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Hipercolesterolemia familiar
Rodrigo Alonso y Pedro Mata
Unidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. España. Fundación Hipercolesterolemia Familiar.
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno del total al menos 2 veces el valor normal1. Este aumento
metabolismo lipídico que se caracteriza por un aumento en el cLDL se asocia al desarrollo de enfermedad
en la concentración de colesterol total y colesterol unido a cardiovascular, especialmente coronaria, antes de los 55
lipoproteínas de baja densidad (cLDL), una herencia autosómica años de edad2.
dominante y un elevado riesgo de enfermedad coronaria en La HF se hereda de forma autosómica dominante
edades tempranas. Se estima que 1 de cada 400 a 500 personas y tiene una elevada penetrancia, lo que indica que
en la población general presenta la variante heterocigótica, aproximadamente la mitad de los descendientes de una
que es la forma más frecuente1. Actualmente, se puede hacer persona con HF la heredarán, afectando por igual a
un diagnóstico temprano mediante el análisis genético, lo que varones y mujeres desde el nacimiento. Además de la
permite instaurar las medidas preventivas y el tratamiento variante heterocigota, hay otra forma bastante menos
adecuado para prevenir la morbimortalidad asociadas a la frecuente (se estima en un caso por millón de habitantes),
enfermedad cardiovascular prematura. pero más grave, que es la HF homocigota, en que ambos
alelos responsables de codificar el rLDL tienen la misma
Características genéticas mutación. En estos casos, la cifra de colesterol en sangre
supera los 600 mg/dl y la enfermedad cardiovascular
y moleculares de la puede presentarse en las primeras décadas de la vida.
hipercolesterolemia familiar Se calcula que en la población caucasiana pueden haber
más de mil mutaciones diferentes responsables de HF
(http.//[Link]/fh; http.//[Link].
La HF se produce por mutaciones en el gen que codifica fr). En la mayoría de los países donde las poblaciones
el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (rLDL) son genéticamente muy heterogéneas, como es el
que se localiza en el cromosoma 19 (19p13.1-13.3), lo caso de España, hay una gran cantidad de mutaciones
que produce una reducción importante en el número responsables de la HF. Así, en el registro español de HF
de receptores funcionalmente activos en el hígado, se han descrito hasta la fecha más de 250 mutaciones
con la consiguiente elevación del cLDL y colesterol puntuales diferentes. La mutación más frecuente no
supera el 6% de la serie total, lo que indica la gran
heterogeneidad de la población española3.
Puntos clave
Diagnóstico clínico de la
hipercolesterolemia familiar
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno
hereditario frecuente que causa un defecto en El diagnóstico de HF se sospecha en una persona que
la eliminación de las lipoproteínas de baja densidad tiene concentraciones elevadas de colesterol total y cLDL,
circulantes y que se manifiesta desde el nacimiento. generalmente > 300 y 250 mg/dl, respectivamente, y
con agregación familiar, especialmente si hay niños o
El diagnóstico precoz de HF es muy importante para
reducir la enfermedad cardiovascular prematura. adolescentes con hipercolesterolemia (fig. 1).
El depósito de colesterol en los tendones o xantomas
La HF cumple los criterios de la Organización (aquíleos y extensores de la mano) y en la córnea (arco
Mundial de la Salud para el cribado genético familiar corneal) son característicos de esta enfermedad. Los
a partir del diagnóstico genético del caso índice.
xantomas en etapas iniciales no son visibles, por eso es
Con los fármacos actualmente disponibles (estatinas importante palpar los tendones y determinar si hay o no
y ezetimiba) y un control adecuado de los otros irregularidades y asimetría. También se puede hacer el
factores de riesgo cardiovascular, se puede prevenir diagnóstico de los xantomas mediante ecografía. Si bien
o disminuir significativamente el desarrollo de la los xantomas son específicos de HF, son poco sensibles
enfermedad cardiovascular.
debido a que son poco frecuentes. Se ha demostrado
que la frecuencia de xantomas diagnosticados
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Muerte +80 años 71 años
súbita
69 años
67 años 64 años
Angina
Muerte IAM 64 años 37 años
Bypass AoCo 37 años
56 años
35 años 32 años 34 años 10 años
Probando
6 años
Mujer/Varón afectado de HF Mujer/Varón no afectado de HF
Figura 1. Árbol familiar en hipercolesterolemia familiar (HF). AoCo: aortocoronario; IAM: infarto agudo de miocardio.
ecográficamente en pacientes con diagnóstico genético En el registro español de HF3, la frecuencia de
de HF es del 29%4. Respecto al arco corneal, tiene valor cardiopatía isquémica fue del 14% en las mujeres y
como signo de HF cuando aparece antes de los 45 años del 30% en los varones. La edad media de aparición
de edad y es un arco completo. de los primeros síntomas ocurre al menos 9 años
antes en los varones que en las mujeres (42 y 50 años,
Enfermedad cardiovascular respectivamente). Además, la enfermedad es más grave
en los varones que en las mujeres, ya que predomina el
en la hipercolesterolemia infarto de miocardio como primera manifestación en
familiar. Importancia del los varones y la angina en las mujeres. En el registro
español, el 55% de los varones y el 24% de las mujeres
diagnóstico en la década de los 50 años de edad han presentado
manifestaciones de enfermedad coronaria (fig. 2).
La importancia del diagnóstico precoz de la HF radica También se observó que al menos un 14% de los sujetos
en que las personas que la presentan tienen un elevado tuvieron como primera manifestación de enfermedad
riesgo de desarrollar enfermedad coronaria en edades cardiovascular una localización extracoronaria (ictus
tempranas de la vida, tanto en varones como en mujeres. isquémico o enfermedad vascular periférica), lo que
En este sentido, si los pacientes no reciben tratamiento indica una aterosclerosis sistémica.
farmacológico, aproximadamente el 50% de los varones
y el 20% de las mujeres con HF presentará un episodio
coronario antes de los 50 años de edad5. Por tanto, la Diagnóstico genético de la
HF se asocia con una disminución en la esperanza de
vida de 20 a 30 años respecto a la población general1,6,
hipercolesterolemia familiar
siendo la principal causa de mortalidad, la enfermedad Los métodos de diagnóstico basados en el análisis
cardiovascular7. del gen del rLDL son altamente específicos, y son los
El patrón de enfermedad cardiovascular en los métodos recomendados por el programa internacional
heterocigotos es más variable que en los homocigotos. MedPed (Make Early Diagnosis-Prevent Early Deaths
La edad de comienzo de la aterosclerosis coronaria, in MEDical PEDigrees) de la Organización Mundial de
según las ecuaciones de regresión obtenidas de estudios la Salud para la HF.
angiográficos realizados en HF en Japón, es de 17 años En España se han identificado hasta la fecha más de
en los varones y a partir de los 25 en las mujeres8. 250 mutaciones funcionales distintas en el gen del
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Mujer Varón
60
50
40
30
20
10
0
< 30 30-39 40-49 50-59 > 60
Figura 2. Frecuencia de la enfermedad cardiovascular en la hipercolesterolemia familiar (p < 0,001 para cada intervalo de edad).
Fuente: Alonso R et al. Med Clin (Barc). 2002;118:487. Datos del registro español de hipercolesterolemia familiar.
rLDL que se asocian al desarrollo de HF. Desde el año Tabla 1. Recomendaciones para el tratamiento de la
2005, se encuentra disponible en nuestro país la primera hipercolesterolemia familiar
plataforma diagnóstica (Lipochip®) para el diagnóstico
genético de la HF, que permite la detección de un gran
número de mutaciones en un plazo de tiempo muy Seguir la dieta, controlar el peso, realizar actividad física y
corto9. no fumar
Además de confirmar la presencia del trastorno genético, Añadir a una dieta saludable esteroles o estanoles vegetales.
el conocimiento de la mutación casual puede ayudar en la Se pueden dar a partir de los 6 años de edad
toma de decisiones terapéuticas. La heterogeneidad que En las personas mayores de 18 años, comenzar el
tratamiento farmacológico en el momento del diagnóstico
presentan los pacientes con HF en cuanto a los valores
para conseguir un objetivo en cLDL < 130 mg/dl si no hay
plasmáticos de cLDL y la incidencia de enfermedad enfermedad cardiovascular previa:
coronaria se debe, en parte, al tipo de mutación causal. Por Estatinas en dosis medias-altas
otra parte, la respuesta hipolipemiante al tratamiento con Tratamiento combinado: estatinas + ezetimiba; estatinas +
estatinas que se obtiene en pacientes HF heterocigotos y resinas
en algunos homocigotos, también depende en parte del En los niños y adolescentes menores de 18 años, considerar
tipo de mutación en el gen del rLDL. tratamiento con estatinas a dosis bajas y titular si:
Niño mayor de 10 años; niña 1 año después de la
menarquia
Tratamiento de la cLDL > 190 mg/dl y otros factores de riesgo asociados:
historia familiar de ECV prematura en uno de los padres;
hipercolesterolemia familiar HDL bajo (< 40 mg/dl), tabaquismo, hipertensión arterial,
diabetes mellitus
Alternativa al tratamiento con estatinas: ezetimiba (10
Aunque la mayoría de los pacientes con HF requiere mg/día), resinas
tratamiento farmacológico para alcanzar los objetivos Control a las 6-8 semanas de iniciar o modificar el
en cLDL, la realización de una dieta adecuada junto tratamiento farmacológico para valorar tolerancia, respuesta
hipolipemiante, transaminasas y CPK. Si la tolerancia es
con otros hábitos de vida saludable, y el control buena y no hay alteraciones analíticas y hay una buena
de otros factores de riesgo como el tabaquismo, es respuesta en reducción del cLDL, realizar controles periódicos
fundamental para prevenir el desarrollo de la enfermedad cada 6 meses.
cardiovascular.
De acuerdo con las últimas recomendaciones europeas, cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; ECV: enfermedad
estos pacientes se deben considerar como de alto riesgo cardiovascular; HDL: lipoproteínas de alta densidad.
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cardiovascular, por lo que en la mayoría de los casos sin
enfermedad cardiovascular previa, el objetivo en cLDL
Bibliografía
es que sea < 130 mg/dl. Para esto, el grupo farmacológico
de elección son las estatinas en dosis medias-altas,
especialmente las más eficaces, como simvastatina y
atorvastatina. Cuando no se alcanza el objetivo, se
puede asociar ezetimiba (un inhibidor de la absorción
intestinal del colesterol) que puede lograr reducciones
• Importante •• Muy importante
adicionales de alrededor de un 20%10. Se deben controlar n Ensayo clínico controlado
periódicamente los valores de las transaminasas y CPK
1. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. En: Scriv-
de los pacientes (tabla 1). Una vez conseguido el objetivo, er CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular basis
estos pacientes necesitan un control cada 6 meses. of inherited disease. Vol. II. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 2863-913.
En la población infantil, el tratamiento farmacológico 2. • Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL. Molecular genetics of the LDL re-
ceptor gene in familial hypercholesterolemia. Hum Mutat. 1992;1:445-66.
con estatinas puede comenzarse a partir de los 10 años en 3. • Alonso R, Mata N, Castillo S, Fuentes F, Saenz P, Muñiz O, et al. Cardio-
vascular disease in familial hypercholesterolaemia: Influence of low-density
los varones y 1 año después de la menarquia en las niñas, lipoprotein receptor mutation type and classic risk factors. Atherosclerosis.
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alternativa a las estatinas, se pueden administrar resinas a 2001;157:514-8.
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6. •• Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register
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