Capítulo 3

Defectos congénitos

Dra. Cristina Barreiro

Médica Pediatra y Genetista. Jefa del Servicio de Genética,
Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. J. Garrahan”.
Miembro de la Comisión Nacional de Genética.
Docente en temas de Genética en pre y post grado.
Miembro de la Sociedad Argentina de Pediatría y de Genética.

Este capítulo va acompañado de un cuadernillo

“Genética para la Práctica en Atención Primaria” publicado y facilitado
para los alumnos de PRONAP por la Fundación del Hospital “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”.
Fue desarrollado por la Dra. María Paz Bidondo y la autora del capítulo
y financiado por CAPABILITY ARGENTINA.
A todos ellos, nuestro agradecimiento desde la Dirección del PRONAP

113
 objetivos
Reconocer la incidencia de las anormalidades genéticas en las distintas etapas desde la
concepción.

Clasificar los defectos congénitos según la frecuencia y el mecanismo de origen.

Describir los diferentes patrones de defectos múltiples.

Identificar las posibles etiologías de las malformaciones.

Conocer pautas básicas para el manejo del recién nacido con malformaciones.

Indicar medidas de prevención de defectos del cierre del tubo neural.

esquema de contenidos
p r o n a p 2 0 11 • m Ó d u l o 2 • c a p Í t u l o 3

114
introducción
El desarrollo de la genética humana en las últimas dos décadas ha sido vertiginoso. No
sólo se ha secuenciado el genoma humano, sino que se han identificado por lo menos
15 mil de los 30 mil genes de que dispone la especie humana.

La genética médica es la ciencia de la variación biológica humana y su relación con la

salud y la enfermedad. La genética clínica es la parte de la genética médica que con-
cierne a la salud de un individuo y su familia y puede ser definida como la ciencia y la
práctica del diagnóstico, prevención y manejo de los trastornos genéticos.

Las enfermedades genéticas son todas aquellas desviaciones del estado de salud en
las que intervienen en mayor o menor medida alteraciones de la constitución genética.
En algunos casos la constitución genética es determinante de una condición clínica, en
otros casos en cambio sólo será determinada la susceptibilidad que, en concurrencia con
otros factores, predisponen al desarrollo de enfermedades.

El desarrollo económico-social y los progresos en el control de las enfermedades

infecciosas y la desnutrición infantil están determinando un aumento creciente de la
importancia relativa de los problemas de salud de origen genético y de los defectos con-
génitos en general como causa de sufrimiento, enfermedad y muerte de las sociedades
modernas. Como consecuencia, los defectos congénitos (anomalías estructurales y fun-
cionales presentes desde el nacimiento), han adquirido mayor importancia para la salud.

Cada año nacen en el mundo, alrededor de 7-8 millones de niños. Según la Organiza-
ción Panamericana de la Salud los defectos congénitos son la causa de:

- 1/3 de la mortalidad infantil (2006),

o
- 370.000 muertes en niños por debajo de 5 años,

- 70.000 muertes en niños de más de 5 años (2004),

o

• deFectos conGÉnitos
- 1.380.000 muertes en niños por debajo de 5 años,

- 505.000 muertes en niños de más de 5 años (2010).

En el momento actual en el mundo representan un tercio de las muertes en niños

menores de cinco años (Ver Gráfico 1).
cristina Barreiro

115
 Grafico 1. Causas de muerte en menores de 1 año en el mundo

Fuente: Adaptado de PHG Foundation 2010.

¿Qué sucede en nuestro país? Mortalidad Infantil año 2009

Los defectos congénitos hacen una contribución importante a la mortalidad en la
infancia. Durante el primer año de vida aproximadamente el 25% de todas las muertes
son el resultado de una anomalía estructural mayor.

En nuestro país en el año 2009 se produjeron 9.026 muertes en el primer año de

vida de las cuales 2.257 (25%) fueron atribuidas a defectos congénitos mayores. Siendo
la segunda causa de muerte después de las perinatológicas. Estos porcentajes caen a
11% (Ministerio de Salud) entre las edades de 1 y 4 años (Ver Gráfico 2).

Las evidencia indica que la mayoría de los casos de defectos congénitos pueden ser
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evitados o tratados adecuadamente, dando lugar a una reducción sustancial de la

morbilidad y la discapacidad, mejorando la supervivencia y el bienestar de la persona
afectada y de su familia.

Sin embargo, los defectos de nacimiento siguen siendo insuficientemente reconocidos

como un problema importante de salud pública.

En este capítulo vamos a considerar el impacto global de las alteraciones en la morfo-

génesis:

La incidencia de anormalidades en las distintas etapas desde la concepción.

Su naturaleza y las formas en que se pueden clasificar.
Sus causas, si se conocen, con particular énfasis en el papel de la genética.

116
Grafico 2. Causas de muerte en menores de 1 año en la Argentina año 2009

Fuente: Adaptado de PHG Foundation 2010.

trastornos GenÉticos Y deFectos conGÉnitos

La formación de un ser humano, morfogénesis, implica una muy complicada y aún
muy poco conocida interacción de factores genéticos y ambientales. Dada la extraordina-
ria complejidad de este proceso no es de extrañar que se produzcan errores durante su
desarrollo. Tampoco es sorprendente que en muchas anomalías congénitas intervengan
factores genéticos.

¿Qué es un defecto congénito?

• deFectos conGÉnitos
Un defecto congénito es todo tipo de anomalía funcional o estructural determinada
en gran medida por factores que intervienen antes del nacimiento.

Las anomalías estructurales se denominan generalmente defectos congénitos.

Las anomalías funcionales son los trastornos sensoriales y el retraso mental.

El término congénito implica presencia en el momento del nacimiento. Es importante

destacar que cualquiera de estos defectos congénitos puede no ser aparente de inme-
cristina Barreiro

diato y que quizá sea necesario que transcurran días, meses o hasta años para que
algunos de ellos se manifiesten clínicamente después del nacimiento.

Las causas de los defectos congénitos pueden ser genéticas, ambientales o mixtas.

117
 Incidencia
Ha sido estimado que alrededor del 50% de todas las concepciones humanas se
pierden antes de la implantación, a los 5-6 días post concepción o poco tiempo después
que la madre sabe que está embarazada. Entre los embarazos diagnosticados por lo me-
nos 15% finaliza en aborto espontáneo antes de la 12 semana de gestación.
Estudios realizados en un gran número de embriones abortados en forma espontánea
han demostrado anomalías estructurales groseras entre el 80% y 85%. Estas alteraciones
varían desde la ausencia completa de un embrión en el embarazo en curso, saco gesta-
cional vacío a una formación muy distorsionada, o una anomalía especifica en una región
del cuerpo embrionario.
Las alteraciones cromosómicas tales como trisomías, monosomías o triploidías son en-
contradas en aproximadamente el 50% de todos los abortos espontáneos. Esta inciden-
cia aumenta hasta el 60% cuando una grosera anomalía estructural está presente y es
muy probable que una alteración cromosómica submicroscópica o una mutación génica
de novo ocurra en una proporción del porcentaje restante.

Tabla 1. Incidencia de defectos congénitos

Incidencia de defectos congénitos (%)

Abortos espontáneos
Primer trimestre 80-85
Segundo trimestre 25

Recién nacidos
Anomalía mayor aparente al nacimiento 2-3
Anomalía mayor detectada posteriormente 2
Anomalía menor 10
Muertes en período perinatal 25
Muertes en el 1er año de vida 25
Muertes entre el 1 y 9 año
er no
20
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Muertes entre 10 y 14 años 7,5

Fuente: De Emery’s elements of Medical Genetics, Peter Turnpenny Sian Ellard, ed. 12 Ed Elsevier, 2005.

Anomalías congénitas y mortalidad perinatal

La mortalidad perinatal incluye todos los recién nacidos fallecidos después de las
28 semanas de gestación más todos los niños que murieron durante la primer semana
de vida.

Estudios realizados en diversos centros de Europa y Norte América han mostrado que
entre el 25% y el 30% de todas las muertes perinatales ocurren como resultado de ano-
malías congénitas severas. El 80% de estos casos pueden ser debidos a factores genéti-
cos, con un riesgo de recurrencia para futuros embarazos igual o mayor al 1%.

118
 Tomando en cuenta la incidencia de anomalías mayores y menores detectadas en
estudios en RN y la alta incidencia de defectos observados en abortos espontáneos tem-
pranos es evidente que al menos un 15% de todas las concepciones humanas diagnosti-
cadas son estructuralmente anormales.

Es probable que factores genéticos estén involucrados en al menos el 50% de todas

las anomalías estructurales.

reciÉn nacidos Y deFectos conGÉnitos

Las características fenotípicas anormales pueden ser de estructura y/o de función.

Las anormalidades de estructura se refieren a la forma, tamaño, número, posición,

movilidad, trofismo o coloración, de partes del cuerpo.

Con frecuencia las anormalidades de estructura se asocian con las de función.

Los defectos congénitos se pueden clasificar según:

La frecuencia o Variante de la normalidad.

o Anomalía menor.
o Anomalía mayor.
El mecanismo de origen o Malformación.
o Displasia.
o Disrupción.
o Deformación.

Según la frecuencia
Variante de la normalidad. Característica física presente en más del
4% de la población general, sin significado cosmético ni funcional. Algu-

• deFectos conGÉnitos
nos ejemplos son, angiomas planos en la nuca, frente o párpados, tubér-
culo de Darwin, fosita sacra no profunda (Ver Fotos 1 y 2 de la Separata).

Foto 1. Tubérculo de Darwin

cristina Barreiro

119
 Foto 2. Angiomas planos en la nuca

Anomalía menor. Característica física presente en menos del 4% de la

población general, sin significado cosmético serio ni funcional. Ejemplos
(Ver Fotos 3, 4 y 5 de la Separata): Epicantus; Telecanto; Fosita o mame-
lón preauricular; Fositas labiales; Fosita sacra; Pliegues epicánticos; Pliegue
palmar único; Estenosis del conducto lagrimal; Manchas de Brushfield en
el iris; Clinodactilia del 5º dedo; Sindactilia entre el segundo y tercer dedo
del pie; Mamila supernumeraria; Hernia umbilical; Hidrocele.

Foto 3. Pliegue palmar único

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Foto 4. Sindactilia cutánea 2° y 3° dedo

120
Foto 5. Mamelónes preariculares

Las anomalías menores se encuentran en aproximadamente 10 - 15% de todos los

recién nacidos.

Si tres o más anomalías menores están presentes en un recién nacido hay un riesgo
de 20% de que el bebé pueda tener también una anomalía mayor.

Probabilidad de ocurrencia

Cantidad de RN pueden tener

10 a 15% 1 anomalía menor.

0,8% 2 anomalías menores.

0,5% 3 o más anomalías menores (en este grupo el 20%

o más pueden tener anomalías mayores).

Anomalía mayor. Es definida como un proceso anormal con daño sig-

• deFectos conGÉnitos
nificativo en la función o en la aceptabilidad social del individuo. Ejemplos
(Ver Fotos 6, 7 y 8 de la Separata).

Foto 6. Fisura labioalveolopalatina

cristina Barreiro

121
 Foto 7. Extrofia vesical

Foto 8. Hidrocefalia

Tabla 2. Anomalías congénitas estructurales mayores

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Sistema y anormalidades Incidencia por 1000 nacimientos

Cardiovascular 10
Comunicación interventricular 2,5
Comunicación interauricular 1
Ductus arterioso persistente 1
Tetralogía de Fallot 1
Sistema nervioso central 10
Anencefalia 1
Hidrocefalia 1
Microcefalia 1
Espina bífida lumbo-sacra 2

122
 Sistema y anormalidades Incidencia por 1000 nacimientos
Gastro-intestinal 4
Fisura labio-palatina 1,5
Hernia diafragmática 0,5
Atresia esofágica 0,3
Ano imperforado 0,2
Miembros 2
Amputación transversa 0,2
Urogenital 4
Agenesia renal bilateral 2
Poliquistosis renal (infantil) 0,02
Extrofia de vejiga 0,03

Fuente: De Emery’s elements of Medical Genetics, Peter Turnpenny Sian Ellard, ed. 12 Ed Elsevier 2005.

Entre el 2% y el 3% de todos los recién nacidos tienen al menos una anomalía mayor
aparente al nacimiento. La incidencia verdadera, teniendo en cuenta defectos que pue-
den presentarse más tarde en la vida, tales como malformaciones del SNC, es probable-
mente cercano al 5%.

El seguimiento de un bebé con una anomalía mayor depende de la naturaleza del

defecto congénito específico y si puede ser tratada exitosamente. El pronóstico general
de este grupo de recién nacidos es relativamente pobre, un 25% fallece en la infancia
temprana, otro 25% desarrollará una discapacidad física o mental, y el 50% restante
tendrá una favorable perspectiva luego del tratamiento.

Examen físico frente a la sospecha de un defecto congénito

• deFectos conGÉnitos
Debe ser sistemático, detallado y documentado con datos antropométricos.

Debe considerarse la procedencia del niño y observar a los padres para despejar ras-
gos familiares.

Frente a un signo o característica morfológica tratar de encuadrarla entre las siguientes

posibilidades:

Según los mecanismos de origen

cristina Barreiro

Malformación. Anormalidad por fallas en la estructura primordial

en etapas tempranas del proceso de desarrollo. Un proceso embrionario/
fetal de una región, órgano o sistema se detiene o se demora o toma una
dirección anormal.

123
 Las más frecuentes son las malformaciones únicas o aisladas con causa
multifactorial. Ejemplos: fisura de labio y/o paladar; cardiopatías congénitas.
Las malformaciones múltiples pueden conformar síndromes o asociacio-
nes malformativas, con causa cromosómica o mendeliana o desconocida.

Displasia. Organización o función celular anormal de un tejido que

resulta clínicamente en aparentes cambios estructurales. Casi todas las
displasias son causadas por mutaciones en genes mayores que involucran
a proteínas enzimáticas o estructurales. Ejemplos son las enfermedades
de atesoramiento, displasias óseas y displasias ectodérmicas.
Una característica de las displasias es que continúan actuando y los efec-
tos pueden empeorar. Por ejemplo, en una displasia esquelética como la
displasia tanatofórica, la cual es debida a una mutación en el gen FGFR3,
la mayoría de los huesos del esqueleto están afectados similarmente.
En una displasia ectodérmica, están afectados todos los tejidos de origen
ectodérmico como piel, faneras y pelo (Ver Fotos 9 y 10 de la Separata).

Foto 9. Displasia tanatofórica

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Foto 10. Displasia ectodérmica

124
 Disrupción. Defecto estructural por destrucción o interferencia en el
desarrollo de estructuras previamente normales. Los factores que la
producen pueden ser vasculares, físicos, enfermedades maternas, etc.
Un ejemplo de disrupción es el efecto que producen las bridas o bandas
amniótica en los miembros, se pueden observar alrededor de los brazos,
piernas o en los dedos de un niño. Por definición una disrupción no es
genética. En esta categoría están los defectos producidos por teratógenos.
(Ver Fotos 11, 12 y 13 de la Separata).

Foto 11. Bridas amnióticas

Foto 12. Embriopatía diabética

• deFectos conGÉnitos

Foto 13. Ingesta de teratógeno (Misoprostol)

cristina Barreiro

125
 Deformación. Forma o posición anormal de una parte del cuerpo causa-
da por fuerzas mecánicas que distorsionan estructuras normales. Las más
características son producida por fuerzas mecánicas extrínsecas al feto
(asimetría craneana, facie aplanada, metatarso aducto, etc.).
Se puede ver en casos de gemelaridad, anomalías uterinas maternas u
oligoamnios.
Un defecto bien conocido es el pie bot o la luxación de caderas que
pueden ser producidas por el déficit de líquido amniótico o compresión
intrauterina por un defecto estructural del útero. Las deformaciones ge-
neralmente ocurren tarde en el embarazo y tiene un buen pronóstico con
un tratamiento apropiado (Ver Foto 14 de la Separata).

Foto 14. Pie bot

Patrones de deFectos mÚLtiPLes

Se dividen en:

Secuencia.
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Síndromes.
Asociación.

Secuencia. El más lógico y fácilmente entendible patrón de anomalías múl-

tiples es el concepto de una secuencia. Esta describe el hallazgo que ocurre
como una consecuencia de una cascada de eventos iniciada por un factor
primario simple (frecuentemente una malformación única de un órgano).
En la secuencia de ‘Potter’, hay pérdida crónica de líquido amniótico o
producción de orina defectuosa, resultando en oligohidramnios. Esto lleva a la
compresión fetal, produciendo, facies aplastada características, dislocación de
la cadera, pie bot e hipoplasia pulmonar, la cual generalmente causa muerte
neonatal precoz debida a falla respiratoria (Ver Foto 15 de la Separata).

126
Foto 15. Secuencia de Potter

Grafico 3. Secuencia de Potter u Oligohidramnios

• deFectos conGÉnitos

Fuente: elaboración propia.

cristina Barreiro

Síndrome. En la práctica el término síndrome es usado muy am-

pliamente, por ejemplo “síndrome” de VACTERL, pero en realidad el
término debe ser reservado para un patrón de anomalías reconocibles
clínicamente y para las cuales existe frecuentemente una causa conoci-
da subyacente.

127
 Esta causa puede incluir alteraciones cromosómicas, como en el síndro-
me de Down, o defectos de gen único, como en el síndrome Van der
Woude, en el cual la fisura de labio y/o paladar ocurre en asociación con
fositas en el labio inferior (Ver Foto 16 y 17 de la Separata).

Foto 16. Síndrome de Van der Woude

Foto 17. Síndrome de Down

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Varios miles de síndromes de malformaciones múltiples son reconocidos. Este campo

de estudio se conoce como dismorfología. El diagnóstico de los síndromes individuales
se ha visto facilitada en los últimos años por el desarrollo de bases de datos electrónicas
tales como el LDDB (London Nedical Database y el Possum) también existen on line
como el OMIM ([Link] y el ORPHANET ([Link]
net/consor/cgi-bin/[Link]?lng=ES).

Es posible obtener una lista de diagnósticos diferenciales, proporcionando el servi-

cio de búsqueda de la base de datos con los detalles de las principales características
clínicas anormales. Sin embargo incluso con la ayuda de esta herramienta de diagnóstico
muy valiosa, hay, por desgracia, muchos niños dismórficos para los que no se ha llegado
a un diagnóstico. Por esta causa puede ser muy difícil proporcionar información precisa
sobre el pronóstico probable y el riesgo de recurrencia.

128
 Asociación. El término asociación ha sido introducido en reconocimien-
to del hecho de que ciertas malformaciones tienden a ocurrir juntas más
frecuentemente que lo que sería esperado por azar, y que esta ocurren-
cia de anomalías no al azar no puede ser explicada en la base de una a
secuencia o un síndrome.
Las principales diferencias con un síndrome son la falta de consistencia
de las anomalías de un individuo afectado a otro y la ausencia de una
explicación satisfactoria subyacente. Los nombres de las asociaciones a
menudo son las siglas formada con las primeras letras de los órganos
o sistemas más frecuentemente afectados: por ejemplo, la asociación
VACTERL malformaciones vertebrales, alteraciones anales, fístula traqueo-
esofágica y anomalías renales y de miembros.
Las asociaciones tiene una bajo riesgo de recurrencia y por lo general se
cree que no son de origen genético, aunque la causa generalmente es
desconocida, pero en muchos casos se sospecha pueda ser de origen
vascular (Ver Foto 18, 19 y 20 de la Separata).

Foto 18. Defecto radial

• deFectos conGÉnitos
Foto 19. Hemivértebras
cristina Barreiro

129
 Foto 20. Atresia anal

etioLoGÍa de Las maLFormaciones

Las causas de las malformaciones pueden ser:

Genéticas.
Ambientales.
Desconocidas.

Tabla 3. Causas de anomalías congénitas

Causas (%)

Genéticas
Cromosómica 6
Gen únicos mendelianos 7.5
Multifactorial 20-30

Subtotal 30-40
p r o n a p 2 0 11 • m Ó d u l o 2 • c a p Í t u l o 3

Ambientales
Drogas y químicos 2
Infecciones 2
Enfermedades maternas 2
Agentes físicos 1

Subtotal 5-10

Desconocida 50

Total 100

Fuente: De Emery’s elements of Medical Genetics, Peter Turnpenny Sian Ellard, ed. 12 Ed Elsevier 2005.

130
Causas genéticas de malformaciones
Anomalías cromosómicas.
Enfermedades monogénicas o mendelianas,
o Herencia autosómica dominante,
o Herencia autosómica recesiva,
o Herencia ligada al X.
Herencia no clásica.
Herencia multifactorial o compleja.

Anomalías cromosómicas
Una enfermedad cromosómica está presente si hay una alteración visible en el núme-
ro o en la estructura de los cromosomas.

Estudios citogenéticos en diferentes poblaciones de neonatos demostraron una

frecuencia de anomalías cromosómicas de 6 por mil recién nacidos vivos, de ellos dos
tercios tendrán un compromiso físico y/o mental importante. Una proporción del resto
tendrá en la vida adulta fallas reproductivas o hijos incapacitados.

Estos recién nacidos representan sólo una pequeña proporción de todas las concep-
ciones con anomalías cromosómicas ya que la mayoría de ellas se abortará espontá-
neamente. Se estima que el papel de los desbalances cromosómicos entre las muertes
embrionarias y fetales está en el rango de 32 a 42%. La proporción de todas las con-
cepciones que son cromosómicamente anormales es entonces del 5 al 7%.

Las anomalías cromosómicas se clasifican en anomalías numéricas y estructurales. Las

numéricas se deben principalmente a la ganancia o pérdida de un cromosoma durante
la meiosis (aneuploidias). La falta de un cromosoma originará las monosomías.

• deFectos conGÉnitos
Las anomalías numéricas por lo general son esporádicas con bajo riesgo de recurrencia
familiar.

Las anomalías cromosómicas estructurales se originan por rupturas cromosómicas

involucrando a segmentos cromosómicos. Si este rearreglo determina ganancia y/o
pérdida de un fragmento cromosómico, el mismo será desbalanceado. Si por lo contra-
rio estos cambios de estructura no determinan exceso o déficit de material genético
serán balanceados. Las alteraciones balanceadas generalmente no producirán alteracio-
nes en el fenotipo pero determinarán un riesgo para generar concepciones desbalancea-
das las que se expresaran como pérdidas reproductivas o niños con anomalías físicas o
cristina Barreiro

mentales.

Actualmente la combinación de técnicas citogenéticas y moleculares (FISH, micro

array) permiten la detección de pequeñas alteraciones estructurales originando los sín-
dromes por microdeleciones.

131
 Enfermedades monogénicas o mendelianas
El número de genes codificantes en el ser humano está estimado en alrededor de
30.000. Los defectos por alteración de un simple gen se producen como resultado de
una mutación en uno o ambos alelos del par. Las enfermedades mendelianas, de acuer-
do al locus del gen mutado se clasifican en autosómicas y ligadas al cromosoma X.
Pudiendo manifestarse en forma dominante o recesiva.

Estimaciones dan una incidencia promedio para las enfermedades autosómicas

dominantes de 7,0 por mil nacidos vivos, para las autosómicas recesivas de 2,5 por mil
nacidos vivos y para las ligadas al X de 0,5 por mil nacidos vivos. Ello origina una frecuen-
cia combinada de 1% de recién nacidos vivos.

El número de enfermedades mendelianas reconocidas está en continuo aumento y

estas nuevas entidades incluyen varias condiciones particularmente comunes tales como
el cáncer de mama familiar con una frecuencia combinada de 5 por mil, síndromes de
cáncer de colon no polipótico con una frecuencia combinada de 5 por mil y enfermedad
fibroquística del páncreas con una frecuencia de 1 en tres mil.

Herencia autosómica dominante: Las enfermedades con este tipo de herencia

se originan cuando una mutación producida en uno sólo del par de alelos es suficiente
para que la enfermedad se manifieste, es decir que se expresará en el heterocigota.
Este puede transmitirla a la descendencia con una probabilidad del 50 % (ya que puede
transmitir el cromosoma con el gen normal o bien el cromosoma con el gen mutado). A
veces, la mutación no es heredada y se produce por primera vez en un individuo dentro
de una familia, en estos casos se habla de mutación nueva o mutación fresca.

En algunas enfermedades de esta categoría las manifestaciones clínicas pueden

ser muy variables aun en individuos pertenecientes a una misma familia (expresividad
variable) o no expresarse en absoluto en un individuo portador del gen mutado (falta de
penetrancia).

Herencia autosómica recesiva: Las enfermedades autosómicas recesivas son

aquellas que se manifiestan cuando ambos alelos del par están mutados es decir que
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se expresan en el homocigota. Los padres por lo tanto son portadores obligados del gen
pero son fenotípicamente sanos. La probabilidad que dos padres portadores (heterocigo-
tas) sanos conciban un hijo homocigota afectado es del 25%.

Herencia ligada al X: puede ser dominante o recesiva. La primera se comporta de

igual manera que las autosómicas pero en algunos casos puede ser letal en el varón. Un
gen recesivo va a expresarse en el varón por ser este homocigota debido a que posee
un sólo cromosoma X. La mujer por poseer dos cromosomas X será portadora sana ya
que será heterocigota para la mutación. Ya que la mujer puede transmitir el gen mutado
al 50% de su descendencia la mitad de sus hijos varones será afectado y la mitad de
sus hijas mujeres será portadora como su madre.

132
Herencia no clásica
Se la denomina de esta manera para diferenciarle de la clásica o mendeliana. Son
ejemplos:

Impronta genómica: se refiere a la expresión diferente de un gen o región cromosó-

mica dependiendo del origen parental, es decir según sea transmitido por la madre o por
el padre. Expansión génica: para varias importantes enfermedades existe una mutación
dinámica o inestable dada por el aumento en la repetición de una secuencia de bases
en alguna región del gen. Los portadores sanos tendrían esta secuencia en estado de
premutación (tienen un grado de expansión que todavía no interfiere con la expresión
del gen) y los afectados tendrían la mutación en forma completa.

Disomía uniparental: se produce cuando los dos cromosomas de un par son here-
dados de un solo progenitor.

Herencia mitocondrial: es la herencia de un trastorno codificado en el genoma

mitocondrial. Por ser las mitocondrias transmitidas por el ovocito se denomina también
herencia materna.

Herencia multifactorial o compleja

Es debida a una interacción compleja entre factores genéticos y ambientales. La
predisposición genética estaría dada por el efecto aditivo de más de un par de genes
(poligenes). Los factores ambientales los cuales en muchos casos no se conocen aun,
son los que harían que la predisposición genética se exprese. En general poseen un ries-
go de repetición que se estima sobre la base de datos estadísticos y varían entre un 3 al
5 %. Este riesgo varía, a diferencia de lo observado en la herencia mendeliana, a medida
que aumenta el número de individuos afectados en una familia así como con la mayor
severidad del defecto.

Las causas ambientales de malformaciones

• deFectos conGÉnitos
Las causas ambientales de los defectos congénitos son las que interfieren con el desa-
rrollo embrionario o fetal normal e incluyen agentes:

Físicos (radiación, hipertermia).

Productos químicos (algunos medicamentos, alcohol, tabaco y drogas,
tanto legales como ilícitas).
Infecciones (rubéola, toxoplasmosis y citomegalovirus).
cristina Barreiro

133
 Malformaciones de causa desconocida
En más del 50% de todas las anomalías congénitas no puede establecerse una causa
clara. Esto puede aplicarse a muchas condiciones comunes tales como hernia diafrag-
mática aislada, fístula traqueo-esofágica, atresia anal o defecto terminal transverso de
un miembro. Para un defecto aislado de un miembro, por ejemplo la falta de una mano
se podría postular que ha habido una pérdida del riego vascular en el tiempo crítico del
desarrollo del esbozo de miembro conduciendo a una detención del desarrollo con la
formación de solo algunos dedos. Es mucho más difícil explicar como la oclusión arterial
puede resultar en una anomalía tal como la atresia esofágica asociada a fístula traqueo-
esofágica.

Hay muchas causas reconocidas de anomalías congénitas, aunque cabe destacar que hasta
en el 50% de los casos una explicación clara no puede ser establecida.

Gráfico 4. Causas de anomalías congénitas

p r o n a p 2 0 11 • m Ó d u l o 2 • c a p Í t u l o 3

Fuente: Adaptado de PHG Foundation, 2010.

134
 manejo deL reciÉn nacido con maLFormaciones
Evitar el diagnóstico en la sala de parto, si la información no se da
apropiadamente puede no establecerse la relación madre-hijo que se pro-
duce en el momento del nacimiento y cuando la mamá ve a su hijo por
primera vez, este vínculo mal establecido lesionará el vínculo y además
influenciará en el desarrollo posterior del niño.
Evaluación clínica experta rápida, esto está destinado a la confirma-
ción diagnóstica rápidamente y a realizar los estudios apropiados.
Búsqueda de malformaciones asociadas, para realizar un pronóstico y
tratamiento apropiado y la derivación al especialista oportunamente.
Estudio cromosómico, en los casos que se sospeche etiología cromo-
sómica. Esto debe hacerse urgentemente en el caso que uno sospeche
riesgo de muerte en el niño.
Fotografías, ellas son fundamentales en los casos letales para poder
efectuar un diagnóstico por el genetista, pero también ayuda a la familia a
recordarlo.
Apropiados estudios diagnósticos, si estamos sospechando una
displasia esquelética el estudio apropiado es una radiografía de cuerpo
entero (Rx fetal), por lo contrario si sospechamos una trisomía 13, o18 el
estudio será un análisis cromosómico.
Explicar lo importante abiertamente, solo la información veraz le
permitirá a los padres tomar opciones reproductivas que mejor se ajuste a
los deseos de la familia.
Enfatizar en lo normal, esto contribuirá a la aceptación familiar del niño.
Humanizar lo anormal, para los padres es importante que se reconozca
a su hijo como un niño con un defecto congénito y no un síndrome.
Usar términos precisos solo con certeza, es decir dar la información
cuando estemos seguros del diagnóstico.

• deFectos conGÉnitos
No ofrecer extensos diagnósticos diferenciales, esto confunde a los
padres y solo sirve para el lucimiento del profesional.
Ser cuidadoso en el pronóstico, debe recordarse el axioma de que no
existen enfermedades sino enfermos, nos han sorprendido niños con una
sobrevida mayor a la esperada por su diagnóstico.

Asesoramiento genético
cristina Barreiro

En los casos donde no hay un diagnóstico certero la presencia de simetría o compro-

miso de línea media puede ayudar en el asesoramiento genético.

Si bien esto es obviamente frustrante para los padres de niños a los cuales no puede
darles una explicación causal para estos defectos, en muchos casos se puede al menos
dar un riego empírico de recurrencia para la hermandad generalmente bajo. Es importan-

135
 te notar que no necesariamente los factores genéticos son irrelevantes. Algunas malfor-
maciones y síndromes “inexplicables” podrían deberse a nuevas mutaciones dominan-
tes, microdeleciones submicroscópicas o disomía uniparental.

Si bien en estos casos se estima un riesgo bajo de recurrencia para futuros hijos de
la pareja, tanto en nuevas mutaciones dominantes como en microdeleciones pueden
significar un riesgo alto de recurrencia para la descendencia del individuo afectado. Hay
optimismo en que las nuevas técnicas de biología molecular ofrezcan al menos algunas
de las respuestas a estos interrogantes.

Prevención de deFectos
deL cierre deL tubo neuraL
Los defectos de cierre del tubo neural (DCTN) son una de las malformaciones con-
génitas más comunes que producen severa incapacidad. Su prevalencia general es de
1/1000 recién nacidos vivos. En Argentina es de 0,67/1000 nacidos vivos (ECLAM).
Ellos son secundarios a un cierre anormal del tubo neural que se produce entre la
tercera y cuarta semana de gestación resultando en defectos estructurales a lo largo
del neuroaxis desde la calota craneana hasta el sacro y frecuentemente produciendo
exposición del tejido nervioso.

Estros defectos se dividen en:

a) Los que afectan las estructuras craneanas (anencefalia y encefalocele).
b) Los de las estructuras de la columna (mielomeningocele o espina bífida).

Su etiología es diversa y abarca anomalías cromosómicas, enfermedades génicas y

entidades teratogénicas. Los DCTN más frecuentes son los aislados o no sindrómicos, de
herencia multifactorial, considerándose:

como principal factor ambiental, el ácido fólico, proveniente de la

ingesta alimentaria y/o de la suplementación vitamínica recibida por la
madre en los meses previos y durante el primer trimestre del embarazo y
p r o n a p 2 0 11 • m Ó d u l o 2 • c a p Í t u l o 3

como principal factor genético, la característica genética intrínseca del

embrión y de su madre respecto de la forma termolábil de la enzima
MTHFR, lo que afectaría el aprovechamiento del ácido fólico extrínseco.

De la interacción entre ambos factores surge el riesgo de aparición del defecto.

El camino metabólico del ácido fólico en el organismo humano es complejo. El

mismo desempeña dos funciones fisiológicas principales: es cofactor de las enzimas
necesarias para la síntesis de ADN y ARN y es requerido para la conversión de homocis-
teína en metionina. Cuando MTHFR funciona adecuadamente, el 5-metiltetrahidrofolato
puede ejercer efecto protector sobre un importante grupo de DCTN, los “folato-sensi-
bles” (50 a 70% de todos los DCTN) ; los cuales no serían determinados directamente
por la carencia primaria de folatos, sino más bien, por defectos de su metabolismo.

136
¿Por qué todas las mujeres deben tomar ácido fólico?

La mitad de todos los embarazos no son planeados.

Casi todas las mujeres en la Argentina consumen insuficientes niveles de ácido fólico con
su alimentación.

Fuentes de ácido fólico

Multivitamínicos con ácido fólico.

Cereales para el desayuno que digan fortificados en la caja.

Jugo de naranja.

Porotos, lentejas.

Verduras de hoja verde oscuro, como la espinaca.

Brócoli, espárragos.

Pastas, tortas y panes que digan enriquecidos o fortificados en la etiqueta.

Arroz y sémola de maíz.

Soja.

Paltas.

Crema de maní.

Sustancias que interfieren con la absorción del ácido fólico • deFectos conGÉnitos

Alcohol (cerveza, vino, bebidas blancas).

Tabaco.

Antiácidos y medicamentos contra las úlceras.

Algunos medicamentos anticoagulantes.

cristina Barreiro

137
 EjERCICIO DE INTEGRACIóN y CIERRE

Identifique verdadero o falso en los siguientes enunciados

1. Los defectos congénitos hacen una contribución importante a la mortalidad en la infancia, en nuestro país
constituyen la segunda causa de muerte después de las perinatológicas.

VF

2. durante el primer año de vida aproximadamente el 25% de todas las muertes son el resultado de una ano-
malía estructural mayor.

VF

3. Las causas de los defectos congénitos son genéticas.

VF

4. Las principales diferencias de las asociaciones con los síndromes son la falta de consistencia de las anomalías
de un individuo afectado a otro y la ausencia de una explicación satisfactoria subyacente.

VF

5. Las asociaciones, por lo general se cree que son de origen genético.

VF

6. en más del 50% de todas las anomalías congénitas no puede establecerse una causa clara.

VF

7. un defecto aislado puede ser clasificado como una malformación, una deformación, una displasia o una
disrupción.
p r o n a p 2 0 11 • m o d u l o 2 • c a p i t u l o 3

VF

8. Las anomalías múltiples pueden ser clasificadas como una secuencia, un síndrome o una asociación.

VF

9. Las enfermedades autosómicas recesivas son aquellas que se manifiestan cuando ambos alelos del par están
mutados es decir que se expresan en el homocigota.

VF

10. es necesario prevenir con ácido fólico los defectos del cierre del tubo neural porque casi todas las mujeres
en la argentina consumen insuficientes niveles de ácido fólico con su alimentación.

VF

138
 EjERCICIO DE INTEGRACIóN y CIERRE

Responda las siguientes consignas

1. defina el término defecto congénito.

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

2. de por lo menos tres ejemplos de cada uno de los siguientes defectos congénitos:

Variante de la normalidad: ..............................................................................................................................................

Anomalía menor: ..............................................................................................................................................................

Anomalía mayor: ...............................................................................................................................................................

3. describa los siguientes términos

s eyn iltaocst a n c i a m a t e r n a
Malformación: ...................................................................................................................................................................

Displasia: ............................................................................................................................................................................

Disrupción: .........................................................................................................................................................................

Deformación: .....................................................................................................................................................................

eG
Analice y resuelva las siguientes situaciones clínicas

oo
ocs i c nn
1. se presenta a la consulta marcela, de tres meses que presenta retraso de crecimiento y madurativo. nacida
i reon c•e d• e iFne Fc et c
de embarazo con hipertensión materna controlada con dieta.
Parto normal a término. Pn: 2.700 g. Llanto agudo y débil. aPGar: 4/8. Longitud corporal 48 cm (-2ds).
Perímetro cefálico: 32.5 cm (-2,3 ds). succión deficiente requiriendo sonda oro gástrica. alta a los 15 días
con buena evolución. Pesquisa neonatal normal.
La niña es producto del tercer embarazo, los dos primeros finalizaron en abortos espontáneos del primer
er

trimestre.
t amB. alrarw

al examen presenta hipotonía moderada.

a) ¿qué observa en las fotos 21, 22 y 23?

o iBsetri n

...............................................................................................................................................................
cr
r

...............................................................................................................................................................

139
 EjERCICIO DE INTEGRACIóN y CIERRE

Foto 21
p r o n a p 2 0 11 • m o d u l o 2 • c a p i t u l o 3

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

140
 Foto 23
Foto 22
EjERCICIO DE INTEGRACIóN y CIERRE

141
cr
r o iBsetri n
t amB. alrarw
eri reon c•e d• e iFne Fc et c
ocs i c
oonn
eGs eyn iltaocst a n c i a m a t e r n a
 EjERCICIO DE INTEGRACIóN y CIERRE

b) ¿qué estudios o interconsultas solicitaría?

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

2. concurre a la primera consulta, sally, una niña eutrófica, con pautas madurativas dentro límites normales
para la edad. es la primera hija de padres adolescentes, pareja inestable. al interrogatorio se registra la
ingesta de misoprostol (reprotox) en el primer trimestre como intento de interrupción del embarazo.
al examen físico minucioso y detallado ud. detecta:
boca: Frénulas aberrantes.
miembros, amputaciones en dígitos con sindactilias.
control de órganos internos normales.
ud. sospecha que se trata de una embriopatía por misoprostol.
p r o n a p 2 0 11 • m o d u l o 2 • c a p i t u l o 3

a) ¿cómo encuadraría los defectos congénitos de la niña dentro de las categorías: variante de la normalidad,
anomalías menores o anomalías mayores?

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

b) ¿Por su mecanismo, se trataría de una malformación, una disrupción, una secuencia o una displasia?

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................

142
concLusiones
Anomalías congénitas se observan al nacimiento en 1 de cada 40 recién nacidos.
Ellas son la causa del 20-25% de todas las muertes del período perinatal y de la infancia
hasta la edad de 10 años.

Un defecto aislado puede ser clasificado como una malformación, una deformación,
una displasia o una disrupción. Las anomalías múltiples pueden ser clasificadas como
una secuencia, un síndrome o una asociación.

Los defectos congénitos pueden ser causados por desbalance cromosómico, alteracio-
nes de gen único o de herencia mendeliana, herencia multifactorial o factores no gené-
ticos. La mayoría de las malformaciones, incluyendo cardiopatías congénitas y defectos
del cierre del tubo neural, muestran herencia multifactorial, mientras que la mayoría de
las displasias son por mutaciones de genes.

Muchas malformaciones congénitas, incluyendo fisura de labio-alveolo-palatina, car-

diopatías congénitas y defectos de cierre del tubo neural, muestran etiología heterogé-
nea, por lo tanto cuando se asesora a la familia del paciente, es muy importante esta-
blecer si estas malformaciones son aisladas o están asociadas a otras anomalías, debido
al diferente riesgo de repetición. Por ejemplo una fisura labio alveolo palatina, aislada
tiene un riesgo de repetición en hermanos de 3-7% variando si es uni o bilateral, este
riesgo puede ser menor del 1% si es de etiología cromosómica (trisomia 13 de novo), o
del 50% si es parte de una entidad autosómica dominante: por ej síndrome de van der
Woude (fisuras de labio/paladar con fositas labiales), si uno de los padres es afectado.

Muchos agentes ambientales han mostrado tener un efecto teratogénico, por lo

tanto, dentro de lo posible, hay que tratar de evitar la exposición a este tipo de agentes
durante el embarazo.

Lecturas recomendadas

• deFectos conGÉnitos
• Aase J. Diagnostic dysmorphology. Plenum, London.1990.
• Gorlin RJ, Cohen M, Raoul CM. Hennekam Syndromes of the head and neck Oxford University Press US, 2001.
• Hanson J W. 1997 Human teratology. En: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE (eds). Principles and practice of medical
genetics, 3rd edn. Churchill Livingstone, New York, pp. 697-724.
• Jones KL. Smith's recognizable patterns of human malformation. Saunders, Philadelphia. 6ta Edn. 2006.
• Spranger J, Benirschke K, Hall JG, et al. Errors of morphogenesis: concepts and terms. Recommendations of an interna-
tional working group. J Pediatr 1982;100:160-165.
• Stevenson RE, Hall JG. Human malformations and related anomalies. Oxford University Press, New York. 2006.
cristina Barreiro

143
 EjERCICIO DE INTEGRACIóN y CIERRE
ClAVE DE RESPuESTAS
Identifique verdadero o falso en los siguientes enunciados
1. verdadero.

2. verdadero.

3. Falso. Las causas de los defectos congénitos pueden ser genéticas, ambientales o mixtas. es probable que
factores genéticos estén involucrados en al menos el 50% de todas las anomalías estructurales.

4. verdadero.

5. Falso. Las asociaciones tiene una bajo riesgo de recurrencia y por lo general se cree que no son de origen
genético, aunque la causa generalmente es desconocida, pero en muchos casos se sospecha pueda ser de
origen vascular.

6. verdadero.

7. verdadero.

8. verdadero.

9. verdadero.

10. verdadero.

Responda las siguientes consignas

p r o n a p 2 0 11 • m o d u l o 2 • c a p i t u l o 3

1. un defecto congénito es todo tipo de anomalía funcional o estructural determinada en gran medida por
factores que intervienen antes del nacimiento. Las anomalías estructurales se denominan generalmente
defectos congénitos y las funcionales son los trastornos sensoriales y el retraso mental. el término congénito
implica presencia en el momento del nacimiento.

2. Variante de la normalidad: angiomas planos en la nuca, frente o párpados, tubérculo de darwin, fosita
sacra no profunda.

w Anomalía menor: epicantus. telecanto. Fosita o mamelón preauricular. Fosita labiales. Fosita sacra. Plie-
gues epicanticos. Pliegue palmar único. estenosis del conducto lagrimal. manchas de brushfield en el iris.
clinodactilia del 5º dedo. sindactilia entre el segundo y tercer dedo del pie. mamila supernumeraria. Hernia
umbilical. Hidrocele.

w Anomalía mayor: Hernia diafragmática. atresia de esófago. ano imperforado. extrofia de vejiga. Poliquis-
tosis renal. anencefalia. Hidrocefalia. tetralogía de Fallot.

144
 EjERCICIO DE INTEGRACIóN y CIERRE

3. Malformación. anormalidad por fallas en la estructura primordial en etapas tempranas del proceso de de-
sarrollo. un proceso embrionario/fetal de una región, órgano o sistema se detiene o se demora o toma una
dirección anormal.

w Displasia. organización o función celular anormal de un tejido que resulta clínicamente en aparentes cam-
bios estructurales. casi todas las displasias son causadas por mutaciones en genes mayores que involucran
a proteínas enzimáticas o estructurales. una característica de las displasias es que continúan actuando y los
efectos pueden empeorar.

w Disrupción. defecto estructural por destrucción o interferencia en el desarrollo de estructuras previamente

normales. Los factores que la producen pueden ser vasculares, físicos, enfermedades maternas, etc. en esta
categoría están los defectos producidos por teratógenos.

w Deformación. Forma o posición anormal de una parte del cuerpo causada por fuerzas mecánicas que distor-
sionan estructuras normales. Las más características son producidas por fuerzas mecánicas extrínsecas al feto.

Analice y resuelva las siguientes situaciones clínicas

1. Marcela. el examen físico no presenta alteraciones significativas exceptuando ciertas anomalías menores:
facies redondeada, pliegues epicánticos, hipertelorismo ocular, mentón pequeño.

s eyn iltaocst a n c i a m a t e r n a
w La presencia de dos o más anomalías menores, junto con el retardo madurativo y de crecimiento con micro-
cefalia (mayores) obliga a pesquisar otras alteraciones internas.

w Las características de la niña unidas al llanto agudo sugieren el diagnóstico de síndrome de Cri du Chat y
debe ser consultada con un servicio de genética para realizar estudio cromosómico y posterior asesoramiento
familiar.

eG
2. Sally. se trataría de anomalías mayores tanto que afecta la funcionalidad y la estructura de los miembros.

oo
ocs i c nn
w si es debido a la ingesta de un medicamento sería una disruPción.
cr
r o iBsetri n er
t amB. alrarw i reon c•e d• e iFne Fc et c

145