DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

DE LA MIOCARDITIS AGUDA EN PEDIATRÍA

Ferran Gran Ipiña

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 UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA

FACULTAT DE MEDICINA

DEPARTAMENT DE PEDIATRIA, OBSTETRÍCIA, GINECOLOGIA I DE MEDICINA

PREVENTIVA I SALUT PÚBLICA

Doctorat en Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia

TESI DOCTORAL

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA MIOCARDITIS AGUDA EN PEDIATRÍA

Tesi per optar al grau de Doctor en Medicina

Doctorand: Ferran Gran Ipiña

Directors:

Dimpna C. Albert Brotons

Ferran Rosés i Noguer

Tutor:

Antonio Moreno Galdó

2019
Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 2

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

AGRADECIMIENTOS

-A mis directores y a mi tutor, Dimpna, Ferran y Antonio, que con su paciencia,

dedicación, conocimientos y ánimos han hecho posible este trabajo.

-A mis compañeros y amigos del Hospital Vall d´Hebrón que han participado en la

atención de estos pacientes y en la elaboración de un protocolo diagnóstico y

terapéutico. Que sus conocimientos y su humanidad sigan sirviendo de ejemplo a todos

los médicos que se forman y aprenden con ellos.

-A Maria por su interés, apoyo y dedicación en el estudio de la miocarditis aguda. Espero

seguir compartiendo contigo éxitos profesionales y una gran amistad.

-A mis compañeros y amigos de Cardiología Pediátrica, por su comprensión y apoyo

durante todo este tiempo.

-A mis padres y hermana por TODO.

-A Anna, por su generosidad, bondad y comprensión. Por estar a mi lado todo este

tiempo y hacer que su ejemplo me sirva de inspiración.

- A Noam y Maria por existir.

-A mis amigos. Con vosotros he compartido momentos únicos y espero seguir

haciéndolo el resto de mi vida. Vuestra amistad es uno de los grandes alicientes de la

vida.

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TABLA DE CONTENIDOS
1 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................ 9

1.1 ASPECTOS GENERALES ................................................................................................................... 9

1.2 MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS ......................................................................................................... 11

1.3 DIAGNÓSTICO................................................................................................................................... 15

1.3.1 Electrocardiograma: ........................................................................................................... 16

1.3.2 Ecocardiograma:................................................................................................................. 16

1.3.3 Marcadores de lesión miocárdica: ...................................................................................... 17

1.3.4 Estudios microbiológicos: ................................................................................................... 17

1.3.5 Cardiorresonancia magnética:............................................................................................ 18

1.4 EVOLUCIÓN...................................................................................................................................... 19

1.5 TRATAMIENTO .................................................................................................................................. 20

1.5.1 Tratamiento convencional y medidas de soporte: .............................................................. 20

1.5.2 Tratamiento inmunosupresor: ............................................................................................ 22

1.5.3 Tratamiento inmunomodulador: ........................................................................................ 23

1.5.4 Tratamiento antibiótico y antiviral: .................................................................................... 24

2 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .............................................................................................................. 33

2.1 HIPÓTESIS PRINCIPAL ................................................................................................................... 33

2.2 HIPÓTESIS SECUNDARIAS..................................................................................................................... 33

2.3 OBJETIVOS .................................................................................................................................... 34

3 MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................................... 35

3.1 SELECCIÓN DE PACIENTES ............................................................................................................ 35

3.2 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ........................................................................................................... 35

3.2.1 Analítica general: ................................................................................................................ 36

3.2.2 Electrocardiograma: ........................................................................................................... 36

3.2.3 Ecocardiograma:................................................................................................................. 37

3.2.4 Determinación de PCR y hemocultivo: ................................................................................ 39

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3.2.5 Cardiorresonancia magnética:............................................................................................ 40

3.2.6 Biopsia endomiocárdica:..................................................................................................... 40

3.3 TRATAMIENTO ............................................................................................................................. 43

3.4 BASE DE DATOS Y ANALÍSIS ESTADÍSTICO ..................................................................................... 46

3.4.1 Diseño de la base de datos y recojida de información:....................................................... 46

3.4.2 Selección de variables para el análisis de factores de riesgo .............................................. 46

3.4.3 Análisis estadístico:............................................................................................................. 48

4 RESULTADOS .............................................................................................................................. 51

4.1 DESCRIPCIÓN DE RESULTADOS DEMOGRÁFICOS Y CLÍNICOS ....................................................... 51

4.2 EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS ......................................................................................... 56

4.2.1 Analítica: ............................................................................................................................. 56

4.2.2 Electrocardiograma: ........................................................................................................... 62

4.2.3 Ecocardiograma:................................................................................................................. 63

4.2.4 PCR: ..................................................................................................................................... 66

4.2.5 Cardiorresonancia magnética:............................................................................................ 70

4.2.6 Biopsia endomiocárdica y estudio inmunohistoquímico: ................................................... 71

Análisis comparativo de los resultados histológicos entre pacientes con miocarditis y un grupo

control con miocardiopatías no inflamatorias: ............................................................................... 72

4.3 TRATAMIENTO ............................................................................................................................. 74

4.4 EVOLUCIÓN...................................................................................................................................... 78

4.4.1 Presentación clínica: ........................................................................................................... 79

4.4.2 Analítica: ............................................................................................................................. 80

4.4.3 Electrocardiograma: ........................................................................................................... 80

4.4.4 Ecocardiografía:.................................................................................................................. 81

4.4.5 PCR vírica: ........................................................................................................................... 82

4.4.6 Cardiorresonancia magnética:............................................................................................ 82

4.4.7 Tratamiento: ....................................................................................................................... 83

4.5 ANÁLISIS MULTIVARIABLE ............................................................................................................ 86

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4.5.1 Análisis multivariable sobre la evolución clínica a largo plazo de los pacientes................. 86

4.5.2 Análisis multivariable sobre la necesidad de asistencia ventricular al debut. .................... 88

5 DISCUSIÓN .................................................................................................................................. 91

5.1 ANALÍTICA: ...................................................................................................................................... 92

5.2 ELECTROCARDIOGRAMA: .................................................................................................................... 93

5.3 ECOCARDIOGRAFÍA: ........................................................................................................................... 94

5.4 PCR: .............................................................................................................................................. 96

5.5 CARDIORRESONANCIA MAGNÉTICA: .................................................................................................... 100

5.6 BIOPSIA ENDOMIOCÁRDICA Y ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO: ............................................................... 102

5.7 TRATAMIENTO: ............................................................................................................................... 107

6 CONCLUSIONES......................................................................................................................... 115

7 BIBILIOGRAFÍA .......................................................................................................................... 117

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1 INTRODUCCIÓN

1.1 ASPECTOS GENERALES

La miocarditis aguda es una enfermedad inflamatoria del miocardio que puede ser

secundaria a diferentes etiologías (figura 1), siendo la más frecuente las infecciones

víricas. En las primeras series descritas, el principal agente etiológico era el enterovirus

(principalmente el serotipo coxackie B3) y en segundo lugar el adenovirus. En las series

más recientes, los virus más frecuentemente implicados son el el parvovirus B19 (PVB19)

y el herpes 6 (HHV6)1-3. Desde el punto de vista clínico, la forma clásica de presentación

es un cuadro de insuficiencia cardíaca. Es frecuente el antecedente de un cuadro viral

los días o semanas previos. En otras ocasiones la miocarditis puede cursar de forma

paucisintomática, presentarse con arritmias, dolor precordial intenso o de forma

fulminante con un cuadro de shock cardiogénico o muerte súbita1-3. Su gran variabilidad

clínica, el hecho de que muchos pacientes presenten un cuadro paucisintomático y la no

realización de una biopsia endomiocárdica (BEM) de forma sistemática, hace que su

incidencia sea difícil de determinar. La mayoría de los estudios estiman una incidencia

que oscila entre el 0.1 y el 5.6% en la población pediátrica4. En una serie de atletas

jóvenes con muerte súbita, la miocarditis fue la causa de la muerte en el 9%5.

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Figura 1. Etiología de la miocarditis aguda.

Imagen obtenida de F. Dominguez et al. Rev Esp Cardiol 2016;69(2):178–187.

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1.2 MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS

Uno de los aspectos que ha despertado un mayor interés es el hecho de que ante una

infección vírica, algunos individuos desarrollen una miocarditis y otros no. La mayor

susceptibilidad que presentan algunos sujetos no parece ser debida a una inmunidad

deficiente ni asociarse a una mayor predisposición a presentar otro tipo de infecciones.

Factores conocidos y otros por conocer explicarían las diferencias entre individuos. En

la miocarditis por enterovirus y adenovirus, uno de los factores predisponentes es la

presencia de una mayor densidad de cofactores necesarios para la adhesión del virus al

sarcolema (el cofactor DAF, Decay Accelerating Factor), así como un mayor número de

receptores virales necesarios para la internalización del virus en la célula (CAR, Coxackie

Adenoviral Receptor)6. El CAR es una proteína transmembrana necesaria para mantener

la unión intercelular. Estudios en ratones manipulados genéticamente muestran que en

ausencia de dicha proteína, el ratón es resistente a desarrollar miocarditis por coxackie7.

Los tejidos con mayor densidad de dichos receptores son el corazón, el páncreas, el

cerebro, los testes y la próstata, datos que son consistentes con el patrón de tropismo

del coxackie B. Además, la máxima expresión de CAR tiene lugar en el periodo neonatal

y el número de receptores disminuye con la edad. Este hecho explicaría en parte, que la

miocarditis aguda sea una enfermedad que afecta principalmente a niños y adultos

jóvenes, y que los lactantes menores de 6 meses sean el grupo que presenta una mayor

susceptibilidad. Además del CAR, otras proteínas intracelulares implicadas en la

internalización y replicación del virus en el interior de la célula juegan un papel

importante en el desarrollo de la enfermedad7. En el caso del PVB19 y el HHV6, el

mecanismo etiopatogénico difiere de lo anteriomente descrito. Estos virus infectan a las

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células endoteliales y no al miocito y la entrada en la célula se produce a través de su

unión a una estructura de superfície conocida como antígeno p8. En general, la mayor

parte del conocimiento sobre las distintas fases de la enfermedad se ha obtenido a

través de modelos experimentales de miocarditis, con inoculación intraperitoneal de

virus coxackie en ratones7:

1. En la fase inicial o de viremia, el virus pasa al sistema circulatorio a través de la

vía respiratoria o digestiva, y desde el torrente sanguíneo alcanzaría los tejidos

por los que tiene un mayor tropismo. Durante esta fase (entre los días 0 y 4) es

cuando existe una mayor tasa de replicación viral tanto en sangre como en

miocardio.

2. En una segunda fase se inicia una respuesta inflamatoria. Los niveles de varias

citoquinas, de factor de necrosis tumoral y de interferón (IFN) se elevan antes de

la aparición de las células del sistema inmune, lo que indica que dichas sustancias

son producidas a nivel local por las células infectadas. Tras la infección, el

mecanismo de lesión tisular es doble. Por un lado, la acción del propio virus

puede provocar lesión y muerte celular. La proteasa 2A del coxackie puede

inducir apoptosis y también está implicada en la destrucción de determinadas

proteínas del citoesqueleto, como la distrofina o algunos sarcoglicanos7. El

PVB19 se integra en el núcleo a través de un proceso de endocitosis y

desencadena la detención del ciclo celular y la apoptosis mediada por una

proteina, la NS-1 (nonestructural protein)8. El segundo mecanismo de lesión

estaría provocado por la propia respuesta inflamatoria, protagonizada

inicialmente por la inmunidad innata. En esta fase, las células implicadas son los

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macrófagos, los neutrófilos y los linfocitos Natural Killer (NK) y algunas citoquinas

como el IFN, al que por su relevancia le dedicaremos un capítulo a parte. Tras la

respuesta inicial, se pone en marcha la inmunidad adquirida. Las células

presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas) interactúan con

linfocitos T y B y aparecen anticuerpos específicos.

3. En esta segunda fase, se puede iniciar un fenómeno de autoinmunidad, con la

formación de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos propios9. Estos

antígenos miocitarios permanecían ocultos o “encriptados” y son expuestos al

sistema inmunitario tras la lesión y destrucción tisular. La respuesta inflamatoria

tiene por objeto erradicar el virus del miocardio y puede alcanzar la máxima

intensidad entre 7 y 15 días después del inicio de la enfermedad.

4. En la tercera fase podemos encontrar 4 escenarios distintos (figura 2):

a. Tras una respuesta inmunológica efectiva se erradica el virus y cesa la

inflamación, produciéndose la curación.

b. Se produce la eliminación del virus y el cese la respuesta inflamatoria pero

existen secuelas importantes como consecuencia del daño provocado. La

necrosis, fibrosis y aparación de tejido cicatricial condicionan una disfunción

crónica (miocardiopatía dilatada).

c. La respuesta inflamatoria se perpetúa tras la eliminación del virus y aparece

una miocardiopatía dilatada (inflamatoria)9. Se genera un fenómeno de

autoinmunidad con linfocitos T y anticuerpos dirigidos hacia antígenos

propios (cadenas pesadas de α-miosina, receptores β -1, β -2) que han sido

expuestos al sistema inmunológico después de la destrucción tisular.

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Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

d. La respuesta inflamatoria es ineficaz y el virus permanece en el miocardio

(miocardiopatía vírica).

Figura 2. Evolución de la miocarditis aguda

Imagen obtenida de Caforio et al. European Heart Journal (2013) 34, 2636–2648.

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1.3 DIAGNÓSTICO

Para poder establecer un diagnóstico de certeza es necesario la realización de una BEM.

Al tratarse de una definición histológica (“miocarditis aguda” o inflamación del

miocardio), es necesario confirmar la existencia de un infiltrado inflamatorio. La BEM es

una técnica invasiva y no exenta de riesgos. Las complicaciones mayores como muerte

o perforación miocárdica ocurren en el 0.5-1% de los casos y en el 5-10% en los pacientes

de menor peso y edad10,11. Clásicamente, se utilizaban los criterios diagnósticos

conocidos como criterios de Dallas (1987)12, estableciéndose el diagnóstico de

miocarditis aguda ante la presencia de células inflamatorias y necrosis, o de miocarditis

“borderline”, cuando se observaba inflamación sin necrosis. Se trata de unos criterios

cualitativos, con variaciones importantes entre observadores y con una baja

sensibilidad. Debido a la naturaleza parcheada de la enfermedad se necesitan hasta 17

muestras para alcanzar una sensibilidad del 80%3. Este hecho, junto a la naturaleza

invasiva de la técnica y la ausencia de un tratamiento específico que demostrara mejorar

el pronóstico, hizo que la BEM cayera en desuso, especialmente en población pediátrica.

En los últimos años, con la aparición de técnicas inmunohistoquímicas y la realización

de PCR vírica en miocardio, se ha incrementado de forma importante la sensibilidad de

la biopsia1. El diagnóstico de inflamación miocárdica se establece ante la presencia de

≥14 células mononucleares con ≥7 linfocitos CD3 por mm2 de tejido miocárdico1,13. La

mejora en el diagnóstico, juntamente con la aparición de posibles tratamientos dirigidos

en función de los hallazgos histológicos, ha provocado un renovado interés por esta

técnica diagnóstica. La obtención de las muestras (se recomienda un mínimo de 3)3 se

realiza mediante un biotomo de 6 French. Algunos estudios indican que la sensibilidad

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Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

de la prueba es mayor cuando éstas se obtienen de la pared libre del ventrículo

izquierdo, pero otros no hallan diferencias significativas1,14.

Dentro de las pruebas complementarias no invasivas existen algunas de gran utilidad.

Entre ellas, destacan el electrocardiograma (ECG), el ecocardiograma, la analítica

general con marcadores cardíacos, los estudios microbiológicos con la reacción en

cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) y la cardiorresonancia

magnética (CRM). Destacaramos los aspectos más importantes de todas ellas:

1.3.1 Electrocardiograma:

Aunque está alterado en la mayoría de los pacientes, no existe ningún hallazgo

específico y un ECG normal no descarta la enfermedad. Las hallazgos más frecuentes

son voltajes disminuidos, alteraciones del segmento ST y de la onda T15. En pacientes

adultos, algunas de las alteraciones se han relacionado con una peor evolución. Entre

éstas, destaca la presencia de arritmias ventriculares, un segmento QRS ancho, el

bloqueo auriculoventricular15 o un ángulo QRS-T superior a 100º16.

1.3.2 Ecocardiograma:

Los hallazgos son variables y poco específicos4. Se puede observar disfunción

ventricular, global o segmentaria, disminución o incremento del grosor de las paredes y

dilatación de las cavidades. De forma característica, en la presentación fulminante, se

observa unas cavidades de tamaño normal, disfunción ventricular severa e incremento

del grosor de las paredes por edema. El grado de disfunción tiene implicaciones

pronósticas17. También la presencia de disfunción del ventrículo derecho ha sido

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 16

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

descrito como un signo ominoso. La presencia de líquido pericárdico puede ayudar al

diagnóstico y se debe a la implicación del pericardio en el proceso inflamatorio.

1.3.3 Marcadores de lesión miocárdica:

Aunque las troponinas suelen estar elevadas en los pacientes con miocarditis aguda, no

se trata de marcadores específicos de esta enfermedad ya que pueden elevarse en otras

patologías cardíacas: infarto de miocardio y en menor grado, en pacientes con

insuficiencia cardíaca de cualquier etiología. Por otro lado, valores normales de

troponinas no descartan la enfermedad. En pacientes adultos con miocarditis aguda,

valores más elevados no se han asociado a una peor evolución17.

1.3.4 Estudios microbiológicos:

Las serologías no han demostrado tener gran utilidad como parte del estudio etiológico1.

Unas IgG positivas pueden ser indicativas de una infección pasada o en el caso de un

neonato o de un lactante, tener un origen materno. Las IgM pueden ser negativas en la

fase inicial o bien reflejar la presencia de una infección vírica concomitante no

relacionada con el proceso cardiológico. Aunque el valor de la PCR en sangre no está

descrito en pacientes adultos, si lo está en el caso de los pediátricos18, dónde dicha

técnica parece ser de gran utilidad para establecer el origen etiológico de la enfermedad.

Este hecho podría ser debido a diferencias en el sistema inmunitario o bien a que en los

pacientes pediátricos, la miocarditis aguda suele producirse en el contexto de una

primoinfección, mientras que en los adultos es más frecuente que sea secundaria a una

reactivación de una infección pasada. La utilidad de la PCR vírica en biopsia cardíaca si

que ha sido ampliamente descrita en pacientes adultos con resultados variables. Existen

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 17

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

múltiples series que describen una elevada incidencia de de genoma viral en tejido

miocárdico en pacientes con miocardiopatía dilatada. Tras estos hallazgos, algunos

autores sugieren que muchas de estas miocardiopatías catalogadas como idiopáticas,

podrían tener un origen viral19. Por otro lado, virus como el PVB19 han sido hallados en

necropsias de pacientes sin miocardiopatía, fallecidos por otras causas20.

Estos datos sugieren que algunos virus (PVB19, herpes), después de una

primoinfección, pueden quedarse acantonados en distintos órganos y su presencia no

siempre implica patología. Por ello, es fundamental diferenciar entre un virus en estado

latente de otro activo y responsable de enfermedad. Una carga viral elevada, así como

la presencia de RNA apoyaría el papel etiopatogénico del virus21.

1.3.5 Cardiorresonancia magnética:

Se trata de una prueba no invasiva cuya utilidad ha sido descrita en varios estudios con

pacientes adultos. Los criterios diagnósticos de miocarditis aguda para CRM fueron

establecidos en el año 2009, y son conocidos como criterios de Lake22. El diagnóstico se

basa en la detección de hallazgos compatibles con un proceso inflamatorio:

a. Hiperemia: se observa aumento de intensidad en T1 tras la adminsitración de

gadolinio en fase precoz.

b. Edema: se observa aumento de intensidad de la señal del músculo cardíaco en

T2 respecto a la del músculo esquelético.

c. Necrosis y fibrosis: presencia de captación tardía de gadolinio en T1.

La presencia de 2/3 criterios permite establecer el diagnóstico con una precisión del

79%, una sensibilidad del 81% y una especficidad del 71%22. La sensibilidad se reduce

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 18

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

cuando la CRM se realiza después de dos semanas del diagnóstico, y varía también en

función de la forma de presentación clínica23: alcanza el 80% en los pacientes con un

cuadro de dolor precordial (presentación infart-like)23,24, se reduce al 57% en aquellos

con miocardiopatía dilatada y al 40% en los pacientes con arrtimias. La presencia de

captación tardía de gadolinio ha sido descrita como un factor de mal pronóstico25. En

cuanto a la población pediátrica, son pocas las publicaciones que describen la utilidad

como prueba diagnóstica de la CRM24,26,27 y los criterios de Lake22 no han sido validados

en estos pacientes. Además, existe el incoveniente de que en los niños de menor edad

se requiere sedación. Actualmente se está explorando la utilidad de nuevas técnicas,

como el T1 y T2 mapping, que parecen incrementar de forma importante la sensibilidad

de la CRM28. A través de dichas técnicas es posible estimar el porcentaje de espacio

extracelular (normal alrededor del 25%), que se incrementa en presencia de edema,

necrosis o fibrosis. De nuevo, todos los estudios publicados son en población adulta.

1.4 EVOLUCIÓN

Tras un episodio de miocarditis aguda la mayor parte de los pacientes presentan una

recuperación completa (60-80% de los casos)1,3. El resto puede desarrollar una

miocardiopatia dilatada, fallecer o presentar una disfunción ventricular severa y precisar

un trasplante. En general, la evolución va a depender de la forma de presentación y de

la gravedad de la misma. Entre los factores que han sido asociados a un peor

pronóstico15,17,25 destaca el grado de disfunción del ventrículo izquierdo, la disfunción

ventricular derecha, la presencia de trastornos de la conducción (QRS ancho),

taquicardias ventriculares o la captación tardía de gadolinio en la CRM. En las formas de

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 19

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

presentación fulminante la mortalidad es muy elevada en las primeras horas, pero si se

estabiliza al paciente es frecuente la recuperación íntegra de la función cardíaca29. En

estos casos puede ser necesario utilizar una asistencia mecánica con oxigenación por

membrana extracorpórea (ECMO, extracorporeal membrane oxygenation).

Si seleccionamos al subgrupo de pacientes con disfunción ventricular izquierda (fracción

de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del 50%), el 50-60% se recupera

de forma espontánea, el 25-30% fallece o precisa trasplante y un 10-25% desarrolla una

miocardiopatía dilatada1,3.

1.5 TRATAMIENTO

1.5.1 Tratamiento convencional y medidas de soporte:

En cuanto a los pacientes con estabilidad clínica se recomienda el uso de los mismos

fármacos que en el resto de pacientes con insuficiencia cardíaca de otras etiologías.

Aunque la bibliografía es escasa, algunos autores han publicado que el uso de

betabloqueantes se asocia a mejoría en la FEVI, a un menor número de hospitalizaciones

y a una mayor supervivencia17,30. También el uso de inhibidores de la enzima

convertidora de angiotensina (IECAs) parece asociarse a una mejor evolución31. Si que

son abundantes los estudios experimentales (principalmente en ratones) que indican

que betabloqueantes y IECAs pueden mejorar el pronóstico de estos pacientes32,33. El

uso de la digoxina no se recomienda en la miocarditis aguda, ya que en modelos

experimentales se ha visto que aumenta la concentración de sustancias

proinflamatorias e incrementa la mortalidad34. Otro aspecto que suscita debate es en

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 20

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

que momento se debe suspender la medicación una vez se ha recuperado el paciente.

Algunos expertos sostienen que ésta debe mantenerse durante 3 años desde el inicio

del cuadro clínico35. En cuanto al uso de antiinflamatorios no esteroideos, estudios

experimentales han descrito una mayor mortalidad36 con el uso de estos fármacos. Por

ello, ante la presencia de dolor precodial intenso por afectación pericárdica, se

recomienda utilizar la mínima dosis necesaria para el control de los síntomas.

En cuanto a los pacientes con formas de presentación fulminantes, las medidas de

soporte vital son fundamentales en la fase aguda y puede ser necesario la utilización de

la ECMO o dispositivos de asistencia ventricular mecánica. Por su simplicidad, la ECMO

podría ser el tratamiento de primera elección, cambiando a dispositivos de asistencia de

larga duración en aquellos casos que no presenten signos de recuperación espontánea.

Con esta aproximación, la supervivencia en la forma fulminante es del 64%29.

Además, dada la naturaleza infecciosa de la enfermedad y el papel etiopatogénico de la

propia respuesta inmunológica, son numerosas las publicaciones que describen el uso

de fármacos antivirales, inmunosupresores o inmunomoduladores. Pero al tratarse de

una enfermedad con un elevado potencial de recuperación espontánea no puede

descartarse que dicha mejoría sea atribuible a la evolución normal de la propia

enfermedad. Por ello, parece adecuado extraer conclusiones sólo a partir de estudios

prospectivos randomizados o de series largas de pacientes.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 21

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

1.5.2 Tratamiento inmunosupresor:

Un metanálisis que revisa todos los estudios randomizados existentes en la literatura37,

concluye que el tratamiento con corticoides mejora de forma discreta la FEVI y puede

ser beneficioso para reducir el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo (DTDVI),

aunque las diferencias no son estadísticamente significativas. En cuanto a la evolución,

no existen diferencias en la mortalidad o la necesidad de trasplante. El tratamiento

combinado de corticoides con otros inmunosupresores (ciclosporina, azatioprina)

incrementa estos efectos, aunque las diferencias en cuanto al DTDVI siguen sin alcanzar

significanción estadística, y tampoco se observan diferencias en cuanto a la evolución.

En cuanto a los distintos estudios randomizados, no todos tienen las mismas

características, y en este sentido, queremos destacar dos de ellos. En el primero, Mason

et al38 seleccionan 111 pacientes diagnosticados de miocarditis aguda por BEM y los

randomiza en dos grupos sin encontrar diferencias significativas entre los que reciben

tratamiento inmunosupresor (corticoides y ciclosporina) y los que no. En este estudio

no se realiza determinación de PCR vírica en miocardio, por lo que es posible que

algunos de los casos tratados tuvieran una PCR positiva. En estos pacientes, la

inmunosupresión podría jugar un papel nocivo en su evolución. Frustaci et al39, en un

trabajo retrospectivo con 41 pacientes tratados con inmunosupresión, observaron que

la mayoría de los pacientes que habían presentado una buena respuesta al tratamiento

tenían una PCR negativa en miocardio. Por el contrario, la mayoría de los que no habían

respondido al tratamiento o que habían empeorado tras el mismo, tenían una PCR

positiva. El mismo Frustaci es el autor de la segunda publicación que queremos

destacar40. Se trata de un estudio prospectivo randomizado con 85 pacientes adultos

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 22

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

con miocardiopatía dilatada de más de 6 meses de evolución, signos de inflamación en

la BEM y PCR vírica negativa en miocardio. Los pacientes fueron aleatorizados en dos

grupos: unos recibieron tratamiento convencional y otros corticoides y azatioprina

además del tratamiento convencional. En esta ocasión el autor si halló diferencias

significativas en la FEVI, en la redución del DTDVI y en la evolución de los pacientes.

A raíz de este estudio se cobró conciencia de que el tratamiento inmunosupresor puede

beneficiar a algunos, pero no a todos los pacientes con miocardiopatía inflamatoria y

que la BEM es fundamental para dirigir el tratamiento. De acuerdo con estos datos, el

Grupo de Trabajo de Enfermedades Miocárdicas y Pericárdicas de la Sociedad Europea

de Cardiología, concluye que el tratamiento inmunosupresor debe ser considerado en

aquellos pacientes con miocarditis y PCR vírica negativa3.

1.5.3 Tratamiento inmunomodulador:

Dentro de los fármacos con efectos inmunomoduladores, el más ampliamente utilizado

son las gammaglobulinas. Los estudios randomizados en adultos no han demostrado

que su uso mejore la FEVI ni el pronóstico de los pacientes con miocarditis aguda. Un

metaanálisis que valora la utilidad de las gammaglobulinas en la miocarditis aguda

concluye que su uso no está justificado en pacientes adultos41. No existen estudios

randomizados con pacientes pediátricos y su posible utilidad es más controvertida en

esta población. Aunque no existe una evidencia clara, dos estudios pediátricos apoyan

su uso. En el primero, los pacientes tratados con gammaglobulinas presentaron una

mejor evolución respecto a un control histórico sin tratamiento42. El segundo es un

estudio que recomienda su utilización en niños con un cuadro simultáneo de miocarditis

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 23

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

y encefalitis de origen infeccioso43. A partir de los resultados del primero, el uso de

gammaglobulinas está muy extendido en la población pediátrica.

1.5.4 Tratamiento antibiótico y antiviral:

Varios estudios describeron que un número importante de pacientes con

miocardiopatia inflamatoria tenían una PCR vírica positiva en miocardio y que la

persistencia de virus se asociaba a una peor evolución19,44. Estudios experimentales en

ratones describen efectos beneficiosos con tratamiento antiviral45,46. Los posibles

beneficios se obtendrían cuando se emplean en una fase precoz (y posiblemente

preclínica) de la enfermedad. En un estudio que valoraba la eficacia del tratamiento

antiinfeccioso específico, los autores trataron a 41 pacientes y lo compararon con un

grupo control de 52 pacientes47. Aquellos que recibieron tratamiento presentaron una

mejoría significativa de la FEVI. Los dos grupos no eran homogéneos y en el grupo

tratado la mayoría de los pacientes eran positivos para Chlamydia Trachomatis. Sólo 17

pacientes del grupo tratado tenían PCR vírica positiva y todos ellos a herpes virus.

A parte de los tratamientos antiinfecciosos específicos, uno de los fármacos que ha

despertado mayor interés es el interferón-beta (IFNβ).

-Interferón-Beta: los efectos antiinfecciosos, antiproliferativos e inmunomodulardores

de estas citoquinas son muy complejos y han sido profusamente descritos en distintos

trabajos publicados48-50. La importancia del IFN en el control de las infecciones víricas lo

demuestra el hecho de que muchos virus dedican una parte de su genoma a la

síntesis de proteinas destinadas a evitar la acción de estas citoquinas. Su propio nombre

lo adquiere por “interferir” con el ciclo de replicación viral. A pesar de la abundancia de

información sobre sus distintos y complejos mecanismos de acción, contínuan habiendo

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 24

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

muchos aspectos desconocidos. Hacer una descripción detallada sobre el papel del IFN

en el control de las infecciones víricas está fuera del alcance de este trabajo.

Existen varias familias de interferones y dentro de la familia IFN tipo I, existen 13

subtipos de IFNα y uno de IFNβ48-50. Su produción se induce a partir del reconocimiento

de ciertas moléculas associadas a los agentes patógenos (PAMPS, pathogen-associated

molecular pattern). En el caso de los virus, las principales PAMPS son los ácido

desoxirribonucleico (ADN) y ribonucleico (ARN). El reconocimiento de dichas moléculas

virales desencadena, entre otras cosas, la producción de IFN en las células infectadas.

Este IFN tiene una acción antiviral directa y otra indirecta por activación del sistema

inmunológico. Su acción antiviral directa puede provocar la detención de la replicación

viral en la célula infectada o la apoptosis de la misma, así como conferir un estado de

protección antiviral en las células vecinas. Esto se consigue mediante la inducción de la

expresión de centenares de genes. Por otro lado, el IFN promueve la expresión en la

superficie celular de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC,

major histocompatibility complex), la activación de los macrófagos, los linfocitos T CD4

y CD8, los linfocitos B y la producción de anticuerpos. Su utilidad en la erradicación de

virus ha sido documentada en infecciones como la hepatitis C, en dónde su máxima

eficacia se consigue cuando se administra como tratamiento coadyuvante, asociado a

otros fármacos como la ribavirina. Ha sido descrito que casos resistentes al tratamiento

se asocian a niveles elevados de IFN endógeno. En estos casos, el desarrollo de

resistencias, podría ser en parte responsable de la cronificación o progresión de la

infección. En el caso de la miocarditis por coxackie, estudios experimentales demuestran

que defectos en la síntesis de IFNβ se relacionan con una mayor susceptibilidad y una

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 25

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

peor evolución51. De la misma manera, se ha visto que niveles más elevados de IFNβ se

asocian a una mejor evolución.

En un estudio no randomizado, 22 pacientes con miocardiopatía dilatada con PCR

positiva para adenovirus o enterovirus, fueron tratados con IFNβ durante 6 meses52. La

mayoría presentó una mejoría clínica y de la FEVI, y en todos los casos el virus fue

erradicado al finalizar el tratamiento. Posteriormente, un estudio randomizado mostró

unos resultados más discretos53. A diferencia del estudio previo, la mayor parte de los

pacientes incluidos tenína una PCR positiva para PVB19. Los autores concluyeron que el

IFNβ podría ser más eficaz en el tratamiento de la miocardiopatía por enterovirus o

adenovirus que en la secundaria a PVB19 o HHV6. En estos pacientes, el IFNβ reduce la

replicación viral, mejora la disfunción endotelial con disminución de la sintomatología y

mejoría de la clase funcional, pero no erradica el virus ni provoca cambios significativos

en la función cardíaca54. Otros autores pusieron en duda el papel patogénico del PVB19.

Varios estudios con necropsias, hallaron una elevada incidencia de genoma de PVB19 en

miocardio de pacientes sin patología cardíaca subyacente, que habían fallecido por

causas no cardiológicas20,21,55,56. A pesar de que su papel como responsable de la

miocarditis aguda ha sido ampliamente descrito57-59, parece evidente que no todo

PVB19 hallado en miocardio implica infección activa. Tras una primoinfección benigna,

el PVB19 puede persistir en un estado de latencia, acantonado en distintos tejidos por

los que muestra tropismo (articulaciones, gónadas, miocardio). El 70-80% de los

adultos tienen IgG postiva para PVB19, indicando una infección pasada20,21. De éstos,

muchos presentan una PCR positiva en miocardio, sin cardiopatía subyacente. Algunos

pacientes con miocardiopatía-PVB19 positivo que recibieron tratamiento con IFNβ en

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 26

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

los estudios publicados podrían tener una miocardiopatía de origen distinto

(metabólica, familiar o genética), sin que el PVB19 tuviera un papel etiopatogénico en

el desarrollo de dicha enfermedad. Dichos pacientes no presentarían ninguna mejoría

con IFNβ y ello podría infravalorar la utilidad del tratamiento. Por lo tanto, de cara a

valorar la eficacia de un tratamiento, es fundamental diferenciar una infección activa de

una infección latente. Se ha descrito que un número elevado de copias de genoma viral

(>500 copias/µg) y la presencia de ARN serían indicativos de infección activa21,60. Los

mismos autores han descrito que dichos hallazgos se asocian a la presencia de un

infiltrado inflamatorio. La ausencia de inflamación, que va asociada a un menor número

de copias de genoma viral, apoyaría el diagnóstico de infección latente.

Protocolo de Miocarditis Aguda Hospital Materno Infantil Vall d´Hebron

En febrero de 2015 diseñamos un nuevo protocolo diagnóstico y terapéutico de la

miocarditis aguda en pacientes pediátricos (figuras 3 y 4). El protocolo fue consensuado

con las distintas unidades y servicios implicados en el manejo de los pacientes críticos.

Dicho protocolo incluye la realización de las pruebas diagnósticas no invasivas (o

mínimamente invasivas) cuya utilidad ha sido descrita en pacientes adultos. En cuanto

a las técnicas invasivas como la BEM, su uso se reserva a casos seleccionados. En

pacientes adultos, no así en pacientes pediátricos, existe una guía de consenso sobre

cuando realizar una BEM61. Se sabe además, que el riesgo de ésta en pacientes

pediátricos es superior al existente en la población adulta.10,11 Por otra parte, está

ampliamente descrito que la miocarditis aguda es una enfermedad con elevadas

posibilidades de curación espontánea y que las medidas de soporte vital son las únicas

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 27

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

que han demostrado ser fundamentales en estos pacientes. Por este motivo, en nuestro

protocolo, el uso de la BEM y el tratamiento específico se reservan para los pacientes

más graves y aquellos que presenten una mala evolución, sin signos de curación

espontánea (figura 3). El tratamiento específico se decide en función del resultado de la

BEM (figura 4).

En caso de confirmación de una infección vírica, se utilizan antivirales específicos cuando

los haya, como aciclovir en caso de virus herpes o ganciclovir en caso de infección por

citomegalovirus (CMV). El IFNβ se reserva para aquellos pacientes con infecciones por

virus en los que su uso ha demostrado algún beneficio (adenovirus, enterovirus y

PVB19)52-54. Para ello es fundamental que con la BEM se obtengan varias muestras

procedentes de distintas regiones del corazón y se determine la PCR para virus en

miocardio. Para disminuir el riesgo de perforación, las muestras las obtenemos del lado

derecho del tabique interventricular y no de la pared libre. Se obtienen 6 muestras de

diferentes regiones del septo, de las cuáles 4 se envían a Anatomía Patológica y 2 a

Microbiología para estudio de PCR vírica. Ante la falta de experiencia en la población

pediátrica, la duración del tratamiento y las dosis del mismo se decidieron

conjuntamente con el Servicio de Farmacia, en función de lo que estaba descrito en

pacientes adultos con miocardiopatía vírica y en pacientes pediátricos afectos de otras

patologías52-54, 62. Otro aspecto importante de nuestro protocolo es el uso de esteroides

asociado al tratamiento antiviral en caso de infección vírica. Sabemos que en el contexto

de una infección vírica, una respuesta inflamatoria excesiva constituye parte del

problema. El uso de corticoides en dicho contexto forma parte de nuestra práctica

clínica habitual y son cada vez más frecuentes las publicaciones que recomiendan dicha

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 28

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

estrategia terapéutica63. En aquellos casos en los que se observa inflamación y la PCR

vírica es negativa, se utilizan exclusivamente fármacos inmunosupresores. Dentro de

estos, los corticoides, la azatioprina y la ciclosporina son los más descritos en la

literatura. Las ciclosporina y la azatioprina son fármacos que se utilizaban inicialmente

en el paciente trasplantado, pero en los últimos años han sido substituidos

respectivamente por tacrolimus y micofenolato mofetilo. Éstos presentan una eficacia

similar o superior con un mejor perfil de seguridad64. Es por este motivo que en nuestro

protocolo decidimos utilizar micofenolato mofetilo y corticoides para tratar a los

pacientes con inflamación y PCR vírica negativa.

Ante un resultado de la BEM con ausencia de inflamación y PCR vírica negativa, se

mantiene el tratamiento convencional de la insuficiencia cardíaca, sin añadir ningún

tratamiento específico.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 29

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Figura 3. Algoritmo diagnóstico de la miocarditis aguda del Hospital Materno-Infantil

Vall d´Hebron.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 30

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Figura 4. Algoritmo terapéutico de la miocarditis aguda del Hospital Materno-Infantil

Vall d´Hebron.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 31

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 32

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

2 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS

2.1 HIPÓTESIS PRINCIPAL

1. Los pacientes pediátricos con el diagnóstico de miocarditis aguda que

presentan una fracción de eyección del ventrículo izquierdo severamente

reducida (FEVI <35%), disfunción severa del ventrículo derecho y trastornos

de conducción con ensanchamiento del QRS en el ECG, tienen un riesgo

mayor de muerte o necesidad de trasplante cardíaco en el seguimiento a

largo plazo.

2.2 HIPÓTESIS SECUNDARIAS

1. Los pacientes pediátricos con el diagnóstico de miocarditis aguda que

presentan una fracción de eyección del ventrículo izquierdo severamente

reducida, disfunción severa del ventrículo derecho y trastornos de

conducción con ensanchamiento del QRS, tienen un riesgo mayor de

presentar un shock cardiovascular refractario que requiera el uso de técnicas

de asistencia ventricular durante el debut de la enfermedad.

2. La utilización de BEM en pacientes con miocarditis aguda es una técnica

segura cuando se utiliza en pacientes seleccionados.

El tratamiento específico guiado por los resultados de la BEM en pacientes

con mala evolución clínica mejora la fracción de eyección del ventrículo

izquierdo sin presentar efectos secundarios relevantes.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 33

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

2.3 OBJETIVOS

1. Realizar un estudio descriptivo de una serie de pacientes entre 0 y 18 años,

diagnosticados de miocarditis aguda. Se describirán las distintas características

clínicas y demográficas, el resultado de las diferentes exploraciones

complementarias y la evolución a corto y largo plazo de los pacientes.

2. Describir aquellos factores que se asocian a una peor evolución, entendida como

la necesidad de utilización de dispositivos de asistencia ventricular y el

fallecimiento del paciente o la necesidad de trasplante.

3. Describir la utilidad y los riesgos de la BEM en una población pediátrica con

miocarditis aguda.

4. Valorar la utilidad de un tratamiento especifico en pacientes con miocarditis

aguda, así como describir los efectos secundarios del mismo.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 34

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

3 MATERIAL Y MÉTODOS

El estudio se compone de dos partes:

Estudio descriptivo: se analizan distintas variables de una base de datos de pacientes

diagnosticados de miocarditis aguda, a partir de datos recogidos de forma retrospectiva

(cohorte antigua de pacientes, desde abril 2007 hasta junio 2010) y prospectiva

(pacientes incluidos una vez elaborada nuestra base de datos, desde julio 2010 hasta

septiembre de 2018).

Estudio casos control: en cuanto a la valoración de la utilidad del protocolo diagnóstico

y del tratamiento específico, se compara la evolución del grupo tratado (pacientes

diagnosticados desde febrero de 2015, momento en que se pone en práctica el nuevo

protocolo, hasta septiembre de 2018) con el grupo control (pacientes diagnosticados

desde abrilde 2007 hasta enero de 2015).

3.1 SELECCIÓN DE PACIENTES

En este estudio se incluyen todos los pacientes entre 0-18 años, diagnosticados de

miocarditis aguda en nuestro centro o en un centro emisor, desde abril de 2007 hasta

septiembre de 2018.

3.2 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

El diagnóstico de miocarditis aguda se establece ante la presencia de un cuadro clínico

compatible (insuficiencia cardíaca de nueva aparición, shock cardiogénico, trastornos

del ritmo o dolor precordial intenso) con una BEM que confirme el diagnóstico o bien,

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 35

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

en su defecto, una CRM compatible.

En todo paciente con sospecha clínica de miocarditis aguda se realizan las siguientes

exploraciones complementarias:

3.2.1 Analítica general:

Al ingreso se realiza una analítica con hemograma, estudio de la función renal y hepática,

ionograma, determinación de la proteina C reactiva, marcadores de lesión miocárdica

(troponinas, cretina cinasa 2, como isoenzima cardíaca de la creatina cinasa) y el péptido

natriurético cerebral. Desde abril de 2007 hasta junio de 2015 la troponina determinada

en nuestro laboratorio fue la troponina T. Desde julio de 2015 hasta la actualidad se

obtiene de forma rutinaria la troponina I. Los valores de referencia utilizados son los que

constan en nuestro laboratorio, considerándose valores normales aquellos inferiores a

0.014µg/L para la troponina T e inferiores a 0.04 µg/L para la troponina I. Para la creatina

cinasa 2 se consideran valores normales inferiores a 5 µg/L. La determinación de péptido

natriurético cerebral se realiza de forma sistemática desde febrero de 2015. Se

consideran valores normales de aquellos inferiores a 100ng/ml.

3.2.2 Electrocardiograma:

En el momento del ingreso se realiza un electrocardiograma de 12 derivaciones. En

función de la clínica, durante el ingreso se realizan ECG de control. Los parámetros

analizados se detallan a continuación, y se comparan con los valores de referencia

descritos como normales 65,66 para la edad y el sexo del paciente:

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 36

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

a. la existencia de voltajes disminuidos.

b. alteración de la repolarización, considerándose patológico el aplanamiento o la

negativización de las ondas T en derivaciones de miembros distintas de aVR o

DIII, o en derivaciones precordiales en función de la edad.

c. presencia de ondas Q patológicas.

d. ensanchamiento del segmento QRS (duración superior a la considerada normal

para la edad).

e. alteraciones del segmeto ST, con elevaciones o descensos patológicos.

f. presencia de transtornos del ritmo como extrasistolia supraventricular o

ventricular o bloqueos de segundo o tercer grado.

g. medición del ángulo QRS-T, midiendo el ángulo en el plano frontal y

considerándolo ancho cuando es superior a 100º, tal como ha sido previamente

descrito en pacientes adultos16.

3.2.3 Ecocardiograma:

Todos los estudios ecocardiográficos son realizados por un cardiólogo experto. Los

ecógrafos utilizados son de la marca General Electric, los modelo vivid 7, vivid-i y E95.

Se realiza un estudio ecocardiográfico al ingreso, a las 2 semamas y a los 6 meses,

además de todos los que sean precisos en función de las necesidades clínicas del

paciente. Las variables analizadas se describen a continuación y se determinan siguiendo

las recomendaciones de las guías pediátricas67:

a. diámetros de cavidades, medidas en el plano paraesternal largo durante la

telediástole (ventrículo y aurícula izquierda, ventrículo derecho) considerándose

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 37

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

patológicos los valores superiores a 2 desviaciones estándar según la superficie

b. grosor de septo interventricular y pared posterior del ventrículo izquierdo,

medidas en el plano paraesternal largo durante la telediástole, y considerándose

patológicos los valores superiores a 2 desviaciones estándar según el peso y la

talla del paciente.

c. función del ventrículo izquierdo medida según el método de Teicholtz,

considerándose como normal cuando es ≥ 55%.

d. función del ventrículo derecho, definida como normal, ligera, moderada o

severamente disminuida en función de la excursión sistólica del anillo

tricuspídeo o TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion), la presencia de

regurgitación tricuspídea y la valoración subjetiva del explorador.

e. valores del Doppler tisular (velocidades de las ondas e´, a´ y S en cm/s medidas

a nivel del anillo mitral y del septo interventricular) así como la relación E/e´a

nivel del anillo mitral y septo, que ha demostado ser una medida indirecta de las

presiones de llenado del ventrículo izquierdo68 .

f. presencia de regurgitación de las válvulas auriculoventriculares definida como

ausente, mínima, ligera, moderada o severa en función de lo descrito

previamente en la literatura67.

Otros parámetros que podrían considerarse de interés, como la presencia o ausencia

de líquido pericárdico, no fueron registrados en la mayoría de los pacientes.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 38

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

3.2.4 Determinación de PCR y hemocultivo:

En el momento del ingreso se obtienen muestras de sangre y secreciones respiratorias.

Las muestras respiratorias se obtienen por aspirado nasofaríngeo en los pacientes que

están en respiración espontánea y mediante aspirado traqueal en los que precisan

ventilación mecánica. Se obtienen muestras de tejido miocárdico en todos los pacientes

a los que se se realiza una BEM, son trasplantados o en la necropsia si fallecen.

Se analizan las muestras para detectar genoma viral mediante la técnica de la PCR 69.

Mediante la reacción en cadena de las polimerasas (enzimas cuya actividad es copiar

secuencias de ADN) se obtiene un fotocopiado molecular de una parte del material

genético. Por ello, la presencia de ínfimas cantidades de una secuencia específica de

ADN viral se puede amplificar hasta hacerla visible. Utilizando un paso previo y con

ayuda de las retrotranscriptasas, se puede detectar también ARN, que es el material

genético presente en algunos virus.

En sangre y miocardio, los virus analizados son aquellos descritos previamente en la

literatura como virus cardiotropos1-4: PVB19, enterovirus, herpes simple I y II , HHV6,

CMV, adenovirus y virus Epstein-Barr (VEB). En el caso de que la PCR en secreciones

respiratorias sea positiva para un virus respiratorio, dicho virus es analizado también en

las muestras de sangre y de miocardio. Se realiza hemocultivo para descartar infección

bacteriana. No se realizan serologías de forma sistemática, ya que éstas no han

demostrado ser de utilidad para el diagnóstico etiológico1.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 39

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

3.2.5 Cardiorresonancia magnética:

Los estudios se realizan en un equipo de 1’5T (Magnetom Avanto, Siemens Medical

System, Erlangen, Germany), utilizando bobina de cuerpo y bobina de superficie. Todos

los estudios se realizan con sincronizacón cardíaca. Las secuencias utilizadas son:

localizadores, secuencias de cine en sangre blanca (SSFP) para valorar función

ventricular, secuencias potenciadas en T2 (T2W-STIR), secuencias T1 (TSE) antes y

después de la administración de contraste endovenoso y de captación tardía del

contraste ((PSIR-SSFP). El contraste utilizado es el gadolinio, administrando una dosis de

0.1-0.2 mmol/kg. Para el diagnóstico de miocarditis aguda se utilizan los criterios de

Lake-Louise22.

En los pacientes en edad neonatal que están en respiración espontánea la prueba se

realiza durante el sueño natural inducido por la ingesta. En la mayoría de los pacientes

pediátricos con edad inferior a 5 años se precisa sedación. En los niños mayores de 5

años, la colaboración del paciente permite realizar el estudio sin sedación en la mayoría

de los casos.

3.2.6 Biopsia endomiocárdica:

Aunque es necesario la confirmación histológica para obtener un diagnóstico de

certeza, al tratarse de una exploración invasiva no exenta de riesgos10-11, se protocolizó

el uso de la BEM para realizarla en casos seleccionados (figura 3):

Pacientes mayores de 6 meses y peso superior a 8kg:

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 40

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

1. con un cuadro clínico de shock cardiogénico de causa desconocida que

precisen canulación con ECMO. Estos pacientes son trasladados a la sala de

hemodinámica donde se realiza una atrioseptostomía de descarga de las

cavidades izquierdas. En dicho momento se realiza la BEM.

2. con un cuadro clínico de insuficiencia cardíaca de nueva aparición, que

presenten una disfunción ventricular severa (FEVI < 35%) con necesidad de

soporte inotrópico y que no muestre ningún signo de mejoría tras > 1-2

semanas de evolución.

3. con un cuadro clínico de insuficiencia cardíaca de nueva aparición, que

preesenten una disfunción ventricular severa (FEVI < 35%) en situación de

estabilidad clínica, sin signos de mejoría ecocardiográfica tras más de 2

semanas de evolución.

4. con disfunción ventricular ligera o moderada (FEVI ≥35% y < del 50%) que

tras ≥ 2-3 meses de seguimiento no presenten ningún signo ecocardiográfico

de mejoría, a pesar del tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca.

5. paciente sin disfunción ventricular que presente un cuadro clínico

compatible con miocarditis aguda (arritmias ventriculares, bloqueo

auriculoventricular completo, dolor precordial intenso) sin mejoría del

cuadro con medidas convencionales (tratamiento antiarrítmico, analgesia).

En aquellos pacientes de 6 meses o menores, con un peso igual o inferior a 8kg que

presentan un cuadro clínico como los descritos previamente, la realización de la BEM se

decide de forma individualizada, en función del riesgo y el potencial beneficio esperado.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 41

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

La BEM se realiza con un biotomo estándar de paciente adulto, de 45cm de longitud,

con un introductor de 6 French. Para el acceso venoso, la primera elección es la vena

yugular derecha. En caso de imposibilidad para canalizar la vena yugular (derecha o

izquierda), se opta por la vena femoral (derecha o izquierda). Se obtienen 6 muestras,

todas ellas del lado derecho del tabique interventricular. Las muestras se recogen en un

bote estéril con suero y 4 de ellas se envían 4 a Anatomía Patológica para realización de

tinciones histológicas e inmunhistoquímica y 2 a Microbiología para determinación de

PCR vírica en tejido cardíaco.

La presencia de inflamación se determina mediante las tinciones inmunohistoquímicas

con los siguientes marcadores: CD45 (marcador linfocitario), CD20 (marcador de

linfocitos B), CD3 (marcador de linfocitos T) , CD 68 (marcador de macrófagos) y C9

(marcador de isquemia). Se analiza la presencia de fibrosis, edema, hipertrofia de

miocitos y necrosis mediante tinciones con hematoxilina-eosina y tricrómico de Mason.

Para el diagnóstico de miocarditis se utilizan los criterios inmunohistológicos (presencia

de ≥14 células mononucleares con ≥7 linfocitos CD3 por mm2)13. Los virus analizados en

miocardio fueron los mismos que los analizados en sangre (ver punto 3.2.4).

Las características microbiológicas e inmunohistoquímicas de estos pacientes se

comparan con las observadas en un grupo de pacientes pediátricos con un cuadro clínico

de insuficiencia cardíaca de reciente aparición (< 3 meses) secundario a una

miocardiopatía dilatada de origen genético.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 42

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

3.3 TRATAMIENTO

Todos los pacientes reciben tratamiento con las medidas de soporte que se consideran

necasarias por su situación clínica: soporte respiratorio, fármacos vasoactivos y en caso

de shock cardiogénico refractario al tratamiento médico, asistencia circulatoria

mecánica.

En nuestro centro, la asistencia circulatoria de primera elección es la ECMO venoarterial

con canulación periférica (vena yugular derecha como vía venosa y carótida derecha

como vía arterial). Desde julio de 2015, a todos los pacientes que precisan ECMO por

canulación periférica, se les realiza una septostomía de descarga para descomprimir las

cavidades izquierdas. La canulación cervical descarga las cavidades derechas, pero sólo

de forma indirecta y parcial las izquierdas. Cuando el ventrículo izquierdo no se contrae,

toda la sangre eyectada por el ventrículo derecho se acumula en su interior y se produce

un incremento muy importante de la presión telediastólica. Esto compromete la

perfusión coronaria, provoca isquemia subendocárdica y dificulta la recuperación

ventricular. La septostomía de descarga se realiza en la sala de hemodinámica mediante

el implante de un stent en el septo interauricular.

En cuanto al tratamiento específico, con fármacos inmunosupresores y antivirales, se

utiliza desde Febrero de 2015, momento en que se inicia un nuevo protocolo diagnóstico

y terapéutico. El tratamiento se utiliza exclusivamente en los casos más graves y con

peor evolución (ver apartado 3.2.6 y figura 3) y se decide en función del resultado de la

biopsia (figura 4):

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 43

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

1. En presencia de una biopsia con inflamación y PCR vírica negativa, los

fármacos utilizados son metilprednisolona y micofenolato.

2. En presencia de una biopsia con inflamación y PCR vírica positiva se utiliza

metilprednisolona y tratamiento antiviral

3. En presencia de una biopsia sin inflamación con PCR viral positiva, se emplea

exclusivamente tratamiento antiviral.

El fármaco antiviral utilizado varía en función del resultado de la PCR en el miocardio. En

caso de un resultado positivo para herpes virus simple I y II o HHV6, el fármaco empleado

es el aciclovir. En el caso del CMV se utiliza ganciclovir. Para PVB19, enterovirus y

adenovirus el tratamiento escogido es el IFNβ, basándonos en experiencias positivas

reportadas en la literatura52-54.

En cuanto a las dosis, en el caso del micofenolato se utiliza la misma que cuando se

emplea como tratamiento inmunosupresor en pacientes trasplantados (20mg/kg/dosis

cada 12 horas), ajustándose en función de los niveles en sangre y de la aparición de

efectos secundarios (niveles deseados entre 2-4 µg/ml). En el caso de la metilprednisona

se utiliza una dosis inicial de 2mg/kg/día durante una semana, 1.5mg/kg/día la segunda

semana y 1mg/kg/día durante 1 mes. La dosis de mantenimiento es de 0.4mg/kg/día,

tal como está descrito en estudios publicados de pacientes adultos40. En el caso del IFNβ,

se administra de forma subcutánea, en una sola dosis, a días alternos y tres veces por

semana. La dosis utilizada se decidió conjuntamente con el Servicio de Farmacia de

nuestro centro, basándonos en la experiencia descrita en pacientes adultos con

miocardiopatía vírica53 y en pacientes pediátricos con Esclerosis Múltiple62. En los

pacientes con un peso igual o superior a 25 kg la dosis incial es de 2x106 U durante la

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 44

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

primera semana, 4x106 U la segunda semana, alcanzándose la dosis de mantenimiento

de 8x106 U a partir de la tercera semana. En los pacientes con un peso inferior a 25kg,

la dosis inicial es de 2x106 U durante la primera semana, alcanzándose la dosis de

mantenimiento de 4x106 U en la segunda semana.

A raíz de lo publicado en estudios previos40,52,53, el tratamiento con IFNβ y corticoides,

así como el tratamiento inmunosupresor con micofenolato y corticoides, se mantiene

durante 6 meses. El IFNβ se administró en todos los casos como fármaco de Uso

Compasivo. Para su uso se solicitó el permiso del Comité de Autorización de nuestro

centro y los padres o responsables legales del paciente firmaron un consentimiento

escrito. La publicación de los datos ha sido aprovada por el Comité Ético de Investigación

con Medicamentos del Hospital Universitario Vall d’Hebron.

En cuanto a los efectos secundarios descritos previamente53, los más frecuentes son la

aparición de un síndrome febril o pseudogripal y su incidencia disminuye de forma

importante cuando el IFNβ se introduce a dosis bajas y se incrementa de forma

progresiva. En caso de presentarse, los síntomas desaparecen a los pocos días de

suspender el tratamiento, pudiéndose reintroducir posteriormente. Otros efectos

frecuentes son la elevación asintomática de los enzimas hepáticos, sin estar descrito

casos de hepatopatía grave secundaria al tratamiento. Antes de iniciar el IFNβ

realizamos una determinación analítica de los enzimas hepáticos y durante el

seguimiento se realizan analíticas de control. Tras comentar el tratamiento con la

Unidad de Hepatología de nuestro centro se decidió que el criterio para suspender el

tratamiento de forma temporal sería que el paciente presentara síntomas de toxicidad

hepática (vómitos, náuseas, ictericia) juntamente con elevación de los enzimas

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 45

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

hepáticos o en pacientes asintomáticos con una elevación > 8 veces los valores normales

para su edad. El tratamiento se reintroduce cuando los enzimas se han normalizado o

descendido de forma significativa.

3.4 BASE DE DATOS Y ANALÍSIS ESTADÍSTICO

3.4.1 Diseño de la base de datos y recojida de información:

Se diseñó una base de datos con el programa SPSS con todas las variables clínicas

descritas relativas a los datos generales, pruebas diagnósticas iniciales, tratamientos

realizados, evolución clínica a las 2 semanas y 6 meses de tratamiento. Los datos fueron

recojidos por un solo operador. Se adjunta el formulario de recogida de información con

las variables registradas en cada apartado.

Inicialmente, se realizó un procedimiento de depuración en busca de valores perdidos

que se completaron con la información de las historias clínicas, en caso de estar

disponibles.

3.4.2 Selección de variables para el análisis de factores de riesgo

Definición de variables independientes:

Para el estudio de los factores de riesgo se seleccionaron las variables anteriormente

descritas en la literatura como factores de riesgo así como también otras variables

registradas no previamente reportadas.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 46

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Definición de variables dependientes:

Las variables dependientes utlitzadas para el estudio de factores de riesgo fueron las

siguientes:

[Link] de Asistencia Mecánica:

0: No

1: Pacientes sometidos a tratamiento con ECMO o dispositivo de asistencia

ventricular

[Link]ón clínica al final del estudio

0. Vivo sin necesidad de trasplante

1. Muerte o Trasplante

Definición de las variables independientes:

a. Edad en meses como variable contínua.

b. Edad como variable categórica.

c. Forma de presentación clínica. Variable categórica.

d. Resultado de la PCR vírica en sangre, miocardio y secreciones respiratorias.

Variables categóricas.

e. Valor de las troponinas. Variable contínua.

f. Valor de CKMB. Variable contínua.

g. Valor de proteína C reactiva. Variable contínua.

h. Fracción de eyección del VI al ingreso: Variable contínua.

i. Z Score del diámetro telediastólico del VI en al ingreso. Variable contínua.

j. Presencia de disfunción severa del VD: 0=No ; 1=Si.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 47

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

k. Presencia de hipertrofia septal o de pared posterior del VI, definida como valores

del ZScore de la pared posterior y del septo interventricular >2: 0=No ; 1=Si.

l. Alteraciones en la Cardiorresonancia magnética. STIR positivo 0=No ; 1=Si;

captación precoz de Gadolinio 0=No ; 1=Si , captación precoz de Gadolinio 0=No

; 1=Si, líquido pericárdico 0=No ; 1=Si.

m. Presencia de QRS ancho ajustado para la edad del paciente: 0=No ; 1=Si.

n. Presencia de un ángulo QRS-T superior a 100º: 0=No ; 1=Si.

o. ECG con voltajes del QRS disminuidos para la edad del paciente: 0=No ; 1=Si.

p. Presencia de ondas Q patológicas: 0=No ; 1=Si.

q. Presencia de alteraciones del segmento ST definidas como elevación > 1mm o

descenso > 0.5mm de la línea de base del ECG: 0=No ; 1=Si.

r. Ondas T aplanadas o negativas en la cara lateral del VI (avL y, V6 y DI): 0=No ;

1=Si.

3.4.3 Análisis estadístico:

Las variables introducidas en la base de datos fueron analizadas con paquete estadístico

implementado en el programa PASW Statisitics®, versión 18.0.0 (Statics Process for

Social Sciences Inc, Chicago, IL).

Los resultados de recuento se describen en número de casos y porcentaje. Para aquellas

variables cuantitativas asimétricas los resultados se expresan utilizando la mediana y

rango y para las variables simétricas en forma de media ± desviación típica.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 48

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Análisis univariado:

El análisis de variables cualitativas de 2 categorías se compararon mediante el test de

Chi-cuadrado (X2). En caso de no cumplir sus normas de aplicación (frecuencia esperada

< 5) se usó la prueba de F de Fisher con la corrección de continuidad en caso de presentar

ceros. Se consideró un nivel de significación estadística con p < 0.05.

En las variables cuantitativas se utilizó el test de comparación de medias para muestras

independientes T de Student con un nivel de significación p < 0.05.

Análisis Multivariado:

Una vez terminado el análisis univariado, se realizó un análisis de regresión logística

univariable para evaluar la relación entre todas las variables predictoras y las dos

variables dependientes para el estudio de factores de riesgo. Todas las variables con una

p <0.3 y aquellas que se consideraron clínicamente relevantes a pesar de los valores de

p más altos se introdjujeron en el análisis multivariado con regresión logística para las

dos variables dependientes selecionadas, la necesidad de asistencia ventricular y la

evolución clínica al final del estudio.

EL análisis utilizado en los modelos de regresión logísitica fue el de la prueba de razón

de verosimilitud obtenido con el método BSTEP(LR). La bondad de ajuste del modelo

estimado se calculó utilizando el coeficiente de determinación R2, que proporciona una

medida del porcentaje de la variabilidad en el resultado que representan los predictores.

La calibración, o ajuste, se evaluó comparando los números observados frente a los

resultados esperados de cada resultado utilizando la prueba de bondad de ajuste de

Hosmer-Lemeshow y la discriminación se midió por el área bajo la curva utilizando la

curva de características operativas del receptor (ROC).

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 49

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Además, se ha estudiado el posible efecto de la la presencia de variables de confusión

en los modelos utilizando el criterio de Maldonado y Greenland en el que se considera

necesario el ajuste del modelo final por una posible variable confundidora cuando el

cambio del efecto entre el modelo ajustodo y sin ajustar es superior al 10%.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 50

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

4 RESULTADOS

4.1 DESCRIPCIÓN DE RESULTADOS DEMOGRÁFICOS Y CLÍNICOS

Desde abril de 2007 hasta septiembre de 2018, 41 pacientes (25 varones, 16 mujeres)

presentaron 42 episodios de miocarditis aguda. Las principales características de los

pacientes están descritas en la tabla 1. Un paciente (número 33) presentó dos episodios

distintos. Entre el primero y el segundo transcurrió un año y tras el primer episodio el

paciente había presentado una recuperación completa.

El diagnóstico de miocarditis se estableció por confirmación inmunohistológica en 14/42

(33.3%) casos: mediante BEM (11 episodios en 10 pacientes), mediante muestra de

miocardio obtenida durante una cirugía abierta (en 2 pacientes) o en la necropsia, tras

el fallecimiento del paciente (paciente número 27). En 27/42 (64.3%) casos, el

diagnóstico se estableció ante la presencia de un cuadro clínico sugestivo juntamente

con una CRM compatible. Un paciente (2.4%, paciente número 36) fue diagnosticado y

tratado de forma empírica. La situación de inestabilidad hemodinámica, así como su

bajo peso fueron criterios para contraindicar la CRM y la BEM.

La edad mediana de presentación fue de 25 meses (entre 9 días y 16,8 años). Según la

edad los casificamos en los siguientes grupos:

a. Neonatos 6/42 casos (14.3%)

b. Niños > 1 mes y < de 2 años 13/42 (30.9%)

c. Niños de 2-10 años 11/42 (26.2%)

d. Niños >10 años 12/42 (28.6%)

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 51

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

En cuanto a los antecedentes, 36/41 (87.8%) pacientes eran niños sin patología

significativa previa y 5/41 (12.2%) tenían alguna enfermedad de base: 2 antecedentes

hemato-oncológicos (leucemia activa, la paciente número 3 y un osteosarcoma en

remisión, el paciente número 15), uno estaba en seguimiento por retraso psicomotor

no filiado (paciente número 20), otro presentaba antecedentes reumatológicos (artritis

de rodilla de repetción, el paciente número 37) y el último estaba afecto de una

metabolopatía (trastorno de la beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena larga,

paciente número 28).

Se consideró que el cuadro clínico podía ser de origen infeccioso en 40/42 episodios

(95.2%), siendo catalagodos los dos restantes como una miocarditis eosinofílica en el

contexto de una leucemia (paciente número 3) y de origen reumático (paciente número

37). En este último, el episodio de miocarditis coincidió en el tiempo con un nuevo brote

de artritis. Existía el antecedente de un cuadro infeccioso (fiebre y clínica respiratoria o

un cuadro de origen gastrointestinal) en 34/40 episodios (85%) que precedió entre 0 y

64 días (mediana de 5.5 días) al episodio de miocarditis. Todos los cuadros infecciosos

eran compatibles con un cuadro de origen viral, excepto el paciente número 24 que

presentó un cuadro de miocarditis en el contexto de una infección por difteria. Dicho

paciente, por decisión familiar, no había recibido las vacunas establecidas en el

calendario vacunal.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 52

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

-La forma de presentación clínica fue:

a. shock cardiogénico con hipotensión arterial y necesidad de soporte

vasoactivo en 17/42 (40,4%) casos.

b. insuficiencia cardiaca en 13/42 (31%) casos.

c. dolor torácico en 10/42 (24%), uno de ellos con clíncia de insuficiencia

cardiaca acompañante.

d. transtornos del ritmo en 2/42 pacientes (4,6%).

Tabla 1. Características demográficas y clínicas.

Número FEVI al Ingreso Asistencia

paciente Sexo Edad (meses) Clínica ingreso en UCI mecánica Evolución

1 mujer 0 shock 25 si no fallecimiento

cardiogénico
2 varón 25 shock 35 si ECMO curación
cardiogénico
3 mujer 132 dolor 60 si no curación
precordial
4 mujer 11 shock 22 si no curación
cardiogénico
5 varón 178 insuficiencia 14 si Berlin trasplante
cardiaca Heart
6 varón 2 shock 30 si no trasplante
cardiogénico
7 varón 168 dolor 45 si no curación
precordial
8 mujer 168 dolor 60 si no curación
precordial
9 varón 16 insuficiencia 33 si no curación
cardiaca
10 mujer 7 shock 24 si no trasplante
cardiogénico
11 mujer 150 insuficiencia 35 si no curación
cardiaca
12 varón 0 shock 29 si no curación
cardiogénico
13 varón 0 shock 30 si no curación
cardiogénico
14 mujer 3 shock 23 si no curación
cardiogénico
15 varón 100 insuficiencia 30 no no curación
cardiaca
16 varón 1 insuficiencia 27 si no trasplante
cardiaca

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 53

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

17 mujer 9 transtornos 70 si no curación

del ritmo
18 varón 0 shock 42 si no curación
cardiogénico
19 mujer 19 insuficiencia 35 si no curación
cardiaca
20 varón 59 insuficiencia 40 si no curación
cardiaca
21 varón 99 shock 20 si ECMO fallecimiento
cardiogénico
22 mujer 26 insuficiencia 17 si no trasplante
cardiaca
23 varón 26 insuficiencia 32 si no curación
cardiaca
24 varón 79 shock 32 si ECMO fallecimiento
cardiogénico
25 mujer 9 insuficiencia 46 si no curación
cardiaca
26 mujer 36 shock 30 si no curación
cardiogénico
27 varón 24 shock 24 si ECMO fallecimiento
cardiogénico
28 varón 26 shock 20 si ECMO curación
cardiogénico
29 varón 181 dolor 65 no no curación
precordial
30 varón 202 dolor 49 no no curación
precordial
31 varón 10 insuficiencia 45 si no curación
cardiaca
32 varón 149 dolor 57 no no curación
precordial
33 varón 9 shock 20 si ECMO curación
cardiogénico
33 varón 21 shock 31 si no curación
cardiogénico
34 varón 179 dolor 70 no no curación
precordial
35 varón 0 insuficiencia 33 si no curación
cardiaca
36 mujer 0 shock 15 si no curación
cardiogénico
37 mujer 140 dolor 65 no no curación
precordial
38 varón 171 dolor 70 no no curación
precordial
39 mujer 11 insuficiencia 18 si ECMO curación
cardiaca
40 varón 201 dolor 54 no no curación
precordial
41 mujer 114 transtornos 70 si no curación
del ritmo

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 54

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

En la tabla pueden observarse algunas de las características de los 41 pacientes (42

casos). El paciente número 33 tuvo dos episodios de miocarditis, el segundo un año

después del primero. ECMO, oxigenación por membrana extracorpórea. FEVI: fracción

de eyección del ventrículo izquierdo.

Los trastornos del ritmo consistieron en extrasitolia ventricular frecuente y bloqueo

auriculoventricular completo.

Si analizamos la forma de presentación clínica en función del grupo de edad, en los

neonatos predominaba el shock cardiogénico (5/6 (83.3%) vs 12/36 (33.3%); p:0.032)

mientras que en los más mayores (niños > 10 años) fue más frecuente el cuadro clínico

de dolor precordial (10/12 (83.3%) vs 0/30(0%); p:0.000).

Ingresaron en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) 34/42 casos (80.9%). Durante la

evolución requirieron tratamiento de soporte con drogas vasoactivas 31/42 casos

(73.8%), asistencia respiratoria con ventilación mecánica 18/42 casos (42.9%) y

asistencia circulatoria mecánica 8/42 casos (19%). La asistencia circulatoria utilizada

inicialmente fue la ECMO con canulación cervical (7/8, 87.5%) y un dispositivo de

asistencia mecánica biventricular en un caso (Berlin-Heart®, paciente número 5). En

todos los pacientes, el motivo para iniciar el soporte circulatorio fue un cuadro de shock

cardiogénico refractario al tratamiento médico, excepto en el paciente número 5, en el

que se inició por deterioro progresivo de la función hepática y renal a pesar de la

optimización del tratamiento médico. Cinco pacientes (5/8, 62.5%) presentaron al

menos un episodio de parada cardiorrespiratoria y precisaron maniobras de

reanimación cardiopulmonar avanzada previas al inicio de la asistencia circulatoria.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 55

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

4.2 EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

4.2.1 Analítica:

El hemograma fue anodino o presentaba discreta leucocitosis en la mayoría de los casos

y el valor de la proteina C reactiva estaba elevado en 32/42 casos (76.2%) con valores

que oscilaban entre 0.12mg/dl y 25mg/dl (mediana de 0.9 mg/dl). Si los analizamos por

la forma de presentación clínica, observamos que todos los pacientes con dolor

precordial (10 pacientes) tenían valores elevados de proteina C reactiva y que fue este

grupo de pacientes el que presentaba los valores más elevados (entre 0.63 y 15mg/dl,

mediana de 4.5mg/dl), sin que las diferencias fueran estadísticamente significativas

(F=1.073 p:0.197).

Como marcadores de lesión miocárdica se realizaron determinaciones de troponinas

(troponina I o troponina T) y de creatina cinasa 2. Disponemos de los valores de

troponinas en el momento del ingreso de 39/42 casos (93%). Desde abril de 2007 hasta

junio de 2015, la troponina analizada de forma rutinaria en nuestro laboratorio fue la

troponina T (valor normal <0.014µg/L) y desde julio de 2015 hasta la actualidad se realiza

la determinación de troponina I (valor normal <0.04mcg/L ). El valor de troponina I

estaba elevado en 19/19 (100%) casos, con valores entre 0.063 y 70 µg/L (mediana de

6.9 µg/L) y el de troponina T en 19/20 (95%), con valores entre 0.01 y 9.1 µg/L (mediana

de 0.23 µg/L). En su conjunto, las troponinas mostraron ser un marcador sensible,

obteniéndose valores elevados al ingreso en 38/39 (97.4%) casos. Disponemos de los

valores de creatina cinasa 2 al ingreso de 39/42 casos (92.8%). El valor estaba elevado

en 28/39 casos (71.8%), con valores entre 1 y 272 µg/L (mediana de 20.6 µg/L).

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 56

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Cuando analizamos los valores de troponinas y creatina cinasa 2 en función de la forma

de presentación clínica, observamos que los valores más elevados estaban presentes en

los pacientes con dolor precordial, seguidos de aquellos con shock cardiogénico.

La comparación de medias de cada variable en función de la forma de presentación

clínica demostró diferencias significativas sólo en las variables Troponina T y la CKMB.

(ver tabla 2.1, tabla 2.2 y figuras 5A, 5B , 5C).

El péptido natriurético cerebral se determinó en 17/42 casos y estaba elevado (valores

>100pg/ml) en 14/17 (82.3%) con valores entre 9 y 6160 pg/ml (mediana de 1111pg/ml).

El grupo de pacientes con presentación clínica en forma de shock cardiogénico presentó

los valores más elevados, seguido de los pacientes con insuficiencia cardiaca. La

comparación de medias en función de la forma de presentación clínica no demostró

diferencias significativas (ver tabla 2.1, tabla 2.2 y figura 5D).

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 57

 Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Tabla 2.1 Valores de troponina T, troponina I, creatina cinasa 2 y péptido natriurético

cerebral al ingreso, en función de la forma de presentación.

Insuficiencia Shock Transtornos del

cardiaca cardiogénico Dolor precordial ritmo
Troponina T N 7 9 4 1
(mcg/L) Mean ,13 1,38 5,06 ,03
Std. Deviation ,08 2,80 3,51 .
Troponina I N 6 8 6 1
(mcg/L) Mean 3,22 14,34 28,51 5,29
Std. Deviation 5,09 19,11 21,90 .
Creatina Cinasa 2 N 12 17 10 2
( mcg/L) Mean 9,43 55,06 102,99 12,65
Std. Deviation 15,02 71,76 84,05 15,20
Péptido N 4 7 5 1
Natriurético Mean 2157,50 2609,29 615,60 285,00
Cerebral (pg/mL) Std. Deviation 1245,58 2173,30 1220,55 .

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 58

 Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Tabla 2.2 Resultados del análisis de la varianza de la troponina T, troponina I, creatina

cinasa 2 y péptido natriurético cerebral al ingreso en función de la forma de

presentación.

Suma de Grados de Media

F Sig.
cuadrados libertad cuadrática
Troponina T (mcg/L) Explicada 66,118 3 22,039 3,753 ,031
Residual 99,827 17 5,872
Total 165,945 20
Troponina I (mcg/L) Explicada 2023,809 3 674,603 2,256 ,119
Residual 5084,532 17 299,090
Total 7108,341 20
Creatina Cinasa 2 ( Explicada 50987,421 3 16995,807 4,230 ,011
mcg/L) Residual 148669,215 37 4018,087
Total 199656,636 40
Péptido Natriurético Explicada 1,440E7 3 4799396,712 1,602 ,237
Cerebral (pg/mL) Residual 3,895E7 13 2996371,818
Total 5,335E7 16

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 59

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Figura 5A. Valores de troponina T al ingreso en función de la forma de presentación.

Figura 5B. Valores de troponina I al ingreso en función de la forma de presentación.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 60

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Figura 5C. Valores de Creatina Cinasa 2 en función de la forma de presentación.

Figura 5C. Valores del Péptido natriurético cerebral en función de la clínica.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 61

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

4.2.2 Electrocardiograma:

Disponemos de los ECG al ingreso de 39/42 casos (92.8%) y fueron analizados con el

objetivo de describir los hallazgos más frecuentes. En todos existía alguna alteración en

el ECG. Por orden de frecuencia, las alteraciones halladas fueron:

a. anomalías de la repolarización con presencia de ondas T negativas en cara

lateral, inferior o ambas (18/39 casos, 46.1%)

b. ensanchamiento del segmento QRS (16/39 casos, 41%)

c. presencia de un ángulo QRS-T superior a 100º (14/39 casos 35.9%)

d. voltajes disminuidos (14/39 casos, 35.9%)

e. elevación patológica del segmento ST (13/39 casos, 33.3%)

f. prolongación del intervalo QTc (4/39 casos, 10.2%)

g. presencia de ondas Q patológicas (3/39 casos, 7.7%).

También se registró la presencia de trastornos del ritmo durante el ingreso, que fueron

observados en 8/42 casos (19%). Se detectaron extrasistolia auricular en 1 caso,

extrasistolia ventricular en 5 casos, taquicardia supraventricular en 1 caso, taquicardia

ventricular en otro y bloqueo AV completo en 2 casos. No se registraron trastornos del

ritmo en los 34/42 (81%) casos restantes.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 62

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

4.2.3 Ecocardiograma:

Sólo 2/42 casos (4.7%) presentaban un estudio ecocardiográfico compatible con la

normalidad en el momento del ingreso. Los 40/42 (95.3%) restantes, presentaban

alguna o varias de las siguientes alteraciones:

a. disminución de la contractilidad (FEVI < 55%) 33/42 casos (78.6%)

b. aumento del grosor de las paredes de ventrículo izquierdo (zscore de la pared

posterior o del septo >2DE), 25/42 casos (59.5%)

c. dilatación de ventrículo izquierdo (zscore de VI >2DE) en 24/42 casos (57.1%)

d. insuficiencia mitral de grado moderado o severo en 19/42 casos (45.2%)

e. disfunción del ventrículo derecho de grado moderado o severo en 7/42 casos

(16.6%)

La disfunción del ventrículo izquierdo era severa (FE<35%) en 19/42 casos (45.2%),

moderada (FEVI ≥ 35% y ≤ 45%) en 7/42 casos (16.6%) y leve (FEVI >45%) en 7/42 casos

(16.6%).

Los valores de la onda e´por doppler tisular están recogidos en 33/42 casos (78.6%). El

valor medio de la onda e´a nivel del anillo mitral fue de 9cm/s (± 4.8) y a nivel septal de

7.7cm/s (±3.4). El valor de la relación entre la onda E del flujo transmitral y la onda

e´mitral (relación E/e´) fue registrado en 29 pacientes. La E/e´ a nivel del anillo mitral

fue de 13±7.7 y a nivel del septo fue de 14.4±11.1.

El análisis del DTDVI y la FEVI en función de la forma de presentación clínica muestra los

siguientes resultados (ver tabla 3.1, tabla 3.2 y figura 6A y 6B):

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 63

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

a. En el grupo con shock cardiogénico (17/42 casos , 40.4%), la FEVI fue de 25%

(entre 15% y 42%) y zscore del DTDVI de 2.7 (entre -1 y 8.6)

b. En el grupo con insuficiencia cardiaca (13/42casos, 31%) la FEVI fue de 33%

(entre el 14% y el 46%) y zscore del DTDVI de 3.3 (entre -2 y 10.6)

c. En el grupo con dolor torácico (10/42 casos, 24%), la FEVI fue de 60% (entre

45 y 70%) y el DTDVI de 0.58 (entre -1 y 2.4).En este grupo 7/10 casos y 9/10

tenían una FEVI y un zscore del DTVI normales respectivamente.

d. En el grupo con trastornos del ritmo (2/42 casos, 4,6%) los 2 pacientes tenían

una FEVI del 70% y un zscore del DTDVI de 2.4 y 1.7.

Tabla 3.1 Valores de la fracción de eyección y el Z Score del diametro telediastólico del

ventriculo izquierdo en función de la forma de presentación.

Insuficiencia Shock Dolor Transtornos del

cardiaca cardiogénico precordial ritmo
Fracción de N 13 17 10 2
Eyección inicial Mean 31,15 26,59 59,50 70,00
(%) Std. Deviation 10,06 6,67 8,42 ,00
Z Score del N 13 17 10 2
DTDVI al Mean 4,03 3,13 ,50 2,05
ingreso Std. Deviation 3,20 2,51 1,25 ,49

El análisis de la varianza tanto de la fracción de eyección como del zscore del diámetro

telediastólico del ventrículo izquierdo mostraron diferencias estadísticamente

significativas entre las distintas formas de presentación clínica. En el caso de la FEVI, los

grupos de insuficiencia cardíaca y shock cardiogénico mostraron valores alterados,

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 64

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

mientras que fue normal en los grupo de dolor torácico y trastornos del ritmo. Estos

mismos resultados se demostraron para zscore del diámetro telediatólico del VI (ver

tabla 3.2).

Tabla 3.2 Análisis de la varianza de la fracción de eyección y el zscore del diámetro

telediastólico del ventriculo izquierdo en función de la forma de presentación.

Suma de Grados de Media

cuadrados libertad cuadrática F Sig.
Fracción de Eyección Explicada 9493,309 3 3164,436 46,893 ,000
inicial (%) Residual 2564,310 38 67,482
Total 12057,619 41
Z Score del DTDVI al Explicada 75,312 3 25,104 4,008 ,014
ingreso Redidual 238,009 38 6,263
Total 313,321 41

Figura 6A. Valores de la FEVI en función de la clínica.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 65

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Figura 6B. Valores del zscore del diámetro telediastólico del VI en función de la clínica.

4.2.4 PCR:

Se realizó la PCR en sangre y en secreciones respiratorias al ingreso en todos los

pacientes. La PCR en tejido miocárdico se realizó en aquellos pacientes en los que se

obtuvo muestra de tejido cardiaco (14/42 casos, 33%). Se aisló un posible agente causal

en sangre o en miocardio en 20/42 casos (47.6%). La PCR en sangre fue positiva en 19/42

casos (45.2%). De los 14 casos que tenemos tejido miocárdico, la PCR fue positiva en

8/14 (57.1%) y negativa en los 6 restantes (42.9%). La sensibilidad de la PCR en sangre

varió de forma importante en función de la edad del paciente, con una mayor incidencia

de PCR positivas en los pacientes de menor edad (83% vs 38.9%, p=0.02):

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 66

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

a. Neonatos, PCR positiva en 5/6 (83.3%)

b. Niños > 1mes y < 2 años, PCR positiva en 9/13 (69.2%)

c. Niños 2-10 años PCR positiva en 5/11 (45.4%)

d. Niños >10 años PCR positiva en 0/12 (0%)

Se observó una buena concordancia entre los virus hallados en sangre y los obtenidos

en miocardio (ver tabla 4). En los dos casos en los que el resultado fue discordante, se

trataba de un caso en el que ambas muestras se obtuvieron de forma tardía respecto al

inicio del cuadro clínico (paciente número 10) o bien se obtuvieron en momentos muy

distintos de la evolución, realizándose la BEM a los dos meses del ingreso (paciente

número 39). Dicha concordancia no se observó entre el resultado de la PCR en la BEM y

el obtenido en secreciones respiratorias. En la tabla 4 podemos observar que cuando el

episodio de miocarditis aguda tuvo lugar en el contexto de un cuadro respiratorio (gripe

A, infección por parainfluenza, cuadro de bronquiolits por VRS), el resultado de la PCR

en sangre y miocardio fue negativo.

Si consideramos como agente etiológico al organismo aislado en sangre y/o miocardio

(figura 7), hallamos el PVB19 en 6/20 casos (30%), PVB19 y HHV6 en 3/20 (15%),

enterovirus en 5/20 (25%), CMV en 2/20 (10%), adenovirus, herpes simple I, VEB y

difteria en un caso cada uno. También se observaron diferencias en cuanto al agente

etiológico en función de la edad del paciente. El enterovirus fue el virus más frecuente

en los neonatos, mientras que el PVB19, de forma aislada o en coinfección con el HHV6,

fue el más prevalente en lactantes y niños pequeños. En el grupo de mayor edad (niños

> 10 años) la PCR en sangre fue negativa en todos los casos. En este grupo de edad, sólo

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 67

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

se realizó la BEM en un paciente, con resultado negativo de la PCR en miocardio. Si

clasificamos por grupo de edad los 20 pacientes en los que se halló un agente etiológico

en sangre o miocardio, observamos:

a. Neonatos, enterovirus en 4/5 (80%)

b. Niños > 1mes y < 2 años, PVB19 en 5/10 (50%)

c. Niños 2-10 años, PVB19 en 4/5 (80%)

Figura 7. Agente etiológico aislado en sangre y/o miocardio.

PVB19, parvovirus B19; HHV6, herpes virus 6; CMV, citomegalovirus; VEB, virus Epstein-

Barr.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 68

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Tabla 4. Resultados de la PCR en pacientes con BEM

Paciente Clínica PCR miocardio PCR sangre PCR respiratoria

1 shock cardiogénico CMV CMV negativa

2 shock cardiogénico PVB19 PVB19 y HHV 6 negativa

5 insuficiencia negativa negativa negativa

cardiaca
10 shock cardiogénico PVB19 negativa negativa

21 shock cardiogénico negativa negativa virus parainflueza 2

22 insuficiencia negativa negativa gripe A

cardiaca
23 insuficiencia PVB19 PVB19 negativa
cardiaca
24 shock cardiogénico negativa Difteria difteria

26 shock cardiogénico PVB19 PVB19 negativa

27 shock cardiogénico PVB19 PVB19 negativa

28 shock cardiogénico negativa negativa VRS

33 shock cardiogénico PVB19 y HHV 6 PVB19 negativa

33 shock cardiogénico PVB19 PVB19 y HHV 6 negativa

39 insuficiencia negativa CMV CMV

cardiaca

Resultados de las distintas PCR en los 14 pacientes con muestra de tejido cardíaco. Se

observa una buena concordancia entre la PCR vírica en sangre y miocardio, no así con la

obtenida en secreciones respiratorias. En los pacientes 10 y 39 en los que el resultado

fue discordante, las muestras en sangre y miocardio fueron obtenidas en momentos

distinto. CMV, citomegalovirus; PVB19, parvovirus B19; HHV6, herpes virus 6; VRS, virus

respiratorio sincitial.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 69

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

4.2.5 Cardiorresonancia magnética:

Se realizó durante las dos primeras semanas del ingreso en todos los pacientes en los

que se consideró que su situación clínica permitía el traslado para la realización de la

prueba. En total, fueron 34/42 (81%) casos. El diagnóstico de miocarditis se basó en la

presencia de los criterios de Lake22. De ellos, el más prevalente fue la positividad en T2

(28/34 casos, 82%), seguido de la captación precoz de gadolinio (14/34, 41%) y de la

captación tardía (13/34, 38%). El resultado de la captación precoz y tardía fue dudoso o

no valorable en 4/34 (12%) y en 8/34 (24%) respectivamente. Otro hallazgo de interés

fue la presencia de líquido pericárdico en 17/34% (50%) de los casos.

La CRM sirvió para establecer el diagnóstico en 27/34 pacientes. En los 7/34 restantes

con CRM, el diagnóstico fue histológico, ya que también se les realizó una BEM. Se

trataba de 4 pacientes con insuficiencia cardíaca y 3 con shock cardiogénico, una edad

mediana de 26 meses (entre 11 y 178 meses), una FEVI del 25% (entre 14% y 35%) y un

zscore del ventrículo izquierdo de 5.7 (entre 2 y 10.4). En estos pacientes a los que se

les había realizado BEM y CRM, la CRM fue negativa para miocarditis en 2/7 (28.5%),

positiva en 3/7 (43%) y sugestiva (cumplía 1/3 criterios de miocarditis aguda) en 2/7

(28.5%). Sinembargo, en los pacientes con sospecha de miocarditis y una forma de

presentación “infart-like” (dolor precordial intenso, elevación de troponinas y alteración

del ECG), la CRM fue diagnóstica en el 100% (10/10), con captación tardía de gadolinio

positiva en todos ellos.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 70

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

4.2.6 Biopsia endomiocárdica y estudio inmunohistoquímico:

El diagnóstico de miocarditis se estableció mediante confirmación inmunohistoquímica

(presencia de un infiltrado inflamatorio con ≥14 células mononucleares y ≥7 linfocitos

CD3 por mm2)13 en 14/42 (33%) casos. Las muestras se obtuvieron mediante BEM (11

episodios en 10 pacientes), cirugía abierta al colocar un dispositivo de asistencia

ventricular (2 casos) o tras el fallecimiento del paciente, en la necropsia (paciente

número 27).

En los pacientes en los que se les realizó la BEM, las vías de acceso fueron la vena yugular

derecha en 6/11 casos y la vena femoral derecha o izquierda en los 5 casos en los que la

vena yugular se había utilizado para la canulación de la ECMO. En todos los casos se

obtuvieron 6 muestras del lado derecho del septo interventricular, excepto en el caso

número 1 en la que las muestras fueron obtenidas del septo interventricular y de la

pared libre del ventrículo izquierdo.

Las muestras se obtuvieron entre los 0 y los 79 días del ingreso, con una mediana de 10

días.

La BEM resultó ser un procedimiento seguro en todos los casos en los que las muestras

se obtuvieron del lado derecho del septo interventricular (10/11), sin observarse

complicaciones durante el procedimiento. En el único caso en el que además se

obtuvieron muestras del ventrículo izquierdo (caso número 1, paciente neonato) se

produjo una perforación de la pared libre del ventrículo y el paciente falleció durante el

procedimiento.

Como hallazgos histológicos destacaba la presencia de necrosis en 7/14 (50%), fibrosis

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 71

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

en 8/14 casos (57%), que era leve en la mayoría de los casos, edema en 8/14 (57%) e

isquemia en sólo un paciente. En ningún caso el estudio histológico fue normal. Con las

técnicas de inmunohistoquímica (marcador de CD3) se observó la presencia de un

infiltrado mononuclear en todos los casos, con 36 (±5.4) linfocitos CD3 por mm2 .No se

observó hipertrofia de fibras en ningún caso. Cuando analizamos exclusivamente las

muestras obtenidas mediante BEM procedentes del lado derecho del septo

interventricular (11/14 casos), el resultado no fue muy distinto: número de linfocitos

CD3 33 (±6.4) por mm2, necrosis en 6/11 (54.5%), fibrosis en 8/11 casos (72.7%), que era

leve en la mayoría de los casos, edema en 6/11 (54.5%) y no se observó isquemia ni

hipertrofia de fibras en ningún caso.

Análisis comparativo de los resultados histológicos entre pacientes con miocarditis y

un grupo control con miocardiopatía de causa genética:

Comparamos los resultados inmunohistoquímos de estos 11 pacientes con un grupo de

pacientes diagnosticados de miocardiopatía de origen genético (tabla 5). Este segundo

grupo estaba formado por 5 pacientes con una miocardiopatía dilatada que debutaron

con un cuadro clínico de insuficiencia cardíaca de reciente aparición (<3 meses), a los

que se les realizó la BEM y que en el seguimiento fueron diagnosticados de

miocardiopatía familiar. Todos ellos tenían un estudio genético en el que se encontró

una mutación patogénica. Estos pacientes presentaban un infiltrado inflamatorio más

escaso, con 11 (±3.5) linfocitos CD3 por mm2 (p 0.049, ver tabla 5), aunque 3/5 (60%)

cumplían el criterio diagnóstico de miocarditis aguda según las guías, por presentar ≥7

linfocitos CD3 por mm2. En cuanto a la histología, las diferencias más relevantes fueron

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 72

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

las siguientes: el edema estaba presente en 6/11 (54.5%) de los pacientes con

miocarditis y en ninguno de los pacientes con miocardiopatía dilatada (p 0.049). La

necrosis sólo estaba presente en 1/5 pacientes (20%) con miocardiopatía dilatada y en

6/11 (54.5%) de los pacientes con miocarditis, pero las diferencias no fueron

significativas (p 0.25). La hipetrofia de fibras, que se trata de un dato inespecífico que

refleja una mayor cronicidad, no se observaba en ningún paciente con miocarditis aguda

y si en 3/5 (60%) pacientes con miocardiopatía dilatada (p=0.03).

Tabla 5. Comparación de la histología de los pacientes con miocardiopatía dilatada (MD)

y miocarditis aguda.

Miocarditis MD
Variable (11 casos) (5 casos) valor p

Linfocitos CD3/mm2 33 (±6.4) 11 (±3.5) p 0.049

Necrosis 6/11 (54.5%) 1/5 (20%) p 0.25

Edema 6/11 (54.5%) 0/5 (0%) p 0.049

Fibrosis 8/11 (72.7%) 3/5 (60%) p 0.79

Hipertrofia miocitos 0/11 (0%) 3/5 (60%) p 0.03

PCR sangre 8/11 (72.7%) 0/5 (0%) p 0.02

PCR miocardio 7/11 (63.6%) 1/5 (20%) p 0.25

Comparación de la histología y los resultados de la PCR en sangre y miocardio entre los

pacientes con miocarditis aguda a quien se les realizó BEM y pacientes con

miocardiopatía dilatada (MD) de origen genético.

En cuanto a la PCR en miocardio, si analizamos todo el grupo de pacientes con

miocarditis aguda, ésta fue positiva en 8/14 casos (57%) y negativa en 6/14 (43%),

mostrando una buena correlación con el resultado obtenido en sangre (ver apartado

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 73

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

4.2.4). En el grupo de pacientes con miocardiopatía dilatada sólo 1/5 (20%) tenía una

PCR positiva para PVB19 en miocardio. La PCR en sangre fue negativa en todos los

pacientes de este grupo. En cuanto a las serologías, el paciente con PCR positiva para

PVB19 en miocardio, tenía una IgG positiva y una IgM negativa, sugiriendo infección

pasada.

4.3 TRATAMIENTO

Hasta enero de 2015 el tratamiento al ingreso consistió en medidas de soporte vital y

gammaglobulinas a todos los pacientes. La dosis de gammaglobulinas fue de 2 gr/kg

administradas en dos dosis (1gr/kg cada dosis) en días consecutivos. Desde febrero de

2015 se decidió añadir tratamiento antiviral o inmunosupresor en casos seleccionados

(ver en la Introducción apartado “Protocolo de Miocarditis Aguda Hospital Materno

Infantil Vall d´Hebron” y en Material y Métodos, apartado 3.3 Tratamiento).

Como medidas de soporte vital se utilizó la asistencia circulatoria en los casos más grave.

En nuestra serie, fue utilizada en 8/42 casos (19%), siendo la ECMO veno arterial el

sistema de soporte más utilizado (7/8). En un caso (paciente número 5) se utilizó la

asistencia biventricular con el dispositivo Berlin-Heart®. La canulación fue periférica en

todos los casos, utilizando la vía cervical, con canulación venosa a través de la yugular

derecha y arterial a través de la carótida derecha. Desde julio de 2015 hasta la

actualidad, a todos los pacientes con miocarditis aguda en ECMO (4 casos), se les realizó

una septostomía auricular para descomprimir las cavidades izquierdas. La septostomía

de descarga se realizó en la sala de hemodinámica, perforando el tabique interauricular

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 74

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

y colocando un stent en el septo, lo que permitió un buen drenaje de las cavidades

izquierdas. No se produjeron complicaciones en ninguno de los procedimientos.

Tras 19 días de mediana (entre 1 y 27 días) con soporte circulatorio, 4 pacientes

evolucionaron a la curación completa 4/8 (50%), 1/8 fue trasplantado (12.5%), y 3/8

(37.5%) fallecieron. Todas las muertes se produjeron por complicaciones neurológicas:

en los 3 pacientes se decidió finalizar la asistencia circulatoria por muerte cerebral. En

los 4 pacientes que evolucionaron a la curación, el tiempo mediano de asistencia fue de

17 días (entre 8 y 27 días).

En cuanto al tratamiento específico, 9 casos fueron tratados en función de los hallazgos

anatomopatológicos y el resultado de la PCR en miocardio. Las caracerísticas más

relevantes de los pacientes tratados, así como el tratamiento recibido, están expuestos

en la tabla 6. Un paciente (paciente número 36) recibió tratamiento antiviral sin haberse

realizado la BEM. En dicho paciente, el diagnóstico de miocarditis aguda se estableció

por datos clínicos, analíticos, electrocardiográficos y ecocardiográficos muy sugestivos,

juntamente con una PCR en sangre positiva para enterovirus. Se desestimó la realización

de la BEM al considerarse de alto riesgo por tratarse de un neonato de 3 kg de peso con

inestabilidad hemodinámica.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 75

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Tabla 6. Características de los pacientes que recibieron tratamiento.

Número Edad Asistencia

paciente (meses) Clínica FEVI función VD mecánica Tratamiento PCR Evolución

2 25,00 shock 35 normal ECMO IFNb PVB19 y curación

HHV6
22 26,00 ICC 17 normal no inmunosupresor negativo trasplante

23 26,00 ICC 32 disfunción no IFNb PVB19 curación

leve
26 36,00 shock 30 normal no IFNb PVB19 curación

28 26,00 shock 20 normal ECMO inmunosupresor negativo curación

33 9,00 shock 20 disfunción ECMO IFNb PVB19 y curación

moderada HHV6
33 21,00 shock 31 normal no IFNb PVB19 y curación
HHV6
36 0,00 shock 15 normal no IFNb enterovirus curación

39 11,00 ICC 18 disfunción ECMO valganciclovir CMV curación

leve

ICC, insuficiencia cardíaca congestiva; FEVI, fracción de eyección del ventrículo

izquierdo; VD, ventriculo derecho; ECMO, oxigenación por membrana extracorpórea;

IFNb, interferón beta; PVB19, parvovirus B19; HHV6, herpes humano virus 6; CMV,

citomegalovirus.

El tratamiento recibido fue inmunosupresor (metilprednisolona y micofenolato) en los

pacientes en los que la PCR en miocardio fue negativa (2/9 casos) y antiviral junto con

metilprednisolona en los pacientes con inflamación y PCR vírica positiva (7/9 casos). En

ambos grupos, el tratamiento se mantuvo durante 6 meses. El tratamiento antiviral

utilizado fue IFNβ en los pacientes con PCR positiva para PBV19 (4/9 casos) , PVB19 y

HHV6 (1/9 caso) o enterovirus (1/9 caso), y valganciclovir en un paciente con PCR

positiva para CMV. Un paciente presentó dos episodios de miocarditis aguda (paciente

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 76

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

número 33) y recibió tratamiento con IFNβ y metilprednisolona en las dos ocasiones. La

función ventricular se había normalizado tras finalizar el primer tratamiento y el

segundo episodio lo presentó un año después del primero. La PCR miocárdica fue

positiva para PBV19 y HHV6 en el primer episodio y para PVB19 en el segundo.

En cuanto a los efectos secundarios, todos los pacientes recibieron corticoides y la

mayoría presentó efectos secundarios externos, como aspecto cushingoide, acné o

incremento del vello corporal, aunque no tenemos documentada la incidencia de cada

uno de ellos. Ningún paciente presentó efectos más importantes como hipertensión

arterial o hiperglucemia que requiriera tratamiento para su control. En cuanto al IFNβ,

siguiendo lo descrito en nuestro protocolo (apartado 3.3 Tratamiento) la dosis inical fue

la mitad o la cuarta parte de la dosis objetivo y se incrementó de forma semanal hasta

alcanzar la dosis de mantenimiento. Ningún paciente presentó fiebre o un síndrome

pseudogripal, descrito en ocasiones al inicio del tratamiento. Tampoco se observó

ningún empeoramiento de la situación cardiovascular. El único efecto secundario

observado fue la elevación de las transaminasas (aspartato-aminotransferasa y alanina-

aminotransferasa) en 5/6 casos (83%). En 4/6 pacientes (66.6%) dicha elevación no se

acompañó de ninguna sintomatología, mientras que un paciente (1/6, 16.6%) presentó

un cuadro clínico de astenia, ictericia y vómitos. En este paciente y en otros 2 casos

asintomáticos pero con elevación importante de las trasaminasas (valores > 8 veces el

valor normal) el tratamiento fue suspendido temporalment, pudiéndose reintroducir en

las dos semanas siguientes. En todos los casos la reintroducción fue bien tolerada y se

completaron los 6 meses de tratamiento. En los otros 2 casos con elevación de

transaminasas, al tratarse de un incremento poco importante (< 5 veces los valores

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 77

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

normales) en pacientes asintomáticos, se mantuvo una actitud expectante. Se realizaron

controles analíticos durante el seguimiento que mostraron normalización de las

transaminases y pudo completarse el tratamiento.

4.4 EVOLUCIÓN

Con una mediana de seguimiento de 47 meses (entre 7 y 140 meses), se produjo una

resolución completa del cuadro con normalización de la FEVI y del DTDVI en 33/42 casos

(78.5%). Fallecieron 4/42 pacientes (9.5%) y 5/42 (12.%) precisaron un trasplante

cardíaco.

De los 33 casos que en el momento del debut presentaban una disfunción ventricular

sistólica (FEVI<55%), 23/33 (69.7%) presentaron una recuperación completa de función

ventricular. Ésta sucedió tras una mediana de 130 días (mínimo 1, máximo 1096 días).

Entre los pacientes que fallecieron (4 pacientes), en todos los casos la muerte se produjo

en la fase aguda, entre los días 1 y 27 (mediana de 18 dias).

Entre los pacientes que fueron trasplantados (5 pacientes), el traplante se produjo a los

24 meses del inicio del cuadro, con un mínimo de 16 días y un máximo de 5.9 años

después del episodio.

Al analizar algunas de las variables en relación al pronóstico, observamos los siguientes

datos de interés:

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 78

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4.4.1 Presentación clínica:

Los 2 pacientes que debutaron con trastornos del ritmo y los 10 pacientes con clínica de

dolor precordial, presentaron una recuperación completa sin secuelas, frente a una

mortadilad o necesidad de trasplante del 23% (3/13) en el grupo de insuficiencia

cardíaca y del 35% (6/17) en el grupo con shock cardiogénico.

Tabla 7. Resumen de la evolución clínica en función de la forma de presentación clínica.

Evolución clínica
Resolución Fallecido o
completa trasplantado Total
Presentación clínica Insuficiencia cardiaca 10 3 13
Shock cardiogénico 11 6 17
Dolor precordial 10 0 10
Transtornos del ritmo 2 0 2
Total 33 9 42

En cuanto a la necesidad de asistencia mecánica (ECMO o Berlin-Heart®), está se asoció

a una peor evolución (p=0.041). De los 8 pacientes que la precisaron, 4/8 (50%)

fallecieron (3/8, 37.5%) o precisaron trasplante (1/8, 12.5%). Por otro lado, de aquellos

que no precisaron asistencia mecánica, 5/34 (14.7%) fallecieron (1/34, 3%) o precisaron

un trasplante (4/34, 11.7%). Del grupo de asistencia mecánica, los 3 pacientes fallecidos

lo hicieron tras limitación de las medidas de soporte por muerte encefálica. En 2/3

pacientes, el daño neurológico no fue secundario a complicaciones por el

procedimiento, sino que estaba en relación al shock cardiogénico o a un episodio de

parada cardiorrespiratoria previo al inicio de la asistencia mecánica.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 79

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4.4.2 Analítica:

Una mayor elevación de los marcadores de lesión miocárdica (troponinas o CK-MB) no

se asoció a peor pronóstico. Los valores más elevados se observaron en el grupo de

pacientes con dolor precordial que presentaron una curación del 100% (10/10 casos).

Sin embargo, el péptido cerebral natriurético, a pesar de estar sólo disponible en 17/42

casos (40%), presentaba un valor más elevado en los pacientes que fallecieron o

precisaron trasplante (3715pg/ml±2528 vs 1365pg/ml±1439, p=0.03).

4.4.3 Electrocardiograma:

Se analizó la asociación entre cada una de las diferentes alteraciones con la presencia

de una FEVI más baja al ingreso, una forma de presentación clínica más severa (shock

cardiogénico), la necesidad de ECMO y la mortalidad o el trasplante. Sólo la presencia

de ondas Q patológicas (p=0.03) y un QRS prolongado (p=0.047) fueron factores

asociados a una forma de presentación clínica más severa. Ningún hallazgo se relacionó

con una mayor mortalidad o necesidad de trasplante. Entre los pacientes con onda Q,

1/3 paciente falleció y los otros 2/3 se recuperaron, mientras que entre los que no la

tenían fallecieron o precisaron trasplante 7/36 pacientes (33% vs 19.4%, p=0.2).

En cuanto a la elevación del ST, cuando esta se presentaba en ausencia de onda Q, se

relacionaba con una mejor evolución, con una supervivencia del 100% (p=0.03). Se

trataba del grupo de pacientes (10 casos) con un cuadro clínico de dolor precordial y con

los valores más elevados de troponinas.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 80

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

4.4.4 Ecocardiografía:

Una FEVI menor y la presencia de disfunción ventricular derecha de grado moderado o

superior se asociaron a un peor pronóstico. Observamos que de los 23 casos con una

FEVI<35%, 9/23 (39.1%) fallecieron o precisaron trasplante, mientras que los 19 casos

con una FEVI ≥ 35%, todos evolucionaron a la curación completa (p=0.02). En cuanto a

la función del ventrículo derecho, 7 pacientes presentaban disfunción severa al inicio.

De estos, fallecieron o precisaron trasplante el 4/7 (57.1%), mientras que sólo lo hicieron

5/35 (14.3%) de los que tenían una función normal o levemente disminuida (p=0.012).

Aunque los pacientes fallecidos o trasplantados tenían una mayor dilatación del

ventrículo izquierdo (zscore de 4±3.4 versus 2.4±2.5) estas diferencias no alcanzaron

significación estadística (p=0.11). Tampoco se halló ninguna asociación entre el grado

de insuficiencia mitral y la evolución a largo plazo.

En cuanto al análisis de algunos parámetros de la función diastólica, el valor de la

relación E/e´, que en varios estudios ha demostrado correlacionarse con las presiones

de llenado68, fue más elevado en el grupo de pacientes con mala evolución (E/e´mitral

16.6±6.2 vs 12.1±7.8, p=0.2 y E/e´septal 15.3±3.7 vs 14.1±9.9, p=0.77) aunque no se

alcanzaron diferencias estadísticamente significativas. Los valores de la e´mitral (7±2 vs

9.8±5, p=0.2) y la e´septal (7.1±1.4 vs 7.9±3.8, p=0.65) también eran más bajos en el

grupo de pacientes trasplantados, pero estas diferencias tampoco alcanzaron

significación estadística.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 81

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4.4.5 PCR vírica:

Para analizar el impacto de la PCR en la evolución, seleccionamos todos los casos con

disfunción ventricular severa (23 casos con FEVI<35%) y los dividimos en dos grupos:

pacientes con miocarditis aguda y PCR vírica positiva (grupo A) y pacientes con

miocarditis aguda y PCR vírica negativa (grupo B). Descartamos de este análisis los 3/23

(13%) pacientes que ingresaron en muerte cerebral o que ésta fue diagnosticada

durante los primeros días de ingreso, condicionando una limitación de las medidas

terapéuticas. El motivo de esta exclusión es que el objetivo de este análisis es valorar la

reversibilidad de la disfunción ventricular en función del resultado de la PCR vírica, y no

valorar la severidad de la presentación clínica. Dentro del grupo A, fallecieron o

precisaron trasplante 2/13 casos (15.4%) mientras que en el grupo B 4/7 (57.1%)

presentaron una mala evolución (p=0.052). Al comparar estos dos grupos de pacientes,

existe el sesgo de que en el grupo A , 7/13 casos (54%) recibieron tratamiento específico

mientras que en el grupo B sólo lo recibieron 2/7 (28%).

4.4.6 Cardiorresonancia magnética:

La presencia de captación tardía de contraste es indicativa de necrosis o fibrosis, y ha

sido descrita como un dato de mal pronóstico en pacientes adultos25. Si comparamos la

evolución de los pacientes en función de este hallazgo, observamos que en nuestra serie

todos los pacientes que presentaban captación tardía (13 casos) evolucionaron a la

curación, mientras que de aquellos con captación negativa (12 casos), 2/12 fallecieron

o precisaron trasplante (curación 100% versus 83%, p=0.12). Estos datos difieren de lo

reportado en la literatura. Una posible explicación se halla en la distribución no

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 82

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

homogénea de la función del VI en los dos grupos comparados, dado que la FEVI del

grupo con captación tardía positiva era mayor que la del grupo con captación tardía

negativa (53% ±14 vs 36% ± 14; p=0.04). Analizando las características clínicas de los dos

grupos observamos que el grupo con captación positiva incluía los 10 pacientes con un

cuadro clínico “infart-like”, con una FEVI mayor, de mayor edad al diagnóstico y con una

evolución a la curación completa en todos los casos.

De todos los parámetros de la CRM analizados, el único que tuvo un valor pronóstico

fue la FEVI, que era del 44%±16 en los pacientes con buena evolución frente al 22%±7

(p=0.012) en los pacientes fallecidos o trasplantados.

4.4.7 Tratamiento:

Para comparar el posible impacto del tratamiento específico (inmunosupresor y

tratamiento antiviral) sobre la evolución, comparamos los casos tratados (grupo A) con

otros de características similares que no recibieron tratamiento. El grupo control (grupo

B) lo integran aquellos casos que cumplían criterios para recibir tratamiento pero no lo

hicieron, por tratarse de casos previos a la elaboración del nuevo protocolo (apartado

3.3 Tratamiento). Quedan, por tanto, excluidos de uno y otro grupo aquellos pacientes

en los que se decidió interrumpir las medidas terapéuticas por muerte cerebral, como

secuela del shock cardiogénico o de episodios de parada cardiorrespiratoria al ingreso o

durante las horas previas. Las características de los pacientes de ambos grupos están

expuestas en la tabla 8. La FEVI es discretamente menor en el grupo A (24.2% vs 26.1%,

p=0.53) y el zscore del DTDVI es mayor (5 vs 4, p=0.42), pero no se observandiferencias

estadísticamente significativas entre los grupos.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 83

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

La necesidad de asistencia mecánica, que en nuestro estudio se ha visto asociada a una

peor evolución, fue más elevada en el grupo tratado, con diferencias cercanas a la

significación estadística (55% vs 11%, p=0.07). Si que se hallaron diferencias

estadísticamente significativas en la velocidad de la onda e´mitral, que también era

menor en el grupo A (5cm/s vs 7.5cm/s, p=0.048). Por otra lado, observamos en el grupo

control (grupo B) una mayor proporción de pacientes con disfunción importante (grado

moderado o superior) del ventrículo derecho (3/11,(27.%) en el grupo B vs 1/9 (11.1%)

grupo A; p=0.37) sin alcanzarse diferencias estadísticamente significativas.

Tabla 8. Comparación grupo tratado (A) con grupo no tratado (B).

Variable Grupo A Grupo B valor p

n=9 n=11

edad (meses) 20 (±11) 28 (±57) p 0.6

shock cardiogénico 6/9 (66.6%) 7/11 (63%) p 0.9

ECMO 5/9 (55%) 1/11 (9%) p 0.07

FEVI 24 (±7.6) 26 (±5.3) p 0.53

disfunción VD 1/9 (11%) 3/11(27%) p 0.37

E/e´ 19.6 (±9.9) 16.9 (±5) p 0.57

curación 8/9 (89%) 6/11 (54%) P 0.095

Un mayor número de pacientes del grupo tratado necesitaron ECMO y tenían una FEVI

más reducida Un mayor número de pacientes del grupo no tratado tenían disfunción

severa del ventrículo derecho. El porcentaje de pacientes curados fue muy superior en

el grupo tratado. En ningún caso se observaron diferencias estadísticamente

significativas. ECMO, oxigenación por membrana extracorpórea; FEVI, fracción de

eyección del ventrículo izquierdo; VD, ventrículo derecho.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 84

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Al comparar la evolución de ambos grupos a corto y medio plazo (primeros 30 días y al

año de seguimiento) observamos que todos los pacientes tratados (grupo A) están vivos

y libres de trasplante, mientras que en el grupo B 4/11 (36.3%) fallecieron (1 paciente)

o precisaron trasplante (3 pacientes), hallándose diferencias estadísticamente

significativas (p=0.043). A largo plazo, y con un tiempo medio de seguimiento mayor en

el grupo no tratado (82 meses, mínimo de 72 máximo de 140 meses, frente a 36 meses,

mínimo de 12 y máximo de 125), observamos que en el grupo tratado 8/9 (88.9%) han

evolucionado a una curación completa, y sólo uno fue trasplantado (1/9, 11.1%),

mientras que en el grupo B fallecieron o precisaron trasplante durante el seguimiento

5/11 (45.4%, p 0.095).

Las características de los pacientes tratados (grupo A), están expuestas con más detalle

en la tabla 6. Los pacientes con PCR positiva (7/9, 77.8%) recibieron tratamiento antiviral

(6 IFNβ y 1 valganciclovir) y corticoides. Los que tenían una PCR negativa en sangre y

miocardio (2/9, 22.8%) recibieron tratamiento inmunosupresor con corticoides y

micofenolato. El único paciente que precisó trasplante a largo plazo fue una niña con la

PCR negativa (paciente número 22, trasplantada 5 años y medio después del episodio),

mientras que todos los casos con PCR positiva que recibieron tratamiento antiviral,

evolucionaron a la curación completa. Si comparamos la evolución de este subgrupo de

casos (grupo A y PCR positiva) respecto a la de los casos no tratados con las mismas

caraterísticas (grupo B y PCR positiva), encontramos que del primer grupo 7/7 (100%) se

curaron, mientras que del segundo grupo lo hicieron 5/7 (71%), sin que estas diferencias

alcancen significación estadística (p=0.10).

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 85

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

4.5 ANÁLISIS MULTIVARIABLE

4.5.1 Análisis multivariable sobre la evolución clínica a largo plazo de los

pacientes.

En la tabla 9 se exponen los resultados del análisis univariado con regresión logística (a

la izquierda) y el multivariado (a la derecha) de cada factor de riesgo sobre la variable

dependiente de evolución a largo plazo con los pacientes vivos versus los pacientes

fallecidos o que requirieron trasplante.

Como se puede ver, de todas las variables selecionadas como posibles factores

predictores, sólo las variables de la FEVI (OR= 0.876 (IC 95%: 0.785 a 0.978; p= 0.001) ,

la necesidad de asistencia ventricular (OR= 5.8 (IC 95%: 1.081 a 31.112; p=0.041) y la

disfunción severa del VD (OR= 8 (IC 95%: 1.361 a 47.024; p= 0.02) alcanzaron

significación estadística en el análisis univariado. Al entrar estos tres parámetros en el

análisis multivariado, la asistencia ventricular y la disfunción severa del VD dejaron de

tener significación estadística quedando sólo la FEVI como factor de riesgo con un OR=

0.883 (IC 95%: 0.78 a 0.999; p= 0.007).

El modelo utilizado con las variables independientes FEVI, disfunción severa de VD y

necesidad de asistencia ventricular presenta una significación estadística según el

método de razón de verosimilitud estadísticamente significativo X2: 13,243, grados de

libertad: 3; p= 0.004. El test de Hosmer y Lemeshow fue no significativo X2: 13.963,

grados de libertad: 8 ; p= 0.083. El valor R2 de Cox y Snell fue de 0.27 y el R2 de

Negelkerke de 0.418. Finalmente la curva ROC del modelo mostró un área bajo la curva

de 0.847 (IC 95: 0.72 a 0.965).

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 86

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Tabla 9 . Resumen del analísis de los factores de riesgo para la evolución a largo plazo.

Univariado Multivariado

LI del LS del
Variable LI del IC LS del IC Valor de Valor
OR OR IC IC
95% 95% la p de la p
95% 95%

Edad 0,995 0,983 1,006 0,338

Edad <1 año 0,809 0,177 3,69 0,785

Shock Cardiogénico 1,029 0,232 4,558 0,97

Asistencia Ventricular 5,8 1,081 31,112 0,041 0,832 0,081 8,562 0,877

PCR positiva 0,85 0,193 3,739 0,829

Valor de CKMB 1,005 0,995 1,014 0,35

Fracción de Eyección 0,876 0,785 0,978 0,001 0,883 0,78 0,999 0,007

Zscore del VI 1,238 0,943 1,626 0,116

Disfunción del VD 8 1,361 47,024 0,02 3,671 0,397 33,93 0,254

Hipertrofia PPVI o SIV 0,25 0,052 1,194 0,073

QRS Ancho 1,462 0,309 6,921 0,633

Angulo QRS-T ancho

>100º 3,667 0,729 18,432 0,108

Voltajes Bajos 0,418 0,075 2,338 0,297

Ondas Q patològicas 1,875 0,15 23,396 0,637

Alteración ST 0,227 0,025 2,062 0,132

Afectación Cara Lateral 0,625 0,056 7,031 0,696

Trastorno de Conducción 10,5 0,917 120,258 0,061

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 87

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4.5.2 Análisis multivariable sobre la necesidad de asistencia ventricular al debut.

En la tabla 10 se exponen los resultados del análisis univariado con regresión logística (a

la izquierda) y el multivariado (a la derecha) de cada factor de riesgo sobre la variable

necesidad de asistencia ventricular.

El análisis univariado de todas las variables selecionadas como posibles factores

predictores, sólo las variables de la FEVI (OR= 0.862 (IC 95%: 0.761 a 0.977; p= 0.001) y

la disfunción severa del VD (OR= 26.667 (IC 95%: 3.529 a 201.478; p=0.001) obtuvieron

significación estadística en el análisis univariado. Al entrar estos 2 parámetros en el

análisis multivariado, tanto la FEVI como la disfunción severa del VD siguieron

manteniendo significación estadística. En el caso de la FEVI con un OR= 0.866 (IC 95%:

0.74 a 0.999; p= 0.014) y la disfunción del VD con un OR= 14.016 (IC 95%: 1.545 a

127.125; p= 0,011).

El modelo utilizado con las variables independientes FEVI y disfunción severa del VD

obtuvo una significación estadística según el método de razón de verosimilitud

estadísticamente significativo X2: 18.147, grados de libertad: 2; p= 0,000. El test de

Hosmer y Lemeshow fue no significativo X2: 6.537, grados de libertad: 8; p= 0,587. El

valor R2 de Cox y Snell fue de 0.351 y el R2 de Negelkerke de 0.564. Finalmente, la curva

ROC del modelo mostró un área bajo la curva de 0.901 (IC 95: 0,00 a 0,999).

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 88

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Tabla 10. Resumen del analísis de los factores de riesgo para precisar asistencia

ventricular.

Univariado Multivariado

LI del LS del
Variable LI del IC LS del IC Valor de Valor
OR OR IC IC
95% 95% la p de la p
95% 95%

Edad 0,998 0,986 1,009 0,675

Edad <1 año 5,25 0,562 49,08 0,096

Shock Cardiogénico 0,72 0,147 3,52 0,683

PCR positiva 2,111 0,433 10,284 0,348

Valor de CKMB 1,004 0,994 1,014 0,469

Fracción de Eyección 0,862 0,761 0,977 0,001 0,866 0,74 1,012 0,014

Zscore del VI 1,152 0,876 1,515 0,313

Disfunción del VD 26,667 3,529 201,478 0,001 14,02 1,545 127,1 0,011

Hipertrofia PPVI o SIV 1,167 0,239 5,698 0,848

QRS Ancho 1,462 0,309 6,921 0,633

Angulo QRS-T ancho

>100º 1 0,202 4,955 1

Voltajes Bajos 0,194 0,021 1,76 0,092

Ondas Q patològicas 0 0,244

Alteración ST 0,273 0,03 2,508 0,198

Afectación Cara Lateral 1 0,078 12,757 1

Trastorno de Conducción 0 0,311

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 89

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 90

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

5 DISCUSIÓN

La miocarditis aguda es una enfermedad grave que puede acarrear la muerte del

paciente o dejar como secuelas una disfunción ventricular severa que implique la

necesidad de un trasplante cardíaco. El diagnóstico puede ser complejo ya que las

formas de presentación son muy variables y pueden simular otras enfermedades. Los

cuadros clínicos más frecuentes son el shock cardiogénico, la insuficiencia cardiaca, el

dolor precordial y los transtornos del ritmo. En nuestra experiencia, la forma más

frecuente de presentación en el neonato y en el niño pequeño es el shock cardiogénico,

con necesidad de soporte vasoactivo e incluso asistencia circulatoria en los casos más

graves. En el niño mayor (>10 años) la forma de presentación más frecuente es un dolor

precordial intenso, simulando un proceso isquémico y en el que es necesario descartar

de forma precoz un infarto de miocardio. Este cuadro clínico tiene un pronóstico

excelente con una recuperación completa de la función ventricular en la mayoría de

casos24.

El diagnóstico de certeza es histológico (presencia de un infiltrado inflamatorio con más

de ≥ 14 células mononucleares y ≥ 7 linfocitos CD3 por mm2)1-3,13, lo que implica la

realización de una BEM. Ésta es una técnica invasiva no exenta de riesgos, especialmente

en los pacientes de menor edad10-11. Por ello, resulta importante poder establecer un

diagnóstico de sospecha mediante la realización de exploraciones complementarias no

invasivas o mínimamente invasivas. El principal reto es realizar el diagnóstico diferencial

con la miocardiopatía dilatada de otro origen: genética o familiar, metabólica o

isquémica principalmente. Para ello, es de gran utilidad la historia clínica y familiar,

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 91

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

así como el resultado de distintas exploraciones complementarias. En cuanto a la

historia clínica, lo más frecuente es un debut agudo o subagudo, en un paciente

previamente sano, sin antecedentes patológicos de interés. Es frecuente que el cuadro

clínico esté precedido por un cuadro de características virales. En nuestra serie estaba

presente el antecedente de un cuadro infeccioso los días previos en 34/42 casos (80.9%),

aunque es posible que en muchos de ellos dicho cuadro no tuviera ninguna relación con

el episodio de miocarditis. En los niños, y especialmente en los lactantes, los cuadros de

origen viral son muy frecuentes, por lo que dicha coincidencia puede ser meramente

casual. Por otro lado, en pacientes con una miocardiopatía dilatada de cualquier origen,

una infección banal, puede ser el desencandente de una descompensación cardíaca.

Dentro de las exploraciones complementarias destacan:

5.1 ANALÍTICA:

Es frecuente que esté alterada aunque ningún hallazgo observado es específico de esta

enfermedad. Es frecuente una elevación de la proteina C reactiva, aunque ésta suele ser

discreta. Dicha elevación es más frecuente y más importante en el grupo de pacientes

con dolor precordial. En nuestra serie, todos los pacientes con un cuadro clínico tipo

“infart-like” tenían una proteina C elevada y presentaban los valores más altos

comparado con el resto de los grupos, aunque los resultados no alcanzaron signficación

estadística. Las troponinas fueron el marcador analítico más sensible. Su sensibilidad fue

mayor que la de la creatina cinasa 2, una isoforma presente en el tejido cardíaco y que

ha sido ampliamente utilizada como marcador de lesión miocárdica. Otro dato

importante es que los valores más elevados no implicaron un peor pronóstico. Este dato

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 92

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

puede resultar contradictorio a simple vista, ya que las troponinas son un marcador de

lesión miocárdica y su grado de elevación se corresponde con la extensión de la lesión

en el infarto de miocardio70. Sin embargo, la falta de valor pronóstico de las troponinas

ya ha sido descrito en varias publicaciones con pacientes adultos afectos de miocarditis

aguda71. En nuestra serie, el grupo de pacientes que presentaba los valores más

elevados de troponinas fueron aquellos con dolor precordial. Estos pacientes tienen un

pronóstico excelente con una supervivencia del 100% y una recuperación completa de

la función ventricular en todos los casos.

5.2 ELECTROCARDIOGRAMA:

Observamos que todos los pacientes con miocarditis aguda tenían alguna alteración en

el ECG. Por ello, creemos que un ECG normal hace que sea poco probable el diagnóstico

de miocarditis aguda, excepto en casos leves o subclínicos. Los cambios observados no

eran específicos de miocarditis, pero algunos de ellos si que pueden ser sugestivos. La

disminución generalizada de los voltajes estaba presente en 14/39 casos (35.9%). Dicha

alteración es poco frecuente en pacientes con miocardiopatía dilatada de otro origen72

y posiblemente sea secundaria a la presencia de edema. Las alteraciones de la onda T y

el incremento de la duración del QRS, observados en 18/39 (46.1%) y 16/39 (41%)

respectivamente, son cambios electrocardiográficos inespecífcios descritos en

pacientes con distintas miocardiopatías72. La presencia de una elevación marcada del ST

(13/39 casos, 33.3%) o de ondas Q (3/39 casos 7.7%) junto a una elevación de troponinas

obligan a realizar el diagnóstico diferencial con la patologia isquémica. Una vez

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 93

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

descartada ésta hacen que el diagnóstico más probable sea el de miocarditis aguda. La

mortalidad fue más elevada entre los pacientes con ondas Q, pero no se hallaron

diferencias estadísticamente significativas, probablemente debido a la baja incidencia

de este hallazgo en el ECG. Ninguna otra alteración se relacionó con una mayor

motalidad o necesidad de trasplante. Si que se observó una asociación entre la presencia

de onda Q y el incremento de la duración del QRS con un cuadro clínico más grave, en

forma de shock cardiogénico. En pacientes adultos, tanto el incremento de la duración

del QRS15 como un ángulo QRS-T ancho (superior a 100º) 16 han sido relacionados con

una peor evolución. En nuestra muestra de pacientes el ángulo QRS-T ancho fue

observado en 14/39 casos (36%) y no se asoció a una FEVI más baja, una forma de

presentación más severa, una mayor necesidad de asistencia ventricular, ni con una

mayor mortalidad o necesidad de trasplante.

Por otro lado, la elevación del segmento ST en ausencia de ondas Q patológicas (10/39

casos, 25.6%) estaba siempre asociado a un cuadro clínico de características más

benignas (“infart-like”), con dolor precordial, elevación de troponinas, una FEVI más

elevada y una recuperación completa en el 100% de los casos.

5.3 ECOCARDIOGRAFÍA:

Estaba alterado en la mayoría de los casos (40/42, el 95%). Los hallazgos más frecuentes

fueron la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo seguida del incremento de grosor

de la pared posterior o del septo interventricular y de la dilatación del ventrículo

izquierdo. La disfunción severa del ventrículo derecho estaba presente sólo en 7/42

casos (16.6%). También es frecuente la disminución de las velocidades del Doppler

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 94

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

tisular (disminución del onda e´del septo y del anillo mitral), así como el incremento de

la relación E/e´, todo ello indicativo de la presencia de una disfunción diastólica con

presiones de llenado ventricular elevadas68. Todas estas alteraciones ecocardiográficas

son poco específicas ya que también pueden estar presentes en otras patologías, como

la miocardiopatía dilatada de cualquier origen.

En nuestra serie, la presencia de una FEVI más baja fue un factor de riesgo independiente

en el análisis multivariado para requerir traslplante cardíaco o fallecer con una OR=

0.876 (IC 95%: 0.785 a 0.978; p= 0.001). En el análisis univariado de factores de riesgo,

la disfunción del VD también era un factor predictor significativo (OR= 8 (IC 95%: 1.361

a 47.024; p= 0.02), aunque no lo fue con el análisis multivariado.

Para el análisis de la necesidad de asistencia ventricular, tanto la FEVI, con una OR=

0.866 (IC 95%: 0.74 a 0.999; p= 0.014) , como la disfunción severa del VD, con una OR=

14.016 (IC 95%: 1.545 a 127.125; p= 0,011), fueron factores independientes

significativos en el análisis multivariado.

Al analizar la FEVI como una variable dicotómica con un punto de corte ≥ 35%

observamos que los pacientes con FEVI ≥ 35% presentaban un mejor pronóstico. Este

grupo de 19 pacientes presentó una supervivencia del 100% con una recuperación

completa de la función cardíaca en todos los casos, sin necesidad de utilizar ningún

tratamiento específico. Por el contrario, de los 23 casos con una FEVI<35%, 9/23 (39.1%)

fallecieron o precisaron trasplante (p=0.02).

A raíz de esta observación se decidió utilizar una FEVI<35% como punto de corte para

seleccionar los pacientes tributarios de realizar una BEM e iniciar algún tratamiento

específico.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 95

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

5.4 PCR:

En cuanto al estudio etiológico, las serologías han demostrado tener poco valor1. Las IgG

pueden ser el reflejo de infecciones pasadas y tanto las IgM como las IgG pueden ser

negativas en la fase inicial de la enfermedad (periodo ventana). Desde el principio, en

nuestro protocolo incluimos la determinación de PCR víricas en sangre y secreciones

respiratorias. La posible utilidad de la PCR en sangre no ha sido descrita en pacientes

adultos y sólo se hace referencia a ella en alguna publicación reciente en pacientes

pediátricos18. En cuanto a la PCR en secreciones respiratorias la incluimos en nuestro

protocolo a raiz de un estudio73 que describía una muy buena concordancia entre el

resultado de la PCR traqueal y el de la PCR en tejido miocárdico en pacientes con

miocarditis aguda. Se trataba de una serie muy pequeña (7 pacientes) y a partir de esa

experiencia recogimos muestras de secreciones respiratorias en todos nuestros

pacientes: aspirado nasofaríngeo si el paciente estaba en respiración espontánea o

traqueal si el paciente estaba intubado. En nuestro caso, la experiencia difiere de la

descrita, ya que no hallamos una buena concordancia entre el resultado de la PCR en

secreciones respiratorias y la obtenida en la BEM. Como dato interesante, podemos

observar (tabla 4) que cuando el episodio de miocarditis aguda tiene lugar en el contexto

de un cuadro respiratorio (VRS, virus de la gripe, parainfluenza 2) el resultado de la PCR

en sangre y en miocardio fue negativo. Este hecho podría explicarse porque en estos

casos, el daño miocárdico sea secundario a una reacción inmunológica

desproporcionada y no a la acción del propio virus. En cuanto a la PCR en sangre, sí

hallamos una muy buena concordancia entre ésta y el resultado de la PCR vírica de la

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 96

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

BEM. Se determinó la PCR en miocardio en los 14 casos en los que había muestra

disponible y el resultado fue positivo en 8 y negativo en 6, con un elevado grado de

coincidencia con el resultado de la PCR en sangre (tabla 4). Los 2 casos que mostraron

discordancia fueron el paciente número 39, que presentaba una PCR positiva para CMV

en sangre y negativa en miocardio, y el paciente número 10, que tenía una PCR negativa

en sangre y positiva para PVB19 en miocardio. En el paciente 39 existe la posibilidad de

que el resultado de la PCR en sangre fuera un falso positivo, aunque otra posible

explicación es que la falta de coincidencia se debiera al hecho de que las muestras

fueron obtenidas en momentos distintos. La muestra de sangre fue obtenida el primer

día de ingreso y la de miocardio 2 meses después. El segundo caso, el paciente número

10, ingresó en nuestro centro varias semanas después del inicio del cuadro clínico.

Creemos que la sensibilidad de la PCR en sangre es mayor durante los primeros días del

episodio, durante la fase de viremia. También la PCR en miocardio puede negativizarse,

pero algunos virus, como el PVB19, tienden a quedarse acantonados en tejidos por los

que muestran tropismo. En estos casos, la PCR en miocardio puede persistir positiva en

fases más tardías de la enfermedad, cuando la PCR en sangre ya se ha negativizado.

Como contrapunto, habría que añadir que técnicamente no nos es posible distinguir si

la concordancia entre el resultado de la PCR en sangre y miocardio es real (el virus está

presente en ambos tejidos) o fruto de una contaminación, ya que en el tejido miocárdico

existen vasos con células sanguíneas.

Por otro lado, observamos que la sensibilidad de la PCR en sangre fue más elevada en

los pacientes más jóvenes. En el grupo de los neonatos, la PCR en sangre fue positiva

en 5/6 (83%), en los niños menores de 2 años en 9/13 (69%) y fue negativa en todos

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 97

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

los pacientes de más de 10 años (10/10). Una posible explicación para entender este

hecho podría ser la existencia de una viremia más intensa y prolongada en los pacientes

de menor edad, debido a la inmadurez del sistema inmunológico. En el paciente número

18, de 9 días de vida, se aisló el enterovirus en sangre y en líquido cefalorraquídeo. Otro

dato importante a tener en cuenta es que en los pacientes de menor edad, la miocarditis

suele producirse en el contexto de una primoinfección mientras que en los más

mayores, la enfermedad puede ser debida a una reactivación de un virus a nivel local.

Este hecho también podría explicar las diferencias halladas en el resultado de la PCR en

sangre en función de la edad.

Otras diferencias observadas en función del grupo de edad fue el agente etiológico

aislado. El PVB19 fue el virus más prevalente (sólo o en coinfección con el HHV6) en

todos los grupos de edad a excepción de los neonatos, en donde se aisló un enterovirus

en 4/6 pacientes (66.6%). Éste (especialmente el coxackie del grupo B), junto al

adenovirus, eran considerados hasta hace poco los principales responsables de la

miocarditis aguda en pacientes pediátricos74,75. En las series más recientes es el PVB19

el virus más frecuentemente implicado1,57,58,59. En nuestra serie, el enterovirus fue el

segundo en frecuencia, pero de los 5 casos diagnosticados sólo uno de ellos era un

paciente fuera de la edad neonatal (paciente número 31, lactante de 10 meses). Este

hecho podría ser explicado por la existencia de un mayor número de receptores CAR6,7

en el periodo neonatal. Dichos receptores presentes en los miocitos, son necesarios para

la internalización del adenovirus y del enterovirus en el interior de la célula, y su

densidad disminuye con la edad.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 98

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Por otro lado, la PCR en miocardio puede ser falsamente positiva. Varias publicaciones

en pacientes adultos señalaron el posible origen viral de muchas de las miocardiopatías

dilatadas consideradas idiopáticas hasta el momento. En una serie de 245 pacientes

diagnosticados de miocardiopatía dilatada, se aisló genoma viral por PCR en el miocardio

de 165 pacientes (67%), siendo el PVB19 el virus más frecuentemente aislado (126/245,

51%)19. Los autores concluyeron que muy probablemente, muchas miocardiopatías

catalogadas como idiopáticas eran de origen viral. Posteriormente, estudios realizados

en autopsias de pacientes sin miocardiopatía, demostraron que la presencia de una PCR

positiva para PVB19 en miocardio no era sinónimo de infección activa: después de una

infección, el virus podía quedar acantonado en varios tejidos en estado latente20,55,56.

Una carga viral elevada, la presencia de RNA viral o la de un infiltrado inflamatorio

acompañante serviría para diferenciar una infección activa de otra en estado de

latencia21. En nuestro entorno no nos es posible determinar la carga viral ni la presencia

de RNA, pero un infiltrado inflamatorio acompañante y la coexistencia de una PCR

positiva en sangre, apoyan el papel etiopatogénico del PVB19 en nuestros pacientes.

La utilidad diagnóstica de la PCR en sangre es de especial interés en los neonatos. Como

hemos comentado, es en este grupo de edad en el que la PCR presenta una mayor

sensibilidad. Y es precisamente en estos pacientes en los que la BEM comporta una

mayor incidencia de complicaciones10-11. Por ello, en un neonato, es de gran importancia

poder establecer el diagnóstico de miocarditis aguda y determinar el agente etiológico

sin necesidad de realizar una BEM. En nuestro protocolo recomendamos la realización

de una BEM en los casos más graves que presenten una mala evolución, con el fin de

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 99

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

confirmar el diagnóstico y orientar el tratamiento (tratamiento inmunosupresor o

antiviral en función del resultado de la BEM). De los 9 casos tratados, sólo uno recibió

tratamiento de forma empírica sin realización de una BEM (paciente número 36). Se

trataba de un neonato de 8 días de vida con un cuadro clínico de shock cardiogénico.

Presentaba disfunción ventricular severa, elevación muy importante de las troponinas y

la creatina cinasa 2, un ECG alterado con presencia de ondas Q y se había descartado el

origen isquémico del cuadro mediante la realización de una coronariografía. El resultado

de la PCR en sangre permitió establecer el diagnóstico de sospecha de miocarditis aguda

por enterovirus. Ante el riesgo elevado de realizar una BEM, se decidió aplicar nuestro

protocolo de tratamiento asumiendo dicho diagnóstico. Se mantuvieron las medidas de

soporte vital con ventilación mecánica y tratamiento inotrópico y se adoptó una actitud

expectante. Tras una semana de evolución, ante la ausencia de signos ecocardiográficos

y clínicos de mejoría, se decidió iniciar el tratamiento según protocolo, con IFNβ y

corticoides. El paciente mejoró de forma lenta y progresiva, hasta presentar una total

normalización de la función ventricular 14 meses después.

5.5 CARDIORRESONANCIA MAGNÉTICA:

Nuestra experiencia inicial con esta técnica en el diagnóstico de la miocarditis aguda fue

publicada en el año 201326. En total se realizaron 34 CRM. En 27/34 (79.4%) la CRM fue

la principal técnica diagnóstica, ya que al tratarse de casos con una buena evolución

clínica, no se realizó una BEM. En los otros 7/34 (20.6%) se realizó CRM y BEM, y el

diagnóstico se estableció por los hallazgos inmunohistoquímicos. La sensibilidad y

especificidad de esta prueba no está descrita en la población pediátrica y no es posible

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 100

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

establecerla a partir de nuestra experiencia. Si analizamos los casos con CRM y BEM (7

pacientes) observamos que en 2/7 (28.5%) la CRM fue negativa y en otros 2/7 (28.5%)

fue dudosa, siendo diagnóstica en los 3/7 (43%) restantes. Se trataba de una población

de pacientes con insuficiencia cardíaca o shock cardiogénico y está descrito en pacientes

adultos que la sensibilidad de la prueba varía en función de la forma de presentación

clínica23, siendo más baja en los pacientes con insuficiencia cardiaca y trastornos del

ritmo. Por el contrario, la sensibilidad y especificidad es muy elevada en los pacientes

adultos con dolor precordial (miopericarditis o presentación “infart-like”)23 y nuestra

experiencia24 coincide con lo descrito en la literatura. En todos los pacientes que

acudieron a nuestro centro con sospecha clínica de miocarditis aguda por dolor

precordial intenso, alteraciones electrocardiográficas y elevación de los marcadores de

lesión miocárdica (10 casos), la CRM fue diagnóstica, mostrando hallazgos específicos

de la enfermedad. Dicha exploración permitió evitar la realización de un cateterismo

urgente para descartar patología isquémica, por lo que la CRM está especialmente

indicada en este grupo de pacientes. En pacientes con otras formas de presentación

clínica (insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico o arritmias) una CRM negativa no

descarta el diagnóstico de miocarditis y en función de la evolución debe valorarse la

realización de una BEM.

De los criterios clásicos el que desmostró una mayor sensibilidad fue el aumento de

señal en T2. La captación tardía de contraste, que refleja la presencia de necrosis o

fibrosis ha sido descrita como un factor de mal pronóstico en pacientes adultos25. En

nuestra serie no observamos este hecho. Nuestra población de pacientes es más

heterogénea que la de las series publicadas, con pacientes con distintas formas de

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 101

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

presentación clínica. Los pacientes con dolor precordial son los que tenían la FEVI más

elevada, a pesar de presentar captación tardía de gadolinio. Es posible que con un mayor

número de pacientes pediátricos de características similares, pueda demostrarse que la

presencia de captación tardía de contraste y la extensión de la misma, tengan

implicaciones pronósticas.

5.6 BIOPSIA ENDOMIOCÁRDICA Y ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO:

En nuestro entorno es poco frecuente que centros pediátricos realicen una BEM en

pacientes con sospecha de miocarditis aguda. Los motivos argüidos son principalmente

los 3 siguientes:

a. Los pacientes pediátricos son los que presentan un mayor número de

complicaciones graves con la BEM10,11.

b. La BEM, a pesar de ser la técnica diagnóstica “gold estándar”, era

considerada una exploración muy poco sensible. Cuando se utilizan los

criterios histológicos (criterios diagnósticos de Dallas12), y debido a la

naturaleza parcheada de la enfermedad, deben obtenerse hasta 17 muestras

del lado derecho del septo interventricular para obtener una sensibilidad del

80%3,76.

c. No se ha demostrado la utilidad de ningún tratamiento más allá de las

medidas de soporte vital.

Por todo ello, son muchos los expertos que continúan realizando un diagnóstico clínico

y no consideran que la confirmación histológica aporte beneficios claros para el

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 102

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

paciente. En nuestro centro, la BEM es una técnica que realizamos de forma frecuente

ya que forma parte del seguimiento rutinario de los pacientes trasplantados. Desde el

año 2008, momento en que realizamos el primer trasplante cardíaco pediátrico, hemos

realizado más de 300 BEM sin que se haya producido ninguna complicación grave en

ningún paciente. La técnica se realiza siempre de la misma manera, obteniendo las

muestras del lado derecho del septo interventricular. En los pacientes con miocarditis

aguda hemos realizado 11 BEM y en la primera de ellas se produjo una complicación

fatal, produciéndose una perforación de la pared libre del ventrículo izquierdo y el

fallecimiento del paciente (número 1). Se trataba de la primera BEM de la serie (año

2007), realizada en una etapa previa a la adquisición de experiencia con dicha

exploración tras la puesta en marcha del programa de trasplante. Además, es la única

BEM en la que la que se obtuvieron muestras de la pared libre del ventrículo izquierdo.

Por otro lado, el paciente era un neonato de 3.1kg de peso y en la elaboración del

protocolo (figura 3), las indicaciones de la BEM fueron establecidas para pacientes

mayores de 6 meses y 8 kg de peso, individualizando la toma de decisiones en los

pacientes de menor edad y peso. Creemos que con el abordaje actual, con la obtención

de las muestra del lado derecho del septo interventricular, la BEM es un procedimiento

seguro en manos expertas.

En cuanto al segundo argumento, el de la baja sensibilidad, creemos que actualmente

la situación es distinta, ya que con las técnicas inmunohistológicas2,3,13, ésta se

incrementa de forma importante. Algunos autores han señalado que cuando la

muestra se obtiene de la pared libre del ventrículo izquierdo la sensibilidad es mayor

que cuando se obtiene del lado derecho del septo interventricular14. También está

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 103

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

descrito el incremento de la sensibilidad de la BEM cuando se realiza guiada por CRM77.

En nuestra serie todas las muestras, a excepción de la primera, se obtuvieron del lado

derecho del septo interventricular por considerarlo el lugar más seguro. Tras nuestra

experiencia, creemos que se trata de un prueba con una elevada sensibilidad ya que en

todos los pacientes con una alta sospecha de miocarditis aguda en los que se realizó la

BEM, el resultado fue positivo.

En cuanto al tercer argumento, la falta de un tratamiento especifico que justifique la

realización de una técnica invasiva, hay que destacar que en los últimos años han

aparecido experiencias favorables en pacientes adultos con inmunosupresión37,40 o con

IFNβ52-54. Incluso las guías de expertos recomiendan iniciar tratamiento en determinadas

circunstancias3, 35. Nuestros primeros resultados fueron publicados en el 201878 y se

trata de la primera serie de pacientes pediátricos tratados con IFNβ. En todo caso, la

mayoría de autores coinciden en que es necesario la realización de la BEM previamente

al inicio de cualquier tratamiento.

El principal reto, incluso después de realizar la BEM, consiste en establecer el diagnóstico

diferencial con la miocardiopatía dilatada de otro origen (genético, familiar, metabólico,

isquémico). No existe en la literatura información acerca de la especificidad de la BEM,

pero está descrito que en la displasia arritmogénica, en fases de agudización, puede

estar presente un infiltrado linfocitario acompañante79,80. También está descrito que

hasta un 30% de los pacientes con miocardiopatía dilatada, en fase de

descompensación, pueden presentar un infiltrado inflamatorio82. Aunque éste suele ser

difuso y de baja intensidad, algunos de estos pacientes cumplirían el criterio

inmunohistológico (presencia de un infiltrado inflamatorio con ≥14 células

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 104

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

mononucleares y ≥7 linfocitos CD3 por mm2) para el diagnóstico de miocardiopatía

inflamatoria. Nuestro grupo comparó las muestras de miocardio, obtenidas mediante

BEM, de 5 pacientes con miocardiopatía familiar (historia clínica sugestiva juntamente

con el hallazgo de una mutación patogénica en el estudio genético) con las de los 11

pacientes diagnosticados de miocarditis aguda a través de la BEM (tabla 5). Para realizar

este estudio comparativo, se descartaron los otros 3 pacientes con miocarditis aguda

cuyas muestras fueron obtenidas por otros medios (cirugía o necropsia) y de otra

procedencia anatómica (pared libre del ventrículo izquierdo). Algunos pacientes

presentaban cambios inmunohistológicos totalmente superponibles y si utilizamos los

criterios diagnósticos de miocarditis aguda2,3,13, 3/5 (60%) pacientes con miocardiopatía

de origen genético cumplían dichos criterios. El grupo de pacientes diagnosticados de

miocarditis aguda presentaba un infiltrado inflamatorio más importante (tabla 5) y

algunos hallazgos, como el edema, se observó sólo en algunos pacientes con miocarditis

aguda. La necrosis también era más frecuente en este grupo, mientras que la hipertrofia

de fibras sólo se observó en algunos (3/5, 60%) de los pacientes con miocardiopatía

dilatada. Ante estos hallazgos se nos plantean dos escenarios distintos:

a. algunos de nuestros pacientes con una miocardiopatía de origen familiar

tuvieron además una miocarditis aguda que les descompensó.

b. Los criterios inmunohistológicos de miocarditis aguda considerados como la

prueba “gold estándar”, son sensibles pero no lo bastante específicos, y

algunos hallazgos son superponibles a los observados en pacientes con

miocardiopatía dilatada sin miocarditis aguda.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 105

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

La segunda opción nos parece la más probable. La incidencia de miocarditis aguda es

baja y parece poco probable que varios pacientes presenten de forma simultánea dos

enfermedades poco frecuentes. Por otro lado, nos parece más plausible que en

pacientes con una miocardiopatía de causa genética, en una situación de agudización,

pueda aparecer un infiltrado inflamatorio de baja intensidad, sin que éste tenga un

papel etiopatogénico.

Por todo lo expuesto, creemos que el diagnóstico de miocarditis aguda es un diagnóstico

de probabilidad. Ninguna exploración complementaria, ni siquiera la BEM, ofrece datos

patognomónicos. El diagnóstico debe establecerse ante un conjunto de hallazgos

sugestivos en la historia clínica y en las exploraciones complementarias no invasivas. La

BEM debe realizarse en pacientes seleccionados, y en esos casos, un infiltrado

inflamatorio con ≥ 15-20 linfocitos CD3 por mm2, la presencia de necrosis y edema, así

como el aislamiento de una PCR vírica en miocardio apoyarían el diagnóstico de

miocarditis aguda. La fibrosis intersticial leve se observa con frecuencia en ambos

grupos. La hipertrofia de fibras, aunque creemos que es un hallazgo poco específico,

sólo la hemos observado en los pacientes con miocardiopatía dilatada. En los casos

dudosos, es recomendable el estudio familiar y el test genético. En algunos casos el

diagnóstico puede establecerse sin necesidad de realizar la BEM. Un cuadro clínico de

insuficiencia cardíaca aguda, acompañado de un síndrome febril los días previos, el

aislamiento de una PCR positiva en sangre (especialmente para enterovirus en los

neonatos y PVB19 en niños pequeños) con elevación de troponinas y alteración del ECG,

hace que el diagnóstico de miocarditis aguda sea el más probable. Ante un cuadro clínico

de dolor precordial intenso con elevación del ST y de las troponinas en un niño mayor

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 106

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

(>10 años) o en un adolescente, la CRM es una prueba muy sensible y específica y en

estos pacientes no sería necesario la realización de una BEM.

5.7 TRATAMIENTO:

A pesar de tratarse de una enfermedad grave y potencialmente letal, es bien conocido

que la mayoría de los casos pueden recuperarse de forma espontánea. La mayor

mortalidad se da en la fase aguda, por lo que las medidas de soporte vital, incluido la

asistencia circulatoria en los casos más graves, son el aspecto más imporante del

tratamiento29. En nuestra serie el tipo de asistencia circulatoria más utilizado fue la

ECMO. Se trata de una asistencia fácilmente disponible que permite actuar con

celeridad. Estaría dentro del grupo de los sistemas de asistencia mecánica de corta

duración y es especiamente útil en aquellas patologías en las que se espera que la

recuperación del paciente se produzca en pocos días o semanas. Cuando se utiliza la

canulación periférica (preferiblemente cervical) es necesario buscar algún sistema de

drenaje que permita vaciar las cavidades izquierdas y disminuir la presión telediastólica

del ventrículo izquierdo para facilitar la recuperación. En nuestra centro, desde julio de

2015, esto lo logramos a través de una atrioseptostomía y colocación de un stent en el

tabique interauricular. La necesidad de ECMO se asoció a una peor evolución, con una

mortalidad o necesidad de trasplante mayor en este grupo de pacientes (4/8, 50% vs

5/34, p=0.041). Todos los fallecimientos en el grupo de pacientes con ECMO se

produjeron por limitación de las medidas de soporte tras el diagnóstico de muerte

cerebral. Ésta se produjo como consecuencia del bajo gasto o episodios de parada

cardiorrespiratoria previa al inicio del soporte de la asistencia mecánica. Por ello, es

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 107

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

fundamental evitar que esto suceda, tratando de iniciar el soporte con asistencia

mecánica antes de que se produzca el colapso hemodinámico. Actualmente, en nuestro

centro, una FEVI muy baja (FEVI<35%) juntamente con la necesidad de dosis elevadas

de soporte inotrópico o la disfunción orgánica persistente a pesar de soporte inotrópico,

constituyen una indicación para inciar la asistencia mecánica. Con estos criterios, los

últimos 3 pacientes de la serie que precisaron ECMO, evolucionaron a la recuperación

completa de la función miocárdica sin secuelas neurológicas.

A pesar de un tratamiento de soporte adecuado, algunos pacientes fallecen o no se

recuperan y precisan un trasplante de corazón. El porcentaje de pacientes que

presentan una mala evolución varía en función de las series, la forma de presentación y

la gravedad del cuadro clínico. Posiblemente, más del 80% de los pacientes con

miocarditis aguda se van a recuperar de forma espontánea, sin necesidad de administrar

ningún tratamiento específico17,81. Si seleccionamos aquellos pacientes con disfunción

ventricular al ingreso (FEVI<50%), alrededor del 50-60% se recuperarán de forma

espontánea1. El porcentaje de recuperación es menor entre aquellos que presentan una

disfunción más severa. En nuestra serie, todos los pacientes con una FEVI ≥ 35% se

recuperaron de forma espontánea, por lo que en estos casos no sería necesario realizar

una BEM ni plantear un tratamiento específico. Por otro lado, en nuestra experiencia

inical (pacientes diagnosticados entre abril de 2007 y enero de 2015), y coincidiendo con

lo descrito en la literatura1,58,59,81, el 45% de los que presentaban una FEVI < 35% falleció

o precisó trasplante. Además, la mayoría de los pacientes con disfunción ventricular

severa que evolucionaron de manera favorable presentaban algún signo de mejoría

ecocardiográfica durante las dos primeras semanas de ingreso. Por ese motivo, en

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 108

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

nuestro protocolo sólo contemplamos iniciar un tratamiento específico en los casos más

graves (ver figura 3). Ha sido descrito el uso de varios tratamientos, aunque los más

empleados han sido los corticoides, tanto de forma aislada como en combinación con

otros fármacos inmunosupresores. Los pocos estudios randomizados existentes y los

metanánalisis de la literatura concluyen que el uso de éstos no cambia de forma

significativa la evolución de estos pacientes,37,38. La miocarditis aguda puede ser

secundaria a distintos mecanismos etiopatogénicos y el tratamiento más útil para un

paciente puede no serlo para otro e incluso para el mismo paciente en una fase distinta

de la enfermedad. En un estudio no randomizado y retrospectivo, Frustaci et al39

describió que los pacientes que se beneficiaban del tratamiento imnunosupresor eran

aquellos con una PCR vírica negativa en el miocardio. Por el contrario, aquellos con una

PCR positiva no mejoraban e incluso empeoraban, concluyendo que el tratamiento

inmunosupresor puede empeorar el pronóstico de la enfermedad en determinados

pacientes. El mismo autor demostró posteriormente en un estudio prospectivo

randomizado, la utilidad de la inmunosupresión en pacientes con miocardiopatía

inflamatoria y PCR vírica negativa40.

Por ese motivo, las guías más recientes para pacientes adultos1-3, consideran que antes

del incio de cualquier tratamiento es necesario disponer del resultado de la BEM. Ésta

sirve para confirmar el diagnóstico y orientar el tratamiento. La población

pediátrica constituye un grupo especial de pacientes, y las recomendaciones para

adultos no siempre deben aplicarse a esta población. Los riesgos de la BEM son mayores

en los niños, sobre todo cuando se trata de pacientes menores de 6 meses y/o de menos

de 8kg de peso10-11. También existe más riesgo de complicaciones graves en los

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 109

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

pacientes más críticos. En nuestra serie, 9 pacientes recibieron un tratamiento

específico, y en 8 de ellos la BEM sirvió para determinarlo. El otro paciente (número 36)

fue tratado de forma empírica sin realización de BEM. Se trataba de un neonato de 8

días de vida y 3.1kg de peso. El caso ya ha sido comentado previamente, y la decisión de

iniciar el tratamiento se tomó ante la presencia de un cuadro clínico muy grave con una

sospecha diagnóstica clara de miocarditis aguda y una PCR en sangre positiva para

enterovirus. Por ese motivo, aunque creemos que la BEM debe realizarse antes de inicar

un tratamiento específico (especialmente cuando se decide inmunosuprimir al paciente

debería saberse el resultado de la PCR en miocardio) pueden exitir algunas excepciones.

En nuestra opinión, la más clara sería la de un paciente en edad neonatal, con un cuadro

clínico de shock cardiogénico, en el que las exploraciones complementarias sugieran de

forma clara el diagnóstico de miocarditis (elevación de troponinas, alteración del ECG,

disfunción severa en la ecocardiografía, CRM sugestiva, si se dispone de ella), en el que

se haya podido descartar el origen isquémico (coronariografia normal o en su defecto

visualización de flujo coronario por ecocardiografía) y en el que la PCR en sangre sea

positiva para un virus cardiotropo.

Respecto a que tratamiento utilizar en cada caso, en nuestro protocolo, éste se decide

en función de la BEM (ver figura 4). Para tratar a los pacientes con PCR vírica negativa

en miocardio, nos basamos en un estudio randomizado en pacientes adultos40 que

demostraba una mejor evolución en los pacientes tratados. Los investigadores utilizaban

como tratamiento inmunosupresor metilprednisolona y azatioprina. Este último

fármaco está en desuso en nuestro entorno, y aunque inicalmente fue muy utilizado

como inmunosupresor en pacientes trasplantados, en los últimos años, la mayoría de

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 110

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

los centros lo han substituido por el micofenolato, un fármaco con un perfil similar pero

que ha demostrado una mayor efectividad y menor toxicidad64. Por ese motivo,

decidimos utilizarlo juntamente con los corticoides en este grupo de pacientes.

En cuanto a los pacientes con inflamación y PCR vírica positiva en miocardio, el fármaco

antiviral se decidió en función de lo que estaba descrito en la literatura para cada uno

de los virus hallados. En el caso de los virus herpes simple I y II y del HHV6, el tratamiento

indicado es el aciclovir. En el caso del CMV se usa el ganciclovir durante 15 días,

cambiando a valganciclovir por vía oral si la PCR en sangre es negativa. La experiencia

descrita en pacientes adultos con el uso del IFNβ52 para el tratamiento de la

miocardiopatía por enterovirus y adenovirus, así como su posible utilidad en el caso del

PVB1954, nos indujo a utilizarlo en nuestros pacientes. Posteriormente, un estudio

randomizado en pacientes adultos con miocardiopatía vírica53 (pacientes con una

miocardiopatía idiopática de más de 6 meses de evolución y una PCR vírica positiva en

miocardio) demostró una mejoría en los pacientes tratados con IFNβ, si bien es cierto

que dicha mejoría fue bastante discreta. La gran mayoría de los pacientes incluidos en

este estudio tenían una PCR positiva para PVB19, y el asilamiento de genoma viral fue

el único criterio diagnóstico. Es posible que algunos de estos pacientes tuvieran una

miocardiopatía de otro origen (genético o familiar) y que el aislamiento de una PCR

para PVB19 fuera un hallazgo casual20,55,56. En este caso, el tratamiento con IFNβ no

aportaría ningún beneficio. Creemos que en nuestros pacientes, la presencia de un

cuadro clínico agudo o subagudo, con un infiltrado inflamatorio en el miocardio y una

PCR vírica positiva, en coexistencia con una PCR positiva en sangre, sugieren el papel

etiopatogénio del PVB19. Además, y a diferencia de lo que está descrito en pacientes

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 111

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

adultos, en nuestro protocolo añadimos tratamiento concomitante con corticoides en

aquellos pacientes con PCR vírica positiva e inflamación. En pediatria, forma parte de

nuestra práctica clínica habitual el uso concomitante de corticoides en el contexto de

una infección vírica grave. Un metaanálisis reciente avala su utilidad en enfermedades

como la encefalitis herpética63. Además, el mecanismo patogénico del PVB19, aunque

no del todo conocido, es múltiple. El PVB19, puede provocar la muerte celular por un

mecanismo mediado principalmente por la proteina NS1, que provocaria la detención

del ciclo de división celular y la activación de la apoptosis por acción de diversas

caspasas8. Por otro lado, se sabe que muchas de las manifestaciones clínicas de la

enfermedad (eritema, artralgias)8 son mediadas por inmunocomplejos, y que la misma

respuesta inmunológica puede desencadenar una miocardiopatia inflamatoria tras la

infección60. Por todo ello, creemos que el IFNβ, que impide la replicación viral53,

asociado a un potente antiinflamorio como los corticoides, es un tratamiento más eficaz

que el uso aislado de IFNβ.

En nuestra serie, de los 9 casos tratados, 7 recibieron tratamiento antiviral (IFNβ en 6

casos, ganciclovir en uno) y corticoides. Los otros 2 recibieron tratamiento

inmunosupresor (metilprednisolona y micofenolato), al tener una PCR vírica negativa en

sangre y miocardio. Los 7 que recibieron tratamiento antiviral y corticoides presentaron

una mejoraría progresiva de la función ventricular y todos ellos evolucionaron a la

curación. Se trata de una serie corta de pacientes para poder extraer conclusiones

definitivas, pero algunos de los casos resultan muy ilustrativos. Los pacientes número

23 y 26 fueron remitidos a nuestro centro para valorar trasplante. Ambos ingresaron

con la sospecha diagnóstica de miocarditis aguda secundaria a PVB19 y presentaban una

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 112

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

FEVI al ingreso del 30 y 17% respectivamente. Tras 77 y 50 días de evolución

respectivamente, ninguno había presentado signos clínicos ni ecocardiográficos de

mejoría. La BEM confirmó el diagnóstico en ambos pacientes, y a los pocos días del inicio

del tratamiento hubo una mejoría tanto clínica como ecocardiográfica. El paciente

número 33 presentó un shock cardiogénico que precisó ECMO. La BEM confirmó el

diagnóstico de miocarditis aguda por PVB19 y HHV 6 y se inició tratamiento con IFNβ y

corticoides. El paciente mejoró de forma progresiva, normalizándose la función cardíaca

a los pocos meses. El tratamiento se mantuvo durante 6 meses tal como establecemos

en nuestro protocolo. A los 5 meses de finalizar el tratamiento, dicho paciente, presentó

un nuevo cuadro de shock cardiogénico con una BEM positiva para PVB19. Se reinició el

tratamiento, mostrando de nuevo una buena respuesta con mejoría progresiva y

recuperación completa. Los dos casos tratados con inmunosupresión (corticoides y

micofenolato) mejoraron de forma progresiva. Uno de ellos (paciente número 28)

presentó un empeoramineto coincidiendo con una reducción de la dosis de

metilprednisolona y mejoró al incrementarla de nuevo, evolucionando a la curación, y

manteniéndose estable tras la suspensión del tratamiento. La paciente número 22

presentaba una FEVI del 17% que mejoró hasta el 44% al finalizar el tratamiento. A los

dos años de haberlo suspendido, la paciente presentó un empeoramiento progresivo sin

respuesta a ningún tratamiento. Un año después fue incluida en lista de trasplante y se

trasplantó con éxito al mes de su inclusión en la lista.

Por todo lo previamente descrito, creemos que el tratamiento específico y orientado en

función del resultado de la BEM puede ser útil en un grupo seleccionado de pacientes.

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 113

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 114

Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

6 CONCLUSIONES

1. La disfunción severa del ventrículo izquierdo (FEVI<35%) es el único factor de

riesgo independiente asociado a una peor evolución clínica, con mayor

mortalidad y mayor riesgo de trasplante.

2. La disfunción severa del ventrículo izquierdo (FEVI<35%) y la disfunción severa

del ventrículo derecho son factores de riesgo independientes asociados a una

mayor necesidad de asistencia circulatoria.

3. La biopsia endomiocárdica es una prueba diagnóstica segura cuando se realiza

en pacientes mayores de 6 meses y de 8kg de peso y las muestras se obtienen

del lado derecho del septo interventricular. La realización de la BEM debe

reservarse para casos seleccionados: los que precisen asistencia circulatoria y

aquellos con FEVI<35% sin signos de recuperación espontánea. Los criterios

histológicos son sensibles pero poco específicos. La BEM debe considerarse

siempre antes de iniciar un tratamiento específico.

4. El tratamiento específico guiado por los resultados de la BEM en pacientes que

presentan una mala evolución, mejora la fracción de eyección del ventrículo

izquierdo y la evolución clínica del paciente a corto plazo, sin presentar efectos

secundarios relevantes.

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Diagnóstico y Tratamiento de la Miocarditis Aguda en Pediatría

Tesis Doctoral-Ferran Gran Ipiña 116

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