SESION 01 FARMACOLOGIA DEL SISTEMA INMUNE

Respuesta Inmunitaria
Inmunosupresores
Síntesis de Purinas
Síntesis de Pirimidinas

© Jorge Plasencia Alvarez

 RESPUESTA INMUNITARIA

Definición Tipos
es

Forma como el cuerpo

reconoce y se defiende
de sustancias extrañas
(Antígenos=Ag)

pueden ser

Microorganismos Fisiológicas
Con
Proteínas Consecuencias
Polisacáridos Patológicas
 RESPUESTA INMUNITARIA
Respuesta Inmune Normal

Compleja serie de eventos que resultan en una respuesta protectora celular y hormonal; donde intervienen varios componentes.
 RESPUESTA INMUNITARIA
Respuesta Inmune Anormal clasifican

Hipersensibilidad Autoinmunidad Inmunodeficiencia

Sistema Inmune responde Incapacidad de distinguir Sistema Inmune sufre
ante alérgenos y produce lo propio de lo extraño. anormalidades que lo hacen
anticuerpos para ✓ Artritis reumatoide. susceptible a infecciones de
neutralizarlos. ✓ Esclerosis Múltiple. duración prolongada y a la
✓ Inmediata ✓ Diabetes Mellitus I. gravedad de la enfermedad.
▪ Tipo I ✓ Miastenia Gravis. ✓ Genéticas:
▪ Tipo II ✓ Anemia hemolítica ▪ Sd. Di George.
▪ Tipo III Inmune. ▪ Agammaglobuline
✓ Retardada ✓ Lupus eritematoso mia ligada a X
▪ Tipo IV sistémico. ✓ Adquiridas:
▪ SIDA

Enfermedades autoinmunitarias se producen cuando el sistema inmunitario normal, ataca a

sus propios tejidos, confundiendo a los autoantígenos con antígenos externos.

El resultado: inflamación crónica en él o los tejidos que expresan el autoantígeno.

FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA INMUNE

Clasificación

Inmunosupresores Inmunoestimuladores

Deprimen el Estimula el sistema

sistema inmune inmune

aplicaciones

aplicaciones
Evitar rechazos o Tratamiento de
implantes enfermedades
crónicas.

Tratamiento de Tratamiento de
enfermedades cáncer.
autoinmunes
Tratamiento SIDA
INMUNOSUPRESORES - CLASES FARMACOLÓGICAS

Neutralización de citocinas y receptores Inhibición de la señalización intracelular

Inhibición de la expresión genética

Deplección selectiva de Células T

Inhibición de la estimulación conjunta

Ataque selectivo a linfocitos clonales

Inhibición de las interacciones linfocito-blanco

Supresión de células innatas y activación

del complemento
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica

1 Inhibidores de la expresión génica

Glucocorticoides

Uso común
Disminución de producción de IL1, TNF-alfa, IL3, IL4.
para
Disminución de producción de prostaglandinas y
leucotrienos.
Modular respuestas Inflamatorias
Disminución de producción de moléculas de adhesión.

Inducción de apoptosis linfocitaria.

INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
Se emplean para
2 Fármacos Citotóxicos
Pueden ser Reducir y/o eliminar las poblaciones de
linfocitos en expansión.
Eliminación de células patogénicas.
Antimetabolitos
No son selectivos, produciendo muchos
Análogos estructurales de metabolitos efectos adversos.
naturales que inhiben vías esenciales
relacionadas. Afectan a inmunidad celular y humoral,
predisponiendo a las infecciones.

➢ Profármaco análogo de 6-mercaptopurina.

➢ La liberación lenta de la 6-MP favorece la inmunodepresión.
➢ 6-MP actúa como antimetabolito de las purinas.
➢ Produce daño al ADN por la incorporación de tio-análogos
púricos.
➢ Puede producir inducción de apoptosis en células anormalmente
activas.

Derivado imidazólico de la
mercaptopurina
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
Fármacos Citotóxicos

Análogo de los folatos usados también para tratamiento

antineoplásico.

Mecanismo Antiinflamatorio es incierto.

Se propone

Efecto antiinflamatorio se
produce

x aumento

las concentraciones de adenosina.

▪ Inhibe adhesión de neutrófilos.

▪ Inhibe la fagocitosis.
▪ Inhibe la generación de superóxidos.
▪ Causa la apoptosis de CD4 y CD8
activadas
 INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
Fármacos Citotóxicos

Inhibidor de la inosina monofosfato

deshidrogenasa, enzima limítante de la guanosina.

Actúan principalmente en linfocitos. (es selectivo)

Factores que intervienen en la selectividad

Linfocitos dependen de la
vía de síntesis de novo de IMPDH, se expresa en
las purinas. isoformas (I y II).

Inhibe preferiblemente a
▪ Guanosina se relaciona con algunas reacciones de
isoforma II
glucosilación.
Reduce
▪ Menor expresión de moléculas de adhesión necesarias guanosina
para el reclutamiento de diversos tipos de células
conlleva intracelular
inmunitarias. alteraciones y aumenta la Se expresa
adenosina en linfocitos
▪ Precursor de tetrahidrobiopterina, la que regula la intracelular
sintasa inducible de óxido nítrico (NOSi).
Por tanto, se relacionan con el metabolismo de las purinas
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
Fármacos Citotóxicos

Inhibidor de la síntesis de pirimidinas

bloquea la síntesis de UMP mediante la
inhibición de la enzima dihidroorotato
deshidrogenasa.

actúa

Reducen depósitos intracelulares de nucleótidos

Síntesis de ADN y ARN Efecto

supresor en
células
Procesos requieren incremento activadas

Proliferan y sintetizan grandes cantidades de citocinas y otras moléculas

efectoras.
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
Fármacos Citotóxicos

Interfieren en la replicación del ADN y la expresión genética al conjugar

Alquilantes grupos alquilo con el ADN.

✓ Efecto supresor sobre la proliferación de células B.

✓ Puede aumentar las respuestas de las células T

✓ Uso sólo se limita en enfermedades de la inmunidad humoral.

✓ Reduce los niveles elevados de inmunoglobulinas, produce

hipogammaglobulinemia en pacientes tratados durante largos periodos de
tiempo.
 INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
Bloquean la activación de linfocitos y la expansión
3 Inhibidores Específicos de Señalización Linfocitaria de poblaciones linfocitarias.
A Ciclosporina y Tacrolimo

Producen efectos semejantes en la transducción de

señales de linfocitos T activados, culminando en la
inactivación del linfocito y la expansión de
poblaciones linfocitarias

Inhibe la producción de IL-2 ❑ Inhibe la producción de

IL-3, IL-4, IFN-γ, FNTα.

❑ Inhibir la inmunidad
mediada por células sin
suprimir la función de
célula B o de las NK
 INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
B Inhibidores de mTOR hacen
Células T queden estacionadas en fase G1 del ciclo.

Sirolimus Everolimus Zotarolimus

Cruza la
Rapamicina 1 Activación del
1 receptor
membrana

Adhesión a proteína
de unión FK
intracelular y forma fosforilación
2
2 complejo
3
Formado por complejos: 1 y 2
inhibe
(Serina-Treonina-Cinasa)
3 Fosforila y regula actividad

fosforila inhibe

Proteínas involucradas Actividad de factor

participan
en la síntesis proteica. eIF4E.
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
4 Inhibición de Citocinas y Receptores de Citocinas

A Inhibidores del FNT - α

FNT – α
Producido por

MACROFAGOS MASTOCITOS LINFOCITOS T ACTIVADOS

Tratamientos Interfieren con la actividad del factor de necrosis tumoral

Etanercept Menos selectivo (puede unirse también a FNT-β)

Infliximab

Adalimumab
Son selectivos para FNT-α
Certolizumab pegol

Golimumab
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
ETANERCEPT

FNT – α
Impidiendo
Se unen su acceso a
a los blancos
FNT – β

Anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado dirigido contra FNT-α

INFLIXIMAB
Región de cadena pesada variable Derivan de
secuencias murinas
Región de cadena ligera variable antihumanas

Regiones constantes
Secuencias de
anticuerpos
humanos
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
ADALIMUMAB Anticuerpo Ig G1 monoclonal completamente humano.

CERTOLIZUMAB PEGOL Fragmento de Ac. Monoclonal anti FNT-α pegilado carece de Fc

GOLIMUMAB Anticuerpo Ig G1 monoclonal humano, con vida media más larga.

El etanercept es un dimero del receptor soluble del FNT; infliximab, adalimumab, certolizumab y golimumab son anti cuerpos anti-FNT
B Inhibidores de Citocinas IL-12 / IL-23p40 Ustecinumab

Ac. Ig G con alta afinidad

formada

Dirigen la diferenciación diferenciación

4
Células T no Células T
diferenciadas en
en Células TH17
Células TH1

secreta
IL-2 IL-17
secreta

IFN-γ IL-22

FNT-α
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
C Inhibidores de Citocina IL-1 y del receptor de IL-1

ANAQUIRINA Célula Mononuclear Activada

Forma recombinante Libera gran cantidad
del receptor.
CANACINUMAB
Ac. Ig G1 monoclonal
Activa a su receptor humano contra IL-1

RILONACEPT
favoreciendo
Proteína de fusión del
receptor.

Producción de IL-6 Aumento de Proliferación celular

expresión de
moléculas de
adhesión
 INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
D Inhibidores de Citocina IL-17 y del receptor de IL-17 Ac. Monoclonales
completamente humanos
dirigidos contra IL-17A
❑ Queratinocitos
❑ Fibroblastos
❑ Macrófagos IXECIZUMAB
❑ Neutrófilos

Activa al
SECUCINUMAB
receptor

Favorece la BRODALUMAB
diferenciación
secreta Ac. Monoclonal:
Inhición competitiva

Célula TH17 Proliferación y

supervivencia de
Favoreciendo
Células T y B
Proliferación y
supervivencia de
Neutrófilos Producción de IL-6,
FNT-α, IL-1β
 E Inhibidor del Receptor de IL-6

❑ Queratinocitos
❑ Fibroblastos Células
❑ Macrófagos Productoras
❑ Neutrófilos

Interacción
Células IL-R TOCILIZUMAB
Hematopoyéticas expresan
Ac. Monoclonal
Activa las vías dirigido contra
receptor

Respuesta Inflamatoria de fase aguda

favoreciendo Metabolismo de hueso y cartílago
Angiogénesis
Metabolismo de lípidos
Migración de Neutrófilos

Migración de otras c. T cooperadoras Cáncer

INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
5 Deplección de Células Inmunitarias Específicas.
Se basan
Aplicación de Ac. dirigidos contra receptores de superficie celular,
agotando las células reactivas.
Familias
Ac. Policlonales de conejo o caballo dirigido
Globulina
Ac. POLICLONALES Antitimocito (GAT)
contra epítopes en células T humanas. Puede
generar amplia inmunosupresión

Ac. MONOCLONALES
OK T3 (anti CD3) Ac. Murino monoclonal dirigido contra CD3 humano, una molécula señalizadora para la
(Muromonab CD3) activación celular mediada por la activación del receptor en las células T.

Ac. AntiCD 20 Ac. parcialmente humanizado anti CD20 (linfoma no Hodking)

(Rituximab)

Ofatumumab, Obinutuzumab: Ac. completamente humanizados (Leucemia Linfocítica Crónica).

Ac. AntiCD 25 Ac. dirigido contra CD25, receptor de alta afinidad de IL-2
(Basiliximab)

Ac. AntiCD 52
(Campath 1) / Ac. contra campath-1 expresado en linfocitos maduros y algunos de sus precursores
Alemtuzumab
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica

Familias
Proteína de fusión LFA-3/Fc que interrumpe la
señalización CD2-LFA3: inhibiendo la activación
LFA-3 Alefacept de células T y activando citolíticos para agotar
células T efectoras de memoria.

Bloquea la función normal de citocina

ESTIMULADOR DE
Belimumab estimuladora de célula B, provoncando
LINFOCITOS B apoptosis reduciendo el número de células B.

Provoca detención del ciclo celular en la fase

Brentuximab
CONJUGADOS Ac. FARMACO G2 a M, conllevando a apoptosis de células que
Vedotin expresan CD-30
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
6 Inhibición de Estimulación Conjunta.
Estimulación Conjunta

Señal 1 Señal 2 Señal 1 Señal 2

requiere

Célula Célula
Inmunitaria Inmunitaria

para puede volverse

ACTIVARSE ANERGIA
puede

ABATACEPT BELATACEPT Aceptar órgano Limitar

trasplantado extensión de
Forma complejos con Tiene mayor afinidad autoinmunidad
moléculas B7-1 de por B7-1 y B7-2
estimulación conjunta
de células
presentadoras de Ag.
 INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
Prevenir la migración de células
7 Bloqueo de la Adhesión Celular inflamatorias.

Migración
puede ser facilitada
Mecanismos asociados
NATALIZUMAB
Anticuerpo monoclonal α-4 INTEGRINAS
Median interacciones entre las células
inmunológicas y células que expresan
factores de adhesión

TIPOS
α-4 β1 α-4 β7
Interactúan con Median la unión con
células que expresan células que expresan

VCAM-1 Mad CAM-1

Molécula 1 de Molécula 1 de
adhesión celular adhesión celular de
vascular adresina mucosal
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica
8 Inhibición de la Activación del Complemento.

Proteínas / CHOs
extraños

Conduce a activación
secuencial
ECULIZUMAB
Proteínas de
Anticuerpo monoclonal complemento
humanizado contra C5
Llevan a ensamblaje

Complejo de
Estructura
ataque a
multiproteica
membrana

puede causar

LISIS CELULAR
 SITUACION PROBLEMATICA
Mujer de 35 años, acude a la consulta por: dolor y rigidez creciente en dedos y muñecas; desde hace más de 4 meses. Antes de su última gestación tres años
antes, había experimentado síntomas similares, pero desaparecieron con el tiempo. Luego del nacimiento de su último hijo, refiere una exacerbación de la
sintomatología, encontrándose progresivamente más dificultad para llevar a cabo las tareas cotidianas y aficiones habituales como realizar tejidos a crochet.
Los síntomas empeoraban por las mañanas, para una regresión progresiva a lo largo del día.

ANTECEDENTES: madre ya fallecida con historia de padecimiento de artritis reumatoidea.

Examen Físico: Signos vitales = estables. AREG, quejumbrosa, pálida (+/+++).

- Exploración Articular: muñecas edematizadas (++/+++), dolorosa, bilateral y simétrica. El resto de articulaciones: sin alteraciones.
- Resto del examen = sin alteraciones significativas.

Laboratorio: VSG = 48 mm/hr (< 10), Factor Reumatoideo (Ig M) = 160 U/ml (0-50), ANA = negativo (< 1/160).

¿Cuál será la impresión diagnóstica más adecuada?

De los inmunosupresores revisados ¿Cuál de ellos podría prescribir a la paciente?

LEFLUNOMIDA RITUXIMAB INFLIXIMAB CERTOLIZUMAB TOCILIZUMAB

ETANERCEPT ABATACEPT ADALIMUMAB ANAKIRINA GOLIMUMAB

 METABOLISMO DE PURINAS

Descubiertas por primera vez como un subproducto Todas las purinas comparten la misma estructura de
de desecho del metabolismo, del acido úrico. anillo de 9 partes.

CO2 RESPIRATORIO

“Purinas” fue un termino acuñado por el químico

en el siglo XIX.
METENILTETRA
HIDROFOLATO
Proviene del latin FORMILTETRA
“purus” (puro, limpio) y HIDROFOLATO
“uricus” (acido urico, de la orina).

Se sintetiza in vivo

Procesos que contribuyen a la biosíntesis:

Síntesis de Intermediarios anfibólicos.
Fosforilación de purinas.
Síntesis Fosforilación de nucleósidos de purina.

El primer derivado de la purina que se sintetiza es la

inosina monofosfato (IMP).

Emil Fischer La síntesis de la IMP se realiza en 11 pasos

 METABOLISMO DE PURINAS

PASO 1: Activación de la ribosa-5-fosfato (gasto de ATP).

PRPP

PASO 2: Adquisición del átomo N9 de la purina (Gln).

PRPP

PRPP GLUTAMIL
AMIDOTRANSFERASA

Fosforibosilamina
(PRA)
 METABOLISMO DE PURINAS

PASO 3: Adquisición de los átomos de PASO 4: Adquisición del átomo C8 PASO 5: Adquisición del átomo
la purina C4, C5 y N7 (Gly). de la purina. N3 de la purina (Glutamina).

Formilglicinamida
Fosforibosilamina Glycinamida Ribosil – 5 –
(PRA) ribonucleotido fosfato
(GAR) (FGAR)

GLICINAMIDA
RIBONUCLEOTIDO FORMIL
SINTASA TRANSFERASA SINTETASA VI

Formilglicinamida
Glycinamida Ribosil – 5 – fosfato Formilglicinamida
(FGAR) ribosil – 5 –
ribonucleotido fosfato
(GAR) (FGAM)
 METABOLISMO DE PURINAS

PASO 6: Formación del anillo PASO 7: Adquisición del átomo C6 de PASO 8: Adquisición del
imidazol de la purina. átomo N1 de la purina (Asp).
la purina (HCO3-).
 METABOLISMO DE PURINAS

PASO 9: Eliminación de Fumarato. PASO 10: Adquisición del átomo C2 de la PASO 11: Ciclación para dar
purina (formato del N10 formil-THF). IMP.
 METABOLISMO DE PURINAS

no se acumula
ADENILSUCCINASA
en la célula

ADENILOSUCCINATO Adenilosuccinato Adenilato

SINTASA
(AMP)
se convierte
rápidamente

IMP DESHIDROGENASA

TRANSAMIDINASA

Monofosfato de Guanosina
Monofosfato de Xantosina
(GMP)
(XMP)
 METABOLISMO DE PURINAS

En humanos, es incompleta No se puede romper esqueleto

Únicamente se oxida

GMP

liberan AMP
nucleósidos monofosfatos
hidrólisis de los ácidos nucleicos
ELIMINACION DEL FOSFATO

Fases de oxidación involucran: ELIMINACION DEL NITROGENO

ELIMINACION DE LA RIBOSA
 METABOLISMO DE PURINAS

Degradación de Guanilato
Además de Xantina, la enzima oxida otros compuestos aromáticos.
1 2
4
3
NUCLEOTIDASA PERINUCLEOSIDO GUANINA XANTINA
eliminando el fosfato FOSFORILASA DESAMINASA OXIDASA
fosforolisis, similar a la que se desaminación, por enzima Reacción de oxidación, con la
presenta en la degradación del abundante en cerebro e intervención de una isoenzima
Glucógeno hígado de los seres humanos del citocromo P450

Degradación de Adenilato Primera Ruta:

1 2 3 4

ADENILATO
DESAMINASA NUCLEOTIDASA PURINUCLEOSIDO
Pérdida del grupo amino FOSFORILASA XANTINA OXIDASA

En dos pasos sucesivos la enzima oxida la

Deficiencia genética de esta enzima es la causa de un estado de hipoxantina hasta ácido úrico
inmunodeficiencia, provocado por la destrucción de las células T.
 METABOLISMO DE PURINAS

Degradación de Adenilato Segunda Ruta:

1 2

NUCLEOTIDASA ADENOSINA
DESAMINASA

La ausencia de esta enzima causa una inmunodeficiencia

provocada por la destrucción de linfocitos B y T.

3 4

PURINUCLEOSIDO
FOSFORILASA
XANTINA OXIDASA XANTINA OXIDASA
 METABOLISMO DE PURINAS

Bloqueadores de la Síntesis
• La deficiencia de purina, en humanos, refleja la deficiencia de ácido fólico.

• Compuestos que inhiben la formación de tetrahidrofolatos, se utilizan en la quimioterapia contra el cáncer.

diazanorleucina
Azaserina
 METABOLISMO DE PURINAS

Efectos Inmunosupresores
ADENOSILSUCCINASA

ADENOSILSUCCINATO
SINTASA

6-mercaptopúrina Azatioprina

IMP DESHIDROGENASA

Ac. micofenólico TRANSAMINASA

 METABOLISMO DE PURINAS

Tipo de artritis = GOTA

Hiperuricemia
El ácido úrico es relativamente
insoluble.

Puede precipitar en las articulaciones, llevando a

inflamación y artritis.

AGUDA: afecta 1 articulación.

Cristales de ácido úrico en orina (160X)
CRONICA: afecta a más de 1
Es el producto de excreción de
las purinas.

• Incremento de ácido úrico en sangre Exceso de purinas

circulante. Causa:
• Valor Normal: 3.5 y 7.2 mg/dL Deficiencia parcial de enzima HGPRT

En otros, el ácido úrico es degradado a alantoína

por la urato oxidasa (única oxidasa que no tiene
cofactores), y éste a alantoato, urea o amonio
 METABOLISMO DE PURINAS

Hiperuricemia
Las articulaciones del dedo gordo del pie, la rodilla o el tobillo resultan afectadas con mayor frecuencia.

El dolor comienza súbitamente, a menudo durante la noche y con frecuencia se describe como pulsátil,
Sintomatología opresivo o insoportable.

La articulación aparece caliente y roja. Por lo regular está muy sensible e hinchada (duele al ponerle una
sábana o cobija encima).

Puede haber fiebre.

El ataque puede desaparecer en varios días, pero puede retornar de vez en cuando. Los ataques
adicionales por lo regular duran más tiempo.

Tratamiento

inhibidor suicida de la xantina oxidasa

 METABOLISMO DE PIRIMIDINAS

No se sintetizan como nucleótidos.

PASO 2: Síntesis de Ácido
PASO 1: Síntesis de Carbamoilfosfato.
Orótico.
Primero se sintetiza el anillo de pirimidina.

Luego se une a PRPP

El primer compuesto formado es el UTP.

Precursores: bicarbonato, aspartato y glutamina.

Enzima citosólica. A diferencia de CPS I del ciclo Carbamoilfosfato reacciona con

de la úrea que es mitocondrial. aspartato, catalizada ACTasa.

dihidroorotasa dihidroorotato
deshidrogenasa
 METABOLISMO DE PIRIMIDINAS

PASO 3: Formación del Nucleótido. PASO 4: Formación de UMP. PASO 5: Síntesis de UTP y CTP.

UMP