CELULAS T

Dr. William Astorayme Zamora

CELULAS T
• Constituyen el 80% de los linfocitos circulantes. Es el “director de
orquesta” de la respuesta adaptativa. Puede actuar directamente
(funciones citotóxicas, linfocitos Tc / CD8), o bien indirectamente,
regulando el funcionamiento (colaboradores o helper, Th / CD4) de su
propio linaje, así como el de otros (linfocitos B, monocitos…) por
medio de contactos celulares y/o citoquinas. Recuerda que se
originan en la médula ósea, pero maduran en el timo.
CELULAS T
• El repertorio de células T se establece en el timo en etapa temprana
de la vida y, a medida que envejecemos, involuciona y empieza a
prevalecer la producción de linfocitos T por expansión clonal
periférica. El timo continúa funcionando, aunque la maduración
linfocitaria va decreciendo, hasta bien entrada a la edad adulta. Todos
los linfocitos T son CD2+ y CD3+, por lo que estos antígenos pueden
servir de diana terapéutica para inhibir la respuesta inmune mediada
por linfocitos T
El receptor de la célula T (TCR)
• El TCR es el equivalente funcional en las células T de la
inmunoglobulina de superficie de las células B (que estudiaremos en
la inmunidad humoral). Existen dos tipos: TCR1 (γ/δ) y TCR2 (α/β). Los
linfocitos TCR γ/δ son una minoría (5%); su función no está clara y
parece que intervienen en la protección de mucosas y frente a
virus/bacterias. El 95% restante lo constituyen los linfocitos T α/β
El receptor de la célula T (TCR)
El receptor de la célula T (TCR)
• El TCR solo actúa a nivel de la membrana del linfocito T (a diferencia
del receptor de célula B o Ig de superficie, que puede ser secretada) y
se encarga de reconocer péptidos siempre que vayan presentados por
una molécula de histocompatibilidad (HLA-1 por células nucleadas o
HLA-2 por células presentadoras de antígeno). Esta necesidad de
reconocer antígenos presentados por moléculas de HLA es la llamada
restricción de histocompatibilidad. Además, las moléculas HLA
presentan el antígeno procesado de manera lineal, sin estructura
conformacional. Todo ello difiere de las Ig de los linfocitos B, que no
tienen restricción de histocompatibilidad y pueden reconocer
antígenos libres con diversas estructuras conformacionales
División más importante de los linfocitos T
• Es en CD4 (habitualmente T-helper) y CD8 (habitualmente T-
citotóxicos), que se encuentran en proporción 2:1, respectivamente
(66% y 33%). También los podemos dividir en CD45 RA (T virgen) y
CD45 R0 (T memoria). La citometría de flujo es la herramienta que
nos permite cuantificar las células basadas en los receptores de
superficie (como CD3, CD4, CD8, etc.)
Maduración y selección de linfocitos T
(generación de autotolerancia)
• Etapa pretímica: cuando las células progenitoras llegan al timo
procedentes de la médula ósea (también del saco vitelino e hígado en
la etapa fetal) carecen de marcadores T y sus genes del TCR no están
reordenados ("protimocitos").
• Etapa tímica: se da la selección de los linfocitos T útiles y con menor
riesgo de autoinmunidad. Tan solo el 5% de los linfocitos superan estas
fases. Hay distintas etapas:
Etapa Tímica
• I: Timocitos doble negativos o "pre-T" (CD2+, CD3-, CD4-, CD8-, Tdt+). Reordenan la
cadena β del TCR.

• II: Timocitos doble positivos (CD2+, CD3+, CD4+, CD8+). Esta fase sucede en la corteza
tímica y reordenan la cadena α del TCR. Aquí se produce la selección positiva: tras haber
reordenado el TCR, estos linfocitos interaccionan con las células epiteliales del timo (que
expresan moléculas HLA) y se comprueba que su TCR encaja con estas moléculas. Los
linfocitos que no reconozcan un TCR son destruidos por apoptosis.

• III: Timocitos simple positivos (CD2+, CD3+, CD4+/CD8- o CD4-/CD8+). Esta fase sucede
en la medula del timo dándose la selección negativa. Tras haber pasado la selección
positiva, los linfocitos T interaccionan por su TCR con moléculas HLA de macrófagos y
células dendríticas. Así pues, los linfocitos que se activen frente a antígenos propios o
muestren gran avidez por el complejo HLA serán destruidos, siendo un importante
mecanismo de prevención de fenómenos de autoinmunidad.
Subpoblaciones linfocitarias T
• Población CD4+: Son el 66% de los linfocitos T, siendo la gran mayoría
T-helper. Presentan restricción de histocompatibilidad con moléculas
de clase II (solo reconocen antígenos exógenos presentados por
moléculas HLA-II). Al activarse, liberan citoquinas capaces de modular
la práctica totalidad de las células del sistema inmune,
diferenciándose distintos modos de activación. Normalmente las
respuestas se inhiben mutuamente, y el tipo de respuesta generada
depende de varios factores, como el patrón molecular asociado a
patógenos reconocido o el tipo de célula dendrítica activada, así
como las citoquinas liberadas.
Principales respuestas una vez activado el
linfocito T CD4 por la CPA
Población CD8+
• Son el 33% de los linfocitos T. En la mayoría de los casos son T-
citotóxicos (no siempre). Presentan restricción de histocompatibilidad
con moléculas de clase I (solo reconocen al antígeno cuando les es
presentado en conjunción con una molécula de clase I). Reconocen
péptidos endógenos (originarios del citosol) y eventualmente
destruyen la célula que lo presenta (por ejemplo, si una célula
infectada por un virus expresa antígenos virales mediante su HLA-I)
Algunas de las funciones de los linfocitos T CD8+
son:
• Citotoxicidad celular: tras el contacto de la célula T citotóxica con el
HLA-I, según el antígeno presentado se activa la citotoxicidad. Supone
la destrucción celular mediante perforinas (forman poros en la célula
diana), siendo el principal mecanismo de citotoxicidad. Algunas
citoquinas contribuyen adicionalmente (INFγ, TNF-α, TNF-β).
Algunas de las funciones de los linfocitos T
CD8+ son:
• Apoptosis: supone la muerte celular programada, y es efectuada
mediante liberación por parte del linfocito T citotóxico de granzimas,
que entran por los poros creados por las perforinas e inducen la
activación intracelular de caspasas. También la vía de Fas-Ligando
activa esta vía. En cuanto a la apoptosis en general, existe una vía
extrínseca de apoptosis mediante “receptores letales” (receptores de
TNF, FAS-Ligando, receptores letales) cuyos ligandos forman parte de
la familia del TNF-α. También existe una vía intrínseca que depende
de la mitocondria; ambas vías acaban confluyendo en la activación de
caspasas, que provocan la fragmentación del DNA y la muerte celular.
Otras vías apoptóticas dependen de p53 y del citocromo C
mitocondrial.
Población TCR γδ+
• Expresan el receptor TCR 1 (γδ), normalmente siendo CD4-/ CD8-.
Abundan en los tejidos epiteliales y sus funciones son poco
conocidas. Aparecen temprano en el desarrollo embrionario, antes
que otras subpoblaciones y se cree que son un vestigio de un sistema
inmune más primitivo.
Activación del linfocito T
• Los linfocitos T se activan por medio de las interacciones entre el TCR
y el péptido unido al MHC. La activación también exige un «segundo
mensaje» de la célula presentadora de antígeno. Una vez que los
linfocitos T se han activado producen una amplia variedad de
moléculas con varias funciones. Son sobre todo citocinas, que pueden
ser proinflamatorias o antiinflamatorias o participar en la activación
de otras células inmunitarias.
Activación del linfocito T
• Los linfocitos T cooperadores (Th, del inglés T helper)
Activación de los Linfocitos T
Citoquinas
• Los términos citoquina, linfoquina e interleuquina se utilizan a
menudo de forma intercambiable. Designan ciertas moléculas,
generalmente glucoproteínas de bajo peso molecular, producidas por
linfocitos, macrófagos y otros tipos celulares, que actúan como
mensajeros intercelulares en las respuestas inmunes. Algunas tienen
acciones redundantes (misma acción llevada a cabo por distintas
citoquinas), interrelacionadas (unas influyen en la síntesis de otras),
con distintas dianas celulares (autocrina, paracrina, endocrina) y
efectos distintos según la célula estimulada
Citoquinas
• Destacar entre ellas las llamadas “citoquinas proinflamatorias” (IL-1,
IL-6 y TNF-α), que inducen fiebre y estimulan la síntesis de proteínas
de fase aguda. Entre los efectos beneficiosos de la fiebre se encuentra
la inhibición del crecimiento y replicación bacteriana / vírica, además
de la estimulación de la actividad bactericida de los fagocitos.
También estimula la síntesis y actividad de los linfocitos T, así como de
la producción de citoquinas. La fiebre no activa el sistema del
complemento por ninguna vía (MIR 14, 55). La fiebre aumenta el
consumo metabólico y en casos extremos puede producir
desnaturalización de proteínas, lo que supone un riesgo vital.
Temperaturas >43º C son prácticamente incompatibles con la vida.
Citocinas
Las citocinas son pequeñas proteínas secretadas y son los mensajeros
del sistema inmunitario, lo que hace posible que las células se
comuniquen. Actúan en la zona local en que se liberan, a través de
receptores específicos de la superficie celular, como parte de las
respuestas inmunitarias innata y adaptativa. Las citocinas tienen
muchos efectos, pero en general estimulan la respuesta inmunitaria a
través de:
• El crecimiento, la activación y la supervivencia de distintas células.
Citocinas
• El aumento de la producción de moléculas en la superficie como el
MHC.
Citocinas importantes son los miembros de la familia de las
interleucinas (IL), la familia del interferon (IFN) y la familia del factor de
necrosis tumoral (TNF). Un grupo de citocinas es responsable de la
quimiotaxis, un proceso en el que se guía a los leucocitos a las zonas de
infección. Estas citocinas se llaman quimiocinas. La IL-8 es un miembro
importante de esta familia. Estas proteínas son importantes porque se
han diseñado fármacos para bloquear sus efectos.