Revista Neurología, Neurocirugía

Neurogénesis
y Psiquiatría.
y actividad2004;
física
37(4): Oct.-Dic: 167-170

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Neurogénesis y actividad física

Dr. Abelardo Salazar Zúñiga*
* Sociedad Mexicana de Neurología y Psiquiatría A.C.

RESUMEN Neurogenesis and physical activity

La idea de la neurogénesis dejó de ser meramente ABSTRACT

una hipótesis en la primera mitad del siglo XX, sobre todo
luego que varias innovaciones tecnológicas muy impor- Neurogenesis idea became feasible in the first half of
tantes fueran creadas, tales como la autorradiografía [3H], the XX century, above all when some significant technolo-
o su similar el BrdU, el cual es también un marcador de la gical innovations were designed, such as autoradiography
reproducción de células nuevas, adelanto que unos cuan- [3H], or its analogous BrdU, which is also a new cell repro-
tos años después evolucionó a marcadores específicos duction marker, advancement that a few years later rendered
para cada tipo de células. in specific markers for each cellular type.
Esto condujo a pensar visionariamente en la posibili- This lead to think ahead of the possibility that the brain
dad de que el cerebro pudiese autorrepararse a sí mis- could be repaired by itself. Then again another issue arose:
mo. Mas luego surgió otra cuestión: saber exactamente how exactly does the whole neurogenesis process take
cómo se desarrolla el proceso entero de la neurogéne- place?
sis. Por último, desde el año 2003 aproximadamente en Finally since 2003 on, last findings have confirmed the
adelante los descubrimientos más recientes han confir- very close correlation between physical activity (whether
mado la muy estrecha correlación entre la actividad física using aerobics or not, along with its derivatives as cardio-
(sea mediante uso de aerobics o no, junto con sus deriva- vascular conditioning or even dietary restraint) and on the
dos como el acondicionamiento cardiovascular, o incluso other side neurogenesis of any degree.
la restricción en las dietas) y por otro lado la neurogéne-
sis en cualquiera de sus grados.

Palabras clave: neurogénesis, autorreparaciòn cere- Key words: neurogenesis, cerebral autorepair, physi-
bral, actividad física. cal activity.

NEUROGENESIS AND cimiento. Debido a que la arquitectura elaborada del

PHYSICAL ACTIVITY cerebro permanecía constante, en apariencia, la idea
de que neuronas nuevas fueran agregadas continua-
Muerte de un dogma mente era inconcebible en esa época.
Santiago Ramón y Cajal y otros habían descrito
Al final del siglo XIX, la idea de que el cerebro las diferentes fases en el desarrollo de la neurona;
adulto de los mamíferos permanece estructuralmen- terminaba con la estructura multipolar característi-
te constante fue anunciada por Santiago Ramón y ca de la neurona adulta.
Cajal, Rudolf Albert von Koelliker y His. Como ni figuras mitóticas ni estadios de desa-
Los orígenes de esta percepción de Cajal, Koe- rrollo habían sido vistos en el cerebro adulto, la po-
lliker, His y otros vienen desde que ellos habían des- sibilidad de regeneración de neuronas al cerebro
crito en detalle el desarrollo del SNC de humanos y adulto fue descartada.1
de otros mamíferos. Habían encontrado que la es- Durante más de 100 años, la neurología aceptó
tructura del cerebro permanecía fija después del na- un dogma central: el cerebro de un individuo adulto

* Ex jefe del Servicio de Neuropsiquiatría del Hospital Central Militar y Presidente electo de la Asociación Mexicana de Neurología y
Psiquiatría, A.C.
Correspondencia:Dr. Abelardo Salazar Zúñiga.
Av. Chapultepec 151-301, Col. Juárez, Delegación Cuauhtémoc. México D. F.
Tel.55-35-53-80.

Neurol Neurocir Psiquiat. 2004; 37(4): p. 167-170 167

 Abelardo Salazar Zúñiga

permanece estable, sin cambios. Se pueden perder En 1997, Fred H. Gage fue el primero en usar el
neuronas, mueren a lo largo de la vida, pero, dice el marcador BrdU y la estereología en el estudio de la
dogma, no es posible adquirir otras nuevas. neurogénesis en roedores adultos. Otro avance im-
En la primera mitad del siglo XX hubo reportes portante fue el uso de marcadores específicos para
ocasionales de neurogénesis en los mamíferos adul- cada tipo de célula en la identificación inmunocito-
tos; en varios de estos estudios fueron encontradas química de las células nuevas.2
neuronas en las paredes de los ventrículos laterales Entre los marcadores se encuentran:
en la capa subependimaria (zona subventricular) de
ratas adultas, y abrían la posibilidad de que las cé- 1. Marcadores para las neuronas: NSE (enolasa es-
lulas nuevas crecieran en la capa subependimaria y pecífica de neurona), MAP-2 (proteína-2 asociada
migraran dentro del cerebro para formar neuronas al microtúbulo), TUJ1 (beta Tubulina Clase III),
nuevas.2, 3 Neun (núcleo neuronal);
Un avance importante en el estudio de la neurogé- 2. Marcadores para oligodendrocitos: CNP (3-Fosfo-
nesis vino a finales de 1950 con la introducción de la diesterasa 2, 3 Nucleótida cíclica), O4 (marcador
autorradiografía mediante Timidina tritiada [3H], la de superficie celular No 4).
cual es incorporada al ADN de las células en división, 3. Marcadores de Astrocitos: GFAP (Proteína Ácida
por eso la progenie de células que se han dividido pue- Fibrilar Glial), S100b (Proteína unida al calcio).
den ser marcadas, su tiempo y lugar de nacimiento.
Este método fue usado para estudiar el desarrollo de En los últimos siete años se ha descubierto que
los roedores por Richard Sidman y cols. el cerebro cambia a lo largo de la vida.1 Las células
En 1961, la autorradiografía con [3H] fue usada nuevas y conexiones que se han descubierto podrían
por primera vez por Smart para estudiar la regene- aportar al cerebro una capacidad adicional para
ración neuronal en el cerebro adulto. Encontró célu- afrontar las dificultades de la vida. Tal plasticidad
las que crecieron de la capa subependimaria y mi- ofrece una vía para inducir la autorreparación cere-
graron dentro del cerebro adyacente para convertirse bral tras una lesión o enfermedad. Durante muchos
en neuronas y glia en ratones de tres días de naci- años, se ha tratado de encontrar soluciones a las le-
dos; fue incapaz de obtener evidencia en adultos. siones y disfunciones del cerebro, las cuales se fun-
En los años 1962 a 1969, Joseph Altman publi- daban en aumentar el número de neurotransmiso-
có una serie de artículos en los que reportó con au- res.2
torradiografía [3H] evidencia del crecimiento de neu- En últimas fechas, algunos investigadores han
ronas nuevas en la neocorteza, giro dentado y bulbo prestado atención a las neuronas derivadas de célu-
olfatorio en ratas jóvenes y adultas. Altman reportó las madre embrionarias; en determinadas condicio-
crecimiento de neuronas nuevas en la neocorteza y nes de cultivo in vitro, estas células troncales dan
en otros sitios del gato adulto y sugirió que eran im- origen a todo los tipos de células cerebrales;2 aun-
portantes para el aprendizaje y la memoria. Estos que los transplantes de células madre ofrecen mu-
artículos fueron publicados en la mayoría de las re- chas ventajas, valerse de la capacidad innata del sis-
vistas científicas de prestigio, tales como Journal of tema nervioso adulto para autorrepararse resultaría
Comparative Neurology y Science and Nature; fueron más directo.2
ignorados o considerados como poco importantes
por más de dos décadas. La negación de la demos- Regeneración neuronal
tración de Joseph Altman de la neurogénesis en el
adulto es un caso clásico de un descubrimiento he- Muchos investigadores persiguen el objetivo de la
cho “antes de tiempo”.1 regeneración neuronal (Neurogénesis). Durante las
Al comienzo de 1990 hubo varios estudios que décadas de 1960 y 1970 se demostró que el SNC de
establecieron la realidad de la neurogénesis del giro los mamíferos posee algunas propiedades regenera-
dentado de la rata adulta. tivas innatas: los axones de las neuronas de un ce-
Otro desarrollo importante, fue la introducción rebro adulto y de la médula espinal pueden regene-
de un análogo de la Timidina tritiada [3H], la BrdU rarse, en cierta medida, después de una lesión.
(5’-bromo-3’-deoxiuridina). Igual a la Timidina, la Posteriormente varios investigadores descubrieron
BrdU es tomada por células en la fase S- de la mito- que en los cerebros adultos de aves y primates, in-
sis y es un marcador de células nuevas y su proge- cluidos los seres humanos, nacían neuronas nue-
nie. El BrdU marcador puede ser visto con técnicas vas. En el lenguaje técnico ese proceso recibe el nom-
de inmunocitoquímica y no requiere autorradiogra- bre de neurogénesis.
fía. Esta técnica permite la estimación estereológica ¿Por qué no se autorrepara de forma más eficaz y
del número total de células nuevas y expresa el mar- completa el SNC tras una enfermedad o traumatis-
cador de tipos de células específicas.1 mo si se generan neuronas nuevas? La respuesta
168 Neurol Neurocir Psiquiat. 2004; 37(4): p. 167-170
 Neurogénesis y actividad física

está en entender cómo, y hasta qué punto, se produ- das, de modo que se incremente la capacidad cere-
ce y cómo puede aumentarse esta tendencia natural bral de procesar y almacenar la información que lle-
del cerebro a autorrepararse. ga; por lo tanto no sólo aparecen neuronas nuevas
El nacimiento de células nuevas cerebrales no en el hipocampo y bulbos olfatorios. Pero las inves-
ocurre en un sólo paso. Las células madre multipo- tigaciones no satisfacen todavía del todo; una de las
tenciales se dividen periódicamente en el cerebro, razones es la complejidad de los métodos requeri-
dando lugar a más células madre y otras células dos para demostrar la presencia de neurogénesis.
precursoras de neuronas o de células de la glia (As- Con técnicas mucho más sensibles quizá se po-
trocitos, Oligodendrocitos).1,2 En promedio, sólo la dría hallar la neurogénesis en otras partes del cere-
mitad realiza con buen éxito ese desplazamiento; el bro o en la médula espinal. Conforme vayamos cono-
resto, muere. Este proceso recuerda al que se pro- ciendo más sobre los mecanismos moleculares que
duce antes del nacimiento y durante los primeros controlan la neurogénesis y los estímulos que la re-
años de vida, cuando se generan muchas más célu- gulan, se prevé que será posible fomentar la neuro-
las de las necesarias para formar el cerebro: sólo génesis en cualquier área del cerebro o en la médula
sobreviven las que establecen conexiones activas con espinal.1-3
otras neuronas. Las células nuevas supervivientes Si se llegase a conocer de qué manera los facto-
se convertirán en neuronas o glia, según el lugar del res de crecimiento y los diferentes entornos celula-
cerebro al que se desplacen y el tipo de actividad res controlan la neurogénesis en un cerebro sano,
que tenga esa región en ese momento. podríamos desarrollar terapias que indujesen la au-
Pasa alrededor de un mes desde que se forma torreparación de cerebros enfermos o dañados.
una neurona nueva a partir de la célula madre hasta En el proceso de neurogénesis que se desarrolla
que llega a ser plenamente funcional y transmite y en el hipocampo llama la atención un dato: la expe-
recibe información: la neurogénesis no ocurre de una riencia regula la tasa de división celular, la supervi-
vez. No se trata de un evento, sino de un proceso vencia de neuronas nuevas y, por fin, la capacidad
muy controlado.1,2 de éstas para integrarse a los circuitos establecidos.
La neurogénesis está regulada por una clase de Si se trasladan ratones adultos de una jaula sim-
moléculas presentes de forma natural: los factores ple a otra mayor con diferentes dispositivos para ju-
de crecimiento. Se ha demostrado que un factor gar y correr (actividad física aumentada) experimen-
apodado “Erizo Sonic”, descubierto primero en los tarán un considerable incremento de la
insectos, regula la capacidad de proliferación de las neurogénesis.
neuronas inmaduras.1,2 El factor “Notch” y las pro- En el laboratorio de genética del Instituto Salk de
teínas morfogenéticas del hueso parecen influir para Estudios Biológicos en San Diego, California, la Dra.
que las nuevas células cerebrales se conviertan en Henriette van Praag ha descubierto que a los ratones
células gliales o en neuronas. que corren en ruedas (actividad física aumentada) se
Cuando las células nuevas han empezado su pro- les duplica la división neuronal en el hipocampo.4
ceso de maduración en neuronas o glia, otros facto- Sorprende, pero el ejercicio físico regular dismi-
res de crecimiento (factor neurotrófico derivado del nuye la depresión en las personas porque activa la
cerebro, las neurotrofinas y el factor neurotrófico neurogénesis.
análogo a la insulina) tienen un papel importante en La influencia del incremento del ejercicio corporal
la supervivencia de estas células y en estimular su o intelectual en la neurogénesis da a entender que
maduración y funcionalidad. Para madurar, estas con una vida de mayor actividad física y mental se
células recién nacidas deben alejarse de la influen- reduciría el riesgo de padecer enfermedades cerebra-
cia de las células madre multipotenciales. Las neu- les y se potenciaría la capacidad natural de regene-
ronas nuevas no surgen de manera espontánea en ración del cerebro.2,4,5
cualquier parte del cerebro adulto de un mamífero, El Dr. Mark P. Mattson y cols., del Laboratorio
se forman sólo en los ventrículos del prosencéfalo y de neurociencias del Centro de investigación geron-
en el hipocampo.1-3 tológica del Instituto Nacional del Envejecimiento de
Los ventrículos son cavidades llenas de LCR. Las Baltimore, Maryland, establecieron que cuando la
células destinadas a convertirse en neuronas mi- mayoría de las células, incluyendo neuronas, son ex-
gran del ventrículo hasta los bulbos olfatorios, aun- puestas a un estrés leve, aumentan su capacidad
que no se sabe por qué motivo los bulbos olfatorios para resistir un estrés más severo.
necesitan tantas neuronas nuevas. El hipocampo es Este fenómeno de “Preacondicionamiento” involu-
una estructura principal durante el aprendizaje de cra una sobrerregulación de genes que codifican pro-
información nueva; se presume que al añadir neuro- teínas citoprotectoras: Factores de crecimiento y
nas nuevas se impulsa la formación de conexiones proteínas “Heat-Shock”.5 Encontraron que una res-
entre las neuronas preexistentes y las recién naci- puesta al estrés celular benéfico similar puede ser
Neurol Neurocir Psiquiat. 2004; 37(4): p. 167-170 169
 Abelardo Salazar Zúñiga

inducida en neuronas en todo el cerebro con una funcionamiento de los animales envejecidos.6 Los in-
restricción dietética (RD), “saltándose comidas” en vestigadores Colcombe y cols., en dos experimentos
ratas y ratones. La restricción dietética junto con el separados, demostraron en humanos que aumen-
ejercicio físico e intelectual y el enriquecimiento am- tando el acondicionamiento cardiovascular aumenta
biental estimulan la neurogénesis en el hipocampo e el funcionamiento de aspectos clave de la red de
incrementan el factor de crecimiento derivado del ce- atención cerebral durante una tarea cognitiva. Espe-
rebro (FCDC), presumiblemente porque causan un cíficamente, el acondicionamiento superior (estudio
estrés celular leve. 1) o entrenamiento aeróbico (estudio 2) de las per-
La restricción dietética y el ejercicio son efectivos sonas mostraron mejores resultados en tareas rela-
para proteger las neuronas y mejorar la evolución en cionadas con la actividad en regiones corticales de
modelos (de ratas y ratones) de apoplejía, enferme- áreas prefrontales y parietales que están involucra-
dades de Alzheimer, Parkinson y Huntington. La das con la selección espacial y el funcionamiento in-
restricción dietética y el ejercicio inducen un aumen- hibitorio, cuando lo comparamos con las personas
to en los niveles de los factores de crecimiento neu- participantes con bajo acondicionamiento (estudio
ronal del cerebro y de las proteínas “Heat-Shock” en 1) o control no aeróbico (estudio 2). Estos datos
las neuronas.5 sugieren que incrementando el acondicionamiento
Cuando se toman junto con los estudios clínicos cardiovascular se puede mejorar la plasticidad y
y epidemiológicos en humanos los datos de estudios neurogénesis de las personas jóvenes y viejas.6
en animales, es posible reducir el riesgo de los tras-
tornos neurodegenerativos relacionados con la edad REFERENCIAS
a través de modificaciones dietéticas y conductuales 1. Gross GCH. Neurogenesis in the adult brain: death of a dogma.
que actúan promoviendo la plasticidad y sobrevida Nat Neurosci; 2000; 1(1): 67-7.
neuronal.4,5 2. Gage FH. Regeneración Cerebral, Scientific American. Latino-
américa; 2003; 16(2): 11-25.
El acondicionamiento cardiovascular mediante la 3. Álvarez Buylla A, García VJM. Neurogenesis in adult subventri-
actividad física mejora la función cognoscitiva, pero cular zone. J Neurosci; 2002; 3(22): 629-34.
poco es sabido acerca de los mecanismos que sub- 4. Van Praag H, Kempermann G, Gage FH. Running increases
cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate
yacen en estos cambios en los humanos. La investi- gyrus. Nat Neurosci; 1999 (2): 266-70.
gación que usa modelos animales muestra que el en- 5. Mattson MP, Duan W, Wan R, Guo Z. Prophylactic activation of
trenamiento aeróbico incrementa: neuroprotective stress response pathways by dietary and beha-
vioral manipulations, NeuroRx®; 2004 (1): 111-6.
6. Colcombe SJ, Kramer AF, Erickson KI, Scalf P, McAuley E, Co-
1. El abastecimiento capilar cortical, hen NJ, Webb A, Jerome GJ, Márquez DX, Elavsky S. Cardio-
2. El número de conexiones sinápticas y vascular fitness, cortical plasticity, and aging Proc Natl Acad Sci
USA; 9(101): 3316-21.
3. El desarrollo de neuronas nuevas (Neurogéne-
sis).

El resultado final es un cerebro más eficiente, Recibido: Diciembre 14, 2004.

plástico y adaptativo, lo cual se traduce en un mejor Aceptado Diciembre 29, 2004.

170 Neurol Neurocir Psiquiat. 2004; 37(4): p. 167-170