Sistema del complemento
El complemento es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral y
mecanismo efector de la inmunidad innata
El suero debía de tener otro componente termolábil que ayudaba o complementaba la función
lítica de los anticuerpos
Sistema de complemento consta de suero y proteínas de superficie celular que
interactúan entre si para generar productos que actúan eliminando microbios
Las proteínas del complemento son proteínas plasmáticas que son normalmente inactivas y solo
se activan en condiciones particulares
El sistema del complemento lo activan microbios y anticuerpos unidos a los microbios y
otros antígenos
Los cimógenos hacen que las cascadas proteolíticas permitan realizar una amplificación tremenda
ya que cada molécula de enzima activada en un paso puede generar multiples moleculas activadas
de la enzima
Los productos de la activación del complemento la inhiben proteínas reguladoras en las
células normales del anfitrión y que falta en los microbios
Las proteínas reguladoras minimizan el daño causado por el complemento en las celulas del
anfitrión. Los microbios carecen de estas proteínas reguladoras.
VIAS DE ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
Hay tres principales vias de activación, la clásica, la via alternativa y la via de la lecitina
Las vías de activación difieren entra ellas, pero todas generan complejos enzimáticos capaces de
escindir la proteína del complemento más abundante, el C3
Las vías alternativas y la de lectina son efectores de la inmunidad innata mientras que la clásica de
la inmunidad adaptativa.
El acontecimiento central en la activación del complemento es la proteólisis de la
proteína del complemento C3 para generar productos con actividad biológica y la unión
covalente de un producto del C3 llamado C3b a las superficies microbianas o a
anticuerpos unidos a antígenos
la activación del complemento involucra dos procesos proteolíticos en donde la C3-convertasa
escinde el C3 en dos fragmentos: c3a y c3b uno pequeño para la letra a y otro grande para la letra
b. El c3b se une mediante enlaces covalentes a la superficie microbiana o a las moleculas del
anticuerpo.
Tolas las funciones biologías del complemento dependen de la escisión proteolítica del C3
La activación del complemento promueve la fagocitosis ya que los fagocitos contienen receptores
de C3b y estimulan también la inflamación.
LA c5-convertasa se ensambla tras la generación previa de C3b lo cual contribuye a la inflamación
y la formación de poros en la membrana
LA VIA ALTERNATIVA
Proteólisis del C3 y unión estable a su producto de escisión c3b en las superficies microbianas sin
la participación de los anticuerpos
Cuando se escinde el C3 las moleculas c3b sufren un cambio tridimensional
Normalmente se escinde continuamente en el plasma el C3 a una intensidad baja para generar
C3b en un proceso denominado activación basal del C3.
Una pequeña cantidad de C3b puede unirse mediante enlace covalente a las superficies de las
células incluidos los microbios donde forman enlaces amida o ester, si no se forman estos enlaces
el C3b permanece en la fase acuosa y se inactiva la proteína.
Cuando el C3b sufre su cambio tridimensional posterior a la escisión, se expone una zona de
unión para una proteína plasmática llamada factor B. el factor B unido es escindido por una
proteasa plasmática llamada factor D por lo que se libera un fragmento llamado Ba y genera un
fragmento llamado Bb que es el que permanece unido al C3b.
El complejo C3bBb es la via c3- convertasa de la via alternativa la cual actúa escindiendo mas
moleculas de C3 lo que determina una secuencia de amplificación, es decir, funciona amplificando
la activación del complemento.
Cuando se escinde C3, el C3b permanece unido a las celulas y se libera C3a.
La activación de la via alternativa se produce en las superficies microbianas pero no en
las celulas de los mamíferos
Si se forma el complejo C3bBb se degrada rápidamente por la acción de varias proteínas
reguladoras, la misma falta de proteínas reguladoras permite la unión de la C3 convertasa de la via
alternativa.
Una proteína de la via alternativa llamada PROPERDINA puede unirse al complejo C3bBb y
estabilizarlo.
La PROPERDINA es el único regulador conocido del complemento
Cuando las moléculas c3b generadas por la 3 convertasa se unen a la propia convertasa se forma
C5- convertasa de la via alternativa, que escindirá C5 e iniciara los pasos tardíos de la activación
del complemento
LA VIA CLASICA
La via clásica la inicia la unión de la proteína del complemento C1 a los dominios CH2 de la
IgG o al Ch3 de las moleculas de IgM que se han unido al antigeno
Los anticuerpos IgG, la IgG3 y la IgG1 son los activadores mas eficientes
El C1 es un gran complejo con subunidades C1q, C1r y C1s. C1q se une al anticuerpo mientras
que C1r y C1s son proteasas.
1. La subunidad C1q ejerce la función de reconocimiento de la molecula y se une
específicamente a las regiones Fc de la cadena pesada DE IgG o de IgM
Cada región fc de Ig solo tiene un solo lugar de unión a C1q por lo que esta molecula debe de
unirse al menos a dos cadenas pesadas de Ig para activarse.
Cada molecula de IgG tiene una sola región Fc por lo que deben de acercarse multiples
moleculas de IgG para que C1q pueda unirse.
Aunque IgM libre es pentamerica no se une al C1q porque las regiones Fc de la Igm libre
tienen una configuración plana que es inaccesible a la C1q.
La unión de la IgM a un antigeno induce un cambio tridimensional que expone las regiones de
unión a C1q en las regiones Fc. Una sola molecula de IgM puede unirse a dos moleculas de
C1q por lo que IgM se une con mayor eficacia al complemento de la IgG.
2. El C1r y el C1s son proteasas. La unión de C1q a regiones FC de la IgG o de lgM lleva a
cabo una activación enzimática del C1r lo que a su ves escinde y activa a el C1s. El C1s
activado escinde a C4 para generar C4b. (se libera un fragmento de C4a)
El C4 es homologo al C3 y el C4b forma enlaces con la superficie del complejo antígeno-
anticuerpo o con la célula adyacente a la que se haya unido el anticuerpo.
3. La unión de C4b asegura que la vía clásica de activación proceda en la superficie
celular.
4. La siguiente proteína C2 forma complejos con el C4b unido a la superficie celular y es
escindida por la molécula C1s y se genera C2b que es soluble y tambien un fragmento
de mayor tamaño C2a que permanece unido físicamente al C4b en la superficie
celular.
5. El complejo C3b2a es la C3-convertasa de la via clásica que tiene la capacida de
escindir C3, la unión de este complejo enzimatico esta mediada por el componente
C4b mientras que la proteólisis esta regulada por el fragmento C2a entonces se
escinde C3 formando C3b y C3a.
Una vez que se deposita el C3b puede unirse al factor B y generar mas C3-convertasa por la
via alternativa.
Es por esto que una sola molecula de C3-convertasa puede llevar al deposito de cientos o
miles de moleculas de C3b.
6. Los C3b fomados por la C3- convertasa de la via clásica se unen a la misma convertasa
por lo que forman un complejo C4b2a3b que es la C5-convertasa de la via clásica
escindiendo C5 e inicia los últimos pasos de la activación del complemento.
Via de la lectina
Se produce sin el anticuerpo por la unión de polisacáridos microbianos a las lectinas circulantes
como la lectina ligadora de manosa o las ficolinas plasmáticas. Las lectinas solubles análogas al
colageno tienen una estructura que recuerda al C1q. LA MLB, la ficolina L y la ficolina H son
proteínas plasmáticas.
Estas mismas son secretadas por macrófagos activados en los tejidos.
LA MLB tiene un dominio N terminal y un dominio C terminal de reconocimiento de glucocidos.
LA MLB se une a las manosas situadas en los polisacáridos. El MLB y las ficolinas se asocian a
serina proteasas asociadas a la MLB como la MASP1, LA MASP2 Y LA MASP3.
Las proteínas MASP tienen una estructura homologa a las proteasas C1r y C1s es decir tienen una
función similar en la escisión de C4 y C2 para activar la via del complemento. Los oligómeros de
orden mayor de la MLB se asocian a las MASP1 y MASP2.
La MASP1 (o MAPS3) forman un complejo con la MASP2 similar al formado por el C1r y el C1s y la
MASP2 es la proteasa que escinde el C4 y el C2.
Últimos pasos de la activación del complemento
Las C5-convertasas generadas por las vias alternativa clásica o de la lectina inician la activación
de los componentes finales del sistema del complemento que lleva a la formación del
COMPLEJO CITOLITICO DE ATAQUE A LA MEMBRANA (MAC)
Las c5 convertasas escinden el C5 por lo que se obtiene un pequeño fragmendo C5a que se libera y
un fragmento de C5b que permanece unido a las proteínas del complemento depositadas en la
superficie celular. C5a tiene potentes efectos biológicos sobre varias celulas.
El C5b se mantiene en una estructura tridimensional capaz de unirse a el C6 y el C7, el
componente C7 del complejo C5b,6,7 se inserta en la bicapa lipídica de las membranas celulares y
se convierte en un receptor para moleculas C8.
La proteína C8 contiene tres cadenas distintas una se las cuales se une al complejo C5b,6,7 que
forma un complejo con la segunda cadena. LA tercera cadena se inserta en la bicapa lipídica de la
membrana.
Este complejo C5b6,7, 8
La formación de un MAC completamente activo se consigue mediante la unión de C9 al complejo
C5b 8
La C9 s una proteína serica que polimeriza en el lugar de la unon C5b-8 para formar poros en la
membranas plasmáticas, estos conductos permiten el movimiento libre de agua y los iones. LA
entrada de agua da lugar a una tumefacción osmótica y la ruptura de las celulas en cuya
superficie donde se deposito MAC.
El complejo C5b, 6, 7, 8 polimeriza hasta 15 moleculas de C9 para formar el MAC
Receptores para proteínas del complemento
Actividades del sistema del complemento están mediadas por la unión de fragmentos del
complemento a receptores de membrana expresados en varios tipos celulares
1. Receptor para el complemento del tipo I (CR1 O CD35) promueve la fagocitosis de
partículas cubiertas de C3b y C4b y la eliminación de inmunocomplejos de la
circulación por medio de eritrocitos
2. Receptor para el complemento de tipo 2 (CR2 o CD21) funciona estimulando
respuestas inmunitarias humorales al potenciar la activación del linfocito B por el
antigeno y promover el atrapamiento de complejos antigeno- anticuerpo en los
centros germinales por medio de celulas dendríticas foliculares
3. Receptor para el complemento del tipo 3 tambien llamado Mac-1 (CR3) es una
integrina que funciona como receptor para el fragmento iC3b generado por la
proteólisis de C3b para fagocitar microbios opsinizados con la misma y reconocimiento
directo de bacterias asi como la unión estable de los neutrófilos al endotelio
4. Receptor para el complemento del tipo 4 (CR4) función análoga al Mac-1
5. Receptor para el complemento de la familia de las inmunoglobulinas (CRIGs)
Regulacion de la activación del complemento
La activación de la cascada del complemento y la estabilidad de las proteínas activas del
complemento esta muy bien reguladas para evitar que el complemento se active en las células
normales del anfitrión y limitar la duración
La actividad proteolítica de C1r y de C1s la inhibe una proteína plasmática llamada
inhibidor de la C1 (C1 INH)
El ensamblaje de los componentes de las convertasas de C3 y C5 inhiben la unión de
proteínas reguladoras al C3b y al C4b depositados en las superficies celulares
El C3b asociado a la celula lo degrada mediante proteólisis una seria proteasa plasmática
llamada factor H por lo que los productos de la escisión son C3d, C3dg e iC3b
La formación del MAC la inhibe una proteína de membrana llamada CD59
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Las principales funciones efectoras del complemento en la inmunidad innata e inmunidad humoral
es promover la fagocitosis de microbios sobre los cuales se activa el complemento, estimular la
inflamación e inducir la lisis de estos microbios
Opsonización y fagocitosis
Los microbios de la via alternativa o clásica se cubren de C3b, iC3b o C4b los cuales son
fagocitados por la unión de estas proteínas a receptores específicos situados en
macrófagos y neutrófilos
Estimulación de respuestas inflamatorias
Los fragmentos proteolíticos del complemento C5a, C4a y C3a inducen una inflamación
aguda al activar los mastocitos y los neutrófilos
Citólisis mediada por el complemento
Otras funciones del sistema del complemento
Al unirse a complejos antigeno-anticuerpo las proteínas del complemento
promueven su solubilización y eliminación gracias a los fagocitos
Las proteína C3d generada a partir de C3 se une a CR2 situado en los linfocitos B
y facilita la activación de linfocito B y el inicio de las respuestas inmunitarias
humorales.
