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92 vistas30 páginasCapítulo 02 - Inmunidad Innata
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INDICE DEL CAPITULO
Caracteristicas generales y especificidad
de las respuestas inmunitarias innatas, 24
Receptores celulares para los microbios
yilas células daftadas, 26
Receptores del tipo toll, 26
Receptores del tipo NOD, 27
Inflamasomas, 28
Sensores de ADN y ARN citosélico, 30
Otros receptores celulares de la inmunidad innata, 32
‘Componentes de la inmunidad innata, 32
Barreras epiteliales, 32
Fagocitos: neutréfilos y monocitos/macréfagos, 33
Células dendriticas, 36
Mastocitos, 36
(Células linfociticas innatas, 36
(Células citoliticas naturales, 36
Inmunidad innata
La defensa temprana
contra las infecciones
Linfocitos con una diversidad limitada, 38
Sistema del complemento, 39
tras proteinas plasméticas de la inmunidad innata, 39
Citocinas de la inmunidad innata, 41
Reacciones inmunitarias innatas, 41
Inflamacién, 43,
Reclutamiento de fagocitos en los lugares
de infeccin y de dafo tisular, 44
Fagocitosis y destruccién de microbios, 45
Reparacién de tejidos, 46
Defensa antivirica, 46
Regulacin de las respuestas inmunitarias innatas, 46
Evasién microbiana de la inmunidad innata, 47
Papel de la inmunidad innata en la estimulacién.
de las respuestas inmunitarias adaptativas, 47
Resumen, 49
La supervivencia de los organismos multicelulares exige
mecanismos para defenderse contra las infecciones micro-
bianas y eliminar las células dafiadas y necrosadas. Los
‘mecanismos que evolucionaron en primer lugar en los
invertebrados y persisten en los vertebrados superiores estén
siempre presentes y funcionales en el organismo, dispuestos
‘ reconocer y eliminar los microbios y las células muertas,
Por tanto, este tipo de defensa del anfitri6n se denomina
inmunidad innata, también conocida como inmunidad
natural o nativa. Las eélulas y las moléculas responsables
de la inmunidad innata componen el sistema inmunitario
innato.
La inmunidad innata es la primera linea de defensa
del anfitrién contra las infecciones. Bloquea la invasién
© 2620. Elsevier Espa, SU, Reservados todos los derechos
microbiana por medio de las barreras epiteliales, destruye
muchos microbios que entran en el cuerpo y puede controlar
‘incluso erradicar las infecciones. La respuesta inmunitaria
jinnata es capaz de combatir los microbios inmediatamente
después de la infeccién; por el contrario, para defenderse
contra un microbio con el que no se ha encontrado antes, la
respuesta inmunitaria adaptativa necesita ser estimulada por
1 antigeno para sufrir los pasos de proliferacién y diferen-
ciacién celular y, por tanto, es tardia. La inmunidad innata
‘proporciona una proteccién esencial frente a las infecciones
durante este retraso. La respuesta inmunitaria innata tam-
ign instruye al sistema inmunitario adaptativo a responder
a diferentes microbios en las formas en que resulte efectivo
para combatirlos. La participacién de la inmunidad innata
23 I corios tnmunidos inna
,
¢s también un actor clave en la eliminacién de los tejidos
muertos y en el inicio de la reparacién tras el dasio tisular.
‘Antes de que consideremos la inmunidad adaptativa, el
principal tema de este libro, expondremos en este capitulo
las reacciones de defensa tempranas de la inmunidad innata.
La exposicién se centrard en las siguientes tres cuestiones:
1, ¢Cémo reconoce el sistema inmunitario innato los mi-
crobios y las células dafiadas?
2. 3Cémo actian los diferentes componentes de la inmu-
nnidad innata para combatir diferentes tipos de micro-
bios?
3. ,Cémo estimulan las reacciones inmunitarias innatas a
las respuestas inmunitarias adaptativas?
CARACTERISTICAS GENERALES
Y ESPECIFICIDAD DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS INNATAS
El sistema inmunitario innato realiza sus funciones defen-
sivas con un grupo pequefio de reacciones, que son més
limitadas que las respuestas variadas y especializadas de la
inmunidad adaptativa. La especificidad de la inmunidad
innata es también diferente en varios aspectos de la especi-
ficidad de los linfocitos, os sistemas de reconocimiento de
Ja inmunidad adaptativa (fig. 2.1).
Los dos tipos principales de reacciones del sistema
inmunitario innato son la inflamacién y la defensa antivi-
rica. La inflamacién consiste en la acumulacién y activacién
de leucocitos y proteinas plasmiticas en los lugares de infec-
cién olesi6n tisular. Estas células y protefnas actéian conjun-
tamente para matar, sobre todo, los microbios extracelulares
y climinar los tejidos dariados. La defensa inmunitaria innata
‘contra los virus intracelulares, incluso sin inflamacién, esta
mediada sobre todo por los linfocitos citoliticos naturales
(NK, del inglés natural killer), que matan las células infec-
tadas por virus, y por citocinas lamadas interferones (IFN)
del tipo I, que bloquean la replicacién virica dentro de las
‘células del anfitrién,
El sistema inmunitario innato suele responder de Ia
misma forma a encuentros repetidos con un microbio,
‘mientras que el sistema inmunitario adaptativo monta,
‘respuestas mis fuertes, més répidas y, por ello, ms efica-
‘ces con cada encuentro sucesivo con un microbio. En otras
palabras, en su mayor parte, el sistema inmunitario innato
zo recuerda encuentros previos con los microbios y vuelve
«asu estado basal después de cada uno de ellos, mientras que
Ja memoria es una caracteristica cardinal de la respuesta,
del sistema inmunitario adaptativo, Hay pruebas recientes,
‘de que algunas células de la inmunidad innata (como los
‘macr6fagos y los linfocitos citoliticos naturales) quedan
alteradas tras su encuentro con los microbios, de mu
responden mejor tras encuentros repetidos. Pers a.
claro si este proceso mejora la proteccién frente a
El sistema inmunitario innato reconoce estraca,
«que comparten varias clases de microbios y que no ena
Presentes en las células normales del anfitrién. 12.
y las moléculas de la inmunidad innata reconoces
Ponden a un nimero limitado de estructuras micros
muchas menos que el niimero casi ilimitado de ans
microbianos y no microbianos que reconoce es.
inmunitario adaptativo. Cada componente dela inmunias
innata puede reconocer muchas bacterias, virus u hongna
Por ejemplo, los fagocitos expresan receptores para la en:
toxina bacteriana, también lamada lipopolisacérido (LPs, »
‘otros receptores para peptidoglucanos, presentes amibos ex
las membranas externas de las paredes celulares de macias
especies de bacterias, pero que no producen las células de
os mamiferos. Otros receptores de los fagocitos recanaces
Jas manosas terminales, que son tipicas de las glucoprotenas
bacterianas y micéticas, pero no de las delos mamiferos Los
receptores en las células de los mamiferos reconocen ¥ res
ponden al écido ribonucleico bicatenario (ARNbc), que
producen durante a replicacién de muchos virus pero noe
las eélulas de los mamiferos, ya los oligonuclestidesricase
CG no metilados (CpG), que con frecuencia estin presents
en el dcido desoxirribonucleico (ADN) microbiano, pero que
no son abundantes en el de los mamiferos. Las moléculss
microbianas que estimulan la inmunidad innata a menaio
se denominan patrones moleculares asociados a microo™
ganismos patégenos (PAMP, del inglés pathogen-associated
molecular patterns), para indicar que estin presentes
microorganismos infecciosos (microorganismos patogens)
que los comparten microbios del mismo tipo (es dest.
Patrones moleculares). Los receptores de la inmuanidad ia
ta que reconocen estas estructuras compartidas se llama?
Feceptores de reconocimiento del patrdn.
Los receptores dela inmunidad innata son especies
frente a estructuras de los microbios que a menudo s*
esenciales para su supervivencia ¢ infecciosidad. E
caracteristica de la inmunidad innata la convierte &*
‘mecanismo de defensa muy eficaz, porque un microbiow®
puede evadirse de la inmmunidad innata simplemente
do 0 dejando de expresar las dianas del reconocimient®
sistema inmunitario, Los microbios que no express” 2
funcionales de estas estructuras pierden su capacidal
infectar y colonizar el anfitriin, Por el contratiosl08 8,
bios se evaden con frecuencia de la inimanidad aaa
al mutar los antigenos que recanocen los linfoct0s PP"
‘estos antigenos no suclen ser necesarios para I vi S™*
microbios.
item cariruto 2 hmnidedinnets
(Caracteristica | Inmunidad innata
Frente a estructuras compartidas
clases de microbios (patrones moleculares
Asociados a microarganismos patégenos)
Especificidad
PAMP
Diferentes 3
micros | *
Rocoptores
do tipo fol
Idénticos
ia
| Numero de moléculas| Unos 1.000 patrones moleculares
microbianas | (estimados)
| reconocidas
Couificados en linea germinal; diversidad
Revepiores | imitada (receptores de reconocimianto.
| del patron)
Receptor
Receptor Receptor
moma Mama bare, been
Eecgetet y metoni| "arosa
Némero y tipos ‘< 100 tipos diferentes de receptores
de receptores ‘invari
fbUGi 'No clonales: receptores idénticos en todas
Bueboaen |e casera
‘Coditicados en linea germinal, en todas
Genes que codifican epee
Discriminacién entre | Si; las células sanas del anfitrion no son
>ropi - Teconocidas o pueden expresar moléculas
lopropioyloajeno | oie even las reacciones inmuntarias
innatas
__JInmunidad adaptativa
)
Frente a detalle estructural
de moléculas microbianas
(antigonos); puede reconocer
antigenos no microbianos
‘Antigenos
Diferontes
microbios
at
espectticos
trente a antigenos diferentes
| > 107 antigenos |
Codificados por genes producidos
| por la recombinacion somatica
de segmentos génicos; mayor
diversidad, |
ie Hat
we at
Solo dos tipos de receptores
(Igy TCR), con millones
de variaciones cada uno
‘Clonal: clones de lnfocitos con
diferentes especificidades
expresan diferentes receptores
Sf; basado en la eliminacién
© inactivacién de linfocitos
autorreactivos; ‘ser imperfecta,
aipotlica
inidad)
Fig. 2.1 Especificidad y receptores de la inmunidad innata y de
sdaptativa, Esta tabla resume las
importantes caracteristicas de la especificidad y los receptores de las inmunidades innata y adaptative, con
algunos ejemplos ilustrados. /g, inmunoglobulina (anticuerpo); TCR, receptor del linfocitoT
3
5
& El sistema inmunitario innato también reconoce
‘moléculas que liberan las células dafiadas o necrosadas.
‘Tales moléculas se llaman patrones moleculares asocia-
= dos a la lesion (DAMP, del inglés damaged-associated
j ‘molecular patterns). Son ejemplos de ellas la proteina box 1
del grupo de alta movilidad (HMGB1), una proteina de
Ia histona que se libera de las células con nicleos dana-
dos, yel ATP extracelular, que se libera de las mitocondrias
dafiadas, Las consiguientes respuestas alos DAMP sirven
para eliminar las células datiadas e iniciar los procesos de
reparacidn tisular, De este modo, se producen respuestas
innatas incluso después de una lesion estéril, como un
infarto, la muerte de un tejido debida a la pérdida de su
aporte sanguineo. | capiru.o2 Inmunidadinnata
Los receptores del sistema inmunitario innato estén
codificados por genes heredados que son idénticos en todas
las células. Estos receptors de reconocimiento del patrin del
sistema inmunitario innato se disribuyen de una forma que
no es clonal es deci, que se expresan los mismos receptors
en todas as céulas de un tipo particular, como los macrofagos.
Por lo tanto, muchas edulas de la inmunidad innata pueden
reconocer y responder al mismo microbio, Esto contrasta
con los receptores para el antigeno del sistema inmunitario
adaptative, que estan codificados por genes formados por un
reordenamiento de segmentos génicos durante el desarrollo
dellinfocto lo queda agar a muchos lones de linfocitos Ty
B cada uno expresando un receptor tinco, Se calcula que hay
‘unos 100 tipos de receptores de la inmunidad innata capaces
de reconocer unos 1.000 PAMP y DAMP En llamativo con-
traste, solo hay dos tipos de receptores especificosenelsistema
‘nmunitario adaptativo (inmunoglobulina [ig] yreceptores del
Iinfocto T [TCR del inglés T cel receptors) pero, debido a su
diversidad, pueden reconocer millones de antigenos diferentes.
El sistema inmunitario innato no reacciona contra las
‘élulas sanas. Varias caractristicas del sistema inmunitario
innato son responsables de su incapacidad de reaccionar
conira las propias moléculasy célula del sujeto. Primera los
receptores dela inmunidad innata han evolucionado para ser
especificos frente a estructuras microbianas(y productos de
Jas células datiadas), pero no frente a sustancas de las culas
sanas. Segunda, algunos receptores de reconocimiento del
patrén pueden reconocersustancias, como los écidos nucle
cos, queestin pesentes en célulasnormales, pero estos recep-
tores estin localizados en! celulares (como
Jos endosomas v. més adelante), de donde estén excluidoslos
‘componentesdelas cul sanas. Tercera ls cétulas de mami-
fero normales expresan moléclasreguladoras que impiden
las reacciones inmunitariasinnatas. El sistema inmunitario
‘adaptativ también dscrimina entre lo propio y lo extrafo;
tenel sistema inmunitario adapiativo se producen linfocitos
‘apaces de reconocer antigens propio, pero mueren o son
inactivados al encontrarse con antigenos propos.
‘La respuesta inmunitaria innata puede considerarse
‘como una serie de reacciones que proporcionan defensa en
“todas las fases de las infecciones microbianas:
1 En los sitios de entrada de los microbios: la mayoria de
las infecciones microbianas se adquieren através dela
barrera epitelial de la piel y de los sistemas digestivo,
respiratorio y urinario. Los primeros mecanismos de
| defensa activos en estos lugares son los epitelios que
| __ proporcionan barrerasfisicas,y las moléculasantimi-
$linfocticas.
(cha Fait ens tees recharge
‘+ Enla sangre: las proteinas plasméticas, incluidac
teinas del sistema del complemento, reaccionan, ‘
los microbios y promueven sudestruccién.
ee ree oe...
Bee eeeeetacdinec ys cece
Facet eet moet
Jas células dafadas y otras sustancias extafas,ycém,
desencadenan las respuestas inmunitarias innatas
RECEPTORES CELULARES PARA LOS
MICROBIOS Y LAS CELULAS DANADAS
Los receptores de reconocimiento del patrin usados pr
1 sistema inmunitario innato para detectar microbosy
células dafadas se expresan en los fagocitos, ls cals,
dendriticas y muchos otros tipos celulares, y localiza
endiferentes compartimentos celulares donde se ences.
tran los microbios o sus productos. Estos receptores et
presentes en la superficie celular, donde detectan microbis
cextracelulares; en las vesiculas (endosomas) en ls que se
{ngieren productos microbianos; y en elcitosol, onde
actian como sensores de ls microbios citoplismicos yl
productos del dato celular (ig. 2.2). Estos receptors pa
Jos PAMP.y DAMP pertenecen a varias familias de proteins
Receptores del tipo foll
Los receptores del tipo toll (TLR, del ingles tlie rep
fora) son homélogos a una proteina de Drosopia mast
Toll, que se descubrié por su papel en el desarrollo de
rosea y que después resulté ser esencial para que dct
insect estuviera protegido contra las infecciones mis
cas. En los vertebrados hay 10 TLR diferentes espesifico
frente a diversos componentes de los microbics (29)
‘TLR2 reconoce varios glucolipidos y pepidoglucano
hacen las bacterias grampositivasy algunos pari
TLR es especifco frente al ARN bicatenaro y TLR? *
son especificos frente al ARN monocatenario; TLR+ ®
espectico frente al LPS bacteriano (endotoxin), rods
porlas bactriasgramnegativas; TLRS es specific fe,
‘una protina flagelar bacteriana lamada lageina.y TU
econoce el CpG sin metilar del ADN, que abundst ©
‘genomas microbianos. Los TLR espectficos frente 37°"
teinas lipidos y polisacéridos microbianos (muchos
tales etinprsetes en as paredescellares oe)
‘se localizan en las superficies celulares, donde er
‘estos productos de los microbios extracelulares. Los Ne
{que reconocen icidos nucleicos estan en los ends
donde los microbios son ingeridos y digeridos.y588
nuceicosiberados. Lipido de la pared
celular bacteriana
Receptor de tipo
NOD(NLA) @
eoame SS Lipide de
pared celular
bacteriana;
productos
Receptor de tipo Ge células
danadas
RIG (RLR)
OS soy vice
Sensor citosdlico
de ADN (CDS)
BR microbiano
CAPITULO 2 Inmunidad innata (ees
Extracelular
Polisacarido
‘microbiano
Receptor de
lectina tipo C
Acidos nucleicos
de microbios
Fig.22 Localizaciones celulares de los receptores del sistema inmunitario innato. Algunos receptores, como ciertos
receptores deltipo fol TLR}y lectinas, se localzan en las superfioes Celulares; otrosTLA estén en los endosomes. Algunos
receptores para écidos nucleicos vircos, péptidos bactennos y productos de les célules dariadas se encuentran en el
‘aitoplasme. NOD y RIG son los miembros fundadores de ferilas de receptores citosdicos con una estructura homdloga
‘especificos frente a productos bacterianos y vicos, respectivamente. (Sus nombres completos son hstércos y no eflejan
‘sus funciones.) Hay cinco familas importantes de receptores celulzres en la inmunicad innata:TLA, receptores lectina
el tpo C (CLR), NLR (receptores del too NOD), ALA (receptores del ipo RIG) y CDS (sensores citosdlicos de ADN). Los.
receptores pax formilpsptido (no mostrados) partcipan en lz migraciOn de los leucocitos en respuesta a las bacterias.
Las sefiales generadas por los TLR activan factores de
transcripcin que estimulan la expresin de citocinas y
‘tras proteinas implicadas en la respuesta inflamatoria yen
las funciones antimicrobianas de los fagocitos activados y
de otras células (fig, 2.4), Entre los factores de transcripcién
més importantes activados por las sefales de los TLR estén
g_ 10s miembros de la familia del factor nuclear KB (NF-KB), que
3 promueven la expresién de varias citocinas y moléculas de
§ adherencia endotelial que desempefian funciones importantes
£ en la inflamacién, y los factores reguladores del interferén
IRE, del inglés interferon regulatory factors), que estimulan la
§ produccién de las citocinas antiviricas, los IFN del tipo 1.
Las enfermedades autos6micas recesivas inusuales carac-
§ terizadas por infecciones recurrentes se deben a mutaciones
que afectan a Jos TLR o a sus moléculas transmisoras de
sehales, lo que subraya la importancia de estas vias en la
z defensa del anfitrién contra los microbios. Por ejemplo,
i Jos sujetos con mutaciones que afectan a TLR-3 son pro-
lives a las infecciones por el virus del herpes simple, sobre
© todo encefalitis, ylas mutaciones en MyD88, la proteina
adaptadora situada a continuacién de varios TLR, hace a los
sujetos proclives a las neumonias bacterianas.
Receptores del tipo NOD
Los receptores del tipo NOD (NLR, del inglés NOD-like
receptors) son una gran familia de receptores innatos que
detectan DAMP y PAMP en el citosol de las células e ini-
‘cian sefiales que promueven la inflamacién. Todos los NLR
contienen un dominio de oligomerizacién de nuclestidos
(NOD, del inglés nucleotide oligomerization domain, lamado
‘asi por la actividad que se le asocié en un principio), pero
diferentes NLR tienen diferentes dominios N terminales.
Dos NLR importantes, NOD-1 yNOD-2, tienen dominios N
terminales relacionados con la caspasa (CARD, del inglés
‘caspase related domains) y se expresan en varios tipos de
ccélulas como las células epiteliales de la barrera mucosa y los
fagocitos. NOD-1 y NOD-2 reconocen péptidos derivados de
peptidoglucanos dela pared celular bacteriana y, en respuesta,
generan seftales que activan al factor de transcripcién NF-KB,
_que promueve la expresin de genes que codifican protei- CAPITULO 2 Inmunidad innata_
Lipopéptidos Peptido- Lipopéptidos LPS —Flagelina
bacterianos —glucano bacterianos bacteriana
bacteriano
TLR-1:TLA-2 TLR-2 TUR27LA-6 = TLA-4 TLRS
Membrana
plasmatica
nas inflamatorias. NOD2 se expresa en gran cantidad en las
‘células de Paneth intestinales en el intestino delgado, donde
‘stimula la expresién de sustancias antimicrobianas llamadas
defensinas en respuesta alos microorganisms patige
Algunos polimorfismos del gen NOD2 se asocian a la enfer-
‘medad inflamatoria intestinal, quizés porque estas
‘tengan una funcién reducida y permitan alos microbios dela
‘uz atravesar la pared intestinal y desencadenar la inflamacién, Unidn del TLR
‘a moléculas.
bacterianas
o viricas, = Repeticiones
fF ticas en leucina
pega OPTS Pegg ose!
pallies
Fargas
para ree Wty ery enTia)
Reclutamiento
de proteinas
_adaptadoras
heivacncs GQ SD
HecoISe Co Factores requladores
del interferon (IRF)
‘Aumento de de
loos, releelas do
iadherencia, coestimuladores|
interferon de
tipo | (IFN a/B)
-Inflamacién aguda
-Estimulacion de
inmunidad adaptativa
Fig.2.4 Funciones de transmisién de seviales de los receptores
del tipo toll. Los TLR activan mecanismos productores de sefiales
similares donde participan proteinas adaptadores y que conducen
2 le activacién de factores de transcripcion. Estos factores de
transeripoién estimulan la produccin de proteinas que median la
inflamacién y la defensa antivirica. NFxB, factor nuclear xB.
inflamasomas estan compuestos de oligmeros de un sensor,
1a caspasa 1 y un adaptador que los une. Existen muchos tipos
diferentes de inflamasomas, la mayoria de los cuales utilizan 1 de
10 proteinas diferentes dela familia de los NLR como sensores.
Estos sensoresreconocen directamente los productos microbia-
‘nos en el citosol o detectan cambios en la cantidad de moléculas
‘endégenas o iones en el citosol que indican indirectamente la pre-
sencia de una infeccién o un dao celular Algunosinflamasomas
uilizansensores que no pertenecen ala familia de os NLR, como
Jos sensores de ADN de a familia AIM y una proteina lamada
(© Hlhevier: Fotocopiar sin autorizacién es un dlito,
adaptadora y una forma inactiva (pro) de la enzima caspasa 1
para formar el inflamasoma, lo que
forma activa dela caspasa I (fi
la forma precursora dela citocina IL-1 p
IL-1 con actividad biologica. Como se exp.
Ia IL-1 induce la inflamacién aguda y causa fiebre
‘Uno delosinflamasomas mejor caracterizados wt
pirina 3) como sensor. Elinflamasoma NLRP3 se express en las
‘células inmunitarias innatas, incluidos los macrofagos y neu-
trdfilos, asi como en los queratinocitos de la piel y otras cétulas.
‘Una amplia variedad de estimulos inducen la formacién del infla-
‘masoma NLRP3, como sustancias cristalinas como el acido unico
(un subproducto de la descomposicién del ADN, lo que indica un
dafio muiclear) ylos cristales de colesterol, el trifosfato de adenosina
(ATP) extracelular (un indicador del dao mitocondrial) que se
unea los purinoceptores de la superficie dela célula, la reduccion.
de la concentracién intracelular de iones potasio (K*) (lo que
indica que se ha producido un daio alas membranas plasmaticas)
rylas especies reactivas del axigeno. Por lo tanto, el inflamasoma
reaccionaallasesiones que aféctan a varios componentes celular.
‘Nose entiende laramente cémo el NLRP3 reconoce estos diver-
508 tipos de estrés o dafio celular. La activacién del inflamasoma
est estrechamente controlada por modificaciones posteioresala
traduecién comoa ubicuitinacién ya fosforilacién, que bloquean,
el ensamblaje o la activacién del inflamasoma, y algunos micro-
ARN, que inhiben el ARN mensajero del NLRP3.
La activacién del inflamasoma también causa una forma
inflamatoria de muerte celular programada de los macr6fagos
ylas DC, llamada piroptosis, caracterizada por la tumefaccién
elas células la pérdida de la integridad de la membrana plas-
mitica y la iberaciGn de citocinas inflamatorias. La caspasa 1
activada escinde una proteina llamada gasdermina D. El frag-
mento N terminal de la gasdermina D se oligomeriza y forma
‘uncanal en la membrana plasmatica que inicialmente permite
Tasalida dea IL-1 madura yfinalmente permite la entrada de
jones, seguida de la tumefaccién celular yla piroptosis.
El inflamasoma es importante no solo para la defensa del
anfitrién, sino también por su participaci6n en varias enferme-
dades, Las mutaciones con ganancia de funcién en NLRP3, y
con menor frecuencia las mutaciones con pérdida de funcién
‘en laregulaci6n de la activacién del inflamasoma, son la causa
de enfermedades infrecuentes, pero graves, los denomina-
dos sindromes autoinflamatorios, caracterizados por una
inflamacién descontrolada y espontiinea. Los antagonistas de
Ja IL-1 son tratamientos eficaces de estas enfermedades. La
‘enfermedad articular frecuente gota se debe al depésito de
abundantes en el higado humano, donde suponen el20-40%
de todos los linfocitos T de ese érgano. Muchos linfo
tos MAIT son especificos frente a metabolitosbactesa=
dela vitamina By probablemente contribuyen la de
innata frente a las bacterias intestinales que atravie3"
‘mucosa y entran en la circulacién portal. j
i
+ Los linfocitos B-1 son una poblacién de linfocitos B y se
localizan, sobre todo, en la cavidad peritoneal y los tejidos
‘mucosos, donde producen anticuerpos en respuesta a los
‘microbios y a las toxinas microbianas que atraviesan las
paredes del intestino, La mayoria de los anticuerpos IgM
circulantes que se encuentran en Ja sangre de los sujetos
normales, incluso sin inmunizaciones especificas, se llaman,
anticuerpos naturales. Son los productos de los linfoci-
tos B-1, y muchos de estos anticuerpos son especificos
frentea ghicidos presentes en las paredes celularesde muchas
bacterias y delos antigenos del grupo sanguineo ABO que
se encuentran en loseritrocitos (expuesto en el capitulo 10).
‘+ Otro tipo de linfacito B, los linfocitos B de la zona
marginal, est presente en los bordes de los foliculos
linféticos en el bazo y otros érganos, y también participa
en las respuestas répidas de anticuerpos a los microbios
ricos en polisacéridos transportados por la sangre.
Las células NK-T, los linfocitos MAIT, los linfocitos T 6,
los linfocitos B-1 y los linfocitos B de la zona marginal
responden a infecciones de formas que son caracteristicas
de la inmunidad adaptativa (p. ¢., sectecién de citocinas
© produccién de anticuerpos), pero tienen las caracteris-
ticas de la inmunidad innata (respuestas ripidas, diversidad
limitada del reconocimiento del antigeno).
Sistema del complemento
Elsistema del complemento es un grupo de proteinas circu-
lantes y de membrana importantes en la defensa contra los
‘microbios, Muchas proteinas del complemento son enzimas
proteoliticas, y la activacién del complemento implica la
activacion secuencial de estas enzimas. La cascada del com-
plemento puede iniciarse por una de tres vias (fg. 214).
+ La via alternativa se desencadena cuando algunas pro-
teinas del complemento son activadas en las superficies
microbianas y no pueden ser controladas, porque no hay
proteinas reguladoras del complemento en los microbios
(pero sien las células del anfitrién). La via alternativa es
‘un componente de la inmunidad innata.
‘+ Lavia clésica se desencadena més a menudo después de
que los anticuerpos se unan a los microbios 0 a otros anti-
‘genos, por lo que es un componente de la rama humoral
de la inmunidad adaptativa.
+ Lavia de la lectina se activa cuando una proteina plas-
‘matica ligadora de ghicidos la lectina ligadora de manosa
(MBL, del inglés mannose-binding lectin), se une a sus
ligandos glucidicos situados en los microbios. Esta lectina
activa proteinas de la via clisica, pero, debido a que la
inicia un producto microbiano sin anticuerpos, ¢s un
‘componente de la inmunidad innata,
Las proteinas del complemento activadas actiian como
‘nzimas proteoliticas que escinden otras proteinas del comple-
CAPITULO 2 Inmunidad innata eae.
‘mento, Tal cascada enzimética puede amplifcarse ripidamen-
te porque cada paso proteolitico genera muchos productos
{que son en si mismos enzimas dela cascada. El componente
central de las tres vias del complemento es una proteina plas-
matica llamada C3, que escinden enzimas generadas en los
primeros pasos. El principal fragmento proteolitico del C3,
llamado C3b, se une con enlaces covalentes alos microbios y
es capaz de activar las siguientes proteinas del complemento
en la superficie del microbio, Las tres vias de activacidn del
complemento difieren en su inicio, pero comparten los mis-
‘mos pasos finales y realizan las mismas funciones efectoras
El sistema del complemento realiza tres funciones en la
defensa del antitrién:
+ Opsonizacién y fagocitosis. El C3b cubre a los micro-
bios y promueve su unién a los fagocitos, en virtud de
receptores para el G3b expresados en los fagocitos. De
este modo, los microbios que estan cubiertos por las
proteinas del complemento son ingeridos y destruidos
répidamente por los fagocitos. Este proceso de cubierta
de un microbio con moléculas reconocidas por recepto-
res en los fagocitos se llama opsonizacién.
+ Inflamacién. Algunos fragmentos proteoliticos de las
proteinas del complemento, especialmente C5a y C3a,
son quimiotacticos para los leucocitos (sobre todo, los
neutrofilos y los monocitos), y también son activadores
de las células endoteliales y de los mastocitos. De este
modo, promueven el movimiento de los leucocitos y de
las proteinas plasmiticas hacia los tejidos (inflamacién)
en la zona de activacién del complemento.
+ Lisis celular. La activacién del complemento culmina en
la formacién de un complejo proteinico polimérico que
se nserta en la membrana del microbio, con lo que altera
Ja permeabilidad de la barrera y causa una lis osmética.
En el capitulo 8, en el que se analizan los mecanismos
efectores de la inmunidad humoral, se ofrece una expo-
sicién més detallada de la activacién y las funciones del
complemento.
Otras proteinas plasmaticas
de la inmunidad innata
Enla defensa contra las infecciones, ademds de las proteinas
del complemento, participan otras proteinas circulantes. El
‘MBL plasmatico reconoce los ghicidos micrabianos y puede
‘cubrir los microbios para que se produzca la fagocitosis 0,
ppara activar la cascada del complemento por la via de la
lectina, como se expuso anteriormente. EL MBL pertenece
a una familia de proteinas que se denominan colectinas,
porque tienen una estructura similar al coligeno y contie-
‘nen un dominio ligador de glicidos (lectina). Las proteinas
surfactantes del pulmén también pertenecen a la familia de
Jas colectinas y protegen las vias respiratorias de la infeccién, Funciones
efectoras
Via Via -Viade
alternativa clésica _lectina
—_——| Anticuerpo
Inicio de la 7° Lectina
activacion del figadora
Microbio, de manosa|
complemento Laproteina C reactiva (CRP, del inglés c-reactive protein) es
tuna pentraxina (molécula de cinco cabezas) que se une ala
fosforilcolina en los microbios y produce su opsonizacién
para que sean fagocitados por los macr6fagos, que expresan
tun receptor para la CRP. La CRP también puede activar
proteinas de la via clésica del complemento.
‘Las concentraciones circulantes de muchas de estas
proteinas plasméticas aumentan con rapidez después de la
infeccién. Esta respuesta protectora se conoce como res-
puesta de fase aguda a la infecci6n.
inas de la inmunidad innat
[Link] microbios, las oélulas dendriticas,los macré-
fagos, los mastocitos y otras células secretan citocinas que
median muchas delas reacciones celulares de la inmunidad
innata (fg, 2.15). Como se sefialé anteriormente, ls citocinas
son proteinas solubles que median las reacciones inmunitarias
¢ inflamatorias y son responsables de las comunicaciones
entre los leucocitos, y entre estos y otras células. La mayo-
ria de las citocinas de las que se ha definido su estructura,
‘molecular se aman interleucinas con un nimero, por ejem-
plo la interleucina 1, pero varias tienen otros nombres, por
«ejemplo el factor de necrosis tumoral, por razones histéricas
relacionadas con cOmo se descubrieron. En la inmunided
innata, las principales fuentes de citocinas son las células
dendriticas, los macréfagos y los mastocitos que se activan
por el reconocimiento de los microbios, aunque las células
epiteliales y otros tipos celulares también pueden secretar
citocinas. El reconocimiento de componentes bacterianos de
la pared celular, como el LPS y el peptidoglucano por los TLR
yel reconocimiento de los écidos nucleicos microbianos por
los TLR, los RLR y los CDS son estimulos poderosos para la
secrecién de citocinas por las células dendriticas, los macrofagos
‘y muchas céluls tisulares, En la inmunidad adaptativa, una
fuente importante de ctocinas son los linfocitos T cooperadores
([Link]. 576).
Las citocinas son secretadas en cantidades pequefias en
respuesta a un estimulo externo y se unen a receptores de
afinidad alta situados en las células diana, La mayoria de las,
‘itocinas actian sobre las células cercanas (acciones para~
