Breve descripción y clasificación de los cannabinoides

Entender un tema tan masivo y diverso ha requerido de diversas señales, un hito clave en la

ciencia de los cannabinoides es atribuido al trabajo de Raphael Mechoulam (profesor israelí

de química médica y productos naturales en la Universidad Hebrea de Jerusalén, Israel);

que identificó la naturaleza de muchos de estos metabolitos únicos a principios de la década

de 1960. A partir de este punto, la participación de los cannabinoides y sus receptores en la

fisiología y fisiopatología básica ha sido inmensa. Pese a lo que pudiera dictar el imaginario

popular, la planta de cannabis consta de una enorme variedad de compuestos químicos;

hasta el momento son 66 cannabinoides los que sean identificado y descrito a detalle. Se

dividen en 10 subclases que se abordaran a continuación (ElSohly, 2007, p. 17):

Cannabigerol (CBG): fue el primer cannabinoide identificado (en 1964) y se demostró que

su precursor, el ácido cannabigerólico (ACBG) [véase figura 1.1], es el primer

cannabinoide biogénico formado en la planta. Es el precursor biosintético de CBC, CBD y

THC. Se ha denominado "inactivo" en comparación con THC, pero su ligera afinidad por

los receptores CB1 es equiparable a la de CBD. Finalmente, CBG es empleado en la

industria farmacéutica como: antibiótico, antimicótico, antiinflamatorio y analgésico; su

actividad contra bacterias grampositivas, micobacterias y hongos es superior a la de THC,

CBD y CBC (ElSohly, 2007, p. 18; McPartland & Russo, 2001, p. 108; Pertwee, 2014, p.

5).

1
 Figura 1.1 Representación esquemática de la estructura
de CBG (R = H) y ACBG (R = COOH), se puede
observar que el ACBG posee una estructura similar a la
del CBG; por lo que este y los análogos de la cadena
lateral de propilo y un derivado de éter monometílico son
otros cannabinoides de la subclase Cannabigerol (6 en
total) (ElSohly, 2007, p. 18).

Cannabicromeno (CBC): descubierto en 1966, CBC [véase figura 1.2], aunque no es

psicotrópico, produce efectos antinociceptivos (analgésicos) y antiinflamatorios; por lo que

es empleado en la industria farmacéutica bajo los mismos usos que CBG (ElSohly, 2007, p.

19; Pertwee, 2014, p. 9). Pero CBC exhibe una fuerte actividad antibacteriana y una leve

actividad antifúngica, en general, superior a la de THC y CBD (McPartland & Russo, 2001,

p. 108).

Figura 1.2 Representación esquemática

de la estructura de CBC (R = H) y su
precursor ACBC (R = COOH), este y los
análogos de cadena lateral de propilo son
otros cannabinoides de la subclase
Cannabicromeno (4 en total) (ElSohly,
2007, p. 19).

Cannabidiol (CBD): se aisló en 1940, pero su estructura correcta fue aclarada por primera

vez en 1963 por Mechoulam e Shvo; entre sus aplicaciones en la industria farmacéutica

podemos destacar: ansiolítico, antipsicótico, antiinflamatorio, antioxidante y analgésico;

dado que aumenta la actividad de dopamina, actúa como inhibidor de la captación de

serotonina y mejora la actividad de la noradrenalina. Un dato curioso es que, a diferencia de

THC, agonista parcial de los receptores CB1 y CB2, CBD tiene actividad antagonista sobre

los agonistas de los receptores CB1 y CB2; por lo que, los dos cannabinoides más

2
abundantes producidos en el cannabis, tienen, hasta cierto punto, efectos neurológicos

opuestos. En conexión con esto, CBD es un potente inhibidor del metabolismo del

citocromo P450, por lo que bloquea la hidroxilación de THC a su metabolito 11-OH-THC.

Finalmente, ACBD (ácido cannabidiólico), dado que fue aislado en 1955, es el primer ácido

cannabinoide descubierto (ElSohly, 2007, p. 20; Lynch et al., 2016, p. 350; Pertwee, 2014,

p. 10).

Figura 1.3 Representación esquemática de la

estructura de CBD (R = H) y su precursor
ACBD (R = COOH), los cannabinoides más
abundantes en el cáñamo industrial. Estos y los
análogos de cadena lateral de butilo y un
derivado de éter monometílico son otros
cannabinoides de la subclase Cannabidiol (7 en
total) (ElSohly, 2007, p. 20).

Δ9-tetrahidrocannabinol (THC): fue aislado por primera vez en 1942, pero la asignación de

su correcta estructura se atribuye a Gaoni y Mechoulam en 1964. Su principal precursor

biogénico es ATHC (ácido tetrahidrocannabinólico; los ácidos cannabinoides no producen

ningún efecto psicotrópico significativo o documentado) que se sintetiza en los tricomas

glandulares de la planta de cannabis. Las aplicaciones en la industria farmacéutica más

destacables del THC son: euforizante, analgésico, antiinflamatorio, antiemético y

antioxidante; tiene 20 veces el poder antiinflamatorio de la aspirina y el doble que el de la

hidrocortisona. Finalmente, uno de los cannabinoides importantes pertenecientes a la

subclase Δ9-tetrahidrocannabinol es tetrahidrocannabivarina (THCV), un homologo con la

particularidad de tener una cadena lateral de propilo en lugar de un grupo pentilo [véase

figura 1.4] mientras que THC es el principal principio psicotrópico, THCV es solo un 20 a

3
25 % más psicoactiva; tiene un inicio de acción más rápido que THC y, por ende, una

duración más breve. Sus aplicaciones en la industria farmacéutica son: euforizante y

analgésico. Es importante mencionar que THCV es bastante más común en la Cannabis de

lo que podría imaginarse, reside principalmente en la sativa indica de: China, India, Nepal,

Tailandia, Afganistán, Pakistán, así como de África meridional y occidental; informando

niveles de THCV de hasta el 53.7% (ElSohly, 2007, p. 21; McPartland & Russo, 2001, p.

109; Russo & Marcu, 2017, p. 70, 80 y 81).

Figura 1.4 Representación esquemática de la estructura de

THC (R1 = H y R2 = C5H11), su precursor ATHC (R1 =
COOH y R2 = C5H11) y THCV (R1 = H y R2 = C3H7); los
análogos de cadena lateral de butilo son otros
cannabinoides de la subclase Δ9-tetrahidrocannabinol (12 en
total) (ElSohly, 2007, p. 21).

Δ8-THC: aislado en 1966 a partir de un extracto de éter de petróleo de las hojas y puntas

florales de marihuana cultivada en Marylanda (Pertwee, 2014, p. 5), la posición del doble

enlace 8,9 es termodinámicamente más estable que la posición 9,10 (menor impedimento

estérico con el hidroxilo adyacente); estabilidad que se traduce en una menor reactividad

por parte del compuesto. Por ende, Δ8-THC [véase figura 1.5] es aproximadamente un 20%

menos activo que THC (ElSohly, 2007, p. 22), en cuanto a actividad psicotrópica refiere.

Esta particularidad se refleja en los productos de cannabis procesados, como el hachís o los

aceites de cannabis generados por destilación al vapor, que contienen mayores cantidades

de cannabinoides termodinámicamente más estables como Δ8-THC y CBN (Klahn, 2020, p.

2).

4
 Figura 1.5 Representación esquemática de la estructura de
Δ8-THC (R = H) y Δ8-ATHC (R = COOH), estos dos son los
únicos cannabinoides de la subclase Δ 8-
tetrahidrocannabinol (ElSohly, 2007, p. 22).

Cannabiciclol (CBL): detectado por primera vez en 1964, CBL es un cannabinoide no

psicoactivo, al igual que su precursor ácido ACBL (aislado a partir de extracto de benceno

de hojas secas de cannabis en una columna de poliamida) [véase figura 1.6]. Se sabe que

CBL es generado durante el almacenamiento del cannabis en presencia de luz, siendo CBC

su precursor. Por otra parte, cannabicromeno se degrada en CBL mediante irradiación

natural (electrooxidación bajo el sol) o en condiciones ácidas (ElSohly, 2007, p. 22;

Pertwee, 2014, p. 12; Hanuš et al., 2016, p. 1375).

Figura 1.6 Representación esquemática de la

estructura de CBL (R = H) y ACBL (R =
COOH), los análogos de cadena lateral de
propilo son otros cannabinoides de la subclase
Cannabiciclol; estos no presentan un actividad
psicotrópica (3 en total) (ElSohly, 2007, p. 23).

Cannabielsoína (CBE): detectada en 1973 a partir de un extracto etanólico de hachís

libanés, CBE, y sus precursores ácidos cannabielsóicos ACBE-A y ACBE-B [véase figura

1.7], son los principales constituyentes de los cannabinoides de tipo cannabielsoína; se

pueden producir por fotooxidación a partir de CBD y ACBD. Finalmente, estos no

5
presentan una actividad psicotrópica apreciable para fines farmacéuticos (ElSohly, 2007, p.

22; Pertwee, 2014, p. 11).

Figura 1.7 Representación esquemática de la

estructura de CBE (R1 = R3 = H y R2 = C5H11),
ACBE-A (R1 = COOH, R2 = C5H11 y R3 = H) y
ACBE-B, (R1 = H, R2 = C5H11 y R3 = COOH)
estos tres son los únicos cannabinoides de la
subclase Cannabielsoína (ElSohly, 2007, p. 23).

Cannabinol (CBN): nombrado por primera vez en 1896, fue el primer cannabinoide vegetal

aislado exitosamente. Los precursores de CBN y CBDN [véase figura 1.8], por

electrooxidación, son THC y CBD, respectivamente. Su concentración en los productos de

cannabis depende de las condiciones de almacenamiento. Finalmente CBN es empleado en

la industria farmacéutica como: sedante, antibiótico, antiinflamatorio y anticonvulsivo; un

dato curioso es que aumenta la producción de testosterona testicular (ElSohly, 2007, p. 23;

Pertwee, 2014, p. 12; Mechoulam et al., 2014, p. 757).

Figura 1.8 Representación esquemática de la estructura de CBN (lado izquierdo; R = H), ACBN (R
= COOH) y CBND (lado derecho, producto de la deshidratación en medio ácido de CBN; similar a
la reacción mostrada en la figura 1.26 pero sin racemización). Estos y los análogos de cadena lateral
de propilo son otros cannabinoides de la subclase Cannabinol Cannabidiol (9 en total) (ElSohly,
2007, p. 23).

6
Cannabitriol (CBT): detectada en 1966, pero elucidada en 1976, en sí misma existe en

forma de isómeros y racemato [véase figura 1.9]; estos compuestos son estables en

disolución etanólica y han sido detectados en muestras históricas de tinturas de cannabis

(ElSohly, 2007, p. 23).

Figura 1.9 Representación esquemática de los isómeros de CBNT. Estos y los análogos de cadena
lateral de propilo, junto con algunos otros derivados hidroxilados en C8 o funcionalizados con
éteres en C9, son otros cannabinoides de la subclase Cannabitriol (9 en total) (ElSohly, 2007, p. 23).

Cannabinoides misceláneos: Son once cannabinoides de diversas estructuras inusuales los

que se han identificado [véase figura 1.10] (ElSohly, 2007, p. 23), aunque es sorprendente

7
el hecho de que solo eso se conozca de estos particulares constituyentes (en minoría) hasta

el momento.

Figura 1.10 Representación esquemática de los cannabinoides, que cuentan con un acrónimo —no
similar al de otro de sus congéneres—, de la subclase Cannabinoides misceláneos (Pertwee, 2014,
p. 14 y 15).

8
La taxonomía vernácula del cannabis y la relevancia de los terpenoides

En el mundo del cannabis medicinal y recreativo, todo el mundo parece estar hablando de

"Sativa" e "Indica". Esta taxonomía vernácula del cannabis, adoptada en las décadas de

1980 y 1990, se ha vuelto una declaración farmacológica ampliamente aceptada sobre los

efectos y las diferencias psicoactivas entre Cannabis sativa y Cannabis indica. Donde,

“Sativa” se refiere a las plantas, de efecto edificante y enérgico, de herencia india (de clima

cálido y húmedo); además de sus descendientes en el sudeste asiático, al sur y al este de

África e incluso en América. Por su parte, “Indica”, de efecto sedante, se refiere a las

variedades locales afganas (clima muy fría y seco); junto con sus descendientes en partes de

Pakistán (en la frontera con Afganistán) (McPartland, 2017, p. 101 – 102).

“Indica” y “sativa” son términos actualmente atribuidos a ciertas características de

la planta, a menudo, relacionadas con la morfología de los folíolos y los efectos al

consumirla; pero su nomenclatura no se alinea con la botánica formal basada en los

protólogos taxonómicos que datan, primero, de Linnaeus (científico, naturalista, botánico y

zoólogo sueco; 1753); quien clasificó por primera vez la Cannabis sativa basándose en

especímenes de cáñamo de Virginia y Europa. Donde la morfología de las plantas pistiladas

sembradas era consistente con una variedad autóctona “de tipo fibra” (que producen niveles

bajos de cannabinoides) del norte de Europa, cuya característica relucía en hojas florales

subyacentes escasamente cubiertas de tricomas glandulares sésiles. Finalmente, un dato

9
curioso es que Linnaeus excluyó notablemente las plantas asiáticas del protólogo de C.

sativa (Lynch et al., 2016, p. 358; McPartland, 2017, p. 102 – 103).

Posteriormente, Jean-Baptiste Lamarck (naturalista francés; 1785) designó la

Cannabis indica para englobar las plantas del sur de la India —y sus descendientes en

Indonesia y Sudáfrica—; de tipo fármaco (alta producción de cannabinoides), crecimiento

más denso, una ramificación más compacta, hojas florales subyacentes con abundante

cubierta de tricomas glandulares sésiles (debido a una densa pubescencia de los tricomas

glandulares de tallo capitado), estatura más baja y olor fuerte (“skunky”) (Lynch et al.,

2016, p. 358).

No obstante, aunque los esfuerzos de los botánicos de Eurasia fueron notables, el

enredo histórico, descrito como de las desterritorialización/reterritorialización de las

especies C. sativa y C. indica a “sativa” e “sndica”, se atribuye, primero, a Nikolai Vavilov

(botánico y genetista ruso; 1924) y a su encuentro con agricultores afganos; que cultivaban

cannabis para hashish. Vavilov asignó estas plantas a C. sativa y también encontró otras

plantas silvestres y asilvestradas, a las que denominó, respectivamente, C. indica var.

kafiristanica y C. indica f. afghanica. Posteriormente, Richard Schultes (biólogo

estadounidense) viajó a Afganistán en 1971, donde tipifico estrechamente C. indica a

plantas en Afganistán, con folíolos anchos, oblanceolados, densamente ramificados e

inflorescencias muy densas: de formas cónicas y muy cortas. Esto fue secundado por Loran

Anderson (Catedrático de Doctorado en Ciencias Biológicas; 1980), quien asignó plantas

de la India a C. sativa (relativamente altas, de ramas laxas y folíolos estrechos) —plantas

10
que se describe, Lamarck habría llamado C. indica — e ilustró estos conceptos en conjunto

con los de Schultes [véase figura 1.11].

Figura 1.11 Representación esquemática de la “Sativa” (b) e “Indica” (a) de Loran Anderson
(Lynch et al., 2016, p. 353).

Aunque la investigación fitoquímica y genética respalda la separación de "sativa" e

"indica", hoy por hoy es más que claro que hay muchos quimiotipos de cannabis: donde

predomina THC, predomina CBD y los tipos mixtos; pero también ha sido posible criar

selectivamente otros quimiotipos con altos títulos de THCV, CBC e incluso CBG. Resulta

imperante reconocer que las variedades locales tradicionales de “sativa” e “indica” se están

extinguiendo a través de la hibridación introgresiva; cuya culminación data a fines de la

década de 1980, donde casi todo el cannabis de tipo fármaco cultivado en E.U., Canadá y

Europa se declaraba orgullosamente hibridado (McPartland, 2017, p. 102; Piomelli &

Russo, 2016, p. 45). Sin mencionar que el intervalo geográfico y ecológico del cannabis es

inusualmente amplio, con poblaciones cultivadas que crecen al aire libre en todos los

continentes, excepto en la Antártida (Lynch et al., 2016, p. 349).

11
 Con respecto a la hibridación introgresiva, hoy por hoy la mayoría de los híbridos se

caracterizan por ser de "dominancia sativa" o "dominancia índica" por lo que se les han

asignado el nombre de "cepas". Donde la arbitrariedad de esta designación es ilustrada

históricamente con "AK-47", un híbrido que ganó la "Mejor Sativa" en la Cannabis Cup de

1999 y cuatro años después ganó la "Mejor Indica" en el mismo evento (McPartland, 2017,

p. 107).

El Dr. Ethan Russo, neurólogo certificado, investigador de psicofarmacología y

director médico actual de PHYTECS; es uno de los partidarios que secundan lo escrito

arriba. Fue en un debate, en 2016, donde el Dr. Russo realizo una fuerte declaración sobre

la taxonomía vernácula del cannabis; indicando que las diferencias en los efectos en el

cannabis se deben a su contenido de terpenoides. Esclareciendo que el efecto de las

denominadas cepas índicas se atribuye falsamente al contenido de CBD cuando, más bien,

el efecto de analgesia en las cepas de cannabis más comunes se puede atribuir a su

contenido de β-mirceno, un monoterpeno (dímero de isopreno más abundante en el

cannabis) [véase figura 1.12] con propiedades: analgésicas, antiinflamatorias, antibióticas y

antimutagénicas; aunque es particularmente como analgésico que su efecto se clasifica

como de narcótico (ElSohly, 2007, p. 40; McPartland & Russo, 2001, p. 113; Piomelli &

Russo, 2016, p. 46).

Existen varios mecanismos por los cuales los terpenoides modulan la actividad de

THC, por ejemplo, pueden unirse a los receptores cannabinoides o pueden modular la

afinidad de THC por su propio receptor: ya sea secuestrando a THC, perturbando los

lípidos anulares que rodean al receptor o aumentando la fluidez de las membranas

neuronales; alterando así la farmacocinética de THC. Los terpenoides también pueden

12
actuar sobre otros receptores y neurotransmisores; algunos actúan como inhibidores de la

captación de serotonina (como lo hace Prozac®), mejoran la actividad de noradrenalina (al

igual que los antidepresivos tricíclicos), aumentan la actividad de dopamina (al igual que

los inhibidores de la monoaminooxidasa y Bupropión®) y aumentan el GABA (al igual que

el baclofeno y las benzodiazepinas) (McPartland & Russo, 2001, p. 109 y 110).

El aroma típico del cannabis proviene de unos 140 terpenoides diferentes. Las

unidades de isopreno forman monoterpenoides (dímeros), sesquiterpenoides (trímeros),

diterpenoides (tetrámeros) y triterpenoides (pentámeros). Los terpenoides pueden ser

hidrocarburos acíclicos, monocíclicos o policíclicos; con funcionalizaciones que incluyen:

alcoholes, éteres, aldehídos, cetonas y ésteres (ElSohly, 2007, p. 28). Estos compuestos se

extraen fácilmente del material vegetal mediante destilación por arrastre de vapor, este

destilado se llama aceite esencial o aceite volátil de la planta (del metabolismo secundario).

Aunque la composición de los terpenoides varía entre las cepas de cannabis y entre las

fechas de cosecha, prevenir la polinización aumenta el rendimiento de aceite esencial.

Muchos terpenoides se vaporizan cerca de la misma temperatura que THC —que hierve a

157 °C—, son lipofílicos y permean las membranas lipídicas (McPartland & Russo, 2001,

p. 109 y 110). A continuación se da una descripción más a detalle de algunos de los

terpenoides más relevantes:

β-mirceno: en detalle a lo mencionado en la página anterior, este terpenoide sinergiza la

potencia antibiótica de otros componentes del aceite esencial contra: Staphylococcus

aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa y una cepa específica de Escherichia

coli. Así como también inhibe el sistema enzimático del citocromo P450 2B1, implicado en

la activación metabólica de aflatoxina B1, un promutagen producido por Aspergillus flavus

13
y Aspergillus parasiticus; dos hongos contaminantes de la marihuana enmohecida. Por lo

que, una vez metabolizado el promutagen, este se vuelve extremadamente

hepatocarcinogénico. β-mirceno (a partir de ahora mirceno) bloquea este metabolismo, al

igual que otros terpenoides del cannabis, incluidos: limoneno, α-pineno, α-terpineno y el

citronelal (McPartland & Russo, 2001, p. 115):

Figura 1.12 Representación esquemática de β-mirceno,

un potente analgésico que actúa en sitios centrales que
son antagonizados por la naloxona, aunque también
funciona a través de un mecanismo periférico compartido
por CBD, CBG y CBC, bloqueando la actividad
inflamatoria de la prostaglandina E2 (McPartland &
Russo, 2001, p. 113 – 115).

β-cariofileno: es el sesquiterpenoide bicíclico más común en el cannabis [véase figura 1.13]

y componente principal del bálsamo de copaiba, un popular agente antiinflamatorio oral y

tópico en Brasil. Es un agente clínicamente seguro y potencialmente útil, demostrando un

efecto antipalúdico moderado contra dos cepas de Plasmodium falciparum; mediante un

aceite esencial rico en β-cariofileno y α-terpineol (McPartland & Russo, 2001, p. 115).

Figura 1.13 Representación esquemática de β-cariofileno

(McPartland & Russo, 2001, p. 113), terpenoide de
particular actividad en otros aceites esenciales,
especialmente en el de clavo (de capullos secos de
Syzygium aromaticum); que es un producto herbal utilizado
como analgésico local y, durante mucho tiempo, para
obtener un alivio transitorio del dolor de muela (Ghelardini
et al., 2001, p. 387).

14
(+)-limoneno: es un monoterpenoide monocíclico que posee un carbono asimétrico como

estereocentro, por tanto, existen dos isómeros ópticos: R-limoneno (d-limoneno o (+)-

limoneno) [véase figura 1.14] y S-limoneno (l-limoneno o ( –)-limoneno); el menos común.

(+)-limoneno (a partir de ahora limoneno) es un componente importante de las cáscaras de

los cítricos, suele ser el segundo terpenoide más común en el cannabis y su uso extensivo es

como aditivo de sabor y fragancia en perfumes, jabones, alimentos, chicles y bebidas; pero

también es ampliamente utilizado en los ensayos clínicos (administrado por vía oral) en el

tratamiento de cáncer de: mama, pulmón, hígado, colon, páncreas y piel. Como se

mencionó en la sección de mirceno, limoneno también protege contra el cáncer inducido

por aflatoxina B1; al inhibir el metabolismo hepático del promutágeno a su forma activa.

Pero limoneno bloquea la carcinogénesis mediante múltiples mecanismos: desintoxica los

carcinógenos al inducir las enzimas metabolizadoras de carcinógenos de fase II, inhibe

selectivamente la isoprenilación de las proteínas Ras, induce la rediferenciación de las

células cancerosas (al mejorar la expresión de los receptores del factor de crecimiento

transformante β1 y del factor de crecimiento II) e induce la apoptosis de las células

cancerosas. Finalmente, limoneno también bloquea la carcinogénesis inducida por

benz[α]antraceno, componente del "alquitrán" generado en la combustión de cannabis; por

tanto, este terpenoide puede reducir el daño causado por fumar cannabis (McPartland &

Russo, 2001, p. 115 – 116).

Figura 1.14 Representación esquemática de (+)-limoneno,

uno de los materiales de partida quirales más baratos
adecuados para la síntesis orgánica. Su pureza por
destilación a partir del aceite de naranja es superior al
95%, la principal impureza es β-mirceno (Thomas &
Bessiere, 1989, p. 291).

15
(–)-linalol: es un monoterpenoide no cíclico [véase figura 1.15], comúnmente extraído de

lavanda (Lavandula spp.), Rosa (Rosa spp.) y aceite de neroli (Citrus aurantium). Pero sin

duda es el ingrediente principal en el aceite esencial de lavanda, una medicina natural

comúnmente utilizada en aromaterapia; con actividades farmacológicas sedantes,

hipnóticas (para tratar el insomnio), ansiolíticas, antiinflamatorias y antioxidantes. Estudios

in vitro e in vivo han mostrado que (–)-linalol (a partir de ahora linalol) actúa como un

antagonista competitivo del neurotransmisor excitador glutamato, al unirse a los receptores

glutamatérgicos de N-metil-d-aspartato (NMDA). En la actualidad, emplear linalol es un

enfoque potencialmente terapéutico para tratar trastornos del sueño y mejorar la calidad del

sueño; ya que los fármacos hipnóticos sedantes comunes (benzodiacepinas, como:

estazolam, flurazepam, quazepam, temazepan, triazolam y zolpidem) presentan conocidos

efectos secundarios como: dependencia de las drogas, sedación excesiva, deterioro

cognitivo e incongruencia de movimiento (Xu et al., 2021, p. 5896 – 5897 y 5901).

Figura 1.15 Representación esquemática de (–)-

linalol, un compuesto con un centro quiral en C3 y por
lo tanto; posee otro isómero óptico: coriandrol o (+)-
linalol. Mientras que el isómero ( –) decrementa las
ondas cerebrales beta, el isómero (+) hace justo lo
contario (Sugawara et al., 1998, p. 293 y 298).

Pulegona: un monoterpenoide monocíclico [véase figura 1.16], componente menor del

cannabis pero mayoritario en el romero (Rosmarinus officinalis) y en la especia

Calamintha nepeta; agentes empleados en medicina popular para el tratamiento de

16
enfermedades gastroentéricas. Pulegona es conocido por aliviar un efecto secundario

conocido del THC, la alteración de la consolidación de la memoria a corto plazo; por

déficits de acetilcolina en el hipocampo. Pulegona aumenta la actividad de acetilcolina al

inhibir la acetilcolinesterasa (McPartland & Russo, 2001, p. 117).

Figura 1.16 Representación esquemática de Pulegona

(McPartland & Russo, 2001, p. 113), un antimicrobiano
particularmente efectivo contra todas las especies de
Salmonella (Flamini et al.,1999, p. 349).

1,8-cineol: un monoterpenoide bicíclico [véase figura 1.17], componente menor del

cannabis pero principal agente aromático en las especies de eucalipto. Inhalarlo aumenta el

flujo sanguíneo cerebral y mejora la actividad cortical. Muestra efectos antinociceptivos,

antiinflamatorios, analgésicos, antibacterianos (contra Bacillus subtilis) y propiedades

antifúngicas (contra Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans y Candida

albicans) (McPartland & Russo, 2001, p. 117).

Figura 1.17 Representación esquemática de 1,8-cineol.

Gran parte de su valor terapéutico es debido a sus
propiedades para controlar la hipersecreción de moco de
las vías respiratorias; por lo que es empleado en el
tratamiento sistémico para controlar la activación de los
procesos inflamatorios subyacentes a la exacerbación del
asma y EPOC (Juergens et al., 2004, p. 281 y 285).

α-pineno: es un compuesto orgánico bicíclico monoterpenoide [véase figura 1.18],

componente de muchas plantas dietéticas aromáticas como: menta, albahaca santa, anfor,

17
bupleurum y psidium (Saldanha et al., 2018, p. 303). α-pineno inhalado en humanos

demostró un efecto de broncodilatación relativo y sus propiedades antibióticas se han

demostrado contra Staphylococcus aureus, S. epidermidis y Propionibacterium acnés

(McPartland & Russo, 2001, p. 118).

Figura 1.18 Los pinenos tienen dos isómeros constitucionales activos: α- y β-pineno, ambos
isómeros estructurales tienen sus correspondiente par de enantiómeros (+) y (–); la mezcla racémica
está presente en algunos aceites esenciales, como el aceite de eucalipto. Mientras que los
enantiómeros negativos exhiben efectos antivirales contra el virus de la bronquitis infecciosa, los
enantiómeros positivos tienen actividad antimicrobiana contra C. albicans, C. neoformans, R.
oryzae y MRSA (Silva et al., 2012, p. 6306 – 6307 y 6314).

α-terpineol: un alcohol monoterpenoide [véase figura 1.19], componente principal de los

aceites esenciales (% m/m > 50%) de Mejorana (Origanum majorana) y Pinus pinaster.

Aunque sus usos tradicionales son en la industria de aromas y fragancias (perfumería,

cosmética y jabón), es en los últimos años (desde 2010) que se han conocido sus

propiedades biológicas, tales como: antioxidante, antiinflamatorio, anticonvulsivo,

antimicrobiano y anticancerígeno. Finalmente, pese a que la investigación actual avala la

18
actividad antinociceptiva de este compuesto aislado, los estudios solo se han informado en

roedores; presentando actividad analgésica sin interferencia aparente con la capacidad

motora (Sales, Felipe & Bicas, 2020, p. 1269 y 1270).

Figura 1.19 Representación esquemática de α-terpineol, este compuesto existe en dos formas
enantioméricas; aunque se afirma que (–)-α-terpineol es isómero más abundante en la naturaleza. El
proceso químico clásico para producir α-terpineol implica la hidratación de α-pineno (o petróleo
crudo de trementina) con algún ácido mineral; en tales condiciones se obtienen productos
secundarios, como hidrato de terpina —fácilmente deshidratable a α-terpineol— (Sales, Felipe &
Bicas, 2020, p. 1263 y 1265).

β-eudesmol: un alcohol sesquiterpenoide bicíclico [véase figura 1.20], conocido por

contribuir en la sensación picante de la cerveza (β-eudesmol a 0.14 ppb) y además

considerado como una característica del cannabis afgano (junto con su isómero

constitucional γ-eudesmol) (Russo & Marcu, 2017, p. 104). Ha sido recientemente

estudiado (desde 2015) por ser un potencial agonista humano de TRPA1 (receptor

contribuyente a los mecanismos que estimulan el control del apetito), vía el incremento en

la actividad del nervio vago gástrico (GVNA). Experimentos electrofisiológicos in vivo,

nuevamente en roedores, sugieren que el tracto digestivo puede ser el órgano diana que

contribuye a la elevación de GVNA por β-eudesmol, que además aumentó

19
significativamente la concentración de grelina (única hormona endógena potenciadora del

apetito conocida) en sangre (Ohara et al., 2017, p. 1 – 5 y 10).

Figura 1.20 Representación esquemática de β-eudesmol

(Toyota et al., 1999, p. 691), sesquiterpenoide
ampliamente estudiado por su potencial eficacia contra el
cáncer. Se ha informado que produce apoptosis en cultivos
de células de leucemia humana, HL60, y a través de
efectos sobre la señalización de JNK en mitocondrias
(Russo & Marcu, 2017, p. 104).

Guaiol: alcohol sesquiterpenoide bicíclico [véase figura 1.21], empleado en aromaterapia

para tratar la: artritis, artritis reumatoide y gota, es considerado un factor distintivo en las

quimiovares (variedades químicas) de cannabis afganas, con una aceptación similar para las

quimiovares de C. indica (Russo & Marcu, 2017, p. 103 – 104).

Figura 1.21 Representación esquemática de guaiol

un potencial compuesto antiprotozoario de efecto
leishmanicida (Garcia et al., 2018, p. 4 y 8).

(E)-β-farneseno: sesquiterpeno acíclico [véase figura 1.22], común en la manzana verde y

considerado como una característica en las quimiovares de C. sativa. Su actividad como

anticancerígeno, antibacteriano y antifúngico, aún están en vías de estudio (Russo &

Marcu, 2017, p. 106).

20
 Figura 1.22 Representación esquemática de (E)-β-
farneseno, bastante más abundante en la naturaleza que su
estereoisómero configuracional (Z)-β-farneseno (Anet,
1970, p. 2101).

Fue desde el inicio de los 2000 que se aceptó el contenido de terpenoides como una

característica distintiva clave entre cepas índicas y sativas. Este factor para diferenciar los

taxones de Cannabis fue incluido en el diseño de una nueva acertada y más incluyente

nomenclatura, donde: "sativa" refiere al biotipo NLD, o plantas de herencia india (incluidos

sus supuestos descendientes en el sudeste asiático, África y América); e “indica” refiere al

biotipo WLD, o variedades locales afganas (incluidas las poblaciones relacionadas en el

noroeste de Pakistán, en la frontera con Afganistán, y posiblemente en Turkestán,

Uzbekistán y Xīnjiāng) (McPartland, 2017, p. 106 – 108). Esta nomenclatura presenta

ventajas que favorecen tanto el peso histórico como el interés químico, ya que se construyó

a partir de diversos estudios cronológicos, de los cuales son tres los que se abordaran a

continuación.

Una de las primeras vertientes enfocadas en el contenido de terpenoides fue en

1978, donde el interés por los componentes aromáticos volátiles de la marihuana, en lugar

del contenido de tricomas glandulares, permitió una caracterización inicial mediante

muestreo directo de vapores. Para esto se emplearon muestras de marihuana (cortesía del

NIMH de la Universidad de Mississippi) de origen: mexicano y de medio oriente (Líbano,

Irán, Afganistán, India, Pakistán, Checoslovaquia y Polonia); todas estas almacenadas a -25

21
°C hasta su uso. El procedimiento de análisis —cómo se debe intuir— es sumamente

sencillo: 1 g de material vegetal es colocado en un cámara térmica, con campana de

extracción y colección de gases, durante 1 h a 65 °C; pasado ese tiempo, un volumen de 5.0

mL de vapores es extraído e inyectado en un cromatógrafo de gases HewIett-Packard

761OA con detectores de ionización de llama y adaptado con dos columnas de diferente

polaridad (Hood & Barry, 1978, p. 499 – 501).

Bajo este método, tres facciones fueron colectadas, pero solo las últimas dos estaban

conformadas por los hidrocarburos de interés. Las estadísticas de ejecución sobre sus datos

revelaron particularmente más limoneno y mirceno en las plantas de Afganistán y Pakistán

(biotipo WLD: (16.5 ± 1.66)% y (10.0 ± 0.53)%; respectivamente) que en las plantas de

India y Mexico (biotipo NLD: (6.5 ± 1.01)% y (7.6 ± 1.3)%; respectivamente); pero más β-

farneseno, β-cariofileno y humuleno (α-cariofileno) en la variedad India y Mexicana (NLD:

(0.44 ± 0.13)%, (3.0 ± 0.39)% y (0.76 ± 0.20)%; respectivamente) que en la Afgana y de

Pakistán (WLD: (0.10 ± 0.05)%, (1.9 ± 0.52)% y (0.53 ± 0.15)%; respectivamente). Esta

última variedad de sesquiterpenos, particularmente β-cariofileno, son conocidos por ser

abundantemente relativos en las muestras más secas de cannabis. Razón por la cual, en su

momento, solo fue representativa la primer diferencia, en el porcentaje de

monoterpenoides, como factor discriminativo entre biotipos NLD (sativas) y WLD

(indicas) (Hood & Barry, 1978, p. 501 – 505; McPartland, 2017, p. 111).

Posteriormente, como sabemos hasta este punto, la hibridación introgresiva y el

transporte humano de semillas por todo el mundo, habían oscurecido gran parte de la señal

genética ancestral de cannabis. Uno de los intentos más destacables, por reconciliar los

problemas taxonómicos que esto género, se llevó a cabo en 2004. Se realizo una

22
investigación sistemática de una colección diversa de germoplasma de Cannabis que

incluyó análisis de variación genética, morfológica y bioquímica dentro de un conjunto de

82 accesiones. Donde se extrajeron muestras florales de 162 plantas y se analizaron

mediante cromatografía de gases. El número de accesiones analizadas (entre paréntesis)

junto con el país de procedencia fueron: Afganistán (9); Bulgaria (2); China (3); Colombia

(1); Gambia (1); Alemania (1); Hungría (7); India (4); Italia (3); Jamaica (1); Japón (1);

Lesotho (1); México (4); Nepal (2); Nigeria (1); Rumania (2); Rusia (10); Sudáfrica (3);

Corea del Sur (7); España (2); Swazilandia (1); Tailandia (6); Turquía (5); Uganda (1);

Ucrania (3); ex Yugoslavia (1) (Hillig, 2004, p. 879 y 880).

Para la extracción, previamente las muestras se secaron en un horno durante la

noche a 30 °C. Se colocaron 50 mg de material vegetal en un tubo de ensayo con 1.0 ml de

cloroformo, la muestra se trituró, se sonicó brevemente para romper las cabezas de resina

de los tricomas glandulares y permaneció en el disolvente a temperatura ambiente durante 1

h. Pasado ese tiempo, se sonicó brevemente de nuevo, se transfirieron 150 µL de este

extracto a un tubo de ensayo y se evaporó el disolvente con N 2. El sólido obtenido se

redisolvió en 50 µL de acetona, con n-eicosano como estándar interno; esta disolución se

inyecto en el cromatógrafo. Bajo este método, los resultados obtenidos fueron

cronológicamente consistentes con los reportados en 1978. Tres terpenoides con el mayor

valor discriminatorio fueron alcoholes sesquiterpénicos: guaiol, γ -eudesmol y β-eudesmol;

nuevamente pertenecientes a las variedades locales afganas (WLD) (Hillig, 2004, p. 880,

886 y 887; McPartland, 2017, p. 112).

Finalmente, la hipótesis de la existencia de parámetros químicos y genéticos para

distinguir las dos supuestas subespecies sativa e indica del cannabis, se prueba en una tesis

23
de diploma (en 2015); mediante cromatografía de gases acoplada a masas 1 y análisis

genético SNPline por el método KASP. Como parte del análisis químico, identificaron un

total de 21 monoterpenos, 19 sesquiterpenos y 8 cannabinoides mediante 191 muestras de

cannabis; en su mayoría obtenidas por: el Instituto Holandés de Salud Mental y Adicciones

(Instituto Trimbos), Bedrocan B.V. (proveedor certificado por EU-GMP de cannabis de

calidad farmacéutica para la Oficina Holandesa de Cannabis Medicinal) y Hempflax B.V.

(empresa dedicada a la venta de productos de cáñamo natural asequibles en Groninga).

Algunas de las accesiones analizadas (solo por mencionarlo) fueron: Amnesia Haze, OG

Kush, Space Haze, Lemon Haze, Champagne Haze, Superpowerplant (todas estas sativas),

Skunk, Mad Kush, Pure Haze, Afghaan Kush, Fruit spirit y Buddha Kush (todas estas

indicas) (Tejkalová, 2015, p. 5, 39, 41, 81 – 85).

Con modificaciones menores, el protocolo de extracción empleado fue en esencia

similar al descrito en la página anterior; bajo este método, se realizó un análisis de 48

terpenoides. Mediante estadística de agrupamiento multivariado con PCA, las muestras

denominadas WLD (variedades afganas) se distinguieron claramente por una alta

proporción de alcoholes sesquiterpenicos como: guaiol, β-eudesmol y γ-eudesmol, más tres

alcoholes monterpénicos: α-terpineol, β-fenchol y (–)-linalol; mientras que los quimiotipos

designados NLD se caracterizaron por un contenido relativamente alto de β-farneseno, así

como una clara inclinación hacia sesquiterpenos no hidroxilados como: α-humuleno, β-

cariofileno y α-bergamoteno. En la población analizada, la autora concluye sugiriendo los

siguientes terpenos candidatos como posibles marcadores bioquímicos: α-humuleno, β-

cariofileno y terpinoleno para sativa; y por suparte (–)-linalool, β-fenchol, β-eudesmol, γ -

1 instrumento serie Agilent GC 6890 equipado con inyección y muestreador automáticos para 7683
muestras, así como un detector de ionización de llama (Tejkalová, 2015, p. 40).

24
eudesmol, α-bisabolol, guaiol y α-terpineol para indica (McPartland, 2017, p. 112 – 113;

Tejkalová, 2015, p. 80).

Abordados estos tres estudios, es momento de finalizar. En este apartado se

reanalizo el amplio panorama de las investigaciones del genoma del cannabis, que

constaban de mapeos de lecturas de secuencia a los borradores de andamios existentes; para

comprender la diversidad y las relaciones evolutivas entre los principales linajes. A pesar

de que actualmente ninguno de los dos nombres sativa e indica se ha definido de forma

clara e inequívoca, continúa siendo el sistema de clasificación informal de cannabis más

utilizado; sobre todo en pacientes que no tienen acceso a información confiable. Dicha

distinción vernácula tiene un papel importante como marcador a la hora de elegir el

quimiotipo adecuado a las necesidades del consumidor.

Pese a la evidencia limitada, se desea pensar que se puede conectar el genotipo y el

fenotipo químico a través de los nombres de las variedades; este reanálisis encontró que los

grupos genéticos distintos, sativa e indica, muestran un perfil terpenoide característico (en

promedio). Se concluye aquí que los terpenoides hidroxilados en general, no solo los

alcoholes sesquiterpénicos, son el factor discriminativo de las cepas “indica”. Algo que por

lo menos va acorde al efecto de estas, ya que, como se abordó aquí, en general, además de

mirceno; son los terpenoides hidroxilados los agentes que exhiben e inducen analgesia en

los consumidores. Finalmente, se espera que los datos y análisis disponibles en este escrito

faciliten la investigación pública sobre la historia de esta controvertida planta; así como el

desarrollo del potencial agrícola y terapéutico de la cannabis.

25
Algunas generalidades primordiales sobre la cannabis

La mayoría de los cannabinoides naturales, aunque no todos, son solubles en éter de

petróleo; uno de los más importantes, el ácido tetrahidrocannabinólico (ATHC, Δ 9-ATHC o

2-COOH-THC), es parcialmente soluble en este disolvente. Aunque este es inactivo al

consumo humano, basta con calentarlo lo suficiente (o fumarlo) para que ocurra una

inminente y favorecida descarboxilación; otorgándonos el principal principio

psicotomimético en el cannabis de consumo común (a partir de ahora marihuana), el

tetrahidrocannabinol (Δ9-THC, THC o dronabinol) [véase figura 1.23] (Grotenhermen,

2003, p. 330; Mechoulam, 1970, p. 1160).

Figura 1.23 Representación esquemática de la reacción generalizada de combustión de ATHC

(lado izquierdo) para obtener THC (lado derecho). Es por esta reacción que en la preparación de
edibles (productos comestibles de marihuana), un paso previo es colocar la marihuana en un
refractario, o charola de aluminio, y calentarla por 30 a 40 min., a una temperatura de 113 a 118 °C;
para obtener el máximo contenido de THC (proceso de activación) a expensas de la eliminación de
compuestos innecesarios para los fines del edible (The Wellness Soldier, 2019, 1:44 – 1:57). Se ha
informado también, que calentar durante 5 minutos a una temperatura de 200 a 210 °C es óptimo
para este propósito (Grotenhermen, 2003, p. 330).

Por su parte, THC es termolábil y fotolábil; lo que lleva a rigurosos protocolos de

almacenaje, para evitar su oxidación a CBN (ligeramente psicoactivo) [véase figura 1.24].

Antes de 1970, se reconocía que la resina y la hierba de cannabis perdían potencia durante

el almacenamiento, pero poco se hacía al respecto; fue hasta 1976 que se realizó un estudio

formal, analizando hojas y flores secas de Cannabis sativa (cultivada en Inglaterra). Para

26
esto, las hojas y las copas se purgaron de tallos y se secaron a la sombra a temperatura

ambiente (aprox. 20 a 22 °C). Pasados tres días, obtuvieron un producto quebradizo; este

material fue calentando a 105 °C durante 3 h. y posteriormente pulverizado. Una vez listas

las muestras, estas se almacenaron en botellas de vidrio transparente y en un armario oscuro

(Fairbairn, Liebmann & Rowan, 1976, p. 7).

El análisis de contenido de THC, posterior al almacenaje, se llevó a cabo usando

cloroformo como disolvente; ya que reportan, con este disolvente, solo dos extracciones

bastaban para obtener casi el 100% del analito. Los recolectados (eluatos) se analizaron,

posteriormente, vía cromatografía de gases (empleando un cromatógrafo con detector de

ionización de llama) (Fairbairn & Liebmann, 1973, p. 151 – 153). Se determino que,

incluso bajo condiciones en ausencia de luz y humedad, en 47 semanas, el contenido de

THC en marihuana (hojas y flores secas de Cannabis sativa) disminuye en un 7%, a 5 ° C, y

en un 13% a 20 ° C (Fairbairn, Liebmann & Rowan, 1976, p. 7; Grotenhermen, 2003, p.

330).

Figura 1.24 Representación esquemática de la reacción generalizada de oxidación de THC (lado

izquierdo) a CBN (lado derecho), dependiente de la temperatura de almacenamiento (Δ) y de la luz
presente en el entorno (hν); la formación de CBN es cuantitativa cuando las condiciones de
almacenamiento son deficientes y/o prolongadas (Hartsel et al., 2016, p. 738). Por su parte, si
colocáramos en una escala porcentual al THC y al CBN, en cuanto a psicoactividad en el organismo
humano refiere, el THC es el 100%; mientras que el CBN solo un 10% (Huestis, 2005, p. 659).

27
 Se puede apreciar que la electroquímica de los cannabinoides es basta y fascinante.

Si la marihuana es expuesta, durante un período prolongado de tiempo, al aire, luz

ultravioleta o del sol; ATHC se oxida en ACBN [véase figura 1.25]. Pero este ácido

carboxílico, al igual que con ATHC, basta con calentarlo lo suficiente para obtener

cuantitativamente CBN (la reacción resulta análoga a como se ilustra en la figura 1.1)

(Hartsel et al., 2016, p. 738 y 739).

Figura 1.25 Representación esquemática de la reacción generalizada de oxidación de ATHC (lado

izquierdo) a ACBN (lado derecho), dependiente de variables ambientales tales como: la cantidad de
aire presente ([O2]), la temperatura (Δ) y la luz (hν) (Hartsel et al., 2016, p. 739).

Llegados a este punto, es importante reconocer que la curiosidad humana no tiene

límites; lo que ha llevado a la creación de una increíble variedad de métodos para consumir

THC. Las opciones van desde: el campo de la farmacéutica, con cápsulas de THC sintético,

dronabinol (Marinol®, también puede administrarse por vía rectal) (Huestis, 2007, 1775);

el campo de la industria alimenticia, con alimentos y líquidos horneados, prudentemente

dosificados con THC; y el campo de la medicina, administrando concentraciones

estandarizadas de THC (en pacientes con padecimientos que van desde: alzheimer, cáncer,

VIH/SIDA, esclerosis múltiple “EM”, epilepsia, glaucoma y trastornos como: anorexia,

esquizofrenia y estrés postraumático “TEPT” ) bajo métodos que incluyen: gotas para los

ojos, supositorios rectales; así como aerosoles e inhalación con vaporizadores, para las

28
personas que desean evitar el daño asociado a fumar (Grotenhermen, 2003, p. 330;

Velmurugan, 2018, p. 46).

Los métodos de cuantificación no se quedan atrás, se ha estimado que la dosis oral

efectiva de THC en humanos, es decir; la cantidad en edibles que permite gozar con fines

hedonistas, es de aproximadamente 50 a 200 μg por Kg de masa corporal. Mientras que la

dosis efectiva de THC cuando se fuma, se estima en 25 a 50 μg/Kg; para este caso, es

importante tener en cuenta que el proceso de combustión piroliza parte del THC, por lo que

la dosis real absorbida al fumar puede ser considerablemente menor (Mechoulam, 1970, p.

1159 y 1160).

Respecto a esto último, fue en 1984 que se reportó el uso de un dispositivo capaz de

reproducir el acto que un humano ejerce cuando fuma marihuana (una patente de Liggett &

Myers Tobacco Co.); el diseño se puede concebir como un reactor de flujo, con medidor y

acoplado a una trampa de recolección con condensación del humo. Donde, los recolectados

son analizados, posteriormente, vía cromatografía de gases2. Esencialmente, el

procedimiento determino que: el límite inferior de ingesta de los fumadores de marihuana

se encuentra en 16 a 19 % de THC, bajo una medición de flujo aproximada a 40 mL de

humo cada dos segundo; es decir, el flujo de humo que es retenido en una bocanada

promedio. Por su parte, el límite superior se obtiene bajo condiciones de flujo continuo; es

decir: condiciones hipotéticas en las que se consume todo el cigarrillo de una sola

bocanada, determinándose una ingesta máxima del 69% de THC (la proporción máxima

que se puede obtener en el humo de un cigarrillo de marihuana promedio). Bajo estas

condiciones, el porcentaje restante se atribuye a dos factores: el 30% a la destrucción por

2 empleando un cromatógrafo con detectores de ionización de llama, acoplados a un muestreador automático

y un integrador informático (Wall & Perez‐Reyes, 1981, p. 183S).

29
pirólisis y el 1% a la absorción incompleta en los pulmones (lo que atestigua la eficiente

absorción de THC en los pulmones) (Agurell, 2012, p. 99, 100 y 105). Este intervalo

resulto bastante acertado, ya que mediante estudios posteriores fue que se determinó que un

fumador experimentado recibe por inhalación el 40% del THC (Wall & Perez‐Reyes, 1981,

p. 183S).

Resulta claro que al fumar se pierden cantidades considerables de THC, pero

proporciona un método rápido y eficaz de administración, desde los pulmones al cerebro;

produciendo efectos placenteros intensos y fuertemente reforzadores debido a la exposición

casi inmediata al sistema nervioso central. Sin olvidar que se goza de la capacidad de

ajustar la dosis al nivel deseado (Huestis, 2007, 1773 y 1774).

No obstante, hoy por hoy lo más popular son los edibles, elaborados ya sea con

marihuana o con aceites de la misma; pero el consumo oral resulta más efectivo cuando se

emplea la formulación a base de aceite (o mantequilla), de lo contrario la absorción es lenta

y errática. Si el principio activo carece del manto lipofílico que el aceite provee, su

retención en el tracto gastrointestinal se ve desfavorecida; dando como resultado una

demora en los efectos psicotomiméticos, que puede ir desde un intervalo de tiempo de 60 a

120 min. (el caso esperado), hasta 4 e incluso 6 h. (Grotenhermen, 2003, p. 332). Esto se

debe a un interesante y sencillo equilibrio acido – base, que comienza con la protonación

del átomo de oxígeno, del anillo pirano de Δ9-THC, que lleva a una deshidratación;

obteniendo así CBD (cannabidiol; cannabinoide no psicoactivo). Los flujos gástricos, al

actuar sobre CBD, generan la reversibilidad de este equilibrio; pero la ciclización en el

entorno gastrointestinal es inespecífica, por lo que se obtiene la mezcla racémica: Δ 9-THC

con Δ8-THC [véase figura 1.26]. Sin una formulación de aceite, mucho del THC termina en

30
los jugos gástricos; encontrándose en un equilibrio de formación de CBD y por ende,

prolongando su asimilación por el organismo (Grotenhermen, 2003, p. 332; Huestis, 2005,

p. 659; Merrick et al., 2016, p. 103).

Figura 1.26 Representación esquemática del equilibrio ácido – base de racemización del THC (de
izquierda a derecha) y ciclización del CBD (de derecha a izquierda), en la microbiota intestinal. Se
observa que en el CDB, el enlace σ entre ambos anillos se encuentra resaltado, ya que este presenta
libre giro y por ende, cualquiera de los dos hidroxilos puede ejercer el ataque nucleofílico (dando
así el racémato). Finalmente, cabe mencionar que si el pH tiende más a la unidad, el equilibrio
estará más desplazado a la formación de CBD (Grotenhermen, 2003, p. 332; Merrick et al., 2016, p.
103).

Aunque los edibles a base de óleo o aceite de cannabis incrementan

considerablemente la biodisponibilidad oral del THC, al absorberse en el tracto

gastrointestinal en un 90 a 95%; la eficacia de cápsulas de gelatina, el glucocolato y el

aceite de sésamo también resultan equiparables (Huestis, 2007, 1775). Elegir este método

de consumo implica que gran parte del THC se metabolizara inicialmente en el hígado;

además de depender de factores como: masa corporal, flexibilidad metabólica y hábitos

alimenticios del consumidor en cuestión (Grotenhermen, 2003, p. 332). No obstantes, esta

forma de consumo es realmente una de las más eficientes, en cuanto a discreción refiere, y

por ende, una de las más convenientes. Incluso los consumidores suelen relatar que, en

edibles, el efecto es más tranquilo, relajante y no tienen toxinas nocivas ni riesgos para la

salud asociados al fumar (Giombi et al., 2018, p. 541).

31
 Recientemente, en 2018, un estudio estadístico realizado en Denver y Seattle

permitió conocer cualitativamente ¿cómo los consumidores entienden y usan los edibles?.

Fueron 62 participantes los que fungieron como muestra representativa para responder a

esta pregunta. El grupo se conformaba en un 15%, por jóvenes adultos de 21 a 29 años; en

un 45%, por adultos de 30 a 44 años; y el 40% restante engloba a los adultos mayores a 45

años. Una de las tendencias más visibles fue que los participantes generalmente compraban:

productos horneados (p. ej. brownies, galletas, muffins, pasteles y trufas), dulces

(caramelos) y/o gomitas; además de solo consumirlos en sus hogares, porque describen que

este es el "ambiente seguro" en caso de que no puedan controlar el efecto (Giombi et al.,

2018, p. 544). Una vez más, se observa un deseo por “la privacidad de consumir”.

Por su parte, este estudio también demostró que algunos participantes preferían

incluso elaborar sus edibles; siguiendo una preparación a base de mantequilla para poder

cocinarse la variedad de productos horneados. Algo curioso fue, que ninguno de los

participantes menciono daños y/o efectos adversos sobre la salud como una preocupación al

consumir edibles; enfatizando solo en el consumo excesivo y la ingesta accidental —por sí

mismos u otras personas que no consumen marihuana— como posibles riesgos asociados.

Aunque estos resultados parecen bastante acertados, los autores de este estudio recalcaron

que estos, al ser cualitativos, no pueden ni deben generalizarse; ya que además, no se debe

olvidar que el grupo focal estudiado no era representativo de ninguna ubicación en términos

de: género, raza, edad o educación (Giombi et al., 2018, p. 546 y 547).

El metabolismo del THC en el organismo humano

32
Además del hígado y los tejidos extrahepáticos, otros tejidos también pueden metabolizar

los cannabinoides, pero en mucho menor grado, entre ellos: el corazón, el cerebro y el

pulmón. Siendo el sistema enzimático del citocromo P450 hepático (CYP2C9), quien

desempeña esta función primordial en los seres humanos. La cuantitativa y selectiva

hidroxilación del metilo alílico de Δ9-THC conduce a la producción del metabolito

equipotente 11-Hidroxi-Δ9-tetrahidrocannabinol (11-OH-THC, 11-Hydroxy-THC u OH-

THC) [véase figura 1.27] (Bland et al., 2005, p. 1096 y 1097; Grotenhermen, 2003, p. 332;

Huestis, 2005, p. 666).

Figura 1.27 Representación esquemática de la biotransformación hepática de Δ9-THC a 11-OH-

THC catalizada por CYP2C9 (Bland et al., 2005, p. 1097). Este proceso, comprendido como
metabolismo de fase I, también es realizado, en menor medida, por los sistemas enzimáticos
CYP2C9, CYP2C19 y CYP34A (Huestis, 2007, 1782; Schwilke et al., 2009, p. 2181).

Este metabolito, en cuanto a actividad psicotomimética refiere, es tan potente como

el THC; tan así que, antes de 1972, existía controversia sobre si el principio activo en la

marihuana era THC u 11-OH-THC. Fue en ese año que se llevó a cabo un estudio médico-

químico, donde compararon la farmacocinética y la farmacodinamia de THC y 11-OH-

THC (marcados con tritio) en 12 voluntarios varones, remunerados, de 21 a 24 años de

edad y todos ellos estudiantes de posgrado con buen desempeño académico. Los pacientes

fueron inicialmente inyectados, por vía intravenosa, con una disolución de albúmina de

suero humano al 25%; pero pasado un intervalo de tiempo, se reemplazó el flujo por las

33
suspensiones de THC y 11-OH-THC (previamente centrifugadas y filtradas). Para lo que se

empleó una bomba de infusión constante Harvard, como fuente de presión satisfactoria; que

permitió el reemplazo de las disoluciones sin que los pacientes lo notaran. Solo se les

indico que informaran el momento en sintieran la acción del fármaco y que pidieran la

finalización de la infusión tan pronto como sintieran que habían llegado al nivel deseado de

“goze” (Perez-Reyes et al., 1972, p. 633).

Los sujetos fueron hospitalizados en la Unidad de Investigación Clínica del Hospital

Memorial de Carolina del Norte 634, Chapel Hill. La respiración y la frecuencia cardíaca se

controlaron constantemente durante todo el experimento, así como lo fue el monitoreo de la

presión arterial; para obtener la evaluación subjetiva de los efectos de las drogas en los

pacientes en cuestión. Cabe mencionar que todos los pacientes habían recibido THC por vía

oral en un estudio anterior, por lo que estaban familiarizados con las condiciones

experimentales. Las dosis necesarias para alcanzar el nivel deseado de “goze” se

determinaron en (3.10 ± 0.90) mg de THC y (2.27 ± 0.81) mg de 11-OH-THC. Estos

resultados en principio implicarían una mayor actividad psicotomimética por parte del 11-

OH-THC (Perez-Reyes et al., 1972, p. 633 y 634).

Fue en un estudio posterior —justamente inspirado por el trabajo de Perez-Reyes et

al.— que se detallaron, formal y cuantitativamente, los cannabinoides libres totales

presentes en plasma sanguíneo. Seis voluntarios varones, con antecedentes de consumo de

marihuana, de 29 a 36 años, residieron en una sala de investigación del Centro de

Investigación de Adicciones, Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas; durante 4 a 6

semanas. La salud física de los pacientes fue verificada vía: historias clínicas, exámenes

físicos y electrocardiogramas antes de la prueba. Siguiendo el protocolo descrito arriba, el

34
estudio también implicaba la infusión intravenosa de THC y 11-OH-THC, pero se empleó

adicionalmente una bomba de extracción Dakmed ML6-5S3R (Dakmed, Inc.) para una

colección rápida de muestras de sangre. La bomba se calibró para la recolección en dos

periodos: iniciando una hora antes a la infusión, con la bomba en “modo lento” (0.2

mL/min); durante e inmediatamente después de la infusión, con la bomba en “modo rápido”

(5 mL/min) (Huestis, Henningfield & Cone, 1992, p. 277; Wall & Perez‐Reyes, 1981, p.

180S).

Esto permitió la recolección de 10 muestras espaciadas a intervalos de 1 h desde el

comienzo hasta el final de la infusión. Se colectaron muestras de sangre total de 1.0 mL en

tubos de cultivo de vidrio, con un tapón de rosca y revestidos de teflón; añadiendo 100 mL

de una disolución etanólica que contenía estándares patrón de THC y 11-OH-THC

marcados con tritio. El tubo se tapó inmediatamente, se agitó con vórtex durante 10 s y se

dejó aislado durante la noche a 4 °C. Posterior al equilibrio, se añadieron 2.0 mL de

acetonitrilo y el tubo se agitó inmediatamente durante 30 s. Las fases se separaron por

centrifugación y el sobrenadante se decantó en un tubo de cultivo limpio. El volumen de

sobrenadante se redujo a 51 mL por evaporación a 40 °C bajo presión reducida. Al

sobrenadante concentrado se le añadió 1.0 mL de NaOH, F = 0.2 N, y 2.0 mL de n-hexano

con acetato de etilo (9:1). La mezcla se agitó durante 30 min. Después de centrifugar

durante 5 minutos, la fase orgánica, que contiene compuestos neutros y básicos, se

transfirió a un tubo de cultivo limpio. Al extracto orgánico se le añadieron 2.0 mL de HCl,

F = 0.1 N, y se agito durante 15 min.; la capa orgánica obtenida se transfirió a un tubo de

evaporación cónico y se evaporó hasta sequedad. Después, se adicionaron 100 µL de

cloroformo y 100 µL de anhídrido trifluoroacético (para derivar la muestra); el tubo se tapó,

35
se agitó con vórtex durante aproximadamente 10 s y luego se calentó a 70 ° C durante 10

min. Finalmente, la mezcla de reacción se enfrió a menos de 50 ° C, se evaporó hasta la

sequedad y el sólido obtenido se reconstituyo en 20.0 µL de n-heptano. Es en este punto

que la muestra estaba lista para la determinación espectrométrica de masas por

cromatografía de gases de THC y 11-OH-THC (Foltz, McGinnis & Chinn, 1983, p. 317 y

318).

Una función temporal, graficada a partir de los resultados obtenidos (% de dosis/L

de plasma), muestra que en todos los casos, aunque las dosis de THC y 11-OH-THC

nuevamente fueron cercanas y/o equivalentes, la difusión de salida, al interior de los vasos

sanguíneos, de 11-OH-THC era por mucho más rápida que la de THC; ya que nunca

superaba su máximo detectado en 0.9 %/L, valor medio del máximo detectado en THC. Lo

que sugiere que, aunque son psicoactivamente equivalentes, el 11-OH-THC se difunde en

el cerebro con más facilidad que el THC (Wall & Perez‐Reyes, 1981, p. 183S ); y por ende,

abandona el organismo con mayor rapidez.

Hasta este punto, todo ha sido concerniente al metabolismo de fase I del THC —

cómo se mencionó en la figura 1.5—; ahora hablaremos del metabolismo de fase II. La

segunda etapa comprende la oxidación de 11-OH-THC a 11-COOH-THC (11-Nor-9-

carboxi-THC o THC-COOH), nuevamente en el hígado humano, donde los sistemas

enzimáticos CYP3A4 y CYP2C9 se identificaron como los principales responsables de la

actividad aldehído oxigenasa microsomal (MALDO), que cataliza esta biotransformación

[véase figura 1.28] (Schwilke et al., 2009, p. 2181).

36
Figura 1.28 Representación esquemática de la biotransformación hepática de 11-OH-THC a 11-
COOH-THC (metabolito de actividad psicotrópica nula), catalizada por CYP2C9 y CYP3A4; una
parte del proceso comprendido como metabolismo de fase II (Schwilke et al., 2009, p. 2181).

No obstante, fue hasta hace un año que se confirmó una segunda ruta metabólica

comprendida en el metabolismo de fase II; donde 11-OH-THC es glucuronidado, por los

sistemas enzimáticos hepáticos uridinadifosfato-glucuronosiltransferasas UGT1A9 y

UGT1A10, a 11-OH-THC-Glc (un glucurónido alcohólico) [véase figura 1.29]. Esto vía

análisis in vitro, con ensayo de fracción hepática S9 humana; una herramienta sencilla para

los estudios del metabolismo de los cannabinoides (Hassenberg et al., 2020, p. 2106).

Figura 1.29 Representación esquemática de la biotransformación hepática de 11-OH-THC a 11-

OH-THC-Glc (metabolito de actividad psicotrópica nula), catalizada por UGT1A9 y UGT1A10;
otra parte del metabolismo de fase II (Hassenberg et al., 2020, p. 2107).

37
 Diez muestras de orina y suero, de consumidores frecuentes de cannabis medicinal

(no se menciona más al respecto), analizadas de forma rutinaria en el Departamento de

Toxicología Forense Münster (Alemania), fueron los resultados in vitro. La detección del

metabolito se realizó mediante un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento,

acoplado a espectrometría de masas de alta resolución (HPLC-HRMS), con ionización por

electropulverización calentada (HESI) en modos de barrido completo. Donde la

identificación y cuantificación se llevó a mediante estándares de referencia, que se

adquirieron de: Lipomed (Weil am Rhein, Alemania), ElSohly Laboratories (Oxford, EE.

UU) y Cerilliant (Rock Round, EE. UU.) (Hassenberg et al., 2020, p. 2106).

El análisis de resultados mostro que: sólo en dos de las diez muestras de orina se

detectó el glucurónido; mientras que en ocho de diez muestras de suero, si fue detectable.

Dado que el límite de detección fue 0.05 ng/mL, esto sugiere que el glucurónido alcohólico

no es detectable a concentraciones séricas de cannabinoides por debajo de este nivel

(Hassenberg et al., 2020, p. 2106); por lo que solo es viable su detección ya sea en suero o

en en plasma sanguíneo. Finalmente, este trabajo pinto pauta en la existencia de otro

glucurónido de naturaleza fenólica; que por falta de recursos, así como estándares, no pudo

confirmarse certeramente.

Cannabinoides sintéticos

Anteriormente se mencionó que la curiosidad humana no tiene límites, una de las pruebas

contundentes que validan dicho enunciado son los intentos de caracterizar y modificar el

THC; con el fin (inicialmente) de desarrollar una formulación clínica más aceptable. El

38
mayor represéntate, a quien históricamente se le adjudica la diligencia de este movimiento

bipolítico-farmacopornográfico, es Louis Lemberger; profesor de farmacología en la

Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana y Director de Farmacología Clínica en

el Laboratorio Eli Lilly de Investigación Clínica (Pertwee, 2014, p. 393).

Los cannabinoides sintéticos (SCBs, acrónimo en inglés) tienen sus inicios a

principios de la década de 1960, tras el descubrimiento de la estructura del THC. Estos

compuestos se utilizaron para investigar posibles efectos terapéuticos y para estudiar la

farmacología de los receptores de cannabinoides. Al igual que los cannabinoides naturales,

los SCBs pueden fumarse, insuflarse o ingerirse y presentan efectos psicoactivos

equivalentes. Tanto los SCBs como THC se unen al receptor cannabinoide tipo 1 (CB1) y

al receptor cannabinoide tipo 2 (CB2), pero los SCBs son, en general, agonistas completos

del receptor CB1; estimulándolo más que a CB2 (Mills, Yepes & Nugent, 2015, p. 59).

Los SCBs se unen a los receptores cannabinoides con una mayor afinidad que THC,

provocando con mayor facilidad lo que se conoce como “la tétrada cannabinoide”:

hipotermia, analgesia, catalepsia y supresión locomotora. Existe una amplia variedad de

SCBs, cada uno con una afinidad de unión única con los receptores de cannabinoides. Se

han identificado más de 20 estructuras SCBs diferentes y se siguen sintetizando nuevas, ya

que además de provocar respuestas muy variables, no se detectan en las pruebas de

detección de drogas de rutina (Mills, Yepes & Nugent, 2015, p. 59). Toda la gama de

análogos sintéticos, generados en la década de 1970, incluyen no solo compuestos

estructuralmente similares a los fitocannabinoides. Se dividen en 3 subclases que se

abordan a continuación (Pacher, Bátkai & Kunos, 2006, p. 391):

39
Cannabinoides clásicos: Deben su nombre al hecho de que fueron los primeros análogos

exitosos del THC, tanto estructural (incluyen derivados de dibenzopirano tricíclicos) como

medicamente; entre los más populares se encuentran:

֍ Dexanabinol y su enantiómero (–) HU-210 [véase figura 1.30], son compuestos que

divergen completamente en cuanto a su actividad en el organismo humano refiriere;

HU-210 es un potente agente psicotrópico (mayor potencia en CB1 que THC), con

particulares propiedades como agente neuroprotector. Por su parte, Dexanabinol

carece por completo de actividad psicotrópica, pero es apreciado en la industria

farmacéutica como un nuevo enfoque de tratamiento de acción múltiple para el daño

cerebral asociado a: accidente cerebrovascular, paro cardíaco y trauma (Biegon &

Joseph, 1995, p. 275 y 279; Malfitano et al., 2014, p. 373).

Figura 1.30 Representación esquemática de la estructura química de Dexanabinol ((+) HU-

211) y (–) HU-210 (Pacher, Bátkai & Kunos, 2006, p. 392).

֍ Δ6a, 10a
-THC [véase figura 1.31], uno de los psicotrópicos sintéticos menos

conocidos, considerablemente menos potente que THC; pero bien recibido en la

40
 industria farmacéutica como: anticonvulsivo o fármaco antiepiléptico (Mechoulam

et al., 2014, p. 757).

Figura 1.31 Representación esquemática de la

estructura química de Δ6a, 10a -THC (Mechoulam
et al., 2014, p. 758).

֍ Nabilona (Cesamet®) [véase figura 1.32], el primero y fundador de esta subclase

(1975), es un compuesto que cuenta con una asombrosa versatilidad farmacéutica;

puesto que es empleado en el tratamiento de: efectos ansiolíticos, glaucoma de

ángulo abierto, asma, esclerosis múltiple, trastornos del movimiento (p. ej. vértigo),

fibromialgia, manejo del dolor y los síntomas del cáncer, demencia, trastorno de

estrés postraumático, lesión de la médula espinal y dolor de cabeza por uso excesivo

de medicamentos (Pertwee, 2014, p. 391 – 399).

Figura 1.32 Representación

esquemática de la estructura química de
nabilona, su actividad, en el consumo
oral, muestra efectos eufóricos similares
a dronabinol; siendo los efectos
secundarios más comunes: mareos,
somnolencia y sequedad de boca
(Pertwee, 2014, p. 393 y 394).

Cannabinoides no clásicos: representados por análogos bicíclicos y tricíclicos de THC, que

carecen de un anillo de dihidropirano, comprenden una serie de cannabinoides derivados

41
del indol y pirrol; que deben su nacimiento a un programa de investigación (para encontrar

análogos terapéuticos de THC) dirigido por el Dr. John Huffman en la Universidad de

Clemson, Clemson, Carolina del Sur. Entre los más populares se encuentran (Malfitano et

al., 2014, p. 373; Wiley, Marusich & Huffman, 2014, p. 56):

☸ CP 47,497 y CP-47,497-C8 [véase figura 1.33], fueron descubiertos en 2008 en 3 g

de “Spice diamond” (vía RMN-13C), ambos son agonistas potentes de CB1 y CB2;

pero es CP-47,497-C8 quien se proclama como el más potente de los homólogos de

THC. Tienen efectos farmacológicos similares a los de THC, pero con dosis

considerablemente más bajas. Por su parte, se ha demostrado que los efectos

farmacológicos de CP 47,497 se asemejan cualitativamente a los de THC,

mostrando una potencia de 3 a 28 veces mayor (Auwärter et al., 2009, p. 832 y

834).

Figura 1.33 Representación esquemática de las estructuras químicas de CP 47,497 (cadena

lateral de dimetilheptilo) y CP 47,497-C8 (cadena lateral de dimetiloctilo) (Auwärter et al.,
2009, p. 836).

☸ (–) CP55,940 [véase figura 1.34], primer prototipo exitoso y por ende representante

de los cannabinoides no clásico, fue creado por Pfizer, Inc. en 1974 para tratar la

42
 emesis inducida por cisplatino; propósito que cumple con creces. Dosis bajas de

este fármaco (0.1 a 0.3 mg /kg de masa corporal) reducen la frecuencia de los

vómitos en 92 a 99%, proceso enteramente mediado por CB-1. De hecho, en este

campo, CP55,940 es 13 a 20 veces más potente, como antiemético agonista, que

WIN55,212-2 o THC (Darmani et al., 2003, p. 84, 92 – 94).

Figura 1.34 Representación esquemática de la

estructura química de CP55,940 (Pacher, Bátkai
& Kunos, 2006, p. 392), debido a sus especificas
aplicaciones, este es el menos conocido y no
comercial de los cannabinoides sintéticos
(Darmani et al., 2003, p. 84, 92 – 94).

Aminoalquilindoles: son moléculas no cannabinoides dotadas de actividad

cannabimimética, desarrollados por científicos de Pfizer, Inc. y Sterling-Winthrop, se

caracterizan por la peculiar alquilación en los grupos funcionales oxazina y morfolino de

WIN55,212-2. Comparten un potencial común con los cannabinoides clásicos, que justo es

la funcionalidad: polar (3-acil indol vs hidroxilo), un sistema de anillo central (naftilo vs

dibenzopirano) y un sustituyente lipofílico (N-alquilo vs n-pentilo); entre los más populares

se encuentran (Aung et al., 2000, p. 137; Wiley, Marusich & Huffman, 2014, p. 56):

� WIN 55,212-2, representa el cannabinoide aminoalquilindol prototipo que inspiró la

idea de cannabinoides indol sintéticos en 1994 [véase figura 1.35], tiene mejor

43
 afinidad por CB2 que THC; por lo que es empleado como un potente analgésico y

antiinflamatorio (Wiley, Marusich & Huffman, 2014, p. 57).

Figura 1.35 Representación esquemática

de la estructura química de WIN 55,212-2
(Pertwee, 2014, p. 394).

� JWH-073 (n-butilo), JWH-018 (n-pentilo) y JWH-019 (n-hexilo) [véase figura

1.36], principales representantes de la familia de los naftoilindoles. Todos son

analgésicos, pero es la funcionalización n -pentilo la que otorga un compuesto de

gran afinidad por el receptor CB1 y, correspondientemente, una potencia

notoriamente equiparable a la de THC en las pruebas de “tétrada cannabinoide”

(Aung et al., 2000, p. 137 y 138; Wiley, Marusich & Huffman, 2014, p. 57).

Figura 1.36 Representación esquemática de las estructuras químicas de JWH-073 (R =

C4H9) JWH-018 (R = C5H11) y JWH-019 (R = C6H13). El homólogo de butilo es
considerablemente menos potente que JWH-018, pero el homólogo de hexilo es solo un
poco menos potente. Finalmente, son 7 cannabinoides los que conforman esta familia
(Aung et al., 2000, p. 136).

44
 � AM-2201, análogo monofluorado de JWH-018 [véase figura 1.37], sintetizado en

2001 e identificado en productos comerciales, junto con JWH-018, en diversos

países primermundistas en 2011. AM-2201 es un completo agonista de CB-1 y CB-

2, posee psicoactividad en dosis menores a 1 mg en humanos; por lo que supera con

creces a JWH-018 y por ende a THC (Banister et al., 2015, p. 1446).

Figura 1.37 Representación esquemática de la estructura química de AM-2201. Este

compuesto, además, es considerado el precursor del advenimiento de aminoalquilindoles,
aún más potentes, como lo son: UR-144 (R = H; 2010) y XLR-11 (R = F; 2012) (Banister et
al., 2015, p. 1446; Wiley et al., 2015, p. 333).

Finalmente, es en este punto que se puede intuir, acertadamente, que un

considerable porcentaje de los SCBs incautados en productos ilícitos son

aminoalquilindoles. Este hecho no es ninguna consecuencia azarosa, la impresionante

variedad de moléculas que poseen actividad agonista en CB1, así como un esqueleto base

de indol; hacen de los aminoalquilindoles una efectiva línea de fuga en primer mundo.

Porque, además, la química del indol se encuentra, actualmente, más que estudiada y

disponible; permitiendo así la hiperproducción de estos SCBs de una manera simple y

rentable [véase figura 1.38] (Worob & Wenthur, 2019, p. 3885).

45
Figura 1.38 Ruta de síntesis genérica de naftoilindoles. En principio, se logra fácilmente mediante
acilación de Friedel-Crafts seguida de N-alquilación (Worob & Wenthur, 2019, p. 3886).

Neurotransmisores cannabinoides endógenos o endocannabinoides

El sistema endocannabinoide, bajo primera aproximación, puede concebirse como un

sistema de neurotransmisión, aunque verdaderamente es mucho más que eso; ya que se

encuentra en otros órganos y tejidos del cuerpo, y no exclusivamente en el cerebro —

aunque es en el tronco encefálico y el cerebelo dónde se centraliza la concentración de

enzimas CYP450—. Los receptores cannabinoides CB1 y CB2, constituyentes del sistema

endocannabinoide, son proteínas de membrana celular que actúan como “cerradura” de los

endocannabinoides; ligantes endógenos de naturaleza lipídica (descubiertos en 1992)

producidos por las distintas células corporales. Estos vienen siendo “la llave perfecta” que

se une a los receptores, liberando la amplia variedad de procesos fisiológicos, en los que se

ve implicado el sistema endocannabinoide, como lo son: modulación en la liberación de

neurotransmisores, regulación de la percepción del dolor y las funciones cardiovasculares,

gastrointestinales y hepáticas (Huestis, 2007, p. 1770 y 1784; Pacher, Bátkai & Kunos,

2006, p. 396).

Estos receptores, como se mencionó anteriormente, también se encuentran en varios

tejidos periféricos, los pulmones, el hígado y los riñones. Dentro del cerebro, los receptores

CB1 se encuentran en la corteza cerebral, el hipocampo, los ganglios basales y el cerebelo;

46
mientras que los receptores CB2 se encuentran en células inmunes y hematopoyéticas. La

estimulación de los receptores CB1 se asocia a los efectos psicotrópicos en el organismo,

pero la estimulación de los receptores CB2 tiene efectos inmunomoduladores (la capacidad

de aumentar o disminuir la respuesta inmune del organismo); una característica

ampliamente usada en el tratamiento a la farmacorresistencia (Mills, Yepes & Nugent,

2015, p. 59).

El sistema endocannabinoide debe su nombre a la referencia de que se ve afectado

por la ingesta de los fitocannabinoides, que actúan como una alternativa llave, capaz de

encajar en la cerradura de los receptores cannabinoides, conllevando a efectos distintos. Los

fitocannabinoides son compuestos naturales activos provenientes de la marihuana, los más

conocidos son el THC y el CBD. Es decir, este nombre es una descripción alternativa a los

cannabinoides mencionados en un inicio, que resulta mucho más basta en el campo de la

química; ya que hace referencia al hecho de que son compuestos naturales terpeno-

fenólicos lipófilos (ElSohly, 2007, p. 17; Huestis, 2007, 1771).

Lo descrito arriba fue, en su momento (finales de 1980), el detonante de toda una

búsqueda científica por la identificación y caracterización de estos ligantes endógenos de

naturaleza lipídica; algo notorio por el breve periodo de tiempo en que este objetivo fue

logrado. Fue en 1992 que se identificó en el cerebro (inicialmente en cerebro porcino vía

una sonda cannabinoide marcada), un ácido graso polinsaturado funcionalizado con una

amida [véase figura 1.39]; al que se denominó posteriormente anandamida. Esta sustancia

justo cuenta con un perfil farmacológico semejante a THC; produce alteraciones en la

consolidación de la memoria, hipomotilidad, nocicepción, hipotermia y los efectos de la

tétrada cannábica en general. En conexión con esto, la anandamida es un agonista parcial en

47
CB1 y un agonista parcial débil en CB2 (Mechoulam et al., 2014, p. 759; Sánchez, Melo &

Mayorga, 2013, p. 95 – 96).

Figura 1.39 Representación esquemática de

la estructura química de anandamida (del
idioma sánscrito ananda se traduce como
felicidad o éxtasis), químicamente conocida
como araquidonil etanolamida y derivado
del ácido araquidónico. Es un compuesto
lábil, liposoluble; que fue aislado y
purificado por técnicas cromatográficas y
espectroscópicas (Sánchez, Melo &
Mayorga, 2013, p. 96).

Finalmente, la larga cadena hidrocarbonada insaturada de la anandamida acelera su

pasaje a través de la interfase, rica en carbohidratos, que aísla el cerebro de la circulación

sanguínea. Pero no hay que olvidar que esto, como en 11-OH-THC, se ve reflejado en una

rápida eliminación del organismo humano; por ello no produce un efecto prolongado

permanente, de modo natural, o, cuando se ingiere. Sus fuentes naturales residen en el

cacao, particularmente en la cocoa (cacao fermentado), en el chocolate, en los erizos de

mar, y en diversas preparaciones de huevas desecadas de peces, por ejemplo: la bottarga del

Mezzogiorno, el Mugil cephalus, el batarej egipcio, el pourtage de la Occitania provenzal o

el kiramisu japonés (Larocca, 2013, p. 3 y 5).

La anandamina, aunque fue un descubrimiento grato y bien recibido, no fue el

análogo de THC que la comunidad científica esperaba y/o anhelba; los niveles de

anandamida son muy bajos en varios mamíferos (incluyéndonos) porque se produce

principalmente en el período postmortem en el cerebro (Sugiura & Waku, 2000, p. 91).

Utilizando las mismas técnicas, que se utilizaron para aislar la anandamida, fue posible, en

48
1995, aislar un éster de ácido araquidónico, 2-araquidonoil glicerol (2-AG) [véase figura

1.40], de intestinos caninos. Se encontró, inesperadamente, que este compuesto se une a

CB1 y CB2 inhibiendo la adenilil ciclasa con una potencia similar a THC; mostrando

también mayor potencia y eficacia que la anandamida como agonista de CB1 (Mechoulam

et al., 2014, p. 759 – 760).

Figura 1.40 Representación esquemática de

la estructura química de 2-AG (Mechoulam
et al., 2014, p. 760); se sintetiza a demanda, a
partir de fosfoinosítidos que contienen 2-
araquidonato, por la acción de diacilglicerol
lipasa en respuesta al aumento del calcio
intracelular (De Luca et al., 2014, p. 1).

2-AG, fue todo un hallazgo histórico, puesto que es considerado el ligante endógeno

más potente para los receptores de cannabinoides CB1 del cerebro; además, debido a su

naturaleza lipofílica, no existen vesículas sinápticas para su almacenamiento. Por estas

características, 2-AG se considera un neuromodulador. Fue en 2014 que se confirmó su

actividad como agente terapéutico en las alteraciones conductuales de la motivación y la

recompensa3, puesto que estimula la neurotransmisión de dopamina; aumentando su

concentración extracelular (así como: dronabinol, WIN 55,212-2 y anandamida) (De Luca

et al., 2014, p. 5 – 7).

Finalmente, aunque actualmente decenas de moléculas endógenas han sido

descubiertas en el cerebro humano, las investigaciones científicas se centran

exclusivamente en anandamida y 2-AG; por lo que, algunas de las diferencias más notables

entre estos son: los niveles de 2-AG en el cerebro son más altos que los de anandamida

3 Áreas de investigación primordial en el psicoconductismo y de manera más general, en personas con déficit
de atención con hiperactividad (TDAH).

49
(1000 vs 800, respectivamente). Aunque anandamida se une a los receptores de

cannabinoides con mayor afinidad que 2-AG, actúa solo como un agonista parcial; mientras

que 2-AG actúa como un agonista completo. Además, 2-AG se une selectivamente a los

receptores cannabinoides, mientras que anandamida también interactúa con otros (p. ej. los

receptores de vainilloides). Es por estas diferencias que se ha propuesto a 2-AG, en lugar de

anandamida, como el primordial ligante natural de los receptores cannabinoides (Justinová

et al., 2011, p. 7043).

Métodos de cuantificación y detección de THC en diversas matrices

Tanto THC como 11-OH-THC están presentes en sangre y saliva durante cuatro a seis

horas después del consumo, pero 11-COOH-THC está presente en sangre a los 30 minutos

después del consumo y puede encontrarse en el torrente sanguíneo durante semanas. Dado

que los cannabinoides están presentes en cantidades detectables en saliva (> 1 ng/mL) y su

colección es relativamente simple, este es el medio preferido para analizar el cannabis;

objetivo que se ve desafiado por las semejanzas en la estructura de cannabinoides y

metabolitos psicoactivos y no psicoactivos dentro de una muestra (Renaud-Young et al.,

2019, p. 351 y 352).

Nuevamente, surge la electroquímica como enfoque prometedor para la detección

selectiva, simple y portátil de cannabinoides. La vía para esto es la oxidación de THC, en

disolución acuosa a pH básico; que (reportan) es muy similar a la oxidación de fenol. El

hidroxilo se desprotona primero, formando un anión fenóxido, seguido de su oxidación para

dar lugar al radical fenoxilo. Finalmente, se propone la dimerización del radical con otra

50
molécula de THC, u otro cannabinoide, para obtener el correspondiente éter mixto [véase

figura 1.41] (Renaud-Young et al., 2019, p. 352).

Figura 1.41 Electrooxidación controlada por difusión de THC disuelto en disolución salina (0.25
mL de saliva con KCl, F = 0.1 mol/L, para este caso) tamponada con borato (borato de sodio
decahidratado, F = 25 mmol/L) (Renaud-Young et al., 2019, p. 352). El segundo paso es la
ejemplificación de la formación del dímero de acoplamiento THC – THC, otros posibles
acoplamientos pueden ser THC – 11-OH-THC y THC – 11-COOH-THC.

Fue en un estudio electroanalítico de 2019 que la detección electroquímica mostrada

en la figura 1.5 se llevó a cabo, empleando una microcelda de 3 electrodos conformada por:

un EA de malla de Pt0, un ER de calomel saturado (E.C.S) y un ET de papel carbón poroso

(Spectracarb de 0.08 cm2 infundido con THC). La infusión de THC sobre el ET se logra

sencillamente adicionando 1.0 mL de disolución de THC/MeOH (con 40 pmol de THC)

sobre este y dejándolo secar 3 min. Posteriormente, se conecta el ET al sistema

electroquímico empleando un clip de Au0 (Renaud-Young et al., 2019, p. 353).

51
 La aplicación directa de una muestra de THC al ET de papel carbón, como se hizo

en el trabajo de 2019, (reportan) permite un muestreo sensible del fármaco, vía una

voltamperometría cíclica clara y discernible; con una desviación estándar de solo ± 2%

observada para múltiples repeticiones experimentales. Una carga máxima ~ 0.36 mC en

todas las velocidades de barrido en la serie de experimentos, que se traduce en 0.18

electrones por molécula de THC depositada (eficiencia faradaica del 18%), indico que, solo

aproximadamente el 20% del THC depositado en el ET es electroquímicamente activo;

hallazgo que sugiere (en conjunto con ausencia de un pico catódico) que el producto de la

oxidación irreversible de THC se retiene en la superficie del ET, lo que lleva a la

pasivación superficial observada. Finalmente, la determinación del potencial normal

condicional de la reacción, en las condiciones probadas, equivale a ~0.22 V vs E.C.S. para

la cobertura de superficie probada; pintando una pauta en cuanto al mecanismo de

electrooxidación de THC y a la detección de concentraciones ultrabajas de este. Pero, este

estudio también pinto precedentes en cuanto a la actividad electroquímica de los

metabolitos cannabinoides 11-OH-THC y 11-COOH-THC, determinando diferencias en las

eficiencias faradaicas de estos dos metabolitos en: ~ 0.03 electrones/molécula de 11-

COOH-THC4 y ~ 0.18 electrones/molécula de 11-OH-THC. Fuera de eso, los metabolitos

también exhibieron relaciones lineales entre el incremento en la concentración y los picos

de intensidad de corriente por voltamperometría cíclica. Finalmente, el enfoque aquí

expuesto puede detectar de forma reproducible tan solo 1 pmol de THC en 250 mL de una

muestra de saliva (equivalente a 4 nM5) (Renaud-Young et al., 2019, p. 355 – 357).

4 Límite de detección más alto atribuido a la diferencia en la polaridad por la presencia del ácido carboxílico
(Renaud-Young et al., 2019, p. 357).
5 Un sensor se considera exitoso cuando detecta concentraciones por debajo de 16 nM (Renaud-Young et al.,
2019, p. 352).

52
Una perspectiva de la evolución multifacética de los edibles

Actualmente la popularidad e impacto de los edibles es tal, que pueden describirse

potencialmente como análogos equiparables a Prometeo; el Titán que robo el fuego de los

dioses para obsequiarlo a los humanos que amaba. Justo los edibles han sido el medio por

el cual, desde la década de 1960, los consumidores de marihuana han podido consumir

THC sin fumar; lo que redujo su detectabilidad y/o proporcionando una forma de consumo

oral.

Hasta alrededor del año 2000, la mayoría de los edibles consistían en cannabis a

base de: hierbas, hachís o resina; en productos horneados caseros como: brownies, galletas,

chocolates y postres similares. Los “edibles de primera generación” son estos productos,

previos a 1996, que se produjeron ilícitamente mucho antes del advenimiento de la

marihuana medicinal para consumo personal o para la venta a pequeña escala en el mercado

negro. De cualquier modo, esta clasificación es histórica; puesto que representa la división

del antes (la clandestinidad) y el después (la capitalización y/o neoliberalización) (Klein,

2017, p. 10).

Los 2000 fueron una etapa histórica para las variaciones de SCBs, tuvieron su auge

debido a que se comercializaban en formulaciones de 3 g de material vegetal psicoactivo,

como: "dagga salvaje" (Leonotis leonurus) y "guerrero indio" (Pedicularis densiflora);

mezclado con SCBs. Este fue un impresionante disfraz concebido por el capitalismo gore,

puesto que la presencia de materia vegetal les daba a los usuarios la idea errónea de que son

“naturales”. La realidad es que se obtienen de manera sumamente sencilla: disolviendo el

SCBs en acetona o etanol e inmediatamente vertiéndolo sobre el material psicoactivo y

dejar secar (Mills, Yepes & Nugent, 2015, p. 59). Esto permitía obtener un producto

53
sumamente potente, con una cantidad de SCBs muy variable; esta amplia incertidumbre se

convirtió posteriormente en la marca de estos productos, dado que: si ninguna formulación

era reproducible, tampoco lo era la experiencia del usuario.

Los “edibles de segunda generación” comenzaron a aparecer poco después de la

legalización medicinal de la marihuana en California en 1996. Una de las principales

características de estos productos, es que contaban con empaquetados y etiquetados

profesionales; proporcionándose en bolsas de plástico con cierre hermético y con un

pequeño logotipo —generalmente la hoja de la marihuana—. Sus nombres, además,

imitaban los de otros productos ampliamente conocidos y promovidos por el capitalismo

y/o el neoliberalismo (Klein, 2017, p. 10 y 11). Posterior a la identificación y cuantificación

de los ingredientes activos en “Spice”, muchos gobiernos prohibieron CP 47,497-C8 y

JWH-018 (Banister et al., 2015, p. 1446); algo que verdaderamente solo promovió la

incursión en la creación de más SBCs para continuar en el vacío de la legalidad.

La aprobación de la Enmienda 64 en Colorado y la Iniciativa 502 en Washington,

ambas en 2012, es considerada como la transición entre la segunda y la “tercera generación

de edibles”; que refiere al paso a la producción comercial a gran escala por parte del estado.

Esta desterritorialización, de los edibles en el campo gore, permitió su reterritorialización

en el campo fármacopornográfico de la dosificación, lo que llevo a refinar los métodos

artesanales, restructurándolos inevitablemente bajo un marco científico-capitalista, para ser

extrapolados a la síntesis masiva; estallando por primera vez en el 2016, con concentrados

de marihuana líquida como fuente de THC en sus productos (Klein, 2017, p. 11).

54
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