UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTÍN DE AREQUIPA

ESCUELA PROFESIONAL DE FÍSICA

FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y FORMALES

“TEORIA DEL FUNCIONAL DE LA DENSIDAD Y DINÁMICA MOLECULAR DE

MECÁNICA CUÁNTICA EN EL MODELADO DE LA INTERACCIÓN ENTRE
TRIPANOTIONA REDUCTASA DE TRIPANOSOMA CRUZY Y LAS
SESQUITERPENLACTONAS DE AMBROSIA ARBORESCENS MILLER COMO
CANDIDATAS MOLECULARES PARA LA CURA DEL MAL DE CHAGAS”

ROLANDO MOISÉS PERCA GONZALES

Asesor:

AREQUIPA-PERÚ
2020
INFORMACION GENERAL

1. TITULO DEL PROYECTO DE TESIS

TEORIA DEL FUNCIONAL DE LA DENSIDAD Y DINÁMICA MOLECULAR DE

MECÁNICA CUÁNTICA EN EL MODELADO DE LA INTERACCIÓN ENTRE
TRIPANOTIONA REDUCTASA DE TRIPANOSOMA CRUZY Y LAS
SESQUITERPENLACTONAS DE AMBROSIA ARBORESCENS MILLER COMO
CANDIDATAS MOLECULARES PARA LA CURA DEL MAL DE CHAGAS

2. MODALIDAD DE TESIS
Teórica
3. AREA ACADEMICA
Ingenierías
4. AREA DE CONOCIMIENTO

AREA OCDE: Física Atómica, Molecular Mecánica Cuántica y Química

5. LOCALIZACION DEL PROYECTO

Perú-Arequipa
6. PALABRAS CLAVE
Sesquiterpenlactonas, tripanotiona reductasa, ambrosia arborescens miller, teoría del funcional
de la densidad, dinámica molecular, docking.

7. EJECUTOR DEL PROYECTO

Tesista: Mg. Rolando Moisés Perca Gonzales

8. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Varios artículos han sido publicados, acerca del efecto citostático y citotóxico, propiedades
anti neoplásicas, efectos anti-inflamatorios y actividad antibacterial de varias
sesquieterpenlactonas de diferentes especies vegetales [1], [2].
En años recientes las sesquiterpenlactonas, principalmente aquellas de especies vegetales, han
sido sometidas a intensas investigaciones con el objetivo de establecer sus propiedades
químicas y taxonómicas [3], [4], así como también, fundamentalmente, su actividad biológica
[5], [6]. Estos estudios han sido realizados tanto en forma teórica como experimental, de
forma teórica bajo modelos de simulación; por un lado, determinando características de
reactividad utilizando la Teoría del funcional de la densidad (DFT), [13], …, [22] y también
 considerando las posibilidades de docking molecular con la estructura protéica, amplios
estudios actualizados se han realizado al respecto, [23], …, [31].
En este trabajo se plantea como primer punto dilucidar las características espectrales de rayos
X y RMN de una sequiterpenlactona aislada por procesos físico químicos de separación [7],
presente en la Ambrosia arborescens Miller (comúnmente llamado MARCCO); como medida
de validación experimental del proyecto. Luego, se realizará un estudio teórico (de mayor
extensión en nuestro trabajo) de un grupo de sesquiterpenlactonas de esta especie [7], [8] en
unión molecular con una proteína propia del agente infeccioso del Tripanosoma Cruzy
denominada Tripanotiona reductasa. Así se pretende determinar teóricamente las propiedades
fisicoquímicas de este docking molecular comprendiendo a nivel molecular, la actividad
biológica de sesquiterpenlactonas provenientes de Ambrosia Arborescens Miller.

9. HIPÓTESIS
Conociendo la estructura molecular de sesquiterpenlactonas de Ambrosia arborescens Miller y
la proteína tripanotiona reductasa de Tripanosoma Cruzy, es posible dilucidar teóricamente la
actividad biológica de estas sesquiterpenlactonas como agentes antibacteriales, utilizando
técnicas de la teoría del funcional de la densidad electrónica (DFT) y dinámica molecular
(DM) de Mecánica Cuántica y Clásica.

10. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN

Objetivo General:
Mediante modelado teórico molecular, utilizando la teoría del funcional de la densidad
electrónica y dinámica molecular de la Mecánica Cuántica y Mecánica Clásica, dilucidar
la interacción enzima-ligando (docking) entre la tripanotiona reductasa de tripanosoma
cruzy y sesquiterpenlactonas de ambrosia arborescens miller.

Objetivos Específicos:
- Realizar la separación y cristalización de una sesquiterpenlactona de Ambrosia
arborescens Miller con técnicas establecidas en bibliografía [7].
- Obtener e interpretar la estructura cristalográfica por RX de una sesequiterpenlactona de
Ambrosia arborescens Miller
- Obtener e interpretar la estructura molecular por RMN de una sesequiterpenlactona de
Ambrosia arborescens Miller
- Hacer un estudio de técnicas de química computacional para entender los métodos
utilizados en DFT y Dinámica Molecular de la Mecánica Cuántica y Clásica aplicados a
Química Teórica.
- Mediante técnicas de modelado molecular por DFT determinar las características de
reactividad de las sesquiterpenlactonas de Ambrosia arborescens Miller
- Mediante técnicas de dinámica molecular realizar el docking teórico molecular de
sesquiterpenlactonas de ambrosia arborescens Miller y Tripanotiona reductasa.

11. IMPORTANCIA DEL PROBLEMA

Las sesquiterpenlactonas conforman un grupo numéricamente importante de sustancias
evocadas bajo el nombre de principios amargos; encontradas fundamentalmente en la familia
 Asteraceae (notablemente en géneros Artemisia y ambrosia), de allí que su distribución
permite ser aplicada a problemas taxonómicos especialmente en los géneros nombrados [8].
Además, la importancia biológica de estos constituyentes químicos es posible deducirla de su
aplicación en la quimiotaxonomía junto con la actividad fitotóxica, antiviral, antifúngica,
alergénica y antitumoral [5].
Estas características de las sesquiterpenlactonas provocan interés en el estudio de su
estructura y posterior entendimiento de su actividad biológica y de singular importancia en el
análisis de hierbas de nuestra región, que han demostrado riqueza de sesquiterpenlactonas en
su composición.
Por otro lado, en la actualidad la enfermedad de Chagas presenta un escenario en el que se
estima que el número de infectados supera los 10 millones de personas. El tratamiento actual
no es del todo eficaz en países endémicos como el Perú especialmente porque los principales
fármacos (benznidazol y nifurtimox) utilizados presentan importantes efectos secundarios
negativos, [9].
Ante este problema con el mal de Chagas, es factible el uso de otros fármacos alternativos,
naturales y de bajos efectos secundarios, la posibilidad de utilizar sesquiterpenlactonas
provenientes de Ambrosia Arborsecens Miller ante esta enfermedad ha sido explorada
inicialmente [7]. Sin embargo, es necesario realizar pruebas más detalladas, teóricamente
este trabajo es posible, de aquí surge la idea de realizar los estudios teóricos de las
propiedades físico químicas de la unión molecular entre sesquiterpenlactonas de ambrosia
arborsecens miller y centros activos de proteínas, como tripanotiona reductasa, de
Tripanosoma Cruzy para dilucidar las características anti bacterianas de estas
sesquiterpenlactonas.

12. ANTECEDENTES DEL PROBLEMA

Las sesquiterpenlactonas son constituyentes característicos de plantas de la familia de las
compuestas, aunque se han encontrado en otras plantas de familias como magnoliáceas,
umbelíferas y lauráceas. Hasta 1983 se habían reportado unas 1.000 sesquiterpenlactonas
naturales [10], actualmente éste número supera las 10.000 [11], se las encuentra
generalmente en hojas y partes floridas.
A las sesquiterpeno lactonas se han asociado actividades biológicas tales como: acción
citotóxica, antiinflamatoria, antitumoral, antibacterial, antidermatitits en humanos, venenosa,
insecticida, antimicótica, inhibidores del crecimiento de las plantas, etc. [1-4].
Entre los países de amplia agrobiodiversidad, el Perú es uno de los más importantes en el
mundo, por poseer el 10% de la flora mundial y ostentar el primer lugar en recursos
energéticos de plantas domesticadas con 182 especies; de usos conocidos 4400 entre ellos,
1200 alimenticias y 1408 medicinales [12].
Una hierba que crece en las laderas y linderos de las chacras de nuestros andes es el
MARCO, conocida por su denominación científica como Ambrosia arborescens Miller, es
un arbusto silvestre o cultivado que alcanza hasta 2 m. de altura, con flores en racimos de color
verde, muy utilizada en estas regiones para: reumatismo, dolor de dientes, parasitismo intestinal,
fines diuréticos, etc. [7].
Actualmente se ha hecho estudios de esta hierba, llegando a su composición química y
comprobando su composición rica en sesquiterpenlactonas, estudios primarios en RMN han
permitido dilucidar la estructura de 12 sesquiterpeno lactonas [8]. Esto nos apertura la
motivación a seguir realizando estudios no sólo de tipo estructural tanto cristalográfica por RX
 como espectral por RMN, sino fundamentalmente dilucidar la dinámica de su actividad
biológica, mediante técnicas computacionales de físicoquímica teórica, en nuestro caso
utilizando la teoría de DFT.

13. MARCO TEÓRICO

13.1 Marco Conceptual

 Espécimen Biológico para Estudio

Se tiene la siguiente posición taxonómica, validada por el Herbario San Marcos (USM)
del Museo de Historia Natural de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos, bajo la
jefatura de la Dra. Betty Millán Salazar, bajo constancia N° 212-USM-2012, determinado
por Severo Baldeón M.

o DIVISIÓN: MAGNOLIOPHYTA
 CLASE: MAGNOLIOPSIDA
 SUB CLASE: ASTERIDAE
o ORDEN: ASTERALES
 FAMILIA: ASTERACEAE
 GENERO: Ambrosia
o ESPECIE: Ambrosia arborescens
Miller

Nombre vulgar: “Marco”

 Fig. 1 Fotografía de Ambrosia Arborescens Miller en el Distrito de Chiguata de la
Ciudad de Arequipa, lugar de extracción.

 Lactonas Sesquiterpénicas aisladas de Ambrosia Arborescens Miller

Seis compuestos nuevos, eudesm-11 (13)-en-4b, 9b-diol, 15R,16-dihidroxi-3-
oxoisopimar-9 (11)-eno, 15S,16-dihidroxi- 3-oxoisopimar-9 (11)-eno, 1a-hidroxi-7-oxo-
iso-anhydrooplopanone, 10a-hidroxi-11,13-dihidro- 5-epi-psilostachyin y 4b-
hydroxypseudoguaian-12,6-olido 4-OBD-glucopiranósido, junto con 12 sesquiterpenos
conocidos, se aislaron de las hojas de Ambrosia arborescens (De Leo,2010, [8]),
observar Fig. 2.
 Fig. 2 Sesquiterpenlactonas aisladas de Ambrosia Arborescens Miller, [8]

 Simulación: DFT

La simulación computacional de la interacción enzima ligando por mecánica molecular

permite plantear una alternativa frente a la búsqueda de aplicaciones biológicas de
algunos productos naturales con posible efecto terapéutico gracias al estudio de la relación
estructura actividad que plantea esta investigación y la viabilidad de un tipo de reacción.
La teoría del funcional de la densidad es un procedimiento computacional de cálculo
elemental de máximos y mínimos de funciones reales de una variable, que se presenta
como alternativa para la solución de la ecuación de Schrödinger, en el que el parámetro a
optimizar es el funcional que relaciona la distribución probabilística de los electrones con
la energía de un sistema. Los métodos de DFT proceden de la mecánica cuántica,
concretamente del modelo Thomas-Fermi-Dirac (1920) y el trabajo fundamental de Slater
(1950).
Algunos cálculos que se pueden realizar en DFT, importantes en nuestro estudio de
interacción proteína-ligando son:
- Optimización de geometría molecular
- Mapas del potencial electrostático molecular
- Cálculo de minimización de energía
- Gráfico de propiedades moleculares
- Cálculos de energías HOMO y LUMO
- Simulación de anclaje proteína-ligando.

14. MATERIAL Y METODOLOGÍA A UTILIZAR

Este estudio será desarrollado haciendo efecto la siguiente metodología:
 - Revisión bibliográfica teórica y técnica
- Familiarización con el software a utilizar
- Recolección y preparación de muestras
- Determinación espectral por Rayos X
- Determinación espectral por RMN
- Simulación teórica para determinación de actividad biológica
- Interpretación de resultados teóricos
- Redacción del informe final
- Revisión y elaboración del informe final.

14.1 Equipos, Materiales y Reactivos

Equipo IR -FIT.
Balanza analítica, marca Sartorius, precisión 0,1 mg.
Equipo de Cromatografia de mediana presión columna de silicagel
Estufa por convección natural, Ecocell 55R, rango de temperatura ambiente + 5 º C a 250 º
C, volumen 55 lts
Hexano HPLC LICHROSOLV Marca Merck, 2,5 L
Etilo Acetato P.A. Marca Merck, 2,5 L
Silicagel 60 (0,063-0,200 mm) para cromatografía en columna (70-230 mesh ASTM)
Marca Merck. 1Kg
Silicagel 60 F254, 25 cromatofolios AL TLC 20x20 cm Marca Merck
Equipo de Difracción de Rayos X
Equipos de Resonancia Magnética Nuclear
Computadora con conexión a internet
Software para docking molecular: deMon2k
Software graficador molecular: Sinapsis
Impresora
Papel
Toner de tinta para impresora

14.2 Muestra
MARCO (Ambrosia arborescens Miller)
Procedente del distrito de Chiguata de Arequipa

14.3 Tratamiento de Datos

Los resultados de separación serán sometidos a espectroscopía de Rayos X y RMN,
interpretando posteriormente los espectros correspondientes y finalmente determinando la
estructura química de la sesquiterpenlactona resultante.
Los resultados experimentales, así como también los resultados bibliográficos de [7] y [8]
serán sometidos a cálculos computacionales mediante DFT y DM para obtener el docking
de mayor estabilidad con la proteína tripanotiona reductasa de Tripanosoma Cruzy, para
 posteriormente determinar las características físico químicas de tales uniones y reconocer la
bioactividad de los metabolitos secundarios de Ambrosia Arborescens Miller.
14.4 Lugar de Trabajo
Laboratorio 208 de Química orgánica del pabellón de Química
Centro de Cómputo de Física Teórica en los Hexágonos de Física.

15. APLICACIÓN
Evaluación de moléculas inhibidoras de TR, provenientes de Ambrosia Arborescens Miller para
tratar el mal de Chagas

16. PRESUPUESTO
Mes de
planificac Descripción del Rubro o Total
Rubro o Actividad
ión del Actividad Unid. Cant. S /.
gasto
Compra ó arrendamiento de
equipos, instrumentos y
software de investigación.
Equipo de laboratorio Lámpara UV 254 nm 550 01 550
Materiales e insumos de
investigación.

Columnas cromatograficas 430

Material de laboratorio mL, largo 60 cm, diámetro 30 236,0 01 236,0
mm, llave PTFE . Marca Lenz
Frasco revelador 235,0 01 235,0
Hexano HPLC LICHROSOLV 928,20 01 928,20
Reactivos
Marca Merck, 2,5 L
Etilo Acetato P.A. Marca Merck, 309,50 01 309,50
2,5 L
 Silicagel 60 (0,063-0,200 mm) 445,30 01 445,30
para cromatografía en columna
(70-230 mesh ASTM) Marca
Merck. 1Kg
Silicagel 60 F254, 25 440,30 01 440,30
cromatofolios AL TLC 20x20 cm cjas.
Marca Merck
Para toma de muestra
Consumibles fotográficos y de 100,00 100,00
procesamiento y trabajo de
video
laboratorio
Contratación de servicios
técnicos y de apoyo.
Análisis espectroscópico RMN Vario
Análisis de laboratorio H, RMN C, 2000,0 s 3000,00
EM
Análisis espectroscópico Rayos
Análisis de laboratorio
X
Traslado de equipo Salidas de campo 100 3 300
100,00 100,00
Recolección de muestras toma de muestra

Adquisición de información
y suscripción
Compra de libros
Software Suscripción: deMon2k y Sinapsis 500,00
500,00 500,00
Publicaciones e Impresiones Informes final copias, empastado

Documentos y servicios de
Papers 500,00 500,00
información
Otros* Imprevistos 1000,0 1000,00
Adquisición de Sofware
Compra de software en DFT GAUSSIAN y GAUSSVIEW 10000 12000
 Compra de software en
MOE 10000 14000
Dinámica Molecular
Capacitación Capacitación en los software 835,37 835,7
TOTAL 30000

17. FINANCIAMIENTO
Propio.

18. CRONOGRAMA DE EJECUCIÓN

La investigación se realizará en el transcurso de 24 meses (2 años, programados en el cronograma

por bimestres).

Primer Año Segundo Año

Actividades/Tareas
(por bimestres) (por bimestres)
Revisión bibliográfica teórica y X X X
técnica
Familiarización con el software a X X X X
utilizar
Recolección y preparación de X X
muestras

Determinación espectral por Rayos X X X X

X X X
Determinación espectral por RMN

Simulación para determinación de X X X X X

actividad biológica
X X
Interpretación de resultados

X X X
Redacción del informe

Revisión y elaboración del informe X X X

final
19. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1] Georg Thieme Verlag KG Stuttgart, “Natural Products for the Treatment of Type 2 Diabetes
Mellitus, Planta Med; 81(12/13): 975-994, 2015.

[2] Mi-Ran Cha, Yeon Hee Choi, and et.al., “New Guaiane Sesquiterpene Lactones from Ixeris
dentata”, Planta Med 2011; 77(4): 380-382

[3] Dae Yong Kim and Bu Young Choi, “Costunolide—A Bioactive Sesquiterpene Lactone with
Diverse Therapeutic Potential”, Int. J. Mol. Sci., 20(12), 2926, 2019
[4] Youssef Rouphael, Jamila Bernard, and et. al “Phenolic Compounds and Sesquterpene
Lactones Profile in Leaves of Nineteen Artichoke Cultivars”, J. Agric. Food Chem, 64, 45, 8540-
8548, 2016

[5] Evy Paulsen, “Systemic allergic dermatitis caused by sesquiterpene lactones”, Contact
Dermatitis, Volume76, Issue1, Pages 1-10, January 2017

[6] Orofino Kreuger, Maria Regina; Grootjans, Sasker, Biavatti, Maique W. Vandenabeele, Peter;
D’Herde, Katharina, “Sesquiterpene lactones as drugs with multiple targets in cancer treatment:
focus on parthenolide”, Anti-Cancer Drugs: October - Volume 23 - Issue 9 - p 883–896, 2012

[7] T. Cano de Terrones, “Extracción, separación, caracterización y evaluación de la actividad

tripanocida de los metabolitos secundarios obtenidos de Ambrosía arborsecens Miller”, Tesis
para optar el grado de doctor, Arequipa Perú, UNSA, 2005

[8] M. de Leo, M. Vera Saltos, “Sesquiterpenes and diterpenes from ambrosia arborescens”,
Phytochemistry, 71; 804-809, 2010

[9] Laura Murcia, Bartolomé Carrilero, Daniel Saura, M. Asunción Iborra, Manuel Segovia,
“Diagnosis and treatment of Chagas disease”, Volume 31, Supplement 1, Pages 26-34, 2013.

[10] Sarada D.Tetali, “Terpenes and isoprenoids: a wealth of compounds for global use”, Planta,
Volume 249, Issue 1, pp 1–8, January 2019

[11] R. Urrunaga Soria, “Conservación in situ de la agrobiodiversidad andino-amazónica,

conocimientos, prácticas e innovaciones asociadas a los parientes silvestres”, Proyecto
conservación in sity de cultivos nativos y sus parientes silvestres, Perú, 1998

[12] J. Mantilla, O. Olazábal, “Pachamama Hampi Qhoranchiskuna”, Instituto de ecología y

plantas medicinales, Perú, 2008

[13] Juan Frau1, Norma Flores-Holguín, Daniel Glossman-Mitnik, “Conceptual Density

Functional Theory Study of the Chemical Reactivity Properties and Bioactivity Scores of the
Leu-Enkephalin Opioid Peptide Neurotransmitter”, Computational Molecular Bioscience,
Volume 9, 13-26, 2019
[14] D. Yu, T. Stuyver, C. Rong, M. Alonso, T. Lu, F. De Proft, P. Geerlings and S. Liu “Global
and Local Aromaticity of Acenes from the Information-Theoretic Approach in Density
Functional Reactivity Theory”, Phys. Chem. Chem. Phys., 2019

[15] Marco Franco-Pérez, Paul W. Ayers, José L. Gázquez, and Alberto Vela, “Local and linear
chemical reactivity response functions at finite temperature in density functional theory”, The
Journal of Chemical Physics, December 2015

[16] Wenjie Wu, Zemin Wu, Chunying Rong, Tian Lu, Ying Huang, and Shubin Liu,
“Computational Study of Chemical Reactivity using Information Theoretic Quantities from
Density Functional Reactivity Theory for Electrophilic Aromatic Substitution Reactions”, J.
Phys. Chem. Jun 2015

[17] Michael G. Medvedev, Ivan S. Bushmarinov, Jianwei Sun, John P. Perdew, Konstantin A.
Lyssenko1, “Density functional theory is straying from the path toward the exact functional”,
Science 355, 49–52, 2017

[18] Norma Flores-Holguína, Juan Fraub, Daniel Glossman-Mitnik, “Chemical reactivity and
bioactivity properties of the Phallotoxin family of fungal peptides based on Conceptual
Peptidology and DFT study”, Heliyon 5, 2019

[19] Shubin Liu, “Identity for Kullback-Leibler divergence in density functional reactivity
theory”, J. Chem. Phys. 151, 141103, 2019

[20] José L. Gázquez, Marco Franco-Pérez, Paul W. Ayers, Alberto Vela, “Temperature-
dependent approach to chemical reactivity concepts in density functional theory”, Int J Quantum
Chem. 2019.

[21] Norma Flores-Holguín, Juan Frau, Daniel Glossman-Mitnik, “A comparison of Conceptual

DFT and Molecular Electron Density Theory (MEDT) descriptors of local chemical reactivity
properties: Oxytocin and Vasopressin peptide hormones as test cases”, MOJ Bioorganic &
Organic Chemistry, Volume 3 Issue 2, 2019

[22] Yuchuan Feng, Nana Wang, Xin Guo, “Density functional theory study on improved
reactivity of alkali-doped Fe2O3 oxygen carriers for chemical looping hydrogen production”,
Fuel 236, 2019

[23] Yuan Yuan, Zongyue Hu, Minyue Bao, Rong Sun, Xin Long, Li Long, Jianzong Li,
Chuanfang Wu & Jinku Bao, “Screening of Novel Histone Deacetylase 7 Inhibitors through
Molecular Docking Followed by a Combination of Molecular Dynamics Simulations and Ligand-
Based Approach”, Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 2018

[24] Derek R. Boyd,a, Narain D. Sharma,a Ian N. Brannigan, Christopher J. McGivern, Peter
Nockemann, Paul J. Stevenson, Colin McRoberts, Patrick Hoering, and Christopher C. R. Allen,
“Cis-Dihydroxylation of Tricyclic Arenes and Heteroarenes Catalyzed by Toluene Dioxygenase:
A Molecular Docking Study and Experimental Validation”, Adv. Synth. Catal. 2019
[25] Anam Beg, Faez Iqbal Khan, Kevin A. Lobb, Asimul Islam, Faizan Ahmad & Md. Imtaiyaz
Hassan, “High throughput screening, docking, and molecular dynamics studies to identify
potential inhibitors of human calcium/calmodulindependent protein kinase IV”, Journal of
Biomolecular Structure and Dynamics, 2018

[26] Abid Ali, Divya Gupta, Gaurava Srivastava, Ashok sharma & Asad U. Khan, “Molecular
and computational approaches to understand resistance of New Delhi metallo β-lactamase
variants (NDM-1, NDM-4, NDM-5, NDM-6, NDM-7)-producing strains against Carbapenems”,
Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 2019

[27] Thomas Gaillard, “Evaluation of AutoDock and AutoDock Vina on the CASF-2013
benchmark”, Journal of Chemical Information and Modeling, 2018

[28] Fereshteh Shiri, Somayeh Pirhadi & Jahan B. Ghasemi, “Dynamic structure based
pharmacophore modeling of the Acetylcholinesterase reveals several potential inhibitors”,
Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 2018

[29] Pablo Felipe Leonhart, Eduardo Spieler, Rodrigo Ligabue-Braun, Marcio Dorn, “A biased
random key genetic algorithm for the protein–ligand docking Problema”, Springer-Verlag GmbH
Germany, part of Springer Nature 2018

[30] Seyed Mahdi Sadati, Nematollah Gheibi, Saeed Ranjbar and Mohammad Sadegh
Hashemzadeh1, “Docking study of flavonoid derivatives as potent inhibitors of influenza H1N1
virus neuraminidase, Biomedical reports, 10: 33-38, 2019

[31] Kazeem O. Sulaiman, Temitope U. Kolapo, Abdulmujeeb T. Onawole, Ataul Islam, Rukayat
O. Adegoke & Suaibu O. Badmus, “Molecular dynamics and combined docking studies for the
identification of Zaire Ebola Virus inhibitors”, Journal of Biomolecular Structure and Dynamics,
2018

Arequipa Diciembre del 2020

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Mg. Rolando Perca Gonzales