ANALES DE

Microbiota
Probióticos
Prebióticos
SUMARIO
Originales
Resúmenes de los TFM del Máster en
microbiota, probióticos y prebióticos de
SEMiPyP-Universidad Europea de Madrid,
curso 2019-2020
III Simposio Internacional de Microbiota
y Probióticos
Buenos Aires, 2 septiembre 2019
IV Simposio Internacional de Microbiota
y Probióticos
Buenos Aires, 26-27 noviembre 2020

VOLUMEN 2
NÚMERO 1
2021
 CONGRESO
Sociedad iberoamericana de Microbiota, CongresoVirtual
Probióticos y Prebióticos

Sociedad Española de Microbiota,

Probióticos y Prebióticos

15-18 SEPTIEMBRE 2021

A Ñ OL A
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SEMiPyP

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MICROBIOTA, PROBIÓTICOS Y PREBIÓTICOS MICROBIOTA, PROBIÓTICOS Y PREBIÓTICOS

s e m i p y p . e s s i a m p y p . o r g

[Link]
 ANALES DE
Microbiota
Probióticos
Prebióticos
Órgano de expresión de la Sociedad Española de Microbiota, Probióticos y Prebióticos (SEMiPyP)
Órgano de expresión de Sociedad Iberoamericana de Microbiota, Probióticos y Prebióticos (SIAMPyP)

COMITÉ EDITORIAL
Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

Director Secretarios de Redacción Coordinadores Secciones

Francisco Guarner Guillermo Álvarez Calatayud Investigación básica: Evaristo Suárez
Teresa Requena Investigación clínica: Rosaura Leis
Director para Iberoamérica Christian Boggio-Marzet Docencia: Mónica de la Fuente
Aldo Maruy Inmunonutrición: José Manuel Martín Villa
Editores Territoriales Microbiología: Abelardo Margolles
Subdirectores Luis Peña (España) Veterinaria: Gaspar Pérez Martínez
Ascensión Marcos Jorge Amil (Portugal) Redes Sociales: Miguel Gueimonde
Juan Miguel Rodríguez Rodrigo Vázquez (Norte y Centro América)
Ana Teresa Abreu Fernando Medina (Sudamérica)

CONSEJO EDITORIAL
Junta Directiva de la Sociedad Española de Microbiota, Probióticos y Prebióticos (SEMiPyP)

Presidente: Guillermo Álvarez Calatayud Vocales

Presidente saliente: Francisco Guarner Carmen Collado
Vicepresidente: Gaspar Pérez Martínez Juan Miguel Rodríguez
Secretario: Abelardo Margolles David A. Beltrán Vaquero
Tesorero: Alfonso Clemente Teresa Requena
Vocal de relaciones internacionales: Fernando Azpiroz Silvia Gómez Senent
Vocal de relaciones institucionales: Ascensión Marcos José Manuel Martín Villa
Vocal de Investigación Básica: Evaristo Suárez
Vocal de Investigación Clínica: Rosaura Leis Webmáster y Vocal de redes sociales
Vocal de Docencia: Mónica de la Fuente Miguel Gueimonde

Junta Directiva de la Sociedad Iberoamericana de Microbiota, Probióticos y Prebióticos (SIAMPyP)

Presidente: Francisco Guarner (Barcelona, España) Vocales Regionales
Vicepresidente: Aldo Maruy Saito (Lima, Perú) México y Centro América
Secretario: Guillermo Álvarez Calatayud (Madrid, España) Rodrigo Vázquez Frías (Cd. de México, México)
Vicesecretario: Christian Boggio-Marzet (Buenos Aires, Argentina) León de Mezerville (San José, Costa Rica)
Tesorero: Luis Peña Quintana (Gran Canaria, España) Sud América 1
Vicetesorero: Ana Teresa Abreu (Cd. de México, México) Fernando Medina (Bucaramanga, Colombia)
Dimas Rosas (Santa Marta, Colombia)
Vocales del Comité Asesor Sud América 2
Henry Cohen (Montevideo, Uruguay) Vera Lucia Sdepanian (Sao Paulo, Brasil)
Luis Bustos (Buenos Aires, Argentina) Rosa María Cruells (Montevideo, Uruguay)
Juan Rivera (Lima, Perú) Iberia
Armando Madrazo (Cd. de México, México) Evaristo Suárez (Oviedo, España)
Sylvia Cruchet (Santiago, Chile) Jorge Amil Díaz (Oporto, Portugal)
Pedro Gutiérrez Castrellón (Cd. de México, México)
Miguel Ángel Valdovinos (Cd. de México, México)

C/ Arboleda, 1 – 28221 Majadahonda (Madrid). Telf. 91 636 29 30 [Link]

C/ Berruguete, 50 – 08035 Barcelona. Telf. 93 274 94 04
C/ Martín Mendalde 1443 Bis, Col. Del Valle Sur, Benito Juárez – 03104 CDMX, México. Telf. (+52) 55 5255 4580

ISSN: 2695-6837 Depósito Legal: M-2535-2020 © Ergon S.A. Todos los derechos reservados
 ANALES DE
Microbiota
Probióticos
Prebióticos

MIEMBROS DEL CONSEJO ASESOR INDUSTRIAL

[Link]
 ANALES DE
Microbiota
Probióticos
Prebióticos
VOLUMEN 2 • NÚMERO 1 • 2021

SUMARIO
EDITORIAL
1 Evidencia científica sobre el empleo de probióticos en la diarrea aguda infantil
Grupo de Trabajo de Diarrea Aguda en la Infancia de la SIAMPyP

ORIGINALES
4 Bridging the gap between Nutrition & Psychiatry with probiotics
C. Wallace
7 COVID-19, microbiota y probióticos
M. Mozota Herbera, L. Fernández Álvarez, J.M. Rodríguez Gómez
15 Encuesta sobre el conocimiento y el empleo de probióticos y prebióticos entre los profesionales de la
pediatría en España
C. Rodríguez, G. Álvarez Calatayud, J.Pérez Moreno, M. Tolín, C. Miranda, C. Sánchez
22 Impacto de prebióticos y probióticos en el estreñimiento y la regulación del tránsito intestinal
A. Clemente, F. Guarner, N. Correia, G. Logusso, G. Álvarez Calatayud

RESÚMENES DE LOS TFM DEL MÁSTER EN MICROBIOTA, PROBIÓTICOS Y PREBIÓTICOS DE

SEMIPYP-UNIVERSIDAD EUROPEA DE MADRID, CURSO 2019-2020
30 Efecto de la administración combinada de Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 y Saccharomyces boulardii
CNCM I-745 en pacientes con infección por Clostridioides difficile no grave adquirida en la comunidad
J. Barahona-Garrido
31 Modulación de la microbiota como una nueva estrategia para el manejo del trastorno del espectro autista
I. Garza Ruiz
34 Actualización bibliográfica sobre sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO). Puesta en
marcha de una Unidad de Intolerancias alimentarias
E. Martí Guadaño
36 Aplicaciones clínicas de los probióticos
J. Carolina Cicolini
40 Microbiota del líquido amniótico: ¿Una contaminación o una realidad?
M.J. Gutiérrez-Cisneros
42 Microbiota vaginal y menopausia. Estudio de probióticos para aliviar la sequedad vaginal en la menopausia
B. Yuste Tárdez
43 La microbiota en las enfermedades autoinmunes
S. Cordero Vargas
44 Propiedades beneficiosas para la salud de las leches fermentadas y su impacto en la microbiota
G.E. Castro Osman
45 La microbiota y los trastornos de la alimentación. La anorexia nerviosa
M.P. Azcona Martínez
 SUMARIO

III SIMPOSIO INTERNACIONAL DE MICROBIOTA Y PROBIÓTICOS

48 Microbiota y probióticos: ¿Dónde estamos y hacia dónde vamos?
G. Álvarez Calatayud, [Link] Castro
52 Efectos de la exposición a antibióticos en la microbiota intestinal
C. Ferreira
56 Leches acidificadas, probióticos y su beneficio en la salud del lactante
R. Vázquez-Cobela, A. López-Rubio, R. Picáns, A. Pérez-Ferreirós, R. Leis Trabazo
61 Uso terapéutico de los probióticos en la regulación de la respuesta inmune mucosal mediada por células
dendríticas en la enfermedad inflamatoria intestinal
S. Georgina Solano Gálvez, D.A. Álvarez Hernández, R. Vázquez López
66 Microbiota vaginal y su conformación como biopelícula en mujeres con y sin patología infecciosa
A. Farinati
69 Rol de la microbiota en la nutrición humana
A. López-Rubio, S. Valladares-Rodríguez, R. Vázquez-Cobela, A. Pérez Ferreirós, R. Picáns, R. Leis Trabazo
74 Modulación de la microbiota en el síndrome de intestino irritable
A.T. Abreu y Abreu
78 La microbiota como eje de los trastornos del espectro autista
G. Álvarez Calatayud, I. Garza Ruiz, E. Rodríguez Pascual, A. Fernández González

IV SIMPOSIO INTERNACIONAL DE MICROBIOTA Y PROBIÓTICOS

82 Colonización fetal: ¿existe realmente?
C. Boggio-Marzet
85 Microbiota y su impacto en el envejecimiento
M. De la Fuente del Rey
91 Human microbiome data: Key considerations for a correct and comparative study
I. Cassol, R.D. Peralta, R. Taussig, J.P. Bustamante
95 Probióticos: ¿por qué es importante la calidad?
M. Mozota Herbera, J.M. Rodríguez Gómez
100 Influencia de agentes estresantes sobre la formación de biopelículas en los microbiomas de piel e intestino
A. Farinati
105 Microbiota y dieta cetogénica
G. Álvarez Calatayud, M. Tolín Hernani, E. Barredo Valderrama, D. Meneses, C. Morencos Pinedo
109 Impacto de los alimentos fermentados en la microbiota intestinal
M. Puntillo, G. Vinderola
113 ¿Podemos utilizar probióticos en el tratamiento de la diarrea aguda?
F.A. Medina Monroy, M.F. Medina Escobar
116 Rol de los probióticos en la diarrea asociada a antibióticos
A.T. Abreu y Abreu
118 Microbiota, probióticos y vacunas
G. Álvarez Calatayud, L. Taboada Castro, C. Boggio-Marzet
123 Normas de publicación
ueonline@[Link] // [Link] // (+34) 918 340 192

Máster
en Microbiota,
Probióticos
y Prebióticos

Realizado por la SEMiPyP

en colaboración con la
Universidad Europea

Benefíciate de las condiciones económicas especiales para socios de SEMiPyP y SIAMPyP

PROGRAMA ÚNICO CON DOS ITINERARIOS POSIBLES:

CLÍNICO EXPERIENCIAL
Donde se profundiza en el empleo de probióticos Con un punto de vista más relacionado con la
y prebióticos en pacientes sanos y los factores investigación, prácticas presenciales y TFM*
moduladores de la microbiota, con un TFM* bibliográfico. con carácter experimental.
 ANALES DE Editorial
Microbiota
Probióticos
Prebióticos

Evidencia científica sobre el empleo de

probióticos en la diarrea aguda infantil
Grupo de Trabajo de Diarrea Aguda en la Infancia de la Sociedad
Iberoamericana de Microbiota, Probióticos y Prebióticos (SIAMPyP)
Correspondencia: Guillermo Alvarez Calatayud (galvarezcalatayud@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):1-3

Desde que en noviembre de 2018 aparecieran dos artí- siones anteriores(6,7), aunque siguen aconsejando la levadura
culos y una editorial(1-3) en la prestigiosa revista The New Saccharomyces boulardii CNCM I-745 y los lactobacilos
England Journal of Medicine (NEJM) poniendo en duda la Lacticaseibacillus rhamnosus GG (LGG) y Limosilactoba-
eficacia de los probióticos en la diarrea aguda en la infan- cillus reuteri DSM17938, cepas en orden decreciente de
cia (DAI), seguramente una de las aplicaciones clínicas con nivel de evidencia. La razón de este cambio es la exigencia
mayor evidencia científica, no han parado de aparecer refe- de un número mayor de ensayos controlados aleatorizados
rencias similares en las publicaciones científicas. Apenas un dentro de su evaluación metodológica. De igual modo, se
año después, en mayo de 2020, la Asociación Americana de han producido modificaciones en las recomendaciones en
Gastroenterología (AGA) editó una guía que recomendaba la toma de decisiones en la última revisión Cochrane de
el empleo de probióticos en solo tres supuestos (prevención diciembre de 2020(8) sobre el tema, con unas conclusiones
de la infección por Clostridiodes difficile, prevención de la menos favorables que en la previa, donde claramente se
enterocolitis necrotizante en prematuros y tratamiento de aconsejaba el uso de probióticos frente al placebo en la
la reservoritis) y excluía también su utilización en la diarrea DAI(9). Es verdad que los propios revisores advierten de la
en la infancia(4). heterogeneidad de los estudios, por lo que son incapaces de
La cuestión es que estas noticias no solo crean dudas obtener conclusiones sobre cepas específicas como el LGG
y escepticismo entre los profesionales sanitarios, sino tam- o la levadura Saccharomyces boulardii CNCM I-745 y, ade-
bién en el consumidor, ya que rápidamente son difundidas más, extienden la revisión a todas las edades (incluido los
en los medios de comunicación habituales sin esperar a las adultos) y no analizan en detalle la diarrea en los lactantes,
opiniones contrastadas de expertos y asociaciones científicas, verdadero grupo de riesgo de las complicaciones. Pero la
haciéndose eco de ello, incluso, el mismo día, en la prensa confusión ya está hecha, creando nuevas incertidumbres
general. Estas informaciones aisladas y no cotejadas en otras entre los profesionales. Por el contrario, si repasamos la
fuentes nos pueden llevar a una conclusión errónea: “si los última actualización de la guía de probióticos y prebióticos
probióticos no son eficaces para la diarrea (opinión muy de la Organización Mundial de Gastroenterología (WGO)
discutible y en continua revisión) tampoco lo son para el de 2017 (poco referenciada a nuestro parecer a pesar de
resto de aplicaciones clínicas”. estar elaborada casi por los mismos expertos) y que adopta
Por si esto fuera poco, algunas sociedades científicas los criterios de evidencia de la clasificación de Oxford, sigue
que siempre han avalado el uso de probióticos en esta dando altos niveles de evidencia a las cepas Saccharomyces
entidad, como la Sociedad Europea de Gastroenterolo- boulardii CNCM I-745 y L. rhamnosus GG, como se apre-
gía, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN), al cia en la tabla 1(10).
actualizar su guía sobre su empleo, rebajan el grado de Pero, ¿cómo puede haber tantas diferencias en los niveles
recomendación con una evidencia baja(5) frente a las revi- de evidencia y grados de recomendación entre las diferentes

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Evidencia científica sobre el empleo de probióticos en la diarrea aguda infantil 1
 Tabla 1. Recomendaciones de la Guía de probióticos y prebióticos con nivel de evidencia 1 de la WGO.
Nivel de
Trastorno Cepa probiótica Dosis recomendada evidencia* Comentarios**
Tratamiento de la S. boulardii CNCM I-745 250-750 mg/día 1 ESPGHAN/ESPID
gastroenteritis aguda (habitualmente 5-7 días) recomendaciones 2014(6)
Lacticaseibacillus ≥ 1010 CFU/día 1 ESPGHAH Working
rhamnosus GG (habitualmente 5-7 días) Group on Probiotics
2014(7)
Meta-analysis de ECA
Prevención de la S. boulardii CNCM I-745 250-500 mg 1 ESPGHAH Working
diarrea asociada a Lacticaseibacillus 1-2 x 1010 CFU 1 Group on Probiotics
antibióticos (DAA) rhamnosus GG 2016(11)

*Reviones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o n= 1.

“2011 level of evidence” Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.
**En esta tabla no están incluidas las últimas revisiones(8,9).

guías si, en principio, evalúan los mismos ensayos clínicos y lizan en el campo de la microbiota y su relación con más
siguen los mismos criterios para valorar la evidencia cientí- de un centenar de enfermedades. Parece que estamos en
fica? Seguramente el primer aspecto a valorar sea la interpre- el momento de que los expertos y sociedades científicas
tación metodológica, con estudios muy heterogéneos, con debemos abordar el tema bajo el mayor rigor científico.
distintas cepas analizadas y dosificación, en diversos grupos Por ese motivo, la Sociedad Iberoamericana de Microbiota,
de población y tamaños muestrales, con diferentes grados Probióticos y Prebióticos (SIAMPyP) ha creado un Grupo
de gravedad en la sintomatología y entidades clínicas, etc. de Trabajo donde expertos en gastroenterología pediátrica
Esta heterogeneidad en la metodología empleada que, equi- de ambos lados del Atlántico van a revisar todos estos
vocadamente, generaliza los resultados al conjunto de todos aspectos y dar un poco de claridad y trasparencia tanto a
los probióticos, no debe hacernos llegar erróneamente a la los profesionales que atienden este grupo de enfermedades
conclusión de que algunas cepas probióticas (que sí tienen tan prevalente y con tanta morbi-mortalidad en la infancia
estudios de alta calidad concluyentes) no sean eficaces en la como a los propios pacientes y familiares.
DAI. También, es posible que, en un futuro, tengamos que
valorar los cambios epidemiológicos producidos de la DAI Bibliografía
en la última década, tratándose de procesos más benignos 1. Freedman SB, Williamson-Urquhart S, Farion KJ, Gouin S, Willan AR,
con menor tasa de ingresos, seguramente debido a un mejor Poonai N, et al. Multicenter trial of a combination probiotic for children
with gastroenteritis. N Engl J Med. 2018; 379: 2015-26.
manejo de la diarrea tanto a nivel preventivo como curativo,
2. Schnadower D, Tarr PI, Casper TC, Gorelick MH, Dean JM, O’Connell
con mayor empleo de las soluciones de rehidratación oral de KJ, et al. Lactobacillus rhamnosus GG versus placebo for acute gastro-
manera precoz o el impacto de la vacuna frente al rotavirus, enteritis in children. N Engl J Med. 2018; 379: 2002-14.
por poner algunos ejemplos. 3. LaMont JT. Probiotics for children with gastroenteritis. N Engl J Med.
En resumen, las últimas revisiones de las guías de reco- 2018; 379: 2076-7.
mendaciones del uso de probióticos no han beneficiado 4. Su GL, Ko CW, Bercik P, Falck-Ytter Y, Sultan S, Weizman AV, et al. AGA
Clinical practice guidelines on the role of probiotics in the management
mucho a los consejos que deben trasmitir a sus pacientes of gastrointestinal disorders. Gastroenterology. 2020; 159: 697-705.
los profesionales sanitarios sobre su empleo en la DAI, 5. Szajewska H, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, Orel R, et al. On
a pesar de seguir las normas de la Medicina Basada en behalf of the Working Group on Probiotics and Prebiotics of the European
la Evidencia, pero, probablemente, tengan errores meto- Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Use
of probiotics for the management of acute gastroenteritis in children: An
dológicos al incluir al conjunto de todos los probióticos update. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020; 71: 261-9.
con dosis bajas y casos leves donde no era necesario su 6. Szajewska H, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, Shamir R, et
uso. Al analizar estudios de baja calidad, no solo estamos al. Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position
poniendo en duda su empleo en donde seguramente sea paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics.
J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58: 531-9.
necesario restablecer la microbiota intestinal perdida en
7. Guarino A, Ashkenazi S, Gendrel D, Lo Vecchio A, Shamir R, Szajew-
procesos como la DAI o la diarrea asociada a antibióticos ska H. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology,
(DAA), sino que, además, sin desearlo, podemos frenar and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases evi-
muchos de los estudios serios de investigación que se rea- dence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in

2 Grupo de Trabajo de Diarrea Aguda en la Infancia de la SIAMPyP Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos
 children in Europe: update 2014. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 10. Guarner F, Sanders ME, Kaufmann P, de Paula JA, Fedorak R, Garisch
59: 132-52. J, et al; World Gastroenterology Organization. World Gastroenterology
8. Collinson S, Deans A, Padua-Zamora A, Gregorio GV, Li C, Dans LF, et Organisation Global Guidelines: probiotics and prebiotics. WGO; 2017.
al. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Disponible en: [Link]/[Link].
Syst Rev. 2020; 12: CD003048. 11. Szajewska H, Canani RB, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, et al.
9. Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Sun X, Guyatt GH. Probiotics on Behalf of the ESPGHAN Working Group for Probiotics/Prebiotics.
for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Chil-
Database Syst Rev. 2011; 11: CD004827. dren. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016; 62: 495-506.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Evidencia científica sobre el empleo de probióticos en la diarrea aguda infantil 3
 ANALES DE Original
Microbiota
Probióticos
Prebióticos

Bridging the gap between

Nutrition & Psychiatry with probiotics
Caroline Wallace
PhD Candidate, Centre for Neuroscience Studies, Queen’s University, Canada
Correspondence: [Link]@[Link]

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):4-6

Major Depressive Disorder (MDD), a leading cause of strategy to use. This would be a significant improvement
disability worldwide(1), is a highly heterogeneous disorder to the current landscape of depression management. CAN-
with regards to etiology, symptom presentation, and response BIND is one of five Integrated Discovery Programs initiated
to treatment. Diagnosis is currently based on clinical and funded by the Ontario Brain Institute (OBI) in Canada.
symptom presentation only, and due to the wide range of CAN-BIND has standardized data collection sites across
symptoms associated with depression, it is indeed possible for Canada at various leading universities, healthcare institutions,
two patients to present with no common symptoms, yet still and research institutes. CAN-BIND currently has 13
both be given a diagnosis of depression. This may translate different studies collecting data across various data collection
to different etiologies and pathophysiology, which has platforms including clinical, neuroimaging, molecular, and
implications for course of treatment selection: these patients EEG. One such study, CAN-BIND12, is studying the gut-
will likely not respond to the same treatment strategies. brain axis as a treatment target for depression by examining
However, we do not yet have a way of determining which the effects of a probiotic supplement on symptoms of
patient will respond to which treatment, which often leads depression at our site at Queen’s University and Providence
to physicians attempting to treat patients using a trial-and- Care Hospital in Kingston, Ontario.
error method. Patients often try 2-3 different medications The gut-brain axis is a bidirectional communication
until they find one that is effective for them. Given that most network between the brain and the gastrointestinal (GI)
medications require approximately six weeks to work, this tract. While the complete pathways of communication
treatment selection method vastly prolongs the time between have yet to be delineated, we know that communication
diagnosis and relief of symptoms. Thus, although there are occurs via the autonomic nervous system, the enteric
effective pharmacological treatments currently available for nervous system, the neuroendocrine system, and the
depression, more efficient ways to identify and treat the immune system(2). When functioning normally, we observe
disorder are crucial. healthy behavioural and emotional functioning as well as
The Canadian Biomarker Integration Network in normal inflammatory activity. But in a chronic stress or
Depression (CAN-BIND) is a national research consortium disease state, we see a dysregulation of the gut that results in
with the goal of finding new and more effective ways to dysregulated immune responses and subsequent behavioural
treat depression by finding subtypes of the disorder based on and emotional changes(3). In the context of depression, one
biomarkers. These biomarkers may be blood-, neuroimaging-, theory and a consistent funding across clinically depressed
or even behaviour-based. Using data integration and patients is a global elevated immune response that can result
bioinformatics, researchers within the network hope that in neuroinflammation. Once in the brain, pro-inflammatory
we will then identify which subtypes respond best to which cytokines reduce availability of neurotransmitters critical in
treatments. Eventually, this may allow for diagnosis of MDD mood regulation by reducing synthesis of these monoamines
using a single test that will also help guide which treatment and by increasing expression of transporters that reabsorb

4 C. Wallace Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

the neurotransmitter into the presynaptic neuron, and to antidepressant medication, whereas Romijn and colleagues
decrease precursors for these neurotransmitters by activating examined it as a monotherapy.
enzymes that break them down (4). These alterations in It is clear that further comprehensive research is warranted
neurotransmitter functioning are associated with changes in this field. To start filling in these gaps, we developed
in reward circuitry as well as fear and arousal circuitry an 8-week open-label pilot study with the objective of
in the brain, and manifests as core clinical features we examining changes in depressive symptoms associated with
see in depression like anhedonia and anxiety. Thus, it is a probiotic supplement containing L. helveticus R0052
hypothesized that intestinal dysbiosis causing an abnormal and B. longum R0175 in 10 treatment-naïve patients with
gut-brain axis can lead to neuroinflammation resulting in depression. This combination of bacteria, consistent with
mental illness. Kazemi and Romijn’s studies, was chosen due to previous
We can target the gut-brain axis to treat mental illnesses preclinical evidence showing antidepressant and anxiolytic
like depression by using techniques common to the field of effects(11). Participants ranged from ages 18-41 and their
nutritional psychiatry. Nutritional psychiatry is an emerging mean baseline Montgomery-Åsberg Depression Rating
field studying how diet and nutrition may be used in the Scale score was 24.9, indicating a moderate depression. No
prevention and treatment of mental illness. Nutritional side effects, adverse events or reactions associated with the
psychiatry approaches can be broken down into three probiotic were noted in any participants, indicating the
categories: nutrient supplements, functional foods, and safety and tolerability of the probiotic in this population.
whole-diet. Several different dietary patterns, functional Depression symptoms were measured using self-report
foods, and nutrient supplements are under investigation questionnaires and clinician-rated scales. Participants also
by researchers but perhaps the most promising is probiotic provided blood and stool samples and underwent three
supplementation. Probiotics can be obtained by consuming polysomnograms to obtain a biophysiological reading of sleep
supplements, naturally fermented foods, or foods fortified architecture. Full results from this study will be available in
in probiotics. The research on probiotics and depression an upcoming publication. While the results from this study
is growing but remains small. In 2017, we conducted a were promising, limitations included the small sample size,
systematic review on the effects of probiotics on mood or no placebo, and were thus used to develop a 16-week double-
symptoms of depression in human populations(5). We found blind randomized placebo-controlled trial(12) implemented
10 studies that examined 3 domains of mental health: mood, under the CAN-BIND network. The objective of this trial,
anxiety, and cognition. While the majority of the studies CAN-BIND12, is the same as the pilot study: to examine
reported positive results, the review highlighted the lack of changes in depressive symptoms associated with the same
comprehensive randomized control trials (RCTs) as well probiotic supplement containing L. helveticus R0052 and
as many gaps and inconsistencies in the research that has B. longum R0175 in patients with depression. Participants,
been done. Most notably, there is much variation in the male and female between 18-65 years, must be in a current
sample characteristics, strains and species of probiotic that major depressive episode and must not currently be taking
are studied, the duration of intervention, the dosage, and a any antidepressant medication. CAN-BIND12 collects data
dearth of studies on core symptoms of depression such as across several of the standardized CAN-BIND data collection
sleep quality. Additionally, most of the research has been platforms, including clinical, molecular, and neuroimaging.
done on healthy humans. To date, there have only been 5 Clinical data is collected using a validated battery of self-
randomized control trials examining probiotics on symptoms report questionnaires and clinician-rated scales and will be
of depression in clinically depressed patients(6-10). These five used to examine associations between the probiotic and
studies, from Iran, Australia, and Poland, found conflicting changes in depressive symptomatology. Molecular data will
results. The Iranian studies, conducted by Akkasheh et al. be obtained from blood, stool, and urine samples provided
in 2016 and Ghorbani et al., and Kazemi et al. in 2018, all by participants at 4 time points. Neuroimaging data will be
found significant improvements in depressive symptoms, obtained from functional and structural magnetic resonance
measured using the Beck Depression Inventory (BDI) or the imaging (MRI) performed at 2 time points. Molecular and
Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), compared to a neuroimaging data is being collected to examine changes
placebo. The studies from Australia and Poland, conducted by associated with the probiotic as well as to identify biomarkers
Romijn et al. in 2017 and Rudzki et al. in 2019 respectively, for disease state and treatment response. This trial is currently
did not find any significant improvements on any of several recruiting in Kingston, Ontario, Canada, and will soon be
mental health outcome measures. Interestingly, studies from expanded to Ottawa, Ontario, Canada as a multi-site trial.
Kazemi and Romijn, who found conflicting results, both This study will contribute to the growing body of evidence
used the same combination probiotic: a combination of concerning the effects of probiotics on mental health and
Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum as well as help delineate the inner workings of the gut-brain
R0175. However, in Kazemi’s study it was used as an add-on axis.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Bridging the gap between Nutrition & Psychiatry with probiotics 5
References 8. Ghorbani Z, Nazari S, Etesam F, Nourimajd S, Ahmadpanah M, Jahromi
1. Friedrich MJ. Depression is the leading cause of disability around the SR. The effect of synbiotic as an adjuvant therapy to fluoxetine in mod-
world. JAMA. 2017; 317: 1517. erate depression: a randomized multicenter trial. Arch Neurosci. 2018;
2. Foster JA, Neufeld KA. Gut–brain axis: how the microbiome influences 5: e60507.
anxiety and depression. Trends Neurosci. 2013; 36: 305-12. 9. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of
3. Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients
microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 701-12. with major depressive disorder: a randomized clinical trial. Clin Nutr.
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6 C. Wallace Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 ANALES DE Original
Microbiota
Probióticos
Prebióticos

COVID-19, microbiota y probióticos

Marta Mozota Herbera1, Leónides Fernández Álvarez2,
Juan Miguel Rodríguez Gómez1
Departamento de Nutrición y Ciencia de los Alimentos. Universidad Complutense de Madrid. 2Departamento de Farmacia
1

Galénica y Tecnología Alimentaria. Universidad Complutense de Madrid.

Correspondencia: J.M. Rodríguez Gómez (jmrodrig@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):7-14

Introducción etapa, caracterizada por la ya famosa “tormenta de citoquinas”,

El coronavirus 2, universalmente conocido como SARS- que se traduce en un estado hiperinflamatorio sistémico que
CoV-2 (acrónimo del inglés Severe Acute Respiratory Syn- puede derivar en síndrome de dificultad respiratoria aguda,
drome Coronavirus 2), fue identificado hace apenas unos insuficiencia multiorgánica, sepsis y muerte. Sin embargo,
meses como el agente causante de una nueva enfermedad la enfermedad puede presentar un espectro muy amplio de
respiratoria aguda: la “enfermedad del coronavirus 2019” manifestaciones clínicas que afectan a diversos órganos y siste-
(COVID-19; del inglés, CoronaVIrus Disease 2019). Esta mas. Entre ellas destacan los síntomas gastrointestinales, como
enfermedad comenzó en la provincia de Hubei (China), náuseas, vómitos, dolor abdominal y, especialmente, diarrea
pero su rápida expansión hizo que el 30 de enero de 2020 (Liang et al., 2020; Scaldaferri et al., 2020; Beattie et al., 2020;
fuese declarada como emergencia sanitaria de preocupación Cha et al., 2020), que están presentes en más de la mitad de
internacional por la Organización Mundial de la Salud. Poco los pacientes (Han et al., 2020). En ocasiones, estos síntomas
después, el 11 de marzo, fue reconocida como pandemia por pueden preceder a la afectación respiratoria y ser la primera
ese mismo organismo. ​Hasta el 1 de abril de 2021 se han manifestación de la infección (Buscarini et al., 2020). Un
registrado casi 125 millones de casos en más de 250 países metaanálisis reciente que incluyó 17 estudios señaló que, de
de todos los continentes, con una cifra oficial de fallecidos media, el SARS-CoV-2 se halla presente en las heces del 44%
cercana a los tres millones (aproximadamente el 2,2% de los de los enfermos de COVID-19, siendo significativamente más
infectados), aunque el número real, tanto de casos como de frecuente entre los individuos con síntomas gastrointestinales
fallecidos, podría ser muy superior. Las personas ancianas y (77%) que entre los que no los presentaban (57%), y entre
las que padecen obesidad o ciertas afecciones médicas previas, los individuos con enfermedad severa (68%) que entre los
como hipertensión arterial, problemas cardiacos, pulmonares que presentan una sintomatología leve o moderada (34%)
o renales, diabetes o cáncer, tienen más probabilidades de (Wong et al., 2020). De hecho, la presencia del virus en heces
presentar cuadros graves. No obstante, la mayoría de los puede persistir mucho tiempo después de su desaparición del
infectados permanecen asintomáticos, lo que dificulta el aparato respiratorio (Wu et al., 2020), por lo que se ha suge-
control de la enfermedad. rido que sería conveniente realizar una prueba de detección
Los síntomas más característicos de la COVID-19 son tos, en heces antes del alta hospitalaria. La presencia del virus en
fiebre y disnea. La infección se puede dividir en tres fases. En heces indica la posibilidad de una transmisión fecal-oral y de la
una primera etapa se suelen observar síntomas leves (malestar propagación del virus a través de las aguas residuales (Kitajima
general, fiebre baja y tos seca). En un segundo estadio, algunos et al., 2020), aunque un estudio reciente ha cuestionado la
pacientes (~20%) desarrollan neumonía atípica, con fiebre alta, importancia real de esa ruta al detectar ARN del virus, pero
tos y disnea, en muchas ocasiones acompañada de hipoxia. no el virus como tal, en muestras de heces de pacientes con
Finalmente, una minoría de pacientes progresa a una tercera COVID-19 (Wolfel et al., 2020).

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 COVID-19, microbiota y probióticos 7

 Hasta la fecha no se conoce un tratamiento etiológico 1). Este sistema cataliza la transformación del angiotensi-
específico para la enfermedad, habiéndose recurrido al nógeno en angiotensina I (AngI) mediante la acción de la
soporte respiratorio, al empleo empírico de medicamentos renina y la posterior conversión de la AngI en angiotensina
dirigidos para reducir el estado de hiperinflamación y de II (AngII) por la enzima convertidora de angiotensina (ACE,
diversos antimicrobianos (incluyendo antivirales antibióticos del inglés Angiotensin-Converting Enzyme). El acúmulo de
y antifúngicos) destinados a la prevención o tratamiento de AngII provoca respuestas vasoconstrictoras e inflamatorias.
las sepsis e infecciones secundarias. La investigación para Para contrarrestar estos efectos de la AngII, la enzima conver-
encontrar un tratamiento eficaz comenzó desde que se cono- tidora de angiotensina 2 (ACE2) transforma parte de la AngII
ció la existencia de la enfermedad y, desde entonces, se están en angiotensina 1-7 (Ang1-7), que se transporta al interior
ensayando diversas terapias con diferente efectividad y, no de las células a través del receptor Mas. La Ang1-7 ejerce
siempre, con ensayos controlados aleatorizados como reco- efectos vasodilatadores y antiinflamatorios. Cualquier situa-
mienda la OMS. ción que implique una disminución de ACE2 y de Ang1-7
Una de las claves en la contención de la pandemia es la o un aumento de AngII suele conducir a efectos negativos
de tratar de disminuir el pico epidémico, conocido como (inflamación, coagulación) sobre diversos órganos esenciales,
aplanamiento de la curva que, además de disminuir la mor- incluyendo el corazón, los pulmones, los riñones, el cerebro,
bi-mortalidad, ayuda a disminuir el riesgo de que los servicios el hígado, el páncreas o la médula ósea (Fig. 1).
de salud se vean desbordados. Entre las medidas preventi- Precisamente, ACE2 actúa como receptor de la proteína S
vas destaca el distanciamiento social y el aislamiento de las del SARS-CoV-2 en las células del epitelio respiratorio, una
poblaciones más afectadas, conocido popularmente como interacción esencial en la infección por este virus que afecta
confinamiento. Otras medidas son el lavado de manos, el al funcionamiento del sistema renina-angiotensina. Este
uso de geles hidroalcohólicos y el empleo de mascarillas. hecho plantea un dilema: por una parte, a mayor número
Pero la mayor esperanza para poder prevenir la enfer- de receptores ACE2, más lugares de unión tiene el virus;
medad y combatir la pandemia es la implantación de la pero, por otra, si reducimos los receptores ACE2 se puede
vacunación frente al virus SARS-CoV-2. En la actualidad, exacerbar el efecto negativo de AngII sobre los órganos cita-
a nivel global, disponemos de 10 vacunas en uso de dife- dos anteriormente. La expresión de ACE2 es elevada en las
rentes tipos: vacunas de ARN mensajero (Pfizer, Moderna), células del epitelio respiratorio, pero también en las células
vacunas de coronavirus inactivado (Sinovac), vacunas de epiteliales gastrointestinales (Xiao et al., 2020; Feng et al.,
otros vectores virales (Sputnik V, Astra-Zeneca) y vacuna 2020), siendo ambos lugares clave para la adquisición, acción
de antígenos peptídicos (EpiVac). La eficacia más alta obte- y propagación del SARS-CoV-2 (Fig. 1).
nida hasta ahora por una vacuna contra el COVID-19 es En modelos murinos, la exposición de las células epitelia-
del 95%, un valor similar a la inmunidad natural que se les alveolares (AT1/AT2) al lipopolisacárido (LPS) bacteriano
obtiene al infectarse con el virus SARS-CoV-2. Debido a provoca una notable reducción de la expresión de ACE2 y un
la capacidad de producción limitada de los fabricantes de aumento de la expresión de renina, AngII y de los receptores
vacunas, los estados han tenido que implementar planes de ACE y AT1. Por otra parte, la reducción de la expresión de
distribución por etapas, que dan prioridad a poblaciones de ACE2 se asocia a una alteración de la permeabilidad intes-
riesgo, como los ancianos y las personas con alto grado de tinal asociada a alteraciones en la microbiota (Viana et al.,
exposición y transmisión. 2020). Estos hechos apuntan a que la composición de la
microbiota del tracto respiratorio superior y del tracto gas-
Relación entre el COVID y la microbiota trointestinal puede jugar un papel relevante en la susceptibi-
El hecho de que el SARS-CoV-2 interaccione inicial- lidad individual al COVID-19 (He et al., 2020a; Khatiwada
mente con mucosas asociadas a una compleja microbiota et al., 2020; Dhar et al., 2020), posiblemente (Fig. 1).
(cavidad naso-oro-faríngea y tracto gastrointestinal) y de que En este sentido, se ha postulado que aquellas personas
su mecanismo de infección esté relacionado con el recep- con una microbiota respiratoria y gastrointestinal “normal”
tor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), tendrían más probabilidades de que la infección por SARS-
cuya actividad está influenciada y, a su vez, influye en la CoV-2 fuese asintomática o dar lugar a una sintomatología
microbiota, sugiere una implicación de la microbiota en la leve o moderada, dado que se asocian a respuestas inmu-
modulación de la infección por este virus, tal y como se ha nitarias adecuadas en dichas mucosas. Por el contrario, las
observado con otros virus respiratorios, incluyendo corona- personas con disbiosis respiratorias o intestinales no serían
virus previos o el virus respiratorio sincitial (McGillivary et capaces de desarrollar respuestas correctas y serían más pro-
al., 2009; Hasegawa et al., 2016; de Steenhuijsen Piters et clives a padecer cuadros más severos, infecciones secundarias
al., 2016). y sepsis. También se ha postulado que la propia infección por
El sistema renina-angiotensina resulta fundamental para el coronavirus puede provocar alteraciones en la microbiota
entender la patogenia de la infección por SARS-CoV-2 (Fig. que favorezcan el desarrollo de cuadros inflamatorios.

8 M. Mozota Herbera y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 Angiotensina I
( AngI ) Angiotensina II
Angiotensina 1-7
Angiotensinógeno ( AngII )
(Ang1-7)

SARS-CoV-2
Proteína S

Expresión
Renina en epitelio
respiratorio y
Espacio ACE2 ACE2 gastrointestinal
ACE2 Infección
ACE ACE
extracelular

AT1 MAS

Citoplasma

Inflamación Antiinflamación
Vasoconstricción Vasodilatación
Coagulación Anticoagulación COVID-19
SALUD Equilibrio (mayor severidad)

Disfunción
Inflamación
inmunológica
(corazón, riñones,
ACE2 pulmones, hígado,
Ang1-7 páncreas, cerebro,
Alteración médula ósea…)
AngII microbiota Permeabilidad
( disbiosis ) intestinal

Figura 1. Interacciones entre el sistema renina-angiotensina, el SARS-CoV-2 y la microbiota que pueden conducir a que la infección
derive en la COVID-19 o que su severidad sea mayor.

Microbiota respiratoria en pacientes con antibióticos que habían recibido los dos tipos de pacientes.
COVID-19 En cualquier caso, los perfiles microbianos se pudieron cla-
Hasta la fecha, únicamente se han publicado dos estudios sificar en tres grupos. El primer grupo se caracterizaba por
para evaluar si existen diferencias entre la microbiota respira- la elevada frecuencia y abundancia de patobiontes e incluía
toria de personas sanas y de aquellas que padecen COVID- a seis de los ocho pacientes con COVID-19. El segundo
19, y en ambos casos el tamaño muestral era pequeño. El grupo contenía una diversidad muy reducida, mientras que el
primero de ellos analizó la composición de la microbiota pre- tercer grupo (que incluía a la mayoría de los controles sanos)
sente en muestras de líquido procedente de lavado broncoal- se caracterizaba por una diversidad microbiana mucho más
veolar de ocho pacientes con neumonía asociada a COVID- amplia que en los otros dos grupos.
19, 25 pacientes con neumonía no asociada a COVID-19 y El segundo estudio realizó un análisis metataxonómico a
20 controles sanos mediante técnicas metatranscriptómicas partir de muestras nasofaríngeas obtenidas de 18 pacientes
(Shen et al., 2020). Los resultados mostraron que la diversi- con COVID-19 (todos ellos con síntomas moderados) y
dad microbiana era significativamente menor en las muestras de 18 controles que no padecían la infección (De Maio
de los pacientes con neumonía (independientemente de la et al., 2020); en contraste con el anterior, los resultados
causa) que en los controles sanos, lo que reflejaba una situa- indicaron que no existían diferencias significativas entre
ción de disbiosis asociada a la neumonía. Sin embargo, no ambos grupos, ni en cuanto a diversidad bacteriana ni en
se encontraron patrones específicos asociados a cada tipo de cuanto a la frecuencia de detección o abundancia de ningún
neumonía, hecho que podría deberse a la gran cantidad de filo o género.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 COVID-19, microbiota y probióticos 9

Microbiota intestinal en pacientes con COVID-19 las respuestas antivirales asociadas a los linfocitos T, que se
Uno de los primeros indicios de que la microbiota intesti- aminoren las respuestas inflamatorias y que mejore la función
nal podría ser un actor relevante en la patogenia de COVID- de la barrera de las mucosas (Peng et al., 2020). En segundo
19 se obtuvo en ratas gnotobióticas, en las que se observó lugar, a través de una capacidad extremadamente alta para
que la microbiota regulaba la expresión colónica de ACE2 producir glicosidasas que participan en el catabolismo del
(Yang et al., 2020). Desde hace ya algunos años se conoce heparán sulfato, una sustancia que parece esencial para la
la importancia de ACE2 en la regulación de la presión san- unión de la proteína S del SARS-CoV-2 a ACE2 (Martino
guínea y, más recientemente, se ha asociado la hipertensión et al., 2020). Como se ha comentado anteriormente, la pre-
con un estado de disbiosis intestinal caracterizado por una sencia de las citadas especies de Bacteroides es notablemente
reducción de ACE2 (Mell et al., 2015; Yang et al., 2015; menor en los pacientes con COVID-19, lo que se traduce
Galla et al., 2018). en una reducción de la presencia de sus glicosidasas en mues-
Al igual que sucede con otros órganos, el intestino no es tras broncoalveolares (Martino et al., 2020). Precisamente,
ajeno al efecto protector de ACE2, que trata de impedir que la presencia de estos Bacteroides suele ir decreciendo con el
se desarrollen procesos inflamatorios en el ámbito entérico, envejecimiento, hecho que podría contribuir a explicar por
un efecto que también podría estar relacionado con la micro- qué los ancianos constituyen una población especialmente
biota. En este sentido, existe una vinculación muy estrecha vulnerable para esta enfermedad.
entre ACE2, el transporte de ciertos aminoácidos (triptófano) Otro estudio analizó la microbiota fecal de 30 pacientes
y la ruta de la diana de rapamicina en células de mamífero con COVID-19, 24 pacientes con gripe A (H1N1) y 30
(mTOR; del inglés, mammalian target of rapamycin). Estas controles (Gu et al., 2020). Los resultados indicaron la
interacciones, en las que también son relevantes diversos presencia de una situación de disbiosis entre los dos grupos
elementos del sistema inmunitario, son responsables de que de pacientes, independientemente de su enfermedad, carac-
las células intestinales produzcan péptidos antimicrobianos terizada por una diversidad bacteriana mucho más reducida
que contribuyen al mantenimiento de una microbiota diversa que la existente en las muestras de los controles. Además,
y equilibrada. En consecuencia, la composición de la micro- existían diferencias significativas entre el grupo de pacien-
biota intestinal, caracterizada por una elevada variabilidad tes con COVID-19 y los controles sanos en cuanto a la
interindividual, puede suponer un factor de protección o presencia de diversos grupos bacterianos. Así, por ejemplo,
susceptibilidad frente a la COVID-19. mientras que las secuencias de los géneros Faecalibacterium
Un estudio que analizó la microbiota fecal de 15 pacientes y Eubacterium y de los Ruminococcus del grupo torquens
con COVID-19 y 15 controles sanos reveló la existencia de eran más abundantes entre los controles, la de los géne-
diferencias significativas entre ambas poblaciones (Zuo et ros Streptococcus, Rothia, Veilonella y Actinomyces eran más
al., 2020a). Más concretamente, el microbioma fecal de las numerosas entre los afectados con COVID-19. Algunos
personas sanas se caracterizaba por una elevada frecuencia días después de la publicación de este trabajo, la misma
y abundancia de familias (Lachnospiraceae) y géneros (Fae- revista (la prestigiosa Clinical Infectious Diseases) publicó
calibacterium, Eubacterium, Roseburia), considerados como una carta en la que se exponía que la depleción observada
comensales o mutualistas y que destacan por su gran capa- en grupos bacterianos que son grandes productores de buti-
cidad para producir ácidos grasos de cadena corta (como el rato, como Faecalibacterium, Eubacterium o Ruminococcus,
butirato) que ejercen un efecto inmunomodulador y anti- tanto entre los pacientes con COVID-19 como en aquellos
inflamatorio. Por el contrario, el microbioma de los pacien- con gripe A, podría deberse a la presencia de diarrea y que
tes con COVID-19 reflejaba una notable reducción de esos los autores del artículo no habían explorado tal posibilidad
mismos grupos bacterianos y un aumento relativo de las (Klann et al., 2020). La diarrea, independientemente de su
secuencias correspondientes a patógenos oportunistas. Por origen, está asociada a una pérdida notable de miembros
otra parte, se observó una asociación negativa entre algunas de las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae y a una
especies del género Bacteroides (B. dorei, B. tethaiotamicron, reducción de la diversidad alfa (Duvallet et al., 2017). Por
B. massilensis, B. ovatus) y la presencia de SARS-CoV-2. tanto, los autores de la carta sugerían que tales hallazgos
Aparte de la producción de ácidos grasos de cadena corta, podían estar asociados a una disminución del tiempo de
estas especies de Bacteroides podrían jugar papeles benefi- tránsito por el intestino y no tener una relación causal con
ciosos en el contexto de la COVID-19 mediante al menos esas enfermedades.
otros dos mecanismos complementarios. En primer lugar,
mediante la producción de esfingolípidos, como la ceramida, Probióticos y COVID-19
que ejercen papeles similares a los de los ácidos grasos de Dado que la composición de la microbiota es relevante
cadena corta; así, estimulan la diferenciación de las células para nuestra salud y que la COVID-19 no parece ser una
T reguladoras (Tregs) y la maduración de las células den- excepción, diversos artículos han postulado la aplicación de
dríticas, lo que, en última instancia, hace que aumenten estrategias que permitan modular la microbiota respiratoria

10 M. Mozota Herbera y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

y/o digestiva (reduciendo la presencia de patobiontes), que entonces han aparecido diversos artículos sobre probióticos
no generen resistencias y que sean respetuosas o que esti- y COVID-19, pero todos ellos simplemente a hablar de los
mulen la presencia de aquellos miembros de la microbiota beneficios generales de los probióticos para la salud o a emitir
con funciones beneficiosas para nuestra salud. Entre estas especulaciones o hipótesis sobre los posibles efectos que los
estrategias se encuentran los prebióticos, los paraprobióticos, probióticos o algunos de sus metabolitos podrían tener en
los posbióticos y, muy especialmente, los probióticos, que los pacientes que sufran esta infección (He et al., 2020b; Di
son los que más expectativas han generado hasta la fecha en Pierro et al., 2020; Baud et al., 2020; Mahooti et al., 2020;
el contexto de la COVID-19. Morais et al., 2020; Sundadaraman et al., 2020; Anwar et
Aunque en algún artículo se ha señalado que no existen al., 2020; Rozga et al., 2020; Antunes et al., 2020; Bottari et
precedentes sobre la posible eficacia del uso de probióticos al., 2020; Conte et al., 2020; Infusino et al., 2020; Pagnini
en pacientes con COVID (Mak et al., 2020), esa misma et al., 2020).
situación es aplicable a cualquiera de los medicamentos (anti- Algunas personas, por su propia iniciativa o por reco-
virales, antiinflamatorios...) que se han probado empírica- mendaciones de familiares, amigos o personal sanitario, han
mente para tratar una enfermedad desconocida hasta hace consumido probióticos tratando de prevenir o paliar el efecto
apenas unos meses, incluyendo algunos que han demostrado de la COVID-19. En algunos hospitales también se ha recu-
efectos adversos relevantes (Giannoni et al., 2020). Conviene rrido al empleo empírico de algunos probióticos, especial-
recordar que hasta la fecha no se conoce un tratamiento etio- mente cuando aparecían diarreas que, en ocasiones, estaban
lógico eficaz frente a la infección por SARS-CoV-2 y que las asociadas a la infección pero que, en muchas otras, estaban
vacunas, a pesar de su indudable importancia, posiblemente relacionadas con la antibioterapia intensiva que recibían los
tampoco serán la panacea frente a esta enfermedad. pacientes para la prevención de infecciones secundarias y
En este sentido, prácticamente todas las revisiones sis- sepsis. Hasta la fecha solo existe noticia de dos casos de efec-
temáticas y metaanálisis realizados hasta la fecha sobre el tos adversos (sepsis que se resolvió favorablemente) ligados a
empleo de probióticos para el tratamiento de infecciones esta administración empírica de probióticos y están ligados al
respiratorias agudas, tanto en niños como en adultos, han empleo de una cepa de Saccharomyces cerevisiae (Ventoulis et
sido favorables hacia el empleo de probióticos, a pesar de al., 2020). En ese sentido, cabe recordar que esta especie está
la heterogeneidad de cepas, posología y objetivos entre los incluida en el listado de microorganismos con presunción
ensayos clínicos incluidos en los mismos (King et al., 2014; cualificada de seguridad de la EFSA, pero es la única especie
Hao et al., 2015; Wang et al., 2016). En general, todas ellas del listado cuyo uso está contraindicado en personas con
muestran una reducción significativa en la incidencia, la salud frágil y en pacientes con catéteres, debido al riesgo de
duración de los episodios, el uso de antibióticos y el absen- contaminación de los mismos (EFSA, 2016).
tismo laboral o escolar. Sin embargo, los datos obtenidos en la mayoría de los
Un porcentaje elevado de las personas hospitalizadas ensayos clínicos específicamente diseñados a la prevención o
por COVID-19 requiere el empleo de respiradores, cuyo tratamiento (por sí solos en casos leves o como coadyuvantes
uso puede resultar esencial, pero también conlleva ciertos de otros tratamientos en casos severos) de la COVID-19
efectos secundarios. En este sentido, se ha observado que la todavía no se han publicado. Este hecho es lógico teniendo
administración profiláctica de probióticos en pacientes que en cuenta el escaso tiempo transcurrido desde el inicio de la
necesitan un respirador reduce significativamente los casos de pandemia y la necesidad de tiempo que requieren los ensayos
neumonía asociada a respirador, los casos de diarrea asociada clínicos para obtener resultados rigurosos. El primer ensayo
a Clostridioides difficile y los días de antibioterapia (Morrow et publicado incluyó a 70 pacientes positivos hospitalizados,
al., 2010; Zeng et al., 2016; van Ruissenet al., 2019; Su et al., los cuales tuvieron fiebre y una afectación pulmonar mayor
2020), sin mostrar efectos adversos ni siquiera entre aquellos del 50% pero no requirieron oxigenoterapia invasiva. Entre
enfermos en una situación crítica (Zeng et al., 2016). estos pacientes, 42 recibieron hidroxicloroquina, antibió-
Con respecto al empleo de probióticos en pacientes ticos y tocilizumab, solos o en combinación, mientras que
con COVID-19, un artículo relacionado con el manejo de los restantes 28 sujetos recibieron terapias similares pero
los casos iniciales de China contenía una sección titulada complementadas con una formulación probiótica multicepa
“Mantener el equilibrio microecológico y reducir la transloca- que se administró por vía oral (d’Ettorre et al., 2020). El
ción bacteriana y la infección”, en la que se recomendaba la tratamiento con probióticos tuvo un impacto significativo
realización de análisis de microbiota fecal y el uso de probió- al acortar la duración de los episodios diarreicos y disminuir
ticos y prebióticos, dado que en muchos pacientes se había el riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria. Conviene
observado una depleción de las poblaciones de lactobacilos señalar que algunos de los medicamentos que recibieron
y bifidobacterias (Xu et al., 2020). Sin embargo, dicho artí- los pacientes en ese ensayo están actualmente contraindica-
culo no aportaba ninguna base experimental sobre la que dos para el tratamiento de la COVID-19. Posteriormente,
se sustentarán esos datos y esas recomendaciones. Desde el mismo grupo publicó otro ensayo en el que se probó

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 COVID-19, microbiota y probióticos 11

 Alteración
sistema
renina- Inflamación
Estrés oxidativo Respuesta
angiotensina
inmunitaria
(ACE2)
alterada

Síntomas Estrés
gastrointestinales COVID-19 Depresión
(diarrea) Ansiedad

Hospitalización
Futuro: Población vulnerable
Vacunas Ventiladores
(actividad Antibióticos
Nuevo coronavirus:
adyuvante) Inmunosupresores
¿Cuáles son los grupos vulnerables?
Los principales grupos vulnerables son:
Selección Mayores de 60 años
resistentes Hipertensión arterial
Diabetes
Infecciones
Enfermedades cardiovasculares
secundarias Enfermedades pulmonares crónicas
Sepsis Cáncer
Inmunodeficiencias

Figura 2. Situaciones frecuentes en el curso de la COVID-19 que están asociadas o conducen a una situación de disbiosis en la
microbiota respiratoria e intestinal y que, en consecuencia, constituyen dianas para los probióticos y otras estrategias de modulación
de la microbiota.

el mismo producto probiótico en una población de 200 2020b); 4) la prevención o tratamiento de las alteraciones de
pacientes con COVID-19 que cursaba con neumonía severa. la microbiota causadas por los respiradores, los corticoides,
Todos los pacientes recibieron tratamientos similares, que los antibióticos y los antifúngicos y que, en el caso de los
incluían diversas combinaciones de heparina, hidroxiclo- antimicrobianos, se añade a la creciente preocupación por
roquina, antibióticos, antivirales y/o tocilizumab. De los la selección de patógenos (multi)resistentes a los mismos;
200 pacientes, 88 recibieron, adicionalmente, el producto 5) la situación preexistente de disbiosis que suele caracteri-
probiótico. La administración del mismo se asoció a un zar a la población más vulnerable al COVID-19 (ancianos,
descenso significativo del riesgo de muerte (Ceccarelli et al., diabéticos, inmunodeprimidos...) y que también pueden ser
2021). Hay otros ensayos en curso, pero se requiere tiempo consecuencia de los tratamientos recibidos; o 6) el auge de
para conocer y comparar sus resultados y, por tanto, saber los casos de ansiedad, depresión o estrés asociados a la pan-
qué cepas pueden ser útiles como ayuda en el tratamiento demia en el caso de los denominados psicobióticos (Cryan
o prevención de esta enfermedad en pacientes en el ámbito et al., 2019; Follmer, 2020). Ahora que ya empezamos a
de la pandemia actual y de los casos que se puedan presentar disponer de vacunas frente al SARS-CoV-2, los probióticos
en el futuro. pueden ser muy útiles como coadyuvantes que mejoran los
En cualquier caso, la COVID-19 muestra numerosos títulos de anticuerpos y las funciones de las células del sistema
aspectos, empezando por la propia disbiosis que constituyen inmunitario tras la vacunación.
dianas claras para la aplicación de probióticos (Angurana y
Bansal, 2020) (Fig. 2): 1) la presencia de diarrea y otros sín- Bibliografía
tomas digestivos en un elevado porcentaje de casos (Villapol – Angurana SK, Bansal A. Probiotics and COVID-19: Think about the
link. Br J Nutr. 2020; 1-26.
et al., 2020); 2) la modulación de la respuesta inmunológica
– Antunes AEC, Vinderola G, Xavier-Santos D, Sivieri K. Potential con-
e inflamatoria frente al virus; 3) la prevención de coinfec- tribution of beneficial microbes to face the COVID-19 pandemic. Food
ciones bacterianas o fúngicas (Chen et al., 2020; Zuo et al., Res Int. 2020; 136: 109577.

12 M. Mozota Herbera y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

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14 M. Mozota Herbera y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 ANALES DE Original
Microbiota
Probióticos
Prebióticos

Encuesta sobre el conocimiento y el

empleo de probióticos y prebióticos entre
los profesionales de la pediatría en España
Cristina Rodríguez, Guillermo Álvarez Calatayud, Jimena Pérez Moreno, Mar Tolín,
Carmen Miranda, César Sánchez
Sección de Gastroenterología y Nutrición Infantil. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
Correspondencia: G. Álvarez Calatayud (galvarezcalatayud@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):15-21

Resumen Palabras clave: Probióticos; Prebióticos; Simbióticos;

La Sociedad Española de Microbiota, Probióticos y Pre- Encuesta; Pediatras.
bióticos (SEMiPyP) elaboró una encuesta para averiguar el
conocimiento de los pediatras españoles en noviembre de Survey on the knowledge and use of probiotics
2017. El cuestionario constaba de 14 preguntas donde se and prebiotics among paediatric professionals
abordaban los conocimientos sobre nutrientes moduladores in Spain
de la leche materna y de las fórmulas lácteas infantiles en
relación con la microbiota intestinal. La encuesta se envió Abstract
a 6.134 médicos y enfermeros especializados en pediatría, The Spanish Society for Microbiota, Probiotics and
obteniéndose un total de 537 respuestas. El 86% conocía Prebiotics (SEMiPyP) carried out a survey to find out the
correctamente la definición de probióticos y el 74% la knowledge of Spanish paediatricians in November 2017.
de prebióticos y, curiosamente, el 79% la de simbióticos. The questionnaire consisted of 14 questions that addressed
Sin embargo, un 15% confundían los términos. Hasta el knowledge about modulating nutrients in breast milk and
31% de los profesionales desconocían que ambos com- infant formula in relation to intestinal microbiota. The
puestos están presentes en la leche materna. El 87% de los survey was sent to 6,134 doctors and nurses specialized
participantes empleaba probióticos en su práctica clínica in paediatrics obtaining a total of 537 answers. Eighty-six
tanto en preparados farmacológicos como fórmulas lácteas percent knew the definition of probiotics correctly and 74
infantiles. Como conclusión, hay que señalar que, aunque percent knew the definition of prebiotics and, interestingly,
la mayoría de los profesionales dedicados a la pediatría 79 percent knew the definition of synbiotics. However, 15%
conoce, distingue y utiliza los probióticos, prebióticos y confused the terms. Up to 31% of the professionals were
simbióticos en su práctica clínica, aún existe mucho desco- unaware that both compounds are present in breastfeeding.
nocimiento en los conceptos fundamentales de la relación 87% of the participants used probiotics in their clinical
de la microbiota con la salud, como es el caso de la leche practice both in pharmacological preparations and infant
materna. Como dato positivo destacaban que el 99% de formula. In conclusion, it should be noted that, although
estos profesionales considera necesario seguir recibiendo the majority of professionals dedicated to paediatrics know,
formación sobre microbiota intestinal, probióticos y pre- distinguish and use probiotics, prebiotics and synbiotics in
bióticos. their clinical practice, there is still a great deal of ignorance

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Encuesta sobre el conocimiento y el empleo de probióticos y prebióticos entre los profesionales de la pediatría en España 15
about the fundamental concepts of the relationship between conocimiento por parte de los profesionales sobre los princi-
microbiota and health, as is the case with breastfeeding. On pales beneficios que se atribuyen a los simbióticos y el grado
a positive note, 99% of these professionals consider it neces- de evidencia científica que deberían tener dichos beneficios.
sary to continue to receive training in intestinal microbiota,
probiotics and prebiotics. Material y métodos
La Sociedad Española de Microbiota, Probióticos y Pre-
Key words: Probiotics; Prebiotics; Symbiotics; Survey; bióticos (SEMiPyP) elaboró una encuesta online en el mes
Pediatrics. de noviembre de 2017 que constaba de 14 preguntas cerra-
das donde se abordaban los conocimientos sobre nutrientes
moduladores de la leche materna y de las fórmulas lácteas
Introducción infantiles en relación con la microbiota intestinal. En estas
Desde hace décadas conocemos que las bacterias no son preguntas también se hacía referencia a los conocimientos de
únicamente unos microorganismos patógenos capaces de los profesionales sobre la definición de probiótico, prebiótico
causar una enfermedad, sino que sus funciones van mucho y simbiótico, su uso en la práctica clínica, así como las formas
más allá, aportando beneficios al ser humano. De hecho, las de presentación más utilizadas para su administración.
bacterias, junto con otros microorganismos, son una parte La encuesta además pretendía conocer la opinión de los
indispensable de nuestro microbioma, concepto que ha ido participantes en cuanto a cuáles son los beneficios que se
adquiriendo mayor importancia en los últimos años(1). obtienen del empleo de simbióticos y cuáles de estos benefi-
Actualmente se sabe que la disbiosis o desequilibrio de cios deberían tener mayor evidencia científica. El formulario
la microbiota se ha asociado con más de un centenar de se envió por correo electrónico a 6.134 médicos y enferme-
enfermedades, aunque, en la actualidad, desconocemos si es ros especializados en pediatría de toda España. Los correos
una causa o una consecuencia de ello(2,3). En este sentido, la electrónicos de estos profesionales estaban recogidos en la
modulación de la microbiota con el empleo de probióticos, base de datos del curso patrocinado por Danone Specialized
prebióticos y simbióticos, la homeostasis entre nosotros y Nutrition “Nutrición en Pediatría”.
nuestros microorganismos, puede ser beneficiosa dentro del Los profesionales de pediatría recibieron por correo
binomio salud/enfermedad. electrónico la encuesta en dos ocasiones, separadas por un
El término probiótico apareció por primera vez en 1965 periodo intermedio de 12 días. Con la primera tanda se
como antagónico de antibiótico. Este concepto ha ido modi- obtuvieron 375 respuestas y con la segunda tanda, 162 por
ficándose a lo largo de los años hasta que la OMS y la FAO lo que la tasa de respuesta total a la encuesta fue del 8,75%.
en el año 2001 lo definieron como “microorganismos vivos Todos los datos fueron analizados con el paquete estadístico
que cuando se administran en cantidades adecuadas confieren SPSS.
un beneficio a la salud del hospedador”(4,5). Sin embargo,
el concepto de prebiótico es más reciente, data de 1995, y Resultados
se describen como “compuestos no digeribles, presentes en La encuesta se envió a médicos y enfermeros especiali-
la dieta, que estimulan el crecimiento o la actividad de los zados en pediatría de toda España. La provincia con mayor
microorganismos autóctonos, resultando en un beneficio para representación fue Madrid, con un 24% de participación,
la salud”(6). Los simbióticos, por su parte, hacen referencia seguida de Barcelona y Sevilla, con un 10% y 5% respecti-
a “una mezcla de al menos un probiótico y un prebiótico”, vamente. Tres cuartas partes de los profesionales encuestados
habiéndose actualizado su definición recientemente(7). fueron pediatras y una cuarta parte enfermeros. Por subes-
El conocimiento acerca de la familia de los bióticos ha pecialidad pediátrica, más de la mitad (el 52%) pertenecía
crecido enormemente en los últimos años. De hecho, se han al ámbito de la Atención Primaria (Fig. 1).
llevado a cabo múltiples estudios científicos que pretenden Al analizar las respuestas obtenidas, la gran mayoría de
demostrar la eficacia de estos suplementos en la prevención y los participantes (99%) consideraron que era necesaria más
tratamiento de muchas enfermedades que tienen hoy día una formación de los profesionales en microbiota, probióticos
elevada morbilidad. Por ello, dado los efectos beneficiosos y prebióticos. De hecho, hasta un 30% de los encuestados
que tienen estos compuestos sobre la nutrición y la salud, los desconocían que tanto los microorganismos probióticos
profesionales sanitarios cada vez tienden a emplearlos con como los prebióticos (oligosacáridos de la leche materna,
mayor frecuencia(8,9). HMO, según sus siglas en inglés) estaban presentes en la
El objetivo principal del estudio fue establecer el grado de leche materna (Fig. 2).
conocimiento de los probióticos, prebióticos y simbióticos en En relación a los conocimientos de los términos funda-
médicos y enfermeros especializados en pediatría, así como mentales, un gran porcentaje de los encuestados conocía
determinar su uso y su forma de presentación en la práctica correctamente la definición de probióticos (86%), de pre-
clínica habitual. El objetivo secundario fue determinar el bióticos (74%) y simbióticos (79%). En torno a un 15%

16 C. Rodríguez y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 Hematología y oncología pediátrica
Neumología pediátrica
Reumatología pediátrica
Neurología pediátrica
Cardiología pediátrica
26%
Alergología
Infectología pediátrica
Endocrinología pediátrica
74% Nefrología pediátrica
Cuidados intensivos pediátricos
Urgencias pediátricas

Enfermería Pediatría Gastroenterología, nutrición y…

Pediatría hospitalaria
Atención primaria

0 50 100 150 200 250

Figura 1. Datos por profesión y especialidad.

10% 11% 86%

79%
10% 74%

69%

Probióticos Prebióticos Ambos Ninguno Probiótico Prebiótico Simbiótico

Figura 2. Composición leche materna. Figura 3. Definición probióticos, prebióticos y simbióticos.

de los participantes confundían la definición entre ambos

términos (probiótico/prebiótico) o no los identificaban de
87%
forma correcta (Fig. 3).
En relación a las preguntas que nos informaban sobre
la práctica clínica habitual de los profesionales, hasta un
87% de los encuestados afirmaba que utilizaban probióti- 52%
cos. Sin embargo, cuando se trataba del uso de prebióticos
40%
este porcentaje desciende hasta un 52%, y si se habla de los
simbióticos desciende más aún, hasta un 40% (Fig. 4). Se
observó un empleo más extendido en la práctica clínica,
en torno al 20%, de estos tres compuestos por parte de los
pediatras respecto al uso por los profesionales de enfermería. Probiótico Prebiótico Simbiótico
Las formas de presentación de los probióticos más utiliza-
das para su administración por parte de los pediatras son los Figura 4. Usos probióticos, prebióticos y simbióticos en práctica
preparados como “medicamentos” (34%), siendo los com- clínica.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Encuesta sobre el conocimiento y el empleo de probióticos y prebióticos entre los profesionales de la pediatría en España 17
plementos alimenticios (29%) y fórmulas lácteas infantiles India, Perú y Turquía, y los gastroenterólogos estaban mejor
(23%) otras formas de empleo muy habituales. En cambio, informados que los pediatras y los médicos generales, aunque,
los profesionales de enfermería hacen un uso similar de todas en relación a su empleo, los pediatras fueron los especialistas
las formas de presentación mencionadas además de yogu- que los recomendaban con mayor frecuencia (más de un
res y otras leches fermentadas. Por otro lado, la mayoría de 60%), sobre todo en la diarrea y con la toma de antibióticos.
los participantes encuestados utilizan los prebióticos en la La conclusión del estudio sugería que la formación médica
práctica clínica en fórmulas lácteas infantiles (28%), siendo continuada sobre los probióticos es la clave para mejorar el
menos frecuente su uso en complementos alimenticios (17%) nivel de conocimiento y su eventual utilización(11).
y preparados farmacológicos (6%). La forma de presenta- En un estudio piloto europeo realizado entre profesionales
ción en el caso de los simbióticos se emplean con la misma de la salud que pertenecían a tres categorías que prescriben
frecuencia en complementos alimenticios (17%) y fórmulas probióticos en la atención sanitaria infantil (pediatras, die-
infantiles (15%). tistas y médicos generales), y con el objetivo de explorar
Para finalizar, más del 95% de los encuestados conocía la comprensión y el uso de estos preparados en la práctica
que los beneficios de los simbióticos dependen de la cepa clínica de estos profesionales, se analizó un cuestionario
del probiótico, el tipo de prebiótico y las dosis dependientes descriptivo transversal de 30 preguntas que fue contestado
del compuesto. Casi la mitad de los encuestados opinan por 1.360 de 27.287 profesionales contactados. Los resul-
que los simbióticos pueden contribuir a mejorar la salud de tados subrayan la importancia de que los profesionales de la
los más pequeños, aunque consideran que es necesario un salud sean formados adecuadamente en este campo, ya que
mayor grado de evidencia científica, con mejores estudios un mejor conocimiento sobre los probióticos conduce a un
aleatorizados en relación a los beneficios que aportan los aumento de la confianza en la prescripción. Por ese motivo,
simbióticos, como la inducción de tolerancia en pacientes los profesionales de la salud buscan plataformas educativas
alérgicos (50%), la contribución al desarrollo del sistema validadas para adquirir información, resolver sus dudas y
inmunitario (19%) o la prevención de alergias (14%). buscar enfoques adecuados para una recomendación del
empleo racional de los probióticos(12).
Discusión Otra publicación valora la misma encuesta online ante-
El uso de probióticos se ha extendido en los últimos años. rior realizada por tres sociedades científicas: la Asociación
Poco se sabe, sin embargo, sobre el conocimiento que de estas Dietética Británica (BDA), la Sociedad Europea de Atención
bacterias beneficiosas tienen los profesionales sanitarios y, Primaria en Gastroenterología (ESPCG) y la Sociedad Euro-
menos todavía, de las prácticas de los pacientes/consumidores pea de Pediatría (EPA), que se distribuyó en sus congresos
en relación a su empleo, a pesar de que tanto las sociedades pertinentes. La mayoría de los encuestados (86,3%) estuvie-
científicas como los medios de comunicación hablan de su ron de acuerdo en que los probióticos tienen un lugar en la
papel preventivo para la salud(10). Desde hace unos años se medicina clínica y es probable que recomienden (72,1%). Sin
tiene constancia de un incremento tanto en el conocimiento embargo, solo el 55,7% de los dietistas estaban familiarizados
como en el empleo de la familia de los bióticos por parte de con la definición de probiótico de la Organización Mundial
los profesionales sanitarios, y más concretamente entre los de la Salud (OMS). El conocimiento inadecuado parecía ser
pediatras. Este hecho se ve reflejado en esta encuesta, en la un factor limitante para que los pacientes recibieran informa-
que hasta el 86% de los profesionales identifican correcta- ción basada en la evidencia y recomendaciones apropiadas. La
mente la definición de probiótico y los emplea en su práctica mayoría (91%) de los encuestados señalaron una necesidad
clínica. de más formación en el tema(13).
Hasta el momento, pocas han sido las encuestas que han En otra encuesta realizada entre 413 madres canadienses
valorado los conocimientos y aptitudes de los profesionales para evaluar sus conocimientos sobre los beneficios de los
sanitarios sobre los probióticos. En 2014, el Grupo Inter- probióticos, la mayoría (99,3%) habían oído hablar de los
nacional de Estudios en Probióticos (ISGoP) desarrolló la probióticos y sabían que contenían bacterias vivas (87,0%);
primera encuesta multinacional que fue realizada entre médi- el 89,3% había utilizado algún producto que los contenía,
cos generales, gastroenterólogos y pediatras en 10 países con pero solo el 50,8% se los había dado a su bebé. La mayoría
diferentes sistemas de salud: Argentina, Perú, España, Italia, de las madres indicaron que creían que los probióticos eran
Hungría, Marruecos, Turquía, Pakistán, India y China. Un beneficiosos (73,1%) y ninguna pensaba que eran perjudi-
total de 1.670 médicos (90 a 190 por país) completaron un ciales. Aun así, más de un tercio de las madres no se sintió
cuestionario estructurado y cerrado. En general, el 85% de suficientemente informada para tomar una decisión sobre
los médicos consideraban que se sentían bien informados si los probióticos eran seguros para usarlos en los lactantes
acerca de los probióticos. Sin embargo, el conocimiento (36,6%). Aunque el estudio demuestra que el conocimiento y
fue muy variable entre los diferentes países y especialidades la comprensión de los probióticos es alto entre las madres de
encuestadas. Los países “buenos conocedores” fueron China, Alberta (Canadá), sin embargo todavía hay incertidumbre con

18 C. Rodríguez y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

respecto a sus beneficios y su seguridad en los lactantes, por respondieron a la encuesta. La mayoría de los encuestados
lo que es necesario que los profesionales informen mejor a las evaluaron su conocimiento de los probióticos como medio
madres para abordar sus posibles dudas y preocupaciones(14). (36,4%) o bueno (36,2%). Solo el 8,9% de los encuesta-
Por otro lado, una encuesta electrónica fue enviada a los dos lo calificaron como excelente. No se encontró ninguna
miembros de la Asociación Mexicana de Gastroenterología, diferencia estadística en el conocimiento entre profesionales
de la Asociación Mexicana de Nutriología y a los registrados de la salud en relación al sexo, aunque sí hubo diferencias
en el IV Simposio Internacional: Microbiota Intestinal. La notables según su profesión sanitaria. Así, mientras más del
respuesta fue del 34% (997 encuestas contestadas), siendo 80% de los farmacéuticos, médicos y odontólogos conocían
el 36% gastroenterólogos, el 46% nutriólogos y el 18% bio- la definición aceptada de probióticos, solo las tres cuartas
químicos y microbiólogos. El 71% conoce la definición de la partes de las enfermeras y matronas y menos de dos tercios
FAO de probióticos. Un 64,9% los recomienda siempre, un de los psicólogos identificó el término correcto. Las especies
31,7% rara vez y nunca un 3,6%. El 97% de los gastroenteró- de bacterias más frecuentemente reconocidas fueron los lac-
logos y el 98% de los nutriólogos evaluaron a los probióticos tobacilos y bifidobacterias. Las opiniones sobre cuáles eran
como efectivos para el manejo de síntomas digestivos y los las aplicaciones de su empleo fueron: para la terapia con
consideraron seguros. Por último, no hubo relación entre antibióticos (90,2%), la diarrea (83,5%), el estreñimiento
los productos comerciales con probióticos y las cepas reco- (70,6%,), el 63,3% como recomendación antes de viajar al
mendadas que refleja un desconocimiento de la composición extranjero y el 60,4% para el tratamiento de las alergias. El
microbiana de los productos con probióticos disponibles en 57,5% de los encuestados creían que era necesaria una mayor
México y, seguramente, en la mayoría de los países(15). formación sobre los probióticos, por lo que demandaban
Otra encuesta electrónica más específica evaluó el empleo programas de aprendizaje específicos. Por último, el 79%
concomitante de probióticos con la prescripción de antibio- creían en los efectos beneficiosos para la salud, por lo que
terapia y que se realizó mediante envío de un cuestionario los incorporarían en su práctica clínica(17).
por correo electrónico a 965 pacientes de un centro hospita- En relación a nuestra encuesta, nos es grato conocer que
lario terciario de California que habían aceptado participar el 87% de los encuestados empleen probióticos, aunque este
en estudios de investigación. Se hicieron preguntas sobre el dato no significa que este porcentaje sea el real entre todos
uso de probióticos y antibióticos en los tres meses anteriores. los pediatras. Por otro lado, cuando se hace referencia a los
De los 333 encuestados, el 55% había usado recientemente prebióticos y simbióticos, los conocimientos básicos como
probióticos, incluyendo productos alimenticios y/o suple- su definición también son identificados correctamente por la
mentos (90 y 60%, respectivamente). Las mujeres tenían mayoría de los encuestados. No obstante, se puede apreciar
más probabilidades que los hombres de haberlos empleado. que no ocurre lo mismo en lo que se refiere al empleo de
Los profesionales sanitarios habían prescrito antibióticos a estos productos respecto a los probióticos, ya que tienden a
79 (24% de los encuestados) en los tres meses anteriores. El usarlos con menor frecuencia. Este hecho podría ser debido
33% había iniciado el uso de probióticos en el momento de la a que los prebióticos y simbióticos se tratan de compuestos
antibioterapia, pero solo el 12% de ellos habían recibido una más recientes, por lo que puede existir mayor grado de desco-
recomendación por parte de los profesionales sanitarios, frente nocimiento sobre los beneficios que aportan a la salud y, por
a un 72% que lo usaron de motu proprio, sin la prescripción tanto, parece necesaria mayor formación a los profesionales
facultativa. La mayoría de los pacientes eligieron tomar mez- en este aspecto, ya que los beneficios de estos compuestos
clas probióticas (56%), y pocos seleccionaron cepas basadas pueden ser iguales o superiores a los probióticos.
en la evidencia, como el Lactobacillus rhamnosus GG (11%). Aunque las definiciones de los bióticos son identificadas
El uso regular de probióticos entre los pacientes es común. correctamente por la mayoría de los encuestados, en cam-
Típicamente, estos probióticos. Los autores concluyen que, bio, se observa cómo en otros conceptos fundamentales de
aunque hay un creciente número de pruebas que apoyan la relación de la microbiota con la salud, como es el caso de
cepas probióticas específicas para la prevención de la diarrea la leche materna, aún existe un elevado desconocimiento.
asociada a los antibióticos, los pacientes no suelen recibir una Así, resulta paradójico que los pediatras, en líneas generales,
recomendación específica por parte de los profesionales y desconozcan la composición y los beneficios de la microbiota
parecen estar utilizando preparados sin evidencia científica(16). de la leche materna y de su fundamental implicación de un
A nivel global, también se ha publicado una encuesta en buen desarrollo de la microbiota del bebé en los primeros
diferentes países (fundamentalmente Europa y Oceanía) y meses de vida y su repercusión a medio y largo plazo en la
a distintos profesionales sanitarios (médicos, odontólogos, aparición de enfermedades crónicas no trasmisibles, como
farmacéuticos, nutricionistas, enfermeros, matronas, psicó- la obesidad, la diabetes, las alergias y otras enfermedades
logos, naturópatas) con la finalidad de evaluar los conoci- autoinmunes.
mientos que estos tienen sobre los probióticos. Un total de En el mercado existen múltiples productos que contie-
1.066 profesionales de la salud (80,6% mujeres) de 30 países nen probióticos, prebióticos y simbióticos, ya sean solos o

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Encuesta sobre el conocimiento y el empleo de probióticos y prebióticos entre los profesionales de la pediatría en España 19
combinados con otros compuestos(18). Las formas de presen- 99% de los encuestados en materia de microbiota intestinal,
tación de estos productos pueden ser como medicamentos, probióticos y prebióticos es todo un reto. En este sentido, la
alimentos y suplementos dietéticos, permitiendo una gran SEMiPyP ha organizado en los últimos años cursos de forma-
versatilidad a la hora de su administración. Muestra de ello ción con farmacéuticos, nutricionistas, pediatras, médicos de
son los resultados obtenidos por parte de los profesionales Atención Primaria, etc., y guías y protocolos con sociedades
encuestados que demuestran que hacen un uso prácticamente científicas de geriatras, psiquiatras y neurólogos, como define
indistinto de las diferentes formas de presentación. Aunque uno de sus principales objetivos: fomentar y difundir el cono-
de este estudio no puede deducirse, es relevante destacar que cimiento científico y la investigación, la aplicación clínica y
no todos los preparados comerciales son eficaces. De hecho, la divulgación sobre microbiota de las regiones corporales,
la elección de los diferentes tipos de preparados comerciales probióticos y prebióticos y su impacto en la salud.
existentes no es tan importante como sí el conocimiento En conclusión, a pesar de la evidencia científica existente,
exacto de la composición de cada uno de ellos; así, se debe hay cierto escepticismo sobre la importancia de la micro-
detallar en cada preparado una serie de datos específicos biota humana y los probióticos,entre los profesionales de la
como género, especie y cepa específica, recuento de microor- pediatría, aunque la prescripción de probióticos, prebióticos
ganismos viables, condiciones de almacenamiento y seguri- y simbióticos ha aumentado y se ha diversificado a lo largo
dad y dosis recomendada para conseguir el efecto beneficioso de la última década debido a los avances significativos en
deseado frente a cada patología concreta. Por tanto, cada el conocimiento de la microbiota, reflejado en numerosos
compuesto específico se debe emplear exactamente frente a la estudios. La formación en este campo es de gran relevancia
patología en la que se ha demostrado evidencia científica de para todos los pediatras y, en general, para los profesionales
su efecto positivo. Este dato es importante tenerlo en cuenta sanitarios, entre otras razones por la escasez de enseñanza de
por la confusión que pueden provocar en nuestros profesio- estos contenidos en las universidades.
nales los innumerables preparados que hay en el mercado
español (farmacias, parafarmacias y online) y que pueden
causar cierto escepticismo sobre su empleo y trasladarlo a Conflicto de intereses
la población general. Sin embargo, del cuestionario, se des- Este trabajo fue presentado en el 10º Workshop de la
prende que los pediatras tienen los conocimientos suficien- Sociedad Española de Microbiota, Probióticos y Prebióticos
tes para saber que no todos los preparados son iguales y la (SEMiPyP) celebrado en Las Palmas de Gran Canaria el 6-8
importancia que tienen la evidencia científica y la realización de febrero de 2019 y su resumen publicado en el libro de
de ensayos clínicos controlados. abstracts(21).
En relación a la investigación con simbióticos, hasta hace Por otra parte, este estudio ha estado financiado por
pocos años era muy limitado el número de estudios preli- Danone Early Life Nutrition y Nutricia Advance Medical
minares in vivo que había. Actualmente, en el caso de los Nutrition (actualmente Danone Specialized Nutrition).
simbióticos, no se han encontrado metaanálisis de los efectos
beneficiosos sobre la salud en la edad pediátrica, aunque sí se
han encontrado 19 ensayos aleatorizados controlados sobre Bibliografía
este tema(7,19,20). De entre los beneficios para la salud atribui- 1. Álvarez Calatayud G, Suárez JE, Requena T, Rodríguez JM. Más de 100
dos al empleo de simbióticos presentados en la encuesta, los cuestiones básicas sobre microbiota, probióticos y prebióticos. Madrid:
Ergon; 2020.
profesionales de pediatría destacan la contribución al desa-
2. O’Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep.
rrollo del sistema inmunitario y la inducción a la tolerancia 2006; 7: 688-93.
en pacientes alérgicos. Es en este último aspecto donde hasta 3. Rojo D, Méndez-García C, Raczkowska BA, Bargiela R, Moya A, Ferrer
la mitad de los encuestados considera necesaria una mayor M, et al. Exploring the human microbiome from multiple perspectives:
evidencia científica para administrarlos en la práctica clínica. factors altering its composition and function. FEMS Microbiol Rev. 2017;
41: 453-78.
Esto podría ser debido a que la alergia es hoy día una pato- 4. Food and Agricultural Organization of the United Nations and World
logía cada vez más frecuente en nuestro medio e implica una Health Organization. Joint FAO/WHO working group report on drafting
elevada morbi-mortalidad para el paciente afecto, por lo que guidelines for the evaluation of probiotics in food. FAO; 2002.
conseguir la tolerancia sería un gran avance en este campo. 5. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al.
Expert consensus document. The International Scientific Association for
No obstante, dados los posibles efectos beneficiosos de los Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appro-
simbióticos en otras patologías, se necesita seguir realizando priate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;
más estudios para conseguir un mayor grado de evidencia 11: 506-14.
científica que permita emplearlos en otros ámbitos. 6. Corzo N, Alonso JL, Azpiroz F, Calvo MA, Cirici M, Leis R, et al. Pre-
bióticos: concepto, propiedades y efectos beneficiosos. Nutr Hosp. 2015;
Para terminar, hay que destacar que, a pesar de los grandes 31(Suppl 1): 99-118.
avances que se han conseguido en los últimos años respecto 7. Swanson KS, Gibson GR, Hutkins R, Reimer RA, Reid G, Verbeke K, et
a este tema, la necesidad de formación que refieren hasta el al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics

20 C. Rodríguez y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of synbiotics. 14. Bridgman SL, Azad MB, Field CJ, Letourneau N, Johnston DW, Kaplan
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17:687-701. BJ, et al. Maternal perspectives on the use of probiotics in infants: a
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Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Encuesta sobre el conocimiento y el empleo de probióticos y prebióticos entre los profesionales de la pediatría en España 21
 ANALES DE Original
Microbiota
Probióticos
Prebióticos

Impacto de prebióticos y probióticos en el

estreñimiento y la regulación del tránsito
intestinal
Alfonso Clemente1, Francisco Guarner2, Nuno Correia3, Georgina Logusso4,
Guillermo Alvarez Calatayud5
1Estación Experimental del Zaidín (CSIC), Granada. 2Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona. 3Medical Affairs
Sanofi Consumer Health Care, Portugal. 4Medical Affairs Sanofi Consumer Health Care, Spain. 5Sección de Gastroenterología y
Nutrición Pediátrica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid.
Correspondencia: A. Clemente ([Link]@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):22-29

Resumen constipation and intestinal motility in different population

La microbiota intestinal ejerce un papel fundamental en groups.
la regulación de la motilidad intestinal afectando al tiempo
de tránsito, la frecuencia y consistencia de las deposiciones. Key words: short chain fatty acids, constipation, fiber,
Estudios recientes han demostrado cambios en la composi- intestinal microbiota, prebiotics, probiotics, symbiotics, gut
ción y funcionalidad de la microbiota intestinal de pacientes transit.
con estreñimiento y motilidad intestinal limitada. En este
artículo se describen los mecanismos de acción e impacto que
puede ejercer el consumo de prebióticos y probióticos en la Introducción
prevención y tratamiento del estreñimiento y la motilidad El estreñimiento es un problema clínico común que
intestinal de distintos grupos poblacionales. resulta en una motilidad intestinal alterada y cuya sinto-
matología incluye una defecación infrecuente (menos de
Palabras clave: ácidos grasos de cadena corta, estreñi- 3 deposiciones a la semana) y/o dolorosa en ausencia de
miento, fibra, microbiota intestinal, prebióticos, probióticos, síntomas de alarma o causas secundarias, aparentemente
simbióticos, tránsito intestinal. incompleta y acompañada de dolor abdominal, causando
estrés y pérdida en la calidad de vida de los individuos que
Abstract la padecen. El estreñimiento incide en todos los grupos de
The intestinal microbiota plays a fundamental role in the población, con una prevalencia general en el rango 5-20%,
regulation of intestinal motility, affecting the transit time, con una incidencia más elevada en la población infantil y
frequency, and stool consistency. Recent studies have shown ancianos, siendo más frecuente en mujeres. El estreñimiento
changes in the composition and functionality of the intes- incrementa con la edad, observándose incidencias del 26%
tinal microbiota in patients with constipation and limited en hombres y hasta el 34% en mujeres mayores de 65 años
intestinal motility. This article describes the mechanisms (Malaguarnera y cols., 2013); este porcentaje se incrementa a
of action and impact that the consumption of prebiotics valores de hasta el 75% en pacientes hospitalizados o alojados
and probiotics can exert in the prevention and treatment of en residencias de mayores. La naturaleza del estreñimiento,

22 A. Clemente y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

ocasional o crónico, y las circunstancias desencadenantes La microbiota intestinal ejerce un papel fundamental en
determinan el tratamiento a recibir por el paciente, inclu- la regulación de la motilidad intestinal afectando al tiempo de
yendo medidas higiénico-dietéticas y tratamiento farmaco- tránsito intestinal y la frecuencia de las deposiciones. Bifido-
lógico. El tratamiento no farmacológico incluye cambios bacterias y lactobacilos promueven la motilidad a través de la
en el estilo de vida y de la dieta, con un aumento gradual fermentación de carbohidratos no digeribles y la producción
del consumo de fibra hasta 25 g/día u otros agentes forma- de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), principalmente
dores de volumen fecal, y de líquidos hasta 1,5-2,0 L/día, acetato, propionato y butirato. Los cambios cualitativos y
la realización de ejercicio físico moderado y la adopción de cuantitativos producidos en la microbiota y en sus propie-
hábitos regulares de vaciado intestinal. En aquellos casos en dades metabólicas/funcionales asociadas puede afectar a la
los que se produce una acumulación de heces en el colon y motilidad intestinal mediante la modificación del entorno
recto, es necesario el tratamiento farmacológico mediante metabólico colónico debido al aumento de pH generado
el uso de laxantes osmóticos (polietilenglicol, lactulosa) o por bacterias no deseables, cambios en los patrones de fer-
estimulantes (bisacodilo), enemas y/o fármacos procinéticos mentación de carbohidratos no digeribles y el consiguiente
con objeto de favorecer la evacuación, mejorar la frecuencia descenso en las tasas de producción de AGCC que actúan
de las deposiciones y/o disminuir la consistencia de las heces como reguladores de la motilidad intestinal; asimismo, la
(WGO, 2010). Los tratamientos convencionales dietéticos microbiota puede influir en la motilidad a través de la secre-
y conductuales, así como el uso prolongado de laxantes sin ción de factores neuroendocrinos y, de manera indirecta, a
investigar la causa subyacente, puede no proporcionar la través de mediadores de la respuesta inmunitaria intestinal
mejoría deseada, siendo necesaria la exploración de trata- (Dimidi y cols., 2017).
mientos alternativos (Camilleri y Bharucha, 2010). El estudio de componentes o productos específicamente
Una microbiota intestinal equilibrada donde esta cum- diseñados para modular la microbiota y mejorar la salud
ple sus funciones metabólicas, inmunológicas, nutricionales, humana ha progresado de manera significativa en los últimos
etc., permite beneficiarnos de sus efectos sobre la salud y el años. Este avance se ha visto respaldado por logros científicos
bienestar como hospedador. Esta situación de equilibrio, y clínicos que avalan los beneficios ejercidos por probióticos
denominada eubiosis, tiende a mantenerse estable debido a y prebióticos en la salud infantil y de adultos mejorando la
la capacidad de adaptación de la microbiota a condiciones función intestinal. En este sentido, el Comité de Nutrición
adversas (Rodríguez y cols., 2020). Modificaciones en la de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología
dieta, el tratamiento con antibióticos, así como el desarrollo y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) indica que la adminis-
de patologías tales como la enfermedad inflamatoria intesti- tración de fórmulas suplementadas con probióticos y prebió-
nal, diabetes tipo 2 o enterocolitis necrotizante, entre otras, ticos a lactantes puede ejercer un efecto beneficioso sobre la
son causantes de cambios significativos en la composición frecuencia y consistencia de las deposiciones. Por ello, si bien
y funcionalidad de la microbiota (Spor y cols., 2011). Esta no recomienda el empleo de fórmulas suplementadas con
situación de desequilibrio, denominada disbiosis, se carac- probióticos y/o prebióticos de manera rutinaria, determina
teriza por la pérdida o menor representación de las especies que la adición de determinadas cepas probióticas puede ser
bacterianas dominantes y su sustitución por especies mino- recomendable siendo necesaria una mayor evidencia científica
ritarias que a menudo incluyen patógenos potenciales y/o (ESPGHAN, 2011; Tabbers y cols., 2014). Probióticos y
oportunistas. Numerosos estudios han demostrado la relación prebióticos pueden ser utilizados de manera conjunta como
existente entre disbiosis y disfunción intestinal, observándose simbióticos, ejerciendo de manera sinérgica un beneficio en
un descenso de la diversidad microbiana en muestras fecales la salud de huésped. En particular, el uso de probióticos y
de pacientes que padecen estreñimiento crónico, principal- fibra soluble con efectos prebióticos, tales como la inulina y
mente debido a un descenso en las poblaciones de bifido- fructooligosacáridos (FOS), han sido investigados en situa-
bacterias y lactobacilos (Chassard y cols., 2012), estando ciones de estreñimiento y limitada motilidad intestinal a
acompañado de incrementos significativos en las poblaciones través de modelos animales y ensayos clínicos, obteniéndose
de Bacteroidetes, Fusobacterium y Enterobacterias (Ohkusa y importantes logros científicos y clínicos que demuestran los
cols., 2019), y de especies bacterianas potencialmente patóge- beneficios para la salud de algunos de estos productos (Bou-
nas, tales como Escherichia coli y Staphiloccocus aureus (Khalif hnik y cols., 2006; Meyer y Stasse-Wolthuis, 2009; Collado
y cols., 2005). Además, en mujeres en edad reproductiva que y cols., 2014). Paralelamente, ha aumentado la demanda
padecen estreñimiento crónico se ha observado un descenso de estos suplementos por parte de los consumidores, que
de bacterias productoras de butirato, tales como Roseburia y son cada vez más conocedores de la importancia de nuestra
Fusicatenibacter (Li y cols., 2021), si bien no existe suficiente microbiota en la salud (Rodríguez y cols., 2020). En este
evidencia para determinar si la disbiosis es una manifestación artículo se describe la evidencia científica existente sobre
secundaria del estreñimiento o es un factor que promueve los mecanismos de acción e impacto que puede ejercer el
el mismo. consumo de prebióticos y probióticos en la prevención y

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Impacto de prebióticos y probióticos en el estreñimiento y la regulación del tránsito intestinal 23
tratamiento del estreñimiento y la motilidad intestinal en lógicas del organismo (Puertollano y cols., 2014). Estudios
distintos grupos poblacionales. in vitro e in vivo han evaluado el papel que juegan los AGCC
como reguladores de la motilidad intestinal. En roedores se
Uso de prebióticos en la prevención y ha demostrado que el butirato ejerce un efecto promotor
tratamiento del estreñimiento y la regulación de las contracciones propulsivas del colon proximal y de la
del tránsito intestinal velocidad de propulsión en el colon distal mientras el pro-
La disponibilidad de nutrientes ejerce un papel regulador pionato causa la liberación de Péptido YY (PYY) y ralentiza
fundamental sobre la composición y metabolismo bacteriano el tránsito intestinal siendo, por tanto, el efecto neto sobre
del tracto gastrointestinal. Como consecuencia, existe un la motilidad colónica dependiente del conjunto de AGCC
interés creciente por parte de la comunidad científica en producidos durante el proceso fermentativo de carbohidratos
la identificación de ingredientes funcionales resistentes al (Cherbert y cols., 1998; Soret y cols., 2010; Hurst y cols.,
proceso digestivo con capacidad de modular la composi- 2014). La evidencia obtenida en modelos animales sobre el
ción y funcionalidad de la microbiota intestinal. En 2015, la papel que juegan los AGCC en la motilidad colónica necesita
Sociedad Española de Microbiota, Probióticos y Prebióticos ser validada en humanos (Blaak y cols., 2020).
(SEMiPyP) publicó un documento consenso sobre prebió- Los prebióticos ejercen un efecto osmótico, dosis-depen-
ticos definiéndolos como “carbohidratos no digeribles con diente por la presencia de los AGCC en la luz intestinal
evidencia científica y demostrado efecto beneficioso sobre colónica resultado del proceso fermentativo. Tal es el caso del
la salud humana”; dichos efectos deben constatarse a través disacárido lactulosa que es metabolizado en ácido láctico y
de estudios en humanos para una concentración y tiempo fórmico por la acción de enzimas β-galactosidasas de bacte-
de tratamiento definido (Corzo y cols., 2015). Reciente- rias colónicas. Los AGCC acidifican el contenido colónico
mente, la International Scientific Association for Probio- causando un aumento del contenido de agua en heces, una
tics and Prebiotics (ISAPP) ha expandido el concepto de reducción de la viscosidad de las mismas y un aumento del
prebiótico a “sustrato que es selectivamente utilizado por volumen fecal, estimulándose de manera indirecta el tránsito
microorganismos del hospedador y le confiere un beneficio intestinal. Varios estudios clínicos han demostrado de manera
en salud” (Gibson y cols., 2017). El consenso científico sobre consistente que el disacárido lactulosa, a dosis de 10 g/día,
prebióticos mantiene el requisito del carácter selectivo de reducen el tiempo de tránsito intestinal (EFSA, 2010). Por
estos compuestos sobre la microbiota y que los beneficios otro lado, la inulina procedente de la achicoria incrementa
en salud derivados se demuestren a través de estudios clí- la frecuencia de las deposiciones facilitando el proceso de
nicos apropiados. Los prebióticos más investigados por la defecación normal. Varios estudios han mostrado de manera
comunidad científica son los oligosacáridos procedentes de consistente que el consumo de al menos 12 g/día de inulina
la leche materna (HMO). Aunque hay distintos compuestos incrementa la frecuencia de las deposiciones en un rango
en el mercado internacional denominados prebióticos, pocos normal (EFSA, 2015). El metabolismo de la inulina favorece
de ellos han sido evaluados en estudios de intervención en el crecimiento bacteriano a nivel colónico, aumentando la
humanos y presentan evidencia científica. Entre estos, los masa celular bacteriana y el volumen fecal.
principales son la inulina, las oligofructosas (también deno- La leche materna ejerce un efecto protector frente al estre-
minados fructo-oligosacáridos, FOS), el disacárido lactulosa y ñimiento dando lugar a una mayor frecuencia de deposi-
los galacto-oligosacáridos (GOS). Existen otros considerados ciones y ablandamiento de las heces durante los primeros
prebióticos emergentes, actualmente en fase de estudio, entre seis meses de vida (Aguirre y cols., 2002); esto es debido
los que se incluyen los α-galactósidos, el almidón resistente, fundamentalmente a la presencia de elevadas concentraciones
pectooligosacáridos y prebióticos no carbohidratos como los de oligosacáridos con propiedades bifidogénicas, que tras el
polifenoles (Clemente y Requena, 2020). proceso fermentativo incrementa la concentración de ácidos
Un mecanismo clave por el cual los prebióticos ejercen grasos de cadena corta, desciende el pH luminal y favorece
beneficios para la salud humana es mediante la producción la motilidad intestinal. El estreñimiento es frecuente durante
de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), principalmente la infancia y representa el 25% de las visitas a consultas
acético, propiónico y butírico, resultado del proceso fermen- externas de gastroenterología pediátrica. En la mayoría de
tativo de la microbiota intestinal, la cual ocurre principal- los casos, los síntomas aparecen durante el primer año de
mente en el colon y bajo condiciones anaeróbicas (Flint y vida. Esta etapa de la vida implica cambios significativos en
cols., 2012). Como ejemplo, una ingesta diaria de 10 g de la dieta del lactante que pueden conducir a esta situación,
fibra genera 100 mmol de AGCC, siendo el ratio acetato/pro- pudiendo ser factores desencadenantes la introducción de
pionato/butirato típicamente 3/1/1. Los AGCC presentan alimento sólido y la interrupción temprana de la lactan-
actividad antimicrobiana, reducen el pH intestinal y excluyen cia materna (Agostini y cols., 2008). La suplementación de
a bacterias potencialmente patógenas, ejerciendo un papel prebióticos en fórmulas infantiles y sus efectos sobre la fun-
regulador en numerosas actividades metabólicas e inmuno- ción intestinal en lactantes ha sido ampliamente investigada.

24 A. Clemente y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

Diversos estudios han demostrado que una mezcla de GOS de butirato, así como un mayor volumen fecal en relación
y/o FOS estimula el crecimiento de bifidobacterias en niños al grupo placebo (Bouhnik y cols., 2004). Por otro lado, el
prematuros (Srinivasiois y cols., 2013) y en los nacidos a consumo de inulina de achicoria a dosis de 12 g/día aumenta
término (Costalos y cols., 2008), observándose una actividad la frecuencia de las deposiciones (EFSA, 2015). La suplemen-
metabólica microbiana, monitorizada mediante el análisis tación de FOS en la dieta ejerce un efecto laxante en indivi-
del contenido en AGCC, lactato y pH fecal, similar a la de duos con tránsito irregular, sin causar estrés gastrointestinal.
lactantes alimentados con leche materna (Knol y cols., 2005). Varios estudios han demostrado que el consumo de prebióti-
Existen numerosas evidencias de estudios preclínicos y clíni- cos puede prevenir algunos tipos de diarrea. Este beneficio se
cos en la utilización efectiva de mezclas de GOS de cadena atribuye a la estimulación selectiva del crecimiento de ciertas
corta (scGOS) y FOS de cadena larga (lcFOS) en una ratio especies de lactobacilos que pueden ayudar a la digestión de
9:1, observándose mejoras asociadas a la función inmune e lactosa en individuos intolerantes y de otros géneros bacte-
intestinal (Borewicz y cols., 2019). La suplementación de rianos que pueden competir con algunos microorganismos
scGOS/lcFOS en fórmulas infantiles aumenta los niveles infecciosos causantes de diarrea. En un estudio realizado en
de bifidobacterias en muestras fecales de forma dosis-de- mujeres que padecían estreñimiento, el consumo de 15 g
pendiente, observándose una reducción en los niveles de diarios de una mezcla de inulina y goma guar parcialmente
patógenos potenciales y un ablandamiento de las heces (Moro hidrolizada durante un periodo de 3 semanas condujo a
y Boehm, 2012). En un estudio multicentro doble ciego y un descenso en el recuento fecal de clostrodios en compa-
aleatorizado, se observó que la administración de una leche ración con el grupo placebo, no observándose diferencias
parcialmente fermentada con B. breve C50 y S. thermophilus significativas en las concentraciones de AGCC (Waitzberg
065, que contenía niveles de 0,8 g scGOS/lcFOS por 100 y cols., 2012).
mL, dio como resultado un ablandamiento significativo de las El estreñimiento tiene una incidencia del 10-30%
heces en comparación al grupo alimentado con una fórmula en personas mayores de 65 años, debido a un descenso
control; este ablandamiento fue más cercano al observado en significativo de la motilidad intestinal, hábitos higiénico-
el grupo alimentado con leche materna (Rodríguez-Herrera dietéticos inadecuados y el uso de fármacos entre sus factores
y cols., 2019). En otro estudio clínico se ha demostrado el principales. En este grupo poblacional, el contenido de
efecto sinérgico de la leche fermentada combinada con la bifidobacterias colónicas desciende mientras que clostridios
mezcla de oligosacáridos scGOS/lcFOS en la prevención del y enterobacterias aumenta. El tratamiento con 20 g/día de
cólico del lactante (Vandenplas y cols., 2017). Además, la inulina durante un periodo de 19 días a ancianos que pade-
actividad metabólica de la microbiota intestinal de lactantes cían estreñimiento condujo a un aumento en las poblacio-
alimentados con esta mezcla de prebióticos es más parecida nes de bifidobacterias y un descenso de enterobacterias en
a la de los lactantes alimentados con leche materna, y parece muestras fecales, aumentando el número de deposiciones
influir en el desarrollo del sistema inmunitario intestinal semanales, no observándose diferencias en el pH fecal y en
(Srinivasiois y cols., 2013). En un estudio doble-ciego place- la concentración de AGCC entre el grupo de tratamiento y
bo-controlado en lactantes (6-24 meses) con estreñimiento, el grupo placebo (Kleessen y cols., 1997). La administración
se suplementó una fórmula infantil con fructanos (70% de de 10 g de FOS/día durante un periodo de 4 semanas con-
oligofrucosa, 30% lcFOS) mejorándose significativamente dujo a un aumento de las poblaciones de bifidobacterias en
la consistencia de las heces, la frecuencia de las deposiciones muestras fecales en comparación al grupo control; este efecto
y la textura de las heces (Closa-Monasterolo y cols., 2017). bifidogénico se mantuvo durante un periodo de 4 semanas
Este hallazgo es consistente con estudios previos realizados tras el tratamiento (Yen y cols., 2011).
tanto en niños como en adultos, y sugiere que el uso de
laxantes en el tratamiento del estreñimiento podría reducirse Uso de probióticos en la prevención y
con la implementación del tratamiento prebiótico (Ziegler tratamiento del estreñimiento y la regulación
y cols., 2007; Fanaro y cols., 2009; Sabater y cols., 2009). del tránsito intestinal
No obstante, una revisión sistemática más reciente no logró Los probióticos son microorganismos vivos que confieren
identificar evidencia científica suficiente para recomendar un beneficio de salud al hospedador cuando son administra-
el uso de prebióticos para el tratamiento del estreñimiento dos en cantidades adecuadas (Hill y cols., 2014). Los probió-
(Koppen y cols., 2016). Una explicación plausible para esta ticos más empleados corresponden a especies de lactobacilos
falta de recomendación es que existen otros numerosos fac- y bifidobacterias que han demostrado beneficios en la salud
tores causales que contribuyen al estreñimiento funcional. tras la realización de estudios clínicos bien diseñados; otras
El consumo de lactulosa en dosis de 20 g/día durante especies probióticas incluyen la levadura Saccharomyces bou-
un periodo de 30 días en adultos con estreñimiento cró- lardii, E. coli y Bacillus. Los probióticos afectan al ecosistema
nico incrementa las poblaciones de bifidobacterias en heces, intestinal al interactuar con los microorganismos comensales
observándose niveles más elevados en las concentraciones o potencialmente patógenos, generando productos finales

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Impacto de prebióticos y probióticos en el estreñimiento y la regulación del tránsito intestinal 25
de fermentación como los AGCC. Los efectos beneficio- puede atribuirse a las interacciones sinérgicas entre cepas
sos de los probióticos son cepa-específicos y no pueden ser probióticas individuales. Así, un ensayo clínico demostró la
extrapolables a otras cepas de la misma especie. Las cepas eficacia de una mezcla multicepa compuesta por tres espe-
probióticas pueden ejercer un efecto antagonista frente a cies de Bifidobacterium y tres especies de Lactobacillus en el
patógenos potenciales, refuerzan la barrera intestinal y pue- estreñimiento de mujeres embarazadas, incrementándose la
den conducir a una disminución en la inflamación basal frecuencia de las deposiciones tras el tratamiento (de Milliano
intestinal, así como al aumento de la respuesta inmunitaria. y cols., 2012). Más recientemente, Borges y cols. (2020)
El sistema nervioso entérico es el principal regulador de la demostraron el efecto modulador de un suplemento probió-
motilidad intestinal e interactúa con la microbiota intestinal. tico multicepa (L. acidophilus, L. casei, B. bifidum, B. lactis
Algunos estudios han demostrado que los efectos beneficiosos y Lactococcus lactis) tras tratamiento durante un periodo de
de los probióticos sobre la motilidad intestinal están media- 30 días, contribuyendo a restaurar la situación de disbiosis
dos por el sistema nervioso, proporcionando evidencias de intestinal en adultos que padecían estreñimiento. Tal como
que los probióticos pueden ayudar a regular el sistema ner- se ha comentado anteriormente, los beneficios en salud de la
vioso entérico y normalizar la motilidad intestinal (Dimidi suplementación probiótica son cepa-específicos y, por ello,
y cols., 2017). El efecto que ejercen los probióticos sobre la son necesarios estudios clínicos que determinen su seguridad
microbiota intestinal favorece la producción de metabolitos y eficacia de las combinaciones de cepas. En este sentido,
tales como los AGCC, que interactúan con el sistema inmu- se ha demostrado que la cepa probiótica B. lactis HN019
nitario del hospedador y el sistema nervioso entérico, favo- es bien tolerada y disminuye el tiempo de tránsito intesti-
reciendo el peristaltismo y, en consecuencia, disminuyendo nal de manera dosis-dependiente en adultos (Waller y cols.,
el tiempo de tránsito intestinal (Chmielewska y Szajewska, 2011). El tratamiento con L. reuteri DSM 17938 en adultos
2010). Si bien otros factores tales como los ácidos biliares y que padecían estreñimiento funcional crónico durante un
el mucus intestinal pueden jugar un papel en la regulación periodo de 4 semanas mejoró la motilidad intestinal si bien
de la motilidad intestinal, es necesario llevar a cabo estudios no se observó un efecto significativo en la consistencia de las
adicionales que analicen con profundidad los mecanismos heces (Ojetti y cols., 2014). En otro estudio llevado con 300
que regulan sus efectos sobre la motilidad y el estreñimiento. voluntarios adultos que padecían desórdenes intestinales y la
En la última década, numerosos estudios han evaluado la compactación de heces, el tratamiento con una mezcla de L.
eficacia de los probióticos como tratamiento para mejorar la plantarum LP01 y B. breve subsp. lactis BR03 o B. animalis
motilidad intestinal en pacientes que sufren estreñimiento subsp. lactis BS01 durante un periodo de 30 días mejoró
funcional (Dimidi y cols., 2014; Wang y cols., 2021; Zhang significativamente el número de deposiciones semanales, así
y cols., 2020). En un estudio doble ciego aleatorizado lle- como la consistencia de las heces y la facilidad de evacuación
vado a cabo con 34 pacientes diagnosticados con síndrome (del Piano y cols., 2010).
de intestino irritable que padecían estreñimiento se evaluó Al envejecer, se percibe un descenso en la diversidad bac-
el efecto de un producto lácteo fermentado al cual se le teriana, también en poblaciones bacterianas beneficiosas y
añadió la cepa probiótica B. lactis DN-173 010 (Agrawal y un incremento de bacterias anaeróbicas facultativas. Dado
cols., 2009). Los resultados obtenidos en el estudio demos- que esta población presenta altas tasas de incidencia de estre-
traron una aceleración en el tiempo de tránsito intestinal ñimiento, es difícil identificar los cambios de microbiota
en aquellos pacientes que recibieron el probiótico compa- intestinal asociados a esta patología. El uso de probióticos ha
rado con el grupo control, mejorando significativamente sido propuesto como tratamiento alternativo eficaz y no inva-
la distensión abdominal. Asimismo, una bebida probiótica sivo que puede mejorar la sintomatología asociada al estreñi-
que contenía L. casei Shirota suministrada a 70 pacientes miento en ancianos. De este modo, la adición de Lactobacillus
que sufrían estreñimiento crónico mejoró la severidad de rhamnosus y Propionibacterium freudenreichii en zumo de
los síntomas a partir de la segunda semana de tratamiento, naranja suministrado durante un periodo de 3 semanas a un
así como la consistencia de las heces, incrementándose de grupo de ancianos que padecían estreñimiento produjo un
manera significativa el número de deposiciones de los pacien- aumento en la frecuencia de las deposiciones, siendo hasta 3
tes tratados en relación al grupo placebo (Koebnick y cols., veces superior respecto a las del grupo control (Ouwehand y
2003). Recientemente, un estudio metaanálisis de ensayos cols., 2002). Recientemente se han publicado los resultados
controlados aleatorizados ha evaluado el efecto de los pro- de un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado por placebo
bióticos sobre el estreñimiento funcional en adultos (Zhang que investigó el efecto de B. animalis subsp. lactis MN-Gup
y cols., 2020). Los autores concluyeron que el consumo de en adultos que sufrían estreñimiento funcional (Wang y cols.,
probióticos y, en particular, probióticos multicepa, puede 2021). Tras 4 semanas de intervención con placebo o yogur
reducir substancialmente el tiempo de tránsito intestinal, e que contenía la cepa probiótica, los síntomas relacionados
incrementar la frecuencia y consistencia de las deposiciones; con el estreñimiento, incluyendo la frecuencia de defecación,
este efecto superior de los suplementos probióticos multicepa consistencia de las heces, esfuerzo y sensación de falta de aire

26 A. Clemente y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

durante la defecación, en los sujetos estreñidos mejoraron
significativamente en los dos grupos; en este sentido, estu- Financiación
dios previos habían demostrado que el yogurt convencional El estudio ha sido financiado con aportes de Sanofi Con-
conteniendo L. bulgaricus y S. thermophilus puede mejorar sumer Health Care Iberia.
los síntomas de estreñimiento, mejorando la consistencia
de las heces. En este mismo estudio, la concentración de Conflicto de intereses
acetato aumentó significativamente en el grupo MN-Gup NC y GL son empleados de Sanofi y pueden tener opcio-
en comparación con el grupo de placebo, observándose una nes de acciones.
mayor abundancia de bifidobacterias productoras de acetato,
Ruminoccaceae_UCG-002 y Ruminoccaceae_UCG-005
(Wang y cols., 2021). Bibliografía
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lactis) fue administrado a mujeres que padecían un estreñi- I, et al. The effect of prebiotic fortified infant formulas on microbiota
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un aumento en el número de deposiciones sin observarse multispecies probiotic on gut microbiota composition in individuals with
efectos secundarios tales como flatulencia, hinchazón abdo- intestinal constipation: a double-blind, placebo-controlled randomized
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Microbiota
Probióticos
Prebióticos

Resúmenes de los TFM del

Máster en microbiota, probióticos y
prebióticos de SEMiPyP-Universidad
Europea de Madrid, curso 2019-2020
An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):30-47

Métodos
TFM-1. Efecto de la administración combinada de Estudio de cohorte prospectiva de enero a septiembre de
Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 y Saccha- 2020 que incluyó pacientes consecutivos con diagnóstico de
romyces boulardii CNCM I-745 en pacientes con infección por CD no grave adquirida en la comunidad, que
infección por Clostridioides difficile no grave adqui- no curaron con metronidazol ni vancomicina (grupo 1).
rida en la comunidad Posteriormente se incluyó un número igual de casos conse-
cutivos sin tratamiento previo (grupo 2). A ambos grupos se
Alumno: Josué Barahona-Garrido1 administró por vía oral una combinación de L. reuteri DSM
Tutor: Miguel Gueimonde2 27938 (1 tableta masticable de 1 x 108 microorganismos
B.I.D.) y S. boulardii CNCM I-745 (1 cápsula de 250 mg
1Enfermedades Digestivas de Guatemala. Ciudad de Guatemala, B.I.D.) durante 8 semanas. Los pacientes fueron evaluados
Guatemala. 2Instituto de Productos Lácteos de Asturias-Consejo en las semanas 0, 2, 4 y 8 y en las visitas de seguimiento en
Superior de Investigaciones Científicas. Villaviciosa, España. las semanas 12 y 16. Se definió como enfermedad no grave
a aquella presente en pacientes con recuento de glóbulos
Introducción blancos ≤ 15.000 células/µL y creatinina sérica < 1,5 mg/dL,
La infección por Clostridioides difficile (CD) es una causa en conjunto con ausencia de las siguientes variables: hipo-
frecuente de diarrea después del uso de antibióticos. En los tensión arterial, íleo, megacolon, incapacidad para tolerar
últimos años se viene observando un incremento de casos alimentación/hidratación por vía oral y requerimiento de
adquiridos en la comunidad y que presentan resistencia al hospitalización. La curación clínica se alcanzó con el cese
tratamiento antibiótico y recidivas frecuentes. Probióticos de diarrea, de dolor abdominal y fiebre, en conjunto con la
como Limosilactobacillus reuteri (L. reuteri) y Saccharomy- normalización del recuento de leucocitos en sangre periférica
ces boulardii (S. boulardii) han demostrado beneficios, con (< 10.000 u/µL), mientras que la curación bioquímica fue
diferentes mecanismos de acción, en la prevención de diarrea determinada como el resultado negativo de la prueba de
asociada a antibióticos y de infección por CD; en este trabajo determinación de antígeno y toxina de CD en heces (CertTest
se evalúa, por primera vez, la combinación de estos microor- Biotec S.L. Zaragoza, España). La curación global se definió
ganismos como tratamiento único de la infección por CD. como la presencia de curación clínica y bioquímica.

Objetivos Resultados
El objetivo primario fue determinar la tasa de curación Cinco pacientes (83,3%) del grupo 1 y seis pacientes
global en pacientes con infección por CD no grave adquirida (100%) del grupo 2 alcanzaron la curación global, todos ellos
en la comunidad. Los objetivos secundarios fueron deter- durante las primeras cuatro semanas de la intervención. Un
minar las tasas curación clínica, curación bioquímica y de paciente del grupo 1 requirió trasferencia de microbiota fecal
recurrencia. a la semana 2 por presentar enfermedad grave. En algunos

30 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos
casos, la curación clínica precedió a la curación bioquímica. 16. Goldenbert JZ, Yap C, Lytvyn L, Ka-Fung C, Beardsley J, Mertz D, et al.
No hubo casos de recurrencia de la enfermedad. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrea in
adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 12: CD006095.

Conclusiones
La combinación probiótica estudiada fue altamente
efectiva como tratamiento de la infección por CD no grave TFM-2. Modulación de la microbiota como una
adquirida en la comunidad, tanto en el grupo de pacientes nueva estrategia para el manejo del trastorno del
con enfermedad refractaria a los antibióticos convencionales espectro autista
como en el grupo sin tratamiento antibiótico. Los resultados
constituyen la evidencia inicial que sugiere una potencial Alumna: Irene Garza Ruiz1
utilidad terapéutica en este subgrupo de enfermos. Tutor: Guillermo Álvarez Calatayud2

Bibliografía 1Médico cirujano. Monterrey. México. 2Sección de Gastroente-

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Clostridium difficile infection is associated with increased mortality. Clin Introducción
Microbiol Infect. 2015; 21: 164-70. El trastorno del espectro autista (TEA) es una enferme-
3. Valdés-Varela L, Gueimonde M, Ruas-Madiedo P. Probiotics for preven- dad neurológica caracterizada por alteraciones en el com-
tion and treatment of Clostridium difficile infection. Adv Exp Med Biol. portamiento, cuya prevalencia ha ido en aumento en las
2018; 1050: 161-76.
últimas décadas, convirtiéndose en un problema de salud
4. Kelly CR, de Leon L, Jasutkar N. Fecal microbiota transplantation for
relapsing Clostridium difficile infection in 26 patients: Methodology and pública. Su etiología sigue siendo desconocida, por lo tanto,
results. J Clin Gastroenterol. 2012; 46: 1459. las opciones terapéuticas son limitadas. Estudios recientes que
5. Na X, Kelly C. Probiotics in Clostridium difficile infection. J Clin Gas- subrayan los mecanismos de funcionamiento del eje micro-
troenterol. 2011; 45: S154-8. biota–intestino–cerebro, han apuntado hacia la microbiota
6. Collado MC, Gueimonde M, Hernández M, Sanz Y, Salminen S. Adhesion como posible pieza clave en el desarrollo de la enfermedad y
of selected Bifidobacterium strains to human intestinal mucus and its role
in enteropathogen exclusion. J Food Protect. 2005; 68: 2672-8. potencialmente para ser utilizada como medida terapéutica.
7. Golić N, Veljović K, Popović N, Djokic J, Strahinic I, Mrvaljevic I, et al.
In vitro and in vivo antagonistic activity of new probiotic culture against Metodología
Clostridium difficile and Clostridium perfringens. BMC Microbiol. 2017; En esta revisión se analiza la evidencia científica actual sobre
17: 108.
disbiosis en el TEA y la modulación de la microbiota como
8. Lau CSM, Chamberlaim RS. Probiotics are effective at preventing Clos-
tridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. opción terapéutica. La búsqueda se realizó a través de fuentes
Int J Gen Med. 2016; 9: 27-37. de información y divulgación científica como bases de datos
9. Shen NT, Maw A, Tmanova LL, Pino A, Ancy K, Crawford CV, et al. de Biblioteca Digital de la Universidad Europea, a través de
Timely use of probiotics in hospitalized adults prevents Clostridium dif- palabras clave incluyendo los términos “Autism”, “Autism Spec-
ficile infection: a systematic review with metaregression analysis. Gastro-
enterology. 2017; 52: 1889-900. trum Disorder”, “Microbiota and ASD”, “ASD and probiotics”.
10. O’Horo JC, Jindai K, Kunzer B, Safdar N. Treatment of recurrent Clos-
tridium difficile infection: a systematic review. Infection. 2014; 42: 43-59. Conclusiones
11. Hickson M. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea El análisis de la literatura mostró que en la actualidad
and Clostridium difficile infection. Ther Adv Gastroenterol. 2011; 4: existe evidencia científica que sustenta la presencia de disbio-
185-97.
sis en el TEA sin poder precisarla como origen etiológico o
12. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin
SE, et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile infection característica de la enfermedad. Al mismo tiempo, no se ha
in adults: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America logrado establecer un perfil único de microbiota intestinal
(IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). posiblemente limitado por la heterogeneidad de poblaciones
Clin Infect Dis. 2018; 66: e1-48.
y variables involucradas. En la Tabla 1 se comparan a detalle
13. Cimperman L, Bayless G, Best K, Diligente A, Mordarski B, Oster M, et
al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of Lacto-
los estudios relevantes que involucran el uso de probióticos,
bacillus reuteri ATCC 55730 for the prevention of antibiotic-associated prebióticos, psicobióticos en pacientes con TEA. La modu-
diarrea in hospitalized adults. J Clin Gastroenterol. 2011; 45: 785-9. lación de la microbiota por medio de probióticos ha tenido
14. Kołodziej M, H Szajewska H. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in the resultados prometedores para tratamiento de síntomas gas-
prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized
clinical trial. Clin Microbiol Infect. 2019; 25: 699-704.
trointestinales y del comportamiento, con lo cual a partir
15. Szajewska H, Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Saccha-
de estudios emergentes estandarizados y basados en nuevas
romyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea. tecnologías, podrán desarrollar estrategias más específicas y
Aliment Pharmacol Ther. 2015; 42: 793-801. potencialmente exitosas.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 31

32
Tabla 1 (TFM-2). Ensayos clínicos que incluyen uso de probióticos y prebióticos en pacientes con trastorno del espectro autista (TEA).

Tamaño Resultados Resultados síntomas Incluido

de Tipo de gastrointestinales (GI)/ comportamiento asociados en revisión
Autor, año muestra terapia Cepa utilizada; Dosis Duración Microbiota a TEA sistemática
Grimaldi 41 Prebiótico Bimuno® 6 semanas Disminución en dolor Mejoría en comportamiento (Ng et al,
et al, 2018 galactooligosaccharide abdominal y movimiento antisocial. Cambios no 2019)
(B-GOS®) intestinal. Aumento en la significativo en sueño
familia Lachnospiraceae.
Cambios significativos en
metabolitos fecales y urinarios
Kałużna- 22 Probióticos Lactobacillus acidophilus 2 meses No reportados Mejoría en síntomas del (Srinivasjois
Czaplińska mezcla (cepa Rosell-11) comportamiento autista, et al, 2015)
et al, 2012 Lactocillus acidophilus, (sobretodo habilidad de (Liu et al,
Lactobacillus casei; concentración y seguimiento 2019)
5×109 UFC×2 de órdenes) (Ng et al,
2019)

Liu et al, 40 Probiótico Lactobacillus plantarum 4 semanas No reportados Mejoría significativa en (Liu et al,
2018 PS128; comportamiento de oposición/ 2019)
3×1010 UFC desafío

Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020

Parracho 39 Probiótico Lactobacillus plantarum 3 semanas Disminución en Clostridium Mejoría significativa en escalas (Srinivasjois
et al, 2010 WCFS1; en heces. Mejoría en de comportamiento antisocial et al, 2015)
4,5×1010 UFC formación de heces. No disruptivo, problemas de (Liu et al,
mejoría significativa en ansiedad, trastorno en 2019)
movimientos intestinales ni comunicación (Ng et al,
en síntomas GI basales 2019)

Sanctuary 8 Probiótico Producto de calostro 12 semanas Reducción de frecuencia en Mejoría significativa en (Ng et al,
et al 2019 y prebiótico bovino (BCP), algunos síntomas GI irritabilidad en el que recibió 2019)
mezcla Bifidobacterium solo BCP
longum subsp. infantis
(UCD272); 4×109
UFC×2

Shaaban et 30 Probióticos Lactobacillus acidophilus, 3 meses Aumento en Bifidobacteria en Mejoría en comportamiento. (Liu et al,
al, 2018 y prebiótico Lactobacillus rhamnosus, heces. La mejoría en síntomas GI 2019)
mezcla Bifidobacteria longum Mejoría en síntomas GI fueron altamente relacionados (Ng et al,
(+ polvo de zanahoria); (estreñimiento, consistencia con mejoría en severidad de 2019)
100×106 de heces, flatulencia, dolor autismo
abdominal)
.../...

Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 Tabla 1 (TFM-2). (Continuación) Ensayos clínicos que incluyen uso de probióticos y prebióticos en pacientes con trastorno del espectro autista (TEA).
Tamaño Resultados Resultados síntomas Incluido
de Tipo de gastrointestinales (GI)/ comportamiento asociados en revisión

Vol. 2 · Nº 1 · 2021
Autor, año muestra terapia Cepa utilizada; Dosis Duración Microbiota a TEA sistemática
Slykerman 342 Probióticos Lactobacillus rhamnosus Madre desde No reportado Peor comportamiento con el (Ng et al,
et al, 2018 mezcla (HN001), Bifidobacteria la semana uso de probióticos 2019)
animalis, subsp. lactis de gestación
HN019; 6x109 UFC, 35 hasta 6
9x109 UFC meses del
hijo
Niños del
nacimiento a
los 2 años
Tomova et 29 Probióticos Lactobacillus, 4 meses Disminuyeron niveles de Aumenta severidad de síntomas (Srinivasjois
al, 2015 mezcla Bifidobacteria, Bifidobacteria y Lactobacillus de TEA et al 2015)
Streptococcus; 102 a 109 después de probiótico (Ng et al,
UFC Disminuye niveles de TNF-a 2019)
en heces
Aumentan síntomas GI
Wang et 26 Probiótico Bifidobacterium infantis 30, 60 y 108 Aumento de Bifidobacteriales Disminución de severidad de No
al, 2020 y prebiótico Bi-26, Bifidobacterium días y B. longum, suprimieron síntomas del comportamiento
mezcla lactis BL-04, Clostridium.
Lactobacillus rhamnosus Disminución de severidad de
HN001, Lactobacillus síntomas GI.
paracasei LPC-37; 1010 Aumento de AGCC fecales
UFC
+ Fructo-oligosacárido
(FOS)
West et al, 33 Probiótico y Lactobacillus acidophilus, 21 días Mejoría en síntomas Mejoría en síntomas del (Liu et al,
2013 postbiótico Lactobacillus casei, GI, especialmente en comportamiento (incluyendo 2019)
Lactobacillus delbrueckii, estreñimiento y diarrea lenguaje, comunicación, (Ng et al,
Bifidobacteria longum, sociabilidad, atención sensorial 2019)
Bifidobacteria bifidum cognitiva, comportamiento)
(+ peptidoglicanos,
componentes de DNA
bacteriano – Del-
Immune V®)
*UFC: unidades formadoras de colonias, B-GOS: prebiótico beta-galacto-oligosacárido, GI: gastrointestinales, TEA: trastorno del espectro autista, FOS: fructo-oligosacárido, BCP: producto de

Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020

calostro bovino (siglas en inglés, bovine colostrom product).

33
Bibliografía axis to improve autism spectrum reducing also the hyper-serotonergic
state and the dopamine metabolism disorder. Pharmacol Res. 2020; 157:
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uation-and-diagnosis?search=Autism&source=search_result&selected-
Title=1~150&usage_type=default&display_rank=1
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5. Grimaldi R, Gibson GR, Vulevic J, Giallourou N, Castro-Mejía JL, Han-
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spectrum disorders (ASDs). Microbiome. 2018; 6: 133. Puesta en marcha de una Unidad de Intolerancias
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9. Liu F, Li J, Wu F, Zheng H, Peng Q, Zhou H. Altered composition and Introducción
function of intestinal microbiota in autism spectrum disorders: a system- En Atención Primaria es extremadamente común, la con-
atic review. Transl Psychiat. 2019; 9: 43 sulta por síntomas gastrointestinales muy diversos, por lo que
10. Liu J, Wan G, Huang M, Agyapong G, Zou T, Zhang X, et al. Probiotic es muy importante conocer cómo se nos presentan, cuál es
therapy for treating behavioral and gastrointestinal symptoms in autism
spectrum disorder: A systematic review of clinical trials. Curr Med Sci.
su causa (etiología) y como deberían manejarse los síndro-
2019; 39: 173-84. mes gastrointestinales comunes. Uno de ellos es el sobrecre-
11. Liu YW, Ling MT, Chung YCE, Huang HY, Peng WS, Cheng YF, et al. cimiento bacteriano del intestino delgado (conocido como
Effects of Lactobacillus plantarum PS128 on children with autism spec- SIBO por sus siglas en inglés, Small Intestine Bacterial Over-
trum disorder in Taiwan: A randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. Nutrients. 2019; 11: 820.
growth), el cual es un diagnóstico casi ignorado en el ámbito
12. Ng Q, Loke W, Venkatanarayanan N, Lim D, Soh A, Yeo W. A System-
de la Atención Primaria, no así en de la Gastroenterología.
atic review of the role of prebiotics and probiotics in autism spectrum El SIBO se puede definir como un síndrome clínico de
disorders. Medicina. 2019; 55: 129. síntomas gastrointestinales causados por la presencia de un
13. Parracho HM, Gibson GR, Knott F, Bosscher D, Kleerebezem M, McCart- número excesivo de bacterias dentro del intestino delgado.
ney AL. A double-blind, placebo-controlled, crossover-designed probiotic
feeding study in children diagnosed with autistic spectrum disorders. Int
Esta definición implica que debe haber una carga bacteriana
J Prob Preb. 2010; 5: 69-74. que se pueda medir y sea excesiva dentro del intestino del-
14. Sanctuary MR, Kain JN, Chen SY, Kalanetra K, Lemay DG, Rose DR, et gado, y que este sobrecrecimiento microbiano sea el causante
al. Pilot study of probiotic/colostrum supplementation on gut function in de signos y/o síntomas gastrointestinales específicos o no,
children with autism and gastrointestinal symptoms. PLOS One. 2019; tales como hinchazón, flatulencia, dolor abdominal, náuseas,
14: e0210064.
15. Shaaban SY, El Gendy YG, Mehanna NS, El-Senousy WM, El-Feki HSA,
dispepsia, fatiga, diarrea y estreñimiento.
Saad K, al. The role of probiotics in children with autism spectrum disor-
der: A prospective, open-label study. Nutr Neurosci. 2017; 21: 676-81. Conclusiones
16. Slykerman RF, Kang J, Van Zyl N, Barthow C, Wickens K, Stanley T, Tras hacer un amplio repaso de la bibliografía más
et al. Effect of early probiotic supplementation on childhood cognition, reciente, entre las cuales destaca a título de recomendación
behaviour and mood a randomised, placebo-controlled trial. Acta Paediatr.
2018; 107: 2172-8. la publicada por Pimentel y colaboradores hace tan solo unos
17. Srinivasjois R, Rao S, Patole S. Probiotic supplementation in children meses en American Journal Gastroenterology, de febrero del
with autism spectrum disorder. Arch Dis Child. 2015; 100: 505-6. 2020, concluimos con un decálogo a modo de conclusiones:
18. Tomova A, Husarova V, Lakatosova S, Bakos J, Vlkova B, Babinska K, 1. Hay escasez de artículos específicos dedicados al SIBO;
et al. Gastrointestinal microbiota in children with autism in Slovakia. al contrario, se encuentran abundantes publicaciones
Physiol Behavior. 2015; 138: 179-87.
comerciales en comunicaciones de Internet, no contras-
19. Wang Y, Li N, Yang JJ, Zhao DM, Chen B, Zhang GQ, et al. Probiotics
and fructo-oligosaccharide intervention modulate the microbiota-gut brain tadas científicamente.

34 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos
 Digestivo
Dolor
Hinchazón Ver qué estudios trae de
Gases Digestivo:
Estreñimiento/diarrea Endoscopia
Aspecto de las heces Colonoscopia
Qué lo desencadena Test urea en aliento
Con qué se calma Eco/TAC
Si lo relaciona con Calprotectina fecal/SOH
alimentos conctretos
Intervalo con la ingesta
Si no trae estudios Si estudio digestivo/alergológico es
normal o no explica los síntomas

Remitir a especialista de Digestivo *Descartar intolerancia a lactosa,

Ir pidiendo SOH, calprotectina fructosa y SIBO:
fecal Test con H2 y CH4 en aire espirado
Ir pidiendo estudio de posibles
intolerancias* **Si la anamnesis lo sugiere:
estudio de histaminosis

Siempre descartar causa orgánica

Figura 1 (TFM-3). Protocolo diagnóstico de SIBO. Unidad de Intolerancias/Alergias Alimentarias (Dr. Enrique Martí Guadaño).

2. Asimismo denotar la complejidad de dicho síndrome, formación que presenta la mayoría de los profesionales,
normalmente solapado con un alto número de trastornos especialmente en el área de primaria; un buen conoci-
digestivos; previos a su estudio, siempre descartar causas miento comportaría una correcta derivación al especialista
orgánicas. correspondiente, quien adecuaría un algoritmo protoco-
3. Se reconoce la prueba de aspiración yeyunal como la lizado (Fig. 1).
mejor, pero se utiliza mucho más, por motivos posibilis-
tas, las pruebas de aliento. Bibliografía
4. Se confirma la utilidad de la sobrecarga de lactulosa y 1. Pimentel M, Saad RJ, Long MD, Rao SSC. ACG Clinical Guideline:
de glucosa, como las más óptimas para el diagnóstico de Small intestinal bacterial overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020; 115:
165-78.
SIBO, así como la medición de hidrógeno (a ser posible
2. Brechmann T, Sperlbaum A, Schmiegel W. Levothyroxine therapy and
y más completo con metano) impaired clearance are the strongest contributors to small intestinal bac-
5. Hay unanimidad en la revisión de tratamientos, con prio- terial overgrowth: results of a retrospective cohort study. World J Gastro-
ridad de uso de la rifaximina, añadida a otros antibióticos enterol. 2017; 23: 842-52.
en casos rebeldes. 3. Robey BS, Peery AF, Dellon ES. Small bowel diverticulosis and jejunal
perforation in Marfan syndrome. ACG Case Rep J. 2018; 5: e5.
6. Las dietas FODMAP, controladas por los nutricionistas,
4. Giamarellos-Bourboulis EJ, Pyleris E, Barbatzas C, Pistiki A, Pimentel
y en cortos espacios de tiempo, ayudan al manejo clínico M. Small intestinal bacterial overgrowth is associated with irritable bowel
de la enfermedad. syndrome and is independent of proton pump inhibitor usage. BMC
7. Un soporte psicológico en cuanto a asegurar factores de Gastroenterol. 2016; 16: 67.
calidad de vida, pueden ser necesarios en determinados 5. Su T, Lai S, Lee A, He X, Chen S. Meta-analysis: proton pump inhibitors
moderately increase the risk of small intestinal bacterial overgrowth. J
pacientes. Gastroenterol. 2018; 53: 27-36.
8. El uso de probióticos y prebióticos en SIBO es contra- 6. Pittman N, Rawn SM, Wang M, Masetto A, Beattie KA, Larche M.
dictorio. Treatment of small intestinal bacterial overgrowth in systemic sclerosis: a
9. No hay diferenciación en la población pediátrica respecto systematic review. Rheumatology (Oxford). 2018; 57: 1802-11.
a la del adulto, en la aún más escasa literatura al respecto; 7. Suri J, Kataria R, Malik Z, Parkman HP, Schey R. Elevated methane levels
in small intestinal bacterial overgrowth suggests delayed small bowel and
quizás destacar la presencia de SIBO infantil cuando las colonic transit. Medicine (Baltimore). 2018; 97: e10554.
condiciones higiénicas son extremadamente insalubres. 8. Robinson-Papp J, Nmashie A, Pedowitz E, Benn EKT, George MC, Sharma
10. Con todo ello, es importante crear la necesidad de poten- S, et al. Vagal dysfunction and small intestinal bacterial overgrowth: novel
ciar la docencia a la clase médica, dada la ausencia de pathways to chronic inflammation in HIV. AIDS. 2018; 32: 1147-56.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 35

9. Greco A, Caviglia GP, Brignolo P, Ribaldone DG, Reggiani S, Sguazzini los efectos secundarios relacionados de los antibióticos. En
C, et al. Glucose breath test and Crohn’s disease: diagnosis of small intes- el síndrome de intestino irritable mejoran los síntomas en
tinal bacterial overgrowth and evaluation of therapeutic response. Scand
J Gastroenterol. 2015; 50: 1376-8. forma global, pero no están definidas qué especies y cepas,
10. Ricci JERJ, Chebli LA, Ribeiro TCDR, Castro ACS, Gaburri PD, Pace duración del tratamiento y posología serían más beneficiosas.
FHDL, et al. Small intestinal bacterial overgrowth is associated with con- Por otro lado, también su uso es prometedor en las patologías
current intestinal inflammation but not with systemic inflammation in hepáticas. La Organización Mundial de Gastroenterología(2)
Crohn’s disease patients. J Clin Gastroenterol. 2018; 52: 530-6.
recomienda los probióticos con mayor nivel de evidencia
11. Losurdo G, Marra A, Shahini E, Girardi B, Giorgio F, Amoruso A, et
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review with pooled-data analysis. Neurogastroenterol Motil. 2017; 29.
12. Rao SSC, Bhagatwala J. Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Clinical Enfermedades ginecológicas
Features and Therapeutic Management. Clin Transl Gastroenterol. 2019; Los ensayos clínicos soportan su uso en mastitis durante
10: e00078.
la lactancia como una alternativa terapéutica inocua. Existen
ensayos clínicos con una cepa de Lactobacillus fermentum
(CECT5716) y dos cepas de Lactobacillus salivarius aislados
TFM-4. Aplicaciones clínicas de los probióticos de la leche humana (CECT5713 y PS2). Las dos últimas son
las que muestran una mayor eficacia, resolviendo más de un
Alumna: Janette Carolina Cicolini1 90% de los casos(3). En la vulvovaginitis por cándida y en
Tutor: Guillermo Álvarez Calatayud2 vaginosis bacteriana, la administración vaginal de probióti-
cos como coadyuvantes para el tratamiento y prevención ha
1Gerente Médico & Resp. de Farmacovigilancia. Laboratorio resultado beneficioso(4,5).
Elmor. México. 2Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediá-
trica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Infecciones respiratorias altas
Varios estudios han demostrado que pueden prevenir-
Introducción las(6-8), pero no hay conclusiones definitivas en cuanto a dosis,
La microbiota es la comunidad de microrganismos con un duración y la cepa probiótica más adecuada para cada tipo
alto grado de diversidad, que colonizan diversos nichos ecoló- de infección.
gicos del ser humano, estableciéndose una relación mutualista
y equilibrada. Existe una variación interindividual impor- Eccema y dermatitis atópica
tante, y su composición puede alterarse por diversas razones: La evidencia demuestra que los probióticos pueden redu-
genética, enfermedades, alimentación, medicamentos tales cir la incidencia en niños en los primeros años de vida, lo que
como los antibióticos, entre otras, generando lo que se ha sugiere su indicación durante el embarazo y en la infancia
denominado disbiosis, que puede ser la causa o consecuencia para prevención y tratamiento(9). La World Allergy Organi-
de enfermedades intestinales y extraintestinales; en las últimas zation-McMaster University Guidelines for Allergic Disease
décadas se ha progresado en el desarrollo y estudio de los pro- Prevention sugiere el uso de probióticos en poblaciones de
bióticos, definidos como microorganismos vivos que, cuando alto riesgo para reducir el eccema(10).
se administran en cantidades adecuadas, confieren un benefi-
cio para la salud del hospedador(1) a través de su interacción Sistema inmunitario
con la microbiota, produciendo efectos metabólicos, actuando Dos ensayos de 3 semanas de suplementación con Bifi-
como barrera en la mucosa intestinal y participando en los dobacterium lactis HN019 aumentaron la fagocitosis de
procesos digestivos, además de modular el sistema inmune, monocitos, células polimorfonucleares y actividad tumori-
lo que genera potenciales aplicaciones clínicas. cida de células natural killer (NK)(11,12); resultados similares
se obtuvieron en poblaciones de mediana edad y ancianos
Enfermedades gastrointestinales cuando recibieron suplementos de Lactobacillus rhamnosus
La evidencia científica demuestra la funcionalidad de los HN001 durante un período de 3 semanas(13). La mezcla
probióticos como coadyuvantes en el tratamiento de diarreas de Bifidobacterium longum Bar33 y Lactobacillus helveticus
agudas infecciosas, prevención y tratamiento de la diarrea Bar13 mejoró la respuesta inmune al aumentar las células T
aguda asociada a antibióticos, en la enfermedad inflamatoria reguladoras, las células B y la actividad de las NK en com-
intestinal (CU, pouchitis) con actividad leve o como terapia paración con el placebo(14).
de mantenimiento para aquellos pacientes en remisión; en
estreñimiento crónico funcional; en los cólicos del lactante; Caries dentales
también la utilización de probióticos podría ser eficaz para Podrían tener un papel preventivo. Los resultados obte-
aumentar las tasas de erradicación de H. pylori y considerarse nidos de un estudio con Streptococcus dentisani sp., encontró
útil en pacientes con fracaso del tratamiento, y disminuir que podría ofrecer resistencia fisiológica a la caries(15).

36 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos
 Tabla 2 (TFM-4). Probióticos con mayor nivel de evidencia en las diferentes patologías gastrointestinales (OMS).
ADULTO
Trastorno, acción Cepa de probiótico, prebiótico, simbiótico Dosis recomendada Nivel de evidencia*
Diarrea
Tratamiento de diarrea Lactobacillus paracasei B 21060 o 109 UFC, dos veces al día 3
aguda en adultos L. rhamnosus GG
Saccharomyces boulardii CNCM I-745, 5x109 UFC/cápsula o 2
cepa S. cerevisiae 250 mg dos veces al día
PEDIÁTRICAS
Trastorno, acción Cepa de probiótico, prebiótico, simbiótico Dosis recomendada Nivel de evidencia*
Tratamiento de la LGG ≥ 1010 UFC/día 1
gastroenteritis aguda (habitualmente 5-7 días)
Saccharomyces boulardii CNCM I-745 250-750 mg/día 1
(habitualmente 5-7 días)
Lactobacillus reuteri DSM 17938 108 a 4 x 108 UFC 2
(habitualmente 5-7 días)
Lactobacillus acidophilus rhamnosus 573L/1, 1,2 x 1010 UFC dos veces al 2
573L/2, 573L/3 día, durante 5 días- efecto
solo en diarrea RV
Lactobacillus helveticus R0052 y L. rhamnosus
R0011
Lactobacillus delbrueckii var. Bulgaricus, 109 UFC, 109 UFC, 109 2
L. acidophilus, Bifidobacterium bifidum UFC, y 5 x 108 UFC
(cepas LMG-P17550, LMG-P 17549,
LMG-P 17503 y LMG-P 17500)
ADULTO
Trastorno, acción Cepa de probiótico, prebiótico, simbiótico Dosis recomendada Nivel de evidencia*
Diarrea asociada a Yogur con Lactobacillus casei DN114, ≥ 10 UFC/día
10 1
antibióticos L. bulgaricus, y Streptococcus thermophilus
Lactobacillus acidophilus CL1285 y L. casei ≥ 1010 UFC/día 1
(Bio-K+ CL1285)
Lactobacillus rhamnosus GG 1010 UFC/cápsula dos veces 1
al día
Saccharomyces boulardii CNCM I-745 5x109 UFC/cápsula o 1
250 mg dos veces al día
Lactobacillus acidophilus NCFM, L. paracasei 1,7010 UFC 2
Lpc-37, Bifidobacterium lactis Bi-07, B. lactis
Bl-04
Bifidobacterium bifidum W23, B. lactis 109 UFC/g (5 g dos veces 2
W18, B. longum W51, Enterococcus faecium al día)
W54, Lactobacillus acidophilus W37 y W55,
L. paracasei W72, L. plantarum W62, L.
rhamnosus W71, y L. salivarius W24
PEDIÁTRICAS
Trastorno, acción Cepa de probiótico, prebiótico, simbiótico Dosis recomendada Nivel de evidencia*
Prevención de diarrea LGG 1–2 × 1010 UFC 1
asociada a antibióticos
Saccharomyces boulardii 250–500 mg 1
.../...

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 37

 Tabla 2 (TFM-4). (Continuación) Probióticos con mayor nivel de evidencia en las diferentes patologías gastrointestinales (OMS).
ADULTO
Trastorno, acción Cepa de probiótico, prebiótico, simbiótico Dosis recomendada Nivel de evidencia*
Prevención de diarrea Lactobacillus acidophilus CL1285 y L. casei 10 UFC/día y 4–10 × 10
10 10 2
asociada a Clostridium LBC80R 5 × UFC/día
difficile (o prevención Yogur con Lactobacillus casei DN114 y 107–108 UFC dos veces al 2
de recurrencia) L. bulgaricus y Streptococcus thermophilus día
EII—colitis ulcerosa
Inducción de remisión Mezcla que contiene cepas de Lactobacillus 1800 mil millones de 3
plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus bacterias dos veces al día
acidophilus, Lactobacillus delbrueckii
subsp. bulgaricus, Bifidobacterium infantis,
Bifidobacterium longum, Bifidobacterium
breve y Streptococcus salivarius subsp.
thermophilius
Mantenimiento de la Escherichia coli Nissle 1917 5 × 1010 bacterias viables dos 2
remisión clínica veces al día
EII—pouchitis
Tratamiento de Mezcla que contiene cepas de Lactobacillus 900 mil millones de 2
pouchitis activa plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus bacterias/día
acidophilus, Lactobacillus delbrueckii
subsp. bulgaricus, Bifidobacterium infantis,
Bifidobacterium longum, Bifidobacterium
breve y Streptococcus salivarius subsp.
thermophilius
Helicobacter pylori (HP)
Terapia coadyuvante Lactobacillus rhamnosus GG 6 × 109 dos veces al día 2
para la erradicación
de HP Bifidobacterium animalis subsp. lactis 108–1010 bacterias vivas dos 2
(DSM15954), Lactobacillus rhamnosus GG veces al día
Lactobacillus reuteri DSM 17938 1 × 108, UFC tres veces/día 2
Mezcla de Lactobacillus acidophilus y 5 × 108 + 1 × 109, células 2
L. bulgaricus y Bifidobacterium bifidum vivas dos veces al día
y Streptococcus thermophilus y Galacto-
oligosacáridos
Saccharomyces boulardii CNCM I-745 5x109 UFC/cápsula o 250 1
mg dos veces al día
PEDIÁTRICAS
Trastorno, acción Cepa de probiótico, prebiótico, simbiótico Dosis recomendada Nivel de evidencia*
Infección por H. pylori Saccharomyces boulardii CNCM I-745 500 mg (en dos dosis, 2
durante 2–4 semanas)
Lactobacillus casei DN-114 001 en leche 1010 UFC/día, durante 2
fermentada 14 días
.../...

Metabólicas En la diabetes tipo 2 resulta en una mejora modesta en los

En obesidad el uso de probióticos puede tener un niveles de glicemia en ayunas, en el estado antioxidante
pequeño efecto sobre la reducción de la circunferencia de la total, glutatión total y malonaldehído; no se encontró
cintura, pero sin efecto en el peso corporal o en el IMC(16). una mejora significativa en los niveles de Hemoglobina

38 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos
 Tabla 2 (TFM-4). (Continuación) Probióticos con mayor nivel de evidencia en las diferentes patologías gastrointestinales (OMS).
ADULTO
Trastorno, acción Cepa de probiótico, prebiótico, simbiótico Dosis recomendada Nivel de evidencia*
Estreñimiento Bifidobacterium bifidum (KCTC 12199BP), 2.5 × 10 células viables
8 3
funcional B. lactis (KCTC 11904BP), B. longum una vez/día
(KCTC 12200BP), Lactobacillus acidophilus
(KCTC 11906BP), L. rhamnosus (KCTC
12202BP), y Streptococcus thermophilus
(KCTC 11870BP)
Lactobacillus reuteri DSM 17938 1 × 108, UFC dos veces al 3
día
Lactulosa 20-40 g/d 2
Oligofructosa 20 g/d 3
Fructo-oligosacárido (FOS) y Lactobacillus 6 g (FOS) + 108–109 UFC 3
paracasei (Lpc-37), L. rhamnosus (HN001), una vez/día
L. acidophilus (NCFM) y Bifidobacterium
lactis (HN019)
Enfermedad hepática
Encefalopatía hepática Disacáridos no absorbibles (lactulosa) 45-90 g/día 1
Mezcla que contiene cepas de Lactobacillus 1 × 108 UFC tres veces/día 2
plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus
acidophilus, Lactobacillus delbrueckii
subsp. bulgaricus, Bifidobacterium infantis,
Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve
y Streptococcus salivarius subsp. thermophilius
Mezcla que contiene cepas de Lactobacillus 1 × 108 UFC tres veces/día 2
plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus
acidophilus, Lactobacillus delbrueckii
subsp. bulgaricus, Bifidobacterium infantis,
Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve
y Streptococcus salivarius subsp. thermophilius
Yogur con Streptococcus thermophilus, 12 onzas/día 2
Lactobacillus bulgaricus, L. acidophilus,
bifidobacteria, y L. casei
EHGNA Yogur (con Lactobacillus bulgaricus y 300 g/día 3
Streptococcus ther mophilus) enriquecido con
L. acidophilus La5 y Bifidobacterium lactis
Bb12
Mezcla de Lactobacillus casei, L. rhamnosus, Por lo menos 107 UFC dos 3
Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium veces al día
breve, L. acidophilus, B. longum, y L.
bulgaricus + fructo-oligosacáridos
Mala digestión de la Yogur con cultivos vivos de Lactobacillus Por lo menos 108 UFC de 1
lactosa-reducción de delbrueckii subsp. bulgaricus y Streptococcus cada cepa por gramo de
los síntomas asociados thermophilus producto

A1C(17). En la hipercolesterolemia el Lactobacillus reuteri de las opciones dietéticas existentes y mejora otros factores
NCIMB 30242, reduce significativamente la LDL-coleste- de riesgo de enfermedad coronaria, como los biomarcadores
rol (11,6%) y el colesterol total, con una solidez similar a la inflamatorios, se observa un efecto positivo de los probió-

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 39

ticos cuando se usan como coadyuvantes del tratamiento 14. Finamore A, Roselli M, Donini L, Brasili DE, Rami R, Carnevali P, et al.
farmacológico(18). Supplementation with Bifidobacterium longum Bar33 and Lactobacillus
helveticus Bar13 mixture improves immunity in elderly humans (over 75
years) and aged mice. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.
Conclusiones 2019; 63: 184-92.
La funcionalidad de los probióticos en las distintas pato- 15. Camelo -Castillo A, Benítez-Páez A, Belda-Ferre P, Cabrera-Rubio R, Mira
logías debe considerarse siempre con base en la cepa y espe- A. Streptococcus dentisani sp nov, a novel member of the mitis group.
Int J Syst Evol Microbiol. 2014; 64: 60-5.
cies utilizadas, dosis, tiempo de administración. En general
16. Suzumura EA, Bersch-Ferreira ÂC, Torreglosa CR, da Silva JT, Coque-
se precisan más ensayos clínicos controlados para obtener iro AY, Kuntz M, et al. Effects of oral supplementation with probiotics
evidencia y hacer las recomendaciones sistemáticas de su or synbiotics in overweight and obese adults: a systematic review and
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17. Ardeshirlarijani E, Tabatabaei-Malazy O, Mohseni S, Qorbani M, Larijani
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A patient-oriented, double-blind, cluster-randomized, placebo-controlled,
sitios del organismo pocas partes del cuerpo todavía pueden
clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2010; 64: 669-77 considerarse estériles. El líquido amniótico se ha considerado
8. Guillemard E, Tondu F, Lacoin F, Schrezenmeir J. Consumption of a tradicionalmente como un lugar estéril pero hay estudios
fermented dairy product containing the probiotic Lactobacillus casei recientes que han desafiado este paradigma. En concreto,
DN-114001 reduces the duration of respiratory infections in the elderly
in a randomised controlled trial. Br J Nutr. 2010; 103: 58-68.
la posibilidad de que el entorno intrauterino albergue una
9. Floch M H, Walker WA, Sanders ME, Nieuwdorp M, Kim AS, Brenner
microbiota única surgió después de un trabajo realizado en
DA, et al. Recommendations for Probiotic Use--2015 Update: Proceed- 2014 por Aagaard y colaboradores, donde se utilizó técnicas
ings and Consensus Opinion. J Clin Gastroenterol. 2015; 49 Suppl 1: de secuenciación masiva para analizar un gran número de
S69-73.
placentas. Sin embargo, actualmente sigue existiendo con-
10. Fiocchi A, Pawankar R, Cuello-Garcia C, Ahn K, Al-Hammadi S, Agarwal
A, et al. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for
troversia sobre la presencia de bacterias tanto en la placenta
Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ como en líquido amniótico debido a problemas de conta-
J. 2015; 8: 4. minación subyacentes.
11. Chiang BL, Sheih YH, Wang LH, Liao CK, Gill HS. Enhancing immunity Hay que destacar que existen microorganismos, bacterias,
by dietary consumption of a probiotic lactic acid bacterium (Bifidobac- virus y parásitos que pueden transmitirse desde la madre
terium lactis HN019): optimization and definition of cellular immune
responses. Eur J Clin Nutr. 2000; 54: 849-55. al feto y causar infecciones congénitas que son una causa
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ty-enhancing effects in healthy subjects following dietary consumption
of the lactic acid bacterium Lactobacillus rhamnosus HN001. J Am Coll Toxoplasma gondii, virus como el de la rubéola, citomegalovi-
Nutr. 2001; 20(2 Suppl): 149-56. rus, virus herpes simplex o parvovirus B-19 y bacterias como

40 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos
 1er RUN 2º RUN
100% Otros
Klebsiella_NA
90%
Acinetobacter_NA
80% Brucella_NA
Shinella_NA
70%
Bacillus_NA
Abundancia (%)

60% Obscuribacteraceae_NA
Escherichia/Shigella_NA
50%
Paracoccus_NA
40% Enterobacteriaceae_NA
Pseudomonas_NA
30%
Stenotrophomonas_maltophilia
20% Enhydrobacter_NA

10% Rhodococcus_NA
Ralstonia_NA
0% Enterobacter_NA
Paciente Paciente Control Control Control Paciente Paciente
A B Agua Buffer-lisis Placa A B
Secuenciación

Figura 2 (TFM-5). Abundancia relativa (porcentaje) de las 20 especies bacterianas más abundantes en las muestras secuenciadas con
éxito. Aquellas especies no incluidas entre estas 20 se incluyeron en un grupo denominado “Otros”. Se diferenciaron muestras secuenciadas
en un primer Run (izquierda) de las del segundo RUN (derecha), donde se resecuenciaron las dos muestras que produjeron secuencias.
Se muestran igualmente los resultados de la secuenciación de dos controles negativos de extracción (agua y buffer de lisis) y de un
control de secuenciación (agua amplificada e indexada). El segundo control de secuenciación (sin amplificación) no produjo secuencias.

Listeria monocytogenes o Treponema pallidum. Recientemente, Conclusiones

el virus del Zika también se ha incluido en la lista. Por lo tanto, afirmar que, en determinados lugares del
cuerpo con una posible carga microbiana baja, como el
Objetivo líquido amniótico, se encuentra una microbiota determi-
El objetivo del presente trabajo es determinar mediante nada basado en el análisis de secuenciación del gen ARNr
la secuenciación masiva del gen ARNr 16S la composición 16S requiere una exclusión rigurosa de todas las posibles
bacteriana en muestras de líquido amniótico recogido en contaminaciones. Esto es debido a que este procedimiento
condiciones estériles. Para ello se incluyeron en el estudio 41 es extremadamente sensible y logra amplificar cantidades
muestras de líquido amniótico obtenidas por una amniocen- mínimas de ADN que pueden estar presentes tanto en el
tesis transabdominal por indicación clínica antes del parto. ambiente como en los propios kits de extracción o secuen-
En cinco gestantes incluidas en el estudio se diagnosticó una ciación. Por ello, trabajos futuros que evalúen este tipo de
toxoplasmosis por técnicas serológicas o de PCR. muestras deben extremar las condiciones de manejo de las
mismas, así como su proceso de extracción y trabajo mole-
Resultados cular, para evitar artefactos experimentales que puedan dar
Los resultados del trabajo (Fig. 2), muestran que única- lugar a conclusiones incorrectas.
mente hubo material genético detectable por secuenciación
en dos de las 41 muestras y tres de los cuatro controles. Tras Bibliografía
la anotación taxonómica de las secuencias concluimos que 1. Lagier JC, Dubourg G, Million M, Cadoret F, Bilen M, Fenollar F, et al.
la microbiota detectada en el líquido amniótico era causa de Culturing the human microbiota and culturomics. Nat Rev Microbiol.
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contaminantes. Además, nuestros resultados sugieren que el 2. Song EJ, Lee ES, Nam YD. Progress of analytical tools and techniques
líquido amniótico es un lugar estéril en condiciones norma- for human gut microbiome research. J Microbiol. 2018; 56: 693-705.
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aquellas muestras procedentes de gestantes con diagnóstico recent insights and future challenges. Na Rev Microbiol. 2013; 11: 213-7.
de Toxoplasmosis, indicando que la presencia de este proto- 4. Milani C, Duranti S, Bottacini F, Casey E, Turroni F, Mahony J, et al.
The first microbial colonizers of the human gut: Composition, activities,
zoo no influye en la existencia de una colonización bacteriana and health implications of the infant gut microbiota. Microbiol Mol Biol
que haya podido verse facilitada por ayuda del parásito. Rev. 2017; 81: e00036-17.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 41

5. Pappas G, Roussos N, Falagas ME. Toxoplasmosis snapshots: global status En la menopausia, los síntomas de la privación estrogé-
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6. Beltrán D, González D, Guerra J, Jurado A, Ojeda D, Rodriguez J. La
La microbiota vaginal corresponde al conjunto de microbiota vaginal: composición y efectos beneficiosos. Consenso sobre
microorganismos que conviven en la vagina de la mujer y uso de los probióticos en Ginecología. 2015. Disponible en: [Link]
que mantienen un equilibrio dinámico con el hospedador. [Link]/[Link]
Los lactobacilos son las bacterias más abundantes de esta 7. Buchta V. Vaginal microbiome. Ceska Gynekol. 2018; 83: 371-9.
microbiota vaginal y son una defensa, no la única, frente a 8. van de WIjgert J, Verwinjs M. Lactobacilli-containing vaginal probiotics
to cure or prevent bacterial or fungal vaginal dysbiosis: a systematic review
microorganismos por varios mecanismos entre los que destaca and recommendations for future trial designs. BJOG. 2020; 127: 287-99.
la producción de determinados compuestos. 9. Veščičík P, Kacerovská Musilová I, Stráník J, Štěpán M, Kacerovský M.
Este ecosistema puede modificarse por múltiples factores, Lactobacillus crispatus dominant vaginal microbita in pregnancy. Ceska
como el estilo de vida, el tabaco, los fármacos o las relaciones Gynekol. 2020; 85: 67-70.
sexuales. Además, todos los cambios hormonales de la mujer 10. Vicariotto F Mogna, L, Del Piano M. Effectiveness of the two microorgan-
isms Lactobacillus fermentum LF15 and Lactobacillus plantarum LP01,
que afecten a la vagina influyen directamente en la composi- formulated in slow-release vaginal tablets, in women affected by bacterial
ción y la fisiología de la microbiota vaginal. Así, en algunos vaginosis: a pilot study. J Clin Gastroenterol. 2014; 48 Suppl: 106-12.
procesos fisiológicos (embarazo o menopausia) se producen 11. Wittkin S, Linhares I. Why do lactobacilli dominate the human vaginal
importantes modificaciones en la microbiota vaginal. microbiota? BJOG. 2017; 124: 606-11.

42 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos
 démico de los trabajos de investigación científica llevados a
TFM-7. La microbiota en las enfermedades autoin- cabo en los últimos 15 años en el ámbito de estudio de la
munes posible relación de la microbiota con diversas enfermedades
autoinmunes, entre las que se incluyeron lupus eritematoso
Alumna: Sofía Cordero Vargas1 sistémico (LES), enfermedad de Crohn (EC), esclerosis múl-
Tutor: Lorena Ruiz García2 tiple (EM), síndrome de Sjögren. (SSP) y artritis reumatoide
(AR). Se han seleccionado aquellos estudios que investigaban
1Nutricionista. Máster en Microbiología y Parasitología por la en humanos la relación de la microbiota oral y/o intestinal
UCM. Madrid. 2Departamento de Microbiología y Bioquímica con las enfermedades autoinmunes seleccionadas, a través del
de Productos Lácteos de Asturias. CSIC. estudio comparativo de la composición microbiana mediante
secuenciación del ARNr 16S de muestras de heces y/o enjua-
Introducción gues bucales, en pacientes vs individuos sanos. En el caso de
La microbiota humana, entendida como el conjunto la AR se incluyeron estudios donde se comparaba diferentes
de poblaciones de microorganismos que cohabitan nuestro tipos de artritis. Los estudios descartados para la revisión
organismo, tiene una importante capacidad metabólica e fueron aquellos llevados a cabo en modelos animales, aquellos
influencia nuestra fisiología de forma crucial. Numerosas que no utilizaban secuenciación del ARNr 16S, y aquellos
investigaciones han estudiado asociaciones entre alteraciones que no cumplían con los criterios de diagnóstico de estas
en la composición de la microbiota humana y ciertas enfer- enfermedades (Fig. 3).
medades, entre las que se incluyen enfermedades autoin-
munes como el lupus eritematoso sistémico, síndrome de Resultados y conclusiones
Sjögren, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn o artritis Se ha revisado la evidencia científica que ha descrito aso-
reumatoide, entre otras. ciaciones entre la microbiota humana, intestinal y/o oral,
y algunas enfermedades autoinmunes. La evidencia cientí-
Metodología fica disponible ha demostrado la existencia de asociaciones
Se ha realizado una revisión bibliográfica en los portales entre dichas enfermedades y alteraciones en la representa-
científicos Pubmed, Scopus, Web of Sciences y Google aca- ción de algunos grupos de bacterias comensales, entre los

PubMed, Web of Sciences, Google académico

Nº= 62 estudios
• Systemic Lupus Erythematosus AND microbiota Nº= 15 estudios
• Sjögren’s Syndrome AND microbiota Nº= 14 estudios
• Multiple Sclerosis AND microbiota Nº= 11 estudios
• Chrohn’s Disease AND microbiota Nº= 12 estudios
• Arthritis AND microbiota Nº= 10 estudios

Estudios realizados en animales, datos no

significativos, método de identificación distinta a la
secuenciación del ARNr 16S

Estudios seleccionados
• Systemic Lupus Erythematosus AND microbiota Nº= 6 estudios
• Sjögren’s Syndrome AND microbiota Nº= 7 estudios
• Multiple Sclerosis AND microbiota Nº= 5 estudios
• Chrohn’s Disease AND microbiota Nº= 3 estudios
• Arthritis AND microbiota Nº= 3 estudios

Figura 3 (TFM-7). Esquema de los criterios de búsqueda y selección de trabajos utilizados en la presente revisión.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 43

que se incluye la infrarrepresentación de varios asociados 12. Diederen K, Li JV, Donachie GE, de Meij TG, de Waart DR, Hakvoort
con la modulación del sistema inmune y el mantenimiento TBM, et al. Exclusive enteral nutrition mediates gut microbial and met-
abolic changes that are associated with remission in children with Crohn’s
de una homeostasis saludable, así como con el aumento disease. Sci Rep. 2020; 10: 1-17.
de grupos de microrganismos con potencial patogénico y 13. Drago L, Zuccotti GV, Romanò CL, Goswami K, Villafañe JH, Mattina
que han sido asociados a diferentes patologías. La menor R, et al. Oral-gut microbiota and arthritis: Is there an evidence-based axis?
representación de Akkermansia y Prevotella podrían ser dia- J Clin Med. 2019; 8: 1753.
nas en la microbiota intestinal para el manejo terapéutico 14. Eriksson K, Fei G, Lundmark A, Benchimol D, Lee L, Hu YOO, et
al. Periodontal health and oral microbiota in patients with rheumatoid
y preventivo de los trastornos de estos pacientes. Por esos arthritis. J Clin Med. 2019; 8: 630.
motivos, se postulado que la modulación de la microbiota 15. Floyd JL, Grant MB. The gut-eye axis: Lessons learned from murine
intestinal, ya sea por medio de la dieta, trasplante fecal o models. Ophthalmol Therapy, 2020; 9: 499-513.
por el consumo de microorganismos comensales potencial- 16. Hasic Telalovic J, Music A. Using data science for medical decision-making
mente beneficiosos incluyendo algunos con carácter probió- case: Role of gut microbiome in multiple sclerosis. BMC. 2020; 20: 1-11.
tico, podrían ser herramientas útiles para el manejo de las 17. Hevia A, Milani C, López P, Cuervo A, Arboleya S, Duranti S, et al.
Intestinal dysbiosis associated with systemic lupus erythematosus. MBio.
enfermedades autoinmunes consideradas en este trabajo. Es 2014; 5: 1-10.
necesario llevar a cabo investigaciones dirigidas a identificar 18. Khan MF, Wang H. Environmental exposures and autoimmune diseases:
los mecanismos moleculares a través de los cuales elementos Contribution of gut microbiome. Front Immunol. 2020; 10: 1-11.
de la microbiota podrían contribuir a las manifestaciones/ 19. Li K, Wei S, Hu L, Yin X, Mai Y, Jiang C, et al. Protection of fecal micro-
tratamiento de dichas enfermedades, así como el desarrollo biota transplantation in a mouse model of multiple sclerosis. Mediators
Inflamm. 2020; 2020: 2058272.
de estudios in vivo y de intervención adecuados que permitan
20. Liu Y, Alookaran JJ, Rhoads JM. Probiotics in autoimmune and inflam-
evaluar estrategias basadas en la microbiota como posibles matory disorders. Nutrients. 2018; 10: 1537.
nuevas opciones preventivas, terapéuticas o adyuvantes para
el manejo de dichos trastornos.

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6. Chiang HI, Li JR, Liu CC, Liu PY, Chen HH, Chen YM, et al. An Asso- nal como por sus compuestos bioactivos producidos durante
ciation of gut microbiota with different phenotypes in Chinese patients
with rheumatoid arthritis. J Clin Med. 2019;8(11): 1770. el proceso de fermentación. Existe evidencia que relaciona
7. Huang ZY, Cheen J, Li BL, Zheng X, Chou CH, Zheng X, et al. Fecal
el consumo de leches fermentadas con aspectos de la salud
microbiota transplantation rom metabolically compromised human cardiovascular, sin embargo, la mayoría de estudios clínicos
donors accelerates osteoarthritis in mice. Ann Rheum Dis. 2020; 79: están dirigidos a la prevención y tratamiento de algunos
646-56.
trastornos gastrointestinales como la intolerancia a la lac-
8. Chu F, Shi M, Lang Y, Shen D, Jin T, Zhu J, Cui L. Gut microbiota tosa o la diarrea infecciosa. Así mismo, muchos productos
in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis:
current applications and future perspectives. Mediatrors Inflamm. 2018; contienen microorganismos vivos considerados probióticos
2018: 8168717. que contribuyen a mejorar tanto la salud intestinal como el
9. Cignarella F, Cantoni C, Ghezz, L, Salter A, Dorsett Y Chen L, et al. estado inmunológico. Las leches fermentadas pueden tener
Intermittent fasting confers protection in CNS autoimmunity by altering un impacto en nuestra microbiota y contribuir a modificar
the gut microbiota. Cell Metab. 2019; 27: 1222-35.
nuestra salud. La caracterización microbiológica de estos
10. De Luca F, Shoenfeld Y. The microbiome in autoimmune diseases. Clin
Exp Immunol. 2019; 195: 74-85. productos es importante para poder adjudicar sus efectos
11. De Paiva CS, Jones DB, Stern ME, Bian F, Moore QL, Corbiere S, et beneficiosos a los probióticos que contienen. Actualmente,
al. Altered mucosal microbiome diversity and disease severity in Sjögren el gran reto es garantizar que dichos productos demuestren,
syndrome. Sci Rep. 2016; 6: 1-11. mediante ensayos clínicos, sus beneficios para la salud.

44 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos
Objetivo 13. Walstra P. Ciencia de la leche y tecnología de los productos lácteos. 1ª ed.
Acribia; 2001.
Describir las propiedades saludables de las leches fer- 14. Yang Y, He M, Hu G, Wei J, Pages P, Yang X, et al. Effect of a fermented
mentadas, así como su composición microbiológica, valor milk containing Bifidobacterium lactis DN-173010 on Chinese consti-
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tación. La anorexia nerviosa
Conclusiones
Las leches fermentadas pueden contener en su compo- Alumna: María Pilar Azcona Martínez1
sición probióticos con evidencia en el manejo de padeci- Tutor: Mónica De la Fuente Rey2
mientos gastrointestinales, y tienen un futuro promisorio
en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardio- 1Psicóloga Gerontóloga. Residencia Las Anclanas. Cantabria.
metabólicas. 2Facultad de Biología. Universidad Complutense. Madrid.

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2nd ed. New Central Book Agency; 2008. lidad, el tratamiento convencional de la AN restrictiva ha
4. Boge T, Rémigy M, Vaudaine S, Tanguy J, Bourdet-Sicard R, van der consistido en la rehabilitación nutricional y en terapia psico-
Werf S. A probiotic fermented dairy drink improves antibody response to lógica y psiquiátrica, sin embargo, recientes investigaciones
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y en la diversidad de la microbiota e incluso la presencia
sumption of a milk fermented by the probiotic strain Bifidobacterium de sobrecrecimiento o disbiosis en estos pacientes. Estas
animalis DN-173 010 on colonic transit times in healthy humans. Biosci diferencias observadas en la microbiota y en los productos
Microflora. 2001; 20: 43-8. obtenidos de ella, afectan a los sistemas homeostáticos del
6. del Campo R, Bravo D, Cantón R, Ruiz-Garbajosa P, García-Albiach R,
Montesi Libois A, et al. Scarce evidence of yogurt lactic acid bacteria in
intestino, esto es, el sistema inmunitario de esta mucosa, el
human feces 41 after daily yogurt consumption by healthy volunteers. sistema endocrino y el sistema nervioso entérico. Toda esta
Appl Environ Microbiol. 2005; 71: 547-9. alteración de la homeostasis intestinal envía información al
7. Cats A, Kuipers E, Bosschaert M, Pot R, Vandenbroucke-Grauls C, Kuster, cerebro a través de eje microbiota-intestino-cerebro modi-
J. Effect of frequent consumption of a Lactobacillus casei-containing milk
drink in Helicobacter pylori-colonized subjects. Aliment Pharmacol Ther.
ficando su normal funcionamiento. De la misma forma las
2003; 17: 429-35. alteraciones en el sistema nervioso fruto del estrés crónico,
8. Chen S, Ou Y, Zhao L, Li Y, Qiao Z, Hao Y, et al. Differential effects of la inanición y el patrón mental típico de estos pacientes
Lactobacillus casei strain shirota on patients with constipation regarding llega al intestino alterando nuevamente su homeostasis y la
stool consistency in China. J Neurogastroenterol Motil. 2019; 25: 148-58.
microbiota. Es por esto que el conocimiento de la micro-
9. Cobo-Sanz J, Mateos J, Muñoz-Conejo A. Efecto de Lactobacillus casei
sobre la incidencia de procesos infecciosos en niños/as. Nutr Hospital. biota característica de estos pacientes y la comprensión de
2006; 21: 547-51. sus mecanismos de acción sobre los sistemas homeostáticos
10. Tormo Carnicer R, Infante Piña D, Roselló Mayans E, Bartolomé nos permitiría la utilización de nuevas herramientas en el
Comas R. Efecto de la ingesta de leche fermentada con Lactobacillus manejo de la enfermedad y en el control de sus terribles
casei DN-114 001 sobre la flora intestinal. An Pediatr. 2006; 65: 448-53.
11. Turan I, Dedeli O, Bor S, Ilter T. Effects of a kefir supplement on symp-
consecuencias. En esta línea dado que se ha demostrado la
toms, colonic transit, and bowel satisfaction score in patients with chronic capacidad inmunomoduladora de determinadas especies de
constipation: A pilot study. Turk J Gastroenterol. 2014; 25: 650-6. bacterias intestinales será necesario la realización de estudios
12. Waitzberg D, Quilici F, Michzputen S, Friche M. The effect of probiotic con la administración de determinados probióticos como
fermented milk that includes Bifidobacterium lactis CNCM I-2494 on
the reduction of gastrointestinal discomfort and symptoms in adults: a adyuvante en los tratamientos actuales de esta patología
narrative review. Nutr Hospital. 2015; 32: 501- 9. (Fig. 4).

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 45

 Eje HPA

Hipercortisolemia
↓ Dopamina
↑ Serotonina
Hábitos Sistema
de vida endocrino
↑ Grelina
Inanición crónica ↓ Leptina
Provocación vómito Péptidos
Uso excesivo de anorexigénicos
laxantes Anticuerpos
Ejercicio excesivo Anorexia de pépticos
nerviosa CLpB

Microbiota Sistema
intestinal inmunológico

Disbioosis, SIBO,
↑ LPS, ↑ CLpB, Citoquinas
Aumento de la proinflamatorias
permeabilidad
Figura 4 (TFM-9). La anorexia
AGCC
Estreñimiento nerviosa y su relación con la
microbiota intestinal y los sistemas
homeostáticos, el nervioso, el
endocrino y el inmunológico.

Bibliografía 10. Hiippala K, Jouhten H, Ronkainen A, Hartikainen A, Kainulainen V,

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3. Carr J, Kleiman SC, Bulik CM, Bulik-Sullivan EC, Carroll IM. Can
13. Kleiman SC, Watson HJ, Bulik-Sullivan EC, Huh EY, Tarantino LM,
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Bulik CM, et al. The intestinal microbiota in acute anorexia nervosa and
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46 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos
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Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Resúmenes de los TFM del Máster SEMiPyP-UEM, 2019-2020 47

 ANALES DE Ponencia
Microbiota III Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Microbiota y probióticos:
¿Dónde estamos y hacia dónde vamos?
Guillermo Álvarez Calatayud1, Luz Taboada Castro2
1Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
2Servicio de Pediatría. Hospital San Rafael. Madrid.
Correspondencia: G. Álvarez Calatayud (galvarezcalatayud@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):48-51

Microbiota y microbioma Los seres humanos tenemos el mismo número de bacterias

El conocimiento sobre las comunidades microbianas que que células propias en nuestro organismo, apareciendo en
conviven en simbiosis o apoyo mutuo con el ser humano ha todas las partes de nuestro cuerpo, lo que representa, apro-
tenido hasta ahora muy poco impacto en la medicina. Sola- ximadamente, un kilo de nuestro peso corporal. Es lo que
mente hemos prestado atención a los microorganismos que llamamos microbiota autóctona y que está constituida por
causan enfermedades, mientras que todos los demás coha- el conjunto de microorganismos que colonizan, sobre todo,
bitantes del cuerpo humano se quedaron colectivamente en la piel y aquellas cavidades del organismo que se comuni-
un limbo donde han permanecido ignorados ante la preo- can con el exterior, que son, fundamentalmente, la vagina
cupación por los microbios que podían ser perjudiciales. La y el aparato digestivo. La mayor proporción de bacterias se
lucha contra las enfermedades infecciosas fue, sin duda, el localiza en el intestino grueso (en el colon), donde el número
gran avance de la medicina del siglo XX y, hasta hace pocos de bacterias es muy elevado, unos 100 billones. La relación
años, la microbiota intestinal era poco más que un reservorio es habitualmente mutualista, ya que los microorganismos
de gérmenes que potencialmente podrían provocar enferme- nos proporcionan una serie de ventajas que van desde la
dades cuando la barrera del intestino no lograba mantenerlos protección frente a la invasión por microbios patógenos y el
confinados. desarrollo del sistema defensivo inmunitario a la colaboración
En contraste con esto, Louis Pasteur, un promotor prin- en la digestión de componentes de la dieta y la provisión de
cipal de la teoría de los gérmenes como vectores de enferme- vitaminas y otros nutrientes esenciales. El microbioma sería el
dad, escribió en 1885 que los animales no podrían sobrevi- conjunto de los genomas de los microorganismos que forman
vir si se les privara completamente de los “microorganismos parte de nuestra microbiota, aunque existe una tendencia a
comunes”, reflexión también apoyada por nuestro Ramón utilizar ambos términos indistintamente. Las funciones que
y Cajal. Los experimentos con animales libres de gérmenes, ejerce la microbiota son esenciales para nuestra vida, razón
desarrollados durante los años cincuenta y sesenta del siglo por la cual, paradójicamente, nos han pasado desapercibidas
pasado, demostraron que la colonización microbiana en los y, por ello, de manera poética, denominamos ecosistema o
animales es imprescindible para un crecimiento y desarro- superorganismo al conjunto de los actores de esta relación
llo armónicos. Estas observaciones, ignoradas por la ciencia mutualista y pangenoma al conjunto de genes que tenemos
durante décadas, han cambiado radicalmente en los últimos en común.
años con la caracterización del microbioma humano, secuela Cada individuo posee una comunidad microbiana pecu-
científica de la publicación de los primeros borradores del liar que depende de su genotipo y de la exposición temprana
genoma humano los días 15 y 16 de febrero de 2001 en las a los microorganismos de su entorno, pero también de la
prestigiosas revistas Nature y Science y que supuso un hito dieta y los cambios de estilo de vida, la terapia frente a las
en la historia de la biomedicina. infecciones y otras enfermedades. Esto implica que la colo-

48 G. Álvarez Calatayud, L. Taboada Castro Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

nización desde el nacimiento será diferente dependiendo Tabla 1. Principales implicaciones futuras del microbioma
de factores como el tipo de parto, del modelo de lactancia, en el ámbito de la Medicina Personalizada de Precisión
el entorno rural o urbano en que crecemos, el nacer en un (Adaptado de Kashyap y cols., 2017).
país en vías de desarrollo o desarrollado, el uso de antibióti-
Principales implicaciones futuras
cos, especialmente los utilizados para combatir infecciones
durante el parto y en la primera infancia, etc. Un inadecuado Búsqueda de biomarcadores de riesgo, diagnóstico o
desarrollo de nuestra microbiota digestiva durante los prime- progresión de enfermedad
ros meses de vida por el aumento del número de cesáreas o Instauración de estrategias de estratificación que
el abandono prematuro de la lactancia materna o, ya en la permitan clasificar a los pacientes en función del riesgo de
edad adulta, por el abuso de antibióticos, una dieta inade- evolución o agravamiento del problema de salud
cuada o el proceso del envejecimiento, nos puede llevar a un Diseño de planes terapéuticos personalizados basados en
estado de disbiosis con una alteración de la microbiota tanto la microbiota del paciente
cualitativa (especies distintas a las habituales) como cuantita- Desarrollo de nuevos tratamientos basados en estrategias
tiva (menor concentración de sus bacterias beneficiosas). La de modulación o modificación del microbioma:
consecuencia será la disminución de sus efectos saludables • Nutrición personalizada
y, con frecuencia, la aparición de enfermedades como, por • Probióticos
ejemplo, las diarreas. De igual modo, las alteraciones de la • Prebióticos
• Trasplante de microbiotas
microbiota vaginal originan enfermedades infecciosas y pue-
den predisponer para la infección por el virus del papiloma
entre otros.

Importancia de la microbiota en el binomio no sabemos si la disbiosis es la causa o la consecuencia de

salud/enfermedad. Concepto de disbiosis la enfermedad.
Por lo comentado anteriormente, podemos entender
que denominamos estado de eubiosis cuando la microbiota El microbioma como diagnóstico y tratamiento
intestinal, teóricamente “normal” y “equilibrada”, cumple La mayor rapidez en la secuenciación del genoma
presumiblemente todos los requisitos para que nos podamos humano y el abaratamiento de sus costes ha permitido el
beneficiar de sus efectos sobre la salud a nivel metabólico, desarrollo de nuevos métodos de caracterización biológica
inmunitario, neuronal y de barrera protectora, propios de de las enfermedades, lo que ha dado un gran impulso a la
un individuo sano. Por el contrario, llamamos disbiosis al Medicina de Precisión y su traslación a la práctica clínica.
desequilibrio en la composición bacteriana de un nicho eco- Seguramente sea la Oncología la especialidad que más se haya
lógico en comparación con el patrón considerado teórica- beneficiado de este tipo de medicina, aunque la integración
mente “normal” y “equilibrado”, con desaparición transitoria de las tecnologías “ómicas” nos va a permitir su aplicación
o definitiva de alguno de los efectos beneficiosos para la salud. en cualquier disciplina. El estudio de la microbiota también
En la disbiosis, la microbiota tiende a disminuir en diver- está aprovechando las aportaciones de las tecnologías ómicas,
sidad, aunque no necesariamente en cantidad de microorga- ofreciendo nuevas esperanzas en la prevención y el manejo de
nismos. La gravedad de este desequilibrio de la microbiota diversas enfermedades y, seguramente, sea uno de los pilares
varía en función de la pérdida del alcance de la homeostasis en los que se apoye la Medicina Personalizada de Precisión.
intestinal. También dependerá de la causa que provoque la Las principales implicaciones futuras del microbioma en este
disbiosis, de la duración de esa alteración y del estado inmu- ámbito se resumen en la tabla 1, que está adaptada del artí-
nitario del huésped. Existen numerosas patologías que se han culo de Kashyap y cols., en 2017.
asociado a cambios en la microbiota intestinal, generalmente Como acabamos de ver en el apartado anterior, segu-
digestivas, como diferentes tipos de diarrea, la enfermedad ramente será toda una revolución el poder contar con una
inflamatoria intestinal, los trastornos funcionales digesti- técnica diagnóstica sencilla que se determine en las heces,
vos o la colitis pseudomembranosa. También se ha involu- en la orina o con una mínima extracción de sangre y pueda
crado su alteración con enfermedades alérgicas, infecciosas o servirnos para predecir o identificar si vamos a padecer una
metabólicas, como la obesidad. En una reciente y excelente enfermedad, que nos valga como marcador pronóstico para
revisión se han relacionado las disbiosis microbianas con ver cómo está evolucionando, para saber si el tratamiento
más de un centenar de enfermedades. Sin embargo, esta que nos ha puesto el médico es efectivo, o bien cuál puede
asociación no implica necesariamente causalidad, pudiendo ser el mejor tratamiento a aplicar tras conocer nuestro micro-
ser estos hallazgos consecuencia de la propia enfermedad, y bioma. Ya hay algunos ejemplos de estrategias para intervenir
muchos de los trastornos de la microbiota hallados en estas en la estructura y la funcionalidad del microbioma, como
enfermedades pueden ser propios de ellas. En definitiva, describimos a continuación:

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Microbiota y probióticos: ¿Dónde estamos y hacia dónde vamos? 49

• Haberman Y y cols. han observado que en la enferme- los patrones normales de microbiota no se puede aconsejar
dad de Crohn, la microbiota ileal de los pacientes que cómo mejorarla”. En el mismo sentido se dirige la opinión de
tienen un aumento de proteobacterias y una reducción Martin J. Blaser, director de Human Microbiome Program,
de firmicutes evolucionan peor, por lo que podría ser un que refiere con ironía que: “Obtienes tal cantidad de datos
biomarcador de riesgo. que básicamente no pueden ser interpretados. Seguramente
• Se ha propuesto también a la microbiota como biomarca- harás feliz a gente que con tu dinero te los interpreten”.
dor diagnóstico de la enfermedad celíaca en las personas En conclusión, hay que recordar que, de momento, no
genéticamente predispuestas al observar una inversión del existen instrumentos validados para el uso rutinario del estu-
ratio Lactobacillus-Bifidobacterium/Bacteroides-E. coli que dio de la microbiota fecal en clínica. La cuantificación de
provocaría una disbiosis que podría estar relacionada con especies aisladas, hoy por hoy, solamente tiene aplicabilidad
la presentación de la enfermedad. clínica cuando se identifican patógenos que pueden provocar
• Se ha descrito que aquellas personas con sobrepeso res- alguna enfermedad y estos se pueden aislar por métodos
ponden mejor a una intervención dietética si poseen una tradicionales.
microbiota rica en Akkermansia muciniphila y Prevotella
y una microbiota intestinal con una mayor diversidad. Una mirada al futuro
• Por último, también se ha empezado a emplear para valo- Las enfermedades han cambiado radicalmente en los
rar respuestas al tratamiento, sobre todo en pacientes últimos años, de modo que las infecciones ya no son la pri-
oncológicos con cáncer de colon y melanoma. mera fuente de preocupación para el médico. Ahora tenemos
Sin embargo, al secuenciar y analizar el microbioma pode- que entender la causa de la irrupción de muchas patolo-
mos encontrarnos una serie de limitaciones: gías de índole autoinmune o de disregulación del sistema
1. Contaminaciones que al analizar el microbioma han pro- inmunitario que no sabemos controlar. Es fácil predecir que
vocado errores de bulto como la creencia (no confirmada) los conocimientos sobre la composición y funciones de las
de la existencia de bacterias beneficiosas en la placenta o comunidades de nuestros propios microbios humanos que
el SNC. forman todo un ecosistema van a ser el primer gran avance
2. Como analizamos ADN (Metagenómica), ARN (Trans- de la medicina del siglo XXI. Tras décadas de investigación
criptómica), proteínas (Proteómica) y metabolitos (Meta- básica y clínica, en la actualidad gozamos de información
bolómica), muchas veces no sabemos qué es lo que encon- clara y precisa sobre la microbiota y las diversas estrategias
tramos y qué función tienen: DNA de microorganismos para su modulación: probióticos, prebióticos, trasplante fecal
muertos, ácidos nucleoicos aislados, genes, etc. y microbiotas sintéticas.
3. Por último, disponemos de gran cantidad de datos para Los numerosos proyectos de investigación que han apare-
unos programas bioinformáticos que deben realizar análi- cido en los últimos años dedicados a ampliar el conocimiento
sis muy complejos y especializados, y realmente ¿sabemos de la microbiota autóctona y las investigaciones en animales
que queremos analizar? de experimentación y en humanos abren la puerta a futuras
Por ese motivo, hoy en día deberíamos huir de las empre- aplicaciones con la suplementación de estos organismos y
sas que nos quieren secuenciar el microbioma como método nutrientes. Así, hay estudios que apoyarían su utilización
diagnóstico y reservarlo para fines de investigación. Además en problemas nutricionales (obesidad, malnutrición), enfer-
de excesivamente caros, carecen de utilidad clínica por el medades neurológicas y alteraciones del comportamiento
momento. Expertos en el tema como Francisco Guarner, (autismo, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad),
director del Área de Digestivo del Hospital Vall d’Hebron en la enfermedad periodontal y la eventual prevención en
y miembro del Consorcio Internacional del Microbioma varios tipos de cáncer. Por último, se está avanzando en las
Humano, afirma que “no hay datos suficientes sobre los repercusiones que la alteración de la microbiota puede tener
patrones de normalidad de la microbiota para poder dar reco- en la aparición de enfermedades cardiovasculares, arterioes-
mendaciones o tomar decisiones relacionadas con la salud clerosis, diabetes, hipercolesterolemia, síndrome metabólico,
a partir de estos análisis del microbioma. Cuando analizas osteoporosis, etc.
la microbiota dominante de una persona encuentras entre En resumen, es probable que el microbioma humano
200 y 300 especies distintas de bacterias, muchas de ellas revolucione la medicina del siglo XXI, y en muchas de las
propias de ese individuo, no comunes a otros; pero si miras enfermedades en las que hoy desconocemos su causa poda-
un poco más a fondo, en la microbiota no dominante, puedes mos hallar que la microbiota pueda jugar un rol importante.
encontrar entre 1.000 y 1.200 bacterias distintas, así que el Aun así, hay que ser cautos y es probable que muchas enfer-
hecho de que te analicen 10, 20 o 30 grupos de bacterias, que medades que siguen preocupando a la población por su difícil
es lo que hacen los análisis comerciales existentes, no tiene abordaje terapéutico y mal pronóstico en la actualidad sigan
ninguna utilidad, no permite hacer ningún diagnóstico ni sin respuesta. No creemos que los avances en el microbioma
ofrecer consejo médico con garantías. Si aún no conocemos puedan curar una enfermedad como la artritis reumatoide,

50 G. Álvarez Calatayud, L. Taboada Castro Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

por ejemplo. Sin embargo, seguramente la modulación de la 5. Haberman Y, Tickle TL, Dexheimer PJ, Kim MO, Tang D, Karns R, et
microbiota, aunque no haga desaparecer las enfermedades, al. Pediatric Crohn disease patients exhibit specific ileal transcriptome
and microbiome signatures. J Clin Invest. 2014;124: 8.
sí mitigue muchos de los síntomas y, en general, mejore la
6. Hov JER. Personalised medicine targeting the gut microbiota? Tidsskr
salud y la calidad de vida de los pacientes. Nor Legeforen. 2015; 135: 624-5.
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Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Microbiota y probióticos: ¿Dónde estamos y hacia dónde vamos? 51

 ANALES DE Ponencia
Microbiota III Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Efectos de la exposición a antibióticos

en la microbiota intestinal
Claudia Ferreira
CF Medical Solutions. Marnes la Coquette, France.
Correspondencia: clau24ian@[Link]

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):52-55

Vivimos en un mundo microbiano. Antes del nacimiento, ninguno de estos antibióticos es selectivo para los patógenos
los humanos estamos constituidos por nuestras propias célu- y su administración conduce a la destrucción colateral de
las somáticas, pero durante los primeros años de vida nuestros las poblaciones bacterianas comensales que constituyen la
cuerpos, incluida la superficie de la piel, la cavidad bucal microbiota. Estudios han demostrado que los antibióticos
y el intestino, están colonizados por una enorme variedad pueden perturbar la microbiota intestinal, contribuyendo así
de bacterias, hongos y virus, que forman una comunidad al desarrollo de resistencia a los antibióticos(3).
colectivamente conocida como el microbioma humano. A causa de la sobreexposición de los humanos a estos
Nuestro microbioma contiene 10 veces más células que el agentes, los antibióticos pueden volverse ineficaces para
resto de nuestro cuerpo. En término de comunidades bacte- luchar contra infecciones bacterianas cuando las bacterias
rianas, nuestro organismo contiene el 37% de las mismas con desarrollan resistencia a estos mismos.
10.000 millones de bacterias solo en el colon(1). El genoma La resistencia a los antibióticos ocurre cuando las bacterias
de nuestro microbioma intestinal contiene 100 veces más se modifican en respuesta al uso de estos medicamentos.
genes que el genoma humano. Las bacterias, no los humanos ni los animales, se vuelven
La microbiota intestinal proporciona una variedad resistentes a los antibióticos. Estas bacterias pueden infectar
inconmensurable de beneficios al huésped sano, incluida a humanos y animales, y las infecciones que causan son más
la habilidad de luchar contra la colonización de patógenos difíciles de tratar que las causadas por bacterias no resistentes.
agresivos. Las perturbaciones de la microbiota intestinal o Aunque los antibióticos no son la única causa de resisten-
disbiosis pueden afectar negativamente el estado de salud cia a antibióticos; cabe mencionar que se han identificado
de un individuo y prevenir la protección contra la colo- otras causas, como los alimentos, los viajes, el consumo de
nización. La administración de antibióticos puede causar carne de animales que recibieron antibióticos y el estilo de
disbiosis, contribuyendo a la pérdida de la resistencia a la vida urbano(4). Ya en 1956, Miller demostró que la dosis
colonización, seguida de un incremento del resistoma en la de Salmonella entericaserovar Typhimurium requerida para
microbiota intestinal. causar infección se multiplica por 100.000 en ratones que
En 1928, el descubrimiento de la penicilina por Alexan- recibieron antibióticos comparados con el grupo control(5).
der Fleming representó un evento histórico en la historia de Es alarmante confirmar que el consumo de antibióticos
la medicina, permitiendo así salvar millones de vidas(2). Las por 1.000 personas aumentó globalmente un 36% en la
penicilinas, las sulfonamidas, los macrólidos, los aminoglucó- década pasada(6). En 2015 se estimó que los patógenos resis-
sidos, las quinolonas, las cefalosporinas y los carbapenémicos tentes a antibióticos causaron más de 50.000 muertes por
son utilizados para atacar patógenos que causan infeccio- año en Europa y Estados Unidos.
nes potencialmente letales, resultando en una significativa Un estudio comparando el uso de antibióticos en ocho
reducción de la morbilidad y la mortalidad. Sin embargo, países de América Latina confirmó que Argentina es el princi-

52 C. Ferreira Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

pal consumidor de antibióticos, especialmente de penicilina, la diarrea asociada al uso de antibióticos puede traducirse por
seguido por Venezuela y Perú(7). un aumento de la cadena corta de ácidos grasos, incremento
Estudios importantes han demostrado que antes de la de osmosis luminal, lo que lleva a atravesar la microbiota,
exposición antibiótica, más del 90% de las bacterias iden- produciendo una inflamación intestinal importante que causa
tificadas en la mucosa intestinal pertenecen a la familia de la diarrea asociada a antibioticos(12).
Bacteroidetes y Firmicutes(8). Sin embargo, después de la El Clostridium difficile es una infección asociada a una
exposición a esta clase de medicamento se observa una reduc- exposición precedente a antibióticos, con una presentación
ción de especies protectoras, por ejemplo de ciertas especies clínica que va de una diarrea moderada a una potencial y
de Bifidobacterium, lo que promueve la colonización de pató- a veces fatal colitis pseudomembranosa, hasta a un colon
genos oportunistas como el Clostridium difficile9. megatóxico(13).
Los efectos de la exposición antibiótica son significativos. Los antibióticos desestabilizan la microbiota intestinal
Un estudio reciente evaluó el número de especies bacterianas eliminando una cantidad importante de bacterias benéficas,
antes y después de la exposición antibiótica. Antes de la expo- dejando lugar a la proliferación de C. difficile, que es natural-
sición fueron detectadas 2.171 especies; sin embargo, tras la mente resistente a la mayor parte de antibióticos. Los hospita-
exposición solo 427 especies continuaban presentes(10). Gracias les son una fuente importante de difusión de C. difficile, cau-
a esta demostración, podemos concluir que los antibióticos sando así infecciones nosocomiales. Por ejemplo, el C. difficile
alteran la homeostasis epitelial en el intestino, aumentando la causa más de 14.000 muertes por año en Estados Unidos(14).
susceptibilidad a desarrollar patógenos oportunistas(11). En niños, la exposición temprana a antibióticos puede
Imposible no mencionar aquí la diarrea causada por la inducir a desórdenes metabólicos y una predisposición a la
exposición a antibióticos, que se define como una diarrea obesidad. Un estudio demostró que la exposición a antibió-
que ocurre durante o después de un tratamiento a base de ticos durante los primeros seis meses de vida está asociada
antibióticos con exclusión de otras etiologías. con un aumento de la masa corporal en niños de entre 10
La diarrea asociada a los antibióticos es más frecuente a 38 meses(15).
con el uso de penicilinas con o sin clavulanato, clindami- El CDC Americano publicó un interesante artículo sobre
cina, cefalosporinas, incluyendo cualquier antibiótico contra la disposición geográfica de la prescripción de antibióticos y
anaerobios, administrados por vía oral o intravenosa. La dia- la obesidad en diferentes Estados; como puede observarse
rrea asociada a los antibióticos aparece generalmente entre en las figuras 1A y 1B, ambos mapas pueden superponerse,
el segundo y el octavo día, con una presentación de hasta 2 indicando así que en los Estados donde los antibióticos son
meses postexposición en algunos casos. La consecuencia de prescritos de manera exponencial, hay más personas obesas(16).

Prescripción de antibióticos por cada 1.000 habitantes, 2010

500-699 700-899 900-1.099 1.100-1.299

Fuente: CDC Figura 1A. Exposición a

antibióticos y obesidad.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Efectos de la exposición a antibióticos en la microbiota intestinal 53

 Tasa de obesidad por estados, 2010
20%-23,5% 23,5%-27% 27%-30,5% 30,5%-34%

Fuente: CDC Figura 1B. Exposición a

antibióticos y obesidad.

Un asunto importante de reseñar es el consumo masivo de Algunas proyecciones indican que la resistencia a antibióticos
animales, como pescados y mariscos, carne bovina y aves, y la va a causar más de 10 millones de muertes a nivel mundial
resistencia a antibióticos, sobre todo en los países de ingresos en 2050.
bajos y medianos, que constituyen grandes reservorios de La humanidad todavía está a tiempo de evitar esta nueva
resistencia antibiótica debido al elevado uso de antibióticos pandemia.
para la profilaxis, la promoción del crecimiento y la metafi-
laxis en estos animales. Se estima que las economías emer- Bibliografía
gentes son los mayores consumidores de antimicrobianos 1. Zyga L. We are living in a bacterial world, and it’s impacting us more than
para el ganado. Se prevé que su utilización va a aumentar al previously thought. Disponible en: [Link]
[Link] [consultado el 20 de julio
99% en países como Brasil, Rusia, India, China y Sudáfrica 2019].
entre 2010 y 2030. Es importante mencionar que las aves de 2. Brown K. Penicilin man. Stroud, Gloucestershire: Sutton Pub.; 2004.
corral suelen recibir mayores cantidades de antibióticos que 3. Ianiro G,Tilg H, Gasbarrini A. Antibiotics as deep modulators of gut
otros animales de ganado, es por eso por lo que las mismas microbiota: between good and evil. Gut. 2016; 65: 1906-15.
serían también responsables de la transmisión al humano de 4. Baron SA, Diene SM, rolain JM. Human microbiomes and antibiotic
esta resistencia antibiótica. Los criaderos intensivos de peces resistance. Human Microb J. 2018; 10: 43-52.
a los que se administran cantidades importantes de antibió- 5. Miller CP, Bohnhoff M, Rifkind D. The effect of an antibiotic on the
ticos han sido y son una fuente importante de transmisión susceptibility of the mouse’s intestinal tract to Salmonella infection. Trans
Am Clin Climatol Assoc. 1957; 68: 51-8.
de resistencia antibiótica.
6. Van Boeckel TP, Gandra S, Ashok A, Caudron Q, Grenfell BR, Levin
Otra fuente importante de resistencia es la importante SA, et al. Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of
prevalencia de bacterias resistentes a antibióticos en el agua national pharmaceutical sales data. Lancet Infect Dis. 2014; 14: 742-50.
potable, desde los sistemas de tratamiento de aguas hasta los 7. Wirtz VJ, Dreser A, Gonzales R. Trends in antibiotic utilization in eight
sistemas de distribución(18). latin American countries, 1997-2007. Rev Panam Salud Publica. 2010;
27: 219-25.
La resistencia a los antibióticos está reconocida como un
8. Ianiro G, Tilg H, Gasbarrini A. Antibiotics as deep modulators of gut
problema de salud pública y económica extremadamente microbiota: between good and evil. Gut. 2016; 65: 1906-15.
importante según la declaración de la ONU en 2016, el 9. Korpela K, Salonen A, Virta LJ, Kekkonen RA, Foslund K, Bork P, et
G-20, el G-7 y la Organización Mundial de la Salud. Todas al. Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish
estas entidades han realizado una llamada de Alerta Mundial. pre-school children. Nat Commun. 2016; 7: 10410.

54 C. Ferreira Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

10. Panda S, El khader I, Casellas F, López Vivancos J, García Cors M, San- 15. Trasande L, Blustein J, Liu M, Corwin E, Cox LM, Blaser MJ. Infant
tiago A, et al. Short-term effect of antibiotics on human gut microbiota. antibiotic exposures and early-life body mass. Int J Obes. 2013; 37 :16-
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Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Efectos de la exposición a antibióticos en la microbiota intestinal 55

 ANALES DE Ponencia
Microbiota III Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Leches acidificadas, probióticos y su

beneficio en la salud del lactante
Rocío Vázquez-Cobela1, Alicia López-Rubio2, Rosaura Picáns3,
Alexandra Pérez-Ferreirós2, Rosaura Leis Trabazo4
1Investigadora posdoctoral en la Unidad de Nutrición y Metabolismo Pediátrico. Hospital Clínico Universitario de Santiago-USC.
GI Nutrición Pediátrica del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS-ISCIII). CiberObn. 2Técnico Superior de apoyo en
investigación en la Unidad de Nutrición y Metabolismo Pediátrico. Hospital Clínico Universitario de Santiago-USC. GI Nutrición
Pediátrica del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS-ISCIII). 3Médico Residente. Departamento de Pediatría. Hospital
Clínico Universitario de Santiago-USC. 4Profesora Titular de Pediatría-USC. Coordinadora de la Unidad de Gastroenterología,
Hepatología y Nutrición Pediátrica. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Área Asistencial de Pediatría. Xerencia de Xestión
Integrada de Santiago. GI Nutrición Pediátrica del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS-ISCIII). CiberObn.
Correspondencia: R. Leis ([Link]@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):56-60

Introducción leche proporcionaba un alto contenido de energía y era una

La lactosa es la principal fuente de carbohidratos de la bebida relativamente no contaminada(5,6).
leche humana, de las leches de otros mamíferos y de los La lactosa es un disacárido que, para su absorción en el
productos lácteos elaborados con estas leches en mayor o intestino, necesita ser hidrolizado en glucosa y galactosa. La
menor medida(1,2). Además, la lactosa está presente en una enzima lactasa se encuentra en el enterocito, con una mayor
gran cantidad de productos de consumo alimentario, así actividad en el ápex de la vellosidad y en el yeyuno(7,8) (Fig.
como en medicamentos, ya que se utiliza como conservante 1)(4). Esta enzima es codificada por el gen LCT, localizado
o aditivo(3,4). En los estudios realizados por Burguer J., en en la posición 21 del brazo largo del cromosoma 2 (2q21)(9).
la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz, analizaron La malabsorción de lactosa (ML) se produce cuando
el material genético de los huesos de guerreros caídos en existe un déficit de lactasa y no es posible hidrolizarla. La
combate en las orillas del río Tollense, alrededor del año presencia de síntomas derivada de esto se define como into-
1200 a.C., llegando a la conclusión de que la capacidad lerancia a la lactosa (IL). La lactosa no absorbida alcanza el
humana para digerir la lactosa después de la infancia se exten- colon, produciendo un aumento de la osmolaridad, dando
dió por Europa Central en solo unos pocos miles de años. lugar al paso de líquidos y electrolitos a la luz, y es fermen-
Esta conclusión se debe a que encontraron que solo uno de tada por la microbiota colónica, produciéndose ácidos grasos
cada ocho guerreros de la edad de Bronce, 120 generaciones de cadena corta y gases como CO2, H2, CH4(4,8-10). Como
atrás, tenían una variante genética que permitía hidrolizarla, consecuencia de todo ello aparecen síntomas como dolor y
a diferencia de la población actual que habita en la misma distensión abdominal, náuseas, diarrea, borborigmos y/o fla-
zona y que presenta un 90% de persistencia de lactasa. Esta tulencia(3,9,10). Astenia, cefalea, mialgias, entre otros, también
diferencia se explica por una fuerte selección natural, con- forman parte de las manifestaciones de la IL(11,12).
cluyendo que en cada generación los individuos con persis- El grado de deficiencia de lactasa no se correlaciona total-
tencia de lactasa tuvieron más hijos y estos a su vez tuvieron mente con la IL. La severidad de los síntomas va a depender,
mejores posibilidades de supervivencia y una probabilidad entre otros, de la dosis de lactosa y de la presencia de hiper-
de sobrevivir hasta la edad reproductiva de un 6% más que sensibilidad visceral(3). También se observa relación con la tasa
los individuos no persistentes. Destacan estos autores que la y velocidad de vaciamiento gástrico, la dilución del azúcar

56 R. Vázquez-Cobela y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 Lactasa persistente Lactasa NO persistente

Lactosa Lactosa

Yeyuno
Glucosa - Galactosa Lactosa

Íleon
Lactosa

Colon CO2 CO2

CH4 CH4 SCFA

Agua
H2 H2

No síntomas Dolor y distensión Diarrea

abdominal Figura 1. Fisiología de la
malabsorción de lactosa(3).

en las secreciones gástricas e intestinales, la tasa de contacto y el test de metano espirado (BCH4T) tras sobrecarga de
con la mucosa y la compensación colónica(13,14). lactosa(26,27). Además de la determinación de los polimorfis-
mos de nucleótido simple (SNP) situados próximos al gen
Etiología LCT que regulan su expresión, dando lugar a persistencia de
La ML es una reacción adversa a alimentos, no mediada lactasa (PL) y no persistencia de lactasa (NPL)(4).
por mecanismo inmunológico, en la que hay un déficit pri- BHT y BCH4T miden el hidrógeno y/o el CH4 en el
mario o secundario de lactasa(15). aire espirado, resultado de la fermentación colónica de los
La deficiencia de lactasa congénita debuta en el periodo hidratos de carbono. El incremento de estos gases post-sobre-
neonatal, de herencia autosómica recesiva y de muy poco carga de la ingesta de lactosa nos permite el diagnóstico de
frecuente(9,15-17). ML, mientras que la presencia de síntomas durante el test o
La prevalencia del déficit tardío de lactasa, hipolactasia en las 24-48 horas posteriores el diagnóstico de IL(11,26,28,29).
tipo adulto o no persistencia de lactasa es alta, variando según Aunque todavía se plantean varios interrogantes en relación
etnia y localización geográfica, y observándose un gradiente con esta prueba, los consensos europeos(27,30) y norteameri-
Norte-Sur(18). Del 5% al 15% en el norte de Europa Central canos(28) sugieren ayuno previo de 6-12 horas, sobrecarga
y países de América del Norte, al 40% en los países medi- con 1 g/kg peso no superior a 25 g, duración de 4 horas
terráneos y del 65% al 90% en África, Asia y América del (3 en Pediatría), intervalos de muestra de 30 minutos y un
Sur(2,13,15,19-21) (Fig. 2)(22). En ella, se produce una pérdida de incremento para el diagnóstico de 20 ppm en relación a
la actividad lactásica desde el nacimiento, variando la pre- la basal tras sobrecarga oral. Dado que la sensibilidad del
sentación de IL entre los 5-10 años de edad(12). BHT está limitada por la presencia de microbiota colónica
Por otra parte, el déficit secundario de lactasa, transitorio no productora de hidrógeno, se recomienda la medición
y reversible, en función de la resolución de la patología que de hidrógeno y metano(12,28,29,31,32) y como incremento para
lo produce, es debido a un daño en la mucosa del intestino diagnóstico > 10 ppm(28).
delgado, que condiciona la pérdida de la actividad enzimá- El genotipado de los SNP (LCT-13910C/T, LCT-
tica(15,23-25). 22018G/A) también es empleado para el diagnóstico(7,13).
Nuestros estudios han demostrado la presencia en el noroeste
Diagnóstico de España (Galicia) del SNP LCT 13910-C/T (Tabla 1)(33).
Se desarrollaron diversos test para el diagnóstico de la
ML como la valoración de la actividad lactásica mediante Tratamiento
biopsia intestinal (referencia), la determinación de glucemias El tratamiento en la ML se debe considerar exclusiva-
tras ingesta de lactosa, el test de hidrógeno espirado (BHT) mente en aquellos pacientes que asocien sintomatología.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Leches acidificadas, probióticos y su beneficio en la salud del lactante 57

 Figura 2. Prevalencia
mundial de intolerancia
a la lactosa(22).

Tabla 1. Polimorfismo genético(33). falta en la dieta podría poner en riesgo el aporte de estos
nutrientes, aumentando también el riesgo de morbilidades
Lactasa No lactasa como el deterioro de la densidad mineral ósea (osteoporosis
persistente persistente y fracturas óseas)(12,13,38-41). Por ello, se debe promocionar
LCT-13910 CT/TT CC en estos pacientes la ingesta de alimentos ricos en calcio,
así como establecer medidas para asegurar la más adecuada
LCT-22018 GA/AAA GG
ingesta láctea posible. Para ello debemos tener presente que
un porcentaje importante de IL toleran cantidades habituales
de consumo de lácteos y muy especialmente de derivados
lácteos como el yogur y el queso, pero además tenemos en
En el déficit secundario de lactasa se realizará una dieta el mercado la oferta de alimentos lácteos bajos o sin lac-
libre de lactosa hasta la recuperación de la actividad lactá- tosa. Además, la ingestión de leche junto a otros alimen-
sica(34). Es habitual que se toleren pequeñas cantidades de tos, especialmente aquellos con mayor contenido de grasa
lactosa, que podrían actuar como prebiótico, favoreciendo y/o mayor osmolaridad que ralentizan el vaciado gástrico
una microbiota más fisiológica y, por tanto, una más pronta y el fraccionamiento de la ingesta a lo largo del día, van a
recuperación intestinal(35,36). aumentar también la tolerancia. Asimismo, se dispone de
En la hipolactasia tipo adulto se debe iniciar una dieta terapia de reemplazo enzimático con lactasa exógena que
libre de lactosa hasta la remisión de los síntomas, general- puede emplearse de manera puntual añadiéndola en forma
mente 2-4 semanas(15,37), para proceder posteriormente a su líquida a la leche antes de su consumo o administrándose
reintroducción gradual, sin sobrepasar la dosis gatillo indi- en cápsulas o tabletas previo al consumo de productos ricos
vidual. Diversas publicaciones sugieren que los adolescentes en lactosa(34,37,41).
y adultos con déficit tardío de lactasa podrían tolerar hasta Los microorganismos presentes en los alimentos fer-
12 g de lactosa en una sola dosis (equivalente al contenido mentados pueden ser usados para la síntesis de extractos
de lactosa de una taza de leche)(12,15). enzimáticos, transformando las moléculas complejas en más
El manejo de IL podría llevarnos a reducir o incluso evi- simples, mejorando esto la digestibilidad y la calidad nutri-
tar el consumo de productos lácteos, pero debemos tener cional de estos alimentos fermentados(42). Durante el proceso
presente que estos son alimentos de la base de la pirámide de la fermentación la biodisponibilidad de nutrientes en el
alimentaria saludable y que se recomienda sean de consumo yogur, incluyendo vitamina B12, calcio y magnesio, entre
diario. Constituyen una importante fuente de calcio, potasio, otros, así como proteínas y péptidos, se puede ver aumen-
proteínas de alta calidad y vitaminas B y D, por lo que su tada, obteniéndose beneficios adicionales para la salud, por lo

58 R. Vázquez-Cobela y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

que puede ser un alimento idóneo para poblaciones a riesgo Debemos destacar la necesidad de más estudios a largo
de déficits nutricionales, como los niños y ancianos(43,44). plazo para determinar los efectos de los distintos pro y pre-
Las bacterias activas pueden actuar como un probiótico, bióticos, así como la persistencia del efecto, la dosis y el
contribuyendo al equilibrio microbiano en el tracto gas- tiempo de duración de su administración, para poder hacer
trointestinal del huésped cuando se consume en cantidades indicaciones eficaces para la mejora de los síntomas en la IL,
suficientes(45). El yogur además tiene un tiempo más largo de de acuerdo con las directrices globales de la Organización
tránsito gastrointestinal, mejorando la absorción de nutrien- Mundial de Gastroenterología(35,51,57,58).
tes y reduciendo las molestias gastrointestinales(46,47). El yogur
es resultado de la incubación de la leche, principalmente con Bibliografía
L. bulgaricus y S. thermophilus, que participan en la hidrólisis 1. Rodríguez J. Otra prueba más de la selección natural: la intolerancia a la
de lactosa tanto durante los procesos de fermentación como lactosa. En Medicina y Biología, La bitácora del Beagle. Investigación y
Ciencia. Publicado 03/09/2018. Disponible en: [Link]
después de la ingestión del disacárido. Por ello, el yogur con [Link]/blogs/medicina-y-biologia/27/posts/otra-prueba-ms-de-
un número suficiente de S. thermophilus y L. bulgaricus (la la-seleccin-natural-la-intolerancia-a-la-lactosa-167022
mayoría de los yogures comerciales contienen 108 bacterias L/ 2. Reich CM, Arnould JPY. Evolution of Pinnipedia lactation strategies: a
ml) es considerado en muchas ocasiones un análogo eficiente potential role for α-lactalbumin? Biol Lett. 2007; 3: 546-9.
a la toma de un suplemento enzimático(48). Además, dada su 3. Misselwitz B, Butter M, Verbeke K, Fox MR. Update on lactose malab-
sorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and clinical manage-
mayor osmolaridad, densidad y viscosidad, el yogur retrasa ment. Gut. 2019; 68: 2080-209,
el vaciamiento gástrico y el tránsito intestinal, causando un 4. SEGHNP. Guía: Test del hidrógeno (H2) espirado. Metodología e indi-
aporte de lactosa al intestino más lento que las soluciones caciones. Madrid: Ergon; 2019. Disponible en: [Link]
acuosas lácteas, optimizando así la acción de la β-galactosi- sites/default/files/2020-02/Test%20hidrogeno%20espirado_2.pdff
dasa residual en el intestino delgado(34,49). Esto queda refle- 5. Burger J, Link V, Blöcher J, Schulz A, Sell C, Pochon Z, et al. Low prev-
alence of lactase persistencee in Bronze Age Europe indicates ongoing
jado en estudios de nuestro grupo, en el que se demostró una strong selection over the last 3,000 years. Curr Biol. 2020; 30: 4307-15.
importante reducción de la prevalencia de malabsorción, así 6. Rodríguez J. La tolerancia a la lactosa se extendió por Europa en solo
como del área bajo la curva de H2 espirado y del número e unos pocos miles de años. En Medicina y Biología, La bitácora del Beagle.
intensidad de los síntomas después de la ingestión de 250 ml Investigación y Ciencia. Publicado 07/09/2020. Disponible en: https://
[Link]/blogs/medicina-y-biologia/27/posts/la-to-
de yogur, en niños que presentaban ML e IL tras sobrecarga lerancia-a-la-lactosa-se-extendi-por-europa-en-solo-unos-pocos-miles-de-
de lactosa(50). aos-190133
Por otro lado, existen hipótesis de que diferencias en 7. Vanderplas Y. Lactose intolerance. Asia Pac J Clin Nutr. 2015; 24: S9-13.
el proceso colónico de los ML son la principal causa de la 8. Infante PD, Peña QL, Salinas SC. Lactose intolerance. Acta Pediatr Esp.
distinta sintomatología referida. Estos factores de “resisten- 2015; 73: 249-58.
9. Deng Y, Misselwitz B, Dai N, Fox M. Lactose intolerance in adults: Bio-
cia” o “compensación” colónica podrían ser modulados por logical mechanism and dietary management. Nutrients. 2015; 7: 8020-35.
el uso de prebióticos y probióticos. Muchos estudios han 10. Pawłowska K, Seredyński R, Umławska W, Iwańczak B. Hydrogen excre-
puesto en evidencia, como se recoge en la revisión sistemá- tion in pediatric lactose malabsorbers: relation to symptoms and the dose
tica recientemente publicada por nuestro grupo(51), que el of lactose. Arch Med Sci. 2018; 14: 88-93.
empleo de probióticos disminuye el hidrógeno espirado y la 11. Matthews SB, Waud JP, Roberts AG, Campbell AK. Systemic lactose
intolerance: a new perspective on an old problem. Postgrad Med J. 2005;
sintomatología en los ML(52,53). Por tanto, el yogur que con- 81: 167-73.
tiene cultivos de bacterias vivas y el yogur fresco sin pasteu- 12. Misselwitz B, Pohl D, Frühauf H, Fried M, Vavricka SR, Fox M. Lactose
rizar(54) también podrían jugar un importante papel en esta malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and treatment.
modulación. Se ha sugerido que cambios en la microbiota United European Gastroenterol J. 2013; 1: 151-9.
intestinal podrían disminuir la producción de hidrógeno 13. Bayless TM, Brown E, Paige DM. Lactase non persistente and Lactose
Intolerance. Curr Gastroenterol Rep. 2017; 19: 23.
y/o aumentar el consumo de gas intestinal(54). Se destaca
14. Misselwitz B. Fox M. What is normal and abnormal in lactose digestion?
el papel de Bifidobacterium animalis como una de las cepas Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 696-7.
más investigadas y efectivas en IL, por sus propiedades de 15. Berni Canani R, Pezzella V, Amoroso A, Cozzolino T, Di Scala C, Passari-
adherencia al moco, inhibir el crecimiento de patógenos, ello A. Diagnosing and treating intolerance to carbohydrates in children.
mejorar la función de barrera y además mejorar la digestión Nutrients. 2016; 8: 157.
de la lactosa y aumentar el tiempo de tránsito(55,56). 16. Rezaie A, Buresi M, Lembo A, Lin, H, McCallum R, Rao, S, et al. Hydro-
gen and methane-based breath testing in gastrointestinal disorders: The
Algunas publicaciones resaltan el posible papel de un North American Consensus. Am J Gastroenterol. 2017; 112: 775-84.
consumo crónico de lactosa para favorecer la adaptación 17. Rojo C, Jaime F, Azócar L, Hernández C, Villagrán A, Miquel JF, et al.
intestinal y mejorar la tolerancia a la misma(9,34), observando Concordance between Lactose Quick Test, hydrogen-methane breath test
que la lactosa malabsorbida puede constituir un buen pre- and genotyping for the diagnosis of lactose malabsorption in children.
Neurogastroenterol Motil. 2018; 30: e13271.
biótico, que favorezca la capacidad de las bifidobacterias y
18. Storhaug CL, Fosse SK, Fadnes LT. Country, regional, and global estimates
otras bacterias ácido-lácticas para metabolizarla sin producir for lactose malabsorption in adults: a systematic review and meta-analysis.
hidrógeno(54,55). Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 738-46

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Leches acidificadas, probióticos y su beneficio en la salud del lactante 59

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60 R. Vázquez-Cobela y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 ANALES DE Ponencia
Microbiota III Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Uso terapéutico de los probióticos en la

regulación de la respuesta inmune mucosal
mediada por células dendríticas en la
enfermedad inflamatoria intestinal
Sandra Georgina Solano Gálvez1, Diego Abelardo Álvarez Hernández2,3,
Rosalino Vázquez López2
1Departamento de Microbiología y Parasitología Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad
Universitaria, Mexico City, Mexico. 2Departamento de Microbiología, Centro de Investigación en Ciencias de la Salud (CICSA),
Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Anáhuac México Campus Norte. Huixquilucán Estado de México, México.
3Faculty of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene & Tropical Medicine. London, United Kingdom.

Correspondencia: R. Vázquez López ([Link]@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):61-65

Resumen la tolerancia e inflamación, el desarrollo de IBD y el efecto

Diferentes condiciones como la dieta, el uso excesivo de protector y restaurador de los probióticos sobre otras pato-
antibióticos o la colonización de microorganismos patóge- logías intestinales.
nos pueden alterar el estado poblacional de la microbiota
intestinal. Esta modificación puede producir un cambio de Palabras clave: Mucosa intestinal; Células dendríticas;
la homeostasis a una condición conocida como desequilibrio Probióticos; Enfermedad inflamatoria intestinal; Colitis ulce-
o disbiosis; sin embargo, aún no se ha entendido del todo rosa; Enfermedad de Crohn; Microbiota intestinal.
la relación que existe entre dicha disbiosis y el desarrollo de
la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD). Muy reciente-
mente se han comenzado a desarrollar estudios sobre el papel Introducción
que juegan las células dendríticas (DC) de la mucosa intesti- La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) está consti-
nal en la detección de la población de microbiota intestinal. tuida por un grupo de entidades patológicas caracterizadas
Los últimos estudios se han centrado en describir la modu- por la inflamación del intestino delgado y el colon. Las dos
lación de DC, específicamente en la respuesta de tolerancia principales enfermedades relacionadas con la IBD son: la
que involucra a las células T reguladoras o en la respuesta colitis ulcerosa (UC) y la enfermedad de Crohn (CD)(1).
inflamatoria que involucra especies reactivas de oxígeno y Dado que se trata de enfermedades crónicas, se observa un
daño tisular. Investigaciones recientes se han centrado en el aumento de la incidencia en pacientes mayores de 20 años
efecto protector y restaurador de la población de la micro- de hasta 201 de cada 100.000 para la CD y 238 de cada
biota intestinal dada por la terapia probiótica, dirigida a la 100.000 para la UC(2,3). Las tasas de incidencia y prevalencia
IBD y otras patologías intestinales. En el presente trabajo, los más altas de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa
autores proponen y resumen un eje complejo de interacción se notifican principalmente en países industrializados como
recientemente estudiado entre la población de la microbiota el norte de Europa, el Reino Unido y América del Norte.
intestinal, la detección de las DC’s y su modulación hacia Estas tasas han alcanzado una meseta después del aumento

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Uso terapéutico de los probióticos en la regulación de la respuesta inmune mucosal mediada por células... 61
constante observado en estas regiones después del final de los subconjuntos de DC’s, la exposición a estímulos antiin-
la Segunda Guerra Mundial, mientras que las tasas conti- flamatorios, inmunosupresores, ambientales o microbianos,
núan aumentando en áreas de baja incidencia como el sur entre otros(12-15). Las DC’s inmaduras promueven la tolerancia
de Europa, Asia y la mayoría de los países en desarrollo(4-6). in vivo al eliminar las células T específicas de antígeno o al
Estados Unidos reporta un rango de prevalencia de UC de 37 expandir las células T reguladoras(16-19). Por otro lado, las
a 246 casos por 100.000 personas y un rango de incidencia DC’s maduras promueven respuestas inmunogénicas(20-22),
de 2,2 a 14,3 casos por 100.000 personas/año. Para la CD, aunque en algunas condiciones estas DC’s pueden ser tole-
la prevalencia varía de 26 a 199 casos por 100.000 personas rogénicas(23).
y la incidencia varía de 3,1 a 14,6 casos por 100.000 perso- El entorno local que rodea a las DC’s influye en el estado
nas/año(7). Una de las regiones en desarrollo que continúa de activación de esta. Existen varios factores producidos por
aumentando en incidencia y prevalencia de IBD es América las células epiteliales y células del estroma que participan en
Latina(4). las funciones de las DC’s tolerogénicas, por ejemplo el factor
de crecimiento transformante beta (TGF-β)(24), la linfopoye-
Interacción Microbiota – Intestino – Célula tina del estroma tímico (TSLP)(25) y el ácido retinoico (AR)
dendrítica – Inmunidad mucosal con la proveniente del metabolismo de la vitamina A(26).
enfermedad inflamatoria intestinal Se ha demostrado que las DC’s CD103+ (cluster of diffe-
Hasta el momento se desconoce mucho de las causas que rentiation 103+) CD11b+ y CD103+ CD11b− pueden pro-
conducen al desarrollo de la IBD. Independientemente, se ha ducir AR e inducir Tregs Foxp3 + in vitro(27).
propuesto que su origen pudiera ser multifactorial, involu- Otro factor importante que influye en las propiedades
crando la predisposición genética del paciente, la nutrición y tolerogénicas de las DC’s es la exposición a productos micro-
los hábitos alimenticios, así como el estado de la microbiota bianos. En muchos casos, esto se logra mediante el recono-
intestinal y la integridad de la función de barrera intesti- cimiento de diferentes ligandos microbianos por receptores
nal(8,9). La interacción de todos estos factores tiene efecto de reconocimiento de patrones (PRR) como TLR y CLR
tanto sobre la homeostasis intestinal como sobre la condición que inducen respuestas Th2 o tolerogénicas. En las DC’s,
patológica de la respuesta inflamatoria incontrolada mediada la activación de TLR-9 induce indolamina 2, 3-dioxigenasa
por el sistema inmunológico que caracteriza a la IBD. (IDO), que promueve la diferenciación de Treg y suprime las
En la lámina propia (LP) de un intestino sano se encuen- respuestas de las células T(28,29). Por otra parte, se ha demos-
tran las células dendríticas (DC) censando antígenos de la trado que diferentes compuestos microbianos activan un
luz intestinal, que se originan a partir de alimentos y bac- tipo de CLR presente en las DC’s denominado DC-SIGN,
terias que forman la microbiota intestinal, así como de sus promoviendo las respuestas de Tregs por medio de inducir
metabolitos. El recuento de bacterias y microbiota se realiza la producción de IL-10 y la inhibición de la respuesta efec-
por la presencia de varios receptores, compuestos principal- tora de las células T(30,31). También se ha demostrado que
mente por diferentes tipos de receptores toll like (TLR)(10). la activación de SIGNR-1 en las DC’s de la lámina propia
Las células dendríticas son células de vigilancia que, entre induce selectivamente la expresión de IL-10 y promueve la
otras tareas, cumplen la función indispensable de distinguir inducción de células reguladoras Tr1(32). Todos los tipos de
entre lo propio y lo ajeno. Tienen la capacidad de reconocer galectinas, superficiales, secretadas y endógenas, también son
diferentes moléculas como proteínas, lípidos, carbohidratos moléculas importantes en la promoción de la tolerancia. En
y ácidos nucleicos de origen bacteriano, viral, fúngico o pro- particular, las señales mediadas por galectina-1 promueven
tozoario conocidos como patrones moleculares asociados a la tolerancia en las DC’s al inducir la expresión de varias
patógenos (PAMP). Para lograr esta tarea de vigilancia, las moléculas reguladoras, como el transductor de señal y el
DC’s poseen distintos tipos de receptores entre los que se activador de la transcripción 3 (STAT3), el supresor de la
encuentran: TLR, receptores tipo RIG-I (RLR), receptores señalización de citocinas 1 (SOCS1) y la histona desacetilasa
tipo NOD (NLR) y receptores de lectina tipo C (CLR)(11). 11 (HDAC11)(33,34).
En las superficies de mucosas el sistema inmunológico Se ha demostrado que las células epiteliales intestinales
necesita desempeñar un papel dual para mantener la tole- (IEC) son importantes en el acondicionamiento de las DC’s
rancia a los autoantígenos y comensales, por una parte, y intestinales a un estado tolerogénico a través de la secre-
por otra, ser capaz de generar fuertes respuestas inmunes ción de mediadores antiinflamatorios como TGF-β, RA o
hacia los patógenos. Para mantener la homeostasis intestinal factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos
es necesario que las DC’s activen a las células T anérgicas (GM-CSF). Además de las IEC, las células estromales tam-
y/o reguladoras (Tregs) e inducir de esta forma la tolerancia bién desempeñan un papel fundamental en el condiciona-
periférica y además regular la respuesta del equilibrio Th1/ miento de las DC’s a un estado regulador o tolerogénico
Th2/Th17. La adecuada inducción de tolerancia por las DC’s en varios órganos como el hígado, el intestino, los tejidos
depende de diversos factores, como el estado de maduración, linfoides asociados al intestino (GALT) y el bazo(35-37).

62 S.G. Solano Gálvez y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 Se ha demostrado que las DC’s cultivadas en presencia positiva como negativa(44). Swidsinski y cols. encontraron
de IEC y bacterias comensales Gram positivas se diferencian que en pacientes con mutaciones en el gen NOD2 hay un
en DC’s tolerogénicas productoras de IL-10(50). Además, en mayor número de bacterias adheridas a la mucosa y una dis-
ratones libres de gérmenes, la colonización con el comensal minución en la transcripción de interleucina-10, una citocina
humano Bacteroides fragilis induce el desarrollo de células antiinflamatoria(45).
reguladoras T Foxp3 +(38). La generación de Tregs también Los individuos con mutaciones en NOD2 y proteína rela-
puede ser promovida por productos comensales como en cionada con la autofagia 16-1 (ATG16L1), gen involucrado
el caso del polisacárido A (PSA) de B. fragilis que puede en el proceso de autofagia que confiere susceptibilidad a la
convertir células T CD4 + en células T reguladoras Foxp3 + CD, presentan alteraciones en las cepas que componen la
que producen IL-10 durante la colonización comensal. Por microbiota, niveles disminuidos de Faecalibacterium y nive-
el contrario, los helmintos intestinales activan el TGF-βR les elevados de Escherichia(46). Kang y cols. encontraron una
y promueven la diferenciación de las células T reguladoras disminución en la diversidad dentro del filo Firmicutes; esta
hacia células presentadoras de antígenos(39). disminución se ha asociado con una inestabilidad temporal
de la microbiota tanto en individuos con CD como con
Microbiota y enfermedad inflamatoria intestinal UC(47).
Mediante el uso de secuenciación de RNA ribosómico Las enterobacterias están particularmente elevadas en
(rRNA), Frank y cols. demostraron en 2007 que la población pacientes con CD y UC, especialmente Escherichia coli, que
bacteriana en pacientes con IBD es anómala. Los filos pre- se ha aislado del íleon de individuos con CD mediante biop-
dominantes en la microbiota intestinal de individuos sanos sias en varios estudios(48). Este aumento de enterobacterias
son Firmicutes y Bacteroidetes; sin embargo, en pacientes con podría indicar una preferencia por un entorno inflamatorio
IBD hay una disminución de la población bacteriana o dis- como el de los individuos con CD. De hecho, se ha demos-
biosis, un agotamiento sustancial de estos phyla y una sus- trado una reducción de los niveles de Escherichia/Shigella en
titución por phyla Actinobacteria y Proteobacteria (alfa, beta pacientes con IBD tras la administración de mesalazina, un
y gamma)(40). Otro estudio realizado en 2012 por Morgan y fármaco antiinflamatorio.
cols. explica que la disbiosis observada en la IBD genera una Un segundo grupo de bacterias adheridas a la capa mucosa
alteración del metabolismo que conduce al estrés oxidativo del colon en pacientes con CD y UC son las Fusobacterium,
y perturba la disponibilidad de nutrientes durante el daño bacterias anaerobias Gram negativas que colonizan princi-
tisular(41). Gevers y cols. en 2014, por otro lado, encontraron palmente la cavidad bucal. Se han encontrado especies de
otra causa, demostrando que el uso de antibióticos ampli- Fusobacterium criadas en biopsias de cáncer colorrectal; esto
fica la disbiosis microbiana asociada con la CD (42). Otro es de interés porque la IBD es uno de los factores de riesgo
factor asociado a la disbiosis es la llegada de microorganis- más importantes para el desarrollo de cáncer colorrectal, lo
mos patógenos. Hay informes que indican que bacterias que sugiere una asociación entre estas dos enfermedades(49).
como Clostridium difficile, Escherichia coli enterotoxigénica A diferencia de la CD, la UC tiene una descripción menos
(ETEC) y Salmonella spp pueden participar en el desarrollo extensa de la disbiosis causada por ella. En 1988, Tysk y cols.
de la IBD(43). Estas y otras investigaciones establecen una encontraron que la UC parece estar más relacionada con
participación importante del desequilibrio de la población factores ambientales que la CD(50).
(disbiosis) de la microbiota intestinal en la fisiopatología de
la IBD, los antibióticos o las infecciones pueden inducir esta Uso de probióticos en enfermedades
disbiosis. Uno de los principales efectos de estas condiciones inflamatorias intestinales
antes mencionadas es la generación de condiciones con altas Gracias a la capacidad de los probióticos para modular la
concentraciones de especies reactivas de oxígeno (ROS) a colonización bacteriana y prevenir la sobrepoblación bacte-
nivel intestinal que contribuirán a un proceso inflamatorio riana potencialmente patógena, se ha utilizado una extensa
más severo a nivel intestinal. red de tratamientos para tratar enfermedades gastrointesti-
Entre las causas o desencadenantes de la enfermedad de nales y reducir los efectos negativos de los antibióticos. El
Crohn ha existido una asociación entre la integridad del mecanismo de acción propuesto para el efecto terapéutico
sistema inmunológico y la microbiota del paciente; esta de los probióticos frente a patógenos enterogénicos es su
asociación es de gran interés porque se inicia a través de los capacidad para estabilizar la mucosa intestinal, aumentar la
factores genéticos de cada individuo. secreción y mejorar la motilidad intestinal. En términos de
Se han encontrado genes que confieren susceptibilidad a acción inmunológica, estos también modulan la respuesta
CD, como la proteína 2 que contiene el dominio de oligome- inflamatoria, aumentando la inmunoglobulina A (IgA),
rización de unión a nucleótidos (gen NOD2), cuya función los factores microbicidas y la actividad de los macrófagos.
es una reacción inmune para reconocer un peptidoglicano Específicamente, para las enfermedades inflamatorias se ha
que se encuentra en la célula de una bacteria, tanto Gram- encontrado que ciertas líneas de probióticos lactobacilos

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Uso terapéutico de los probióticos en la regulación de la respuesta inmune mucosal mediada por células... 63
y bifidobacterias mitigan la UC en ratones disminuyendo intestinal, protección de la integridad de la mucosa intestinal,
la producción de citocinas proinflamatorias. En un estu- un potente antiinflamatorio, efecto inflamatorio e inhibición
dio realizado por J. McCarthy con ratones knock out (KO) de la colonización de microorganismos patógenos.
para IL-10, estos probióticos mitigaron la UC en cantida-
des estadísticamente significativas. Se encontró que estos Bibliografía
resultados fueron causados ​​por la reducción de la secreción 1. Kassam Z, Belga S, Roifman I, Hirota S, Jijon H, Kaplan GG, et al.
de citocinas proinflamatorias. Estos incluyen IL-12, factor Inflammatory bowel disease cause-specific mortality: A primer for clini-
cians. Inflamm Bowel Dis. 2014; 20: 2483-92.
de crecimiento transformante (TGF), INF y TNF, que se
2. Kappelman MD, Rifas-Shiman SL, Kleinman K, Ollendorf D, Bousvaros
observó que disminuían en presencia de probióticos como A, Grand RJ, et al. The prevalence and geographic distribution of Crohn’s
Bifidobacterium infantis 35624(51). Lammers y col. en 2003 disease and ulcerative colitis in the United States. Clin Gastroenterol
demostraron que el estímulo con DNA bacteriano aislado Hepatol. 2007; 5: 1424-9.
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indujo una mayor producción de IL-1B y la producción de nobiology. Lancet. 2007; 369: 1627-40.
otros factores proinflamatorios, mientras que el tratamiento 6. Gajendran M, Loganathan P, Catinella AP, Hashash JG. A comprehensive
con probióticos de VSL # 3 resultó principalmente en una review and update on Crohn’s disease. Dis Mon. 2018; 64: 20-57.
mayor producción de IL-10. Se observó que la producción 7. Paredes-Méndez J, Otoya G, Mestanza A, Lazo L, Acuña K, Arenas
de IL-10 específicamente produce una respuesta mejorada J, et al. Características epidemiológicas y clínicas de la enfermedad
en el sistema inmunológico de la mucosa intestinal, miti- inflamatoria intestinal en un hospital de referencia de Lima-Perú.
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gando así los síntomas de la IBD(52). Zaylaa y cols. utilizaron t&pid=S1022-51292016000300004 (acceso 9 abril, 2021).
una mezcla de 11 Lactobaccillus y Bifidobacterium, donde 8. Kucharzik T, Maaser C, Lügering A, Kagnoff M, Mayer L, Targan S, et
encontraron cinco cepas que tenían un alto potencial para al. Recent understanding of IBD pathogenesis: Implications for future
el tratamiento de la IBD(53). Es importante recordar algo therapies. Inflamm Bowel Dis. 2006; 12: 1068-83.
ya mencionado, que existen variables tanto en el ambiente 9. Kelsen JR, Sullivan KE. Inflammatory bowel disease in primary immu-
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del huésped como en el probiótico utilizado que complican
10. Solano-Gálvez S, Tovar-Torres S, Tron-Gómez M, Weiser-Smeke A,
el desarrollo de una colonización estable. En una revisión Álvarez-Hernández D, Franyuti-Kelly G, et al. Human dendritic cells:
sistemática publicada por el consenso mexicano sobre los Ontogeny and their subsets in health and disease. Med Sci. 2018; 6: 88.
probióticos en gastroenterología, existe suficiente evidencia 11. Iwasaki A, Medzhitov R. Control of adaptive immunity by the innate
científica para demostrar que los probióticos son efectivos en immune system. Nat Immunol. 2015; 16: 343-53.
la prevención de enfermedades infecciosas, inflamatorias y 12. Pulendran B, Tang H, Manicassamy S. Programming dendritic cells to
induce T H 2 and tolerogenic responses. Nat Immunol. 2010; 11: 647-55.
funcionales del sistema digestivo. Sin embargo, es necesario
13. Pulendran B. Modulating vaccine responses with dendritic cells and toll-
evaluar la cepa del microorganismo a utilizar en cada caso like receptors. Immunol Rev. 2004; 199: 227-50.
para su administración(54,55). 14. Denning TL, Norris BA, Medina-Contreras O, Manicassamy S, Geem D,
Madan R, et al. Functional specializations of intestinal dendritic cell and
Conclusión macrophage subsets that control Th17 and regulatory T cell responses are
dependent on the T Cell/APC ratio, source of mouse strain, and regional
Aunque la investigación sobre los probióticos y su efecto localization. J Immunol. 2011; 187: 733-47.
sobre las enfermedades infecciosas gastrointestinales se han 15. Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature.
realizado durante varios años, los últimos estudios se han cen- 2007; 449: 419-26.
trado más en los efectos en las células dendríticas, así como 16. Dhodapkar MV, Steinman RM, Krasovsky J, Munz C, Bhardwaj N.
en su impacto en la población de la microbiota intestinal y Antigen-specific inhibition of effector T cell function in humans after
su relación con la IBD. En la actualidad existe más infor- injection of immature dendritic cells. J Exp Med. 2001; 193: 233-8.
mación sobre los linfocitos T reguladores y su implicación 17. Jonuleit H, Schmitt E, Schuler G, Knop J, Enk AH. Induction of inter-
leukin 10-producing, nonproliferating CD4+ T cells with regulatory
en el proceso conocido como tolerancia, así como especies properties by repetitive stimulation with allogeneic immature human
reactivas de oxígeno y su participación en el proceso infla- dendritic cells. J Exp Med. 2000; 192: 1213-22.
matorio y daño tisular. Como resultado, múltiples autores 18. Mahnke K, Qian Y, Knop J, Enk AH. Induction of CD4+/CD25+ regu-
ahora están fomentando aún más la terapia probiótica no latory T cells by targeting of antigens to immature dendritic cells. Blood.
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solo para enfermedades infecciosas, sino también para estas
19. Hawiger D, Inaba K Dorsett Y, Guo M, Mahnke K, Rivera M, et al.
enfermedades inflamatorias, ya que han demostrado propor- Dendritic cells induce peripheral T cell unresponsiveness under steady
cionar una regulación homeostática eficaz de la microbiota state conditions in vivo. J Exp Med. 2001; 194: 769-79.

64 S.G. Solano Gálvez y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

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Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Uso terapéutico de los probióticos en la regulación de la respuesta inmune mucosal mediada por células... 65
 ANALES DE Ponencia
Microbiota III Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Microbiota vaginal y su conformación

como biopelícula en mujeres con y sin
patología infecciosa
Alicia Farinati
Departamento de Microbiología e Inmunología. Universidad del Salvador. Buenos Aires, Argentina.
Correspondencia: [Link]@[Link]

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):66-68

Las biopelículas (BP) en el tracto genital inferior (TGI) no contiene una especie significativa de Lactobacillus, sino
juegan un rol importante durante todas las etapas de la vida que comprende una mezcla polimicrobiana de anaerobios
de la mujer, ya que la microbiota se constituye fundamen- estrictos y facultativos que incluyen especies de los géneros
talmente con BP sobre las mucosas, no solo la vaginal, sino Gardnerella, Atopobium, Mobiluncus, Prevotella y otros del
también la mucosa del tracto genital superior (TGS) a partir orden Clostridiales.
de los microorganismos (MO) planctónicos. Las comunidades vaginales en las que predomina L. cris-
Para explayarnos sobre esta microbiota y las BP que inter- patus son más estables que otras. Sin embargo, su compo-
vienen en su composición, repasemos los siguientes términos sición es variable, pero transitoria dentro de la normalidad.
• Biota: puede fluctuar con la salud general, la edad, las Mientras que algunos sujetos mantuvieron una única
variaciones en la dieta, la higiene, las hormonas y la tera- comunidad lactobacilar estable durante la gestación, la
pia con medicamentos. composición del microbioma vaginal de otras personas con
• Antagonismo microbiano: la biota puede beneficiar al frecuencia cambió entre diferentes comunidades.
huésped humano al prevenir el crecimiento excesivo de Los microorganismos integrantes del microbioma vagi-
otros MO. nal son afectados en la mujer en edad reproductiva, por las
• Huéspedes con sistemas inmunes comprometidos podrían hormonas sexuales y, además, algo que no se ha investigado
infectarse con su propia biota. en profundidad, por el nivel de hormonas tiroideas.
• Infecciones endógenas: causadas por biota que ya están Así, las biopelículas que conforman la microbiota aumen-
presentes en el cuerpo. tan o disminuyen bajo la influencia del estrógeno principal-
La microbiota vaginal depende en gran medida de la mente.
producción de estrógenos y la acumulación de glucógeno Así pudimos demostrarlo en varios trabajos. Las infeccio-
en las capas superiores del epitelio vaginal estratificado. Los nes endógenas (candidiasis vulvovaginal-CVV-vaginosis bac-
lactobacilos, además de condicionar el nivel de ácido láctico, teriana, vaginitis aeróbicas) son un ejemplo de la influencia
producen bacteriocinas (compuestos antimicrobianos), que hormonal y otros factores no bien dilucidados. Sin embargo,
les permite competir con otros integrantes de la microbiota la influencia inmunológica está presente sobre todo en la
vaginal. CVV.
Hay cinco tipos principales de microbiota vaginal, deno- Estudiamos mujeres sin patología y con infecciones endó-
minados “tipos de estado comunitario” o tipos de comunidad genas del tracto genital inferior. Pudimos comprobar que los
lactobacilar (CST) 3 (Cuatro de estos CST están dominados cocos gram positivos inician la formación de la BP en las
por Lactobacillus crispatus (CST I), L. gasseri (CST II), L. mujeres sin infecciones, con candidiasis vulvovaginal (CVV)
iners (CST III) o L. jensenii (CST V). Además, CST IV y en las vaginosis bacteriana (VB).

66 A. Farinati Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 Tabla 1.
Posmenopáusica
Prepúber Premenopausia Sintomática THR
Epitelio fino Epitelio grueso Epitelio fino, alterado Epitelio fino
Poco mucus Abundante mucus Poco mucus Poco mucus
Estrógenos bajos Estrógenos elevados Estrógenos escasos Moderado nivel de
Glucógeno bajo Glucógeno elevado Poco glucógeno estrógenos
Escasos lactobacilos Lactobacilos abundantes Pocos Lb Id. glucógeno
Gran diversidad de MO Baja diversidad Gran diversidad Id. lactobacilos
pH ≤ 4,5 de MO Poca diversidad
pH elevado pH ≤ 4,5

Llama la atención esta característica, pues Lactobacillus

spp son los microorganismos preponderantes en la microbiota 100
vaginal. Esta dinámica puede contribuir al desplazamiento Solo TGS
de los lactobacilos en condiciones de estrés ocasionado por Vagina/TGS
80
cualquier perturbación ambiental, endocrina o inmunoló- Solo vagina
% de participantes
gica, facilitando su reemplazo por otros microorganismos,
como ocurre en la VB. 60
También estudiamos la actividad del estradiol sobre estas
biopelículas y nuestras observaciones sugieren que los estróge- 40
nos pueden actuar en forma dual, es decir como promotores
o inhibidores de las BP vaginales. Podrían modificar la adhe-
20
rencia bacteriana o de levaduras por alteración de las adhesinas
o los receptores en las células epiteliales. La disrupción y des-
prendimiento que se observa en los casos de VB es un factor 0
importante a ser considerado para propósitos terapéuticos,
us
cr lla

ag rs
va lis
ric L. je ae

M Sne nii
as hia

ra
B1

B2

B3
.v e

ae
A. ina
at
L. ote

e
n

BA

BA

BA
pero también puede facilitar la diseminación de la microbiota
G . in

eg at
ns
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isp

ph
ev

alterada, aunque se conoce poco sobre este mecanismo.

Pr

a/
hi

La BP de Lactobacillus spp crece lentamente en presencia

ot

del estradiol, que se incrementa o disminuye en situaciones

pt
Le

diversas y es no coincidente con lo que ocurre con los lacto-

bacilos en estado planctónico. Figura 1.
Consideremos suscintamente lo que ocurre con las modi-
ficaciones del epitelio y la microbiota vaginal en los diferentes
periodos: tabla 1 y figura 1.
Posiblemente uno de los puntos más relevantes del micro- del microbioma en general, la metagenómica, ha permitido
bioma vaginal es que los integrantes de la misma pueden conocer la diversidad de MO presentes. Estos estudios en
ascender al tracto genital superior e influir notoriamente realidad consideran globalmente a los MO planctónicos sin
durante el curso del embarazo. diferenciar aquellos que por sus atributos son capaces de
Es interesante consignar la participación de las BP vagi- formar BP.
nales en la mujer embarazada por la influencia que pueden El estudio simultáneo de las BP vaginales y endocervicales
ejercer en la cavidad uterina y sobre el feto. en mujeres sin y con infecciones endógenas, por ejemplo,
Bien se dice “Like Mother, like daughter”, refiriendo con es llamativo porque se encuentran diferencias marcadas en
esto la influencia de la microbiota vaginal en el niño por ambos sitios, no solo por la calidad de los MO que se obser-
nacer. En la figura 2 se muestra que los componentes pre- van, sino también por la respuesta inflamatoria.
valentes del microbioma del niño nacido por parto vaginal, Se forman biopelículas de especies de Enterococcus, Strep-
están también en forma predominante en la vagina materna. tococcus y de Staphylococcus en el endocervix del 84,6% de
El estudio de la microbiota vaginal, con las herramien- mujeres con infecciones vaginales y en el 66,6% de las muje-
tas moleculares que se emplean actualmente para el estudio res sin infecciones vaginales y en cuyas microbiotas vaginales

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Microbiota vaginal y su conformación como biopelícula en mujeres con y sin patología infecciosa 67
 el desarrollo de las comunidades microbianas. Sin embargo,
pudimos demostrar en los dispositivos colocados por más de
un año la presencia de una película integrada por macrófagos
y bacterias.
Auler y cols. relacionaron la candidiasis vulvovaginal
recurrente con la presencia de dispositivos intrauterinos.
Candida albicans fue recuperada de los mismos y se encontró
que los aislamientos eran sensibles a los agentes antimicóticos
Chryseobacterium (fluconazol y anfotericina) cuando se ensayaba en condicio-
nes de crecimiento planctónico.
Todos los esfuerzos dirigidos a la identificación de genes
Lactobacillaceae que sean necesarios para la formación de la BP dentro del
microbioma, la búsqueda de enzimas capaces de degradar
Prevotellaceae específicamente la matriz polisacarídica del exopolímero en
el que están inmersos los MO, métodos físicos como ultraso-
nidos que perturben la estabilidad de la matriz o los estudios
dirigidos a descifrar los patrones de expresión génica entre
Prevotella las bacterias planctónicas y las bacterias de la BP deben de
ser considerados como fuente de posibles estrategias que
nos ayudarán a comprender y combatir mejor las infeccio-
nes producidas por las biopelículas bacterianas, micóticas o
mixtas en relación al microbioma vaginal.
Lactobacillus
Bibliografía
1. Winters AD, Romero R, Gervasi MT, Gomez-Lope N, Tran MR, Gar-
cia-Flores V, et al. Does the endometrial cavity have a molecular microbial
signature? Sci Rep. 2019; 9: 9905.
Figura 2.
2. Mitchell CM, Haick A, Nkwopara E, García R, Rendi M, Agnew K, et
al. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in
nonpregnant women. Am J Obstet Gynecol 2015; 212: e611-9.
no se observan ni se recuperan significativamente dichos MO 3. Rönnqvist PD, Forsgren-Brusk UB, Grahn-Håkansson EE. Lactobacilli in
en forma planctónica. the female genital tract in relation to other genital microbes and vaginal
Esto constituye un riesgo, ya que los microorganismos de pH. Acta Obstet Gynecol Scand. 2006; 85: 726-35.
dicha BP endocervical pueden iniciar una infección del tracto 4. Franasiak JM, Scott RT Jr. Introduction: microbiome in human repro-
duction. Fertil Steril. 2015; 104: 1341-3.
genital superior (ITGS). En las mujeres con VB, este riesgo
5. Aldunate M, Srbinovski D, Hearps AC, Latham CF, Ramsland, PA,
se suma al de la VB y cabe preguntarse si las complicaciones Gugasyan R, et al. Antimicrobial and immune modulatory effects of
derivadas de la misma en la gestación no son el producto de lactic acid and short chain fatty acids produced by vaginal microbiota
dicho comportamiento. En las mujeres sin infecciones, las associated with eubiosis and bacterial vaginosis. Front Physiol. 2015; 6:
164.
BP de cocos gran positivos también pueden ser un riesgo
atendible, en el momento de efectuar maniobras instrumen- 6. Tachedjian G, O’Hanlon DE, Ravel J. The implausible “in vivo” role
of hydrogen peroxide as an antimicrobial factor produced by vaginal
tales, para el desarrollo de una ITGS. microbiota. Microbiome. 2018; 6: 29.
Durante la menopausia sintomática, sin terapia hormonal 7. Breshears LM, Edwards VL, Ravel J, Peterson ML. Lactobacillus crispatus
de reemplazo, observamos BP de Escherichia coli in vitro y ex inhibits growth of Gardnerella vaginalis and Neisseria gonorrhoeae on a
vivo. El uso de estrógeno disminuye las mismas (inhibición porcine vaginal mucosa model. BMC Microbiol. 2015; 15: 276.
y disrupción), lo que justificaría el uso de los mismos en 8. Srinivasan S, Liu C, Mitchell CM, Fiedler TL, Thomas KK, Agnew KJ, et
al. Temporal variability of human vaginal bacteria and relationship with
forma local en mujeres con infecciones del tracto urinario. bacterial vaginosis. PLoS One. 2010; 5: e10197.
El dispositivo intrauterino es también un blanco perfecto 9. Auler ME, Morreira D, Rodrigues FFO, Abr Ao MS, Margarido PFR,
para el desarrollo de las BP. Es posible que la presencia de Matsumoto FE, et al. Biofilm formation on intrauterine devices in patients
cobre en los que poseen este metal en su estructura inhiba with recurrent vulvovaginal candidiasis. Med Mycol. 2010; 48: 211-6.

68 A. Farinati Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 ANALES DE Ponencia
Microbiota III Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Rol de la microbiota en la nutrición humana

Alicia López-Rubio1*, Santiago Valladares-Rodríguez1*, Rocío Vázquez-Cobela2,
Alexandra Pérez Ferreirós1, Rosaura Picáns3, Rosaura Leis Trabazo4
1Técnico Superior de apoyo en investigación en la Unidad de Nutrición y Metabolismo Pediátrico. Hospital Clínico Universitario
de Santiago-USC. GI Nutrición Pediátrica del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS-ISCIII). 2Investigadora
posdoctoral en la Unidad de Nutrición y Metabolismo Pediátrico. Hospital Clínico Universitario de Santiago. GI Nutrición
Pediátrica del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS-ISCIII). CiberObn. 3Médico Residente. Departamento de
Pediatría. Hospital Clínico Universitario de Santiago. USC. 4Profesora Titular de Pediatría-USC. Coordinadora de la Unidad de
Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Área Asistencial de Pediatría.
Xerencia de Xestión Integrada de Santiago. GI Nutrición Pediátrica del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS-
ISCIII). CiberObn. *Estos autores contribuyeron por igual al presente trabajo.
Correspondencia: R. Leis ([Link]@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):69-73

La microbiota humana se define como el conjunto de bac- de antibióticos en los primeros años de vida, la alimentación
terias y otros microorganismos que habitan en distintas cavi- de la mujer gestante y lactante, del lactante y las prácticas
dades del cuerpo humano, como la piel (microbiota cutánea), de higiene. De hecho, estas exposiciones tempranas que
la boca (microbiota oral), el intestino (microbiota intestinal) impactan en la microbiota intestinal se han asociado con
o la vagina (microbiota vaginal), entre otros. A las alteraciones el desarrollo de enfermedades como obesidad, diabetes tipo
en el equilibrio, la composición y/o función de la microbiota I, asma, alergias e incluso trastornos del neurodesarrollo(4).
se denomina disbiosis, y conlleva un sobrecrecimiento de bac- Es por ello que estos primeros años de vida se conside-
terias u hongos patógenos y pérdida significativa de diversidad ran una ventana de oportunidad para modular y dirigir el
microbiana o grupos de bacterias “clave”(1). crecimiento bacteriano hacia una maduración óptima que
Cada individuo posee una microbiota propia y diferen- garantice el mejor estado de salud posible. De modo que
ciada que varía según su genotipo, exposición temprana a una actuación temprana sobre los diferentes elementos que
los microbios del entorno y factores ambientales, como el afectan a todo el proceso de establecimiento y conservación
estilo de vida, dieta, país de nacimiento y utilización de anti- de la microbiota tendrá un importante impacto a lo largo
bióticos. Todos estos factores acaban por determinar el buen de la vida del individuo.
funcionamiento de los procesos en que se ve implicada la
microbiota, por lo que es irrevocable pensar que su compo- Microbiota materna
sición pueda repercutir significativamente en el estado de El embarazo provoca una secuencia de alteraciones inmu-
salud del individuo(2). nológicas, hormonales y metabólicas que es necesaria para
La colonización de la microbiota intestinal es un proceso que la madre adapte su cuerpo a esta nueva situación fisioló-
complejo, dinámico y escalonado que está en constante desa- gica. El microbioma de la madre, placenta y feto intervienen
rrollo durante los primeros años de vida. Este asentamiento en el crecimiento del feto y desempeñan un papel clave en
microbiano transcurre en paralelo con la maduración del el apropiado desarrollo de la microbiota de su descendencia.
sistema inmunológico y participa en la fisiología y regulación A pesar de ello, hoy en día existe cierta controversia en
intestinal(3). la literatura científica respecto al primer contacto del bebé
Este proceso puede verse alterado por diversos factores, con genes bacterianos. Algunos estudios han aportado datos
como el modo de parto, la edad gestacional al nacer, el uso que sugieren que este primer contacto tiene lugar durante

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Rol de la microbiota en la nutrición humana 69

los primeros meses de gestación, por lo que la alimentación microbiomas infantiles. La lactancia materna se asocia con
de la mujer gestante adquiere un papel fundamental. Sin una alteración favorable de la microbiota infantil, encon-
embargo, otros expertos siguen considerando que el feto trándose una alta colonización con Bifidobacterium y Lacto-
se desarrolla en un ambiente estéril. Pese a ello, sí existe bacillus, Staphylococcus y Bacteroides y baja colonización con
un consenso incuestionable en el que, en el momento del Clostridium y Escherichia, además de inhibir la colonización
parto, el recién nacido se expone por primera vez a una por patógenos potenciales como Escherichia coli, Helicobacter
amplia gama de microbios de diversas fuentes, incluidas las jejuni, Shigella, Vibrio cholera o Salmonella, como se describe
bacterias maternas. en diferentes estudios(9-11).
Este momento se considera determinante para la ocupa- Mientras que los lactantes alimentados con fórmula tie-
ción bacteriana del intestino debido a que supone un con- nen niveles más altos de Clostridium, Streptococcus y Proteo-
tacto masivo con las bacterias de la vagina materna. Estas bacteria, el efecto beneficioso de la leche materna sobre la
bacterias son capaces de generar una fuerte competencia formación de la microbiota resulta del contenido de com-
frente a bacterias ambientales y potencialmente patógenas, puestos bioactivos, principalmente oligosacáridos de la leche
y se encargan de ocupar los nichos intestinales, aportando materna, metabolitos relacionados con estos, componentes
un material genético diverso y enriquecedor para la salud inmunológicos (IgA secretora) y ácidos grasos(12).
del lactante.
En este sentido, parece lógico que la exposición del recién Alimentación complementaria y patrón
nacido a la microbiota vaginal materna se interrumpa con alimentario
el parto por cesárea. Como tal, la microbiota intestinal de La microbiota intestinal sufre variaciones desde el
los bebés nacidos por vía vaginal se asemeja a la microbiota momento de la colonización hasta alcanzar su madurez. Con-
fecal y vaginal materna, con un predominio de los géneros cretamente, parece que, a partir de los 9 meses aproximada-
Lactobacillus, Prevotella y Sneathia, mientras que la micro- mente, se comienzan a producir cambios importantes en su
biota de los bebés nacidos por cesárea está dominada por composición. Además, debemos considerar que la pauta de
microbios comunes en la piel de la madre y ambientales, alimentación es uno de los elementos más influyentes en los
incluidos Staphylococcus, Propionibacterium y Corynebac- cambios de este ecosistema. De tal forma que la introducción
terium(5) o comunidades potencialmente patógenas como de la alimentación complementaria se muestra como una
Klebsiella, Enterococcus y Clostridium(6). magnífica oportunidad para colaborar con un óptimo desa-
rrollo de la microbiota intestinal. La introducción de nuevos
Prematuridad alimentos, especialmente sólidos, provoca que el microbioma
La edad gestacional es otro factor importante en el esta- intestinal vaya cambiando y convirtiéndose en un ecosistema
blecimiento de la microbiota intestinal infantil. En los recién más maduro y adaptado a una mayor ingesta de proteínas de
nacidos prematuros, la microbiota se caracteriza por una origen animal y polisacáridos vegetales. Normalmente, estos
diversidad disminuida y niveles más altos de bacterias poten- cambios parecen conducir a un descenso de Bacteroidetes y
cialmente patógenas, como Klebsiella pneumoniae y Clostri- Firmicutes(13).
dium difficile(7), y un menor número de Bifidobacterium y De todos modos, debemos tener en cuenta que estas
Bacteroides en comparación con bebés nacidos a término. modificaciones de la diversidad bacteriana están ligadas a
Además, es probable que los bebés que nacen prematura- factores culturales, con diferencias en la composición taxo-
mente reciban tratamiento con antibióticos, que ejerce efec- nómica en función de los hábitos dietéticos de cada lugar(14).
tos negativos sobre la microbiota intestinal(8). Por ejemplo, los individuos de las sociedades industrializa-
das tienden a hospedar una microbiota más rica en Bacteroi-
Alimentación del lactante detes, mientras que los de sociedades menos industrializadas
La alimentación durante las primeras etapas de la vida presentan microbiomas con un mayor número de especies
se considera otro factor fundamental que va a condicionar bacterianas fermentativas(13).
la prevalencia de unas u otras especies en la configuración Es evidente que el estudio de la microbiota ha ocupado
del mapa bacteriano intestinal. Podemos distinguir varios un gran interés en los últimos años debido al importante
aspectos: impacto que tiene sobre la salud del niño y su repercusión
en la programación de la salud futura. Este complejo sistema
Tipo de lactancia se ve implicado en numerosos procesos que involucran dis-
Varios estudios han descubierto que diferentes aspectos tintos tipos de células y mediadores, entre los que destacan
nutricionales como la lactancia materna, la alimentación con los relacionados con la función inmune:
fórmula, la alimentación de la mujer gestante, el momento • Favorecimiento de la producción de reguladores que
de la introducción de los alimentos sólidos o el modelo de modulan procesos relacionados con la función inmune:
dieta de destete se correlacionan con distintos perfiles de factores de crecimiento, citoquinas y otras moléculas.

70 A. López-Rubio y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 Tabla 1. Enfermedades relacionadas con la microbiota intestinal.
Enfermedades intestinales Enfermedades no intestinales
• Síndrome del colon irritable • Enfermedades atópicas
• Enfermedad de Crohn • Asma
• Enfermedad inflamatoria intestinal • Enfermedades alérgicas
• Enterocolitis necrotizante • Diabetes Mellitus tipo I
• Sepsis tardía
• Infecciones bacterianas
• Enfermedades metabólicas
• Enfermedades del neurodesarrollo

• Colaboración en la formación de la barrera mucosa.

• Potenciación de la actividad de la inmunoglobulina A. Microbiota pacientes con autismo
• Colaboración en la discriminación, el reconocimiento y
la respuesta ante posibles patógenos externos. Sarcina
Además, se ha constatado que la microbiota intestinal Alistipes
Prevotella
también interviene en la regulación de algunos procesos Akkermansia
Coprococcus
metabólicos: Enterobacterias
Veillonella
• Suministro de nutrientes esenciales, como vitaminas y Desulfovibrio
aminoácidos. Clostridium
• Absorción de colesterol. Algunos estudios han aportado
datos que reflejan que la actividad de diversas bacterias
que se hospedan en el intestino está implicada en la absor- Figura 1. Alteraciones en la microbiota de niños con autismo.
ción de colesterol.
• Obesidad. Se han encontrado diferencias en la compo-
sición de la microbiota entre sujetos obesos y no obesos, • Enfermedades del neurodesarrollo. La interacción entre
que conllevan un aumento de la capacidad de hidrolizar la microbiota intestinal y el cerebro parece desempeñar
polisacáridos no digeribles, lo que propicia la presencia un papel importante en los mecanismos que integran
de monosacáridos y ácidos grasos de cadena corta que el buen funcionamiento del eje intestino-cerebro. Los
son almacenados en forma de grasa(14). datos sugieren que la microbiota intestinal puede afectar
Destacar que los microorganismos que colonizan el las funciones fisiológicas, conductuales y cognitivas del
intestino del bebé también van a desempeñar un papel cerebro(16).
importante en la regulación de procesos que se engloban La señalización bidireccional en el eje microbiota enté-
dentro del eje cerebro-intestino-microbiota, afectando a su rica-intestino-cerebro está regulada a nivel neural, hor-
neurodesarrollo. monal e inmunológico e incluye al sistema nervioso cen-
tral, los sistemas neuroendrocrino y neuroinmunitario,
Papel de la microbiota en el desarrollo de las el sistema nervioso entérico y autónomo y factores de la
enfermedades no transmisibles microbiota intestinal(17).
La literatura científica ha relacionado el estado de la De hecho, se han observado diversos trastornos bacteria-
microbiota con enfermedades no transmisibles (ENTs) a nos en niños con trastorno por déficit de atención con
corto, medio y largo plazo. Así, la disbiosis del ecosistema hiperactividad y trastorno de espectro autista (Fig. 1).
intestinal se asocia con sintomatología y/o patologías presen- • Enfermedad alérgica. La relación entre la microbiota y
tes ya en la edad pediátrica, como el cólico del lactante, la la enfermedad alérgica todavía genera cierta controversia.
enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome del intestino Quizá una de las más estudiadas sea la alergia a la proteína
irritable, la enterocolitis necrotizante o la sepsis tardía (Tabla de la leche de vaca, que parece reflejar un estrecho vínculo
1). Además, en muchas de ellas se investiga el posible papel con una microbiota intestinal disbiótica. Probablemente
que la modulación de la microbiota mediante probióticos un adecuado desarrollo de la microbiota en las primeras
pueda tener en su tratamiento. etapas de la vida pueda contribuir a la prevención de
Asimismo, el microbioma intestinal también se ha rela- esta patología. Así, varios estudios ponen en relación las
cionado con: alteraciones de la microbiota intestinal, disbiosis, en los

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Rol de la microbiota en la nutrición humana 71

 Riesgo de obesidad

Parto por Consumo de Lactancia Dieta

cesárea antibióticos artificial hipocalórica

No exposición a Aumento Sobrecrecimiento Altera microbioma

enterobacterias IMC intestinal
y bacterias
ácido-lácticas
Protobacterias Enterobacterias Aumento Reducción
Clostridios
Bacteroides Phylum Phylum
Bacteroidetes Firmicutes
y Bacteroides y subgrupos
(Clostridium)

IMC: Índice de masa corporal

Figura 2. Factores asociados al aumento de riesgo de obesidad.

primeros años con el desarrollo de la alergia. Por tanto, o comorbilidades, como hipertensión, hipercolesterolemia,
los 1.000 primeros días de vida constituyen una ventana resistencia a la insulina y enfermedad cardiovascular, pato-
de oportunidad para la modulación de la microbiota y su logías que pueden estar ya presentes en la edad pediátrica.
influencia en el desarrollo y mantenimiento del equilibrio Concretamente, en esta etapa debemos destacar también su
del sistema inmune. En este sentido, el intestino, que es influencia en el desarrollo de alteraciones de tipo endocrino
el mayor órgano de nuestro sistema inmunitario, tiene y psicosociales, que van a suponer un trastorno significativo
un papel fundamental en su desarrollo, dado que entre el en el desarrollo saludable del niño(20).
70-80% de las células inmunitarias residen en él y que las Todo ello ha determinado un creciente interés en la litera-
interacciones microbianas son esenciales en este proceso. tura científica por buscar distintos factores de riesgo sobre los
Abordar la disbiosis subyacente en la alergia es vital, y que poder actuar con el objetivo de disminuir el progresivo
dado que la alimentación juega un papel preponderante aumento de esta patología, muchos de ellos relacionados con
en la regulación de la microbiota intestinal, también lo posibles causas de disbiosis intestinal. En este sentido, las
hará en el desarrollo del sistema inmune(18). actuaciones de tipo preventivo tienen especial importancia
• Enfermedades asmáticas. La alergia es el factor de riesgo en las primeras etapas de la vida, que constituyen un periodo
más importante del asma infantil en los países occidenta- crítico y, a su vez, una oportunidad para evitar el exceso de
les(19), pero la relación entre el asma y la microbiota aún peso en etapas posteriores. Además, algunos estudios han
no está clara. Sin embargo, parece que la diversidad de sugerido la existencia de modificaciones en el patrón del
la microbiota intestinal en la infancia es aún más deter- material genético que compone la microbiota en sujetos
minante para la aparición de asma que la prevalencia de obesos con respecto a los de peso normal, favoreciéndose
grupos bacterianos específicos, sugiriéndose que podría en los primeros la proliferación de Firmicutes en detrimento
haber especies bacterianas específicas relacionadas con de Bacteroidetes(21).
su prevención. Algunos estudios parecen evidenciar que Incluso se han aportado datos que indican que el mismo
la diversidad de la microbiota durante el primer mes de consumo calórico entre dos sujetos puede suponer un apro-
vida puede ser un factor más importante que otras mani- vechamiento calórico distinto en función de su microbiota(15)
festaciones alérgicas asociado con el desarrollo del asma (Fig. 2).
en la edad escolar(5). Aun así, todavía no se ha podido demostrar si la disbiosis
Debemos hacer una mención especial a la posible relación presente en numerosas patologías es una causa o una con-
entre la diversidad microbiana intestinal y la obesidad. El secuencia de las mismas, por lo que es preciso realizar más
incremento de la prevalencia de la obesidad conlleva tam- estudios aleatorizados y bien diseñados para avanzar en su
bién al aumento del riesgo de padecer otras enfermedades investigación.

72 A. López-Rubio y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

Conclusiones 8. Barrett E, Kerr C, Murphy K, O’Sullivan O, Ryan CA, Dempsey EM,
La alimentación de la mujer gestante y lactante, el tipo et al. The individual-specific and diverse nature of the preterm infant
microbiota. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013; 98: F334-40.
de parto, la prematuridad y el tipo de alimentación del lac-
9. Jost T, Lacroix C, Braegger C, Chassard C. Impact of human milk bacteria
tante son condicionantes fundamentales del establecimiento and oligosaccharides on neonatal gut microbiota establishment and gut
y desarrollo de la microbiota intestinal. health. Nutr Rev. 2015; 73: 426-37.
El intestino ejerce un papel importante en la inmunidad 10. Isolauri E, Rautava S, Salminen S, Collado MC. Early-life nutrition and
del organismo gracias a su elevada especialización y adapta- microbiome development. Nestlel Nutr Inst Workshop Ser. 2019; 90:
151-62.
ción. Si bien la microbiota intestinal infantil parece influir en
el desarrollo del sistema inmunológico, las vías metabólicas 11. Ho NT, Li F, Lee-Sarwar KA, Tun HM, Brown BP, Pannaraj PS, et al.
Meta-analysis of effects of exclusive breastfeeding on infant gut microbiota
y diversas enfermedades, se necesitan estudios más amplios across populations. Nature. 2018; 9: 1-3.
y prospectivos que caractericen las principales causas de dis- 12. Moszak M, Szulińska M, Bogdański P. You are what you eat—The rela-
biosis y su papel en el desarrollo de patología a corto, medio tionship between diet, microbiota, and metabolic disorders—A review.
y largo plazo. Esto nos ayudará a promover nuevas técnicas Nutrients. 2020; 12: 1096.
diagnósticas y posibles herramientas terapéuticas, así como 13. Álvarez-Calatayud G, Guarner F, Requena T, Marcos A. Dieta y micro-
biota. Impacto en la salud. Nutr Hosp. 2018; 35: 11-5.
establecer estrategias preventivas en la población general, y
14. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart
muy especialmente en los grupos más vulnerables, desde los S, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative
primeros momentos de la vida. study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci. 2010;
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Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Rol de la microbiota en la nutrición humana 73

 ANALES DE Ponencia
Microbiota III Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Modulación de la microbiota en el
síndrome de intestino irritable
Ana Teresa Abreu y Abreu
Gastroenterología y Neurogastroenterología. Hospital Ángeles del Pedregal. Ciudad de México, México.
Correspondencia: aaananbr571@[Link]

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):74-77

El conocimiento de la fisiopatología del síndrome de inespecífico (SII-I) donde el paciente no logra determinar un
intestino irritable (SII) ha evolucionado desde mediados de patrón de evacuaciones predominante, pero sí ve cambios y
la década pasada hasta la actualidad de manera impresionante predomina el dolor abdominal(2).
conforme se ha conocido más sobre la microbiota intesti- El dolor abdominal en el espectro de continuidad de los
[Link] atrás era una entidad estigmatizada por ser la trastornos funcionales digestivos es una característica que
expresión producto de alteraciones psicosociales más que define propiamente al SII, siendo la distensión visible o la
una entidad multifactorial; hoy día, la entendemos como que describe el paciente síntomas añadidos. Recientemente
un trastorno secundario a alteraciones en el eje cerebro-in- se han descritos factores relacionados con la gravedad de los
testino, donde genes, expresión de proteínas transportadoras síntomas dentro de este contexto de ser un TIIC, donde la
de serotonina, dieta, infecciones y cambios en la microbiota expresión leve de la enfermedad está asociada a una excitación
son los responsables de los síntomas. de las vías aferentes del intestino al cerebro, donde factores
Es así como actualmente el SII pertenece a los denomi- como alimentos, antecedente de gastroenteritis infecciosa
nados trastornos de la interacción intestino-cerebro (TIIC) (GEI), inflamación de la mucosa, el periodo menstrual o
que se definen como: “Un grupo de trastornos clasificados una cirugía abdominal o pélvica pueden manifestar síntomas,
mediante síntomas gastrointestinales, relacionados con cual- siendo este escenario el más común. Mientras que pacientes
quier combinación de alteraciones de la motilidad hipersensi- que tienden a tener sintomatología más grave parecen tener
bilidad visceral, alteraciones de la mucosa intestinal, función asociado a una desinhibición central (del cerebro hacia el
inmune de la mucosa intestinal, microbiota intestinal, y/o intestino) factores centrales como ansiedad, depresión, baja
del procesamiento a nivel del sistema nervioso central”(1). capacidad de adaptación, mala adaptación cognitiva, pobre
En base a los criterios de Roma IV, el SII se define y carac- soporte social, entre otros(3).
teriza por la presencia de dolor abdominal que es recurrente, Lo que sí es un hecho es que en los últimos 10 años las
que se presenta al menos un día a la semana, asociado a un líneas de evidencia científica se han desarrollado destacando
cambio en el patrón y características de las evacuaciones, y apoyando la importancia de la microbiota intestinal en la
durante al menos los tres meses previos y que hayan empe- patogénesis y/o manifestaciones clínicas del SII; esto susten-
zado seis meses antes del diagnóstico(2). tado en trabajos epidemiológicos y observacionales donde
El hábito intestinal, por forma y frecuencia, permite se ha demostrado que la disrupción aguda de la microbiota
clasificar al SII en base a un umbral a partir del 25% y a incrementa el riesgo de síntomas y soportan el desarrollo de
las características de las heces en SII con predominio de SII postinfeccioso (SII-PI) y sobrepoblación bacteriana intes-
estreñimiento (SII-E), predominio de diarrea (SII-D), mixto tinal (SIBO). En estudios de segunda línea, fundamentados
cuando en más del 25% de las deposiciones hay heces de en aspectos microbiológicos, se ha demostrado que la com-
característica 1 y 6 pasando por tipos 3, 4 y 5; y un subtipo posición de la microbiota luminal vs. la asociada a mucosa,

74 A.T. Abreu y Abreu Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

tienen cambios comparados con personas sanas. Finalmente, Lo que es un hecho es que la microbiota es distinta en
en estudios de tercera línea, considerados fisiológicos, han pacientes que tienen SII y esta puede definir su perfil de
demostrado efectos de la microbiota intestinal en las fun- síntomas.
ciones del eje cerebro-intestino y la fisiopatogénesis del SII Recientemente, en un metaanálsis que incluyó 24 estu-
donde se incluyen funciones sensoriales y motoras, la barrera dios con más de 1.400 individuos con SII, se determinó el
intestinal, la función inmune intestinal, la neuro-endocrina perfil de microbiota por diversas metodologías: 16s riboso-
y factores psicológicos(4). mal RNA, microarray, qPCR, FISH, cultivo, electrofosresis,
Dando soporte a que la barrera intestinal es una estruc- etc., lográndose determinar cambios a nivel de Phylum con
tura dinámica (neural, endocrina e inmunitaria), hay que incremento de Proteobacterias comparados con controles y
retomar conceptos asociados a esta barrera, donde a nivel de con cambios a nivel de familia y género con incremento en
la luz intestinal están presentes partículas alimentarias, sales Bacteroides, Enterobacteriaceae y Lactobacillaceae, así como
biliares, enzimas y la microbiota intestinal, quien depen- disminución en Alistipes, Bacteroides vulgatus, Fecalibacterium
diendo a lo que esté expuesta, por vías trans y paracelulares, y Bifodobactreium. Con la consecuente repercusión clínica
expone elementos a través de la barrera intestinal hacia la de favorecer tras fermentación de carbohidratos más ácido
lámina propia, estimulando mastocitos, neuronas entéricas y láctico y disminución del pH, así como favorecer familias de
células gliales, o bien macrófagos, linfocitos, escenarios aso- bacterias facultativas, como las Enterobacteriaceae, que bajo
ciados a una respuesta inmunitaria, a una respuesta endocrina ciertas condiciones pueden comportarse como patobiontes, o
en base a neuropéptidos y neurotransmisores y que tienen bien pueden favorecer la activación de patrones moleculares
que ver con la sensibilidad visceral(5). microbianos que favorecen la expresión de lipopolisacáridos
Los neuropéptidos y neurotransmisores son productos (LPS), citocinas inflamatorias, activación de nervios entéricos
metabólicos de la microbiota intestinal, los mismos que trans- e incluso la expresión de dolor(12).
forman a partir de precursores como es el caso de la noradre- Otro factor relacionado con el desarrollo de SII-PI está el
nalina, que es producida por comunidades de Escherichia, de género femenino, antecedente de tabaquismo y un cuadro
Bacillus y Sacharomyces spp., la acetilcolina por Lactobacillus gastrointestinal grave asociado a leucocitosis y deshidratación,
spp., la serotonina por Candida, Streptococcus, Escherichia que si bien puede recuperarse en un 90% del cuadro agudo,
y Enterococcus spp., o la dopamina, producida por Bacillus existe un 10% de posibilidad de desarrollar un SII-PI. De
spp.­(6,7). Todos estos productos metabólicos con funciones de igual manera, pareciera que el uso de antibióticos sistémicos
neurotransmisores, al igual que otros como los ácidos grasos está también involucrado con la expresión de SII(13,14).
de cadena corta (AGCC) o las señales inmunes, llegan al
cerebro por la acción de las fibras aferentes del nervio vago Modulación de la microbiota en SII con cepas
(X par craneal) desde las células entéricas, así como por la probióticas
barrera hematoencefálica y por los patrones presentadores El grupo de trabajo de SII-PI de la fundación de Roma
de daño o de patógenos o de moléculas, y es por acción de menciona los probióticos y la rifaximina alfa como parte del
la red autonómica central que son integrados en el cerebro, tratamiento en los tres principales subtipos de SII, orientando
desde donde por un 20% de vías vagales eferentes regresan su uso más hacia la producción de gas. Sin embargo, en
con señales y funciones específicas de inflamación local o dos metaanálisis sobre la respuesta global con probióticos
permeabilidad intestinal en el caso del SII(3,8,9). en SII reportan su uso a favor de la intervención con mayor
Es por ello que se considera que el microambiente intes- ganancia sobre cepas de Lactobacillus, aunque existe respuesta
tinal es el principal factor fisiopatológico de esta y muchas también con Bifidobacterias y Saccharomyces(10,15,16).
otras entidades; en el caso que compete a esta revisión, De acuerdo a la definición actual y consensuada de
pareciera que procesos gastrointestinales infecciosos virales Probióticos por la Asociación Científica Internacional de
o bacterianos pueden ser los principales desencadenantes, Probióticos y Prebióticos (ISAPP), y a las guías de la Orga-
perpetuando la presencia de citocinas proinflamatorias, un nización Mundial de Gastroenterología (WGO), los probió-
ambiente de disbiosis, incrementando la permeabilidad intes- ticos deben ser organismos vivos que, al ser administrados
tinal, la presencia de metabolitos proinflamatorios o incluso en cantidades adecuadas, confieren beneficio en la salud
la presencia de sales biliares secundarias, asociadas a mayor del huésped(17,18).
expresión de Bacteroidetes o Veionella o Dialister(10,11). El mecanismo de acción de los probióticos puede resu-
Cabe hacer mención que al revisar publicaciones sobre mirse en: competencia por nutrientes y sustratos prebióticos,
microbiota o su modulación en SII deben tenerse premisas y bioconversión de sustratos, producción de sustratos, antago-
consideraciones, ya que los reportes incluyen diferentes meto- nismo directo contra patógenos, promoción de la función de
dologías de estudio, diferentes tipos de muestreo e incluso barrera, exclusión por competencia con otros microorganis-
diferentes poblaciones, la mayoría sin control dietario y con mos, estimulación autoinmune y reducción de inflamación
variabilidades en el subtipo de SII. por reclutamiento de neutrófilos(19).

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Modulación de la microbiota en el síndrome de intestino irritable 75

 Sin embargo, cabe resaltar que cada cepa probiótica tiene patrones, alteraciones a nivel de funciones celulares, altera-
aspectos mecanísticos únicos que le otorgan ese potencial ciones de barrera intestinal y alteraciones en la regulación
de “beneficio en la salud del hospedero”, propiedades que del sistema inmune.
finalmente los pueden hacer más o menos relevantes como Siendo una entidad multifactorial con aspectos fisiopato-
coadyuvantes en esta entidad. lógicos ligados a mucosa, epitelio y motilidad, la asociación
Cepas específicas de L. plantarum CECT 7484 y 7485, entre estas anormalidades y el perfil de síntomas en pacien-
así como B. infantis 35624 tienen la cualidad en mayor o tes con SII permite seleccionar no solo el fármaco, sino la
menor proporción de incrementar la acetilcolina mucosa y coadyuvancia terapéutica con cepas probióticas específicas
con ello regular la inflamación por mediación de macrófagos pensadas desde su perfil mecanístico.
y receptores nAchRa7; combinaciones multicepas como es
el caso de L. platarum y P. acidilactici CECT 7484,7485 y Bibliografía
7483 son capaces de disminuir y normalizar interleucina 1. Tack J, Drossman DA. What´s new in Rome IV. Neurogastroenterol
(IL) 6, o B. infantis 35624, de reducir IL-8 y aumentar Motil. 2017; 29: 1-5.
IL-10; otras cepas pueden producir más butirato asociado 2. Mearin F, Lacy BE, Chang L, Chey WD, Lembo AJ, Simren M, et al.
Bowel Disorders. Gastroenterology. 2016; 150: 1393-407.
a la diferenciación de linfocitos, o acetato, que tiene efecto
3. Ford A, Sperber A, Corsetti M, Camilleri M. Irritable bowel syndrome.
antiinflamatorio al activar inflamasomas, producir mucus o Lancet. 2020; 396: 1675-88.
inducir el crecimiento de bacterias antiinflamatorias como 4. Ringel Y. The gut microbiome in Irritable Bowel Syndrome and other func-
Fecalibacterium prausnitzii y Roseburia; otros tener la capa- tional bowel disorders. Gastroenterol Clin North Am 2017; 46: 91-101.
cidad de producir gránulos polifosfato asociados a un efecto 5. Enck P, Aziz Q, Barbara G, Farmer A, Fukudo S, Mayer E, et al. Irritable
bowel syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16014.
antipermeabilidad, esto en particular es común pero variable
6. Cryan J, Dinan T. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut
en distintas cepas de Lactobacillus, y otros pueden neutralizar microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 701-12.
la expresión de TLR4 o incluso tener antagonismo directo 7. Gil S, Garg N, Debelius J, Knight R, Dorrestein P, Mazmanian S. Special-
sobre E. coli, Campylobacter, Salmonella, Pseudomonas o Pro- ized metabolites from the microbiome in health and disease. Cell Metab.
teus; por otro lado, distintas cepas de Saccharomyces como 2014; 20: 719-30.
boulardii CNCMI 745 pueden estimular la producción de 8. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. The vagus nerve at the interface of the
microbiota-gut-brain axis. Front Neurosci. 2018; 7: 49.
enzimas nivel de las vellosidades intestinales y disminuir la
9. Sampson T, Mazmanian S. Control brain development, function, and
diarrea, o bien como S. cerevisiae CNCMI 3856, que tiene behavior by the microbiome. Cell Host Microbe. 2015; 17: 565-76.
la propiedad de ayudar en la modulación del dolor por acti- 10. Barbara G, Grover M, Bercik P, Corsetti M, Ghoshal U, Ohman L, et
vación especifica del peroxisoma o modificando la liberación al. Rome Foundation Working team report on Post-infecyious Irritable
de proteasas similares a tripsina, mejorando la distensión y Bowel Syndrome. Gastroenterolgy. 2019; 156: 46-58.
el tránsito intestinal(20-22). 11. Thoo L, Noti M, Krebs P. Keep calm: the intestinal barrier at the interface
of peace and war. Cell Death Dis. 2019; 10: 849.
Lo que es relevante e innegable es que, al cabo de 10
12. Pittayanon R, Lau JT, Yuan Y, Leontiadis G, Tse F, Surette M, et al. Gut
años, guías como la de la WGO, guías canadienses, estadou- microbiota in patients with irritable bowel syndrome – a systematic review.
nidenses de médicos de primer contacto, chinas, árabes, a Gastroenterology. 2019; 157: 97-108
nivel mundial han dado soporte con estudios con evidencia 13. Barbara G, Feinle-Bisset C, Ghoshal U, Quigley E, Santos J, Veanner
científica a favor del empleo de cepas probióticas específicas S, et al. The intestinal microenviroment and functional gastrointestinal
disorders. Gastroenterology. 2016; 150: 1305-18.
en SII(23-25).
14. Pimntel M, Lembo A. Microbiome and its role in irritable bowel syn-
De forma general, los probióticos tienen tres mecanismos drome. Dig Dis Sci. 2020; 65: 829-39.
de acción sobre las células bacterianas, metabolitos y compo- 15. Ford A, Qugley E, Lacy B, Lembo A, Saito Y, Schiller L, et al. Efficacy
nentes dietarios: 1) Activación del nervio vago, 2) Normali- of prebiotics, probiotics and symbiotics in irritable bowel syndrome and
zación de la microbiota intestinal, 3) Modulación inmune, chronic idipatic constipation: systematic revie and meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2014; 109: 1547-61.
y a partir de ahí, ya sea por vía de células enterocromafines y 16. Ford A, Harris L, Lacy B, Quigley E, Moayyedi P. Systematic review
distintas hormonas y neurotransmisores, llegar por vía sensi- with mwta-analysis: the efficacy of prebiotics, probiotics, synbiotics and
tiva al cerebro, o bien desde células inmunes por producción antibiotics in irritable, bowel syndrome. Aliment Pharmacol Thers. 2018;
de citocinas y AGCC, llegar por la barrera hematoencefálica 48: 1044-60.
al cerbero, o bien cruzando todos estos productos tanto por 17. Guarner F, Sanders ME, Eliakim R, Fedorak R,Gangi A, Kaufmann P, et
al. Probióticos y Prebióticos. Guías Mundiales de la Organización Mundial
vías sensoriales como por torrente sanguíneo coordinar las de Gastroenterología. WGO; 2017.
acciones de este eje cerebro-intestino-microbiota(26). 18. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Morelli L, et al.
International Scientific Association for probiotics and Prebiotics consensus
Conclusión statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat
Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 11: 506-14.
Finalmente, como mensaje a esta revisión cabe resaltar 19. O’Toole PW, Cooney JC. Probiotic bacteria influence the composition
que en el SII existe una composición alterada de la micro- and function of the intestinal microbiota. Interdiscip Perspect Infect Dis.
biota intestinal, que conlleva a una expresión aberrada de 2008; 2008: 175285.

76 A.T. Abreu y Abreu Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

20. Lorenzo-Zúñiga V, Llop E, Suárez C, Álvarez B, Abreu L, Espadaler J, et 23. Merenstein D, Sanders ME, Tancredi D. Probiotics as a TX resource in
al. I.31, a new combination of probiotics, improves irritable bowel syn- primary care. J Fam Pract. 2020; 69: E1-10.
drome-related quality of life. World J Gastroenterol. 2014; 20: 8709-16. 24. Wilkins T, Sequoia J. Probiotics for gastrointestinal conditions: A summary
21. O’Mahony L, McCarthy J, Kelly P, Collins JK, ShanahanF, Quigley E. of the evidence. AM Fam Physician. 2017; 96: 170-8.
Lactobacillus and Bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom 25. Asa M, Khalil S. Efficacy and safety of probiotics, rebiotics and synbiotics
responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology. 2005; in the treatment of Irritable bowel syndrome A systematic review and
128: 541-51. meta-analysis. Sultan Qaboos Univ Med J. 2020; 20: e13-24.
22. Gayathri R, Aruna T, Malar S, Shilpa B, Dhanasekar K. Efficacy of Sac- 26. Hori T, Matsuda K, Oishi K. Probiotics: a dietary factor to modulate
charomyces cerevisiae CNCMI-3856 as add-on therapy for irritable bowel the gut microbiome, host immune system, and gut-brain interactions.
syndrome. Int J Colorectal Dis. 2020; 35: 139-45. Microorganisms. 2020; 8: 1401.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Modulación de la microbiota en el síndrome de intestino irritable 77

 ANALES DE Ponencia
Microbiota III Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

La microbiota como eje de los trastornos

del espectro autista
Guillermo Álvarez Calatayud1, Irene Garza Ruiz2, Eduardo Rodríguez Pascual1,
Alicia Fernández González1
1Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
2Médico Cirujano. Monterrey. México. Máster en Microbiota, Probióticos y Prebióticos por la Universidad Europea de Madrid.
Correspondencia: G. Álvarez Calatayud (galvarezcalatayud@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):78-81

Introducción en ese mensaje que llega al cerebro. Además, se ha compro-

El eje microbiota-intestino-cerebro se basa en la comu- bado que los productos generados por esos microorganismos
nicación neuroinmunoendocrina, la cual se establece tanto a intestinales modulan la permeabilidad de la barrera hema-
nivel general como en cada órgano, permitiendo una adecuada toencefálica, la cual puede ser defectuosa, si esta microbiota
homeostasis y, consecuentemente, la salud del individuo. La no es apropiada.
microbiota intestinal se va a comunicar con los sistemas Dado que todas esas comunicaciones son bidirecciona-
homeostáticos (el nervioso, el endocrino y el inmunitario) les, los mediadores generados en el sistema nervioso central
en el intestino y desde esa localización, a través de diferentes (SNC) van a llegar al sistema nervioso entérico y modificar
vías, con el cerebro, influyendo en su funcionamiento. el diálogo neuroinmunoendocrino intestinal y con la micro-
El eje utiliza diferentes vías, la humoral (mediante la biota. Esto explica que la respuesta inadecuada a situacio-
circulación intestinal, sistémica y la barrera hematoencefá- nes de estrés, los estados emocionales y un largo etcétera,
lica) y la neural (fundamentalmente vía nervio vago). Así, repercutan en el estado funcional del intestino y en toda la
mediante los metabolitos, neurotransmisores y hormonas comunicación entre microorganismos y sistemas homeos-
de los microorganismos intestinales, estos se pueden comu- táticos de esa localización, como se observa en la figura 1.
nicar con el cerebro. Posiblemente una de las vías mejor Por tanto, además de ayudar a mantener las funciones
estudiada de esta comunicación es la de los metabolitos de cerebrales, la microbiota intestinal también podría influir en
la microbiota intestinal, como los ácidos grasos de cadena el desarrollo de trastornos psiquiátricos y neurológicos, inclu-
corta (AGCC), que atraviesan la barrera hematoencefálica yendo patologías relacionadas con el estrés como la ansiedad
(BHE) y modifican la producción de factores producidos y la depresión o trastornos del comportamiento como el
por las células nerviosas, tanto neuronas como gliales. Por autismo. Diversos estudios científicos han demostrado que
ejemplo, se ha comprobado que el butirato, al incidir en la los ratones libres de microorganismos (germ-free, obtenidos
expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro en el experimentalmente de manera que carecen de microbiota),
hipocampo, altera la activación del mismo en respuesta a poseen una conducta anormal (hiperactividad, respuesta exa-
estímulos emocionales. gerada al estrés), con niveles bajos de serotonina y falta de
Evidentemente, esa comunicación no es solo directa. regulación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal.
Dada la comunicación neuroinmunoendocrina intestinal, Como la microbiota juega un papel importante en el
esos mediadores producidos por la microbiota contactarán desarrollo cerebral en etapas tempranas de la vida, sobre
con las células nerviosas, endocrinas e inmunitarias del intes- todo en la primera infancia, su disbiosis podría contribuir
tino, y todas ellas, con su liberación de neurotransmisores, a alteraciones del neurodesarrollo y a enfermedades men-
hormonas y especialmente de citoquinas, podrán intervenir tales en edades posteriores. Distintos factores, tan diversos

78 G. Álvarez Calatayud y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 A B C
NEUROTRANSMISORES
Dopamina, serotonina DISBIOSIS
y sus precursores

HORMONAS Nervio vago

Cortisol
EJE
MICROBIOTA-INTESTINO-CEREBRO

METABOLITOS
AGCC
(butirato)

Mediadores inmunitarios PROBIÓTICOS

CITOQUINAS PREBIÓTICOS
FMT

Figura 1. Eje microbiota-intestino-cerebro. A) El tracto gastrointestinal humano contiene una red nerviosa muy compleja, denominada
sistema nervioso entérico, cuyo objetivo principal es la regulación de las funciones fisiológicas y la modulación de la comunicación entre
el intestino y el sistema nervioso central, tanto en sentido ascendente (intestino-cerebro) como descendente (cerebro-intestino).Este
sistema de comunicación se conoce como el eje microbiota-intestino-cerebro. B) Existen múltiples vías directas e indirectas que mantienen
una intensa interacción bidireccional entre el intestino y el sistema nervioso central y que involucran los sistemas endocrinológico,
inmunitario y neurológico. La comunicación se realiza, principalmente, a través del nervio vago y también de múltiples terminaciones
nerviosas intestinales del sistema nervioso periférico. C) Las alteraciones en el eje microbiota-intestino-cerebro suelen estar asociadas
a ciertas patologías psiquiátricas (desde la ansiedad y la depresión hasta el autismo) e intestinales (síndrome de intestino irritable) y
a la presencia de una microbiota aberrante en los individuos que las padecen, por lo que se puede modular con el empleo de cepas
probióticas específicas, prebióticos o trasplante de microbiota fecal (FMT).

como la dieta, el genotipo, el consumo de antibióticos o la intestinales. Géneros bacterianos importantes para la degra-
ingesta de probióticos pueden cambiar la balanza entre la dación y fermentación de los carbohidratos, como Prevote-
homeostasis/disbiosis de la microbiota intestinal y afectar a lla, Coprococcus y Veilonellaceae, se redujeron en los pacientes
la función cerebral. con TEA, mientras que presentaban una elevada abundancia
de Sutterella, que regula el metabolismo de la mucosa y la
Microbiota y trastornos del espectro autista integridad del epitelio intestinal. En conjunto, estos estudios
Se han hecho diversos estudios que describen la micro- sugieren que los TEA están asociados con la alteración de la
biota intestinal en estos pacientes con trastornos del espectro composición y la función de la microbiota intestinal.
autista (TEA) y, en general, se observan alteraciones de la En un reciente metaanálisis (Xu y cols., 2019) que incluía
misma cuando se comparan con controles. Siguiendo la revi- 254 pacientes se encontró que los niños con TEA presen-
sión de Vuong&Hsiao, el perfil bacteriano fecal revela una taban porcentajes más bajos de Akkermansia, Bacteroides,
mayor abundancia de bacterias del género Clostridium en Bifidobacterium y Parabacteroides y más elevados de Faeca-
estos pacientes que, además, mostraron una disminución en libacterium cuando se comparaban con los controles. Ade-
la proporción de Bacteroidetes/Firmicutes y un aumento de las más, en los niños autistas se ha observado una disminución
especies de Lactobacillus y Desulfovibrio, lo cual se correlacionó de la diversidad bacteriana. Este metaanálisis sugiere una
con la gravedad del autismo. Esta también se relacionó con una asociación entre los TEA y la alteración de la composición
reducción de los AGCC, incluidos el acetato, el propionato de la microbiota y justifica la realización de más estudios
y el butirato, que son modulados por los microorganismos prospectivos de cohorte para evaluar la asociación de los

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 La microbiota como eje de los trastornos del espectro autista 79
 Tabla 1. Principales metaanálisis y revisiones sistemáticas que describen las alteraciones del microbioma en los pacientes con
TEA.
Autores/año Resultados
2020. Ho L, et al. Los resultados no son concluyentes para confirmar el cambio en el microbioma en los niños
con TEA, sin poder demostrar relación causal entre el microbioma y las alteraciones del
comportamiento.
2020. Dan Z, et al. Se objetivaron cambios en la alfa-diversidad entre pacientes TEA y pacientes con neurodesarrollo
normal.
En pacientes TEA con diarrea, se objetivó una depleción de Sutterella, Prevotella y Bacteriodes y una
disregulación de las actividades metabólicas involucradas en la red de neurotransmisores y en la
composición de la microbiota.
2019. Liu F, et al. Se objetivaron cambios en la betadiversidad entre pacientes TEA y pacientes con neurodesarrollo
normal. Se observó una disminución de Bifidobacterium, Blautia, Dialister, Prevotella, Veillonella y
Turicibacter y un aumento de Lactobacillus, bacteroides, Clostridium y Desulfovibrio. Esta disbiosis
puede asociarse a los cambios del comportamiento.
2019. Xu M, et al. Se objetivó menor abundancia de Akkermansia, Bacteriodes, Bifidobacterium, E. coli, Enterococcus y
mayor abundancia de Faecalibacterium y Lactobacillus, y un ligero incremento de Ruminococcus y
Clostridium.
2016. Vuong HE, et al. Cambios en el microbioma pueden contribuir a la severidad de enfermedades del neurodesarrollo,
debido a la relación microbioma-sistema inmune-sistema nervioso.

cambios bacterianos con los síntomas gastrointestinales, muy sintomatología gastrointestinal. Esta dicotomía de la pre-
frecuentes en estos pacientes, lo que aportaría más pruebas sencia o no de desórdenes gastrointestinales en los pacientes
para el tratamiento microbiológico preciso de la TEA. con TEA puede explicar los resultados no concluyentes de
Este desequilibrio, con mayor abundancia de proteobacte- los estudios sobre la disbiosis y el TEA. Sin embargo, los
rias y menor de bifidobacterias, también se halla en trastornos autores remarcan que se han hallado en estos niños cambios
funcionales digestivos infantiles como el cólico del lactante o importantes en ciertos grupos bacterianos como Prevotella,
el síndrome del intestino irritable, y es probable que se rela- Firmicutes en su totalidad, tres grupos de Clostridia, C. per-
cione con los problemas gastrointestinales que son frecuen- fringens y Bifidobacterium, que seguramente, en un futuro,
tes en los pacientes con TEA, como diarrea, estreñimiento, nos puedan servir tanto como biomarcadores diagnósticos
meteorismo, distensión abdominal y diversas intolerancias como posibles dianas terapéuticas.
alimentarias. De hecho, tras el neuropediatra, es el gastroente- En resumen, parecen confirmarse alteraciones en la com-
rólogo infantil el subespecialista que más interconsultas recibe posición de los microbiomas intestinales en niños con TEA,
por parte de los psiquiatras, ya que los problemas digestivos y aunque, sin embargo, los datos disponibles no nos permiten
nutricionales son los que con más frecuencia presentan estos definir un perfil característico de estos pacientes ya que los
niños tras los trastornos del comportamiento. resultados son contradictorios, tal vez debido a la heteroge-
Por último, Ho y cols., en 2020, en una exhaustiva neidad de los pacientes reclutados. Estas disbiosis intestinales
revisión sistemática donde evaluaban la relación entre las tan frecuentes en los niños con TEA generalmente se aso-
alteraciones de la microbiota intestinal en niños con TEA, cian a sintomatología gastrointestinal y, a veces, se pueden
de 4.489 artículos, rescataron 26 con la suficiente consis- correlacionar con la gravedad del autismo, aunque no están
tencia para poder ser incluidos. A pesar de las alteraciones presentes en todos los casos. En la tabla 1 se resumen los prin-
en la composición del microbioma intestinal en los niños cipales metaanálisis y revisiones sistemáticas que describen
con TEA, los datos disponibles no nos permiten definir un las alteraciones del microbioma en los pacientes con TEA.
perfil característico y único del TEA, seguramente debido a
la heterogeneidad de los pacientes reclutados. Y aunque la Modulación de la microbiota en pacientes con
disbiosis es frecuente en estos niños y puede correlacionarse TEA
con la gravedad del autismo, no está presente en todos los La utilización de dietas especiales, el empleo de probióti-
casos de TEA, lo que nos sugiere que debemos considerar cos y prebióticos y el uso del trasplante fecal abren una puerta
dos subtipos de TEA, con diferentes grados de inflamación a la esperanza al beneficio que puede aportar la modificación
y que juega posiblemente un papel en la aparición de la de la microbiota intestinal en enfermedades neurológicas y

80 G. Álvarez Calatayud y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 Tabla 2. Principales metaanálisis y revisiones sistemáticas de las terapias moduladoras de la microbiota intestinal en los pacientes
con TEA
Autores/año Terapia Resultados
2020. Vendrik KEW, et al. Tx fecal El trasplante de microbiota puede ser una opción prometedora
de tratamiento para numerosos desórdenes neurológicos.
2019. Kang DW, et al. Tx fecal Eficacia y seguridad a largo plazo del trasplante de microbiota
como una terapia potencial para tratar a los niños con TEA con
problemas gastrointestinales.
2019. Ng QX, et al. Probióticos/prebióticos Se puede llegar a conclusiones limitadas en relación a la eficacia
de los probióticos en la esquizofrenia, pero pueden mostrar otros
beneficios como regular el movimiento intestinal y mejorar los
efectos metabólicos del tratamiento antipsicótico.
2018. Patusco R, et al. Probióticos/prebióticos La terapia probiótica puede mejorar la disfunción
gastrointestinal, alterar beneficiosamente la microbiota y reducir
la severidad de los síntomas de los pacientes TEA.
2017. Kang DW, et al. Tx fecal Persistencia de la mejoría de la sintomatología gastrointestinal y
neurobiológica al menos ocho semanas tras el fin del tratamiento,
en pacientes TEA, sugiriendo un impacto a largo plazo.

con alteraciones del comportamiento, como los TEA. Los 3. Dinan TG, Satanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psycho-
probióticos y prebióticos podrían mejorar no solo los sínto- tropic. Biol Psychiatry. 2013; 74: 720-6.
mas gastrointestinales de estos pacientes, sino también las 4. Fattorusso A, Di Genova L, Dell’Isola GB, Mencaroni E, Esposito S.
Autism spectrum disorders and the gut microbiota. Nutrients. 2019; 11:
alteraciones en la conducta y comportamiento. De hecho, 521.
existen varios metaanálisis que han valorado la eficacia de 5. Ho L, Tong V, Syn N, Nagarajan N, Tham E, Tay S, et al. Gut microbiota
diversas cepas en estos pacientes, apreciándose mejoría tanto changes in children with autism spectrum disorder: a systematic review.
en su clínica digestiva como en los atributos de comporta- Gut Pathog. 2020; 12: 6.
miento de la escala ATEC de evaluación de severidad del 6. Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, et al.
Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated
autismo, donde se valoran parámetros como el lenguaje, la with neurodevelopmental disorders. Cell. 2013; 155: 1451-63.
sociabilidad, el aprendizaje o la conducta. También se han 7. Kang DK, Adams JB, Gregory AC, Borody T, Chittick L, Fasano A, et al.
desarrollado ensayos en estos pacientes empleando un tras- Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastroin-
plante fecal con buena seguridad y excelentes resultados. testinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome. 2017;
5: 10.
Aunque, en general, se han sugerido resultados prometedores,
8. Kang DW, Adams JB, Coleman DM, Pollard EL, Maldonado J,
se requieren más ensayos clínicos bien diseñados, aleato- McDonough-Means S, et al. Long-term benefit of Microbiota Transfer
rizados y controlados con placebo para validar la eficacia Therapy on autism symptoms and gut microbiota. Sci Rep. 2019; 9: 5821.
de los probióticos, prebióticos o del trasplante fecal en el 9. Liu YW, Liong MT, Chung YE, Huang HY, Peng WS, Cheng YF, et al.
tratamiento del TEA e identificar las cepas, dosis y dura- Effects of Lactobacillus plantarum PS128 on children with autism spec-
trum disorder in Taiwan: A randomized, double-blind, placebo-controlled
ción del tratamiento apropiados. Por ese motivo, es necesario trial. Nutrients. 2019; 11: 820.
mantener la cautela, ya que uno de los objetivos principales 10. Ng QX, Loke W, Venkatanarayanan N, Lim DY, Soh AYS, Yeo WS.
en estos niños y adolescentes es el de mejorar su calidad de A systematic review of the role of prebiotics and probiotics in autism
vida y no debemos caer en el error de crear falsas esperanzas spectrum disorders. Medicina (Kaunas). 2019; 55: 129.
a pacientes y familiares. En la tabla 2 se describen los prin- 11. Patusco R, Ziegler J. Role of probiotics in managing gastrointestinal
dysfunction in children with autism spectrum disorder: An update for
cipales metaanálisis y revisiones sistemáticas de estas terapias practitioners. Adv Nutr. 2018; 9: 637-50.
en los pacientes con TEA. 12. Pärtty A, Kalliomäki M, Wacklin P, Salminen S, Isolauri E. A possible
link between early probiotic intervention and the risk of neuropsychiatric
Bibliografía disorders later in childhood: a randomized trial. Pediatr Res. 2015; 77:
823-8.
1. Aarts E, Ederveen THA, Naaijen J, Zwiers MP, Boekhorst J, Timmerman
HM, et al. Gut microbiome in ADHD and its relation to neural reward 13. Vuong HE, Hsiao EY. Emerging roles for the gut microbiome in autism
anticipation. PLoS One. 2017; 12: e0183509. spectrum disorder. Biol Psychiatry. 2017; 81: 411-23.
2. Álvarez Calatayud G, Sánchez C, Tolín M, Miranda C, Zeferino M, Pérez 14. Xu M, Xu X, Li J, Li F. Association between gut microbiota and autism
Moreno J. Microbiota, psicobióticos y trastornos del espectro autista. An spectrum disorder: A systematic review and meta-analysis. Front Psychiatry
Microbiota Probióticos Prebióticos. 2020; 1: 58-60. 2019; 10: 473.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 La microbiota como eje de los trastornos del espectro autista 81
 ANALES DE Ponencia
Microbiota IV Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Colonización fetal: ¿existe realmente?

Christian Boggio-Marzet
Médico Pediatra Gastroenterólogo. Director Maestría en Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, Universidad del
Salvador. Director Carrera de Especialista en Gastroenterología Pediátrica, Universidad de Buenos Aires. Coordinador Grupo
de Trabajo Gastroenterología & Nutrición Pediátrica. Hospital “Dr. [Link]”. Buenos Aires. Argentina. Presidente de la
Asociación de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica (GENUP).
Correspondencia: cboggio35@[Link]

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):82-84

El microbioma humano es un ecosistema complejo que resultan difíciles de distinguir entre el ADN presente en
habita la mucosa de los tejidos y la piel en una relación sim- los reactivos utilizados para la extracción, amplificación y
biótica. La microbiota intestinal se considera actualmente preparación de bibliotecas de secuencias para estudios de
un microsistema involucrado en varias funciones fisiológicas microbiología molecular.
como el mantenimiento de la barrera intestinal y la inmu- Por tanto, la afirmación de que determinados sitios cor-
nomodulación sistémica del huésped, protegiendo contra porales con una biomasa microbiana baja tienen bacterias,
la unión de bacterias patógenas y la producción de meta- basada en el análisis de estudios de genes de ARN 16S y
bolitos absorbidos por las células epiteliales. Estos eventos estudios metagenómicos, requiere una exclusión rigurosa de
están relacionados con mantener la homeostasis de la barrera la contaminación del reactivo para evitar artefactos experi-
intestinal y desempeñar un papel importante en asegurar la mentales y, por ende, las conclusiones. El desafío entonces de
salud del huésped. estudiar muestras de biomasa con baja cantidad de microbios
La carga bacteriana inicial al momento del nacimiento es importante, particularmente en el tracto reproductor feme-
juega un papel importante en la vida del bebé y está influen- nino, ya que varios investigadores han considerado siempre
ciado por la interacción entre varios factores internos y exter- a la cavidad endometrial, el líquido amniótico y la placenta
nos, incluido el modo de parto, la alimentación a pecho como típicamente estériles.
exclusivo o con fórmula, la introducción de alimentos sóli- Con la aplicación de técnicas microbiológicas molecula-
dos, la carga bacteriana presente en el medio ambiente, la res, la esterilidad de estos sitios, más allá de casos de infec-
dieta, el uso de antibióticos, el origen étnico y la región ción, ha sido cuestionada, y están en evaluación las hipótesis
geográfica. Estos factores modulan la composición y función funcionales para posibles relaciones mutualistas entre una
del microbioma intestinal y determinan el perfil microbiano microbiota y su huésped humano.
distintivo de cada persona como una huella dactilar, lo que Con respecto a la placenta, los microorganismos pueden
influirá en la salud futura de ese individuo. invadir el líquido amniótico, el corion y las vellosidades.
Estudios derivados del Proyecto de Microbioma Humano Esto a menudo se asocia con complicaciones del embarazo,
indican que diferentes sitios del cuerpo humano son pobla- como parto prematuro, rotura prematura de membranas,
dos por microbiotas específicas de cada lugar. Por ejemplo, insuficiencia cervical e infecciones. El concepto que establece
la microbiota de la vagina es diferente de la del intestino y que la mayoría de las placentas tienen una comunidad micro-
la cavidad oral. La carga microbiana de cada uno de estos biana única surgió luego de un estudio que utilizó técnicas
lugares es grande, y las muestras analizadas de estos nichos de secuenciación para analizar un gran número de placen-
se considera que tienen una alta biomasa microbiana. En tas. Poco después de este informe, comenzó una cascada de
contraposición a este axioma, las muestras de sitios con un preguntas que cuestionaban esta afirmación. Sin embargo,
bajo nivel microbiano, la biomasa puede dar resultados que otros investigadores que utilizaron métodos de secuencia-

82 C. Boggio-Marzet Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

ción de alto rendimiento también informaron presencia de mics16 y 16S rRNA gene amplicon sequencing) para tener en
una microbiota en la placenta. La interpretación de estos cuenta sesgos potenciales. Los hallazgos fueron contundentes:
datos se ha convertido en un tema de controversia, ya que la placenta no alberga microbios durante el embarazo sano
el reconocimiento de los reactivos utilizados en las técnicas y la presencia de bacterias detectadas están en relación a
microbiológicas tiene su propio microbioma (denominado problemas de contaminación.
kitoma). Estos resultados llevaron claridad a una discusión que
Pero de ser así, y si realmente existe una microbiota pla- parecía no encontrar su rumbo: las bacterias a veces pueden
centaria, surgen varias preguntas que debemos responder: estar presentes en el útero, como S. agalactiae (S. grupo B)
la primera es el origen, es decir cuál es la ruta de ingreso de hasta en un 5%. Las bacterias o el ADN bacteriano también
estos microbios e identificar si los mismos son comensales frecuentemente contaminan la placenta durante el trabajo
o patógenos. La segunda es el momento de la colonización, de parto (Lactobacillus), durante la recolección de muestras
es decir si la misma se produce desde el primer trimestre (D. geothermalis), durante el procesamiento de muestras (B.
del embarazo u ocurre en las últimas semanas de gestación. silvatlantica y T. halophila) o también puede ocurrir durante
Y por último, y lo más importante, qué relación tiene esta la preparación de la secuencia de otros proyectos realizados
microbiota con los procesos de salud y enfermedad en la (V. cholerae en la secuencia metagenómica).
mujer y en el feto. Sin embargo, el estudio de Rackaityte y cols. publicado en
Entonces, ¿qué determina si el resultado de la presencia Nature 2020 evaluó los distintos perfiles bacterianos presentes
bacteriana en la placenta y el líquido amniótico es bueno o en el intestino fetal vinculados a distintos transcriptomas epi-
malo? El resultado dependería del tipo de bacteria, ya sea por teliales fetales y distintos patrones de composición de células
la presencia de patógenos que resultarían en enfermedad o T. A partir del mismo se aisló una cepa viable de Micrococcus
por la presencia de patógenos oportunistas que podrían ser luteus que in vitro en capaz de proliferar y persistir dentro de
manejados por el sistema inmune para restringir el daño. Por los fagocitos. Además, se halló DNA bacteriano en 40/50
tanto, el efecto perjudicial no sería por la bacteria per se, sino muestras de contenido fetal intestinal con presencia de tres
por la respuesta inmunológica que provoca. perfiles bacterianos: Micrococcus, Lactobacillus, Lactobacillus,
Collado y cols. (2016) compararon composición micro- Micrococcaceae, Bacteroides, Bifidobacterium y Prevotella.
biana de heces maternas, placenta, líquido amniótico, calos- Otra pregunta que surge de este tema es si el micro-
tro, meconio y heces del lactante en 15 binomios madre-hijo. bioma materno modula el neurodesarrollo fetal. Se sabe que
El líquido amniótico y la placenta albergan comunidades el microbioma es un modulador importante de la función
microbianas únicas, que pueden proporcionar el inóculo ini- y el comportamiento del cerebro. Los animales criados sin
cial para la colonización intestinal. Sin embargo, no se conoce colonización microbiana (germ-free) o deplecionados de
el origen de la microbiota intrauterina. Los microbios intesti- microbioma (tratado con antibióticos) presentan neurofi-
nales maternos pueden ser transportados selectivamente a la siología y comportamiento alterado en comparación con
glándula mamaria y a la interfaz feto-placentaria. El compar- controles. Solo algunos fenotipos pueden ser corregidos
timento intrauterino parece albergar una microbiota única restaurando el microbioma postnatalmente, sugiriendo que
con una composición y actividad distintas, demostrando que el microbioma gestacional materno está involucrado en la
la placenta y el líquido amniótico albergan una microbiota regulación de procesos de desarrollo que afectan la función
diferente caracterizada por su baja riqueza, baja diversidad y el comportamiento del cerebro en la edad adulta. Tampoco
y predominio de proteobacterias. Sin embargo, el meconio está claro si el microbioma intestinal materno influye en el
tenía un microbioma distinto al del líquido amniótico, pla- desarrollo neurológico durante periodos prenatales críticos
centa y calostro. y en ausencia de factores ambientales.
De Goffau y cols. (2019) analizaron muestras de placenta El estudio de Vuong y cols., también publicado en Nature
de 537 mujeres (el mayor número de muestras utilizadas en en 2020, tuvo como objetivo investigar cómo la reducción y
un estudio de este tipo), utilizando un enfoque completo de la reconstrucción selectiva del microbioma intestinal materno
secuenciación de ADN para búsqueda de contenido micro- influye en el desarrollo neurológico fetal en ratones. Para
biano. Utilizaron para ellos el mismo kit de herramientas de ello utilizó un sistema de cocultivo de neuronas extraídas de
extracción de ADN y procedimientos de secuenciación sobre embriones y cultivadas in vitro. El crecimiento deteriorado
controles negativos - “en blanco” (muestras que supuesta- de axones embrionarios de madres con microbiota deficiente
mente estaban libres de material biológico). También usaron no pudo ser corregido agregando factores de crecimiento pro-
controles positivos, producido al aumentar las muestras de ducidos por embriones de madres con microbiota intacta. Se
placenta con una cantidad conocida de la bacteria Salmone- demostró que, en embriones sin microbiota en etapa media
lla bongori, para calibrar la abundancia de otros microbios de gestación, los axones que conectan el tálamo con la corteza
que podrían estar en la muestra. La secuenciación se realizó fueron más pequeños y cortos, y los ramilletes axonales en la
utilizando dos técnicas complementarias (shotgun metageno- cápsula interna eran más delgados que los de los embriones

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Colonización fetal: ¿existe realmente? 83

de madres con microbiota normal. Estas proyecciones tala- que la descendencia de las madres GF eran muy suscepti-
mocorticales, que son establecidas por procesos de migración bles al síndrome metabólico (exacerbación de obesidad e
que ocurren durante el desarrollo embrionario, crean cone- intolerancia a la glucosa) en asociación con gasto energético
xiones duraderas a las regiones corticales involucradas en las reducido con una dieta alta en grasas. Se concluyó entonces
respuestas auditivas, visuales, somatosensoriales y motoras. El que el entorno intestinal materno durante el embarazo es
estudio también examinó la descendencia germ-free de madres clave para la programación metabólica de la descendencia y
tratadas con antibióticos en la edad adulta, utilizando una la prevención del síndrome metabólico.
variedad de pruebas de comportamiento para buscar cual- En resumen, la presencia o ausencia de microbiota en
quier déficit sensoriomotor. Los ratones nacidos de madres tejido embrionario por transmisión materno-fetal sigue
con microbiota deficiente tuvieron baja respuesta al calor, siendo un tema controvertido, ya que no existen estudios
el sonido y la presión en comparación con animales cuyas suficientes que aseguren la colonización directa del feto por
madres tenían una microbiota normal. Se inocularon rato- microorganismos viables en condiciones normales. Las bacte-
nes germ-free con grupos bacterianos (Clostridium), demos- rias pueden vencer muchas barreras bajo ciertas condiciones,
trando ausencia de anomalías en el desarrollo del cerebro y solo una célula bacteriana que llega al intestino del feto
de la descendencia y en el comportamiento, sugiriendo que podría comenzar potencialmente en la colonización del útero.
estas bacterias normalmente ayudan al neurodesarrollo. Este La microbiota intestinal de la madre afecta a la salud del feto;
estudio demostró que los microbios de la madre mantienen sin certeza aún de si esta interacción se realiza únicamente
y expanden el “cableado” cerebral del feto. por productos metabólicos, a través de la colonización del
Hay varias hipótesis para poder explicar estas afirma- feto por bacterias o por ambas. Sin embargo, existe una
ciones. Los metabolitos bacterianos son absorbidos en el participación de la microbiota intestinal en el desarrollo del
torrente sanguíneo durante el embarazo y estos junto con embrión a través de diversos metabolitos, como los SCFA y
otros nutrientes de la circulación materna son transportados los compuestos aromáticos, los cuales desencadenan cambios
desde la placenta al feto. Por tanto, la microbiota materna en la expresión de genes relacionados con la respuesta inmune
podría ser la fuente de estos metabolitos para el feto, ya que con el objetivo de preparar al feto para el contacto con la
puede afectar los niveles de muchos metabolitos en la sangre carga masiva de microorganismos del exterior y promover
materna y en el tejido cerebral fetal. mecanismos de inmunotolerancia.
Y por último surge otra pregunta: ¿la microbiota materna
intestinal durante el embarazo influencia el fenotipo meta- Bibliografía
bólico de la descendencia? Para ello, Kimura y cols. publi- 1. Aagaard K, Ma J, Antony KM, Ganu R, Petrosino J, Versalovic J. The
caron en Science un trabajo donde intentaron explorar el placenta harbors a unique microbiome. Sci Transl Med. 2014; 6: 237ra65.
impacto de la microbiota intestinal materna en el desarrollo 2. Collado MC, Rautava S, Aakko J, Isolauri E, Salminen S. Human gut
colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities
embrionario y la susceptibilidad posterior a enfermedades in the placenta and amniotic fluid. Sci Rep. 2016; 6: 23129.
en la vida. Para ello estudiaron los ácidos grasos de cadena 3. De Goffau MC, Lager S, Sovio U, Gaccioli F, Cook E, Peacock SJ, et al.
corta (SCFA-acetato, propionato y butirato), que son meta- Human placenta has no microbiome but can contain potential pathogens.
bolitos derivados de la microbiota intestinal y funcionan Nature. 2019; 572: 329-34.
como combustible de las células huésped y moléculas de 4. DiGiulio DB, Romero R, Amogan HP, Kusanovic JP, Bik EM, Gotsch
F, et al. Microbial prevalence, diversity and abundance in amniotic fluid
señalización entre la microbiota intestinal y extraintestinal. during preterm labor: a molecular and culture-based investigation. PLoS
Existen receptores de SCFA (GPR41 y GPR43) que per- One. 2008; 3: e3056.
tenecen a la familia de receptores de ácidos grasos libres 5. DiGiulio DB. Diversity of microbes in amniotic fluid. Semin Fetal Neo-
(FFAR). Los SCFA de la microbiota intestinal regulan la natal Med. 2012; 17: 2-11.
homeostasis energética del huésped vía GPR41 y GPR43 6. Vuong H, Pronovost GN, Williams DW, Coley EJL, Siegler EL, Qiu A,
en el sistema nervioso simpático, tejido adiposo, páncreas e et al. The maternal microbiome modulates fetal neurodevelopment in
mice. Nature. 2020; 586: 281-6.
intestino. Es por eso que los SCFA maternos juegan un papel
7. Ferguson J. Maternal microbial molecules affect offspring health. Intestinal
clave en la regulación de la susceptibilidad a enfermedades molecules during pregnancy in mice may protect offspring from metabolic
no transmisibles durante la vida posnatal. Partiendo de la disease. Science. 2020; 367: 978-9.
premisa de que la microbiota materna durante el embarazo 8. Kimura I, Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Watanabe K, Yamada T, Onuki
imparte resistencia a la obesidad a su descendencia, los rato- M, et al. Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring met-
abolic phenotype in mice. Science. 2020; 368: 1-12.
nes gestantes del estudio fueron criados bajo condiciones
9. Meckel K, Kiraly D. Maternal microbes support fetal brain wiring. Nature.
libres de patógenos específicos (SPF) y condiciones libres de 2020; 586: 203-5.
gérmenes (GF). Los recién nacidos fueron criados por madres 10. Rackaityte E, Halkias J, Fukui EM, Mendoza VF, Hayzelden C, Crawford
adoptivas bajo condiciones convencionales para alinear los ED, et al. Viable bacterial colonization is highly limited in the human
entornos de crecimiento después del nacimiento. Se observó intestine in utero. Nat Med. 2020; 26: 599-607.

84 C. Boggio-Marzet Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 ANALES DE Ponencia
Microbiota IV Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Microbiota y su impacto
en el envejecimiento
Mónica De la Fuente del Rey
Departamento de Genética, Fisiología y Microbiología. Universidad Complutense de Madrid. Instituto de Investigación
Hospital 12 de Octubre de Madrid
Correspondencia: mondelaf@[Link]

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):85-90

envejecimiento, así como lo que hace que cada persona

Resumen tenga una velocidad diferente para llevarlo a cabo, esto es,
Se plantea la posibilidad de que la microbiota intestinal la relevancia de la edad biológica frente a la cronológica.
pueda incidir en la velocidad a la que una persona envejece, También se analizará el papel de los sistemas homeostáticos
lo cual realiza a través de su interacción con los sistemas (el nervioso, el endocrino y el inmunitario) en el manteni-
homeostáticos, el nervioso, el endocrino y el inmunitario, miento de la salud, así como la interacción de la microbiota
los cuales son los encargados del mantenimiento de la salud. con tales sistemas, considerando el eje microbiota-intesti-
La microbiota es necesaria para el adecuado desarrollo y no-cerebro. Posteriormente se comentará cómo se modifica
funcionamiento de tales sistemas y de la comunicación neu- la microbiota y esos sistemas homeostáticos al envejecer,
roinmunoendocrina. El deterioro funcional generalizado que y los factores que intervienen, lo que va a estar asociado
acontece con el envejecimiento tiene como causa el estrés con la velocidad a la que envejece cada individuo, siendo
oxidativo e inflamatorio que aparece al envejecer y que afecta el sistema inmunitario un excelente marcador no solo del
de forma importante a esos sistemas homeostáticos. Además, estado de salud, también el más útil para poder determinar
el sistema inmunitario, y también la microbiota, son capaces dicha edad biológica. El diálogo que establece la microbiota
de modular ese estrés oxidativo-inflamatorio, y consecuen- con los sistemas homeostáticos, si es adecuado, permitirá el
temente pueden incidir en la velocidad a la que se envejece. mantenimiento de la salud, pero si no lo es desencadenará
El tener una adecuada microbiota que establezca apropiados un amplio número de patologías, en las que hay como base
diálogos con los sistemas homeostáticos permitirá el mante- el estado inflamatorio asociado a la disbiosis. Es precisa-
nimiento de nuestra salud, evitando el riesgo de patologías mente la estrecha relación que existe entre el estrés oxidativo
típico de la vejez. En este contexto, un buen ambiente y e inflamatorio, los cuales constituyen la causa primigenia
estilo de vida, en el que se incluye la ingestión de probióticos, del proceso de envejecimiento, lo que permite considerar a
puede ayudar de forma importante a tener ese apropiado la microbiota como un factor relevante en la modulación
diálogo y así conseguir una mayor longevidad saludable. de este proceso. Si bien los cambios que experimenta la
microbiota al envejecer son, a pesar de los escasos estudios
y las contradicciones existentes, relativamente conocidos,
Introducción la posibilidad de que la microbiota pueda estar implicada
Si se quiere comprender cómo la microbiota puede en el envejecimiento es una idea novedosa que se sugiere
incidir en el proceso de envejecimiento hay que considerar en esta revisión como un aspecto importante a considerar.
una serie de conceptos claves de este proceso. Por ello, en Esto abre un campo importante en el posible control de la
esta revisión se planteará, de manera muy breve, lo que velocidad a la que envejecemos mediante la utilización de
representa en nuestra sociedad, y para cada individuo, el probióticos (Fig. 1).

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Microbiota y su impacto en el envejecimiento 85

 ENVEJECIMIENTO Genes (25%)
Ambiente y
Factores de
BARRERA BARRERA Estilo de vida (75%)
Ax Estrés EPITELIAL ALTERACIÓN SISTEMAS HOMEOSTÁTICOS HEMATOENCEFÁLICA
AI Oxidativo PROBIÓTICOS
Inflamatorio ALTERACIÓN HOMEOSTASIS

ROS SISTEMA
IF
NERVIOSO

DISBIOSIS Vía Sanguínea MORBILIDAD CEREBRO

+ MORTALIDAD
Comunicación
MICROBIOTA SISTEMA Neuroinmunoendocrina
INTESTINAL ENDOCRINO (Desarrollo y Función)
ORGANISMO

Homeostasis Cerebral
SISTEMA Homeostasis
INMUNE Vía Nerviosa
Metabolitos,
otros compuestos
SALUD
Metabolitos
Comunicación Neurotransmisores Diálogo apropiado
Neuroinmunoendocrina Hormonas
Diálogo alterado
Citoquinas
(Desarrollo y Función)
+ LONGEVIDAD SALUDABLE
Homeostasis Intestinal

Figura 1. Impacto de la microbiota en el envejecimiento. Las comunicaciones que establece la microbiota intestinal con los sistemas
homeostáticos (el nervioso, el endocrino y el inmunitario) determinan la homeostasis y, consecuentemente, la salud de cada individuo. El
envejecimiento se caracteriza por un deterioro homeostático que tiene como base el estrés oxidativo e inflamatorio, afectándose también
la microbiota. Dado que, al envejecer, el diálogo alterado de la microbiota con los sistemas homeostáticos puede incidir aumentando ese
estrés oxidativo-inflamatorio, podría proponerse una participación importante de esos microorganismos intestinales en la modulación
de la velocidad a la que se envejece. Los factores de estilo de vida, incluyendo la administración de probióticos, podrían mejorar esas
comunicaciones y, por tanto, la salud, consiguiéndose así una longevidad saludable.

El proceso de envejecimiento y el concepto de La característica más importante del envejecimiento se

“edad biológica” centra en lo que representa como proceso biológico y que se
El conocer el proceso de envejecimiento es muy rele- recoge en su definición: “Disminución progresiva y genera-
vante para el ser humano por varios motivos. Uno de ellos lizada de la función del organismo, con un estado de menor
es el tema demográfico. El número de personas mayores adaptación al cambio, esto es, con una disminuida capacidad
está aumentando considerablemente, especialmente en los para restaurar la homeostasis”. Dado que el mantenimiento
países desarrollados, lo que hace que la famosa pirámide de la homeostasis es la base de la salud, es entendible que en
demográfica sea ya actualmente de tipo “regresivo” y que el envejecimiento tengamos peor salud y un mayor riesgo
en unos años pueda ser “invertida”, esto es, tendremos más de morbilidad y mortalidad(1-3).
personas mayores que niños y adolescentes. El inevitable proceso de envejecimiento es muy hetero-
Por otra parte, el envejecimiento es el periodo más largo géneo, de manera que no hay dos individuos que envejezcan
de nuestra vida. Comienza cuando concluye el desarrollo de de la misma manera, aunque tengan la misma edad crono-
nuestros sistemas fisiológicos, alcanzando la edad reproduc- lógica y vivan en el mismo ambiente. Por ello, ya en el siglo
tora, esto es cuando somos adultos, lo que en el ser humano pasado se acuñó el concepto de “edad biológica”, la cual nos
sucede en la década de los veinte y finaliza con la muerte del permite, mejor que la cronológica, conocer cómo está enve-
individuo. Así, el envejecimiento determina la longevidad o jeciendo cada individuo, a qué velocidad lo está haciendo.
esperanza de vida de cada persona, la cual ha ido aumentando El problema de la edad biológica es que, a diferencia de la
en las últimas décadas, siendo actualmente esa longevidad cronológica, es difícil de determinar. Ha habido múltiples
media en España de unos 84 años. Evidentemente, hay aproximaciones, utilizando marcadores de diferente tipo, para
algunos hombres, y más frecuentemente mujeres, que casi intentar calcularla, pero la mayoría no han sido validados
consiguen alcanzar la longevidad máxima a la que pueden científicamente. Nuestro grupo ha propuesto una serie de
llegar los miembros de nuestra especie, los 120 años. marcadores de función inmunitaria que nos permiten calcu-

86 M. De la Fuente del Rey Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

larla con una certeza muy elevada(4). Una edad biológica más vital, podremos hacer que los sistemas homeostáticos fun-
alta significa que se está envejeciendo a más velocidad y que cionen y se comuniquen mejor, se tenga salud y se alcance
se tendrá menor esperanza de vida y, a la inversa, una edad una larga longevidad saludable(1-3,6,7).
biológica menor se relaciona con una mayor longevidad. La
ventaja de conocer la edad biológica es que, a diferencia de Interacción de la microbiota con los sistemas
la cronológica que siempre va aumentando, la biológica al homeostáticos
ser una velocidad puede enlentecerse y mediante cambios en De todas las funciones beneficiosas que tiene la micro-
nuestro estilo de vida la podemos “rejuvenecer”(1-5). biota intestinal para el hospedador, se van a comentar segui-
damente aquellas que han sido recientemente más estudia-
Los sistemas homeostáticos en el das y que se centran precisamente en la interacción de la
mantenimiento de la salud y en la velocidad de microbiota con los sistemas homeostáticos, permitiendo el
envejecimiento desarrollo y funcionamiento de los mismos.
Los sistemas homeostáticos, el nervioso, el endocrino
y el inmunitario, son los que permiten el mantenimiento Interacción de la microbiota con el sistema
de la homeostasis y, consecuentemente, de la salud. Estos inmunitario
sistemas no trabajan de forma aislada, se comunican con- El sistema inmunitario que tenemos en la mucosa intes-
tinuamente a través de los mediadores que cada uno de tinal es posiblemente la localización más compleja de este
ellos secreta y que llegan y actúan en las células de los otros sistema fisiológico, conteniendo numerosas células de la
sistemas, estableciendo un gran sistema neuroinmunoen- inmunidad innata y adquirida, y mostrando ciertas pecu-
docrino. Por ello, el mantener la salud va a depender no liaridades. También, la barrera epitelial, con un gran número
solo del buen funcionamiento de cada uno de esos sistemas, de células con diferentes funciones, e incluso con linfocitos
también de su adecuada comunicación, la cual se establece que se integran en la misma, es considerada parte del sistema
a nivel general del organismo y en cada uno de sus órganos. defensivo intestinal, el cual se encuentra conectado con el
De hecho, la ciencia que estudia esas interconexiones, todas general del organismo(8,9).
ellas bidireccionales, la psiconeuroinmunoendocrinología, Los microorganismos intestinales van a poder comuni-
relativamente reciente, es también denominada “la ciencia carse con las células inmunitarias, bien directamente, pero
de la salud”(6). con más frecuencia por vías indirectas, a través de los nume-
El que podamos mantener mejor la salud y consiga- rosos metabolitos que generan, e incluso mediante microve-
mos una larga longevidad saludable va a depender de los sículas. Además, a las células inmunitarias les pueden llegar
genes que cada uno tenga, pero de forma más relevante del los mediadores que se han producido en la interacción de
ambiente y los factores de estilo de vida. Tanto el genoma la microbiota con la barrera epitelial. Esa interacción que
como el denominado “ambioma” van a influir en cada uno se hace desde el principio de nuestra vida permitirá el ade-
de nosotros desde el inicio de nuestra existencia. De esta cuado desarrollo y funcionalidad del sistema inmunitario. De
manera, ya en la vida fetal los genes y el ambiente que tiene hecho, en animales de experimentación libres de gérmenes
el feto (y que viene determinado por el estado de la madre) se ha comprobado que la falta de microbiota hace que esos
condicionan el desarrollo de sus sistemas homeostáticos. animales tengan un sistema inmunitario deficiente.
Posteriormente, tras el nacimiento, y en nuestra infancia, El adecuado diálogo entre microbiota y sistema inmu-
ese ambiente sigue incidiendo, y cuando más claramente nitario le permite aprender a tolerar los antígenos de los
podemos hablar de los factores de estilo de vida es en el largo alimentos y los microorganismos de la microbiota autóc-
proceso de envejecimiento. Un hecho que hay que tener en tona, pero a la vez lograr que este sistema sea más potente y
cuenta es que según el estado funcional que tengamos al efectivo en su papel defensivo frente a los patógenos. Todo
inicio de ese proceso, cuando llegamos a la edad adulta, así esto se consigue, entre otros mecanismos, gracias a la mayor
será el envejecimiento que se haga. De este modo, un indi- presencia de células secretoras de citoquinas antiinflamato-
viduo puede llegar a la edad adulta estando prematuramente rias, como las Treg, muy numerosas en la mucosa intestinal
envejecido, con mayor edad biológica y, lógicamente, tendrá y generadoras de IL-10, frente a las que liberan compuestos
una esperanza de vida menor que si alcanza la edad adulta inflamatorios. En este control de la inflamación participan
con gran potencial fisiológico. A lo largo del envejecimiento, de forma evidente los metabolitos de la microbiota como
el estilo de vida que se tenga va a hacer que los sistemas los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), especialmente
homeostáticos estén mejor o peor y que la velocidad a la el butirato. Además, la microbiota hace que esas células
que se envejezca sea más lenta o más rápida. Aunque no hay inmunitarias se reprogramen epigenéticamente y metabó-
fórmulas de aplicación general, si se tiene, entre otras cosas, licamente, adquiriendo de esta manera características de
una adecuada nutrición, actividad física y mental, relaciones “memoria” que les permite aumentar su posterior capacidad
sociales, control del estrés y especialmente una motivación de respuesta(10,11).

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Microbiota y su impacto en el envejecimiento 87

Interacción de la microbiota con el sistema pero existen “periodos sensibles” o “ventanas críticas” en su
nervioso y endocrino consolidación, en las cuales se va a condicionar el funcio-
En el intestino tenemos un sistema nervioso, el intrín- namiento de este eje microbiota-intestino-cerebro, lo que
seco o entérico (SNE), cuya abundancia en células nervio- repercutirá a lo largo de toda la vida del individuo en su
sas y complejidad le ha hecho ser denominado el “segundo estado de salud y en el riesgo de enfermar y morir. En este
cerebro”. Este SNE se comunica con el sistema nervioso contexto, los cambios en la microbiota intestinal pueden
central (SNC) a través del sistema nervioso autónomo, con estar en la base de cientos de enfermedades, las cuales no
sus constituyentes, el simpático y el parasimpático, siendo se circunscriben únicamente al ámbito digestivo, afectan a
este último, con el nervio vago, la principal vía nerviosa de todos los órganos y sistemas(13). Estas patologías suelen tener
comunicación del intestino con el cerebro. La microbiota como base el inadecuado funcionamiento de los sistemas
intestinal, a través de los mediadores (metabolitos, neuro- homeostáticos. En muchas de ellas se aprecia claramente
transmisores, etc.) que genera, puede actuar sobre las neu- que el sistema inmunitario está siendo el principalmente
ronas y células de glía del SNE, pudiendo determinar su afectado (infecciosas, alergias, autoinmunes, cánceres, etc.),
adecuado desarrollo y funcionamiento(10,12). en otras el sistema endocrino (obesidad, anorexia, etc.) y en
En el intestino hay abundantes células endocrinas, las otras el nervioso (depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar,
enteroendocrinas, productoras de una gran cantidad y varie- autismo, Parkinson, Alzheimer, etc.)(10-12).
dad de hormonas, las cuales no solo actuarán en esta locali-
zación, pues por sangre pueden alcanzar todo el organismo. Cambios en la microbiota y en los sistemas
Además, los microorganismos intestinales también producen homeostáticos al envejecer
mediadores típicos del sistema endocrino, los cuales van a La microbiota va cambiando a lo largo de la vida de cada
llegar a las células de la mucosa intestinal y pueden modi- persona, siendo los primeros años y los últimos en los que
ficarlas(10,12). más claramente se aprecian tales modificaciones. Algo similar
sucede con los sistemas homeostáticos y la comunicación
El eje microbiota-intestino-cerebro. entre los mismos.
Su relevancia en la salud y la enfermedad
La microbiota del intestino va a dialogar con los sistemas La microbiota al envejecer
homeostáticos presentes en esta localización y condicionará Si bien se asume que la microbiota que se tiene en la edad
así la homeostasis intestinal. Pero, además, todos los media- adulta es bastante estable, en cada individuo, pues ha venido
dores que la misma produce, y los que se generan en la condicionada de forma importante por el ambiente y el estilo
comunicación neuroinmunoendocrina en los que también de vida que haya tenido, al envejecer se dan importantes
intervienen los microorganismos intestinales, van a poder cambios. Como sucede con prácticamente todas las carac-
llegar desde el intestino, por vía nerviosa, fundamentalmente terísticas de nuestro organismo, que muestran un deterioro
vía nervio vago, pero también sanguínea (circulación intesti- al avanzar la edad, en la vejez se dan cambios en la micro-
nal, sistémica y la barrera hematoencefálica), al SNC. De esta biota intestinal. Aparece una menor diversidad microbiana,
manera lo que sucede a nivel intestinal puede repercutir en el perdiéndose, además, los microorganismos más beneficiosos
desarrollo y funcionamiento cerebral, y consecuentemente se (por ejemplo, aquellos productores de AGCC, especialmente
puede reflejar en la manifestación de dicho funcionamiento, de butirato), y aumentando los potencialmente dañinos. No
como es la respuesta conductual del individuo. obstante, hay importantes contradicciones en los resultados,
Este complejo sistema de interconexiones multidireccio- existiendo publicaciones en las que se indica que las personas
nales que constituye la comunicación entre la microbiota y mayores que tienen salud, y viven en comunidad, presentan
el cerebro es lo que se denomina el “eje microbiota-intesti- una microbiota semejante a la de los adultos jóvenes. Son
no-cerebro”. Dado que todas esas comunicaciones son bidirec- únicamente las personas mayores que viven en residencias
cionales, los mediadores generados en el SNC van a llegar al las que, aunque con la misma edad cronológica que las ante-
intestino, de nuevo por vía nerviosa o vía sanguínea, y pueden riores, muestran una microbiota muy diferente a la de los
modificar el diálogo neuroinmunoendocrino intestinal y el adultos. Esto hace ver que lo importante es la edad biológica
que estos sistemas mantienen con la microbiota. Esto explica (mucho más joven en las personas mayores que viven en sus
que la respuesta inadecuada a situaciones de estrés, los estados casas, con una dieta y un ambiente social y emocional mucho
emocionales y un largo etc., repercutan en el estado funcional más positivos). Los mayores frágiles y con posiblemente una
del intestino y en toda la comunicación entre microorga- edad biológica avanzada presentan mayor abundancia de
nismos y sistemas homeostáticos. Por ello, también se ha proteobacterias, una relación Firmicutes/Bacteriodetes menor
denominado al eje como “cerebro-intestino-microbiota”(10,12). que la observada en adultos sanos, por la disminución de los
Los diálogos entre la microbiota y los sistemas homeostá- primeros y aumento de los segundos. Esta disminución de
ticos se establecen muy tempranamente en nuestra existencia, lactobacilos, bifidobacterias, Bacteroides/Prevotella y Faecali-

88 M. De la Fuente del Rey Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

bacterium, al tiempo que la mayor presencia de enterobacte- oxidantes e inflamación para llevar a cabo su función de
rias como Enterobacter y Echerichia, se asocia con el deterioro defensa frente a patógenos y cánceres, si este sistema no
funcional del individuo en la vejez. Un hecho que resalta la está bien regulado podría aumentar el estrés oxidativo e
importancia de la edad biológica, más que la cronológica, inflamatorio del organismo, y consecuentemente acelerar el
en la microbiota que se tenga, es que los centenarios sanos envejecimiento. De esta forma, el sistema inmunitario podría
presenten una diversidad y distribución de microorganismos modular la velocidad de envejecimiento, la “oxi-inflamm-
más parecida a la de los más jóvenes que a la de los septuage- aging” que lo sustenta, además de ser un buen indicador de
narios. Todo esto se pierde si los centenarios están ingresados la misma(1-3, 5,17-20).
en un hospital(14-16). La microbiota puede incidir en el estado de estrés oxi-
dativo de los sistemas homeostáticos a nivel intestinal, pero
Los sistemas homeostáticos al envejecer también por el eje microbiota-intestino-cerebro, afectar al
Tanto el sistema nervioso como el endocrino y el inmu- SNC y al organismo en general. Algunas moléculas micro-
nitario experimentan importantes deterioros al envejecer(2). bianas, como el LPS, pueden aumentar la oxidación-infla-
Centrándonos en el sistema inmunitario, que por las carac- mación, mientras que otras, como los AGCC, especialmente
terísticas de sus células que recirculan por nuestro sistema el butirato, pueden disminuirla(21). Por ello, dependiendo de
sanguíneo puede ser el más fácilmente analizado en sus la microbiota que se tenga se va a favorecer la oxi-inflamm-
cambios al envejecer, tanto la inmunidad innata como la aging o va a ser posible su control.
adquirida se modifican al avanzar la edad, denominándose Muchos factores del estilo de vida pueden ayudar a
a tales cambios “inmunosenescencia”. Al igual que sucede modular esa oxidación-inflamación y de ese modo acelerar o
con la microbiota, las funciones defensivas más útiles se enlentecer el envejecimiento. Se puede destacar en el sentido
ven disminuidas al envejecer, pero se sobreactivan otras que negativo el estrés emocional, la soledad, el sedentarismo y las
pueden resultar perjudiciales. No obstante, las personas que dietas inadecuadas, entre otros. Por el contrario, el apropiado
alcanzan gran longevidad, como los centenarios, presen- control del estrés, las dietas ricas en antioxidantes, la acti-
tan una respuesta inmunitaria semejante a la de los adultos vidad física y mental, las relaciones sociales y los contactos
jóvenes(1,3,4). con el ambiente natural van a favorecer un control de la
oxidación-inflamación, lo que se relaciona con unos mejores
El estrés oxidativo e inflamatorio en el sistemas homeostáticos y mejor microbiota. Todo ello va a
envejecimiento de los sistemas homeostáticos repercutir en una mayor longevidad saludable(1,3,7,22,23).
y de la microbiota. Factores que inciden en el
mismo Papel de los probióticos en el envejecimiento
Una de las teorías más aceptadas para explicar cómo se Los probióticos pueden ser una estrategia a considerar
produce el envejecimiento es la de la oxidación, en la que se en el envejecimiento. No solo permiten ayudar reponiendo
atribuye a los oxidantes (radicales libres de oxígeno, especies la microbiota intestinal alterada y en la sintomatología de
reactivas de oxígeno) que generamos por el inevitable uso una serie de enfermedades, también inciden en los sistemas
del oxígeno el daño oxidativo a las estructuras celulares que homeostáticos mejorándolos. Aunque los estudios en perso-
acaban llevando a la enfermedad y muerte del individuo. nas mayores son más limitados, hay una serie de trabajos que
De hecho, lo que resulta peligroso no son tanto los oxidan- los muestran con efectos prometedores en el mantenimiento
tes (que en cierta medida utiliza nuestro organismo para de la salud, de forma más especial al envejecer, cuando esta se
muchas funciones), es el exceso de los mismos frente a la encuentra más vulnerable. La capacidad que tienen muchos
presencia de defensas antioxidantes, esto es, el denominado probióticos para aumentar las defensas antioxidantes y anti-
estrés oxidativo. Posteriormente, se sugirió que como al enve- inflamatorias parece explicar su utilidad en este contexto. De
jecer tiene lugar una inflamación (la denominada “inflamm- hecho, la propuesta que hace muchos años hizo Elie Met-
aging”), sería esta la causante de los deterioros fisiológicos. chnikoff sobre el papel de los microorganismos intestinales
Más recientemente, nuestro grupo propuso la teoría de la en la longevidad ha sido posteriormente sugerida por varios
oxidación-inflamación que, en base a que esos dos procesos investigadores y comprobada en animales de experimenta-
se dan conjuntamente, explicaría lo que sucede al envejecer. ción(14,24,25).
Así, el envejecimiento tendría como causa un estrés oxida-
tivo e inflamatorio que afectaría a todos los componentes Conclusiones
del organismo, pero de forma más clara a los de los sistemas Si tenemos que dar una respuesta a la pregunta de si la
homeostáticos, el nervioso, endocrino e inmunitario, por microbiota intestinal puede incidir en el envejecimiento, esta
lo que se perdería la capacidad de mantener la homeostasis sería un sí. En este contexto, y siguiendo el clásico dilema de
y aumentaría la morbilidad y mortalidad. Además, se sugi- qué es antes si el huevo o la gallina, tendríamos que plantear-
rió que, dado que el sistema inmunitario necesita producir nos qué sucede antes: el envejecimiento afecta a los sistemas

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Microbiota y su impacto en el envejecimiento 89

homeostáticos y estos hacen que la microbiota se altere, o 12. De la Fuente M. Interactions between the gut microbiota and the ner-
es la menor diversidad y desequilibrio de esa microbiota al vous system. Microbiota-gut-brain axis in health and mental diseases.
Approaches Aging Control. 2020; 24: 65-81.
envejecer lo que ayuda al deterioro homeostático y conse-
13. Rojo D, Méndez-García C, Raczkowska BA, Bargiela R, Moya A, Ferrer
cuentemente acelera el proceso de envejecimiento. Posible- M, et al. Exploring the human microbiome from multiple perspectives:
mente todo ocurra simultáneamente y condicionado por los factors altering its composition and function. FEMS Microbiol Rev. 2017;
genes, y de forma especial por el ambiente y estilo de vida 41: 453-78.
de cada persona. No obstante, los resultados que muestran, 14. Requena T, De la Fuente M. Microbiota, probióticos y prebióticos al
envejecer. En: Marcos A, ed. Inmunonutrición. Estilo de vida. Madrid:
aunque se hayan realizado en peces, como el trasplante de Editorial Médica Panamericana; 2019. p. 431-45.
microbiota de individuos jóvenes a los de más edad hace 15. De la Fuente M, Diaz-Del Cerro E, Salazar N, Gueimonde M. Microbiota
posible que estos vivan más(26), parecen apuntar a un prota- and probiotics in aging. Approaches Aging Control. 2020; 24: 127-42.
gonismo importante de los microorganismos intestinales en 16. De la Fuente M. Microbiota intestinal y envejecimiento. En: Abizanda P,
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90 M. De la Fuente del Rey Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 ANALES DE Ponencia
Microbiota IV Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Human microbiome data:

Key considerations for a correct
and comparative study
Ignacio Cassol1, Rodrigo D. Peralta1,2, Rosario Taussig1, Juan P. Bustamante1,3
1Facultad de Ingeniería, Universidad Austral, LIDTUA (CIC), Argentina. 2Facultad de Ingeniería, Universidad Nacional de

Entre Ríos, Argentina. 3Instituto de Investigación y Desarrollo en Bioingeniería y Bioinformática (IBB), CONICET-UNER,
Oro Verde, Argentina.
Correspondencia: J.P. Bustamante (jbustamante@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):91-94

ITS genes for eukaryotes like protozoa, fungi or helminth.

Abstract On the other hand, the latest sequencing techniques are
Interest in the human microbiota has increased used to characterize the functional metagenomic landscape
dramatically in recent years due to the leading role it occupies of the microbiome, where microbial genes can be grouped
in human health and disease. However, being a field of into functional categories or pathways.
research that is still under discovery, experimental, theoretical The lack of consensus and standardization processes
and statistical procedures are not well standardized, hence, among researchers and clinicians, methods and tools for
lack of protocols homogenization remains an important obtaining, analyzing, visualizing, interpreting and comparing
issue looking for comparable studies and getting general human microbiome data (HMD) are still a main challenge
conclusions among them. Current processing approaches to be solved robustly going to clinical practices(1-3). In this
for human microbiome data belong mainly from ecology work, a very brief overview of the state of the technical tools
and geology and, although this is an advantage, it generates and best practices will be revised with some considerations,
disparity and some misleading results when it comes to from self-sampling, to DNA extraction, library preparations,
analysis. In the following review we raise some important sequencing, post-processing, analysis and interpretation of
points to take into account in the end-to-end process, from HMD using key controls looking for protocols optimization,
taking samples to analyzing results. It will increase the validation and precision. Considerations may also be useful
accuracy of results and ease the comparison among studies. in order to properly compare already published works.

Sample collection, DNA extraction and library

Introduction preparation
The microbes composing the human microbiome have Along different possible scenarios for sample collection
tremendous potential to impact our physiology, both in using homogenized protocols as proposed by the IHMS
health and in disease. Currently, the study of the human (International Human Microbiome Standards) in well-
microbiome for research and/or clinical applications looking defined SOPs (Standard Operating Procedures)(4), self-
for balance, diversity and key microbes’ contributors is carried sampling using DNA/RNA shield to ensure sample
out from two marked approaches starting from the samples’ conservation and microbial inactivation seems to be the
s extraction from different body sites. On the one hand, the best option looking for a practical and robust methodology
taxonomic composition of the microbes is analyzed, based on minimizing sample exposition to environmental and sample
16S sequencing for bacteria and archaea, and 18S, 28S and handling practices.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Human microbiome data: Key considerations for a correct and comparative study 91
 Besides there are a broad range of available DNA Then, sequences undergo a taxonomy assignment from
extraction protocols, with many of them having been deeply kingdom to species levels in best scenarios, providing a
evaluated in different studies(5,6), tt is important to use a dimensionality reduction perspective on the microbiota,
mock microbial community for an optimized and validated using different reference databases [8]. Before using these
protocol looking for ensuring a complete microbial sampling databases, it could be a good practice to check how updated
maximizing biological diversity without any bias, as cell wall they are, because there are some outdated cases, producing
composition(3). inaccurate assignments.
Regarding library preparation, protocols by their own As is well-known, the use of amplicons as molecular
are well-standardized, but which of them to use becomes a markers is only used to know the taxonomic composition
key factor depending on which microbes will be able to be of a sample. Biological function of microbes can be
sampled using a particular library option (gene markers for inferred or predicted starting from these results. By other
16S, 18S, 26S, ITS; metagenomics, or metatranscriptomics). hand, metagenomic sequences can provide functional gene
The first point to consider here is that the advantage of profiles directly and reach a higher resolution of taxonomic
correctly using universally conserved biomarkers, like 16S, is annotation, with higher economic and computational
that there are several reference databases and it has been widely cost(9,10).
used for several years, so protocols that determine taxonomies
are commonly used. In comparison with metagenomics or Human microbiome data characteristics
metatranscriptomics, the identification of microbes that the Due to statistical techniques used for HMD were imported
biomarker can provide is poorer, because it depends on the from ecology, geology and biology, many assumptions related
presence of the biomarker in each microbe to be correctly to classical statistics have been underestimated, and the
identified. On the other hand, while the analysis through appropriate use of biostatistics tests was largely ignored(11). In
metagenomics is richer than specific biomarkers, it is also true this context, it is quite important to be aware of the following
that the risk of including in your analysis the host genome HMD features:
or other contaminants material is higher even though it is • Compositionality. HMD are compositional because they
more efficient because it does not require target amplification. have non-negative information and the total sum of
If studies will provide taxonomic profiling, for an exhaustive each contributor (taxa) is constrained to the equipment
analysis and identification of microbes, metagenomics with capacity used for sequencing (termed depths of coverage)
a biomarker gene as benchmarking control would be a great (12). Due to the total sum constraint, compositional data

option, being aware that there could be possible differences dealing with relative abundance determines that if one
identifying some microbes according to a few biomarkers feature in the composition increases, other features must
alternatives with some of them been not detected by decrease(13).
metagenomics. The inclusion of some spike-in, positive and • Zero-inflation. HMD have a large number of zeros (sparse)
negative controls is also a good (and required) practice looking that could be due to either taxa simply being absent
for clinical applications. (structural zeros) or present with such a low frequency
that could not be observed (sampling zeros)(14).
Bioinformatic processing and statistical analysis • Overdispersion. The variance of HMD is often larger than
its mean(15). HMD are considered highly dimensional(16)
General considerations for taxonomic and because non-zero values can be large, zero-inflation and
functional profile overdispersion.
Upon sequencing, protocols for processing samples from • Incomparable at the first. As depths of coverage vary
raw reads to relative abundances over bar charts of diverse between samples by orders of magnitude, HMD are not
microbial entities seem straightforward and without decisive comparable across samples. Therefore, it is necessary to
considerations. In the quality control it is important to normalize them considering all previous issues(16,17).
remove all sequences having a threshold quality less than 30
phred for clinical analysis, then following the demultiplexing Considerations for HMD processing and posterior
process if required, to conclude editing the remaining analysis
sequences removing primers, adapters, barcodes and the first • Normalization. It is usually applied by dividing assigned
and last –generally twenty– base pairs, considered with low reads to a particular taxon by a size factor (in general, the
quality. It should be considered that sequences of molecular total sum of reads), to make samples comparable to each
markers are then still sometimes clustered into OTUs other. The goal here is to find an estimation of size factor
(operational taxonomic units) instead of uniquely classified that minimize drawbacks related to compositionality
through ASVs (amplicon sequence variants), a younger (variance stabilization or zero transformations, for
method with proven higher sensitivity and specificity (7). example). An inappropriate normalization method may

92 I. Cassol y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 either reduce statistical power, contribute to lack of Key aspects over most used diversity and
reproducibility among microbiome studies(18,19) or more abundance analysis
severely, result in false features discovery(20,21). There Results can be highly variable based on which metrics
are some techniques for doing this, which are usually are used, due to they focus on different aspects or make
included in integrated tools(22-24). In all cases, it will be different assumptions about data distribution. It could be
important to understand how the size factor is calculated, a good practice to apply developed tools specifically for
because it will impact on all downstream HMD analysis. HMD(23,24,30). Methods and integrated tools for detecting
• Classical statistical methods can be applied on data resulting shifts in relative abundance vary tremendously and the
from HMD if they do not require the assumption of true benefits and drawback of some of them are the subject of
independence and also assume that they are continuous an ongoing dialogue(13).
values (like different sources of metadata as clinical Here is a summary of key concepts for analysis metrics:
parameters or summarized data resulted from HMD). • Alpha diversity. It is a good predictor of the strength of
Depending on whether these data are normally distributed the compositional effects, which diminish with increased
and the number of experimental groups or conditions, diversity(25). Before alpha diversity estimator’s calculation,
t-tests, variance analysis, and corresponding non-parametric it could be important to analyze the sample distribution
tests can be performed(11). Looking at the sequencing reads, due to alpha diversity metrics being highly variable
where independence should not be assumed, statistical depending on it. When too low or too high abundances
methods that can be applied on categorical data should are present some estimators could be biased. As high levels
be chosen, as the Wilcoxon rank-sum test. of alpha diversity are considered as good outcomes, when
• Correlations between taxa abundances should not comparing alpha diversity values grouped into different
be performed, as they have only relative abundance conditions, they should apply Wilcoxon rank-sum test in
information(25). Classical methods based on Euclidean order to test significant differences.
distance (Pearson, Spearman and others) generate • Beta diversity. This set of indicators can be grouped in
spurious correlations (12,26) leading to meaningless two broad classes: binary (based on presence/absence)
conclusions. The use of proportionality(25) among taxa and quantitative (including relative abundance)
could be a reasonable choice. similarity coefficients. Existing tools usually perform
• Some approaches getting estimators based on maximum ordination plots that cluster similar taxa by applying
likelihood estimation (MLE), solved as a product of PCA fundamentals. In the case of HMD, because of
univariate density functions (ZIRB (27) , ZINB (28) , compositional effects, it is recommended to apply
DMM(13)) should be further analyzed from a statistical Principal Coordinates Analysis (PCoA)(31).
point of view, because MLE requires independent and • Correlations. When choosing these tools it is important
identically distributed random variables, assumptions that to check if they take into account the fact that HMD are
HMD, because of its compositionality, do not fulfil. compositional. For the correlation matrix calculation it
• Taxa fold-change under different clinical conditions is necessary to define a normalization method.
in cross-sectional and longitudinal studies let identify • Differential abundance analysis. Non-parametric tests
differential abundances. Depending on how this fold- as the Wilcoxon rank-sum test can be applied. However,
change is calculated, differential abundance results may more powerful parametric approaches are available, such
be different(28). Methods dealing with outliers would as edgeR(22) and DESeq2(32) from the R package. Both
be desirable among others, because outliers lead to the assume that read counts follow a negative binomial
inflation of some errors and the incorrect assessment of distribution. On the other hand, ZIRB(27) and ZINB(28)
the statistical significance for many parametric models. proposals are similar to previous ones when modelling
• Differential expression analysis should be performed non-zeros values but they also include a specific term to
assuming that HMD follows a negative binomial model the zero-inflated problem. In case of ZIRB(27),
distribution (11,27). Due to overdispersion, it is not it also models the repeated measurements on the same
appropriate to apply techniques assuming that taxa follow subject for longitudinal studies.
a Poisson distribution(29). Large scale tools benchmarking
has revealed that differential (relative) abundances tools Final remarks
in common use are sensitive to sparsity and consequently Based on the current lack of homogenization on end-
exhibit unacceptably high false positive identification to-end workflows for HMD processing and analysis, we
rates(12). raised important features that compromise the accuracy of
• Relative abundance: when drawing conclusions, it must the results. Different approaches in the involved instances
be considered that the proportional calculation generates can be valuable, but it is important to manage them in
distortions. depth, understanding which information they can provide

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Human microbiome data: Key considerations for a correct and comparative study 93
in order to give correct and comparable results. Otherwise, 14. Xu L, Paterson AD, Turpin W, Xu W. Assessment and selection of
any statement or analysis in relation to microbes and their competing models for zero-inflated microbiome data. PloS One. 2015;
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role loses validity and, sometimes, adds confusion in a cutting
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94 I. Cassol y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 ANALES DE Ponencia
Microbiota IV Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Probióticos: ¿por qué es importante

la calidad?
Marta Mozota Herbera, Juan Miguel Rodríguez Gómez
Dpto. Nutrición y Ciencia de los Alimentos, Universidad Complutense de Madrid.
Correspondencia: J.M. Rodríguez Gómez (jmrodrig@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):95-99

Introducción La preocupación por esta deriva propició que, entre 2001

Durante las primeras décadas del siglo XX, los prime- y 2002, una comisión de expertos de la FAO y la OMS
ros probióticos comerciales (comprimidos de lactobacilina estableciera unas directrices con los requerimientos mínimos
y yogures) se elaboraban en farmacias y se vendían bajo necesarios para que a un producto se le pudiera otorgar el
prescripción médica para prevenir o aliviar trastornos gas- apelativo de probiótico, incluyendo un correcto etiquetado.
trointestinales, incluyendo las temibles fiebres tifoideas.
Las compañías de la época tuvieron una intensa relación El paraguas “probiótico”
con los círculos médicos más influyentes, en un momento Aunque se ha logrado un progreso significativo en la iden-
en el que ese sector estaba vivamente interesado por los tificación de las posibles aplicaciones y mecanismos de acción
efectos terapéuticos del yogur. Este hecho contribuyó de ciertos probióticos, el concepto de “paraguas probiótico”
decisivamente al prestigio de esos productos. Posterior- ,que se suele promover por una parte de la industria, genera
mente, a partir de los años 40, el descubrimiento de los confusión y desconfianza en muchos médicos, científicos
antibióticos y su uso generalizado para el tratamiento de y consumidores. Este concepto consiste en aprovechar los
las enfermedades infecciosas hizo que decayera el interés resultados obtenidos con una cepa específica para extrapo-
por los probióticos. larlos a otras, sin tener en cuenta no solo las diferencias
Sin embargo, la creciente preocupación por la prolifera- entre cepas, sino tampoco la dosis, la duración de la ingesta
ción de bacterias resistentes a los antibióticos posibilitó un o el procedimiento para fabricar la formulación con la que
nuevo auge de los probióticos durante el último cuarto del se obtuvieron los mismos. Tal “transferencia” de beneficios
siglo pasado. Desde entonces se han logrado avances cientí- entre productos que no son idénticos o equivalentes resulta
ficos y clínicos que han permitido el desarrollo y comercia- impropia de productos que, por definición, están destinados
lización de diversos productos debidamente contrastados. a ejercer efectos beneficiosos sobre la salud. La seguridad y
Paralelamente, también ha aumentado la demanda de pro- los beneficios para la salud de un probiótico (sea monocepa
bióticos por parte de unos consumidores cada vez más cons- o multicepa) solo se pueden demostrar mediante ensayos
cientes de la estrecha relación entre la microbiota y la salud. clínicos correctamente diseñados (“de buena calidad”) y
Desafortunadamente, en algunos casos se ha aprovechado únicamente son válidos en tanto que el producto ensayado
esta coyuntura para aplicar el término “probiótico” a pro- sea idéntico (cepa/s, cantidad de la/s cepa/s, formulación,
ductos que no encajan en este concepto y/o cuyos presuntos forma de producción) al comercializado. Por otra parte, si un
beneficios carecen de cualquier base científica. Este mal uso, producto probiótico resulta útil para distintas aplicaciones,
intencionado o no, ha propiciado el escepticismo sobre la deben existir ensayos independientes para cada aplicación. La
utilidad real de los probióticos entre un elevado porcentaje calidad de un probiótico tiene que tener en cuenta aspectos
de profesionales sanitarios. relacionados con su seguridad, eficacia y etiquetado (Tabla 1).

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Probióticos: ¿por qué es importante la calidad? 95

 Tabla 1. Limitaciones en el campo de los probióticos que pueden afectar a su calidad y a su credibilidad por parte del personal
sanitario y de los consumidores, y posibles soluciones.
Limitación Estado actual ¿Qué se puede hacer?
Concepción Los probióticos a menudo se consideran como Ensayos clínicos y estudios sobre mecanismos de acción a
general una entidad homogénea. Todos son parecidos nivel de producto concreto (monocepa o multicepa).
(“paraguas probiótico”).
Aplicaciones Algunos productos se publicitan como que Se tiene que demostrar su utilidad, aplicación a aplicación
sirven para distintas cosas, frecuentemente y cepa a cepa (o producto a producto), con posologías bien
ambiguas, y con posologías arbitrarias. definidas.
Espectro de La selección de candidatos se limita a un reducido Existen otros candidatos derivados de los avances en el campo
microorganismos número de géneros y especies (que sean QPS). del microbioma y la culturómica.
Criterio de Fáciles de producir y estables. Eficaces frente a dianas concretas. Necesidad de inversión en
selección de cepas Cuantas más especies/cepas, mejor. mejora de la obtención de biomasa y de la estabilidad.
El aumento del número de especies/cepas no garantiza una
mayor eficacia y complica la producción y el control de calidad
Abordaje Ensayo-error Basada en mecanismo de acción (preselección con la ayuda de
investigación la genómica).
Confianza en los Los modelos in vitro carecen de las complejas Los ensayos clínicos constituyen la base de la investigación
modelos interacciones probiótico-microbioma- con probióticos. La experimentación in silico, in vitro, ex vivo
hospedador. e in vivo se debe usar para validar ensayos clínicos y explorar
Los modelos in vivo (animales) pueden no ser mecanismos de acción.
extrapolables a humanos.
Metodología Tamaños muestrales inadecuados. Tamaños muestrales correctamente calculados.
ensayos clínicos Muestras indirectas. Muestras directas.
Objetivos indirectos, irrelevantes y/o con una Objetivos directos, válidos, claramente definidos.
definición ambigua. Parámetros sencillos de interpretar.
Determinación de parámetros para los que no Tener en cuenta efecto placebo. Informar de los eventos
existe consenso o valores de referencia. adversos y de los efectos secundarios.
Eventos adversos no contemplados o poco
comunicados.
Estratificación y Enfoque único para todos. Terapia de precisión basada en las características del
personalización hospedador y su microbioma.
Seguridad Lo peor que puede pasar es que no pase nada. Los probióticos pueden tener efectos adversos (aunque sean
Información insuficiente, especialmente para infrecuentes). Conocimiento de seguridad a largo plazo,
su uso en personas con enfermedades severas. especialmente en personas con enfermedades severas.
Motivación Interés principalmente comercial (beneficios Interés principalmente para la salud (beneficios para
para empresa). consumidor/sociedad).
Formulación y No se suele tener en cuenta su efecto sobre La forma de formular y producir un probiótico es
producción seguridad y eficacia. esencial para su seguridad y eficacia. Reevaluar en caso de
modificaciones. Fabricar un producto idéntico al empleado
en los ensayos clínicos.
Control de En general, pobres o no realizados. En un Controles de calidad adecuados que garanticen la
calidad porcentaje de productos el etiquetado no correspondencia entre la información del etiquetado y la
se corresponde con la composición real composición real del probiótico. Posibilidad de certificación
(cualitativa y/o cuantitativamente): ausencia de terceros.
o baja concentración de cepas, presencia
de especies no recogidas en etiquetado. La
situación es peor en los productos multicepa.
Regulación Regulación como suplementos dietéticos. Más parecida a la de los medicamentos, en el que las
Ambigua. Pruebas de eficacia y de equivalencia pruebas de seguridad y eficacia puedan ser revisadas por las
(cuando hay cambios en las formulaciones o en autoridades médicas correspondientes.
el sistema de producción) no obligatorias.

96 M. Mozota Herbera, J.M. Rodríguez Gómez Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos
Calidad: aspectos relacionados con la seguridad Influencia del procesado sobre la seguridad y
y la eficacia eficacia
El tratamiento con probióticos puede implicar el con- Los estudios clínicos se deben realizar con la misma for-
sumo de grandes cantidades de bacterias y/o levaduras, no mulación que luego esté disponible comercialmente para
solo por parte de personas sanas, sino por pacientes vulnera- asegurar que el consumidor recibe los efectos beneficiosos que
bles que, en ocasiones, se encuentran en situaciones críticas. se demostraron en los ensayos. En ese sentido, los aspectos
En consecuencia, la seguridad debe ser una preocupación tecnológicos (matriz, forma de producción, almacenamiento
primordial y se debe garantizar que las preparaciones comer- y distribución) son clave para garantizar la seguridad, via-
cializadas son seguras para la población diana. El etiquetado bilidad, estabilidad y actividad metabólica (eficacia) de los
debería informar sobre cualquier restricción razonable al uso probióticos. Pequeños cambios en el sistema de producción
de un probiótico cuando se utilizan en un contexto médico. de un probiótico pueden tener un gran efecto en la calidad
Se han descrito casos de fungemia por el empleo de cepas del producto. Diversos procedimientos, como la fermen-
probióticas de Saccharomyces cerevisiae en Unidades de Cui- tación, la composición de la matriz, la recolección de las
dados Intensivos cuando la EFSA indica que el uso de esta células, el secado o la liofilización, y condiciones de procesado
especie está contraindicado para “pacientes con salud frágil, y almacenamiento, como la temperatura, la atmósfera, la
así como en pacientes con un catéter venoso”. También se han humedad o el pH, pueden afectar a la composición de estos
sugerido limitaciones para el empleo de Lactobacillus rham- productos y, en última instancia, provocar que las propie-
nosus GG en pacientes en situaciones críticas, por el riesgo dades de una(s) misma(s) cepa(s) sean discordantes cuando
(bajo) de desarrollar sepsis, o de otros probióticos para su se producen en condiciones distintas. A este respecto, se ha
empleo en pancreatitis agudas. descrito que algunos de los tratamientos para la producción
La evaluación de la seguridad de los probióticos también de L. rhamnosus GG pueden provocar la pérdida de sus pili,
debe contemplar su impacto sobre el sistema inmunitario. estructura celular esencial para su actividad biológica.
Los efectos inmunoestimulantes, inmunosupresores o inmu- Los procesos de fabricación juegan un papel importante
norreguladores que pueden desempeñar los probióticos pue- no solo en la proporción de células vivas y muertas del pro-
den ser protectores o nocivos según el estado del hospedador ducto o en sus estructuras celulares, sino también en su perfil
y, en su caso, según la patología que padezca. Se trata de una bioquímico e inmunológico. Un mismo producto comercial
información muy relevante para saber qué cepa(s) puede(n) fabricado en diferentes instalaciones puede no ser equivalente
estar indicada(s) o contraindicada(s) en una situación espe- en términos de seguridad y eficacia. Recientemente se ha
cífica. La idea de que un probiótico no ejerce ningún efecto observado que la variabilidad metabólica de una prepara-
negativo sobre la salud está siendo crecientemente contestada. ción probiótica multiespecie ejerce un impacto determinante
Por lo general, se suele esperar que los probióticos ten- sobre sus actividades antiinflamatorias. Así, dos muestras de
gan hasta 24 meses de estabilidad a temperatura y humedad esa preparación (prescrita para el tratamiento dietético de la
ambiente, unas condiciones muy exigentes y que gran parte enfermedad inflamatoria intestinal), ambas disponibles en el
de los “candidatos probióticos” no pueden cumplir actual- Reino Unido pero una fabricada en los Estados Unidos y la
mente por motivos tecnológicos y/o económicos. Muchas segunda en Italia, mostraron resultados divergentes cuando se
compañías sobredosifican los probióticos para garantizar probaron en dos modelos de colitis en ratones. El producto
que se consigue la concentración que consta en el etique- italiano no solo no pudo atenuar los signos “clínicos” de
tado al final de su vida útil, ya que es probable que una colitis, sino que los ratones tratados empeoraron más que los
proporción muera durante el almacenamiento. Es decir, el controles, mientras que el producto estadounidense ejerció
consumidor puede ingerir una mayor o menor cantidad de un efecto protector. Un análisis metabolómico de las dos
microorganismos (vivos y muertos) dependiendo del tiempo formulaciones permitió identificar un enriquecimiento de
que haya transcurrido desde que se fabricó el producto, y la al menos tres veces en las concentraciones de varios meta-
concentración ingerida puede ser distinta de la que consta bolitos, incluyendo la 1,3-dihidroxiacetona (que aumenta la
en el etiquetado o de la que, eventualmente, se probó en los permeabilidad intestinal) en el producto elaborado en Italia.
ensayos clínicos correspondientes. En otras palabras, la relación probiótico-matriz puede con-
La evaluación de seguridad de un probiótico debe tener ducir a la producción de lotes que no son consistentes con lo
en cuenta los excipientes y otros ingredientes empleados en la previamente fabricado y probado clínicamente. Las pruebas
formulación de los productos finales. A modo de ejemplo, se de equivalencia no están reguladas cuando se realizan cam-
han descrito casos de niños que han sufrido reacciones anafi- bios (formulación, fabricación) en un producto probiótico,
lácticas debidas a la exposición a las proteínas de leche de vaca al contrario de lo que ocurre con los medicamentos conven-
empleada como excipiente. En este sentido, los productos cionales, que deben someterse a pruebas farmacodinámicas,
probióticos deben respetar la normativa vigente relativa a la farmacocinéticas, de seguridad y de eficacia para verificar la
declaración de alérgenos en el etiquetado. equivalencia con el producto original.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Probióticos: ¿por qué es importante la calidad? 97

 Por tanto, es de fundamental importancia que el producto sentido, un comité de expertos de la FAO/WHO recomendó
probiótico vendido bajo una determinada marca mantenga que se recoja, al menos, la siguiente información: a) género,
su uniformidad durante todo el periodo de comercialización, especie y cepa; b) dosis mínima de microorganismos viables
especialmente si se usa o se recomienda para poblaciones al final de la vida útil; c) cantidad necesaria de producto
vulnerables, en base a datos y estudios previamente publica- que se debe consumir para conseguir la dosis efectiva; d)
dos. La reproducibilidad en la formulación y fabricación del efecto(s) beneficioso(s); e) condiciones de almacenamiento
producto es esencial para garantizar una calidad constante. y f ) forma de contacto con el servicio de atención al cliente.
Muchas empresas propietarias de cepas comerciales no las Desafortunadamente, los estudios de la composición real de
producen, sino que recurren a los servicios de empresas espe- los probióticos comerciales han mostrado, repetidamente,
cializadas en esa tarea. Estas empresas especializadas suelen que un elevado porcentaje de los mismos muestran gran-
conservar el know-how, de tal manera que, si la propietaria de des discrepancias cualitativas y/o cuantitativas con lo que
la cepa decide producirla posteriormente con otra compañía, consta en sus etiquetas. Se ha sugerido que las empresas que
las propiedades reales del producto pueden diferir de las del comercializan probióticos correctamente etiquetados debe-
anterior a pesar de que contengan la(s) misma(s) cepa(s) a rían recurrir a certificaciones por parte de organizaciones
la(s) misma(s) concentración(es). independientes que avalen este hecho y que contribuyan
Los ingredientes que se añaden a una formulación pro- a reforzar su imagen ante el personal médico y los consu-
biótica (azúcares, vitaminas, minerales, prebióticos, agentes midores.
crioprotectores, agentes gastroprotectores, etc.) pueden afectar
a propiedades relevantes como la viabilidad, la estabilidad, la Conclusión
actividad metabólica o la capacidad de supervivencia de las En ausencia de regulaciones específicas y estrictas para
células microbianas en el tracto gastrointestinal o vaginal. los probióticos, no existe una protección adecuada para los
Una misma cepa no ejerce el mismo efecto si llega metabó- intereses de los productores que comercializan probióticos
licamente activa a su lugar de acción o si lo hace con daños de buena calidad, ni para los intereses de los profesionales
subletales. Por tanto, es necesario evaluar y validar el impacto médicos que los prescriben ni de los consumidores que los
de estos ingredientes adicionales en el rendimiento de las célu- toman. Una apuesta decidida por la mejora de los estándares
las probióticas (prueba de compatibilidad de ingredientes). Y de seguridad, eficacia y calidad fortalecerá la credibilidad de
es necesario hacerlo en su formato real. Un probiótico (mono- los probióticos y fomentará la comercialización de productos
cepa o multicepa) se puede comercializar en muchos forma- de alta calidad.
tos (cápsulas, comprimidos, sobres, gotas, recubrimiento de
superficies internas de pajitas, óvulos, tampones, fórmulas Bibliografía general
infantiles, productos lácteos, zumos, barritas, etc.), en los que – Aureli P, Fiore A, Scalfaro C, Casale M, Franciosa G. National survey
las condiciones ambientales pueden ser muy dispares. Por ello, outcomes on commercial probiotic food supplements in Italy. Int J Food
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es importante prestar atención al formato, empaquetado y
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Resulta imprescindible la aplicación de los principios del of the quality of some commercial products marketed as Lactobacillus
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Críticos) y de buenas prácticas de fabricación para garantizar 7: 524.
que los preparados probióticos llegan al consumidor con – Drago L, Rodighiero V, Celeste T, Rovetto L, De Vecchi E. Microbiological
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Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Probióticos: ¿por qué es importante la calidad? 99

 ANALES DE Ponencia
Microbiota IV Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Influencia de agentes estresantes sobre

la formación de biopelículas en los
microbiomas de piel e intestino
Alicia Farinati
Departamento de Microbiología e Inmunología. Universidad del Salvador. Buenos Aires, Argentina.
Correspondencia: [Link]@[Link]

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):100-104

Para entender la influencia de los agentes estresantes sobre medida que aumentan estas señales denominadas Quorum
las biopelículas (BP) hay que describir brevemente a las mis- Sensing (QS) (Fig. 1).
mas y sus características. Las señales que emiten las bacterias gramnegativas son
Las BP constituyen una de las formas de vida de los moléculas de acilhomoserinalactonas (AHL) y las de las
microorganismos (MO) en la naturaleza. Se agrupan for- grampositivas, péptidos varios (AIP).
mando verdaderas comunidades y se aíslan, en parte, del Constituyen un posible blanco para futuros desarrollos
medio mediante la formación de un exopolímero (EPM). de moléculas que los bloqueen. El ejemplo interesante es
Este está constituído por polisacáridos, proteínas, ADN y la denominada “Furanona”, producida por el alga Delisea
que a manera de cápsula, engloba a los MO. pulcra, con una estructura similar a las AHL. Se unen a los
Pueden ser mono o polimicrobianas y además agrupar mismos receptores, pero en lugar de activarlos, los bloquean,
a diferentes géneros y especies de bacterias u otros MO. En inhibiendo la consiguiente formación de BP.
el interior se comunican mediante señales que son autoin- La formación tiene lugar sobre superficies bióticas y abió-
ductores y que les permite aumentar el crecimiento en la ticas y de ahí surge la importancia de su estudio en medicina,

QS 2-QS que se difunde

señal

1-QS sintetizado
3-QS que se une
al receptor R

5-Expresión de genes Figura 1. Mecanismo

de acción de los Quorum
Sensing. Modificado de:
4-Receptor que se Promotor [Link]
une al promotor [Link]/2011/05/
ib-biology-on-microbes-
[Link]

100 A. Farinati Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 Las razones barajadas incluyen:
10
• La barrera de difusión física y química a la penetración
Antibiótico
de los antimicrobianos que ofrece el EPM.
8
• El crecimiento ralentizado de las bacterias debido a la
Log CFU ml-1

6
limitación de nutrientes.
• La existencia de microambientes que antagonicen con la
Células regulares acción del antibiótico.
4 Persistentes
Mutantes persistentes
• La activación de respuestas de estrés que provocan cam-
2 bios en la fisiología de la bacteria y la aparición de un
fenotipo específico de la BP que activamente combata
0 los efectos negativos de las sustancias antimicrobianas.
0 2 4 6 8 10 12 14 También se produce un mayor intercambio genético
Tiempo (h) debido a la proximidad de los microorganismos. Las deter-
minaciones de frecuencia de mutación para la resistencia a
Fase estacionaria la rifampicina y a la ciprofloxacina demostraron que las BP
de P. aeruginosa muestran un aumento de la mutabilidad
10 de hasta 105 veces en comparación con los cultivos planc-
Fase lag
8
tónicos.
La pregunta es si el comportamiento metabólico de las
Log CFU ml-1

6 bacterias en la BP es similar en cuanto a la expresión de

Fase virulencia, productos metabólicos y tiempo que invierten
temprana Crecimiento
4 en desarrollar su actividad. Cualquier molécula se puede
Persistentes
transformar en un agente estresante de estas BP.
2
Antes de pasar a ver el comportamiento frente a los mis-
0 mos, analicemos BP importantes que se producen a nivel de
0 2 4 6 8 10 12 14 la piel y del intestino.
Tiempo (h) En el intestino existe una relación especial de las BP
conectada con la función. En modelos experimentales se
Figura 2. Curva de crecimiento de bacterias normales, persistentes ha observado una distribución diferente del mucus en los
y resistentes en las BP. sectores intestinales. Así, en la zona ileocecal el mucus pre-
senta una delgada capa que se va engrosando hacia el colon
distal. Eso conlleva a una distribución diferente de los MO
y la formación de BP.
ya que las encontramos como integrantes de la microbiota Queda planteado lo que he denominado MICROBIO-
habitual, iniciando infecciones o bien sobre dispositivos TA-BP (MBP), ya que el estudio de la microbiota intestinal
médicos utilizados en el diagnóstico y tratamiento. dentro del microbioma humano abarca el conjunto de genes,
Como todos los seres vivientes, ya sean aislados o en pero no la distribución de los MO en la superficie intestinal.
comunidades, las BP están expuestas a múltiples condiciones Esto también influye sobre la actividad de las moléculas
que regulan su comportamiento: pH, temperatura, presencia estresantes porque variarán su modo de acción dependiendo
de moléculas que interfieren o aceleran su actividad metabó- de la zona de mayor concentración, de su metabolismo y de
lica, disponibilidad de humedad y nutrientes y tipo de super- su excreción o absorción.
ficie. En general, las superficies más ásperas y más hidrófobas En cuanto a la piel, pudimos observar BP en dos patolo-
son las que favorecen la formación y persistencia. (Fig. 2) gías comunes: dermatitis atópica y acné vulgaris.
La heterogeneidad en la actividad metabólica y repro- La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad infla-
ductiva dentro de una BP se correlaciona, por ejemplo, con matoria crónica de la piel caracterizada por una función
el comportamiento frente a los antimicrobianos con una de barrera epidérmica alterada, infiltración inflamatoria,
susceptibilidad diferente de las bacterias encerradas frente prurito y curso clínico definido por brotes y remisiones sin-
a sus congéneres planctónicos. El EPM bloquea el ingreso tomáticos.
de los antimicrobianos y también de los anticuerpos, por lo A pesar de ser poco entendidos, se asocia la diversidad del
que se transforman en bastiones de resistencia. microbioma intestinal con el desarrollo de la DA.
Se debe a que las bacterias en el interior de la BP pueden Cuando mencionamos el eje intestino-piel no podemos
ser hasta 1.000 veces más resistentes a los antibióticos que dejar de mencionar el tema de los neuropéptidos y su influen-
esas mismas bacterias planctónicas crecidas en medio líquido. cia. En la piel los neuropéptidos son sintetizados localmente

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Influencia de agentes estresantes sobre la formación de biopelículas en los microbiomas de piel e intestino 101
 DA se observa un aumento de Clostridiodes difficile, Escherichia
HOMEOSTASIS ALOSTASIS coli y Staphylococcus aureus y una disminución de Bifidobac-
PIEL PIEL terias, Bacteroidetes y Bacteroides en la microbiota intestinal.
Nosotros pudimos demostrar la presencia de BP de Sta-
phylococcus aureus y de Staphylococcus coagulasa negativos.
MICROBIOMA
INTESTINAL En los casos de acné vulgaris severo, una patología que
compromete a los folículos pilosebáceos, encontramos BP
de Cutibacterium acnés.
Ambas patologías están vinculadas a través del microbioma
DISHOMEOSTASIS intestinal. En la figura 3 podemos observar esta relación.
PIEL
El microbioma intestinal contribuye en la alostasis de la
piel, es decir en la restauración de la homeostasis después del
desequilibrio que se produjo por alguna injuria mediante la
actividad mediadora de la microbiota sobre la inmunidad
Dermatitis Acné Psoriasis innata y adaptativa.
Psoriasis
atípica Moléculas estresantes
Utilizamos en los casos de DA y acné el xilitol y en los
Figura 3. Eje intestino-piel. casos de BP intestinales probamos la actividad de la dopa-
mina.

Actividad del xilitol

(keratinocitos, células endoteliales) y transportados por fibras Utilizamos el xilitol al 7% sobre las BP de Staphylococcus
nerviosas o células inmunes. aureus controlando cómo se comportaban tanto en la adhe-
Acá se encuentra un elemento común, aparte de la influen- rencia como en la dispersión frente a un testigo sin xilitol.
cia del microbioma intestinal en la respuesta immune: en la Esto se aprecia en la figura 4 y en la tabla 1.

Figura 4. BP de S. aureus control, actividad sobre adherencia y sobre dispersión (in vitro).

Tabla 1. Actividad del xilitol en BP de S. aureus de niños con DA (in vitro)

Total casos: 34 Adherencia No evaluables 8

Disminuye la adherencia 17
Sin cambios 5
Incremento de la adherencia 4
Dispersión No evaluables 7
Dispersión 21
Sin cambios 3
Incremento de la adherencia 3

102 A. Farinati Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 Inicio de la BP de C. acnes En los casos de acné vimos su actividad sobre las BP de
Cutibacterium acnes evaluando la adherencia y la dispersión
(Fig. 5).

Actividad de la dopamina
La dopamina (DP) es el neurotransmisor predominante
en el cerebro de los mamíferos. La tirosina es su precursor, así
Testigo sin xilitol Con xilitol
como es también de otras catecolaminas neurotransmisoras.
Estudiamos su actividad sobre enterobacterias y sobre
Candida albicans y especies no albicans de Candida en concen-
traciones plasmáticas (6-7 ng/ml) y al doble (12-13 ng/ml).
Pudimos demostrar in vitro que la DP incrementa la
formación de BP de las enterobacterias frente a las cuales se
ensayó Escherichia coli y Proteus mirabilis (Fig. 6).
Sobre Candida encontramos distinto comportamiento:
Testigo sin xilitol Con xilitol en C. albicans no hubo modificación de las BP aun en con-
centraciones elevadas, pero en las especies no albicans de
Candida la BP se incrementó notoriamente (Fig. 7).
Esta actividad estresante de diversas moléculas sobre las
BP, sobre todo en la dispersión de las mismas, alienta la
posibilidad de uso en ciertas infecciones de carácter cró-
nico donde se forman BP que facilitan la persistencia de
Figura 5. Actividad del xilitol sobre la BP de C. acnes (in vitro). las mismas.

A Control 4-6 h DP 7 ng/ml 4-6 h DP 12-13 ng/ml 4-6 h

B Control 4-6 h DP 7 ng/ml 4-6 h DP 12-13 ng/ml 4-6 h

Figura 6. Actividad de la DP sobre enterobacterias: E. coli (A) y Proteus mirabilis (B).

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Influencia de agentes estresantes sobre la formación de biopelículas en los microbiomas de piel e intestino 103
 A Control 12 h DP 7 ng/ml 4-6 h DP 12-13 ng/ml 4-6 h

B Control 12 h DP 7 ng/ml 4-6 h DP 12-13 ng/ml 4-6 h

Figura 7. Actividad de la DP sobre Candida albicans (A) y Candida no albicans (B).

La estrategia para eliminar las BP consiste precisamente 2. Abisado RG, Benomar S, Klaus JR, Dandekar AA, Chandler JR. Bacterial
en limitar el uso de antimicrobianos, ya que en los procesos QuórumSensing and microbial community interactions. mBio. 2018; 9:
e02331-17.
crónicos se los debe usar durante tiempo prolongado, incre-
3. Stewart PS, Costerton JW. Antibiotic resistance of bacteria in biofilms.
mentando así la selección de MO resistentes. Con moléculas Lancet. 2001; 358: 135-8.
alternativas o con la combinación de las mismas con antimi- 4. Salem I, Ramser A, Isham N, Ghannoum MA. The gut microbiome as a
crobianos, se reduce dicho impacto. major regulator of the gut-skin axis. Front Microbiol. 2018; 9: 1459.
Como estas moléculas, se han ensayado otras con efectos 5. Bures J, Cyrany J, Kohoutova D, Förstl M, Rejchrt S, Kvetina J, et al.
similares o disímiles como también la actividad de algunos Small intestinal bacterial overgrowth syndrome. World J Gastroenterol.
2010; 16: 2978-90.
probióticos.
6. Bowe WP, Logan AC. Acne vulgaris, probiotics and the gut-brain-skin
Efectuamos algunos ensayos con filtrados de lactoba- axis-back to the future? Gut Pathog. 2011; 3: 1.
cilos probióticos y de Staphylococcus epidermidis sobre BP 7. Benyacoub J, Bosco N, Blanchard C, Demont A, Philippe D, CastielHi-
de Staphylococcu aureus recuperados de pacientes con DA. gounenc I, et al. Immune modulation property of Lactobacillus paracasei
Observamos alteraciones en la BP, pero creo que es necesario NCC2461 (ST11) strain and impact on skin defences. Benef Microbes.
2014; 5: 129-36.
efectuar más ensayos.
8. Farinati A, Fernandez Nuñez A, Cassara ML, Rivero C, Quinteros M,
En conclusión, la actividad de los agentes estresantes García Segui A, et al. Xylitol activity on Staphylococcus aureus biofilm
puede servirnos para evaluar posibles estrategias terapéuticas in children with atopic dermatitis. MICROBE 2019.
en patologías dérmicas. La modificación de la microbiota 9. Farinati A, Villanueva R, Marques M. Stressful activity of several molecules
intestinal con dietas, probióticos o bien con ciertas moléculas over Candida spp (CA) and Escherichia coli (EC) biofilms from vaginal
microbiome Microbioma Forum: Kuala Lumpur, 2016.
también puede contribuir y limitar así el uso prolongado de
10. Farinati AE, Villanueva M, Marques C. Actividad in vitro de la dopamina
antimicrobianos o corticoides. sobre biopelículas de bacilos gram negativos y Candida spp aislados de
infecciones urogenitales. SADI, 2016.
Bibliografía 11. Farinati AE, Fernández Núñez MG, Quinteros V, Conforte ML, Cassara
1. Waters CM, Bassler BL. Quorum sensing: cell-to-cell communication in C, Rivero P. In vitro Cutibacterium Acnes biofilms and their behavior
bacteria. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005; 21: 319-46. against xylitol. Luna. MICROBE 2020.

104 A. Farinati Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 ANALES DE Ponencia
Microbiota IV Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Microbiota y dieta cetogénica

Guillermo Álvarez Calatayud1, Mar Tolín Hernani1, Estíbaliz Barredo Valderrama2,
Daniela Meneses3, Carmelina Morencos Pinedo3
Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. 2Sección de
1

Neurología Infantil. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. 3Nutricionista. Danone Specialized Nutrition.
Correspondencia: G. Álvarez Calatayud (galvarezcalatayud@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):105-108

Introducción y de la piruvato deshidrogenasa (PDH). Generalmente, el

Denominamos dieta cetogénica (KD) a aquella rica en 50-60% de los pacientes tratados con KD experimentan al
grasa y pobre en carbohidratos diseñada para remedar los menos un 50% de reducción en la frecuencia de sus crisis,
cambios bioquímicos asociados con el ayuno, manteniéndose quedando libres de ellas hasta un 15-20%. También se han
un estado anabólico y, con ello, conseguir un efecto en el referido cambios en los aspectos conductuales y cognitivos
control de las crisis epilépticas. Desde la aparición de la KD de estos pacientes(1).
clásica (con un 87-90% de grasas, en su mayoría triglicéridos Para terminar, comentar que la KD no está exenta de
de cadena larga –LCT– con muy bajo contenido en glúcidos efectos secundarios, tanto agudos, durante el inicio de la
y cantidad adecuada en proteínas) han surgido distintos tipos dieta (vómitos, diarrea, estreñimiento, hipoglucemia, hiper-
de KD, cuyas modificaciones se han ido realizando con la cetonemia o acidosis metabólica), o en el curso de enferme-
finalidad de mejorar el cumplimiento de la dieta al aumentar dades intercurrentes durante las que el cumplimiento de la
la palatabilidad y la diversificación alimentaria y disminuir KD es difícil. Entre las complicaciones a medio/largo plazo
los efectos secundarios(1). tenemos hiperlipemia, alteraciones gastrointestinales (pan-
La KD, por su bajo contenido en hidratos de carbono, se creatitis, hígado graso), nefrolitiasis, retraso del crecimiento,
ha convertido en los últimos años en un enfoque dietético disminución de la masa ósea, enfermedad cardiaca y déficit
muy popular entre las personas que quieren perder peso. de electrolitos y micronutrientes. En esta revisión vamos a
Además de la obesidad, la cetosis fisiológica provocada por tratar la implicación que la KD puede tener sobre la micro-
estas dietas se ha empleado como estrategia terapéutica en biota intestinal y el efecto que esta o su modulación con el
otras enfermedades como el cáncer, enfermedades neurode- empleo de probióticos tiene sobre la propia KD, las crisis o
generativas (Alzheimer, esclerosis múltiple), diabetes, ovario los fármacos antiepilépticos(1).
poliquístico, autismo, acné o asma. Sin embargo, su indi-
cación principal es la epilepsia refractaria y, por ese motivo, Dieta y microbiota
nos vamos a centrar en ella en esta revisión. En la actualidad hay suficiente evidencia científica que
Por su efecto anticonvulsivante, debería considerarse indica la importancia de la dieta para el establecimiento,
en todos aquellos casos en los que hubiera fallado el tra- composición, estructura y actividad funcional de la micro-
tamiento con dos fármacos antiepilépticos correctamente biota intestinal. La dieta aparece como elemento clave para la
indicados y bien tolerados en monoterapia o politerapia. Se relación simbiótica entre los microorganismos del intestino y
debe valorar precozmente en determinados síndromes como el hospedador. El anfitrión proporciona hábitat y nutrientes a
el síndrome de West o el síndrome de Lennox-Gastaut y las comunidades del tracto intestinal y estas contribuyen a la
es el tratamiento de elección de las crisis del síndrome de salud del huésped. Además, como los alimentos suministran
deficiencia del transportador de la glucosa tipo 1 (GLUT1) sustratos diversos para el metabolismo microbiano, la dieta

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Microbiota y dieta cetogénica 105

 Figura 1. Estudios indexados
en PubMed sobre Microbiota
y Dieta (izquierda) y sobre
Microbiota y Dieta cetogénica
(derecha).

puede influir y modular la estructura y composición de las evidenció también una disminución de la diversidad micro-
comunidades microbianas(2). biana, pero con incremento de enterobacterias y disminución
De este modo, dietas no equilibradas como las de adelga- de A. muciniphila(5).
zamiento, altas en proteínas y bajas en hidratos de carbono, Dentro de estos trabajos experimentales destaca el rea-
que siguen muchas personas sin control médico, pueden lizado por el grupo de Elaine Hsiao de la Universidad de
tener efectos perjudiciales sobre la microbiota. También las California, donde además de observar una disminución de
dietas de exclusión de algún nutriente (dieta baja en FOD- la diversidad microbiana con el empleo de la dieta cetogé-
MAP, dieta exenta de gluten o KD), aunque beneficiosas para nica, pero con un incremento de bacterias potencialmente
aquellos pacientes que la requieren (síndrome del intestino beneficiosas como Akkermansia muciniphila y Parabacteroi-
irritable, celíacos o epilepsia refractaria), pueden modificar des, los autores concluyen que sería importante modular la
la composición de la microbiota, especialmente si son pro- microbiota intestinal para mejorar los efectos anticonvulsi-
longadas(3). Por ese motivo, este tipo de dietas restrictivas vantes de este tipo de dieta añadiendo estas cepas específicas
solo deberían realizarse si son necesarias y no como una o realizando un trasplante fecal(6).
moda. Incluso, en algunos pacientes, la suplementación con
probióticos y prebióticos podrían ayudar a mantener una Ensayos en humanos
microbiota más saludable. Como se observa en la tabla 1, los estudios en humanos
Como se observa en la figura 1, en los últimos años ha son bastante heterogéneos: diferentes edades (niños y adul-
habido un aumento exponencial en estudios de investigación tos), diversas patologías (con numerosas etiologías y algún
sobre la relación entre la dieta y la microbiota. Aunque desde estudio en autismo y esclerosis múltiple), a veces concomi-
hace años se está utilizando la KD en pacientes con epilepsia tante con otros tratamientos anticonvulsivantes, variedad
refractaria con excelentes resultados, hay muy pocos estudios en el tipo y la duración de la KD (desde una semana hasta
que hayan valorado sus efectos sobre la microbiota intestinal seis meses), diferente porcentaje en los beneficios de la dieta,
y el papel que podría jugar la modulación de esta a nivel distinta secuenciación y análisis de ADN de los datos micro-
terapéutico. Estos estudios, tanto experimentales como en biológicos, etc. Por este motivo, no se pueden extraer con-
humanos, hasta el momento con hallazgos contradictorios, clusiones muy válidas.
son recogidos en la tabla 1 y se van a comentar brevemente Sin embargo, la mayoría de los estudios concluyen que
a continuación. la KD produce cambios importantes en la microbiota intes-
tinal de los pacientes, con una pérdida de la diversidad
Estudios en animales de experimentación microbiana, aunque, en general, con un balance positivo
En un estudio realizado en ratones sanos a los que le entre las bacterias potencialmente beneficiosas (como los
sometió a una KD durante 16 semanas se observó una dis- géneros bacteroides y bifidobacterias) y las potencialmente
minución de la diversidad microbiana con un aumento de perjudiciales (proteobacterias). Los estudios más intere-
bacterias beneficiosas como Akkermansia muciniphila y Lac- santes están realizados en niños con epilepsia refractaria(7).
tobacillus y descenso de Desulfovibrio y Turicibacter(4). Por Incluso, algunos autores han caracterizado microbiológica-
otro lado, en un modelo murino de trastorno del espectro mente un grupo de no respondedores a la dieta(8,9), por lo
autista (TEA) con una intervención dietética de 10-14 días se que la secuenciación de la microbiota podría ser un buen

106 G. Álvarez Calatayud y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 Tabla 1. Estudios realizados (experimentales y en humanos) sobre las modificaciones que puede provocar la dieta cetogénica en
la microbiota intestinal.
Autor Sujeto Nº Edad Población Tiempo dieta Hallazgos ↑↓
Ma, 2018 Ratones 9-10 12-14 w Sanos 16 sem. ↓ Diversidad ↑
↑ Arkenmansia
↓ Turicibacter
Newell, 2016 Ratones 21-25 5w TEA 10-14 d ↓ Diversidad ↓
↑ Enterobacterias
↓ Arkenmansia
Olson, 2018 Ratones Variable 3-4 w Epilepsia 3 sem. ↓ Diversidad ↑
refractaria ↑ Arkenmansia
↑ Parabacteroides
Xie, 2017 Humanos 14-30 1,95 y Epilepsia 1 sem. ↓ Diversidad ↑
refractaria ↑ Bacteroides
↓ Proteobacterias
Zhang, 2018 Humanos 20 4,75 y Epilepsia 6m ↓ Diversidad ↑
refractaria ↑ Bacteroides
↓ Proteobacterias
Swidsinski, 2017 Humanos 25-14 no Esclerosis 6m ↓ Diversidad que ↑
múltiple se recupera en 24 sem.
Tagliabue, 2017 Humanos 6 8-34 y GLUT1 DS 3m ↑ Desulfovibrio ↓
Lindefeldt, 2019 Humanos 12 no Epilepsia 3m ↓ Diversidad ↓
refractaria ↓ Bacteroides
↑ Proteobacterias
Peng, 2018 Humanos 65 5-52 y Sanos NO ↑ Diversidad ↑
49 Ep. sens. ↑ Firmicutes
42 Ep. refract. ↑ Arkenmansia

biomarcador pronóstico, aunque ya han replicado algunos les suplementó con una mezcla de cepas, aunque no se trata
expertos haciendo la observación de que son necesarios de un estudio muy controlado al no hacerse frente a placebo.
más estudios para usar potencialmente la microbiota como Los autores observaron una disminución de, al menos, la
estrategia terapéutica(10). mitad del número de convulsiones en casi un tercio de los
Aunque quizás el estudio más serio y metodológicamente pacientes con una mejoría en los cuestionarios de calidad de
más válido es el realizado por Lindefeld et al. El trabajo está vida mientras tomaban el preparado(14).
hecho en 12 niños con epilepsia refractaria a los que se les Como curiosidad, en la literatura también se ha encon-
da una KD durante tres meses. Los autores llaman la aten- trado un caso clínico de una joven de 22 años china a la que
ción por los posibles efectos negativos de la intervención al se practicó un trasplante fecal al padecer una enfermedad de
observar una disminución de bifidobacterias y un aumento Crohn mal controlada, con mejoría en el número de brotes
de E. coli, aunque son cautos en sus conclusiones y refieren y secundariamente desaparición de las numerosas crisis con-
que son necesarios más estudios(11). Otros estudios evalúan el vulsivas que la paciente padecía desde los seis años de edad,
efecto de la KD durante 6 meses en 25 adultos con esclerosis suspendiendo la terapia con ácido valproico(15).
múltiple comparando con 14 personas sanas(12) o el impacto
sobre la microbiota durante tres meses de KD en 6 pacientes Conclusiones
con síndrome de deficiencia de GLUT1, recomendando la Estudios recientes parecen confirmar que el microbioma
suplementación con probióticos(13). parece ser un regulador clave de la función cerebral y está
Por último, en lo referente al empleo de probióticos y asociado con los síntomas de numerosos trastornos neu-
prebióticos como tratamiento en la epilepsia refractaria, rológicos. En los pacientes con epilepsia refractaria se ha
solo hay un estudio, recientemente publicado y realizado demostrado que presentan una alteración en la composición
en España. En 45 pacientes adultos durante cuatro meses se de la microbiota intestinal. Por ese motivo, seguramente

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Microbiota y dieta cetogénica 107

la microbiota intestinal tenga un rol importante sobre los Bibliografía
efectos beneficiosos de la KD en los pacientes con epilepsia 1. Pedrón Giner C. Manual para la práctica de la dieta cetogénica. Madrid:
refractaria, aunque en el momento actual existen muy pocos Nutricia; 2016.
estudios que evalúen el impacto de la KD sobre la microbiota 2. Álvarez-Calatayud G, Guarner F, Requena T, Marcos A. Dieta y micro-
biota. Impacto en la salud. Nutr Hosp. 2018; 35 (Extra 6): 11-5.
intestinal, ya que los hallazgos no son concluyentes y, a veces,
3. Reddel S, Putignani L, Del Chierico F. The impact of low-FODMAPs,
contradictorios(16). gluten-free, and ketogenic diets on gut microbiota modulation in patho-
Dentro de las estrategias del papel que puede jugar el logical conditions. Nutrients. 2019; 11: 373.
microbioma en estos pacientes, que entrarían en lo que se ha 4. Ma D, Wang AC, Parikh I, Green SJ, Hoffman JD, Chlipala G, et al.
denominado como “Modelos de Nutrición Personalizada”, Ketogenic diet enhances neurovascular function with altered gut micro-
biome in young healthy mice. Sci Rep. 2018; 8(6670).
tendríamos, por un lado, la identificación de biomarcadores
5. Newell C, Bomhof MR, Reimer RA, Hittel DS, Rho JM, Shearer J.
pronósticos para definir subtipos de epilepsia, establecer si Ketogenic diet modifies the gut microbiota in a murine model of autism
están relacionados con las crisis de estos pacientes, valorar spectrum disorder. Mol Autism. 2016; 7: 37.
la eficacia de las terapias (tanto la KD como los fármacos 6. Olson CA, Vuong HE, Yano JM, Liang QY, Nusbaum DJ, Hsiao EY.
anticomiciales), etc. El desarrollo de las nuevas técnicas The gut microbiota mediates the anti-seizure effects of the ketogenic diet.
Cell. 2018; 173: 1728-41.e13.
ómicas de alto poder de procesamiento para el estudio de
7. Xie G, Zhou Q, Qiu C-Z, Dai W-K, Wang H-P, Li Y-H, et al. Ketogenic
la totalidad de moléculas biológicas (metagenómica, meta- diet poses a significant effect on imbalanced gut microbiota in infants with
transcriptómica, metaproteómica, metabolómica), unidas a refractory epilepsy. World J Gastroenterol. 2017; 23: 6164–71.
la bioinformática, van a suponer un avance fundamental en 8- Zhang Y, Zhou S, Zhou Y, Yu L, Zhang L, Wan, Y. Altered gut micro-
este campo. Por otro lado, hay que considerar la posibilidad biome composition in children with refractory epilepsy after ketogenic
diet. Epilepsy Res. 2018; 145: 163-8.
de la modulación de la microbiota con la suplementación
9. Peng A, Qui X, Lai W, Li W, Zhang L, Zhu X, et al. Altered composition
con probióticos, prebióticos y el trasplante de microbiotas, of the gut microbiome in patients with drug-resistant epilepsy. Epilepsy
aunque son necesarios bastantes más ensayos clínicos bien Res. 2018; 147:102-7.
diseñados(17,18). 10. Spinelli E, Blackford R. Gut microbiota, the ketogenic diet and epilepsy.
En resumen, todavía queda mucho por investigar para Pediatr Neurol Briefs. 2018; 32:10.
determinar si los tratamientos que modifiquen la microbiota 11. Lindefeld M, Eng A, Darban H, Bjerkner A, Zetterström CK, Allander T,
et al. The ketogenic diet influences taxonomic and functional composition
pueden constituir una terapia segura y eficaz en los pacien- of the gut microbiota in children with severe epilepsy. Biof Microb. 2019;
tes con epilepsia refractaria. Y quedan por aclarar muchas 5: 5.
incógnitas del tipo: ¿Cómo el microbioma puede mediar los 12. Swidsinski A, Dörffel Y, Loening-Baucke V, Gille C, Göktas Ö, Reißhauer
efectos de la KD?, ¿cuál es su influencia en los factores de A, et al. Reduced Mass and Diversity of the Colonic Microbiome in
Patients with Multiple Sclerosis and Their Improvement with Ketogenic
riesgo de las crisis? o ¿cómo los probióticos pueden reducir Diet. Front Microbiol. 2017; 8: 1141.
las crisis al interferir con los fármacos antiepilépticos? De 13. Tagliabue A, Ferraris C, Uggeri F, Trentani C, Bertoli S, de Giorgis V,
momento solo se trata de una línea de investigación espe- et al. Short-term impact of a classical ketogenic diet on gut microbiota
ranzadora, pero un mayor conocimiento del eje microbio- in GLUT1 Deficiency Syndrome: A 3-month prospective observational
study. Clin Nutr ESPEN. 2017; 17: 33-7.
ta-intestino-cerebro nos ayudará a poder diseñar mejores
14. Gómez-Eguílaz M, Ramón-Trapero JL, Pérez-Martínez L, Blanco JR. The
estrategias terapéuticas(19). beneficial effect of probiotics as a supplementary treatment in drug-resis-
tant epilepsy: a pilot study. Beneficial Microbes. 2018; 9: 875-81.
Abreviaturas 15. He Z, Cui BT, Zhang T, Li P, Long CY, Ji GZ, et al. Fecal microbiota
– Dieta cetogénica: KD. transplantation cured epilepsy in a case with Crohn’s disease: the first
report. World J Gastroenterol. 2017; 23: 3565-8.
– FODMAP: término FODMAP es una sigla en inglés,
16. Fan Y, Wang H, Liu X, Zhang J, Liu G. Crosstalk between the Ketogenic
derivada de fermentable oligosaccharides, disaccharides, diet and epilepsy: from the perspective of gut microbiome. Mediators
monosaccharides and polyols (oligosacáridos, disacáridos, Inflamm. 2019; 2019: 8373060.
monosacáridos y polioles fermentables). 17. Paoli A, Mancin L, Bianco A, Thomas E, Mota JF, Piccini F. Ketogenic
– Piruvato deshidrogenasa: PDH. diet and microbiota: Friends or enemies? Genes. 2019; 10: 534.
– Síndrome de deficiencia del transportador de la glucosa 18. Lum GR, Olson CA, Hsiao EY. Emerging roles for the intestinal micro-
biome in epilepsy. Neurobiol Dis. 2020; 135: 104576.
tipo 1: GLUT1.
19. Holmes M, Flaminio Z, Vardhan M, Xu F, Li X, Devinsky O, et al. Cross
– Trastorno del espectro autista: TEA. talk between drug-resistant epilepsy and gut microbiome. Epilepsia. 2020;
– Triglicéridos de cadena larga: LCT. 61: 2619-28.

108 G. Álvarez Calatayud y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 ANALES DE Ponencia
Microbiota IV Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Impacto de los alimentos fermentados

en la microbiota intestinal
Melisa Puntillo, Gabriel Vinderola
Instituto de Lactología Industrial (UNL-CONICET), Facultad de Ingeniería Química, Universidad Nacional del Litoral,
Santa Fe, Argentina.
Correspondencia: G. Vinderola (gvinde@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):109-112

Microbiota intestinal y la necesidad de consumir proveer hasta 1.000 veces más microorganismos vivos que
microorganismos vivos una alimentación que no los incluya (Lang y cols., 2014). La
Históricamente se consideró al hombre como un con- composición de la microbiota intestinal puede verse afectada
junto de células eucariotas, asociado a algo conocido como por diversos factores, como el nivel de acidez y oxígeno del
“flora intestinal”, sin darle mayor crédito a esta última que la tracto digestivo, la genética del hospedador, el tipo de parto,
participación en la digestión de los alimentos. Actualmente la lactancia materna, la disponibilidad de nutrientes, los ali-
estamos transitando el complejo camino de comprendernos mentos y medicamentos que consumimos, la edad o el nivel
como una asociación muy sofisticada entre células eucariotas de estrés y numerosas patologías (incluidas la obesidad, la
humanas y microorganismos, cuya existencia de forma inde- inflamación intestinal, la diarrea, los desórdenes del espectro
pendiente no sería posible. Vivimos inmersos en un mundo autista, la desnutrición, cáncer, etc.) (Zeevi y cols., 2019).
de microbios. Estamos tapizados, tanto por fuera (piel) como Entre la microbiota y el hombre se establece una ver-
por dentro (mucosas), por microbios. Incluso, se han detec- dadera simbiosis. La principal función de la microbiota
tado restos microbianos en órganos internos considerados intestinal es la fermentación de los restos de alimentos que
estériles como el cerebro, los músculos y el corazón (Lluch y llegan al colon, a fin de liberar nutrientes que le permitan
cols., 2015). Incluso, se ha comenzado a considerar una posi- proliferar y sobrevivir, mientras que el hombre se beneficia
ble microbiota normal de la sangre (Castillo y cols., 2019). de los productos de la fermentación (principalmente ácidos
Más de 3.000 especies bacterianas pueden habitar el grasos de cadena corta, vitaminas, etc.). Otra actividad de
tracto intestinal de un individuo, más de 600 en la cavidad la microbiota intestinal es la promoción de la diferenciación
oral, 300 en el tracto respiratorio, 100 en la piel, 500 en celular en el huésped, protegiéndolo así de la colonización
el tracto urinario y casi 300 en la cavidad vaginal (Zeevi y e infección por patógenos, y estimulando y modulando el
cols., 2019). También la glándula mamaria podría albergar sistema inmunológico de la mucosa intestinal. Numerosos
una microbiota propia, incluso en mujeres sin historia de estudios epidemiológicos han establecido ya una contundente
lactancia (Urbaniak y cols., 2016). Las acciones coordinadas correlación entre algunos de los factores que perturban a la
del más del trillón de células microbianas que nos habitan son microbiota intestinal y determinados trastornos inmunoló-
esenciales para la vida humana. Esta población de bacterias gicos y metabólicos (Tamburini y cols., 2016; Sonnenburg y
alcanza su máxima densidad, principalmente, en el intestino Sonnenburg, 2019a). Esta toma de conciencia de la relación
grueso, donde forman una comunidad denominada micro- entre microbiota intestinal, su función y la salud, ha impul-
biota intestinal, compuesta por microorganismos autóctonos sado el desarrollo de estrategias para influir en el estableci-
o indígenas (heredados) y microorganismos alóctonos o tran- miento, la composición y las actividades de la microbiota
sitorios, que consumimos con los alimentos. Es aquí donde mediante el uso de, por ejemplo, alimentos fermentados,
entran en juego los alimentos fermentados, los cuales pueden bacterias probióticas y/o sustratos prebióticos.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Impacto de los alimentos fermentados en la microbiota intestinal 109

 Los cambios en los estilos de vida humanos (vida urbana, ciencia moderna. Dentro de la amplia categoría “Alimentos”
uso de antisépticos y desinfectantes, menor consumo de existe una en especial denominada Alimentos Funcionales.
alimentos fermentados o ricos en fibras) y en las prácticas Este concepto se desarrolló en Japón en la década del 80 y
médicas (uso irracional de antibióticos y antiácidos, mayor está relacionado con el hecho de considerar los alimentos
tasa de cesáreas, lactancia materna reducida) han pertur- no solo como un medio de proporcionar una nutrición
bado la composición de la microbiota (Sonnenburg y Son- básica, sino también como una fuente de bienestar mental
nenburg, 2019b). Se ha reducido nuestra exposición a las y físico, que contribuye a la prevención y reducción de los
llamadas viejas infecciones y a los organismos del entorno factores de riesgo de ciertas enfermedades, o a la mejora
natural con el que los seres humanos coevolucionaron, ins- de determinadas funciones fisiológicas. Un alimento fun-
taurándose lo que se llama la “Teoría de la Higiene”: la cional pertenece a una clase de alimentos que han sido
aparición de enfermedades inflamatorias (síndrome meta- modificados tecnológicamente para otorgar un beneficio a
bólico, sobrepeso, obesidad, enfermedad de Crohn) y des- la salud, más allá de la provisión de nutrientes. Esta modi-
órdenes autoinmunes (alergias, asma) como resultado de ficación tecnológica puede ser el agregado extra de algún
una menor exposición microbiana (Rook y cols., 2017). nutriente ya presente (fortificación), la remoción de facto-
La combinación de parto vaginal, leche materna y la inte- res antinutricionales o el agregado de ingredientes que no
racción con el medio ambiente y la familia favorecen la están naturalmente presentes en el alimento (Martirosyan y
instalación de una microbiota intestinal diversa y funcio- Singh, 2015). Entre los alimentos funcionales, la categoría
nal, mientras que factores como el parto por cesárea, la de alimentos probióticos son los que mayor desarrollo y
administración de antibióticos a la madre y al hijo, el uso éxito comercial han tenido desde su aparición a mediados
de leche de fórmula, la sanitización excesiva, la falta de de la década del 90 (Syngai y cols., 2016). Por su parte, los
contacto con el medio ambiente, conducen en el sentido alimentos fermentados han sido recientemente definidos
contrario (Toh y Allen-Vercoe, 2015). Este planteamiento por un panel consenso como “alimentos elaborados mediante
es la base de la teoría de la higiene (Bach, 2005), la cual el desarrollo microbiano controlado y conversiones enzimáticas
postula que un ambiente que permite una exposición natu- de los componentes alimentarios” (Marco y cols., 2021). Los
ral a los microorganismos protege contra las enfermedades probióticos, por su parte, fueron definidos por la Organi-
alérgicas y autoinmunes y predispone menos al desarrollo zación Mundial de la Salud en 2002 como microorganis-
de diabetes y enfermedades inflamatorias, mientras que un mos vivos que, cuando son administrados en cantidades
ambiente extremadamente aséptico aumenta la incidencia adecuadas, ejercen un efecto benéfico sobre la salud. Esta
de estos trastornos. La base mecanística de este fenómeno definición fue ratificada por un grupo de expertos de la Aso-
sería la “educación” del sistema inmune asociado a la mucosa ciación Internacional Científica de Probióticos y Prebióticos
intestinal que realiza la microbiota intestinal cuando se ins- (ISAPP, por sus siglas en inglés) (Hill y cols., 2014). La
tala y desarrolla en condiciones adecuadas. Es decir, nuestro definición de probióticos implica tres aspectos claves: que
organismo necesita del contacto temprano y sostenido con se trate de un microorganismo o mezcla de microorganis-
microorganismos para la educación y correcto funciona- mos definida microbiológicamente, que estén viables y que
miento de su sistema inmune, pero este contacto es también exista al menos un estudio clínico de seguridad eficacia que
necesario a lo largo de la vida. En un estudio llevado a cabo demuestre los efectos benéficos (Reid y cols., 2019). Los
por Olivares y cols. (2006) se demostró que personas que probióticos actualmente están disponibles comercialmente
consumían alimentos fermentados por más de cinco días a la como suplementos alimenticios (en forma de cápsulas, pas-
semana y dejaban de hacerlo experimentaban una depresión tillas, sachets o suspensiones acuosas) o incorporados en
en su función inmunológica (disminución de defensas), la alimentos, principalmente productos lácteos fermentados
cual podía restituirse al reincorporar este tipo de alimentos como yogures y quesos frescos (Fenster y cols., 2019), en
en sus dietas. En este contexto de pérdida de diversidad y alimentos lácteos no fermentados, como fórmulas infantiles
abundancia de la microbiota intestinal (Moeller, 2017) es (Salminen y cols., 2020) o en alimentos fermentados de
donde los alimentos fermentados surgen como una estrategia origen vegetal, como jugos de fruta mezclados con avena
para proveer microorganismos, metabolitos y fragmentos fermentada (Molin, 2001).
celulares al ecosistema intestinal para la promoción de su Existe, principalmente en las redes sociales, un cierto uso
funcionamiento y la prevención o el manejo de enferme- indistinto de los términos “probióticos” y “alimentos fer-
dades crónicas. mentados”. Este uso indistinto, e incorrecto, es un obstáculo
para el desarrollo de estas áreas, ya que genera confusión y
Alimentos fermentados y probióticos contradicciones entre consumidores y profesionales de la
Somos cada vez más conscientes de la relación entre salud (nutricionistas, gastroenterólogos, pediatras, geriatras)
alimentos y calidad de vida, el antiguo dogma “somos lo y entre autoridades del sector regulatorio, dificultando las
que comemos” tiene cada vez más sentido a la luz de la recomendaciones dietarias de ambos tipos de productos.

110 M. Puntillo, G. Vinderola Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

Los alimentos fermentados son aquellos producidos por el al alimento de partida (no fermentado). Los alimentos fer-
desarrollo controlado de microorganismos, principalmente mentados contienen moléculas bioactivas, vitaminas y otros
bacterias y/o levaduras, sobre sustratos alimenticios (leche, componentes con mayor disponibilidad que en el alimento
carne, jugo de uva, cereales), donde tiene lugar la transfor- original, debido al proceso de fermentación. Muchos ali-
mación de algunos de los componentes mayoritarios y mino- mentos fermentados también contienen microorganismos
ritarios de los mismos. La familia de los alimentos fermen- vivos, principalmente bacterias lácticas y levaduras, que pue-
tados es muy amplia y diversa, e incluye alimentos donde den mejorar la salud gastrointestinal y proporcionar otros
los microorganismos pueden estar vivos (yogur, kimchi, beneficios para la salud, entre ellos la reducción del riesgo
chucrut, kéfir, kombucha, embutidos, encurtidos) o no (pan de diabetes de tipo 2 y de enfermedades cardiovasculares. El
de masa madre, chocolate, chucrut pasteurizado) o haber número de organismos presentes en los alimentos fermen-
sido removidos del medio de fermentación por decantación tados puede variar considerablemente, dependiendo de la
o filtración (cerveza, vino). A su vez, los microorganismos forma en que se hayan producido, así como de las condicio-
presentes pueden ser definidos/conocidos (yogur, yogur con nes de almacenamiento (Rezac y cols., 2018). Los alimen-
probióticos) o ser comunidades no definidas de microorga- tos fermentados como el kéfir de leche, el kéfir de agua, la
nismos y a la vez ser variables entre producciones del mismo kombucha, el chucrut o el kimchi son alimentos complejos e
tipo de producto (kéfir, kombucha, kimchi, chucrut). En indefinidos desde el punto de vista microbiológico, ya que se
el caso de un yogur con probióticos, los términos alimento elaboran a partir de la fermentación espontánea del material
probiótico y alimento fermentado son intercambiables, no de partida, con las bacterias y levaduras naturalmente pre-
así en los otros casos, donde no se conoce la composición sentes en el sustrato, o, en el caso del kéfir y la kombucha, se
microbiológica exacta del producto (Marco y cols., 2017; producen a partir de una comunidad microbiana compleja
Tamang y cols., 2020). Otro producto, donde ambos térmi- asociada a los gránulos de kéfir o a la “madre” (mucílago)
nos son intercambiables, es un producto nórdico con más de la kombucha, respectivamente, que no fueron inoculados
de 20 años en el mercado, denominado ProViva, el cual como microorganismos puros y definidos, sino que es una
se elabora mezclando un 5% de avena pasteurizada y fer- comunidad que se fue conformando y variando su compo-
mentada exclusivamente con la cepa probiótica Lactobacillus sición a lo largo del tiempo, transmitida de generación en
plantarum 299v y un 95% de jugos de frutas, lográndose generación (backslopping). Estos alimentos fermentados están
una bebida tipo smoothie (McNaught y cols., 2005). Los integrados por un número variable de especies y cepas de
alimentos fermentados se han producido, durante mucho bacterias lácticas, acéticas y levaduras, según el caso. Kefires
tiempo, de acuerdo con los conocimientos transmitidos de provenientes de diferentes orígenes tienen diferente com-
generación en generación y sin comprender a ciencia cierta posición microbiológica (Plessas y cols., 2017) y a su vez, a
el papel potencial en salud de los microorganismos que lo largo de los sucesivos repiques, o subcultivos, de un kéfir
participan en el proceso fermentativo. Sin embargo, en los del mismo origen, la comunidad microbiana va cambiando
últimos años se ha observado un evidente auge y aumento progresivamente su composición (Gao y Li, 2016).
del interés, por parte de consumidores de alimentos saluda-
bles, en los alimentos fermentados (Melini y cols., 2019), Conclusiones
debido a los efectos benéficos que son capaces de ejercer, La microbiota intestinal es un complejo y dinámico con-
y que pueden tener que ver, o no, con la modificación de junto de microorganismos, principalmente bacterias, que
la composición y función de la microbiota intestinal. Los nos habitan y controlan numerosas funciones (digestión de
microorganismos asociados a la fermentación podrían alte- alimentos, estimulación inmunológica, síntesis de vitami-
rar la composición intestinal o la función de la microbiota nas y neurotransmisores). El proceso de establecimiento y
autóctona. Sin embargo, la magnitud de estos cambios y su desarrollo de la microbiota está sujeto a numerosos facto-
importancia para la eficacia de estos alimentos actualmente res (edad gestacional al momento del nacimiento, tipo de
es un tema de controversia. Tres formas en las que podrían parto y alimentación, administración de antibióticos, tamaño
producirse estos cambios son: las interacciones tróficas (por familiar y cuestiones genéticas, entre otros), los cuales son
ejemplo, la producción de AGCC), la inhibición directa o claves durante los dos primeros años de vida para garantizar
de los competidores y los efectos indirectos como resultado el establecimiento de una microbiota diversa y numerosa,
de impactar en el sistema inmune del hospedador. Estos capaz de educar inmunológicamente a las células del sistema
efectos son generalmente bastante amplios y, por tanto, es inmune de la mucosa para desarrollar la tolerancia oral. Sin
probable que no se limiten solo a determinadas cepas (Marco embargo, la combinación de numerosos factores de la vida
y cols., 2017). moderna (aumento del índice de partos por cesárea, lactancia
La popularidad de los alimentos y bebidas fermentadas se materna acortada, dieta occidentalizada pobre en alimentos
debe además a su mayor vida útil, seguridad, funcionalidad fermentados, higiene excesiva, vida urbana, familias redu-
y propiedades sensoriales y nutricionales mejoradas respecto cidas, etc.) han sido correlacionados con un aumento de

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Impacto de los alimentos fermentados en la microbiota intestinal 111

patologías autoinmunes y de base inflamatoria, en lo que se – Martirosyan DM, Singh J. A new definition of functional food by FFC:
ha dado en llamar “Teoría de la Higiene”. What makes a new definition unique? Funct Foods Health Dis. 2015; 5:
209-23.
Desde que el hombre abandonó su carácter de nómade,
– Melini F, Melini V, Luziatelli F, Ficca AG, Ruzzi M. Health-promoting
descubrió en la fermentación de los alimentos un medio para components in fermented foods: An up-to-date systematic review. Nutri-
proporcionar a sustratos vegetales, carnes y leche, mayor ents. 2019; 11: 1189.
palatabilidad, valor nutritivo, capacidad de conservación y – McNaught CE, Woodcock NP, Anderson ADG, MacFie J. A prospective
propiedades benéficas para la salud. El desarrollo humano randomised trial of probiotics in critically ill patients. Clin Nutr. 2005;
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permitió la selección y caracterización de microorganismos
– Moeller AH. The shrinking human gut microbiome. Curr Opin Microbiol.
específicos, denominados probióticos, la mayoría bacterias 2017; 38: 30-5.
pertenecientes a los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium, – Molin G. Probiotics in foods not containing milk or milk constituents,
que tienen la capacidad de proporcionar efectos positivos with special reference to Lactobacillus Plantarum 299v. Am J Clin Nutr.
sobre la salud cuando son consumidos en cantidades ade- 2001; 73: 380S-5.
cuadas y de forma periódica. Los alimentos fermentados y – Olivares M, Díaz-Ropero MP, Gómez N, Sierra S, Lara-Villoslada F,
Martín R. et al. Dietary deprivation of fermented foods causes a fall in
los probióticos no son sinónimos, conocer las similitudes innate immune response. Lactic acid bacteria can counteract the immu-
y diferencias permitirá disponer de un espectro amplio de nological effect of this deprivation. J Dairy Res. 2006; 73: 492-8.
estrategias nutricionales y médicas para contribuir a un abor- – Plessas S, Nouska C, Mantzourani I, Kourkoutas Y, Alexopoulos A, Bezirt-
daje más holístico de patologías agudas y de enfermedades zoglou E. Microbiological exploration of different types of kefir grains.
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crónicas no transmisibles. – Reid G, Gadir AA, Dhir R. Probiotics: Reiterating what they are and what
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112 M. Puntillo, G. Vinderola Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 ANALES DE Ponencia
Microbiota IV Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

¿Podemos utilizar probióticos en el

tratamiento de la diarrea aguda?
Fernando Alonso Medina Monroy, María Fernanda Medina Escobar
Centro Médico UGANEP. Bucaramanga-Colombia.
Correspondencia: F.A. Medina Monroy (uganep@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):113-115

Es una pregunta que cada vez nos hacemos con mayor una reciente publicación se demostró que la combinación
frecuencia cuando lo confrontamos con una inmensidad de de Saccharomyces boulardii más zinc y Diosmectita más el
artículos que se publican mensualmente donde afirman que sulfato de zinc tienen fueron consideradas con mayor grado
los probióticos son muy útiles en el manejo de la enfermedad de GRADE calidad de evidencia de moderada alta a superior.
diarreica aguda (EDA) en los niños, y a renglón seguido En este estudio se logró colectar un total de 174 publica-
nacería la siguiente pregunta: ¿Cuál es el mejor probiótico ciones que incluían 32.430 niños e involucraban a 42 países
para el manejo de la EDA? caracterizados por tener ingresos bajos y medianos.
En esta revisión no queremos sentar cátedra del tema, Respecto a otras combinaciones como simbióticos el
pues cada vez sabemos más de los probióticos, por lo que en GRADE fue bajo, el zinc, vitamina A, micronutrientes, pre-
meses podríamos quedar rezagados en la información, dando bióticos, caolín-pectina y leche diluida fueron calificados con
conceptos desactualizados. Lo que sí queremos es llamar calidad de moderada a alta.
la atención a la importancia de valorar metodológicamente Las mejores intervenciones individuales demostraron ser
cada artículo y confrontarlo con lo más cercano a la verdad. el zinc y la loperamida, sin embargo esta última fue la más
En un artículo publicado por Aaron E. Carroll en el New insegura; hay que aclarar que las combinaciones zinc, SB +
York Times del 22 de octubre de 2018 refería que los probióti- ZN y SM + ZN fueron más útiles en niños que viven en
cos (PB) estaban catalogados ante la FDA como suplementos países de bajos a medianos ingresos.
alimenticios y, por tanto, no necesitaban demostrar eficacia, Las conclusiones del grupo de trabajo de ESPGHAN refe-
pero sí inocuidad. rente a los Probióticos y Prebióticos publicado recientemente
Esta misma agencia del Gobierno norteamericano revisó presenta una serie de conclusiones interesantes.
más de 650 instalaciones que producen suplementos dieté- 1. Continúa estando en concordancia con el concepto de
ticos con PB y comprobó que más del 50% de ellas tenían las demás guías a nivel mundial, donde se consideran tres
violaciones en la pureza del producto, la identidad del pro- probióticos ideales para el tratamiento de la enfermedad
metido y hasta bacterias patógenas o no viables. diarreica aguda (EDA) en los niños, Saccharomyces bou-
Apuntalando lo anterior y en concordancia con la lógica, lardii, Lactobacillus rhamnosus GG y con menor relevancia
la ESPGHAN ha publicado recientemente las nuevas reco- al L. reuteri DSM 17938 como los de mayor evidencia
mendaciones sobre el empleo de probióticos en la diarrea científica.
en la infancia. 2. Existen una serie de cepas con insuficiente evidencia cien-
En las guías analizadas hemos observado una constante tífica para ser recomendadas en el tratamiento de la EDA:
para definir cuáles son los mejores probióticos para el tra- la bifidobacteria lactis Bb12 presenta una evidencia no
tamiento de la diarrea aguda, el Saccharomyces boulardii aplicable por falta de estudios, Escherichia coli presenta
CNCM I-745, Lactobacillus GGATCC 53103 y en menor evidencia de baja calidad por falla en la metodología
medida Lactobacillus reuteri DSM 17938; sin embargo, en aplicada, la multicepas donde se incluyen L. acidophilus,

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 ¿Podemos utilizar probióticos en el tratamiento de la diarrea aguda? 113

 L. acidophilus + B. bifidum, L. acidophilus + B. infantis CECT 5716, Lactobacillus salivarius CECT 5713, Lacto-
tiene un nivel de evidencia muy bajo al no especificar la bacillus paracasei CBA L74, Bifidobacterium lactis B94, o
cepa; en otra multicepa donde se incluyen cepas de B. Bifidobacterium infantis, y otro con simbióticos que mezclaba
clausii, B. lactis B12 + S. thermophilus TH4, L. rhamno- Lactobacillus fermentum CECT 5716 + GOS, Bifidobacterium
sus 573L/1, 573L/2, 573L/3, L. helveticus R0052 + L. lactis B94 + inulina o Bifidobacterium lactis CNCM I-3446 +
rhamnosus R0011, L. paracasei ST11, L. delbrueckii + L. oligosacáridos de la leche de vaca, se demostró que fue efec-
bulgaricus + L. acidophilus + S. thermophilus + B. bifidum el tiva para el control de la EDA. Sin embargo, el Lactobacillus
nivel de evidencia es de muy bajo a escasamente moderado reuteri DMS 17938 agregado en la leche de fórmula los
debido a que tiene solo un metaanálisis de ensayos clínicos resultados no fueron los ideales.
controlados (ECC). Finalmente, en otro trabajo realizado El tiempo de reducción es un parámetro importante de
con multicepas donde se incluyeron B. mesentericus + C. cara al aspecto económico: la reducción entre 12 y 51 horas
butyricum + E. faecalis, L. acidophilus + L. paracasei + L. se nos hace interesante logrando disminuir costes en estancia
bulgaricus + L. plantarum + B. breve + B. infantis + B. lon- hospitalaria, ausencia escolar o laboral, utilización de anti-
gum + S. thermophilus, L. acidophilus + L. rhamnosus + bióticos y otros medicamentos, la realización de exámenes
B. longum + S. boulardii el nivel de evidencia continúa innecesarios, etc. Se ha observado que el Lactobacillus rham-
reportándose como muy bajo a escasamente moderado nosus GG podría reducir hasta 20 horas aproximadamente,
debido a que no se reporta a cepa y solo tiene un ECC. además del tiempo de estancia en los pacientes hospitalizados
3. Respecto a la cepa Enterococcus faecium SF68, hay estudios y la intensidad de los síntomas.
que demuestran la probable resistencia a antibióticos, Todo lo anteriormente comentado nos da alas para poder
especialmente la vancomicina. Estos estudios han sido decir que la utilización de los probióticos en la enfermedad
realizados in vitro, sin embargo se recomienda la no uti- diarreica aguda debería estar indicada a pies juntillas; sin
lización en la EDA en niños. embargo, en 2018 en la revista Lancet se publicaron dos artí-
4. Otro probiótico que amerita un comentario especial es culos que dieron un nuevo giro en el concepto del uso de los
el L. acidophilus LB, el cual no puede entrar dentro de probióticos en la diarrea y puntualmente con algunas cepas.
la definición verdadera de un probiótico debido a que El primer estudio se efectúa en Canadá y es un ensayo
es un microorganismo no vivo reportado como muerto aleatorizado, doble ciego y multicéntrico utilizando L. rham-
térmicamente y por esta razón ninguna de las guías lo nosus R0011 y L. helveticus R0052 a una dosis de 4 × 109
aconseja. UFC durante 5 días, dos veces al día vs. placebo y con segui-
Todo lo anterior nos hace recapacitar que la mayoría de miento de 14 días en niños con gastroenteritis, realizado por
estudios publicados tienen fallas en la metodología aplicada, el grupo de Stephen B. Freedman. Se encontró que puntua-
no especifican la cepa adecuadamente, son muy heterogé- ción Vesikari modificada de 9 o más puntos fue similar en los
neos. Se han observado también problemas en las definicio- dos grupos (26,1% en el grupo de probióticos [108 de 414
nes en muchos trabajos de investigación; en una publicación participantes] y 24,7% en el grupo de placebo [102 de 413
a este respecto se revisaron 138 estudios y se observó que participantes]; diferencia, 1,4 puntos porcentuales; intervalo
se utilizaron en 64 ocasiones diferentes la definición de la de confianza [IC] del 95%, −4,5 a 7,3; P = 0,65). (Tabla 1)
diarrea, en 69 ocasiones diferentes la definición de resolución Respecto a los resultados secundarios, se pudo eviden-
y evaluación de la incidencia y duración de la diarrea. ciar que no se encontraron diferencias significativas entre
Por tanto, necesitamos estudios que sean menos hetero- los grupos relacionando la duración media de la diarrea de
géneos y con mayor calidad metodológica, que se excluya 52,5 horas con el grupo probiótico y 55,5 horas en el grupo
completamente el sesgo de publicación, la necesidad de que placebo, los vómitos fueron de 17,7 horas en el grupo pro-
el Lost test tenga poder en los metaanálisis con importante biótico y 18,7 horas en el grupo placebo (P = 0,31 y P =
número de estudios, se deben mejorar los conceptos que 0,18, respectivamente).
definen la diarrea, duración de la misma, tipo de presenta- En otro estudio también publicado en el mismo año y
ción del probiótico, dosis suministrada, la duración de la con características muy similares, un ensayo multicentro,
intervención, presencia o ausencia de proteínas de la leche prospectivo, aleatorizado y doble ciego realizado por David
de vaca o del huevo de gallina. Schnadower donde participaron 971 niños entre los 3 meses
Respecto a las leches de fórmula en las que se han incluido y los 4 años de edad con diagnóstico de EDA recibieron un
probióticos y prebióticos y que se indican para la diarrea curso durante cinco días de Lactobacillus rhamnosus GG a
aguda, se ha logrado demostrar que son efectivas disminu- una dosis de 1 × 1010 UFC dos veces al día contra placebo.
yendo el número de frecuencia en las deposiciones al com- El resultado primario relacionado con la puntuación de la
pararlas con fórmulas de leche sin probióticos ni prebióticos. escala de Vesikari para los 14 días después del manejo con
En un reciente estudio utilizando una fórmula de multi- el probiótico y el placebo, se encontró que la puntuación
cepas con probióticos que contenía Lactobacillus fermentum mayor de 9, que significa severidad, llegó con L. rhamnosus

114 F.A. Medina Monroy, M.F. Medina Escobar Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos
 Tabla 1. Clasificación de Vesikari modificada.
Puntos 0 1 2 3
Duración de la diarrea (horas) 0 1-96 96-120 ≥ 121
Número máximo de deposiciones diarréicas en 24 h 0 1-3 4-5 ≥6
en el curso de la enfermedad
Duración de los vómitos (horas) 0 1-24 25-48 ≥ 49
Número máximo de episodios de vómitos en 24 h 0 1 2-5 ≥5
en el curso de la enfermedad
Fiebre máxima registrada (°C) < 37 37,1-38,4 38,5-38,9 ≥ 39
Visita médica futura 0 – Atención Emergencias
Primaria
Tratamiento Ninguna IV Hidratación Hospitalización –
Puntuación: Leve 0-1; Moderado 9-10; Severo ≥ 11.

GG en 11,8% y con el probiótico 12,6% y el riesgo relativo metaanálisis de ensayos controlados clínicos han mostrado
de un episodio de gastroenteritis aguda de moderado a grave resultados consistentes.
con L. rhamnosus GG fue de 0,96 (intervalo de confianza del Las guías a nivel mundial, como la de Organización
95%, 0,68 a 1,35; p = 0,83). Mundial de Gastroenterología en probióticos y prebióticos
En los resultados secundarios no se observaron diferencias publicada en febrero de 2017, sugirió el uso de LGG ≥ 1010
significativas entre el grupo probiótico y el grupo placebo UFC/día durante 5-7 días, Saccharomyces boulardii CNCM
relacionado a la frecuencia de las deposiciones y/o duración I745 250-750 mg/día durante 5-7 días y Lactobacillus reuteri
de la diarrea o los vómitos. DSM 17938 10/8 a 4 × 108 UFC durante 5-7 días; esto es
Dentro de las limitaciones referidas en este estudio, llama avalado y recomendado por ESPGHAN/ESPID.
la atención que basaron los informes en los padres, relacio-
nados con la adherencia y los síntomas, lo cual no podría Bibliografía
excluir un recuerdo inexacto. 1. Szajewska H, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, Shamir R, et al.
Otro aspecto a tener en cuenta es la presencia de proteínas Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: A position
paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics.
de la leche de la vaca o el huevo, en un estudio donde se J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58: 531-9.
revisan las trazas de dichas proteínas en 11 productos comer- 2. Guarino A, Ashkenazi S, Grendel D, Lo Vecchio A, Szajewska H Shamir R.
cializados con probióticos, 7 de los cuales eran suplementos European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutri-
dietéticos, 4 preparados farmacéuticos y ninguno tenía una tion/European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based
advertencia de la presencia; 10 de los 11 estudiados tenían guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in
Europe: Update 2014. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 59: 132-52.
proteínas de la leche de la vaca y 3 de los 11 estudiados tenían
3. Flórez I, Veroniki A, Khalifah R, Yepes J, Sierra J, Vernooji R, et al. Efecti-
proteínas del huevo de gallina. vidad comparativa y seguridad de las intervenciones para la diarrea aguda
En conclusión, podemos decir que algunas cepas pro- y la gastroenteritis en niños: una revisión sistemática y un metaanálisis en
bióticas actúan disminuyendo la gravedad de acuerdo a los red. PlosOne. 2018.
índices de Vesikari modificado, la duración de la diarrea en 4. Freedman S, Williamson S, Farion K, Gouin S, Willan A, Poonai N, et al.
Multicenter trial of a combination probiotic for children with gastroenteritis.
un lapso comprendido entre 12 y 51 horas y el mejoramiento N Engl J Med. 2018; 379: 2015-26.
de la consistencia. 5. Schnadower D, Tarr P, Casper C, Gorelick M, Dean M, O´Connell K,
Debemos tener en cuenta que cada especie y cepa pueden et al. Lactobacillus rhamnosus GG versus placebo for acute gastroenteritis
tener un mecanismo de acción específico y que los múltiples in children. N Engl J Med. 2018; 379: 2002-14.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 ¿Podemos utilizar probióticos en el tratamiento de la diarrea aguda? 115

 ANALES DE Ponencia
Microbiota IV Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Rol de los probióticos en la diarrea

asociada a antibióticos
Ana Teresa Abreu y Abreu
Gastroenterología y Neurogastroenterología. Hospital Ángeles del Pedregal. Ciudad de México, México.
Correspondencia: aaananbr571@[Link]

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):116-117

La diarrea asociada a antibióticos (DAA) se caracteriza por Si bien los antibióticos son tratamientos confiables para
presentarse durante el empleo o hasta dos meses después de enfermedades infecciosas bacterianas, su uso excesivo se ha
haber usado antibióticos. Los síntomas pueden variar desde relacionado con resistencias antimicrobianas y con dete-
una enfermedad levemente autolimitada, hasta una diarrea rioro de la microbiota, por lo que hay que considerar que
grave asociada a Clostridioides difficile (DACd), conocida no solo son agentes beneficiosos, sino también potencial-
como colitis pseudomembranosa(1). mente dañinos, además de considerar que las caracterís-
Como consecuencia al uso generalizado y discriminado ticas de los antibióticos pueden influir “bien o mal” en el
de antibióticos, la incidencia de la DAA ha aumentado gra- comportamiento de la microbiota intestinal, dependiendo
dualmente y se ha informado de una prevalencia desde el de su clase, farmacocinética, farmacodinámica y rango de
20% hasta el 35% en algunos estudios. La DACd representa acción, dosificación, duración y vía de administración;
aproximadamente el 10-20% de las DAA, por lo que es asimismo, hay actores relacionados con el huésped que
considerado un patógeno comúnmente asociado y causal pueden influir la magnitud y tipo de daño a la microbiota
de las manifestaciones de la DAA(1,2). según la edad, el estilo de vida y composición propia de
Cabe mencionar que epidemiológicamente la DAA no la microbiota(6,7,9).
es solo una entidad nosocomial, al contrario, la prevalencia
en pacientes ambulatorios es más frecuente; cuando sucede Mecanismos de afectación a la microbiota por
en hospitales, suele ser en pacientes críticos, con esquemas antibióticos
antibióticos de amplio espectro(3). • Afectación metabólica: a nivel de lípidos, sales biliares,
Diferentes tipos de antibióticos presentan diferentes ries- aminoácidos y AGCC.
gos de DAA. Es frecuente que el reporte en los estudios sobre • Disrupción de la señalización y secreción de péptidos
DAA se centre principalmente en pacientes de población microbianos como TLR4 y MyD88.
abierta; sin embargo, hay un estudio sobre DAA en indi- • Alteración de la simbiosis intestinal por expansión de
viduos críticamente enfermos que mostró una incidencia patobiontes y pérdida de comensales.
de DAA de hasta un 21,6% en los casos en que se aplica • Resistencia antimicrobiana por cambios en la expresión
monoterapia con antibióticos(3). génica de bacteriófagos.
La diarrea aparece básicamente por tres mecanismos: a) • Absorción y utilización de nutrientes.
sobrecrecimiento de bacterias enteropatógenas; b) por la • Reducción oxidación epitelial y homeostasis del oxígeno.
supresión de la microbiota intestinal que altera el metabo- • Alteraciones eje hígado-intestino: sales biliares.
lismo de los ácidos biliares y de los carbohidratos no absor- • Afectación de la inmunidad intestinal.
bidos, y c) por efecto directo farmacológico de los antibió- • Disfunción de la inmunidad sistémica del huésped.
ticos(2,4-6). • Alteración en el metaboloma de la microbiota(5-8).

116 A.T. Abreu y Abreu Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 En trabajos consecutivos, Jernberg y cols. han demostrado a la prevención de lesiones intestinales inducidas por antibió-
cómo después del inicio con antibióticos se incrementa la ticos. Otros pueden contribuir produciendo lactato y acetato
presencia de bacterias resistentes, como un mecanismo y o proporcionando un entorno más agradable para bacterias
habilidad para sobrevivir. Esta resistencia adquirida, ya sea productoras de AGCC; por otro lado, lactato y acetato redu-
por transferencia horizontal o eventos de mutación, está aso- cen el pH luminal, además de que el crecimiento de bacterias
ciada en un mismo tiempo a una disminución temporal en la probióticas en el intestino podría conducir a concentracio-
diversidad, donde solo algunas bacterias pueden protegerse nes más bajas de carbohidratos no digeridos, reduciendo así
del antibiótico en la capa mucosa o entre las vellosidades el riesgo de diarrea causada por alteraciones por gradientes
del epitelio, asegurando una supervivencia parcial, ante este osmolares. Cepas probióticas actúan en los transportadores de
fenómeno catalogado como el más grave y de impacto nega- electrolitos intestinales, asociados en diarreas acuosas(9,12,13).
tivo en la microbiota, superior a la dieta y estilo de vida. En base a lo anterior, cabe resaltar que investigaciones
Más aún, existe evidencia que soporta que la exposición a recientes han demostrado que la microbiota intestinal es una
los antibióticos en la primera infancia puede provocar varios intrincada red de microorganismos metabólicamente interde-
trastornos gastrointestinales, alteraciones inmunológicas y pendientes, donde la microbiota intestinal simbiótica realiza
neurocognitivas futuras(5,6-7). varias funciones vitales ayudando a la digestión, estimulando
Palleja y cols. han demostrado que, en adultos, la admi- y regulando el sistema inmunológico y previniendo el creci-
nistración de una combinación de meropenem, gentamicina miento de patógenos. Todas estas funciones se ven afectadas
y vancomicina resultó en un aumento de la prevalencia de con el uso de antibióticos al alterar la microbiota intestinal.
enterobacterias y patobiontes, con disminución de Bifido- Algunas cepas probióticas coadyuvan a que durante la anti-
bacterium y bacterias productoras de butirato, tardando mes bioticoterapia no se pierdan microorganismos elementales que
y medio en restaurarse en su mayor parte, pero con especies cumplen estas funciones metabólicas; sin embargo, revertir
comunes desaparecidas en seguimientos de hasta 180 días(10). los efectos directos sobre la microbiota requiere mayor inves-
El metaboloma es el conjunto completo de moléculas tigación y conocimiento mecanístico de los probióticos para
pequeñas (< 1.500 Da) que se encuentran en un sistema no generalizar un efecto benéfico de manera común.
biológico. En un estudio en ratones jóvenes, los antibióticos
en dosis bajas condujeron al aumento de la adiposidad y Bibliografía
hormonas elevadas asociadas con el metabolismo de carbo- 1. Moreira V, López A. Diarrea por antibióticos. Rev Esp Enferm Dig. 2006;
hidratos, lípidos y colesterol, mientras que, en otro estudio, 96: 550.
2. Ramirez J, Guarner F, Bustos L, Maruy A, Sdepanian V, Cohen H. Anti-
la administración de vancomicina-imipenem resultó en un biotics as Major disruptor of gut microbiota. Front Cell Infect Microbiol.
aumento de los niveles de arabinitol y azúcares en heces 2020; 10: 572912.
(sacarosa), ambos ambientes que favorecen la susceptibilidad 3. Zhou H, Xu Q, Liu Y, Guo L. Risk factors, incidence and morbidity
a la DACd(2,10). associated with antibiotic-associated diarrhea in intensive care unit patients
receiving antibiotic monotherapy. World J Clin Cases. 2020; 8: 1908-15.
4. Ferrer M, Méndez-García C, Rojo D, Barbas C, Moya A. Antibiotic use
Probióticos como prevención de la DAA and microbiome function. Biochem Pharmacol. 2017; 134: 114-26.
Los probióticos benefician la salud humana por accio- 5. Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson K. Long term impacts of
nes directas sobre la composición y función del microbiota antibiotics exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology.
2010; 156: 3216-23.
intestinal. En algunas publicaciones se ha demostrado que
6. Ianiro G, Tilg H, Gasbarrini A. Antibiotics as deep modulators of the
el consumo de cepas probióticas específicas de Lactobacillus microbiota: between good and evil. Gut. 2016; 65: 1906-15.
logra reducir Proteobacterias o aumentar Bacteroides(9,10,13). 7. Zimmmermann P, Curtis N. The effect of antibiotics on the composition
Las formas en que los probióticos podrían modular la micro- of the intestinal microbiota. J Infect. 2019; 79: 471-89.
biota intestinal se ha postulado desde aspectos mecanísticos 8. Litvak Y, Byndloss X, Bäumler A. Colonocyte metabolism shapes the gut
microbiota. Science. 2018; 362: eaat9076.
moleculares específicos que incluyen la inhibición de patógenos
9. Reagan C, Shivaramaiah G, Honnavar P, Prasad V. Management of anti-
intestinales por la producción de compuestos antibacterianos biotic associated diarrhea. IRJGH. 2019; 2: 1-6.
(bacteriocinas o lantibióticos), exclusión competitiva ya sea por 10. Palleja A, Mikkelsen KH, Forslund SK, Kashani A, Allin KH, Nielsen T,
el consumo de recursos nutricionales limitados o adherencia al et al. Recovery of gut microbiota of healthy adults following antibiotic
epitelio o estimulación de la actividad microbiana autóctona. exposure. Nat Microbiol. 2018; 3: 1255-65.
11. Modi S, Collins J, Relman D. Antibiotics and the gut microbiota. J Clin
Alternativamente, los productos finales del metabolismo pro- Invest. 2014; 124: 4212-8.
biótico pueden ser empleados o consumidos por miembros de 12. Mekkonen S, Merenstein D, Fraser C, Marco M. Molecular mechanisms
la microbiota intestinal en alimentación cruzada(12,13). of probiotic prevention of antibiotic associated diarrhea. Curr Opin Bio-
Existe evidencia de efectos mediados por probióticos en technol. 2020; 61: 226-34.
el intestino, relacionados con la producción de ácidos grasos 13. Cai J, Zhao C, Du Y, Zhang Y, Zhao M, Zhao O. Comparative efficacy
and tolerability of probiotics for antibiotic-associated diarrhea: Systematic
de cadena corta (AGCC), donde algunas cepas favorecen review with network meta-analysis. United European Gastroenterol J.
especies productoras de AGCC y otras tributirina, asociada 2018; 6: 169-80.

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Rol de los probióticos en la diarrea asociada a antibióticos 117

 ANALES DE Ponencia
Microbiota IV Simposio Internacional de Microbiota y Probióticos
Probióticos
Prebióticos

Microbiota, probióticos y vacunas

Guillermo Álvarez Calatayud1, Luz Taboada Castro2, Christian Boggio-Marzet3
Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
1

Servicio de Pediatría. Hospital San Rafael. Madrid. 3Grupo de Trabajo en Gastroenterología y Nutrición Pediátrica.
2

Hospital “Dr. I. Pirovano”. Buenos Aires.

Correspondencia: G. Álvarez Calatayud (galvarezcalatayud@[Link])

An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(1):118-122

Microbiota y vacunas Influencia del microbioma intestinal en la

respuesta inmune a las vacunas
Introducción Hasta el momento, no son muy numerosos los estu-
La eficacia de las vacunas se basa en la capacidad del dios que han valorado la respuesta inmunitaria humoral y
antígeno para provocar una respuesta inmune protectora celular frente a la vacunación, según la revisión sistemática
y responder nuestro sistema inmunológico de una manera publicada por Zimmerman y Curtis en 2018. Si destacamos
adecuada. Estudios recientes sugieren que, potencialmente, los más relevantes, solo cuatro estudios (tres en lactantes y
la microbiota intestinal podría representar un elemento clave uno en adultos) han investigado seriamente la influencia
en la vacunación, al actuar tanto como modulador inmu- del microbioma intestinal en las respuestas inmunitarias a
nológico como adyuvante natural de las vacunas. Los meca- la vacunación. A pesar de la heterogeneidad en los diseños
nismos subyacentes de esta interrelación entre la microbiota de los estudios (diferentes vacunas incluidas, momento de
intestinal y el sistema inmunológico son de gran importancia, administración, tiempo de recolección de muestras de heces y
especialmente en los primeros años de vida, etapa donde se sangre, métodos de análisis e interpretación de los resultados
administran numerosas vacunas. Durante la primera infancia, con diferentes niveles taxonómicos, etc.), los hallazgos en los
aunque la microbiota intestinal todavía no está plenamente estudios fueron consistentes. Así, se demostró, globalmente,
desarrollada, sí tiene la capacidad suficiente para moldear una elevada respuesta inmune humoral y celular a la vacuna-
las funciones inmunológicas y, recíprocamente, el sistema ción, con una mayor abundancia de los filos Actinobacteria
inmunológico presenta la adaptación adecuada para com- (vacunas orales y parenterales) y Firmicutes (vacunas orales),
pensar esa microbiota inestable. y unas respuestas inmunológicas más bajas en las que se halla-
Esta interacción, junto con otros factores genéticos y ron mayor abundancia de los filos Proteobacterias (vacunas
ambientales, da como resultado una composición y riqueza orales y parenterales) y Bacteroidetes (vacunas orales).
de la microbiota que puede influir en la respuesta individual La respuesta inmune a las vacunas es el resultado de una
a las vacunas. Las variaciones en las comunidades microbia- compleja interacción de diferentes factores. De este modo,
nas pueden explicar, en parte, la heterogeneidad geográfica los mecanismos que pueden afectar la respuesta a la vacu-
en la eficacia de la inmunización, por lo que un profundo nación son múltiples e incluyen factores relacionados con
conocimiento de estas comunidades podría proporcionarnos la propia vacuna, el sistema inmunológico del huésped y
una herramienta idónea para mejorar las estrategias de vacu- la microbiota intestinal. Sin embargo, para investigar con
nación. De este modo, las diferencias en la composición de más detalle la influencia de la microbiota intestinal en las
la microbiota intestinal debido al medio ambiente, las con- respuestas inmunes a las vacunas, en un futuro serán nece-
diciones socioeconómicas, nutricionales e higiénicas, podrían sarios estudios bien diseñados y adecuadamente potenciados
justificar, por ejemplo, la baja respuesta a las vacunas orales que determinen la secuenciación del genoma completo (para
en los países en vías de desarrollo. incluir virus, hongos y parásitos), que ayudará a identificar

118 G. Álvarez Calatayud y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

estrategias para mejorar la eficacia de la vacunación, sobre menor respuesta a la vacuna en sus hijos. Los autores de la
todo en la infancia, etapa en que el microbioma intesti- revisión sugieren que los probióticos ofrecen una interven-
nal juega un papel importante en el desarrollo del sistema ción relativamente económica para mejorar la eficacia de la
inmune y es más susceptible a influencias externas. vacuna y la duración de la protección, y recomiendan que los
estudios futuros deben centrarse en establecer las cepas, las
Probióticos y vacunas dosis y el momento de administración óptimos en relación
con la vacunación.
Empleo de probióticos Sin embargo, Church y cols., en 2019, en otra revisión
Dentro de las estrategias utilizadas para mejorar la inmu- menos exhaustiva concluyen que no hay beneficios signifi-
nogenicidad de las vacunas, una de las que últimamente se cativos en la respuesta inmune a la vacunación oral y que
está desarrollando más es la modulación de la microbiota se necesitan más estudios para dilucidar completamente el
intestinal mediante la suplementación de probióticos. Y, aun- papel que pueden jugar los probióticos en la modulación
que algunos de los estudios muestran resultados que sugieren de las vacunas, debiéndose prestar especial atención al esta-
que su empleo puede potenciar la respuesta inmune tras blecimiento de cepas, dosis y momento de administración
la vacunación, el pequeño tamaño muestral de la mayoría óptimos. Los autores analizan un total de seis estudios, de
de ellos, la edad de los sujetos incluidos en los mismos, la los cuales solo estaban bien diseñados cuatro y todos en
diferencia en la inmunosenescencia basal de las poblacio- vacunas orales (cólera, polio y rotavirus, por partida doble).
nes incluidas, la diversidad de las cepas utilizadas y de las Las monocepas (tres lactobacilos y una bifidobacteria) fueron
diferentes vacunas estudiadas, la duración del tratamiento administradas desde una semana antes y se prolongó durante,
pautado y la relación temporal entre la administración de la al menos, tres semanas después de la vacunación.
vacuna, la toma de probióticos, etc., pueden ser responsables En la revisión publicada por Kwak y Lamousé-Smith en
de la disparidad de los resultados observados. Por todo ello, 2017, los autores evalúan los ensayos clínicos recientes del
y debido a la dificultad de extraer conclusiones definitivas, empleo de probióticos para mejorar las respuestas inmu-
por el momento aún no se puede afirmar que los probióticos nitarias de las vacunas en adultos y niños. Los resultados
puedan potenciar la respuesta inmunitaria a las vacunaciones, sugieren un papel potencial de los probióticos para mejorar
si bien algunos datos son prometedores y, en la gran mayoría la inmunidad específica de las vacunas, sobre todo en adul-
de los casos, no se han observado efectos adversos de su uso. tos. Aunque casi todas las vacunas se administran durante la
No son muy numerosos los metaanálisis y revisiones siste- infancia, el número y los resultados de los estudios que uti-
máticas sobre los efectos y eficacia del uso de probióticos en lizan probióticos en los pacientes pediátricos son limitados.
la vacunación, si bien analizan su influencia exhaustivamente También destacan las implicaciones de estos hallazgos para el
y comprenden todos los grupos de población y la mayoría diseño de estudios traslacionales y clínicos que evaluarán el
de las vacunas, tanto orales como parenterales. Algunos de papel de los probióticos. Concluyen que debería alcanzarse
ellos han sido publicados recientemente. un consenso sobre diseños de estudio comunes que apliquen
Zimmermann y Curtis, en 2018, evaluaron la influencia plazos de tratamiento similares, comparen cepas de probió-
de los efectos inmunomoduladores de los probióticos en la ticos bien caracterizadas y supervisen las respuestas eficaces
respuesta a las vacunas al analizar un total de 26 estudios frente a los diferentes tipos de vacunas.
prospectivos aleatorios controlados por placebo en huma- Por último, en la revisión de Maidens y cols. en 2012,
nos, con 3.812 participantes, que investigan el uso de 40 los autores examinan la respuesta de la vacunación tras la
cepas diferentes de probióticos sobre la eficacia de 17 vacunas administración de los probióticos. Refieren que la mayoría de
(tanto orales como parenterales). El metaanálisis concluyó los estudios se han llevado a cabo en adultos sanos, siendo los
que se habían hallado efectos beneficiosos de ciertas cepas realizados en lactantes y ancianos muy limitados, por lo que,
probióticas, aproximadamente, en la mitad de los estudios, de momento, no se pueden sacar conclusiones muy válidas.
siendo la correlación más fuerte para las vacunas orales y para Aunque algunos estudios son comparables en relación a la
la vacuna de la gripe parenteral. Los beneficios en la admi- duración de la intervención, la edad y las características de
nistración de esta última vacuna eran más llamativos en las los pacientes, difieren mucho en cuanto a la cepa probiótica
personas mayores, grupo poblacional en el que, precisamente, seleccionada, por lo que se necesitan estudios buen diseñados,
se conoce que las tasas de seroconversión a la vacunación aleatorizados y controlados con placebo.
contra la gripe son más bajas que en la gente más joven. Sin Por tanto, parece que hay pruebas convincentes de que las
embargo, hubo una variación sustancial entre los estudios bacterias residentes en nuestro tracto gastrointestinal influ-
en cuanto a la elección de la cepa, la dosis, la viabilidad, la yen en la regulación del sistema inmunológico aunque, de
pureza y la duración y el momento de la administración. El momento, los estudios que valoran su modulación con el
único estudio que investigó el efecto de la administración de empleo de probióticos y prebióticos y su influencia sobre la
probióticos a las madres durante el embarazo encontró una vacunación requieren mayor evidencia científica, aunque los

Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Microbiota, probióticos y vacunas 119

resultados parecen prometedores. En los siguientes apartados, vacunas de difteria, tétanos y Haemophilus influenzae tipo
desarrollaremos los estudios más relevantes publicados hasta b, en embarazadas en las que se consideraba que sus hijos
la fecha, distribuidos por grupos poblacionales. presentaban un alto riesgo de atopia desde el último mes
de gestación hasta los seis primeros meses de vida, hallando
Estudios en lactantes y niños solo anticuerpos protectores frente a Haemophilus influenzae
Desde hace tiempo es conocido que la respuesta inmune tipo b.
a las vacunaciones, especialmente con las vacunas orales, En Suecia, West (2007) estudió en 179 lactantes suecos
como la de la polio, rotavirus o cólera, es mejor en los países durante 9 meses la respuesta a la vacunación con difteria,
industrializados que la observada en los países en vías de tétanos y Haemophilus influenzae tipo b tras la adminis-
desarrollo. Se ha postulado que este peor rendimiento de la tración de Lactobacillus paracasei ssp. paracasei F19 frente
vacunación podría deberse tanto a factores genéticos como a placebo, observando unos títulos de anticuerpos más ele-
ambientales, como la malnutrición, los niveles de anticuerpos vados frente a difteria y tétanos en el grupo que recibió el
maternos, el nivel socioeconómico, enfermedades de base probiótico, sobre todo en los que habían recibido lactan-
en dichas poblaciones como la tuberculosis o el SIDA, a la cia materna exclusiva. Finalmente, Youngster, en Israel en
exposición persistente a patógenos ambientales y, en general, 2010, y Wu, en China en 2016, estudiaron respectivamente
a alteraciones en la microbiota intestinal. el efecto de la administración de una mezcla de probióticos
Huda y cols., en 2014, en un estudio realizado en lac- (Lactobacillus acidophilus ATCC4356, Bifidobacterium bifi-
tantes de Bangladesh, observaron que la predominancia de dum DSMZ20082, Bifidobacterium longum ATCC157078
bifidobacterias en el tracto intestinal de los lactantes, gene- y Bifidobacterium infantis ATCC15697) en la vacuna triple
ralmente debido a una lactancia materna exclusiva, se corre- vírica (sarampión, rubéola y parotiditis), y de Bifidobac-
lacionaba con un mayor desarrollo del timo y una mejor terium longum BB536 en la vacuna pentavalente (difteria,
respuesta a la vacunación como la BCG, polio oral y toxoide tétanos, tosferina, polio y hepatitis B). En ninguno de los
tetánico. Por el contrario, los lactantes con una mayor diver- estudios los autores hallaron diferencias en los títulos de
sidad bacteriana y predominio de Enterobacteriales, Pseudomo- anticuerpos tras la vacuna en comparación con el placebo.
nadales y Clostridiales se asociaba con inflamación sistémica,
neutrofilia y una menor respuesta a las inmunizaciones. Estudios en adultos
En relación a las vacunas orales hay un estudio finlandés En relación a las vacunas orales, Fang en 2000 analizó
realizado por Isolauri (1995) en 57 lactantes de 2-5 meses la utilidad de los probióticos asociados a la vacuna oral frente
de edad a los que se administró Lactobacillus rhamnosus GG a Salmonella typhi en 30 adultos finlandeses a los que se
en el momento de la vacuna frente al rotavirus y durante los administró LGG, Lactobacillus lactis o placebo durante una
cinco días siguientes, hallando un aumento significativo del semana, hallando una mayor expresión del receptor CR3 en
número de células secretoras de IgM específica anti-rotavirus los neutrófilos entre los que recibieron L. lactis. Por su parte,
una semana después de la vacunación, así como una ten- Paineau en 2007 estudió el efecto sobre la respuesta inmune a
dencia a títulos más elevados de anticuerpos IgA específicos la vacuna de cólera en 83 adultos tras la toma de un prepa-
frente al grupo control. Un estudio realizado por Matsu- rado multicepas frente a placebo, hallando tasas más altas de
daa (2010) en niños de Bangladesh de 2-5 años compara la IgG sérica específica en el grupo probiótico. Finalmente, De
suplementación con Bifidobacterium breve BBG-01 durante Vrese en 2004 analizó en 64 adultos el efecto de la ingesta
cuatro semanas, en la respuesta a la vacuna oral frente al de Lactobacillus GG y L. paracasei frente al grupo placebo,
cólera, observándose una tasa más baja para los anticuerpos tras la administración de una dosis de vacuna de polio oral,
específicos IgA frente a la toxina B del cólera en el grupo que encontrando una elevación de los títulos de anticuerpos neu-
recibió la cepa frente al grupo placebo. tralizantes frente al virus de la polio y de la concentración
En cuanto a las vacunas parenterales, pautadas sobre todo de anticuerpos IgA e IgM.
en lactantes pequeños, Soh (2010) estudió en Singapur el En un estudio realizado en España en 2017, Redondo
efecto del suplemento con las cepas Bifidobacterium longum evaluó el efecto de Lactobacillus coryniformis CECT5711 en
BL999 y Lactobacillus rhamnosus LPR sobre la respuesta a la la respuesta a la vacuna de hepatitis A. En un estudio de seis
vacuna de la hepatitis B en 253 lactantes, observando una semanas, con administración de la vacuna frente a hepatitis
tendencia a presentar unos títulos antiHbsAg más elevados en A a las dos semanas, distribuyó 123 adultos sanos en tres
el grupo que recibió la mezcla de cepas y habían recibido tres grupos: uno recibió el probiótico las seis semanas, otro reci-
dosis de vacunas (1, 2 y 6 meses), siendo la última hexava- bió el probiótico las dos primeras semanas y placebo tras la
lente. Kukkonen (2006) analizó el efecto de la administración vacuna y el tercero recibió placebo las tres semanas. Observó
de un simbiótico (LGG + L. rhamnosus LG705 + Bifidobac- una respuesta de anticuerpos específicos antihepatitis A sig-
terium breve Bbi99 + Propionibacterium freundenreichii) + nificativamente mayor en el primer grupo comparado con
galactooligosacáridos) frente a placebo sobre la respuesta a las el tercero; las tasas de seroconversión fueron similares en

120 G. Álvarez Calatayud y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

los tres grupos (97,3%, 92,3% y 97,4%, respectivamente). • Van Puyenbroeck en 2012 estudió el efecto de la admi-
Observó un aumento en los linfocitos T de memoria en el nistración de Lactobacillus casei Shirota en la respuesta
grupo que recibió el probiótico antes de la vacuna. a la vacuna trivalente inactivada en 737 ancianos belgas
Quizás, la mayoría de los estudios sobre los efectos de los institucionalizados mayores de 65 años; no se observaron
probióticos en la inmunogenicidad de la vacunación en adul- diferencias en la respuesta inmune ni en la incidencia de
tos están centrados en la inmunización frente a la gripe. De infecciones respiratorias entre los dos grupos.
los realizados en adultos jóvenes sanos destacan los siguientes: • Akatsu en 2013 analizó los efectos de la administración de
en 2007 en España, Olivares realizó un estudio en 50 adultos la cepa Lactobacillus paracasei Mo-Lac 1 inactivada sobre
administrando Lactobacillus fermentum CECT5716 o un la respuesta a la vacunación con vacuna en 15 ancianos
placebo durante cuatro semanas, observando un aumento de institucionalizados japoneses durante 12 semanas, siendo
anticuerpos IgA específicos contra el virus y una disminución la tasa de seroconversión similar en ambos grupos.
de la incidencia de enfermedad gripal durante los cinco meses • Maruyama en 2016 estudió el efecto de Lactobacillus para-
siguientes. En Italia en 2012, Rizzardini analizó los efectos casei MCC1849 inactivado por placebo en 42 adultos
de dos cepas, Bifidobacterium lactis BB-12 y Lactobacillus japoneses institucionalizados en la respuesta a la vacuna
paracasei 431, frente a placebo durante seis semanas en 211 antigripal inactivada trivalente a las tres semanas. No
adultos sanos con la administración de vacuna trivalente hubo diferencias significativas en los parámetros inmuno-
inactivada con niveles de anticuerpos séricos vacuna-espe- lógicos estudiados, incluyendo la respuesta de los títulos
cíficos IgG, IgG1 e IgG3 significativamente superiores en de anticuerpos frente a la vacunación entre los grupos.
ambos grupos de probióticos comparados con el placebo. Por
el contrario, en el estudio más amplio llevado a cabo hasta Conclusiones
el momento, realizado en Alemania y Dinamarca, Jespersen Desde hace décadas sabemos que hay una predisposición
en 2015 valoró el efecto de la cepa Lactobacillus paracasei individual en la respuesta inmune a las vacunas. La micro-
431 sobre la respuesta inmune tras la vacunación antigripal biota intestinal juega un papel esencial en el desarrollo y la
y la incidencia de síntomas respiratorios en 1.104 adultos regulación del sistema inmunológico y, por tanto, su estruc-
sanos jóvenes, no observando diferencias significativas en la tura y composición puede condicionar la manera en que
respuesta inmune a la vacunación. los individuos pueden responder a las vacunas. Los nuevos
métodos diagnósticos para identificar la composición de los
Estudios en ancianos microorganismos intestinales han supuesto un gran avance
La alta morbilidad y mortalidad de la gripe en este grupo a la hora de poder estudiar el papel de la microbiota en la
poblacional. con unas tasas de anticuerpos séricos frente al respuesta inmune a las vacunas y poder definir estrategias
virus inferiores al resto de la población. han provocado que se para mejorar su eficacia y duración de la protección.
hayan multiplicado los estudios que valoren estrategias para Aunque hay datos prometedores sobre los efectos de
mejorar la eficacia de la vacuna. A continuación, resumimos los probióticos como adyuvantes de la inmunización, son
los más relevantes: necesarios más estudios con el poder estadístico suficiente
• Bunout en 2004 llevó a cabo un estudio en 60 adultos para comprender sus propiedades inmunomoduladoras. La
chilenos mayores de 70 años en el que analiza los efectos disparidad de los resultados observados puede deberse a múl-
de un simbiótico (Lactobacillus paracasei NCC2461 y un tiples factores, como el pequeño tamaño muestral, la edad,
oligosacárido) sobre la respuesta a la administración de las la cepa utilizada, la duración del tratamiento y su relación
vacunas antineumocócica y antigripal, observando una temporal con la administración de la vacuna. En definitiva,
disminución de la incidencia de infecciones respiratorias parece que hay pruebas convincentes de que las bacterias
en los sujetos que recibieron el suplemento. residentes en nuestro tracto gastrointestinal influyen en la
• Boge en 2009 estudió el efecto del consumo de Lactobaci- regulación del sistema inmunitario, aunque, de momento,
llus paracasei subsp paracasei durante 13 semanas sobre la los estudios que valoran su modulación con el empleo de
respuesta a la vacuna antigripal trivalente inactivada en 80 probióticos y su influencia sobre la vacunación requieren
adultos franceses mayores de 70 años, hallándose títulos mayor evidencia científica.
de anticuerpos frente a la gripe B significativamente más
elevados en el grupo probiótico que en el grupo control. Bibliografía
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Vol. 2 · Nº 1 · 2021 Microbiota, probióticos y vacunas 121

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122 G. Álvarez Calatayud y cols. Anales de Microbiota, Probióticos & Prebióticos

 ANALES DE
Microbiota
Probióticos
Prebióticos

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