Una aproximación a los Disruptores

Endócrinos

Dra. Analía Ferloni

Dra. Soledad Aragone
Lic. Natalia Pereiro
 El caso del DES (dietilestilbestrol)
Fármaco utilizado para prevenir abortos espontáneos desde 1950. Sus efectos
perjudiciales: cáncer de vagina e infertilidad se revelaron en las hijas de las
mujeres tratadas, que sufrieron la exposición durante su desarrollo fetal.

El DES demostró que:

 una dosis de hormona que era bien tolerada por la madre podía producir
efectos negativos en el feto «síndrome del feto frágil».

 las sustancias químicas pueden atravesar la placenta, trastornar el

desarrollo del feto y provocar graves efectos que no se manifiestan hasta
muchos años después.

 A partir de la utilización de DES se comenzó a aplicar el concepto de

“período crítico de exposición” .

 La huella genética heredada es solo uno de los factores que determina a un

niño antes del nacimiento.
 Un poco de historia…

La capacidad que tienen algunas sustancias químicas sintéticas de interferir

en el sistema hormonal humano se conoce desde los años 40, cuando se
empezó a utilizar el fármaco DES (dietilestilbestrol) para prevenir abortos
espontáneos.

Sin embargo, el término Disruptor Endócrino se acuñó 50 años más tarde,

en 1991, durante la Conferencia de Wingspread.

Un grupo de expertos en distintas disciplinas se reunieron para evaluar las

causas de efectos observados en estudios epidemiológicos de personas y
animales salvajes del Hemisferio Norte, incluyendo daños al sistema
reproductor e inmunitario y cánceres en órganos hormono dependientes
entre otros.
 ¿Que son los Disruptores o
Perturbadores endócrinos?
 El término disruptor endócrino (DE) define un conjunto diverso y
heterogéneo de compuestos exógenos al organismo, naturales o
sintéticos capaces de alterar la síntesis, liberación, transporte,
metabolismo, enlace, acción o eliminación de las hormonas
naturales en el organismo.

 Esta definición se está construyendo según el avance en la

evidencia.

 Los distintos DE tienen estructura química muy distinta y la lista

crece constantemente .
(Ej: dioxinas y furanos plaguicidas como el endosulfán, DDT (Diclorodifeniltricloroetano),
lindano, ftalatos, alquilfenoles y bisfenol-A.3,4,5.)
 Mecanismo de acción

• La incertidumbre que rodea al mecanismo de

acción y al efecto de los DE.
 Mecanismo de acción

Los disruptores endocrinos interfieren en el

funcionamiento del sistema hormonal
suplantando a las hormonas, bloqueando su
acción y aumentando o disminuyendo sus niveles.
 Mecanismos de acción

 Mimetizar la acción de las hormonas.

 Antagonizar la acción de las hormonas,

 Alterar su patrón de síntesis y metabolismo,

 Modular los niveles de los receptores

correspondientes
Mecanismo de acción
Mecanismo de acción
 Mecanismo de acción
( La incertidumbre que rodea al efecto)
 Curvas dosis-respuestas: Visión
tradicional
• En toxicología el supuesto básico es que grandes dosis tienen mayor efecto que
pequeñas dosis , (respaldo para regular las sustancias peligrosas).

• Para establecer límites de exposición, se utiliza la dósis NOAEL o "nivel sin efecto
adverso observado“ y es la dósis donde los efectos ya no son detectables.

• El último nivel aceptable de exposición humana - dosis de referencia - se calcula a

partir del NOAEL mediante la adición de una serie de factores de seguridad
teniendo en cuenta incertidumbres en la extrapolación de la investigación
(animales a humanos, diferencias entre grupos de personas, entre niños y
adultos).
En toxicología estándar al aumentar la dosis, también lo hace el efecto, y a medida que
disminuye la dosis, lo hace su impacto. Esta relación se llama curva dosis-respuesta
monotónica. En esta curva nunca se invierte la dirección.
 Toxicidad de los DE
• Algunos contaminantes, medicamentos y sustancias naturales no se
adhieren a esta lógica.

• En cambio, causan diferentes efectos en diferentes niveles, incluyendo los

impactos a niveles bajos que no se dan en dosis altas. Algunas veces los
efectos pueden incluso ser precisamente lo opuesto a alta vs baja dosis.

• Ej: Mientras que la exposición a ratones en el útero a 100 partes por mil
millones del medicamento dietilestilbestrol (DES) hace que los ratones
adultos sean flacos, mientras que la exposición a una cantidad mucho
menor, 1 ppb, los transforma en adultos obesos.
Curvas no monotónicas o en "U
invertida"
Curvas no monotónicas o en "U
invertida"
 Una forma especial de toxicidad

Los disruptores endocrinos presentan características particulares que

condicionan la relación de causalidad buscada entre exposición y
enfermedad.
Esta forma especial de toxicidad podría deberse a:

1) El momento de la exposición es decisivo para determinar el carácter, la

gravedad y la evolución posterior del efecto.

2) Los efectos son distintos sobre el embrión, el feto, el organismo perinatal

o el adulto.

3) Si actúan durante un periodo crítico, como por ejemplo en los estadios

tempranos de la vida, caracterizados por una rápida diferenciación celular
y organogénesis, pueden producir lesiones irreversibles.

4) Las consecuencias se manifiestan con mayor frecuencia en la progenie

que en el progenitor expuesto.
 Una forma especial de toxicidad
5) Los efectos pueden permanecer latentes durante años y hacerse
evidentes en la adolescencia, en lugar de en los individuos expuestos.

6) El umbral de concentración preciso por debajo del cual hay seguridad de

no efecto no es conocido.

7) La combinación de compuestos actuando a través de un mecanismo

común puede resultar en un efecto paradójico, ya sea sinérgico,
antagónico o simplemente aditivo, difícilmente predecible.
Algunos ejemplos de Disruptores
Endócrinos
Sustancia Química Uso
Bisfenol A Resinas Epoxi. Papel térmico, envases alimentos
Atrazina Herbicida

Clorpirifós Insecticida

Dioxinas cloradas Contaminante generado durante procesos

(TCDD) industriales y de combustión con presencia de
cloro (Ej. incineración de residuos)
Hexaclorobenceno Contaminante generado durante proc.
industriales y de combustión con cloro (Ej.
incineración de residuos).
Metoxicloro Insecticida
Alcanfor 4-metilbenci-lideno Pantallla UV
Metil parabeno Conservante
Nonilfenol Detergentes
PCBs180. Lubricante industrial,
refrigerante
Perclorato Carburantes, fuegos artificiales
Óxido de tributilestaño Pesticidas, conserva de madera
Triclosan Agente bactericida
 Efectos sobre la Salud

¿Qué tan peligrosos pueden ser?

 Efectos sobre la salud
Daños al sistema reproductor masculino:
• Esterilidad
• Criptorquidia
• Hipospadia
• tumores de células germinales de los
testículos
 Efectos sobre la salud

Alteraciones al sistema reproductor femenino:

• pubertad precoz
• reducción de la fecundidad
• síndrome de ovarios poliquísticos
• reducción de la fertilidad
• resultados adversos del embarazo
• endometriosis
• cáncer de mama y de ovarios
 Efectos sobre la salud

Tumores en órganos hormono dependientes:

• Cáncer de mama
• Cáncer de próstata
• Cáncer de testículo
• Cáncer de tiroides
 Efectos sobre la salud
Alteraciones en el desarrollo del sistema neurológico:

• Cognitivos, del aprendizaje y de la memoria.

• Autismo, trastorno de déficit de atención, retraso mental y
parálisis cerebral, alteración de la conducta durante el juego,
agresividad.
• Deterioro motor, cambios sutiles de comportamiento.
• Desórdenes de movimientos lentitud generalizada y déficits
importantes del cociente intelectual (IQ).
• Déficits sensoriales, incluyendo ototoxicidad y defectos de
visión.
• Defectos del desarrollo embriológico como defectos del tubo
neural.
 Efectos sobre la salud
Enfermedades metabólicas:
 Síndrome metabólico
 Diabetes
 Obesidad

Trastornos del sistema neuroinmunológico:

 Encefalopatía miálgica/ síndrome de fatiga crónica/
síndrome de fatiga postviral (EM/SFC/SFPV)
 Fibromialgia
 Esclerosis múltiple
 Efectos sobre la salud
Mujeres Hombres Hijas Hijos
Cáncer de mama Cancer de testículo Pubertad precoz Criptorquideas
y próstata Hipospadias
Endometriosis Cancer vaginal y
Reducción del mayor incidencia de Reducción del
Malformaciones en recuento canceres en general recuento
su descendencia espermático espermático
Deformaciones en
Muerte Reducción de la órganos Reducción de
embrionaria y fetal calidad del esperma reproductores testosterona

Reducción de Bajo peso de Bajo peso de

testosterona nacimiento nacimiento

Modificación de Hiperactividad Hiperactividad

concentración de Problemas de Problemas de
hormonas tiroideas aprendizaje aprendizaje
Disminución del CI Disminución del CI
y de la comprensión y de la comprensión
26/04/2013
lectora lectora
Legislación
 Legislación
1997 - 50° Asamblea de Salud Mundial
Se convoca a “tomar las decisiones necesarias para abordar la
evaluación de riesgo y promover la investigación sobre los efectos
potenciales sobre la salud de la exposición a químicos".

1997 - Parlamento Europeo trató el tema en sus sesiones.

1998 - Parlamento Europeo resolvió:

Adoptar medidas para mejorar el marco legislativo, intensificar la
investigación y poner la información a disposición del público.

Dinamarca, Finlandia y el Reino Unido: lanzaron programas nacionales

de investigación .

Reino Unido, Dinamarca, Suecia, Bélgica, Países Bajos: adoptan medidas

para limitar o reducir progresivamente el uso de sustancias sospechosas.
 Legislación
1999 - Comisión de las Comunidades Europeas
Estrategia Comunitaria en Alteradores Endocrinos menciona que el
principio de precaución debe guiar la adopción de medidas preventivas
reduciendo la exposición a los niveles más bajos posible, aún sin
evidencia que cubran las lagunas de conocimiento.

Principio Precautorio
“cuando haya peligro de daño grave e irreversible, la falta de
certeza científica absoluta no deberá utilizarse como razón
para postergar la adopción de medidas eficaces en función de
los costos para impedir la degradación del medio ambiente”.

Estrategia comunitaria en materia de alteradores endocrinos. Comisión de las

Comunidades Europeas, COM (1999) 706 final, Bruselas 17.12.1999
 Legislación
2005 – Declaración de Praga sobre la Disrupción Endócrina
Expresaron la preocupación por la gran cantidad de disruptores
endócrinos que pueden actuar conjuntamente, ampliar el marco
regulatorio y que los test de toxicidad de sustancias no están diseñados
para aportar la evidencia necesaria.

2006 – Parlamento Europeo crea el REACH – Sistema integrado de registro,

evaluación, autorización y restricción de sustancias químicas
Obliga a las empresas que fabrican e importan sustancias y
preparados químicos a evaluar los riesgos derivados de su utilización
y a adoptar las medidas necesarias para gestionar cualquier riesgo
identificado.
 Normativa sobre algunos DE
1999 – Unión Europea prohíbe el uso de ftalatos en productos de puericultura y
en juguetes.

2008 – Argentina prohíbe el uso de ftalatos en productos de puericultura y en

juguetes.

2011 – Dinamarca: prohíbe la presencia de parabenos en lociones y otros

productos cosméticos para niños menores de 3 años.

2011 – Francia: La Asamblea Nacional de Francia aprobó el proyecto de ley que

prohíbe el uso de ftalatos, parabenos y alquilfenoles en productos de uso
corriente. Está pendiente la aprobación del Senado.

2011 - Unión Europea y China prohíben el uso de biberones con BPA.

¿Que pasa en los medios
gráficos?
Publicado: 19-Ene-2013
Publicado: 19-Feb-2013
Publicado: 20-Feb-2013
Publicado: 14-Mar-2013
Publicado: 03-Abr-2013
Disruptor Endócrino: Bisfenol A
 Bisfenol A: Uso
Su uso principal es como materia prima para la fabricación de plásticos y
pinturas.

Se utiliza en la producción de resina epoxi y en la forma más común de

policarbonato de plástico.
 Bisfenol A: Productos de Consumo
Latas de conserva Interior de tapas Botellas retornables
recubiertas de plástico

Envases de policarbonato Utensilios de cocina de Vajillas de policarbonato

policarbonato

Tuberías de agua potable Papel térmico de Selladores dentales

tickets de compra

CDs, Cubiertas de equipos eléctricos, Interior de automóviles, Anteojos, Cascos, etc.

Bisfenol A: Productos médicos

•Oxigenadores de sangre
•Dializadores
•Respiradores y Máscaras de
oxigeno
•Lámparas de odontología
Bisfenol A: Productos médicos

•Lentes y Lentes de contacto

•Conectores endovenosos
•Ampollas
•Llaves de tres vías
 Bisfenol A: Efectos en la salud
Daños en el sistema reproductor (endometriosis, miomas uterinos,
alteración de la Fertilidad)
Cáncer (mama, próstata)
Diabetes
Obesidad

En niños:
 Alteraciones en peso al nacer
 Partos prematuros
Alteraciones en el desarrollo del aparato genitourinario
(hipospadias), disminución de la distancia ano-genital, menor
tamaño peneano y testiculo no descendido
Alteración del sistema inmunológico
Adelanto de la menarca
Reducción de la memoria, capacidad de aprendizaje, trastornos de
conducta
Bisfenol A: Normativa Internacional

Canadá prohibió los biberones que contengan BPA

2009

Estados Unidos prohibió los biberones que contengan BPA. Además

prohibió las tazas de bebés con BPA.

Dinamarca prohibió los materiales plásticos con BPA que tengan

contacto con alimentos, en vajilla para niños de 0 a 3 años.
2010
Francia prohibió los biberones que contengan BPA.

Suecia prohibió los biberones que contengan BPA.

Bisfenol A: Normativa Internacional

Unión Europea prohibió los biberones que contengan BPA

2011
China prohibió los biberones que contengan BPA

Bélgica prohibió los materiales plásticos con BPA que tengan

contacto con alimentos, en vajilla para niños de 0 a 3 años.
2012
Marzo 2012 - Argentina
El MSAL a través de la ANMAT, dispuso la prohibición de la
fabricación, importación y comercialización de mamaderas
que contengan bisfenol A. Disposición 1207/2012
 Dosaje de Bisfenol A en orina de los
empleados del HIBA

• Estudio colaborativo de Laboratorio Central, Sección de

Epidemiología y Servicio de Medicina del Trabajo.

• Subsidio otorgado por la Sepyme – Secretaría de la PyME y

Desarrollo Regional, Ministerio de Industria de
Nación. Convocatoria 2012. Resolución Nº 91/2012 de
SEPyMEyDR.
 Dosaje de Bisfenol A en orina de los
empleados del HIBA

• Objetivos: Determinar la presencia y concentración de

Bisfenol A en orina de los empleados del HIBA.
 Dosaje de Bisfenol A en orina de los
empleados del HIBA

• Materiales y Métodos:
– Diseño: Estudio descriptivo de corte transversal
– Población: Empleados del HIBA mujeres y varones, mayores
de 18 años.
– Tamaño muestral: se necesitan 137 muestras.
• Al día de hoy ingresaron: 40 pacientes
– Reclutamiento: en Medicina Laboral.
• Análisis: Se determinará la presencia y concentración de BPA por
espectrometría de masa GS-MS.
Exposición fetal al BPA y su impacto al año de vida:
cohorte prospectiva de nacidos en el HIBA
Exposición fetal al BPA y su impacto al año de vida:
cohorte prospectiva de nacidos en el HIBA

• Estudio colaborativo:
– Departamento de Pediatría
– Servicio de Clínica Médica (Toxicología y Epidemiología)
– Departamento de Cirugía (Ginecología y Obstetricia)
– Laboratorio Central
– ICBME
– Comisión de Salud y Ambiente
Exposición fetal al BPA y su impacto al año de vida:
cohorte prospectiva de nacidos en el HIBA

• Objetivo: Determinar los niveles de Bisfenol A en cordón

umbilical y evaluar su efecto sobre el peso, talla, BMI y
perímetro cefálico a los 6 meses y al año de vida en una
cohorte de niños nacidos en el HIBA.
¿Qué podemos hacer?
 ¿Qué podemos hacer?
• Promover estudios de investigación

• Alentar normativas que regulen el uso de estas sustancias

• Evaluar la presencia de insumos médicos con Ftalatos y

Bisfenol A

• Conocer lo que usamos

Consultar etiquetas y envases de los productos
 Identificar objetos de PVC
Sustancia Productos Vías de
exposición
Ftalato Juguetes Vía inhalatoria
Artículos para bebe: mordillos, mamaderas, Vía oral
bañaderas
Cocina: plásticos de alimentos y envases
Cosméticos: shampoo, crema de manos,
esmaltes de uñas
Perfumes y limpiadores con fragancias
Artículos de limpieza
Cortina de baño
Interiores plásticos de automóviles

¿Como los podemos reconocer?

Buscar en la etiquetas de ingredientes: Ftalato (Phalate)
Identificar el símbolo:
 Identificar objetos de Policarbonato
Sustancia Productos Vías de
exposición
Bisfenol A Artículos para bebe: mamaderas, latas de Ingesta
formula
Cocina: recubrimiento de latas y tapas de
plástico, botellas retornables, utencilios de
cocina, vajilla de policarbonato

¿Como los podemos reconocer?

Buscar en la etiquetas de ingredientes Bisfenol A (Bisphenol A)

Símbolos en los envases:

Muchas Gracias!
 Bibliografía
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