DERMATOLOGÍA GRUPO 15 / DR.

DIAZ / 21-10-2020

SEMANA Nº7

TEMA 22: GENODERMATOSIS

ÍNDICE
1. Generalidades
2. Alteraciones de la queratinización
2.1. Ictiosis
2.1.1. Ictiosis vulgar
2.1.2. Ictiosis recesiva ligada al sexo
2.1.3. Membrana colodión
2.1.4. Ictiosis autosómicas recesivas
2.1.4.1. Ictiosis lamelar
2.1.4.2. Ictiosis arlequín
2.1.5. Tratamiento de las ictiosis
2.2. Enfermedad de Darier (Enfermedad de Darier-White/Keratosis follicularis)
2.3. Poroqueratosis
3. Epidermolisis ampollosas (EA)
3.1. Epidermolisis ampollosa simple
3.2. Epidermolisis ampollosa juntural
3.3. Epidermolisis ampollosa distrófica
3.4. Generalidades
4. Esclerosis tuberosa (ET)
5. Neurofibromatosis (Enfermedad de Von Recklinghausen)
6. Alteraciones del tejido elástico
6.1. Pseudoxantoma elástico
6.2. Síndrome de Ehlers Dahlos
6.3. Enfermedad de Rendu-Osler-Weber

1. Generalidades

Las genodermatosis son un grupo de trastornos cutáneos de origen genético. Pueden

aparecer por una mutación de novo o de forma hereditaria con antecedentes familiares.

Cabe destacar que no existe relación directa entre el grado de afectación cutánea y la
gravedad sistémica que pueda presentar. Es decir, puede estar muy afectada la piel pero
no existir mayor repercusión sistémica para el paciente.

No todas las genodermatosis son graves, es importante tener esto en cuenta para
tranquilizar a los pacientes. Además, no siempre observamos manifestaciones al
nacimiento, también pueden manifestarse en la edad adulta.

Estas características de la genodermatosis se pueden aplicar a cualquier trastorno genético.

Hay muchos tipos de genodermatosis, pero nos vamos a centrar en las que son puramente
cutáneas:

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• Alteraciones de la queratinización:

o Ictiosis

o Enfermedad de Darier

o Poroqueratosis

• Epidermolisis ampollosas hereditarias (raras, algunas muy graves)

• Esclerosis Tuberosa

• Neurofibromatosis

• Pseudoxantoma elástico, Ehler Danlos, Cutis laxa, Rendu Osler, Xeroderma

pigmentoso...

*Para más información, se puede consultar en Google académico la guía de Genodermatosis

de Joel L. Spitz: “Genodermatoses: A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders”, o bien en
OMIM.ORG que se usa mucho para la práctica diaria en la clínica.

Vamos a tratar procesos en los que se produce una alteración en la epidermis y algunas áreas
de la dermis y otras genodermatosis donde la piel tiene un papel muy importante en el
diagnóstico de estos pacientes.

Recordatorio de las capas de la piel:

El estrato córneo de la epidermis de las palmas de las manos es grueso y compacto en comparación con el de
otras localizaciones.

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Diferencias entre piel fina (derecha) y piel gruesa (izquierda).

La piel no es solo la epidermis, sino también dermis papilar, profunda, hipodermis y en función de donde se
encuentre la lesión habrá distintas manifestaciones y podemos hacer correlaciones clínico-patológicas muy
importantes en dermatología.

2. Alteraciones de la queratinización

2.1 Ictiosis

Grupo heterogéneo de desórdenes hereditarios que se caracterizan

por trastornos de la queratinización, con la aparición de escamas
en la piel. La capa córnea no se desarrolla de forma normal y aparecen
esas “tejas en la piel”, que son queratinocitos que se convierten en
láminas secas formadas por queratina y están adheridos de forma
anormal. La capa córnea es la principalmente afectada.

Es una alteración circunscrita a la epidermis y su expresividad es muy variable, con

manifestaciones bastante características.

2.1.1 Ictiosis vulgar

Es la forma más frecuente de ictiosis (1 de cada 250-1000 recién nacidos). La herencia

es autosómica dominante (AD), aunque se expresa de forma semidominante. Es
decir que en heterocigosis la expresión del gen no es completa. Esto implica que el
diagnóstico puede llegar a resultar difícil.

El tiempo de aparición es de 1 a 4 años, no se manifiesta de forma congénita (no se

detecta la ictiosis en el recién nacido). A veces aparece a los 2-6 primeros meses de
edad.

Se produce por una mutación en el gen de la profilagrina, lo cual altera el manto

hidrolipídico que recubre la capa córnea y evita que perdamos agua (por tanto, la piel
está más hidratada), alterando su homeostasis, produciendo sequedad en exceso. La
piel se reseca con más facilidad y es cuando aparecen las escamas.

CLÍNICA:

Escamas pequeñas y blanquecinas, finas (apariencia de polvo) que afectan a las

superficies extensoras de extremidades (EE) pero no a los pliegues, ya que estos
son más húmedos. Recalcar que no afecta a la cara tampoco. El hecho de que respete
las zonas flexurales es debido al sudor porque mantiene la zona más húmeda. Es muy
característico que las palmas de las manos se muestren hiperlineales, es decir, hay
más líneas distribuidas a lo largo de la palma con respecto a otras personas; parecen
palmas de persona mayor.

Estas mejoran en verano por el uso de cremas protectoras e hidratantes y con la edad
(en la pubertad suele darse una mejoría).

Más del 50% presentan trasfondo atópico, por lo que debemos hacer un diagnóstico

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diferencial con dermatitis atópica.

No hay ningún tipo de afectación sistémica, se trata de un problema exclusivo de la

piel, por lo que no hay afectación sistémica.

Tienen más tendencia a tener dermatitis atópica (diagnóstico diferencial).

ANATOMÍA PATOLÓGICA:

Si hiciéramos una biopsia que no es lo habitual encontraríamos: hiperqueratosis +

ausencia o disminución de capa granulosa.

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Imagen tomada de internet para facilitar el estudio.

2.1.2 Ictiosis recesivas ligadas al sexo

La ictiosis recesiva ligada al sexo es bastante menos frecuente que la anterior. Sólo
la sufren los varones (1:2000-6000). Las mujeres portadoras son asintomáticas.

Puede aparecer de forma congénita o tardía tras los primeros 2-6 meses de vida.

CLÍNICA:

Se caracteriza por escamas, que pueden ser finas (aunque más gruesas que la
ictiosis vulgar) o más grandes, oscuras y poligonales, y se suelen distribuir un poco
de forma más extensa que la vulgar. Tienen una distribución irregular (EE, tronco y
cuello) sin afectación facial (salvo zona preauricular en la que hay puede haber
afectación) ni palmoplantar, por lo que a veces no llaman mucho la atención. Además,
tiende a respetar las flexuras. Es más difícil de controlar y mejorar clínicamente.
Tienen dificultades para conseguir hidratación adecuada, hay que hacer fórmulas con
retinoides, con ciertas sustancias que logren un efecto queratolitico para ayudar a
soltar parte de las escamas.

Las zonas flexurales mejoran. Hay pacientes en los que las escamas pueden ser muy
aparentes, difícil de distinguir de otro tipo de ictiosis.

Aquí sí puede haber afectación de otros órganos, es por esto que a veces se
clasifican dentro de ictiosis sistémicas:

• El 50% de los pacientes tienen opacidades corneales asintomáticas, que

también se ven en las mujeres con el gen alterado (portadoras).

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• En un 20% de los niños varones vemos alteraciones genitales (hipogonadismo,

criptorquidia).

• Retraso en el trabajo del parto en mujeres portadoras, porque la sulfatasa-

esteroidea está relacionada con la preparación para el parto.

Mejora algo en verano (menos que las ictiosis vulgares), pero no con la edad (tienden
a mantenerse en el tiempo).

ANATOMÍA PATOLÓGICA:

Hiperqueratosis, con mantenimiento de capa granulosa.

PATOGENIA:

Déficit de la enzima sulfatasa-esteroidea. Esto provoca un aumento del colesterol-

sulfato, que lleva a una composición lipídica anómala del estrato córneo con inhibición
de las proteasas que degradan los corneodesmosomas, provocando una mayor
adhesividad entre las células de la capa córnea que es lo que nos da la clínica de
esta enfermedad.

2.1.3 Membrana coloidón

Hace referencia a un hallazgo clínico o manifestación cutánea que puede estar

relacionado o no con una ictiosis. En sí mismo no es una ictiosis.

Es un proceso grave, en el que el niño aparece envuelto en una especie de coraza

(membrana colodión), parecida a un plástico que limita los movimientos del bebé. A
los pocos días la coraza se va rompiendo y hay dos posibilidades:

- Dejar la piel alterada con múltiples variaciones de ictiosis (en caso de que haya
una ictiosis de base).

- Recuperar la piel sana

Durante el proceso de rotura de la membrana hay que estar atentos de que no haya
sobreinfecciones, que el niño esté con la piel convenientemente hidratada,
mantenimiento hidroelectrolítico adecuado.

Hay que hacer abordaje adecuado de las mismas en UCI neonatal y tiende a
desprenderse a medida que se van haciendo las medidas de mantenimiento
(incubadora, mantener la humedad ambiente...) o hidratación.

Puede asociarse a ictiosis o no, cuanto más grave sea la membrana y más difícil es
su retirada, hay más posibilidades de desarrollar ictiosis autosómico recesivas, que
son mas graves. Puede ser preludio de una ictiosis lamelar o no, si fuera muy grave
podría ser de una ictiosis arlequín.

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Imagen tomada de internet para facilitar el estudio.

2.1.4 Ictiosis autosómicas recesivas

- Ictiosis lamelar

- Ictiosis arlequín

- Ertrodermia ictisiforme congénita no ampollosa (no se ha dado en clase)

- Otras ictiosis

2.1.4.1. Ictiosis lamelar

Se trata de bebés que nacen con membrana colodión y en vez de evolucionar

hacia piel sana, aparece piel con escamas gruesas y poligonales adheridas entre
ellas. Afecta a toda la superficie corporal, cara incluida (la vulgar y la ligada al
sexo hemos visto que respetan las zonas faciales).

Estas hiperqueratosis tan intensas provocan fenómenos de ectropión, eclavión,

boca de pez, alteraciones de los anejos (uñas hipo-atróficas o ausentes,
alopecia), taponamientos del CAE (por acumulación de escamas en el oído).
Todas estas se producen por extroversión de los tejidos y no mejoran con la edad.

Son raras y merman mucho la calidad de vida del paciente. Tiene una importante
morbilidad a nivel conjuntival y auditivo. Es por esto que necesitan seguimiento
de diferentes especialistas entre los que se encuentras los otorrinos y los
oftalmólogos.

Normalmente necesitan retinoides sistémicos para ayudarles a mantener la

calidad de vida.

Imagen tomada de internet para facilitar el estudio.

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2.1.4.2. Ictiosis arlequín o bebe arlequín

Ictiosis muy severa. Antes se llamaba feto arlequín porque era

prácticamente incompatible con la vida y los bebés morían al nacer.
Ahora se ha conseguido (con retinoides y medidas de soporte
adecuadas) que algunos lleguen a la edad adulta, pero con una calidad
de vida muy perjudicada debido al mantenimiento que precisan.

Nacen con una coraza importante, mucho más marcada que en la

ictiosis colodión. Necesitan muchas medidas de hidratación.

2.1.5. Tratamiento de las ictiosis

● No hay ningún tratamiento definitivo para curar este proceso.

● Tópico:

○ Emolientes (hidratantes)

○ Queratolíticos

■ Ác. láctico 5-12%

■ Ác. salicílico 5-10%

■ Urea hasta el 20% o más en área palmo-plantar.

○ Análogos de la vitamina D

■ Tretinoína 0,1%

■ Tazaroteno

■ Vit. D3

● Sistémico:

○ Retinoides orales (Acitretino 0,5 - 1 mgr/kg/d) mantenidos el mayor tiempo

posible.

■ Tienen efectos adversos frecuentes (sequedad de piel y mucosas)

y/o importantes (teratogenicidad), que limitan su uso continuo o

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crónico. Se usan lo que se puede teniendo en cuenta los límites en

cada uno de los pacientes. Útiles en los cuadros más serios.

● UCI pediátrica en el caso de pacientes con membrana colodión (incubadora)

*Cuadro resumen de las diferentes ictiosis (año pasado):

2.2. Enfermedad de Darier (Enfermedad de Darier-White/Keratosis follicularis)

Genodermatosis puramente cutánea caracterizada por:

• Acantolisis suprabasal con disminución de la adhesión intercelular de la

epidermis y alteración de la queratinización (disqueratosis).

• Aparecen pápulas grasientas hiperqueratósicas en zonas seborreicas,

alteraciones ungueales características y mucosas en palmas y dorso de las
manos (lesión clínica en los pacientes).

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Aparece desde la niñez y tienden a empeorar en la adolescencia y en la edad adulta,

alterando la calidad de vida de estos pacientes ya que produce muchísimo picor y
malestar.

Empeoran con el sol, calor, humedad, traumatismos mecánicos locales y la

sudoración. No dan afectación sistémica.

Aparece más en regiones de norte de Europa, donde los datos epidemiológicos que
tenemos son 1/30.000 en Escocia y 1/100.000 en Dinamarca

La herencia es autosómica dominante y sólo afecta a la piel. Se trata de un trastorno

de la queratinización secundario a la alteración del gen que codifica la bomba de
calcio del retículo endoplásmico (locus 12q23-q24, gen ATP2A2).

CLÍNICA:

1) Pequeñas pápulas hiperqueratosicas, exudativas y malolientes habitualmente de

centro folicular y color marrón o rojizo que se juntan en placas (dando aspecto de
piel sucia y grasienta) que producen mal olor.

Se extienden por las áreas seborreicas del tronco: área pre-esternal, hombros,
cuello, pliegues y márgenes del cuero cabelludo.

Afecta también a los pliegues (diagnóstico diferencial con pénfigo benigno

familiar o enfermedad de Hailey-Hailey donde también hay una separación de
células epidérmicas).

*Diagnóstico diferencial con eccemas ya que a veces predomina el componente

exudativo, eritematoso.

En las zonas de acantólisis puede haber infección bacteriana y esto puede

explicar el mal olor mencionado anteriormente.

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2) Puede cursar con afectación ungueal:

- Muescas en “V” al final de la uña. Es muy característico, pero no

patognomónico.

- Fragilidad ungueal

- Bandas de eritroniquia (rojas) y leuconiquia (blancas) longitudinales

(dirección de la uña). Estas bandas características facilitan bastante el
diagnóstico.

Afectación ungueal Bandas de eritroniquia y leuconiquia

3) Es muy característico un piqueteado en la piel de palmas y plantas denominado

hiperqueratosis punctata (hiperqueratosis hiperpigmentada).

Hiperqueratosis punctata

4) Encontramos pápulas planas normocoloreadas o marrones en dorso manos y

pies y pápulas blanquecinas en mucosas.

5) Pápulas blanquecinas con depresión central, en empedrado en mucosa oral

(encías) y anal (15%). En ocasiones pueden ser muy exageradas.

Pápulas blanquecinas en mucosa oral

Por supuesto, no todos los pacientes tienen todas las características mencionadas.
Normalmente, estos pacientes tienen pocas manifestaciones en las uñas, y suelen

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tener problemas en la piel porque la tienen más delicada (dermatitis…). En ocasiones

hay que indagar mucho para dar con el diagnóstico.

ANATOMÍA PATOLÓGICA DIAGNÓSTICA:

Es muy característico de la enfermedad encontrar disqueratosis (cuerpos redondos

y granos) + acantolisis (las células de la capa espinosa de la epidermis se separan
entre ellas dando lugar a una queratinización anómala). La capa basal está
conservada.

La queratina en lugar de al final de la capa córnea se hace antes de tiempo y aparecen

una especie de “globos córneos” o “granos” en zonas demasiado bajas de la
epidermis. La acantolisis por estos granos o globos córneos es típica y la que nos va
a dar el diagnóstico definitivo de esta enfermedad.

Pie de foto 1 y 2: acantalosis

Pie de foto 3 y 4: disqueratosis señaladas por flechas.

TRATAMIENTO:

- Evitar factores que empeoren la clínica.

- Corticoides tópicos: en cuadros más leves.

- Queratolíticos tópicos.

- Muchos de ellos se benefician de los retinoides orales (acitretino) a dosis bajas,

mejora mucho con su uso, sobre todo en verano (exposición solar) que es en la
época donde puede empeorar más la enfermedad.

2.3. Poroqueratosis

La lesión característica de la poroqueratosis es una máculo-pápula con

paraqueratosis de bordes netos, muy bien delimitada, centrada por un área central de
aspecto brillante. Los bordes paraqueratosicos están sobreelevados con respecto

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al área central y tienen forma de anillo. Este borde paraqueratósico característico,

se denomina lamela cornoide.

Suelen verse en pacientes a partir de 40-50 años, que se confunden fácilmente con
manchas solares, litigo o queratosis seborreicas.

No son especialmente graves, pero hay que tener en cuenta que pueden dar un
carcinoma vascular.

El diagnóstico suele ser clínico.

Lesión característica: máculo-pápula de bordes netos, bien delimitados y elevados con respecto al área
central.

● POROQUERATOSIS DE MIBELLI

Es una variante de la poroqueratosis que aparece en la infancia y en la lactancia.

Es de herencia autosómica dominante. Se caracteriza por lesiones aisladas en
EE. Es típico ver una lesión única de gran tamaño.

● POROQUERATOSIS ACTÍNICA SUPERFICIAL DISEMINADA

Es la variante más frecuente de la poroqueratosis. Aparece en la 4ª-5ª década en

forma de múltiples lesiones anulares diseminadas por zonas fotoexpuestas (sobre
todo en brazos y piernas) fruto del daño solar acumulado. Empeoran con el sol.

La herencia es autosómica dominante, pero aparece más frecuentemente como

forma espontánea.

Manchas en forma de anillo.

● POROQUERATOSIS LINEAL

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Presenta una distribución lineal de las lesiones, con localización variable, aunque
es más habitual en la zona facial (centro de la cara) y extremidades. Aparece en
edades muy tempranas (infancia, lactancia).

ANATOMÍA PATOLÓGICA de las poroqueratosis:

Laminilla (lamela) cornoide, que consiste en una columna de células nucleadas

(paraqueratosis) en la capa córnea rodeada de áreas de hiperqueratosis. Es la
característica clave para el diagnóstico.

Imagen de una columna de paraqueratosis o lamela cornoide, es ese borde más elevado en la parte
izquierda de la imagen.

TRATAMIENTO:

- Nitrógeno líquido en lesiones únicas

- Queratolíticos tópicos en lesiones más extensas

- Fotoprotección en PASD (poroqueratosis actínica superficial diseminada)

- Exponerse menos al sol en el caso de la poroqueratosis actínica superficial

diseminada.

No responden bien al tratamiento y es muy difícil eliminar las lesiones.

3. Epidermolisis ampollosas (EA)

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Es un trastorno genético raro, infrecuente, pero potencialmente muy serio. Se trata de un

conjunto de enfermedades hereditarias caracterizadas por la tendencia a producir vesículo-
ampollas en piel y/o mucosas, sobre todo tras mínimos roces o traumatismos. Esto se debe
a que presentan una piel muy frágil y dependiendo del tipo de epidermolisis podrán repararla
de forma más o menos adecuada o formarán cicatrices. Se manifiesta muchas veces al nacer
y puede limitar mucho la calidad de vida del paciente.

Prevalencia baja: en USA: 8,2 casos/millón de habitantes.

Hay mucha variedad clínica y fenotípica. Existen más de 20 subtipos diferentes y pueden ser
desde muy leves hasta invalidantes o incluso mortales. Se dividen en 3 grupos:

● EA simples (curan sin dejar cicatriz): las ampollas son intraepidérmicas, se produce
una disgregación de las células a nivel de la epidermis.

● EA de la unión dermoepidérmica o juntural: a nivel de la lámina lúcida de la

membrana basal. Pueden dejar o no cicatriz.

● EA distróficas: curan pudiendo dejar cicatrices debido a que el trastorno está

localizado a nivel de las fibrillas de anclaje de la membrana basal.

Esta clasificación no se corresponde con la gravedad, es decir, las EA distróficas no

tienen por qué ser las más graves, así como las EA simples, ser las más leves. La gravedad
depende del grado de afectación y de extensión de las lesiones.

3.1. Epidermolisis ampollosa simple

El daño estructural se produce en la epidermis, en las queratinas 5 y 14 con lo que

no deja cicatriz al curar.

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Hay diferentes trastornos dentro de la EA simple, con el mismo defecto genético en

las queratinas 5 y 14 pero con distinta expresividad clínica.

Produce una alteración mínima sobre la calidad de vida, mientras que en la EA juntural
y distrófica se altera más la calidad de vida y se ven ampollas en otras localizaciones
de la piel.

La forma clásica es la de Weber-Cockayne (comportamiento más benigno)en la cual

aparecen ampollas precoces en la infancia, sobre todo en manos y pies. Este es un
cuadro leve a diferencia de la distrofia muscular (afectación de la plectina y no de
las queratinas 5 y 14) que es una enfermedad mucho más grave.

Imagen de EA simple, tipo de Weber-Cockayne: ampollas más distales en pies, se heredan de forma
autosómica dominante.

Hay casos con afectación muy extensa como es el caso del Dowling-Meara incluso
llegando a afectar uñas y mucosas.

Hay otra epidermólisis simple que es la de Koebner que cura sin cicatriz, pueden
afectar a uñas. Con pequeños roces se producen alteraciones en la zona de los dedos
secundarias al roce, pero no de forma definitiva, esto es, la persona no pierde las
uñas.

3.2. Epidermolisis ampollosa juntural

Dentro de estas hay que conocer una variante que es la epidermólisis de Letalis o de
Herlitz, potencialmente mortal y que genera gran morbilidad de estos pacientes.

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Se caracteriza por la presencia de ampollas generalizadas que no forman cicatriz, en

cualquier parte de la superficie corporal sobre todo en el centro de la cara y con una
importante afectación de mucosas de la gastrointestinal, respiratoria y corneal.

Se debe a un defecto genético local en diferentes elementos estructurales de la MB:

defecto en integrina, laminina 5.

Los niños con este tipo de EA más severa tienden a formar ampollas ante mínimos
traumatismos. Estos pacientes fallecen debido a las complicaciones. Son muy difíciles
de atender, la unidad tiene que estar muy instruida en el manejo. Es una situación
muy grave que exige un apoyo multidisciplinar, medidas de nutrición, ya que estos
pacientes no pueden nutrirse de forma adecuada por vía enteral.

Es importante identificar a estos pacientes lo antes posible para tratar de no

generarles heridas de forma innecesaria.

Letalis

3.3. Epidermolisis ampollosa distrófica

La enfermedad ocurre por una alteración a nivel del colágeno 7 que acaba
provocando incluso la pérdida de uñas.

Hay dos variedades, una forma recesiva, más grave, y otra dominante, más benigna.

● En la EA recesiva se forman ampollas de forma generalizada y con mucha

facilidad, dando lugar a fenómenos de cicatrización que si no se tratan de forma
adecuada produce lo que se llama deformidad en mitones (hay rigidez y se dan
adhesiones entre los dedos) en manos y pies.

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Debido a estas heridas de forma crónica, estos pacientes tienen un riesgo muy
aumentado de desarrollar carcinomas epidermoides, a veces muy agresivos. Si
no se tratan, tendencia a formar fibrosis, rigideces, contracturas e incluso pérdida
completa de la movilidad.

● La EA distrófica dominante, aunque es de fenotipo variable, son ampollas

normalmente acrales, más localizadas que tienen tendencia a formar cicatrices
distróficas (tardan más en cicatrizar) y quistes de Milium (no son exclusivos de
esta enfermedad, sino que también aparecen en la porfiria cutánea tardía).

EA distrófica dominante con quistes de Milium.

EA distrófica dominante

El tratamiento es en UCI.

3.4. Generalidades

DIAGNÓSTICO:

Fundamentalmente clínico, junto con estudios histológicos y genéticos para confirmar.

Es muy difícil hacer un estudio microscópico.

TRATAMIENTO:

● No existe tratamiento curativo.

● Curas apropiadas: apósitos no adhesivos mejoran la calidad de vida. Si utilizamos

material inadecuado, podemos llegar a causarle úlceras.

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● Atención multidisciplinar muy importante: UCI, Pediatría, Dermatología,

Oftalmología, Digestivo, Hematología, medidas ortopédicas. Tiene que haber una
coordinación y educación adecuada de todos a la hora del tratamiento y cuidado
de estos pacientes.

Los pacientes se han beneficiado mucho de que haya profesionales formados para
entender esta enfermedad, sobre todo a nivel de enfermería, ya que necesitan
cuidados especiales.

Si no están bien tratados tienen un riesgo aumentado del deterioro del estado general,
malnutrición, alteraciones hidroeléctricas, alteraciones en la piel, cánceres…

4. Esclerosis tuberosa (ET)

Enfermedad hereditaria autosómica dominante, aunque solo el 30% de

pacientes con ET tienen antecedentes familiares y hasta un 70% de los mismos
aparecen por mutaciones “de novo”, los cuales suelen ser más graves.

Se estima que hay afectación de 1/3000-60000 habitantes (EEUU).

También se le denomina Enfermedad de Pringle Bourneville o epiloia. Esta última está

caracterizada por la presencia de epilesia, low Inteligence y adenomas sebáceos (este último
cada vez más en desuso, porque no todos los pacientes presentan todos los síntomas, y por
lo tanto no es completamente correcto). El término más adecuado es el de esclerosis
tuberosa.

Cursa con alteraciones en genes en cromosomas 9q34 (30%-TSC1) y 16p13 (70%-TSC2,

más grave) que codifican para hamartina y tuberina respectivamente. La esclerosis tuberosa
tipo 2 o TSC2 es la más grave, relacionada a la tuberina y responsable de 4:1 casos de novo.

DEFINICIÓN: es una enfermedad multisistémica que cursa con hamartomas en piel, SNC,
corazón (hace que los pacientes se diagnostiquen prenatalmente, tienen rabdomiomas
cardiacos, se diagnostican durante el seguimiento del embarazo a nivel ecográfico), riñón y
pulmones. Estos pacientes pueden tener epilepsias y son característicos ciertos trastornos
en el aprendizaje, en el comportamiento y suele asociarse a fallo renal debido a
angiomiolipomas.

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CLÍNICA: (son lesiones cutáneas) (en negrita los nombres por los que se les menciona)

● Máculas hipopigmentadas (imagen clásica de mácula en hoja de fresno, ovalada).

Es el signo más precoz, (por lo que permite sospechar la enfermedad a edades
tempranas) y la imagen típica diagnóstica. Puede asociarse a poliosis (pelo cano). Si
es difícil de distinguir, se podría usar la luz de wood. Son más fáciles de ver en un
fenotipo oscuro que en un fenotipo claro.

Pie de foto: máculas en hoja de fresno

● “Adenomas sebáceos”: son angiofibromas faciales, unos claros marcadores de la

enfermedad. Aparecen en edades avanzadas.

○ Pueden confundirse con acné.

○ Son pápulas persistentes que tienden a ir progresando y aumentando con el

tiempo hasta adoptar forma de pápulas eritematosas a veces de tamaños
importantes.)

○ El fenotipo es muy variable, el paciente puede tener una pápulas pequeñas y

sutiles y otros pacientes lesiones de gran tamaño. Las lesiones tienden a ir a
más con el tiempo.

○ Son una manifestación de debut tardío.

● “Piel de chagrán” o “piel de naranja”: son nevus de tejido conectivo de gran tamaño.
Son zonas de piel más induradas, engrosadas. El tacto y la textura de la piel es
distinta.

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● Tumores de Köenen, son angiofibromas ungueales o periungueales, que a veces

también aparecen debajo de la uña. Aparecen a partir de la pubertad.

● Placa cefálica fibrosa o “placa frontal”, no solo aparece en la frente, sino que también
puede aparecer en el cuero cabelludo (más frecuentemente en la frente). (Conf.
Internacional. Consenso 2012)

Imagen: máculas hipopigmentadas: si son mayores de 5 cm se podrán considerar estas máculas

hipopigmentadas de estos espacios como criterio de diagnóstico mayor, aunque, en realidad, se
considera que un criterio de diagnóstico mayor si tiene que al menos 2-3 cm; es imagen muy
característica. En los casos en los que el fototipo es muy claro, estas manchas hay que buscarlas usando
la luz de Wood.

Imagen de angiofibromas faciales: muy típicos en edades tempranas, con 4-5 años aparecen múltiples
pápulas rojizas, persistentes, sobre todo, distribuidas alrededor de nariz, mejillas, boca, frente, dan
aspecto de piel como de “acné”, etc. Les acaba afectando mucho a estos pacientes.

Normalmente respetan la zona peribucal. No siempre aparecen de forma tan extensa, sino que a veces
da lesiones localizadas, pocas veces en diferentes zonas de la cara, más dispersas. Otras veces es
extremadamente importante identificar angiofibromas faciales MUY TÍPICOS, aunque no son
diagnósticos por sí solos.

Imagen: piel naranja más en zona baja o lumbar. Si hiciéramos biopsia, sería un nevus de tejido
conectivo local, tejido conectivo de gran tamaño. Piel engrosada como piel de naranja, en forma de
pápulas y placas.

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Imagen: angiofibromas ungueales alrededor de todas las uñas y pueden incluso deformarla,
provocando acanalamientos de las uñas debido a la presión. Tiene que haber 2 o más para que se
considere criterio de diagnóstico mayor.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE ESCLEROSIS TUBEROSA

Diagnóstico genético: la técnica tiene un 75% de sensibilidad. No es obligatorio tener una

alteración genética detectada para el diagnóstico de la enfermedad.

* IMPORTANTE: no todos los pacientes a los que se les haga un estudio genético les vamos
a encontrar los genes alterados. Por ello, un resultado negativo no descarta esclerosis
tuberosa.

Es muy costosa hacer y no garantiza el resultado.

Diagnóstico clínico: fundamental. Tenemos que saber que hay dos tipos:

- Definitivo: cuando hay dos criterios mayores o uno mayor y dos o más menores.

- Posible: son uno mayor y dos o más menores

La mayor parte de estos criterios son cutáneos.

A. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS MAYORES:

El marcador más precoz cutáneo de una esclerosis tuberosa es las máculas

hipomelánóticas. Algunos criterios mayores ya se observan intraútero.

B. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS MENORES:

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El 100% de los pacientes con ET tienen lesiones cutáneas y orales.

Otras manifestaciones: (lo pasó por encima)

Todas las siguientes son bastante características también:

● Hallazgos en RMN son paralelos al grado de retraso mental (60-70% de los casos con
RM) y severidad de epilepsia. Se ven alteraciones en la sustancia blanca bastante
características.

● Calcificaciones cerebrales corticales (nódulos tipo patata)

● Epilepsia de comienzo precoz (muchos antes del primer año de vida)

● Rabdomiomas cardíacos (50%). Tienen a la involución espontanea en el 80%. No se

suelen detectar en edad adulta

● Tumores retinianos: facomas. Hamartomas del nervio óptico.

● Hamartomas renales: angiomiolipomas (IR), causa importante de morbi-mortalidad

de estos pacientes, se llegan a hacer tan grandes que se rompen, sangran y pueden
correr riesgo vital. Es por eso que se les da el tratamiento de rapamicina tópica o
sirolimus. En el caso de ET está permitido el everolimus oral.

● Linfangiomiomatosis pulmonar.

● Alteraciones óseas: quistes, esclerosis, pits dentales.

La epilepsia, los rabdomiomas y los angiomiolipomas son muy característicos y

facilitan el diagnóstico prenatal.

Pruebas de imagen:

● Rx cráneo- calcificaciones intracraneales.

● TAC cerebral/RNM.EEG.

● EKG y/o ECOcardio- rabdomiomas.

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● ECO abdominal. Se utiliza sobre todo en edades tempranas para descartar la

presencia de angiomiolipomas.

TRATAMIENTO:

● Seguimiento complicaciones mediante el despistaje de retraso cognitivo, epilepsia,

TA, eco…

● Angiofibromas: antes se utilizaba láser CO2 o láser vascular, ya que destruyen la piel
afectada, pero no controla la progresión de la enfermedad. Pero hoy en día ha surgido
un producto de forma tópica, rapamicina tópica (en biodisponibilidad, se extiende
muy bien por todos los tejidos, podemos formularla) muy útil para estos pacientes. No
solo van mejorando paulatinamente los angiofibromas si no que se evita que
aparezcan lesiones nuevas. Por ello, si combinamos con láser vascular y láser CO 2,
da muy buenos resultados. (Aplicación diaria de rapamicina, como se olvide o se deje
el tratamiento, vuelve la enfermedad).

● Consejo genético.

● Futuro: para los pacientes con angiomiolipomas de cierto tamaño

everolimus/rapamicina oral, les podrían revertir o reducir las consecuencias a nivel
neurológico y a nivel de otros órganos.

5. Neurofibromatosis (enfermedad de Von Recklinghausen)

Encontramos dos formas de esta enfermedad:

- Tipo 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen (85%) es la forma

clásica y generalmente cursa con una alteración en cromosoma 17,
afectando a una proteína denominada neurofibromina. Es una
enfermedad por fallo del oncogén supresor Ras en la cresta neural que
provoca una proliferación harmatomatosa de esos tejidos.

Herencia autosómica dominante y hasta un 50% de mutaciones espontáneas. Es muy

frecuente (1 de cada 3000 pacientes RN), afecta estructuras derivadas de la cresta
neural: piel, SN, hueso y glándulas endocrinas. Se asocia a tumores malignos.

- Tipo 2: neurofibromatosis central o acústica (neurinoma del acústico/par VIII) y cursa

con una alteración en el cromosoma 22. Se asocia a tumores benignos.

El tipo de tumores neurales es diferente en los dos tipos a nivel histopatológico.

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VARIANTES DE LA NEUROFIBROMATOSIS: vemos en esta clasificación de abajo las

diferentes variantes en función del grado de afectación las distintas zonas afectadas, cabe
destacar por ejemplo que la segmentaria no tiene transmisión hereditaria.

- NF1: Enfermedad de von Recklinghausen (la que más se suele ver)

- NF2: Schawanoma del acústico.

- NF3: mixtas.

- NF4: variante.

- NF5: segmentaria. (se suele ver también)

- NF6: manchas café con leche.

- NF7: de debut tardío.

- NF NOS

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA NF TIPO 1

2 o más criterios de los siguientes:

● 6 o más manchas café con leche, en la prepubertad de >5mm y de >1,5 cm en la

postpubertad. Las manchas café con leche son muy prevalentes y no siempre significa
que haya enfermedad. Hay muchos pacientes que tienen 6 o más manchas café con
leche y no tienen neurofibromatosis, tienen más posibilidades de desarrollarla, pero
no es obligatorio.

Imagen: manchas café con leche

● 2 o más neurofibromas o un neurofibroma plexiforme: aparecen de forma tardía

(posible evolución de los neurofibromas siendo un único neurofibroma plexiforme un
criterio de diagnóstico mayor de esta enfermedad)

Se trata de una placa con más vello y con tacto blando. Con el tiempo aumentan de
tamaño son como “sacos de gusano”. Tienden a hacerse más redundantes y gruesas
con el paso de los años. Al tener íntima relación con troncos nerviosos adyacentes,
pueden ser dolorosos en algunos pacientes. En el momento que empiezan a resultar
dolorosas o molestas, habría que empezar a sospechar de una posible
malignización, más típica del neurofibroma plexiforme, cuando éste se encuentra en
las fibras nerviosas inmediatamente por debajo de la piel.

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● Efélides axilares o inguinales (signo Crowe): expresión local en las axilas e inglés
de las manchas café con leche puntiformes muy pequeñas

● Glioma óptico.

● 2 o más nódulos de Lisch (hamartomas en el iris) aquí sí se puede diagnosticar algo

en el iris

● Lesión ósea distintiva (adelgazamiento de la corteza, pseudoartrosis…): aparece de

forma tardía.

● Un paciente de primer grado con NF-1, se considera criterio mayor de diagnóstico

para esta enfermedad. Se afecta la calidad de vida.

Las manchas café con leche NO son patognomónicas de la neurofibromatosis, ya que

pueden aparecer en otras patologías. Estas manchas son muy comunes, por eso no son un
criterio diagnóstico por sí solas ya que pueden aparecer en otras patologías. Además
de las manchas café con leche, será necesario la presencia de otros criterios para el
diagnóstico.

A veces aparecen manchas de café con leche de gran tamaño, aunque puede ser placa de
aspecto marrón y confundirnos, pero si tiene pelo o vello en regiones alrededor puede ser un
neurofibroma plexiforme (el signo precoz de esta enfermedad).

Figuras 1A y 1B: los neurofibromas plexiformes son como “sacos de gusano”. La palpación es tanto blanda como
abigarrada, más pelo en la zona. Cuando va progresando adquiere aspecto blando, redundante, dolorosa (porque
afecta a fibras nerviosas gruesas). Hay que vigilar si aparecen algunas lesiones nodulares, induradas o signos de
malignización.

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Estos pacientes con neurofibromatosis suelen tener nevus anémico: es una zona de la piel
de aspecto figurado que ante estímulos donde normalmente la piel se enrojecería, como en
los cambios de temperatura o sudor, la zona no se enrojece, porque no hay vasodilatación.
Muy frecuente y precoz en pacientes con neurofibromatosis. No se considera aún pero
probable criterio en el futuro.

Pie de foto: nevus anémico

DIAGNÓSTICOS EN NIÑOS CON MÚLTIPLES MÁCULAS CAFÉ CON LECHE (pasado por
encima)

RASGOS CLÍNICOS ADICIONALES: (no mencionados en clase)

TRATAMIENTO

● Seguimiento anual: examen físico, oftalmológico, tests desarrollo, tensión arterial,

pruebas dirigidas.

● Tratamiento complicaciones

○ Quirúrgico

○ Ortopédico

● Consejo genético

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6. Alteraciones del tejido elástico

6.1. Pseudoxantoma elástico

Enfermedad hereditaria (autosómica recesiva) del tejido conectivo caracterizado por la

mineralización progresiva de las fibras elásticas, llegando incluso a la calcificación. Afecta
sobre todo al cuello.

CLÍNICA:

- Pápulas anaranjadas en la piel de las flexuras. También se pueden presentar este tipo
de lesiones en pieles envejecidas, sin necesidad de tener la enfermedad. (Piel de
naranja).

- Ojos: estrías angioides. (3-8%, cursa con pérdida severa de visión) Criterio
diagnóstico mayor.

- Cardiovascular: calcificación de las elásticas: disminución elasticidad arterias

(arterioesclerosis precoz). Importante detectarlos porque tienen alto riesgo de
enfermedades cardiovasculares.

ANATOMÍA PATOLÓGICA:

Fibras elásticas degeneradas (elastorrexis), con depósito de calcio.

TRATAMIENTO:

● Consejo genético.

● Evitar deportes de contacto y esfuerzos intensos (p.e. levantamiento pesas)

pueden provocar la ruptura de una arteria por el aumento de presión.

● Seguimiento del oftalmólogo, para controlar la aparición de estrías angioides.

● Seguimiento de complicaciones vasculares.

● Cirugía de las lesiones molestas

6.2. Síndrome de Ehlers Dahlos

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Grupo de enfermedades (entre 9 y 11) del tejido conectivo que tienen en común
alteraciones cutáneas y laxitud articular.

Tienen lugar por mutaciones en genes que codifican el colágeno fibrilar o las enzimas
que las modifican. Lo característico de estas enfermedades es la hiperextensibilidad
cutánea y que son propensos a desarrollar cicatrices atróficas.

6.3. Enfermedad de Rendu-Osler-Weber

Enfermedad hereditaria, autosómica dominante con una alta penetrancia. La mayoría de

los pacientes presentan mutaciones en los genes ENG o ACVRL1, o mutación en
SMAD4.

Criterios de Curaçao (Diagnóstico clínico = 3 de 4 criterios)

● Epistaxis (espontánea o recurrente)

● Telangiectasias múltiples en sitios característicos (labios, cavidad oral y dedos).

Las telangiectasias mucocutáneas son el signo más evidente de la enfermedad que
puede causar hemorragia hasta en el 27% de los pacientes, poco frecuentes en la
infancia. Se tratan con láser.

● Lesiones viscerales (telangiectasias gastrointestinales, MAV a nivel pulmonar,

hepático, cerebral o espinal).

● Diagnóstico de THH en familiar de primer grado.

Pie de foto: telangiectasias múltiples en labios, cara y lengua

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