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TEMA 18: Herramientas de calidad de la prestación de servicio clínico-

sanitario: Inferencia estadística; aplicaciones sanitarias;
ensayo clínico; control de calidad.

Esquema:

1. INTRODUCCIÓN

2. ESTADÍSTICA ANALÍTICA
2.1. Población y muestra
Email: Preparadores@[Link] • Web: [Link]

2.2. Estimación de parámetros

2.3. Pruebas de hipótesis
2.4. Errores de tipo I y tipo II
2.5. Pruebas de significación estadística
2.5.1. Prueba de t de Student
2.5.2. Prueba de χ2
2.5.3. Correlación lineal

3. ENSAYO CLÍNICO
3.1. Fases de estudio de una terapia
3.2. Variables utilizadas en los ensayos clínicos
3.3. Validez de los ensayos clínicos
3.3.1. Errores aleatorios
3.3.2. Sesgos
3.3.3. Validez interna
3.3.4. Validez externa
3.4. Cegadas
3.5. Grupos de control
3.6. Tipos de ensayos clínicos
3.7. EIPCCAA
3.8. Tipos de EIPCCAA
3.9. Asignación aleatoria
3.10. Predeterminación del tamaño de la muestra
3.11. Análisis estadístico
3.12. Significación estadística y significación clínica
3.13. Factores a tener en cuenta en los ensayos clínicos

4. BIBLIOGRAFÍA
REV.: 12/05

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1. INTRODUCCIÓN
La estadística cumple un papel fundamental en las ciencias
experimentales y concretamente en las ciencias de la salud. Entre otras
cosas nos permite expresar numéricamente los resultados de un trabajo
científico. Los métodos estadísticos se requieren siempre que grupos de
individuos, cuyos comportamientos o características individuales no son
predecibles, necesitan ser descritos o comparados
La investigación epidemiológica y de salud pública en general trabaja
con fenómenos variables. La incorporación de la moderna matemática a
los métodos estadísticos ha dado lugar a la aparición de una
metodología de aplicación universal en el campo de la investigación o
estudio de todo fenómeno cuyo acaecimiento se caracterice por la
variabilidad.

La estadística, por tanto, se ha transformado en una herramienta de

uso diario imprescindible de epidemiólogos y personal sanitario
dedicado a la medicina preventiva y la salud pública. Sin la ayuda del
método estadístico, los datos reunidos en cualquier estudio o proyecto
serían una simple masa caótica de números. Las técnicas estadísticas
permiten al investigador resumir, ordenar, evaluar e interpretar y
comunicar la información numérica.

Dentro de la estadística se puede diferenciar la estadística descriptiva y

la estadística analítica.

Con la estadística descriptiva se describen y sintetizan datos obtenidos

de observaciones y mediciones empíricas. Ante un conjunto más o
menos amplio de datos, la estadística descriptiva puede describirlos y
caracterizarlos como grupo, en sus aspectos fundamentales, ofreciendo
un resumen completo y una visión general del estudio realizado por
medio de dos o tres parámetros o índices que reciben el nombre de
estadísticos.

Ejemplos de estadísticos utilizados en estadística descriptiva son la

media, la desviación típica, los percentiles, etc. La mayoría de los
trabajos científicos deben contener al menos un estudio estadístico
descriptivo de los [Link] estadística analítica permite obtener
evidencias estimadas de poblaciones mediante el análisis de muestras.
Se trata de hacer deducciones o extraer conclusiones respecto a una
población o universo desconocidos a partir de los datos obtenidos de
poblaciones o universos dados (muestras).
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Las poblaciones estadísticas más habituales en ciencias de la salud son

las que se analizan en los siguientes estudios: series de casos, estudios
transversales, estudios de cohortes, casos y controles, estudios de
mortalidad y ensayos clínicos.

Cualquier estudio cuyo fin sea realizar una evaluación terapéutica es un

ensayo clínico. Los más eficientes son los estudios de intervención,
prospectivos, con control concurrente y de asignación aleatoria. Son
ensayos que intentan estudiar si es ventajoso un determinado tipo de
tratamiento frente a un placebo o frente a otro tratamiento.

Son muy complejos, con varias fases y se incluyen cientos e incluso

miles de personas en los ensayos. Las conclusiones cuantitativas son
válidas para el ámbito en que se realiza el estudio, aunque
cualitativamente los resultados deben considerarse provisionalmente
válidos para el resto de pacientes del mismo tipo. Cada vez es más
frecuente que los ensayos clínicos se realicen en varios centros a la vez
(estudios multicéntricos). Así, se puede observar si los resultados
difieren mucho de una población a otra.

2. ESTADÍSTICA ANALÍTICA.

Los elementos de estadística descriptiva (medias, desviaciones

estándar, etc.) son útiles para describir y resumir conjuntos de datos
muestrales. Sin embargo, en general no basta con que el investigador
describa simplemente los datos obtenidos a partir de una muestra.

En circunstancias normales, los sujetos escogidos para participar en un

estudio son sólo una muestra extraída de una población con ciertas
características. Los métodos estadísticos inferenciales o deductivos
constituyen una forma de extraer conclusiones respecto a una población
a partir de los datos obtenidos realmente de la muestra.

Con ayuda de la estadística inferencial, los investigadores formulan

juicios en cuanto a una gran clase de individuos sobre la base de la
información obtenida a partir de un número limitado de los mismos.

Cualquier trabajo que pretenda inferir conclusiones sobre una población

que no puede ser estudiada en su totalidad necesita aplicar técnicas de
muestreo que nos permiten elegir una muestra probabilística y,

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dependiendo del tamaño de la muestra, alcanzar la precisión en la

estimación que nos parezca necesaria.

La finalidad de estudiar o medir una muestra es recabar datos que

permitan hacer inferencias sobre las características de una población,
estimando sus parámetros a partir de los estadísticos o atributos de la
muestra. Estas estimaciones se basan en las leyes de la probabilidad y
como todas las estimaciones probabilísticas comprenden un grado de
error.

La diferencia entre las estimaciones basadas en la estadística deductiva

y las que se obtienen mediante los procedimientos corrientes de
ideación es que el método estadístico aporta una base estructural para
hacer hipótesis de forma sistemática y objetiva. Es muy probable que
investigadores diferentes que trabajen con datos idénticos lleguen a las
mismas conclusiones después de aplicar los métodos de la estadística
inferencial.

Los objetivos más frecuentes de la estadística analítica en ciencias de la

salud son: estimar parámetros, contrastar hipótesis sobre una población
determinada y comparar parámetros de dos poblaciones.

• Inferencia. Estimación de parámetros. En los estudios por muestreo

se estima el valor de parámetros estadísticos poblacionales (media,
desviación típica, coeficiente de correlación etc.), a partir de
parámetros muestrales que son sus estimadores; por ejemplo la
media aritmética muestral es un estimador de la media aritmética
poblacional; a partir de aquella estimaremos ésta mediante el
correspondiente intervalo de confianza.
• Contraste de hipótesis sobre una población. Podemos contrastar
hipótesis sobre una población estudiando todos los casos, o a partir
de una muestra estadísticamente representativa. Los resultados
obtenidos mediante el estudio de todos los individuos son una
evidencia. Los resultados obtenidos a partir de una muestra son una
evidencia estimada. En ambos casos la evidencia es referible a la
población estudiada. Como hipótesis, los resultados pueden extrapo-
larse a poblaciones similares.
• Comparar dos o más poblaciones. En muchas ocasiones es
necesario comparar parámetros de dos o más poblaciones; por
ejemplo, los ensayos clínicos comparan dos o más medias o
proporciones calculadas a partir de dos o más grupos sometidos a
distintos tratamientos.

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2.1. Población y muestra

Una población, desde el punto de vista estadístico, es un conjunto de

objetos, personas y hasta números que son de interés.

Al realizar una investigación tenemos una población objetivo. En la

mayoría de las ocasiones no se pueden estudiar todos los elementos de
la población (población inaccesible) por muchas causas, la mayoría de
las veces por cuestiones de tiempo y de dinero. Por esta razón, se debe
elegir una muestra probabilística, la cual no es cualquier parte de la
población, aun cuando la muestra sea muy grande. Tiene que ser una
parte de la población elegida mediante las técnicas de muestreo
adecuadas, a fin de que sea representativa de la población. Una
condición que debe cumplir toda técnica de muestreo es que, antes de
la elección de los elementos de la muestra, todo individuo de la
población tenga una probabilidad mayor de cero de pertenecer a la
muestra.

Si queremos utilizar una muestra para hacer estimaciones de las

características de la población, es recomendable obtenerla con todas
las características de representatividad que sea posible. Las muestras
aleatorias, en las que los elementos se seleccionan al azar, constituyen
las formas más eficaces de obtener grupos realmente representativos
de la población que se quiere estudiar. Las técnicas de la estadística
deductiva se basan en el supuesto de que se han hecho extracciones
aleatorias de los sujetos pertenecientes a la población sobre la que se
quiere hacer inferencia.

El interés de una muestra estriba en que se puede utilizar para

suministrar información acerca de la totalidad de una población
determinada sin necesidad de examinar cada elemento de dicha
población. No obstante, incluso empleando el muestreo aleatorio, no se
puede esperar que las características de la muestra sean idénticas a las
de la población.

La media x y la desviación típica s de una muestra de tamaño N

diferirán en general de la media µ y de la desviación típica σ de la
población de la que se extrajo la muestra. Sin embargo, en la medida en
que la muestra refleje su población de origen, el valor de la media de la
muestra se aproximará al de la media de la población, y una serie de
muestras de tamaño N generará una serie de medias muestrales que se
aglutinarán, dentro de un cierto rango, alrededor de la media de la
población.

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Las diferencias entre población y muestra se esquematizan en este

cuadro:

Población Muestra
Definición Colección de elementos Parte de la población
considerados. seleccionada para su
estudio.
Características “Parámetros” “Estadísticas”
Símbolos Tamaño de la población = N Tamaño de la muestra = n
Media de la población = µ Media de la muestra = x
Desviación estándar de la Desviación estándar de la
población = σ muestra = s

Las medias de repetidas muestras de tamaño N extraídas de una

población con media µ estarán distribuidas normalmente
(gaussianamente) alrededor de la media de la población. Esta es la
llamada distribución muestral de la media. La distribución de las medias
muestrales alrededor de la media poblacional puede determinarse con
precisión recurriendo a las características de la distribución normal.

Curva normal
En especial, podemos determinar la probabilidad de que una sola media
muestral esté dentro o fuera de un cierto intervalo de valores.

Los dos factores que determinan la dispersión (alejamiento) de las

medias muestrales alrededor de la media poblacional son:

• El tamaño de la muestra. Cuanto mayor es el tamaño de la muestra,

más probable es que la media muestral x se aproxime a la media
poblacional µ.

• La desviación típica de la población σ de la que se han extraído las

muestras. Si existe una variación considerable en la población (curva
aplanada), las medias de las muestras extraídas de esta población
también variarán más de lo que lo harían si los valores de la
población estuvieran agrupados de forma más compacta (curva
picuda).

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Por tanto, la dispersión de las medias muestrales alrededor de la media

poblacional está determinada por el tamaño de las muestras y la
desviación típica de la población de origen. La dispersión de las medias
muestrales alrededor de la media poblacional se describe mediante una
medida llamada error estándar. El error estándar se calcula mediante la
fórmula σ / N ; es decir, su valor depende del tamaño de la muestra y
de la desviación típica de la población de la que se extraen las
muestras.

Puesto que las medias muestrales se distribuyen alrededor de la media

poblacional simétricamente según una curva en forma de campana
(distribución gaussiana), puede afirmarse que el 95 % de las medias
muestrales quedarán dentro del intervalo µ ± 1.96 x error estándar, y el
99% de las medias muestrales dentro del intervalo µ ± 2.58 x error
estándar. Dicho de otro modo: hay un 95% de probabilidades de que
cualquier media muestral se encuentre dentro del intervalo µ ± 1. 96 x
error estándar y un 99% de probabilidades de que la media muestral se
encuentre dentro del intervalo µ ± 2.58 x error estándar.

2.2. Estimación de parámetros.

Queremos hacer afirmaciones respecto de la población de origen

basándonos en los resultados obtenidos a partir de una muestra. La
estimación puede asumir dos formas: estimación puntual o por
intervalos.

La estimación puntual comprende el cálculo de una sola cifra, es decir,

un valor estadístico para evaluar el parámetro desconocido en la
población (media, desviación típica, etc.). El problema de este tipo de
estimación es que no aporta datos acerca de su precisión. Por ello, es
más útil la estimación de un parámetro por intervalos, ya que entonces
se indican límites de valores dentro de los cuales el parámetro tiene la
probabilidad de estar. Los intervalos de estimación se conocen como
intervalos de confianza y los límites inferior y superior de los valores
reciben los nombres de límites de confianza.

La elaboración de un intervalo de confianza alrededor de la media de

una muestra establece límites de valores para el parámetro de la
población y también alguna probabilidad de que sea exacta. En general,
se utilizan intervalos del 95 o 99%. Para el cálculo de los límites de
confianza se utiliza el error estándar y los principios de la distribución
normal o gaussiana.

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De acuerdo con ello, podemos calcular el intervalo de confianza del 95%

mediante la siguiente fórmula: µ ± 1.96 x error estándar y el intervalo de
confianza del 99% de acuerdo con esta otra: µ ± 2.58 x error estándar.
Por lo tanto, podemos expresar la estimación de la media poblacional
diciendo que en el 95 % de los casos (medias muestrales) es cierto que
la media poblacional se encuentra dentro del intervalo µ ± 1.96 x error
estándar.

2.3. Pruebas de hipótesis.

Frecuentemente se tienen que tomar decisiones sobre poblaciones

partiendo de la información muestral disponible acerca de ellas. Tales
decisiones se llaman decisiones estadísticas. Por ejemplo, se puede
querer decidir, a partir de los datos obtenidos de la muestra, si un
medicamento nuevo es realmente efectivo para el tratamiento de una
enfermedad (ensayos clínicos).

Para llegar a tomar decisiones conviene hacer determinados supuestos

o conjeturas acerca de las poblaciones que se estudian. Tales
supuestos, que pueden ser ciertos o no, se llaman hipótesis
estadísticas y, en general, lo son sobre las distribuciones de
probabilidad de las poblaciones.

En muchos casos se formulan hipótesis estadísticas con el solo

propósito de rechazarlas o invalidarlas. Por ejemplo, si se quiere decidir
sobre si un determinado procedimiento terapéutico es mejor que otro,
se formula la hipótesis de que no hay diferencia entre los
procedimientos, es decir, que cualquier diferencia observada se debe
meramente a la variabilidad muestral. Tales hipótesis se llaman
hipótesis nulas y se expresan como H0.

Si se encuentra que los resultados obtenidos en una muestra al azar

difieren marcadamente de aquellos que cabía esperar con la hipótesis
nula y con la variabilidad propia del muestreo, se dice entonces que las
diferencias observadas son significativas y se estaría en condiciones de
rechazar la hipótesis nula (aunque siempre con un cierto margen de
error fijado por el investigador).

2.4. Errores de tipo I y tipo II.

Si se rechaza una hipótesis nula cuando debería ser aceptada, se dice

que se comete un error de tipo l o α. Si, por el contrario, se acepta una
hipótesis nula que debería ser rechazada, se dice que se comete un
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error de tipo II o β. En ambos casos se comete un error, ya que se está

tomando una decisión equivocada.

La situación se resume en la siguiente tabla:

H0 cierta H1 cierta
H0 rechazada Error tipo I (α) Decisión correcta
H0 no rechazada Decisión correcta Error tipo II (β)

Para que un ensayo de hipótesis sea de calidad tiene que diseñarse de

forma que minimice los errores de decisión. Sin embargo, la
disminución del riesgo de cometer un error de tipo I incrementa el riesgo
de cometer el error de tipo II. Dicho de otro modo: cuanto más estricto
sea el criterio que se utilice para rechazar la hipótesis nula, mayor será
la probabilidad de que la aceptemos cuando debería ser rechazada.

Hay que tener bien presente que la verdad o falsedad de una hipótesis
nula sólo puede establecerse definitivamente si se reúne información de
toda la población, en cuyo caso ya no se necesitaría la inferencia
estadística. El grado de riesgo de cometer un error de tipo I es
controlado por el propio investigador. La probabilidad máxima con la
que se puede cometer un error de tipo I se llama nivel de significación
del ensayo. Esta probabilidad normalmente se fija antes de la extracción
de las muestras, de manera que los resultados obtenidos no influyen en
su elección.

En la práctica, se acostumbra a utilizar niveles de significación del 0.05

(significativo) o 0.01 (muy significativo). Si, por ejemplo, se elige un nivel
de significación del 0.05 o 5%, entonces hay aproximadamente 5
ocasiones de cada 100 en que se rechazaría la hipótesis nula cuando
debería ser aceptada, es decir, se está con un 95 % de confianza en
que se toma la decisión adecuada.

2.5. Pruebas de significación estadística.

El objetivo de esta clase de pruebas es determinar si un estadístico

muestral y un parámetro poblacional son o no coherentes, o si los
resultados de dos o más muestras son o no coherentes.

No puede pretenderse que el resultado de tales pruebas demuestre que

la hipótesis es cierta o falsa. Todo lo que podemos afirmar es que el
resultado de la prueba apoya la hipótesis o no la apoya. Cuando
decimos que los resultados de una prueba no son estadísticamente
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significativos, lo único que queremos decir es que es probable que la

diferencia obtenida sólo se deba al azar (variabilidad muestral), y el
término significativo sólo significa que es improbable que la diferencia
obtenida se deba al azar.

Para cada prueba estadística existe una distribución teórica

correspondiente (gaussiana, t de Student, χ2, etc.). Para la
comprobación de hipótesis utilizamos distribuciones teóricas para
obtener valores probables e improbables para las estadísticas en
estudio, lo cual, a su vez, se utiliza como base para aceptar o rechazar
la hipótesis nula.

Es frecuente distinguir entre dos clases de pruebas estadísticas:

paramétricas y no paramétricas. La mayor parte de pruebas utilizadas
son paramétricas y se caracterizan por las tres propiedades siguientes:

• Comprenden la estimación de un parámetro cuando menos.

• Necesitan mediciones de una escala de intervalos.
• Pueden abarcar otras suposiciones respecto a las variables en
consideración, como la de suponer que dichas variables están
distribuidas en forma normal (gaussiana) en la población, etc.

Las pruebas de significación estadística más importantes y útiles para

comprobar hipótesis en el ámbito sanitario son: prueba de t de Student,
prueba de χ2 y correlación lineal.

2.5.1. Prueba de t de Student.

Existe un gran número de pruebas de significación estadística para

comprobar hipótesis nulas cuando éstas implican medidas (no
porcentajes). Consideraremos sólo dos pruebas, una para medidas
apareadas y otra para medidas no apareadas. Los diseños
experimentales que emplean sujetos apareados y los que emplean dos
grupos de sujetos no apareados son los métodos que se emplean con
más frecuencia para comparar dos tratamientos.

Se utiliza para comparar las medida de dos series o más. Determina si

las dos medias son significativamente diferentes.

Un tipo de diseño de medidas apareadas en estudios clínicos se usa

cuando el paciente es su "propio control". Esto significa que a cada
sujeto se le aplican dos tratamientos en períodos diferentes. Si uno de
los tratamientos es un placebo. entonces sirve de control.
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Supongamos un estudio con datos apareados que incluye los fármacos

antihipertensivos A y B y en el que se tomaron las siguientes medidas
de la reducción media de la presión sanguínea diastólica (PSD):

Reducción del PSD (mm Hg)

Paciente Fármaco Fármaco Diferencia (A-B)

A B di

1 15 20 -5
2 30 20 10
3 10 4 6
4 25 20 5
5 12 10 2

La demostración de una diferencia en los efectos medios del fármaco

está resumida en el conjunto de diferencias, di, que está en la columna
de la derecha. Si la hipótesis nula es verdadera (fármaco A = fármaco
B), la diferencia media poblacional (no muestral) µd = O. Este valor, µd,
se refiere a la diferencia media en la población total. Estas 5 di se
pueden considerar como una muestra de dicha población.

La diferencia media en el caso anterior, d =3.6 mm Hg, se debe

examinar en contraste con la variabilidad entre los pares. La prueba
estadística más usada para la hipótesis nula µd = O se llama prueba de
t de Student para datos apareados. Para que sea válida, las di deben
seguir una distribución gaussiana. Sin embargo, para la mayoría de
situaciones prácticas, los resultados de las pruebas t serán
aproximadamente correctos, incluso si este supuesto no se cumple, de
manera que el supuesto de distribución normal no es crucial para la
validez de una prueba t.

El estadístico que se calcula en la prueba t para n pares viene dado por

la fórmula:

t = d / sd

donde d es la media muestral (la diferencia media observada) y sd es

el error estándar de las di, La distribución del estadístico t se conoce
bajo el supuesto de que H0 es verdadera. Si H0 es verdadera, es poco
probable que d (y por tanto t) esté muy lejos de cero.

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La curva de la distribución t, cuando Ho es verdadera, es muy parecida

a la curva de la distribución normal:

-2.228 2.228
p=0.05 (5%) p=0.05 (5%)
H0 verdadera
Un valor t puede ser tanto positivo como negativo, y tiene una media
igual a O (acuerdo perfecto con H0). Cada una de las áreas sombreadas
en los extremos de la distribución contiene el 2.5 % del total de
probabilidad.

Los valores de t llamados valores críticos al 0.05, que marcan el 5 %

más extremo en la distribución t, varían con el tamaño de la muestra n
(número de pares). Los valores críticos de t se pueden obtener en una
tabla de t según n-1, los grados de libertad. En el ejemplo que estamos
analizando, para n=5 los valores críticos serán 2.776 al nivel de
probabilidad del 5%. Esto significa que el 95% de los valores t
calculados (muestrales) para n=5 y bajo H0, estarán entre - 2.776 y +
2.776. Si un valor calculado (para n=5) está fuera de este intervalo, la
probabilidad de que esto ocurra, siendo cierta H0, es menor que 0.05.

Estos valores críticos de t se pueden usar como criterio de decisión para

aceptar o rechazar H0. Si el valor calculado de t excede del valor crítico,
entonces rechazaríamos H0. Diríamos, entonces, que la diferencia entre
los tratamientos es estadísticamente significativa. En nuestro ejemplo, el
valor de t es +1.439. Ya que el valor crítico al 5% es de +2.776,
concluiremos que las diferencias entre las respuestas a los
medicamentos A y B no eran estadísticamente significativas al nivel del
0.05%. La expresión t = 1.439 < 2.776 (t0.025; 4grados de libertad) nos permite
concluir que se acepta H0: no existen diferencias significativas. Los
valores calculados de t que excedan las cifras críticas (en este caso
2.776) son significativos.

Supóngase ahora que se comparan los fármacos A y B en un estudio

con datos no apareados que tiene 6 pacientes diferentes por grupo y del
que se obtienen estos resultados:
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Medidas
Paciente (cambios de los pacientes)
n° Fármaco A Fármaco B
1 8 10
2 -2 12
3 6 4
4 6 11
5 5 9
6 1 8

Medias x A = 4,0 x B = .9,0

En este caso no hay apareamiento y la hipótesis nula apropiada puede

establecerse como H0: µA = µB; esto es, los efectos medios de ambos
tratamientos son iguales en las dos poblaciones de pacientes

La prueba estadística más empleada para esta hipótesis nula con datos
no apareados es la prueba t no apareada. La fórmula para calcular t es:

t = x A - xB / s( x A - xB )

Este estadístico t se calcula y se compara con una distribución t con nA +

nB -2 grados de libertad. Para los datos de nuestro ejemplo los grados de
libertad serían 10. El tamaño de las muestras no necesita ser igual.

La interpretación de un valor de t calculado para medidas no apareadas

es igual que en al caso de medidas apareadas. En este caso el valor de
t es de 2.61. El valor crítico t al 5% para 10 grados de libertad es de
2.228. Como 2.61 es mayor que 2.228 se rechaza la hipótesis nula de
igualdad de efectos de ambos tratamientos. Se dice que las diferencias
encontradas son estadísticamente significativas.

Para que la prueba t para dos muestras no apareadas sea válida, es

preciso que las observaciones en cada grupo estén distribuidas
normalmente y sus varianzas sean iguales. Cuando estos supuestos no
se cumplen, hay que usar otras pruebas.

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2.5.2. Prueba de χ2
Se utiliza para comprobar hipótesis nulas que implican porcentajes. Está
indicada para los recuentos. Supongamos que se están comparando
dos tratamientos farmacológicos usando la proporción de éxitos. La
proporción de éxitos para el fármaco A es de 6/10=60%; la proporción
de éxitos del fármaco B es del 2/10=20%. Podemos representar los
datos del estudio en una tabla de 2x2 como la siguiente:

Número de
pacientes
Fármaco Mejorados No mejorados Total
A 6 (a) 4 (b) 10
B 2 (c) 8 (d) 10
Total 8 12 20

Lo que se pretende comprobar es que hay diferencias de resultados

(60% frente al 20%). Por eso la hipótesis nula que se plantea es la
siguiente: los efectos de los tratamientos son los mismos. Si H0 es
verdadera (A=B) los porcentajes de la muestra observados diferirán
poco.

A partir de los resultados observados, podemos calcular el estadístico X2

que se obtiene mediante la fórmula:
( ad−bc−n/ 2)2 ×n
χ =
2

Se ha determinado la (a+c)(b+d)(a+b)(c +d) distribución de este

estadístico bajo H0 para casi cualquier población binomial (en nuestro
caso, mejorados y no mejorados):

H0 cierta al 95%

H0 cierta al 99%
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Sólo el 5% de los valores de χ2 excederán de 3.84, de forma que la

probabilidad de que χ2sea menor que 3.84 es del 95 % cuando H0 es
verdadera.

La distribución anterior se llama distribución de χ2 con 1 grado de

libertad. Se aplica para la comparación de 2 porcentajes (en nuestro
caso mejorados y no mejorados) en una tabla de 2x2. Es importante
señalar que esta distribución fue obtenida considerando todos los
posibles valores cuando se extraían 2 muestras de una única
población binomial, es decir, suponiendo que la hipótesis nula era
verdadera.

Se llama probar la hipótesis nula cuando se usan valores extremos de

χ2 del 5 % y 1 % como criterio para aceptar o rechazar Ho. Si el valor
calculado de χ2 es igual o excede de 3.84, decimos que se rechaza H0
al nivel del 5% o a un nivel de significación del 0.05. En nuestro
ejemplo, el cálculo del valor de χ2 es de 1.88. Por tanto, aceptaríamos
H0 al nivel de significación del 5%.

Aceptar H0 en este caso equivale a concluir que los dos tratamientos

son iguales en su capacidad de mejora del paciente. Sabemos que
pueden ser realmente desiguales, pero la diferencia puede ser
explicada fácilmente por la variabilidad aleatoria del muestreo
(p>0.05).
2.5.3. Correlación lineal.
Consideremos el caso de que se efectúan dos mediciones en cada
elemento, es decir, que la muestra está tomada por pares de valores,
uno para cada una de las dos variables continuas X e Y. La cuestión es
saber en qué medida guardan relación dichas variables entre sí. Por
ejemplo, ¿en qué medida guardan relación peso y talla? Estos
planteamientos pueden resolverse gráficamente o, más a menudo, por
cálculo de un índice que describa la magnitud de la correlación.
La representación gráfica de la correlación entre dos variantes se llama
gráfica de dispersión. Se dibuja una escala para las dos variables en un
eje de coordenadas y los valores de la variable X se colocan siguiendo
el eje horizontal y los de la variable Y el vertical. Se aplica este método a
todos los sujetos de la muestra y se obtiene una gráfica de dispersión.

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Basándose en el análisis de una gráfica de este tipo es posible conocer

la magnitud aproximada de una correlación. Las correlaciones son
perfectas cuando es posible conocer con exactitud la puntuación de un
sujeto en una variable conociendo su puntuación en otra. Su
representación gráfica es una línea diagonal continua. Si la relación no
es perfecta, que es lo más frecuente, se puede interpretar el grado de
correlación según lo cerca que se agrupan los puntos alrededor de una
línea recta (recta de regresión): Cuanto mayor sea el agrupamiento de
los puntos en torno a la diagonal, mayor será la correlación. Si los
puntos están dispersos por toda la gráfica, significa que hay muy poca
correlación.

Correlación positiva Correlación negativa Sin correlación Correlación positiva

intensa intensa perfecta

Es más cómodo y rápido expresar la magnitud de la correlación por

medio de un índice numérico llamado coeficiente de correlación. Sus
valores van del -1 al + 1, dependiendo su signo de la dirección de la
pendiente de la recta. Cuando mayor sea el valor absoluto del
coeficiente, más intensa será la correlación.
El índice de correlación más usado es el coeficiente de correlación de
Pearson (r), que se calcula según la siguiente fórmula:

r = ∑( ( x − x ).( y − y ) / √⏐ ( x − x ).( y − y ) ⏐

Además de resumir la magnitud de la correlación entre dos variables, el

coeficiente r se utiliza para comprobar la hipótesis en cuanto a
correlaciones de población. La hipótesis nula que más se emplea es
que no existe correlación entre dos variables, es decir, que r=O. Si
obtenemos un valor distinto de O, habrá que determinar si el valor de r
obtenido es o no significativamente distinto de O para rechazar H0. Una
tabla estadística de valores significativos de los niveles de significación
de los coeficientes de correlación nos permitirá tomar la decisión. Por
ejemplo, para un determinado estudio se calcula el valor de r y da 0.97.
H0: No existe correlación entre las dos variables. Como 0.97 es menor
que 0.98, acepto H0
p 0.05 0.01
r 0.98 0.99
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3. ENSAYOS CLÍNICOS

Una parte importante de la investigación en el campo de la salud es el

tratamiento de las enfermedades. El diseño del experimento que se
utilice para estudiar y evaluar un nuevo tratamiento debe conseguir
medir el efecto terapéutico con la mínima probabilidad posible de
confusión con otros factores que intervienen en la curación.

Se considera ensayo clínico a todo estudio realizado con el objetivo de

evaluar una terapia en el que participen seres humanos. Se trata del
estudio epidemiológico experimental con seres humanos más
importante.

Son ensayos clínicos todos los estudios clínicos en los que participen
seres humanos, incluidos los estudios con voluntarios para estudios de
farmacocinética y ajuste de dosis y los realizados después de que el
medicamento esté comercializado para farmacovigilancia y evaluación
de efectos secundarios.

No todas las nuevas terapias que se ensayan son productos

farmacéuticos, si bien son la mayoría. También se puede evaluar, por
ejemplo, una técnica quirúrgica.

En la actualidad los ensayos de intervención prospectivos con control

concurrente y asignación aleatoria son considerados como los más
adecuados para comprobar el efecto de una terapia.

En el ensayo clínico la asignación al fármaco a prueba o al placebo (o a

la otra alternativa terapéutica utilizada hasta ese momento) debe
hacerse aleatoriamente, al azar. Además, es preferible que ni el médico
ni el paciente conozcan la verdadera asignación al grupo del fármaco a
ensayar o al grupo del placebo (estudio doble ciego). Este tipo de
estudio es preferible porque así se evitan interferencias en el ensayo
introducidas por sanitarios y pacientes. Cuando es imposible ocultar la
terapia el ensayo se denomina abierto.

Para someter a un paciente a un ensayo clínico debe estar

perfectamente informado y dar su consentimiento. Este consentimiento
informado es imprescindible y obligatorio por ley. Por otra parte, se debe
cumplir la declaración de Helsinki (1964) y la revisión de Tokio de 1975,
así como el Convenio de Oviedo en derechos humanos y biomedicina
sobre estudios en seres humanos en la que se aclara, entre otros
aspectos, que lo primordial es no poner en riesgo la salud de las
personas.
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Los ensayos clínicos con medicamentos se regulan mediante el Real

Decreto 223/2004 del 6 de febrero. Este Real Decreto incorpora en su
totalidad al ordenamiento jurídico español la directiva 2001/20 de la
Unión Europea. Según la legislación española se define ensayo clínico
como toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento a
través de su aplicación a seres humanos y cuyo objetivo sea establecer
la eficacia para una determinada indicación y el perfil de seguridad y
efectos adversos relacionados con esa intervención.

3.1. Fases de estudio de una terapia.

Las fases de un estudio clínico para valorar la eficacia de un producto

farmacéutico son:

1. Fase preclínica. Ante la hipótesis de que una terapia puede mejorar

las existentes, si las hay, frente a una determinada enfermedad se
ponen en marcha experimentos preclínicos con animales en los que
se evalúan las propiedades del nuevo fármaco.
2. Fase I. En la primera fase del ensayo se estudian la farmacocinética,
la posible toxicidad y la tolerancia a distintas dosis. Los participantes
suelen ser jóvenes sanos en grupos de cincuenta a cien personas. El
objetivo es comprobar el grado de toxicidad y el comportamiento
farmacocinético.
3. Fase II. Se prueba la nueva terapia con pacientes que tienen la
enfermedad sobre la que se supone actuará el nuevo fármaco. Los
grupos son de cincuenta a doscientos pacientes. Lo que se pretende
evaluar es el efecto sobre la enfermedad y ajustar las dosis, y
también la tolerancia.
4. Fase III. Esta es la fase definitiva del ensayo. El diseño experimental
más utilizado en la fase III son los ensayos de intervención
prospectivos con control concurrente y asignación aleatoria Suelen
participar de dos a cuatro mil pacientes, los cuales se asignan
aleatoriamente a los grupos. Se suele someter a un grupo de
pacientes a un tratamiento y a otro grupo de pacientes (grupo control)
a un tratamiento alternativo ya conocido, o a un tratamiento no activo
llamado placebo. Después, se observan las diferencias en el
resultado entre los dos grupos, midiendo la incidencia de curación en
ambos.
5. Fase IV. Si se cree que los resultados son satisfactorios y el fármaco
se puede comercializar se siguen realizando estudios sobre series de
pacientes que toman el fármaco. El objetivo en esta última fase es
comprobar la efectividad del tratamiento y detectar efectos
secundarios a largo plazo.

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3.2. Variables utilizadas en los ensayos clínicos

La calidad de un fármaco no depende sólo de su eficacia. Existen otros

muchos aspectos que pueden ser muy importantes. Las variables más
frecuentemente utilizadas son:

• Parámetros clínicos. El objetivo de muchos tratamientos es conseguir

que un determinado analito se mantenga dentro de sus valores de
referencia.
• Síntomas. Una variable de interés puede ser la mejoría de un
determinado síntoma.
• Incidencia de una enfermedad. Cuando se pretende comprobar que
el fármaco en estudio tiene una mejor incidencia en los tratados que
en los no tratados.
• Coste. El problema del aumento del gasto sanitario ha provocado que
esta característica tenga una enorme importancia.
• Mortalidad. Se pretende conocer tanto la mortalidad total, ocurrida por
todas las causas, como la mortalidad específica, ocurrida por una
causa determinada.
• Efectos secundarios. Si un medicamento es muy efectivo pero tiene
una alta tasa de incumplimiento por sus efectos secundarios, en la
práctica su eficacia se ve disminuida.
• Posología. Una posología complicada (vía de administración difícil,
pautas complicadas) disminuye el grado de cumplimiento, lo que
afecta negativamente a su eficacia.

3.3. Validez de los ensayos clínicos

La validez de los ensayos clínicos tiene que ser contemplada como en

cualquier estudio científico. La validez interna viene dada por los errores
aleatorios y los sesgos.

3.3.1. Errores aleatorios

Los errores aleatorios se deben al azar y pueden afectar al cálculo de

los intervalos de confianza y a los contrastes de hipótesis.

Se deberán calcular intervalos de confianza cuando los individuos que

participan en el ensayo clínico sean considerados como una muestra
representativa de una población más amplia. La población de la que
puedan ser considerados representativos los participantes del ensayo
será la compuesta por los pacientes del hospital o centro sanitario donde
se realice el ensayo.

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Lo más frecuente es el uso de intervalos de confianza del 95%. Esto

significa que la probabilidad de incluir el verdadero resultado de la
población de referencia es del 95%, suponiendo que los individuos que
participan en el ensayo son una muestra representativa de dicha
población.

El contraste de hipótesis sólo se puede realizar en el caso de que los

participantes del ensayo sean una muestra probabilística de una
determinada población. En los ensayos clínicos la hipótesis nula (Ho)
indica que no hay diferencias entre los grupos y la hipótesis alternativa
(H1) que sí existen diferencias.

Dependiendo del objetivo del ensayo, la hipótesis nula también puede

indicar que las diferencias entre los grupos es menor o igual que un
valor concreto, siendo la hipótesis alternativa que la diferencia entre los
grupos es mayor que ese determinado valor. Como en cualquier
contraste de hipótesis se ha de establecer el riesgo de error aceptable
cuando se rechaza la hipótesis nula. Esta probabilidad se denomina alfa.

En los ensayos clínicos el error tipo I (rechazar Ho siendo cierta) se

explica al encontrar diferencias debidas al azar. La probabilidad de que
esto ocurra es α, que se representa como P. La notación P < 0.05 quiere
decir que la probabilidad de que en realidad no haya diferencias entre
los dos tratamientos y que las diferencias encontradas en la muestra
sean por azar es menor del 5%.

El error tipo II (no se rechaza Ho siendo H1 cierta) es la probabilidad de

que haya diferencias entre los dos grupos pero en los resultados
obtenidos en la muestra no existan diferencias significativas. La
probabilidad de que esto ocurra es β.

3.3.2. Sesgos

Como en cualquier trabajo científico hay que tener en cuenta los sesgos
generales, pero en el caso de los ensayos clínicos hay sesgos
específicos que es preciso controlar. Son los sesgos de selección y los
sesgos de información.

Los sesgos de selección se refieren a la existencia de alguna diferencia

entre el grupo experimental y el grupo control que influya en el curso de
la enfermedad: complicaciones, nivel socioeconómico de los pacientes,
atenciones clínicas y cumplimiento de la medicación.

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Los sesgos de información se producen cuando las evaluaciones

clínicas y del curso clínico de la enfermedad no son iguales entre los dos
grupos. Esto se puede deber a diferencias en el tipo de personal, en la
cualificación del mismo o a los aparatos disponibles.

Otro sesgo de información consiste en responsabilizar a la terapia

efectos que en realidad son debidos a los cuidados o a la evolución
natural de la enfermedad o al efecto placebo. Este último caso de sesgo
de información también se denomina sesgo de confusión.

3.3.3. Validez interna

Si un ensayo clínico no tiene errores aleatorios y de sesgos, el estudio

es representativo de la población de referencia y tiene validez interna,
aunque no se puede tener la seguridad absoluta de que no hay errores.

3.3.4. Validez externa

Los resultados de un ensayo clínico que tiene validez interna deben ser
considerados como válidos en otras poblaciones parecidas; si bien es
cierto que esta afirmación puede ser cierta o no dependiendo del nuevo
método terapéutico que se esté estudiando. Por ejemplo, los fármacos
que actúan sobre reacciones metabólicas varían poco de unas
poblaciones a otras; por el contrario, el ensayo de un antibiótico sí que
presentará deferencias de efectividad según el tipo de población.

3.4. Cegadas

Los cuatro elementos que intervienen en un ensayo clínico son:

• Los pacientes.
• Los facultativos que deciden la terapia.
• Los facultativos encargados de la vigilancia de los pacientes.
• El equipo de evaluación de los datos.
•
En ocasiones, el facultativo que aplica el tratamiento y el encargado del
seguimiento es el mismo.

Cegada significa que alguno de estos estamentos no conoce el grupo al

que pertenecen los pacientes.

La nomenclatura simple ciego, doble ciego o triple ciego sin

especificaciones puede ser malentendida. Por esta razón es necesario
indicar qué estamentos son los cegados en cada ensayo clínico.

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Cegar al paciente evita el desequilibrio de los grupos en cuanto al efecto

placebo. Sin cegar al paciente la sensación psicológica de los pacientes
afectaría al resultado del ensayo clínico.

Los grupos pueden estar desequilibrados en cuanto al tipo de pacientes

si no se ciega al facultativo que asigna los tratamientos, ya que el
facultativo tenderá a administrar el nuevo fármaco a los pacientes en
peor estado.

Para evitar el desequilibrio en cuanto al efecto cuidados se ciega a los

facultativos que efectúan el seguimiento con el fin de que no se
proporcionen mejores cuidados a aquellos pacientes que no han
recibido la nueva terapia.

Si los evaluadores de los datos no son cegados éstos podrían esperar

encontrar diferencias a favor del grupo experimental, lo cual alteraría los
resultados de las pruebas estadísticas.

3.5. Grupos de control

En mayoría de los ensayos terapéuticos hay dos grupos: el grupo al que

se administra la terapia que se pretende evaluar (grupo experimental), y
el grupo de referencia que sirve para comparar los resultados (grupo
control).

Los grupos de control son necesarios para poder evaluar

completamente el efecto de una terapia, Sin ellos no se puede evaluar el
efecto del fármaco porque habrá pacientes que mejorarán no debido al
nuevo medicamento sino a otros factores como el curso natural de la
enfermedad, el efecto placebo o el efecto cuidados.

El grupo control debe estar formado por pacientes a los que se

administre una terapia ya conocida, sólo serán tratados con placebo si
no existe una medicación efectiva. En las enfermedades raras será difícil
obtener grupos de control. Otra situación en la que se puede hacer una
excepción en cuanto al tipo de tratamiento del grupo control es en las
enfermedades mortales o aquellas que dejan secuelas muy graves.
Los grupos de control pueden ser:

• Grupos de control concurrentes. Es el que se estudia al mismo

tiempo que el grupo experimental. Los ensayos con este tipo de
grupos de control son los únicos que garantizan la posibilidad de
evaluación del efecto terapéutico, aunque no están exentos de
sesgos, pero son menos frecuentes.
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• Controles históricos. Se trata de los resultados clínicos de pacientes

afectados de la enfermedad en estudio, tratados anteriormente con
otra terapia en el mismo centro donde se realiza el ensayo. Si el
centro es distinto y los médicos los mismos se le llama control de
referencia. Las comparaciones con este tipo de grupos de control
suelen conducir a conclusiones erróneas, principalmente por los
avances en diagnóstico y terapéutica (aun no estando muy alejados
en el tiempo los dos grupos a comparar), porque no son ciegos (lo
que impide controlar el efecto placebo y el efecto cuidados) y porque
los facultativos creen que la nueva terapia es mejor que la antigua
sólo por el simple hecho de ensayarla.
• Controles de referencia. El grupo control está formado por pacientes
tratados en otro centro sanitario con una terapia distinta. Los estudios
con este tipo de controles pueden inducir a error debido a los
numerosos factores que hay que controlar. Como ejemplo baste citar
estas situaciones que provocarían la invalidez de los resultados:
medios diagnósticos distintos en los dos centros, aplicación del
tratamiento en diferentes fases de la historia natural de la enfermedad
y diferencias poblacionales y socioeconómicas. Si a todo esto
añadimos que los estudios con control de referencia no son ciegos
(imposibilidad de controlar los factores cuidado y placebo) se
recomienda que no se utilicen salvo en el caso de que no haya otros.

3.6. Tipos de ensayos clínicos

Los ensayos más importantes y más eficaces son los estudios de

intervención, prospectivos, controlados, concurrentes y de asignación
aleatoria (EIPCCAA). Otros tipos de ensayos que también se utilizan
son:

• Cohortes terapéuticas. Consisten en dos grupos de pacientes a los

que se aplica una terapia diferente. Cada grupo es seguido y
evaluado durante un periodo de tiempo determinado. Es el facultativo
quien asigna los pacientes a los grupos (no existe asignación
aleatoria), por lo que se originan grupos con características diferentes
que alteran los resultados. Además la cegada que se aplica es la de
la evaluación de los resultados y, a veces, la del paciente. Por todo
ello, los sesgos de selección e información son frecuentes.
• Series de casos. Son el tipo de ensayo más frecuente. En él, se
describen datos clínicos según los cuales se evalúan terapias
tomando como referencia controles históricos e incluso a los mismos
paciente, antes y después de la terapia. En este último caso se habla
de ensayos clínicos autocontrolados. Las series de casos tienen un
valor meramente informativo. La comparación de series entre
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hospitales está sujeta a numerosos sesgos y errores, por lo que no

tienen ningún valor científico.
• Estudios autocontrolados. Estas series terapéuticas constan de un
solo grupo. El análisis estadístico estriba en comparar uno o más
parámetros antes y después del tratamiento. No se dispone de
controles ni de cegadas por lo que la mejoría observable no puede
atribuirse en exclusiva al tratamiento sino a muchas otras variables
como

3.7. Estudios de intervención, prospectivos, controlados,

concurrentes y de asignación aleatoria (EIPCCAA)

Son el único tipo de estudios que garantizan una evaluación adecuada

del factor terapéutico y aun así tienen errores, sobre todo los originados
por factores aleatorios.

• Intervención: el estudio y los grupos son diseñados por los

investigadores
• Prospectivos: se evalúan las diferencias entre dos grupos de
pacientes tras un tiempo determinado de estudio y seguimiento.
• Controlados: constan de un grupo experimental y un grupo control.
• Concurrentes: tanto el grupo experimental como el control se
estudian al mismo tiempo.
• Asignación aleatoria: la incorporación a los grupos se lleva a cabo
mediante técnicas aleatorias para evitar desequilibrios en los grupos
que puedan alterar los resultados y en la mayoría de los casos los
facultativos que administran los tratamientos y realizan el seguimiento
de los mismos desconocen a qué grupo pertenecen los pacientes.

3.8. Tipos de EIPCCAA

Hay dos tipos de estudios de intervención, prospectivos, con control

concurrente, de asignación aleatoria (EIPCCAA): estudios en paralelo y
estudios cruzados.
• Estudios en paralelo. Los estudios en paralelo son los más
frecuentes. A partir de una muestra de pacientes mediante
asignación aleatoria se forman dos grupos. A los integrantes de un
grupo se les administra el tratamiento experimental y a los integran-
tes del otro grupo el tratamiento control. Los pacientes asignados a
un grupo son sometidos a un solo tratamiento durante todo el
ensayo.
• Estudios cruzados. Los estudios cruzados son menos frecuentes que
los paralelos. A partir de un grupo de pacientes, mediante asignación

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aleatoria se forman dos grupos: Ay B. A los pacientes del grupo A se

les administra el tratamiento experimental y a los del grupo B el
tratamiento control. Al cabo de un tiempo se cruzan los tratamientos:
a los pacientes del grupo A se les administra el tratamiento de control
y a los pacientes del grupo B el tratamiento experimental. De esta
manera a todos los pacientes se les administra el tratamiento
experimental y el tratamiento control en alguna fase del estudio.

Los estudios cruzados tienen la ventaja sobre los estudios en paralelo

de que cada paciente es control de sí mismo, la variabilidad es menor y
el tamaño de la muestra es menor que en los estudios paralelos. El
principal inconveniente es que el primer período de tratamiento puede
influir en el segundo, aunque en la mayoría de los casos, al producirse
el cruce, durante un período de tiempo no se administra tratamiento; a
este período se le denomina período de limpieza.

3.9. Asignación aleatoria

El procedimiento mediante el cual se asignan al azar los pacientes a los

grupos se denomina asignación aleatoria. Si el ensayo se realiza
cegando al facultativo que decide el tratamiento, a éste se le entregan
unos sobres dentro de los cuales pone grupo A o grupo B, sin que sepa
si A corresponde al grupo experimental o placebo. Por lo tanto, se
entiende que los métodos de asignación aleatoria deben ser realizados
por el equipo que prepara los sobres.

Los tipos de asignación aleatoria son:

• Asignación aleatoria simple. Si consideramos que ninguna de las

características de los pacientes puede influir en los resultados, nos
limitaremos a asignar los pacientes a los grupos por simple azar, por
ejemplo, tirando una moneda al aire, mediante tablas de números
aleatorios, etc. Este método tiene el problema de que por azar los
grupos pueden estar desequilibrados. Si los grupos no están
equilibrados en cuanto al número de casos puede afectar a la
exactitud de los cálculos.
• Asignación aleatoria balanceada. La asignación aleatoria balanceada
consiste en asignar aleatoriamente los pacientes a los grupos al azar,
garantizando que los dos grupos tendrán el mismo número de
pacientes. Hay varias técnicas para conseguir grupos balanceados.
Una de ellas consiste en realizar permutaciones de grupos de letras
con la A y la B, que corresponden a los dos grupos de que consta el
ensayo clínico.

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• Asignación aleatoria estratificada y balanceada. Si alguna

característica del paciente puede influir en los resultados, debe
garantizarse el equilibrio en cuanto a dicha variable se refiere. Por
ejemplo si el hábito de fumar puede influir en los resultados garantizar
el mismo número de fumadores que de no fumadores en cada grupo;
en este caso hay dos estratos. Si las variables de interés son fumar o
no y ser sedentario o no, el número de estratos es el producto de las
categorías de cada estrato, en este caso 2x2=4. La asignación se
realiza de la misma manera que describimos en el caso de la
asignación balanceada mediante permutaciones, para cada uno de
los estratos.

3.10. Predeterminación del tamaño de la muestra.

La predeterminación del tamaño de la muestra es un capítulo de la

mayor importancia en cualquier estudio científico. En los ensayos
clínicos debemos considerar tres parámetros:
• la probabilidad de cometer error tipo I (α)
• la probabilidad de cometer error tipo II (β)
• la diferencia entre los grupos que queremos detectar (δ), si es que
entre los grupos existen diferencias.

Las expresiones para predeterminar el tamaño de la muestra dependen

de α, β, δ, del tipo de variable principal que se vaya a comparar y del
tipo de estudio. En función del tipo de variable principal objeto de
estudio tenemos:

• Comparación de proporciones. Cuando el contraste principal del

ensayo es una comparación de proporciones pueden darse dos
tipos: a) datos independientes; es la modalidad más frecuente, es el
caso de los estudios en los que hay dos muestras independientes y
b) datos pareados, es el caso de los ensayos clínicos
autocontrolados o en los cruzados en los que los datos son
dependientes.
• Comparación de medias. El contraste principal es una comparación
de medias cuando la variable principal es cuantitativa. En la mayoría
de los casos se disponen de dos grupos y se aplican las expresiones
estadísticas para la comparación de dos medias. En el caso de
estudios con tres o más grupos la comparación de medias debe
realizarse mediante el análisis de la varianza o de la covarianza. La
comparación de medias comprende dos casos: datos independientes
y datos dependientes.

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• Análisis de la supervivencia. Cada vez es más frecuente en los

ensayos clínicos comparar tasas y curvas de supervivencia. Se trata
de técnicas estadísticas complejas que se pueden aplicar gracias al
uso de ordenadores. Estas técnicas sirven para estudiar la
supervivencia no sólo de los pacientes sino también de un síntoma o
de una patología. Uno de los estudios de supervivencia que pueden
hacerse es seguir dos grupos (experimental y control) hasta que
todos los individuos mueren o se curan según el caso que se estudie.
Lo más frecuente es seguir al grupo experimental y de control durante
un tiempo determinado aunque no todos los pacientes hayan fallecido
o curado por completo.

3.11. Análisis estadístico

Los contrastes estadísticos que pueden realizarse en los ensayos

clínicos son muy variados. Antes de realizar una prueba estadística hay
que tener en cuenta el tipo de variable y sus características. No es lo
mismo comparar proporciones cuyo valor es mayor de 0,05, en las que
utilizaremos pruebas basadas en la distribución binomial, que si las
proporciones son menores de 0,05, en cuyo caso utilizaremos pruebas
basadas en la distribución de Poisson. También es importante tener en
cuenta si los datos son pareados o dependientes en el caso de
comparar medias o curvas de supervivencia.

En los ensayos clínicos habitualmente se realizan varios análisis de

datos. Dependiendo de cuándo se realicen pueden ser:
• Análisis basal. Este tipo de análisis no siempre se realiza y el no
hacerlo puede ser una fuente importante de errores. Este análisis
consiste en el estudio estadístico descriptivo y analítico de los datos
correspondientes a las variables principales del estudio en el
momento en que los pacientes son incluidos en el ensayo, a fin de
determinar si existen diferencias importantes entre los grupos antes
de comenzar el tratamiento. La asignación aleatoria previene el
desequilibrio entre los grupos, sobre todo de las variables sobre las
que se ha realizado la estratificación, pero en ocasiones por el efecto
del azar puede haber desequilibrios en variables principales que, si
no se tienen en cuenta, en el análisis final pueden achacarse a
diferencias entre los tratamientos, cuando en realidad dichas
diferencias existían desde el principio. El análisis basal es necesario
en todo tipo de estudios, pero en los de asignación no aleatoria es
absolutamente imprescindible.
• Análisis de seguimiento. En la mayoría de los ensayos clínicos,
además de los análisis basal y final se realizan uno o más análisis de
seguimiento.
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Los análisis de seguimiento se realizan por razones éticas y

científicas. Si en los análisis de seguimiento se detecta que en el
grupo experimental los efectos adversos son importantes incluso se
puede parar el estudio. En algunas ocasiones puede ocurrir que en el
grupo experimental los beneficios respecto al grupo control son tan
evidentes que el fármaco se puede considerar validado antes de
terminar el ensayo.
• Análisis final. Acabado el tiempo que debía durar el ensayo se lleva a
cabo el análisis estadístico definitivo de los datos. Los contrastes a
realizar deben haberse especificado en el protocolo de comienzo,
aunque las observaciones realizadas en el seguimiento pueden
justificar contrastes suplementarios, pero debe tenerse en cuenta
que la probabilidad de encontrar diferencias significativas por azar es
función del número de pruebas realizadas.

3.12. Significación estadística y significación clínica

En la interpretación de los resultados hay que tener en cuenta las

significaciones estadística y clínica. La significación estadística indica la
probabilidad de que las diferencias encontradas hayan sido por azar.
Podría ocurrir que las medias, proporciones o tasas de supervivencia
poblacionales sean iguales, pero por el efecto aleatorio inherente a todo
muestreo existen diferencias en la muestra.

La significación estadística se representa de la siguiente manera P <

0.01 o cualquier otro valor. Significa que la probabilidad de que las
diferencias observadas sean debidas al azar es menor de 0.01 o menor
del 1%.

El hecho de que en el ensayo aparezcan diferencias significativas

estadísticas importantes no quiere decir que haya diferencias
significativas desde el punto de vista clínico, y viceversa.

Se denomina significación clínica a la diferencia entre las variables

clínicas estudiadas, es decir, a la diferencia observada entre los
tratamientos. Podemos observar una gran diferencia entre las medias de
dos grupos a los que se asignaron diferentes tratamientos y esta
diferencia, tan evidente clínicamente, puede ser estadísticamente
significativa o no.

En la comparación de dos tratamientos debe especificarse claramente la

significación estadística y clínica conjuntamente y si las diferencias son
estadísticamente significativas se tiene que especificar el intervalo de
confianza.
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3.13. Factores a tener en cuenta en los ensayos clínicos

En la interpretación de un ensayo clínico y la posible aplicación del

tratamiento ensayado se deben observar detenidamente estos factores:

• Tipo de estudio. Los únicos estudios fiables son los EIPCCAA. El

resto son susceptibles de contener numerosos sesgos. Los EIPCCAA
también están sujetos a errores tanto sistemáticos como aleatorios,
pero en los otros estudios las posibilidades de errores importantes
son tan grandes que los beneficios que proporcionan son menores
que los perjuicios.
• Criterios de inclusión. Antes de aplicar un tratamiento debemos tener
en cuenta el tipo de pacientes incluidos en los ensayos clínicos para
estar seguros de que existe experiencia terapéutica en pacientes con
características similares a los nuestros.
• Características de los pacientes excluidos. En la mayoría de los
ensayos clínicos hay pacientes que deben ser excluidos del ensayo
por múltiples causas. Para una correcta interpretación de cualquier
ensayo clínico es necesario saber cuántos pacientes fueron
excluidos, en qué grupos y las características comunes a los
excluidos si se conocen.
• Significación clínica. Las diferencias encontradas entre las variables
principales del ensayo constituyen la significación clínica, la cual nos
indicará las diferencias observadas en el ensayo clínico entre los
tratamientos. Es más importante la significación clínica que la
estadística, aunque las dos deben analizarse a la vez. Una diferencia
clínica importante, aunque no sea estadísticamente significativa,
debe ser tenida en cuenta, mientras que una diferencia clínica
irrelevante, aunque sea estadísticamente significativa, no es
importante.
• Significación estadística. La significación estadística indica la proba-
bilidad de que las diferencias observadas en el ensayo sean debidas
al azar. Si bien es un factor importante en la interpretación de los
ensayos clínicos, tanto la significación estadística como su
correspondiente nivel de probabilidad P no tienen sentido si no van
asociados a la significación clínica.
• Precisión. El intervalo de confianza de las diferencias clínicas
proporciona información sobre la precisión del ensayo. Cuanto más
amplio sea el intervalo de confianza de los parámetros que se miden
en el ensayo, la precisión sobre el efecto será pequeña. En cambio,
si el intervalo de confianza es estrecho la precisión será aceptable.
• Conclusiones. Debe tenerse en cuenta que las únicas conclusiones
que tienen valor científico son las que expresan hechos directamente

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observados y no las deducciones basadas en las diferencias

observadas entre las variables clínicas.

[Link]ÍA

• ÁLVAREZ CÁCERES, R. El método científico en las ciencias de la

salud. Díaz de Santos. Madrid, 1996.
• DE ABAJO , F. J. Fundamentos de los ensayos clínicos. En
Carvajal, A. (ed.) Fármacoepidemiología. Valladolid: Universidad
Email: Preparadores@[Link] • Web: [Link]

de Valladolid,1993.
• LAPORTE, J. R. Libro de investigaciones clínicas. Fundación
AstraZeneca. Barcelona, 2002.
• MARTÍNEZ HERNÁNDEZ, J. Nociones de Salud Pública. Díaz de
Santos. Madrid, 2003.
• WALPOLE, R. E. y MYERS R. H. Probabilidad y estadística para
ingenieros. Interamericana. México, 1987.
REV.: 12/05

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