
8 33.07 80.53
12 23.45 79.93
24 33.785 83.72
35 33.765 78.47
48 34.945 80.42
56 33.34 84.09

45
GRAFICO 7.24 Grafico de dispersión de los promedios de flujo de calor a 55°C del lote A.

TEMPERATURA 65 °C
FLUJO DE CALOR mW
36
34
32
30
28
26
24
65 °C
22
20
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
DIAS

GRAFICO 7.25 Grafico de dispersión de los promedios de flujo de calor a 55°C del lote A.

ABC 65 °C

85
84 65 °C
83
J/ 82
g 81
80
79
78
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50
DIAS

46
Tabla. 7.8 Análisis de varianza para flujo de calor sobre el tratamiento de Temperatura y % HR

MODELO:
1.- Y = condición+tiempo(condición)+tiempo*tiempo(condición)

2.- Y = condición+tiempo(condición)
Effect Test
Source Nparm DF Sum of F Ratio Prob>F
Squares
CONDICION 4 4 75.06767 1.2515 0.3378
TIEMPO[CONDICION] 5 5 91.52247 1.2207 0.3536
TIEMPO*TIEMPO[CONDICIO 5 5 112.47679 1.5002 0.2562
N]

Effect Test
Source Nparm DF Sum of F Ratio Prob>F
Squares
CONDICION 4 4 157.08395 2.2995 0.0985
TIEMPO[CONDICION] 5 5 223.1353 2.6131 0.0604

Tabla. 7.9 Análisis de varianza para ABC del tratamiento de temperatura y % HR.
MODELO:
1.- Y = condición+tiempo(condición)+tiempo*tiempo(condición)

2.- Y = condición+tiempo(condición)

Effect Test
Source Nparm DF Sum of F Ratio Prob>F
Squares
CONDICIONES 4 4 3.953636 0.0603 0.9924
TIEMPO[CONDICIONES] 5 5 23.029784 0.2811 0.9152
TIEMPO*TIEMPO[CONDICIONES] 5 5 12.362335 0.1509 0.9761

Effect Test
Source Nparm DF Sum of F Ratio Prob>F
Squares
CONDICIONES 4 4 26.01566 0.5195 0.7225
TIEMPO[CONDICIONES] 5 5 293.09149 4.6823 0.0065

En los datos de dispersión de las grafica de HR; no se exhibe una tendencia

en la que se pueda observar con claridad alguna transformación o degradación de
las formas cristalinas debido a que los valores de de flujo de calor y ABC no tienen
una directriz definida. Por otra parte el análisis estadístico completo sirve como
herramienta para aclarar y proporcionar el veredicto sobre esta situación y

47
expresar que no existe efecto en cuanto al tiempo y condición por la probabilidad
superior a 0.05.

Se puede observar en los gráficos de las condiciones de almacenamiento

que no existe una tendencia definida para designar la degradación o
transformación polimorfica. Y de la misma forma al caso anterior (molienda) el
análisis estadístico proporciona la información necesaria para corroborar si existe
o no diferencia significativa bajo las condiciones de almacenamiento a 45 y 75 %
HR y a 45, 55 y 75 °C la cual indicar que no hay efecto por tratamiento en ninguna
de las dos formas cristalinas o por el tiempo a lasque fueron sometidas debido a
que el valor de prob>F es mayor a 0.05.

48
7.2. Disolución.
TABLA. 7.10 Perfil de disolución promedio de los lotes A, A con tratamiento de 12.5 min. de
molienda .y B para corroboración.

TIEMPO % Disuelto % Disuelto % Disuelto promedio

(min) promedio promedio lote A 12.5 min de
lote B lote A molienda

0 0.00 0.00 0.00

10 3.29 2.49 2.08
20 12.55 10.62 9.32
30 23.47 20.00 19.08
40 35.23 30.48 28.34
50 45.32 46.92 36.81

Grafico 7.26 Comparación de perfiles de disolución de los lotes A, B y A con 12.5 min de
molienda. Con referencia a las tablas VII, VIII y IX de los gráficos del anexo respectivamente.

COMPARACIÓN DEL TIEMPO DE DISOLUCIÓN

50
45
% DE DISOLUCIÓN

40
35
30
25
20
15
10
5
0
0 10 20 30 40 50 60
TIEMPO
% Disuelto del lote B
% Disuelto del lote A
% Disuelto del lote A despues de 12.5 min de molienda

49
Con los datos de los perfiles de disolución se realizo el análisis estadístico
muestran pruebas estadísticas las cuales se presentan en las tablas 7.11 al 7.14

Tabla 7.11 Resultado de la regresión del lote A

Constante -5.008095238 b
Error típico de est Y 4.406485903 desv est. De
reg
R cuadrado 0.951880744
Nº de 6
observaciones
Grados de libertad 4

Coeficientes X 0.936990476 pendiente

Error típico del coef 0.10533516

Tabla 7.12. Resultado de la regresión del lote B

Constante -3.834365079 b ord orig
Error típico de 2.84973301 Yx/y desv est. De reg
est Y
R cuadrado 0.979948357 r2
Nº de 6 n Y=0.9524X+(-3.834)
observaciones
Grados de 4 gl
libertad

Coeficientes 0.952449048 m pendiente

X
Error típico del 0.068121648 Sm Desv est de m
coef

Tabla 7.13 Resultado de la regresión del lote A despues de 12.5 min de molienda
Constante -3.53315873 b
Error típico de est Y 2.631446274
R cuadrado 0.974573107
Nº de observaciones 6
Grados de libertad 4

Coeficientes X 0.778871905 pendiente

Error típico del coef 0.062903597

50
Tabla 7.14. Análisis de varianza sobre los tiempos de disolución entre los diferentes lotes y el
tratamiento de molienda en el lote A.

Effect Test
Source Nparm DF Sum of F Ratio Prob>F
Squares
TRATAMIENTO 2 2 49.7739 2.0485 0.1658
TIEMPO DISOL. 1 1 4153.0088 341.8394 <.0001
MODELO:
Y = m+T+t No se encuentra efecto de tratamiento
Si hay efecto de tiempo de disolución

En los estudios realizados para el lote B, lote A con tratamiento de 12.5 min
de molienda y el lote A sin tratamiento, mismos que además de realizar la
determinación de H y flujo de calor en donde se encontraron diferencias
significativas en cuanto al estudio por DSC con los cuales se pretendía realizar
una correlación entre los valores de H o los de flujo de calor con el porcentaje
disuelto de la materia prima. Lo cual no fue posible debido a que la materia prima
se disolvió de forma muy rápida a 100 rpm en un medio de disolución de HCl 0.1N
(sin olvidar que inicialmente se pretendía realizar por medio de disolución
intrínseca misma que no fue posible debido a la transformación polimorfica debido
a la alta compresión a la que se someten los polvos para realizar esta técnica por
lo que se optó por introducir las muestras a analizar en cápsulas evitando la mayor
cantidad de factores que pudieran intervenir en la realización de la disolución) lo
que en pequeños tiempos generaba la completa disolución del principio activo.
Posteriormente las muestras encapsuladas fueron sometidas también en el mismo
medio de disolución pero a una velocidad de 50 y 25 rpm en donde no se
apreciaba ninguna tendencia ni diferencia entre los perfiles de disolución siendo
este el motivo de la elección de otro medio de disolución en el que se pudiera
apreciar de una mejor tendencia o diferencia entre las tres muestras sin alejarse
mucho de las condiciones del organismo por lo que se eligió la mezcla de
alcohol:agua 50:50 en los que se inicio con pruebas a 100 y 50 rpm en el que
existió un comportamiento semejante al mencionado anteriormente y como ultima
instancia se redujo la velocidad de agitación a 25 rpm como se puede observar en
la tabla 7.10 y en el grafico 7.26. En este grafico no se observa diferencia
significativa entre las muestras analizadas ya que las tres tienen un perfil de
disolución de orden cero siendo este el que mejor se ajustaba con una r2 de 0.95
para el lote A sin tratamiento, una r2 de 0.97 para el lote B y para el lote A con
tratamiento de 12.5 min de molienda una r2 de 0.97.

Con respecto a las cantidades disueltas en cada uno de los tiempos

muestreados son idénticas a diferencia del caso particular del lote A sin
tratamiento alguno en el cual a un tiempo de 50 min la cantidad se disparo cerca
de un 10 %D a lo que se le atribuye un error de análisis siendo este el causante de
que este lote presentara una menor correlación.

51
Con base a lo que se ha explicado anteriormente en cuanto a medios de
disolución, velocidades de agitación y los %D se esperaría que no existiera
diferencia alguna al realizar un estudio de intercambiabilidad entre una y otra
forma cristalina del Ketorolaco trometamina al momento de que se administrara a
un ser vivo; debido a la gran solubilidad que presento el ketorolaco en cada una de
sus formas cristalinas.

Por otro lado el análisis estadístico corrobora el que no existió diferencia

significativa entre el lote A con y sin tratamiento de molienda y el lote B el cual
contenía únicamente el polimorfo I

52
7.3. Infrarrojo.

GRAFICO 7.16. Efecto de molienda a 12.5 min.

53
GRAFICO 7.18 Efecto de molienda a 12.5 min.

54
GRAFICO 7.19. Efecto de molienda en diversos tiempos.

ketorolaco mezcla de polimorfos

ketorolaco 2.5 min. de molienda
ketorolaco 5 min de molienda
ketorolaco 7.5 min de molienda
ketorolaco 10min de molienda
ketorolaco 12.5 min de molienda

55
GRAFICO.7.20. Acercamiento

ketorolaco lote A
ketorolaco mezcla de polimorfos
Ketorolaco 2.5 min. de molienda
Ketorolaco 5 min de molienda
Ketorolaco 7.5 min de molienda
Ketorolaco 10min de molienda
Ketorolaco 12.5 min de molienda

56
 El estudio por infrarrojo se ha considerado como una técnica cualitativa y
cuantitativa para fines prácticos de laboratorio, así también se considera como una
técnica económica debido a que proporciona resultados de forma rápida sin la
necesidad de usar grandes cantidades de reactivos o del analito. Además de las
características mencionadas el infrarrojo por transformadas de Fourier es de gran
importancia para la caracterización de polimorfos y cuantificación de los mismos
en caso de que se contara con un estándar.

Gran cantidad de sólidos pueden ser estudiados por esta técnica misma
que permitió estudiar a los polimorfos presentes en el Ketorolaco trometamina
debido a la diferencia significativa que presentan las redes cristalinas de dicho
compuesto las cuales fueron detectadas por la vibración molecular como se
muestran en el grafico 7.16. En donde al realizar la comparación entre el lote A sin
tratamiento y el lote A con tratamiento de 12.5 min de molienda; se encontró
diferencias a lo largo de la corrida las cuales se pueden observar a una longitud
entre 2400 a 2300, 1300 a 1400, 1000 a 1100 y de 800 a 900 en donde se vieron
alteradas dichas bandas pudiendo así caracterizar a dichos polimorfos por esta
técnica. Dichas diferencias se pudieron observar en el grafico 7.19 en donde al
reproducir la lectura del lote A sin tratamiento y el lote A con tratamiento de 12.5
min de molienda observándose idénticas diferencias en dichas longitudes; mismas
que se encontraron en las lecturas de 2.5, 5, 7.5 y 10 min.

En el caso de las lecturas de lote A con tratamiento no presentan gran

diferencia en cuanto a la formación de nuevos picos, pero si en la intensidad de
ellos los cuales presentaron un engrandecimiento de la intensidad de las bandas
a esas longitudes de onda conforme aumentaba el tiempo de molienda; es decir
los picos como en cualquier otro método espectrofotométrico se agrandan
conforme a la concentración debido a que a tiempos de 2.5 a 5 min se da la
mayor transformación de la forma metaestable a la forma estable; es decir que la
red cristalina perteneciente al polimorfo II se transformo a la del polimorfo I
mediante la operación unitaria de la molienda como se muestra en el grafico 7.1.
En este caso el estudio de calorimetría diferencial de barrido en el cual la fusión
del polimorfo I a 165 °C aumento de forma directamente proporcional a la
concentración y al tiempo de molienda, mismo que se puede ver en este estudio
de IR.

Como se puede ver esta técnica proporciona información ineludible para

poder caracterizar diferentes formas cristalinas misma técnica al combinarse con
otro tipo de análisis como DSC, RX, y disolución; pueden deducir los cambios
conformacionales asociados con las dos formas polimorficas del Ketorolaco
trometamina.

57
7.4. HPLC.
GRAFICO 7.21. Ketorolaco trometamina lote A sin tratamiento sometido bajo condiciones
climáticas a 65 °C por 1 día

58
GRAFICO 7.22 Ketorolaco trometamina lote A bajo condiciones de molienda por 12.5 min. Dicha
muestra fue sometida por 27 días a condiciones climáticas de 65 °C

59
GRAFICO 7.23. Ketorolaco trometamina lote A bajo condiciones de temperatura a 65°C por 27
días

60
GRAFICO7.24. Ketorolaco trometamina lote A sin tratamiento alguno

61
GRAFICO 7.25. Ketorolaco trometamina ESTÁNDAR USP.

62
 Los estudios de estabilidad que se realizaron para los polimorfos de
ketorolaco trometamina bajo condiciones climáticas a 65 °C de temperatura, se
observo un pequeño cambio detectado en el cromatograma de la materia prima
del lote A sin tratamiento mientras que el lote A con tratamiento de 12.5 min de
molienda y el lote B no lo presentaron con la misma intensidad. Resulta difícil dar
un veredicto el que haya o no efecto significativo en cada caso pero si se recuerda
que este estudio fue realizado bajo la técnica para impurezas del ketorolaco
trometamina de la USP ed 25102

63
7.5. Difracción de rayos X.

GRAFICO.7.26. Espectros de Ketorolaco trometamina. Escala 2θ

ketorolaco mezcla de polimorfos

ketorolac 7.5 min de molienda
ketorolaco 12.5 min de molienda

64
 El espectro de difracción de rayos X desde 1913 los científicos William y
Lawrence Bragg determinaron la forma en que el espacio de las capas de los
cristales originan distintos patrones de difracción de rayos X gracias a sus trabajos
fue posible decir el acomodo de los átomos que producen la difracción a partir del
patrón de difracción.

Uno de los patrones de difracción de rayos X más famosos es el de los

cristales del material genético DNA que se obtuvieron a principios de la década de
los 50. Hoy en día la cristalografía de rayos X se utiliza ampliamente para
determinar la estructura cristalina de3 las moléculas en los cristales

Tal historia ha inducido a diferentes estudios para propósitos de

identificación y caracterización de polimorfismo. Mismo que se retomara para
caracterizar al ketorolaco trometamina y poder observar las modificaciones de las
señales conforme acrecentaba el tiempo de molienda permitiendo la diferenciación
y de las formas cristalinas por efecto de de este fenómeno mecánico (molienda)
como se percibe en el grafico 7.26 en donde a un valor de 20 en la escala de 2?
se presenta una alteración evidente entre una y otra forma polimorfica y una
proporcionalidad de forma directa conforme aumenta el tiempo de molienda
pudiendo así cuantificar la forma cristalina más estable en dado caso que se
contara con un estándar.

Esta técnica al igual que el IR puede ser utilizada para realizarla como
prueba de identidad; debido a que existe la aparición de picos diferentes entre las
muestras provenientes del lote A con y sin tratamiento de molienda. Así también
se aprecia una mejor definición de picos en el lote A con tratamiento en
comparación con el lote A original.

65
8. CONCLUSIONES

• La temperatura y la humedad relativa no presentaron efecto significativo a lo

largo del estudio para la forma polimorfica II de acuerdo a lo observado en los
gráficos correspondientes a esta condición bajo el estudio por DSC. Igualmente el
análisis de varianza presento una prob>F mayor a 0.05. la cual indica que no hay
efecto de condición ni de tiempo al que se sometieron las muestras del lote A.

• A 65 ºC por un tiempo de 27 días la forma polimorfica II ( lote A sin tratamiento

alguno) presento una ligera descomposición que la forma polimorfica II en
comparación con el polimorfo I ( lote A con tratamiento de 12.5 min de molienda y
el lote B).

• Durante la elaboración de diversas formas farmacéuticas se ha ocupado la

molienda como una operación unitaria para la homogenización del tamaño de
partícula. Siendo esta una operación frecuente en la producción de medicamentos
se debe estandarizar para evitar transformaciones polimorficas ya que han existido
estudios en los que se ha presenciado efectos de forma drástica en la estabilidad,
procesabilidad y biodisponibilidad como en el caso de la insulina en donde el tipo
de forma sólida ha determinado farmacéuticamente el uso de esta o bien la
función que tendrá dentro del organismo y un ejemplo claro en el caso de la
procesabilidad se tiene con la novobicina.

• La técnica de IR es de gran importancia para un análisis en proceso de cualquier

forma farmacéutica en donde el principio activo presente polimorfismo debido a la
rapidez y bajo costo económico de procesar la muestra y “el costo del equipo”,
comparado con RMN, Difracción de RX, DSC y los diversos tipos de microscopia,
así como también se debe estandarizar y validar una técnica adecuada como
ensayo de identidad tanto para producto terminado como para una materia prima
en cuarentena.

• Por los métodos analíticos utilizados (DSC, IR y DR X) se pudieron caracterizar

los dos polimorfos de ketorolaco trometamina; debido a sus características
particulares de cada una de las formas cristalinas.

• En cuanto a disolución no existió diferencias entre un polimorfo y otro (el

polimorfo I y II siguieron la misma cinética y la misma velocidad de disolución) ya
que deacuerdo a las características de la FEUM su comportamiento en cada una
de las redes cristalinas fue solubles en medio acuoso. Dicha conclusión se pudo
comprobar por el análisis de varianza con una pob>F mayor a 0.05 en el caso de
condición pero con un valor inferior para el tiempo es decir que existe efecto en el
tiempo de disolución pero no entre el polimorfo I y II.

66
9. RECOMENDACIONES Y SUGERENCIAS

• Los estudios de DSC e IR y RX se recomiendan como pruebas muy útiles para la

caracterización e identificación de formas cristalinas.

• Para estudios de otros fármacos que presenten polimorfismo se sugiere que: el

proveedor siempre surta la misma forma polimorfica para evitar tener problemas al
momento de la producción, y con la vida de anaquel del producto.

• En el caso particular del ketorolaco trometamina el cual no presentó diferencia

significativa entre los perfiles de disolución de los diversos lotes analizados se
recomienda suministrar una muestra equivalente de cada uno de los lotes
estudiados a animales (estudio in vivo) para observar si existe o no dicho efecto
en la biodisponibilidad.

• Se recomienda realizar un protocolo de estabilidad acelerada en el que se

sometieran cada una de las formas polimorficas y determinar de forma más
precisa la estabilidad del fármaco.

• Se sugiere realizar estudios de compatibilidad para la forma cristalina que se

ocupara; y con gran detenimiento observar el comportamiento de la forma
cristalina ya que algunos excipientes tienen la propiedad de transformar las formas
polimorficas metaestables así como la reversibilidad de estas.

• Se recomienda delimitar los márgenes de seguridad para cada una de las formas
polimorficas.

• Se recomienda para todos los fármacos que presenten polimorfismo se realice la

caracterización de cada una de las redes cristalinas y determinar el margen de
seguridad para cada una de ellas; así como también estandarizar y validar los
métodos para ensayos de identidad para el polimorfo que haya sido elegido para
la formulación.

67
 Anexo1
Tabla I

TIEMPO DE DE FUJO DE FUJO DE (ABC)1 (ABC)2

MOLIENDA CALOR CALOR Polimorfo I Polimorfo I
(Minutos) Polimorfo II Polimorfo II (J/g)
2 BALINES (mW) (mW)
1 28.44 26.25 92.35 92.99
2.5 8.80 8.95 88.16 89.28
5 8.54 8.37 96.46 97.52
7.5 5.37 5.87 102.09 100.91
10 2.24 1.97 98.04 103.82
12.5 0 0 105.05 105.12
15 0 0 97.16 93.39
20 0 0 103.85 103.43
TABLETA 0 0 97.67 96.86

Tabla II
TIEMPO A FUJO DE FUJO DE (ABC)1 (ABC)1
45 % HR CALOR CALOR Polimorfo I Polimorfo I
(días) Polimorfo II Polimorfo II (J/g) (J/g)
(mW) (mW)
15 38.44 39.29 83.64 78.15
28 45.15 45.61 72.78 78.52
42 27.42 32.85 70.11 76.20

Tabla III
TIEMPO A DE FUJO DE FUJO DE (ABC)1 (ABC)2
75 % HR CALOR CALOR Polimorfo I Polimorfo I
(días) Polimorfo II Polimorfo II (J/g) (J/g)
(mW) (mW)
15 36.37 33.76 78.99 75.60
28 32.55 29.52 67.14 78.96
42 37.53 42.47 70.09 74.23

Tabla IV
TIEMPO A FUJO DE FUJO DE (ABC)1 (ABC)2
45 °C (días) CALOR CALOR Polimorfo I Polimorfo I
Polimorfo II Polimorfo II (J/g) (J/g)
(mW) (mW)
7 34.31 33.79 81.82 81.82
14 37.09 36.28 81.85 83.43
20 35.21 35.85 80.59 79.04
30 34.54 32.70 78.06 81.18
49 19.86 21.05 74.62 74.78
56 28.72 27.93 68.77 71.39

68
 Tabla V
TIEMPO A FUJO DE FUJO DE (ABC)1 (ABC)1
55 °C (días) CALOR CALOR Polimorfo I Polimorfo I
Polimorfo II Polimorfo II (J/g) (J/g)
(mW) (mW)
2 33.76 33.76 81.84 82.10
7 36.12 37.74 69.00 71.61
11 33.24 34.75 86.80 80.10
15 25.85 28.83 86.93 79.46
17 29.54 31.72 79.00 74.98
19 39.51 32.28 79.23 81.11
22 34.23 32.58 75.08 76.91
28 32.25 32.48 70.05 74.45
32 33.42 34.28 67.65 68.38
56 25.63 28.72 68.54 67.94

Tabla VI
TIEMPO A FUJO DE FUJO DE (ABC)1 (ABC)2
65 °C (Horas) CALOR CALOR Polimorfo I Polimorfo I
Polimorfo II Polimorfo II (J/g) (J/g)
(mW) (mW)
8 31.08 35.06 80.72 80.33
12 24.04 22.86 79.86 80.00
24 35.49 32.08 84.49 82.95
35 34.25 33.28 81.62 75.31
48 33.65 36.24 78.86 81.98
56 34.06 32.62 84.08 84.10

Tabla VII
MATERIA 1a % 2a % 3a % 4a % 5a % 6a %
PRIMA Disuelto Disuelto Disuelto Disuelto Disuelto Disuelto
Lote A 50.38 50.342 50.244 50.022 50.364 50.462
0 0 0 0 0 0 0
10 3.43 2.16 2.55 1.73 1.66 3.39
20 11.63 10.36 12.37 8.78 9.1 11.47
30 19.8 18.23 23.44 17.57 18.48 22.47
40 31.47 28.05 35.86 27.47 27.66 32.36
50 60.345 37.74 53.695 34.34 37.29 58.1

69
 Tabla VIII

Lote B 1a % 2a % 3a % 4a % 5a % 6a %
Disuelto Disuelto Disuelto Disuelto Disuelto Disuelto
50.379 50.41 50.601 49.5 50.21 50.4

0 0 0 0 0 0 0
10 3.64 3.35 3.88 2.68 2.81 3.39
20 13.96 11.12 13.08 13.87 10.54 12.7
30 22.57 20.43 26.1 27.99 21.97 21.76
40 37.086 30.09 38.37 42.09 30.74 33.02
50 46.551 38.63 49.48 54.745 40.32 42.205
TMD 18.6697 15.361 19.9475 22.5897 16.299 16.8027
M 1.089 0.8953 1.16.49 1.3235 0.9522 0.9795
R 0.9969 0.9993 0.9987 0.9992 0.9987 0.9993

Tabla IX
Lote A 1a % 2a % 3a % 4a % 5a % 6a %
12.5 min Disuelto Disuelto Disuelto Disuelto Disuelto Disuelto
de 50.491 50.425 50.648 50.88 50.396 50.38
molienda.

0 0 0 0 0 0 0
10 2.17 1.79 1.88 2.1 2.35 2.2
20 8.58 8.75 9.34 7.97 11.94 9.33
30 18.92 19.771 19.87 16.31 21.82 17.77
40 28.12 25.53 29.84 26.45 32.64 27.47
50 37.16 33.12 38.835 32.96 42.375 36.43

70
Anexo 2
Tabla I Fármacos que presentan polimorfismo o pseudopolimorfismo obtenidas de
la referencia7
Acebutolol clorhidrato Amrinona Benzoilbenzoxazolidin
Aceclidine clorhidrato Androstano-diol ona
Acedapsone derivado Benzopirano derivados
Acemetacin Androstona-diona Benzoxaletiol
Acetamida derivado Berberina clorhidrato
Acetaminofen Androstanolona Betadrenol clorhidrato
Acetazolamida Androsteno-diol Betametasona acetato
Acetohexamida derivado Bilamida
21- Androsteno-diona Biotina
Acetoxipregnelonona derivado Biperideno
β-Acetildigoxin Androsterona Bitoscanato
DL-O- Anilamato Bolandiol dipropionato
AcetilpantolactonaAcet Antranilico ácido Bromisoval
ilsalicilico ácido Antraquinona Bromoprida
Acetilsulisoxasol carboxilico ácido Bromovalerilurea
Adenosin derivado Apridin clorhidrato Bromperidol
Adifenina Aprobarbital Bromfeniramina
clorhidratoAjmaline Apronalide maleato
Alantoina Arecoline clorhidrato Brotizolam
Alobarbital Asparraginasa Brucina
Alopregnano-3β,20α- Aspartame Buclosamida
diol Auranofin Bumetanide
5-alkil-barbiturico Azaperona Bupicomide
ácido derivado Azelastina clorhidrato Bupivacaina
Alprenolol clorhidrato Azintamide clorhidrato
Amcinonid Aztreonam Bupranolol clorhidrato
Amiloride clorhidrato Bacampicilina Busulfan
Aminoácidos Baclofen Buspirona clorhidrato
p-Aminobenzoico Bametam sulfato Butacaina clorhidrato
ácido Bamipine clorhidrato Butalilona
Amikacina disulfato Barbital Butilhidroxianisoll
Aminopenicilanico Barbituratos Butinolina
ácido derivados Barbituratos azo Butalital sódico
Amiperona derivados Butobarbital
Amiflamina Bemactizine Butoxicaína clorhidrato
Amisometradine Bendrofluometatiazide Butropipazona
Amitriptilina clorhidrato Benoxaprofen Cafeina
Amobarbital Bemperidol Calcio gluceptato
Amoxilina Bentiromide Calcio lactato
Anfetamina sulfato Benzamide Calcio pantotenato
Ampicilina Benzilico ácido esteres Canforico ácido
Amilocaina clorhidrato Benzocaína derivados

71
Captopril Cloroquinaldol Digoxin
Caramifen clorhidrato Clortestosterona Dihidroergotoxin
Carazolol Clortetraciclina Dimetoxanato
Carbamazepina clorhidrato clorhidrato
Carbocromen Clortalidona Dioctil sódico
clorhidrato Colesterol y esteres sulfosuccinato
Carbronal Colina cloruro Difenadione
Cefactor Clenbuterol clorhidrato Difenidol
Cefaloridina Clodantoina Difenilamina
Cefalotina sódica Clofenamida Difenilhidantoina
Cefamandol Clominorex Difenilmetano
Cefazolina Clomipramina disulfonamida
Cefixima clorhidrato DifenilprorenaminaDipr
Celiprolol clorhidrato Clonidina clorhidrato opilina
Cefalexina Clorindanol Dipiramidol
Cefaloglicina Clotrimazol Disopiramida
Cefaloridina Codeina Dobutamina
Centraxato clorhidrato Corticosterona clorhidrato
Cibenzolina succinato Cortisona acetato, Dormovit
Ciclandelato enantato Doxilamina succinato
Ciclobarbital Coumafol Droloxifeno
Ciclobutirol sódico Cresol Droperidol
Ciclopentiazida Cromoglicato disodico Embramina clorhidrato
Ciclofosfamida Dantron Emedastina
Cieptamida Dapsona difumarato
Cimetidina Dehidroandrosterona Emetina clorhidrato
Cinamico ácido Dehidroepiandrosteron Enalapril maleato
Ciproheptadina a Enoxamina
clorhidrato Deoxicorticosterona Efedrina
Clenodeoxicolico ácido propionato Epiandrosterona
Cloralhidrato Deserpidina Eproxinol clorhidrato
Cloranfenicol Dexametasona Ergometrina tartrato
derivados acetato Ergotamina tartrato
Cloranfenicol palmitato Dexametazona Eritritol
Clorbenzoamina palmitato Eritromicina estolato
dihidroclorhidrato Diacetilmorfina Estearico ácido
Clordiazepoxido Diatrizoico ácido Esteroides hormonas
clorhidrato Diazepam Espiperona
Cloretil aminouracilo Dibromsalicil Espironolactona
Clormidazol clorhidrato Diclofenamida Espiramicina
Cloroacetamida Diclofenaco Escadacacina
Clorfenoxamina Diclofenaco Estanozolol
clorhidrato aminosalicilato Estreptomicina sulfato
Clorpropamina Dietilestilbestrol Estiripentol
Clorpromazina Difenoxin clorhidrato Estramucina
clorhidrato Diflunizal Estradiol sales
Cloroquina difosfato Digitoxin Estradiol esteres

72
Estrona Fludrocortisona Hiosiamina sulfato
Etacrinico ácido acetato Ibuprofen
Etafedrina clorhidrato Flufenamico ácido Ibuprofen lisinato
Etalobarbital Flumetramida Imidazopiridina
Etambutol diclorhidrato Fluocortolona pivalato derivados
Etionamida y sales Imidolin clorhidrato
Etinilestradiol Flucocortisol acetato Imipramina clorhidrato
Etil biscumacetato Fluprednisolona Indalpin
Etil galato Fluogestona acetato Indigo
Etidocaína clorhidrato Fluspirileno Indometacina
Etiocolano derivados Fosinoprilsodico Inositol nicotinato
Etofilina Fostedil Iopamidol
Etoposido Furaltadona Iopanoico ácido
Famotidina Furosemida Iprindol clorhidrato
Felodipino Ftalilsulfatiazol Isoajmalin
Fenbufen Gepirona clorhidrato Isometadona
Fendilina clorhidrato Glafenina clorhidrato
Fenoctimina sulfato Glibenclamida Isoniazol
Fenoterol Glibornuride Isoprenalina sulfato
hidrobromuro Glimidina Isotiourea derivados
Fenproporex Glucosa Ketoconazol
Fenretinide Glutetimida Ketotifen fumarato
Fenacaína Gramicidina Kelin
Fenacetina Griseofulvina Levobunol
Fenadoxona Guaifenesina Levodopa
clorhidrato Guanoxifen sulfato Levomopremazina
Fenazina Halofenato clorhidrato
Fenazopiridina Haloperidol Lidocaína clorhidrato
Fenelzina Heptabarbital Lisinopril
dihidrogensulfato Heptaminol clorhidrato Loperamida
Fenetilamonio Heptolamida Lorazepam
bromuro Heroína Lorcainida clorhidrato
Fenformin clorhidrato Hexaclorofeno Losartan
Fenmetrazina sales Hexobarbital Magnesio estearato
Fenobarbital Histamina Mefenida clorhidrato
Fenprometamina Histidina sales Mandelic ácido
clorhidrato Homatropina Maprotilina clorhidrato
Fensuccimida clorhidrato Mebendazol
Fentermina clorhidrato Hidroclorotiazida Medrogestona
Fenilbutazona Hidrocortisona sales Medetomidina
Fenilpropanolamina Hidroflumetiazida clorhidrato
clorhidrato Hidroxifenilretinamida Mefenamico ácido
Fenitoína Hidroxiprocaina Mefenorex clorhidrato
Fluoanisona clorhidrato Mefruside
Flucabril Hidroxipropil teofilina Menadiona
Flucoxacilina Hioscamina clorhidrato Mentol
Hiosina n-butilbromuro Mepacrina clorhidrato

73
Mefernesina Moclobemida Oxitetraciclina
Mefentermina sulfato Mofebutazona Pantolactona
Mefesina carbamato Moperona Paracetamol
Mepuvacaín Mopidamol Paratoine
clorhidrato Morfina Parsol 1789
Meprobamato Mupirocin Paroxetina clorhidrato
Mercaptopurina Nabilona Penbutolol sulfato
Mestranol Nafagrel clorhidrato D-Penicilamina
Metahexamida Nafcilina Penicilina G
Metalazon Nafoxidima clorhidrato Pentamidina isetionato
Metanfetamina Naftifina clorhidrato Pentazocina
Metaraminol bitartrato Nalidixico ácido Pentobarbital
Metenolona Nicametato Pentoxifilina
Metformin clorhidrato dihidrogencitrato Penoctona bromuro
Metalona Nicardipina clorhidrato Pentidina clorhidrato
Metalenestril Nicocodina Pilocarpina nitrato
Metanfetamina Nicotinamida Pimetixen
clorhidrato Nifedipina Pimozida
Metandriol sales Nifenalol clorhidrato Pindolol
Metazoico amida Niflumico ácido Pipanperona
Metizasone Nimodipino Pipemidico ácido
Metoina Nitrendipino Piperazina
Metoxalem Nitroflurmetano Piperilon
Metrotexato Nitrofurantoína Pipobroman
Metoxifenilacetilosina Nordazepam Piribedil
Metilandrotenadiol Noretisterona Piroxicam
Metilestradiol Norfefrina clorhidrato Pirprofen
Metildopa Norfloxacina Piramidon
Metilnitrovinilimidazol Norleucina Pirazinamida
Metilfenilbarbiturico Norpseudoedrina Pirantel tartrato
ácido clorhidrato Piridina derivados
Metilprednisolona Nortriptilina clorhidrato Pirimidina bases
acetato Noscapina clorhidrato Pirimidona derivaos
Metilsulfanilsulfanilami Novobiocina Piridoxal clorhidrato
da Noxiptilina Piritildiona
Metiltestosterona Nistatina Policaina clorhidrato
Metoclopramida Ouabaina Prazicuantel
clorhidratoMetofenazat Oxaceprol Prazocin clorhidrato
o clorhidrato Oxamniquina Prednisolona acetato
Metolazona Oxacepam Prednisona
Metronidazol benzoato Oxeladin citrato Prenoxidiacina
Metilcinamico ácido Oxelacina clorhidrato
Mexiletine clorhidrato Oxoecilteobromina Primidon
Miconazol Oxprenolol clorhidrato Proadifen clorhidrato
Midodrin clorhidrato Oxiclosanida Probucol
Minoxidil clorhidrato Oxipendil clorhidrato Progesterona
Miokamicina Oxifenbutazona Prolina

74
Prometazina Sulfaetiodol Tiamfenicol sales
Propalilonal Sulfafurasol Tiopental
Propantelina bromuro Sulfaguanidina Tiosinamina
Propanolol clorhidrato Sulfaleno Tiotir
Propipocaina Sulfamerazina Tiamzide
clorhidrato Sulfametisol Ticlopidina clorhidrato
Propilhexedrina Sulfametonio Tilidina clorhidrato
clorhidrato clorhidrato Timolol maleato
Propifenazona Sulfametoxazol Tinidazol
Prometazina Sulfametoxidiazina Tiocarilde
Propalilonal Sulfametoxipiridiazina Tobramicin
Proscar Sulfametiltiazol Tobucaina clorhidrato
Protionamida Sulfametrol Tolbutamida
Protipendil clorhidrato Sulfamoxol Tolpropamina
Proxibarbal Sulfamoildiaminoazob clorhidrato
Proxifilina enceno Tramazolina
Pseudoefedrina Sulanilamida clorhidrato
clorhidrato Sulfanilamidometoxipir Tranilast
Psilocin imidina Trazodone clorhidrato
Psilocibin Sulfanilxilamida Triamcinolona
Quercetin Sulfapirazol diacetato
Quinina sales Sulfapiridina Trimetoprim
Raclopride tartrato Sulfaproxilina Trimetozina
Ramantidina Sulfatiazol Triparanol
Renitoina clorhidrato Sulfatiourea Tromantadina
Reserpina Sulfatriazina clorhidrato
Resorantel Sulfasamet Trospium clorhidrato
Resorcinol Sulfisoxazol Tiramina
Riboflavina Sulfonamidas Uracilo
Rifampicina Sulformetoxina Uradipilo
Rotenona Sulindaco
Salbutamol Suloctidil
Salicilico ácido Sulpiride
Scopolamina Tamoxifen citrato
clorhidrato Terconazol
Secbutobarbital Temazepan
Sodica ampicilina Terfenadina
Sodico cromoglicato Terpina hidrato
Succinilsulfatiazol Testosterona sales
Sulfabenzamida Tetracaina clorhidrato
Sulfacetamida Tetraciclina
Sulfacarbamida Tetrazolato derivados
Sulfacetamida Tebacon clorhidrato
Sulfacloropiridazina Teobroma aceite
Sulfadiazina Teofilina
Sulfadicramida Tiabarbital
Sulfadimidina Tiamina sales

75
Tabla II. A esta lista se da las siguientes referencias de polimorfismo de
principios activos

Fármaco Referencia

Acetaminofen 14
Acetazolamida 15
2-Amino-2-oxazolina 16
Aspartame y aspartilfenilalanina 17
Aspartame 18
Auranofin, carbamacepina, cloranfenicol, 19
Ciclopentiazida, gepirona, lamivudine, MK57
premafloxacinsulfametoxasolsulfatiazol, urapiridil
Aza-esteroide 20
Carbamazepina 21, 22, 23
Carbovir 24
CHF 1035 25
Cimetidina 26
Clordiacepoxido 27

Codeina 28
Dehidroepiandrosterona 29
Dialkilhidroxipiridonas 30
Diclofenac N-(2-Hydroxietil)pirrolidina 31
Diclofenac de sodio y potasio 32
Doxazosina mesilato 33
Eniluracil 34
Etoposido 35, 36
Felodipino 37
Famotidina 38
Fenilbutazona 39
Fenilefrina oxazolidina 40
Fenobarbital 41
Fenoprofen calcico 42
Flurbiprofen 43
Flupirtine maleato 44
GLICINA 45
GK-128 (receptor de serotonina) 46
Glibuzol 47
GV150526A 48
GV118819X 49
Ibopamin 50
Indometazina 51
Lamibudina 52
Levofloxacin 53
Lifibrol 54

76
LTD4 55
Manitol 56
Mefenamico Ácido 57
Mefloquine clorhidrato 58
MKS 492 59
[Link]-tiofencarbonitrilo 60
Nedocronil Magnesio 61
Neotane 62, 63
Nicotinamida 64
NK1 65
Nimodipino 66
Nitrendipina 67
Ondansetron 68
Oxibutinin clorhidrato 69
Oxitetraciclina 70
Quitosan 71
Rifampicina 72
Ritonavir 73
Paclitaxel 74
Picotamide 75
Piretanide 76
Piroxicam 77, 78
Premafloxacin 79
Salbutamol laureato 80
Salmeterol Xinafoato 81
SMZ 82
Sertralina
Stavudina 83
Sulfatiazoll 84
Stanazol 85
Sulindaco 86
TA-270 87
Tebufelona 88
Tedisamil diclorhidrato 89
Tegafur 90
Telmisartan 91
Tenoxicam 92
Terfenadina 93, 94
Tetroxoprim 95
Tiamina 96
Tolbutamida 97
Trealosa dihidrato 98
Trimetoprim y sulfametoxipiridazina 99
Zopiclona 100

77
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