Introducción a la expresión génica (dogma central)
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central-dogma/central-dogma-transcription/a/intro-to-gene-
expression-central-dogma
¿Cómo puede la secuencia de ADN de un gen especificar una proteína en
particular?
Muchos genes proporcionan instrucciones para producir polipéptidos.
¿Cómo dirige exactamente el ADN la construcción de un polipéptido? Este
proceso consta de dos pasos: transcripción y traducción.
• En la transcripción, la secuencia de ADN de un gen se copia para obtener una
molécula de ARN. Este proceso es llamado transcripción porque implica volver a
escribir, o trancribir, la secuencia de ADN en un "alfabeto" de ARN similar.
En eucariontes, la molécula de ARN debe someterse a un procesamiento para
convertirse en un ARN mensajero (ARNm) maduro.
• En la traducción, la secuencia de ARNm se decodifica para especificar la secuencia
de aminoácidos de un polipéptido. El nombre traducción refleja que la secuencia de
nucleótidos del ARNm se debe traducir al "idioma", completamente diferente, de
los aminoácidos.
por lo tanto, durante la expresión de un gen codificante de
proteína, la información fluye de ADN→ARN→proteína. Este flujo
de información se conoce como el dogma central de la biología
molecular.
Transcripción
La transcripción es el proceso en el que se copia (transcribe) la
secuencia de ADN de un gen en una molécula de ARN. La
transcripción es el paso clave en el uso de la información de un
gen para producir una proteína.
En la transcripción, una cadena del ADN que compone al gen,
llamada cadena no codificante, funciona como molde para que una
enzima llamada ARN polimerasa sintetice una cadena de ARN
correspondiente (complementaria). Esta cadena de ARN se
llama transcrito primario.
El transcrito primario tiene la misma secuencia de información que la cadena de
ADN que no se transcribió, generalmente llamada cadena codificante. Sin embargo,
el transcrito primario y la cadena codificante no son idénticos debido a ciertas
diferencias bioquímicas entre el ADN y el ARN. Una diferencia importante es que
las moléculas de ARN no contienen la base timina (T). En lugar de timina, las
moléculas de ARN utilizan una base similar llamada uracilo (U). El uracilo, al igual
que la timina, forma pareja con la adenina.
Factores de transcripción
Los factores de transcripción son proteínas que regulan la
transcripción de los genes, es decir, cómo se copian en ARN en el
proceso de producción de una proteína.
La expresión génica se da cuando se "enciende" un gen en el ADN,
es decir, cuando se usa para producir la proteína que especifica. No
todos los genes en tu cuerpo se encienden al mismo tiempo, ni en las
mismas células o partes del cuerpo.
Para muchos genes, la transcripción es el punto clave de control de
encendido/apagado:
• Si un gen no se transcribe en una célula, no se puede utilizar
para producir una proteína en esa célula.
• Si un gen sí se transcribe, es más probable que se utilice para
formar una proteína (se exprese). En general, entre más se
transcribe un gen, más proteína se produce.
[¿Siempre es así?]
Sin embargo, las proteínas llamadas factores de
transcripción tienen un papel particularmente fundamental en la
regulación de la transcripción. Estas importantes proteínas ayudan a
determinar qué genes están activos en cada célula de tu cuerpo.
¿Qué tiene que suceder con un gen para que sea transcrito? La
enzima ARN polimerasa, que fabrica ARN nuevo a partir de un
molde de ADN, debe unirse al ADN de un gen. Se pega en un lugar
conocido como promotor.
En los seres humanos y demás eucariontes, La ARN polimerasa se
puede unir al promotor solo con la ayuda de proteínas
llamadas factores de transcripción basales (generales). Son parte
de las herramientas centrales de transcripción de la célula y se
necesitan para transcribir cualquier gen.
La ARN polimerasa se une a un promotor con la ayuda de un
conjunto de proteínas llamado factores generales de la transcripción.
Sin embargo, muchos factores de transcripción (¡entre ellos algunos
de los más increíbles!) no son del tipo general. Hay una clase grande
de factores de transcripción que controla la expresión de genes
específicos en particular. Por ejemplo, un factor de transcripción
podría activar solo un conjunto de genes que se necesitan en ciertas
neuronas.
¿Cómo funcionan los factores de
transcripción?
Un factor de transcripción típico se une al ADN en cierta secuencia
objetivo. Una vez unido, el factor de transcripción hace que sea más
fácil, o bien más difícil, que la ARN polimerasa se una al promotor del
gen.
Activadores
Algunos factores de transcripción activan la transcripción. Por
ejemplo, pueden ayudar a que los factores generales de transcripción
y/o la ARN polimerasa se unan al promotor, como se muestra en el
diagrama siguiente.
Diagrama de un activador unido a una secuencia específica de ADN
que es su sitio de unión. El otro extremo del activador transcripcional
(el que no está unido al ADN) interactúa con los factores generales de
transcripción, y ayuda a que estos factores y la polimerasa se
ensamblen en el promotor cercano.
Represores
Otros factores de transcripción reprimen la transcripción. Esta
represión puede funcionar de varias formas. Como ejemplo, un
represor puede estorbar a los factores basales de transcripción o a la
ARN polimerasa, de manera que no puedan unirse al promotor e
iniciar la transcripción.
Diagrama de un represor unido a una secuencia específica de ADN
que es su sitio de unión. Cuando está unido a este sitio, el represor
bloquea la formación del complejo de iniciación de transcripción en
el promotor de un gen cercano.
Sitios de unión
Con frecuencia los sitios de unión de los factores de transcripción
están cerca del promotor del gen. Sin embargo, también pueden
estar en otras partes del ADN, en ocasiones muy lejanas del
promotor, y aun así afectar la transcripción del gen.
Las partes de una proteína activadora: el dominio de unión al ADN
(que se une al sitio de reconocimiento en el ADN) y el dominio de
activación, que es el "extremo funcional" del activador que realmente
promueve la transcripción, al facilitar la formación del complejo de
iniciación de la transcripción, por ejemplo.
La flexibilidad del ADN es lo que permite que los factores de
transcripción que están en sitios de unión lejanos hagan su trabajo.
El ADN serpentea como un espagueti cocido para reunir los sitios de
unión y los factores de transcripción lejanos con los factores
generales de transcripción o las proteínas "mediadoras".
En el dibujo anterior, un factor de transcripción activador unido a un
sitio lejano ayuda a que la ARN polimerasa se una al promotor e
inicie la transcripción.
[¿De dónde vienen los factores de transcripción?]
Encendido de genes en partes del cuerpo
específicas
Algunos genes deben expresarse en más de una parte de tu cuerpo o
tipo de célula. Por ejemplo, supongamos que un gene tuviera que
encenderse en tu columna, cráneo y puntas de los dedos, pero no en
el resto de tu cuerpo. ¿Cómo pueden los factores de transcripción
hacer que se dé este patrón?
Un gen con este tipo de patrón podría tener
varios potenciadores (conjuntos lejanos de sitios de unión de los
activadores) o silenciadores (que son lo mismo, pero para los
represores). Cada potenciador o silenciador puede activar o reprimir
el gen en cierto tipo de células o parte del cuerpo, al unirse a factores
de transcripción que se producen en esa parte del cuerpo.
Los factores de transcripción y la "lógica"
celular
¿Pueden las células usar lógica? No de la misma manera que tu
sorprendente cerebro. Sin embargo, las células pueden detectar
información y combinarla para determinar la respuesta correcta, de
forma muy similar a como tu calculadora detecta las teclas que se
presionan y saca una respuesta.
Podemos ver un ejemplo de esta "lógica molecular" cuando
consideramos cómo los factores de transcripción regulan los genes.
Muchos genes están bajo el control de diversos factores de
transcripción y se requiere una combinación específica para
encender un gen. Esto es particularmente cierto en los eucariontes y
en ocasiones se conoce como regulación combinatoria.^{5,6}5,6start
superscript, 5, comma, 6, end superscript Por ejemplo, un gen podría
expresarse solo si están presentes los activadores A y B, y si el
represor C está ausente.
En este diagrama un gen específico tiene tres sitios de unión. Uno es
para el activador con forma de círculo, otro para el activador con
forma de estrella y el tercero es para un represor con forma de señal
de alto (octagonal). Este gen solo se expresa si ambos activadores
están presentes y el represor ausente.
Escenario 1: ambos activadores están presentes, el receptor está
ausente. En este caso, ocurre la transcripción.
Escenario 2: solo un activador está presente. Se da poca o ninguna
transcripción.
Escenario 3: ambos activadores están presentes, pero también el
receptor está presente. No hay transcripción.
[¡Hey, esto suena como una "declaración condicional" en
programación!]
El uso de multiples factores de transcripción para regular un gen
significa que se pueden integrar diferentes fuentes de información
en un solo resultado. Por ejemplo, imagina que:
• El activador A está presente solo en células de piel
• El activador B es activo solo en las células que reciben señales
"¡dividirse ahora!" (factores de crecimiento) de sus vecinas
• El represor C se produce cuando está dañado el ADN de una
célula
En este caso, el gen se "encendería" solo en las células de piel que
reciben señales de división y que tienen ADN sano y sin daños. Este
patrón de regulación tiene sentido para un gen involucrado en la
división celular de células cutáneas. De hecho, la pérdida de
proteínas similares al represor C puede llevar al cáncer.
En la vida real, la regulación combinatoria puede ser un poco más
complicada que esto. Por ejemplo, podrían estar involucrados
muchos factores de transcripción, o podría ser importante el número
exacto de moléculas de un factor de transcripción dado que estén
unidas al ADN.
Traducción
Después de la transcripción (y de algunos pasos de procesamiento
en eucariontes), la molécula de ARNm está lista para dirigir la
síntesis de proteínas. El proceso de usar información de un ARNm
para producir un polipéptido se llama traducción.
El código genético
Durante la traducción, la secuencia de nucleótidos de un ARNm se
traduce en la secuencia de aminoácidos de un polipéptido.
Específicamente, los nucleótidos del ARNm se leen en tripletes
(grupos de tres) llamados codones. Existen 616161 codones que
especifican aminoácidos. Uno de esos codones es un codón de
"inicio" que señala dónde comienza la traducción. El codón de inicio
codifica para el aminoácido metionina, por lo que la mayoría de los
polipéptidos comienzan con este aminoácido. Otros tres codones de
"terminación" indican el final de un polipéptido. Estas relaciones se
llaman código genético.
[Tabla del código genético]
La secuencia del ARNm es:
5'-AUGAUCUCGUAA-5'
La traducción implica leer los nucleótidos del ARNm en grupos de tres,
cada uno de los cuales especifica un aminoácido (o proporciona una
señal de terminación que indica que ha finalizado la traducción).
3'-AUG AUC UCG UAA-5'
AUG → metionina AUC → isoleucina UCG → serina UAA → "alto"
Secuencia del polipéptido: (extremo-N) metionina-isoleucina-serina
(extremo-C)
Los pasos de la traducción
La traducción ocurre dentro de estructuras conocidas
como ribosomas. Los ribosomas son máquinas moleculares cuya
función es construir polipéptidos. Una vez que un ribosoma se monta
sobre un ARNm y encuentra el codón de "inicio", se desplazará
rápidamente por el ARNm un codón a la vez. Al avanzar, construirá
poco a poco una cadena de aminoácidos que refleja exactamente la
secuencia de codones en el ARNm.
¿Cómo "sabe" el ribosoma qué aminoácido insertar para cada codón?
Pues resulta que esta correspondencia no la hace el ribosoma por sí
mismo. En realidad, depende de un grupo de moléculas de ARN
especializadas llamadas ARN de transferencia (ARNt). Cada ARNt
tiene tres nucleótidos que sobresalen en un extremo y pueden
reconocer (complementar sus bases con) uno o unos cuantos codones
en particular. En el otro extremo, el ARNt transporta un aminoácido:
específicamente, el aminoácido que corresponde con esos codones.
La traducción ocurre en el ribosoma. El ARNm se une al ribosoma,
donde puede interactuar con moléculas de ARNt.
En esta imagen, la secuencia del ARNm es:
3'-...AUG UAC AUC UCG GAU...-5'
El ARNt unido al tercer codón (5'-AUC-3') tiene la secuencia
complementaria 3'-UAG-5'. Lleva una cadena polipeptídica compuesta
por metionina e isoleucina, la cual se une al ARNt mediante la
isoleucina. A la derecha de este ARNt hay otro ARNt que se une al
siguiente codón (5'-UCG-3'). Dicho ARNt también tiene una secuencia
de nucleótidos complementaria (3'-AGC-5') y lleva al aminoácido
serina, que es el aminoácido especificado por el codón del ARNm. La
serina que transporta el ARNt será añadida a la creciente cadena
polipeptídica.
Otros ARNt que transportan otros aminoácidos están flotando
alrededor. Uno lleva Glu (ácido glutámico) y la secuencia de
nucleótidos en su extremo es 3'-CUU-5'. El otro transporta Asp (ácido
aspártico) y la secuencia de nucleótidos en su extremo es 3'-CUA-5'.
Hay muchos ARNt flotando en una célula, pero solo el ARNt que
coincide (cuyas bases se complementan) con el codón que se lee en
ese momento puede unirse y suministrar su carga de aminoácido. Una
vez que el ARNt está perfectamente unido a su codón correspondiente
en el ribosoma, su aminoácido se añadirá al final de la cadena
polipeptídica.
1. El RNAt correspondiente se une al codón expuesto en la ranura
que está en la extrema derecha del ribosoma.
2. La cadena de aminoácidos se transfiere del ARNt en la ranura
central del ribosoma al aminoácido del ARNt en la ranura de la
derecha. Con esto, el aminoácido se agrega al final de la cadena
de aminoácidos.
3. El ribosoma se desplaza un codón. El ARNt que antes estaba en
la ranura del centro se mueve a la ranura de la izquierda y sale
del ribosoma. El ARNt que antes estaba en la ranura de la
derecha se mueve a la ranura del centro y sigue unido a la cadena
de aminoácidos. Un nuevo codón queda expuesto en la ranura de
extrema derecha para que se una ahí un nuevo ARNt.
Este proceso se repite muchas veces y el ribosoma se mueve sobre el
ARNm un codón a la vez. La cadena de aminoácidos se construye pieza
por pieza con una secuencia de aminoácidos que coincide con la
secuencia de codones en el ARNm. La traducción termina cuando el
ribosoma alcanza un codón de terminación y libera el polipéptido.
¿Qué sucede después?
Una vez terminado el polipéptido, este puede ser procesado,
modificado, combinado con otros polipéptidos o enviado a algún
destino en específico dentro o fuera de la célula. En última instancia,
este polipéptido realizará un trabajo específico para la célula o el
organismo, tal vez como molécula de señalización, algún elemento
estructural o una enzima.
El código genético
Durante la traducción, una célula "lee" la información contenida en el
ARN mensajero (ARNm) y la usa para construir una proteína. En
realidad, y para ser un poco más técnico, un ARNm no siempre codifica
o proporciona las instrucciones para una proteína completa, sino que
podemos decir confiadamente que siempre codifica para
un polipéptido o una cadena de aminoácidos.
En un ARNm, las instrucciones para construir un polipéptido son los
nucleótidos de ARN (A, U, C, y G), que se leen en grupos de tres. Estos
grupos de tres se conocen como codones.
Hay 616161 codones para los aminoácidos, y cada uno se "lee" para
especificar un cierto aminoácido de los 202020 que se encuentran
comúnmente en las proteínas. Un codon, AUG, especifica el
aminoácido metionina y también actúa como un codón de
inicio para señalar el comienzo de la construcción de la proteína.
Hay tres codones más que no especifican aminoácidos.
Estos codones de terminación, UAA, UAG y UGA, le informan a la
célula cuando está completo un polipéptido. En conjunto, esta
colección de relaciones codón-aminoácidos se llama el código
genético , porque permite que las células "decodifiquen" un ARNm
en una cadena de aminoácidos.
