HEMATO-ONCOLOGÍA – Clínica del adulto II
LEUCEMIAS AGUDAS MGO - FIP
Las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es la proliferación clonal de células hematopoyéticas
de la médula ósea, estas son incapaces de madurar, diferenciarse y hacer el proceso de apoptosis celular.
Esto provoca una insuficiencia de la médula ósea, y puede conducir a una infiltración de diversos órganos.
En muy a grandes rasgos, las leucemias agudas se pueden definir por una proporción de blastos mayor a
20% en la medula ósea, y según la línea celular alterada estas se dividen en mieloides, que son
generalmente de peor pronóstico y, linfoides, que son típicas en niños y jóvenes.
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA)
Esta es una proliferación monoclonal de linfoblastos en la médula ósea, sangre y otros órganos. En la
actualidad hay que tener consideración que, si bien se habla de monoclonalidad, los tratamientos dirigidos
a un solo clon muchas veces provocan la alteración y proliferación de otros.
Epidemiología
La LLA tiene una incidencia de 1-2 casos por cada 100.000 habitantes. Respecto a la edad de presentación
tiene un peak bimodal a los 4-5 años (siendo esta la más frecuente) y a los 50 años.
Esta entidad representa el 20% de todas las Leucemias en el adulto.
La etiología de esta enfermedad es aún desconocida, pero se postulan factores endógenos como
predisposición genética y factores exógenos como radiaciones ionizantes, exposición a bencenos o
pesticidas, infecciones (VIH, Epstein Barr, Citomegalovirus, etc)
CLINICA
Estos son pacientes con una sintomatología inespecífica entre 2 a 4 semanas.
Puede haber:
- Fatiga - Equimosis, sangrados - Disnea, mareos
- Infecciones - Síntomas B - Síntomas de hiperleucocitosis
- Compromiso del SNC - Hipercalcemia - Lesiones óseas líticas
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Además, los síntomas de la leucemia se explican fisiopatologicamente por la infiltración de la médula ósea
e infiltración de órganos o tejidos.
- En linea roja, palidez, equimosis, anemia, disnea, mareos.
- En linea blanca, puede haber leucopenia o leucocitosis (siendo incompetentes). Se puede dar fiebre,
infecciones.
- En linea plaquetaria, equimosis y sangrado.
La hepatoesplenomegalia y linfoadenopatías (llegando estas hasta el 80% de los casos) pueden darse
como expresión de la enfermedad extramedular. Las adenopatías pueden ser gomosas, no adheridas a
planos profundos, ubicarse en cualquier sitio y suelen tener distribución simétrica.
También hay que estar atento si se presenta un síndrome de lisis tumoral, que provoca una desregulación
de los electrolitos plasmáticos (potasio, fósforo, calcio, etc.)
DIAGNOSTICO
Para comenzar el estudio de la sospecha diagnostica de leucemia se debe solicitar hemograma. Aquí se
pueden evidenciar alteraciones de las diferentes líneas celulares en sangre.
Se puede ver anemia severa que suele ser normocítica normocrómica arregenerativa. La serie blanca es
variable, y puede ser normal, leucopenia o leucocitosis. Las plaquetas pueden estar normales o bajas. El
gold estándar para hacer el diagnóstico es el mielograma, el cual debe estar solicitado y realizado por el
hematólogo.
Siguiendo con el frotis de sangre periférica se pueden observar blastos linfoides, y en caso de que no se
encuentren se denominan Leucemias aleucémicas.
Los linfoblastos observados se pueden clasificar en 3, de acuerdo a la clasificación franco-americana-
británica (Fab), en base a su morfología.
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Para seguir con el estudio diagnóstico, se pueden y deben realizar técnicas como la citoquímica o
inmunofenotipo. Además, hay técnicas de citogenética/biología molecular para evaluar pronostico y
respuesta.
CLASIFICACIÓN
Para introducir las clasificaciones de las
leucemias, tenemos que tener en cuenta que esta
ha variado en el tiempo según había nuevas
técnicas para su estudio, por lo que es necesario
tenerlas en cuenta para saber el porqué de tanta
variedad de clasificaciones. En un principio se
utilizaban técnicas sólo de morfología, para luego
introducirse los inmunofenotipos y citogenética
que ayudan a tener un pronostico para esta
enfermedad conforme a los antígenos o
mutaciones que se encuentren.
Hay que saber que la OMS nombra a las
leucemias linfoblásticas como neoplasias de
precursores linfoides, y las clasifica según su
linaje celular.
*Este es un fragmento de la tabla completa que clasifica a todas las leucemias.
** Para esta clasificación se necesita la citogenética.
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Inmunofenotipo
El siguiente paso aquí es realizar un inmunofenotipo (no es necesario aprenderse los marcadores). Esto
permite identificar la etapa del desarrollo celular en donde se produjo la alteración genética, y es de estirpe
B o T. Hay que saber que en la estirpe T todas son inmaduras, por lo que son de peor pronóstico.
PRONOSTICO
Para establecer un pronóstico en base a la identificación de anormalidades citogenéticas recurrentes, se
hace el estudio citogenético.
Son pseudodiploides si tienen el gen BCR-ABL, esto le da un mal pronóstico. Sin embargo, hoy en día debido a que justamente
el gen de fusión BCR-ABL tiene un tratamiento específico, que es un inhibidor de la tirosina quinasa, ha hecho que cambie un
poco el curso de la enfermedad. Antes estos pacientes iban si o si a trasplante, hoy pueden permanecer con un inhibidor de forma
crónica de la tirosina kinasa como Limatimil, Veldasatimil.
En niños se logra una remisión completa en casi el 80% de los casos tras la inducción.
En los adultos se logra una remisión completa en el 70% de los casos
*Remisión completa, se entiende como la disminución de las células leucémicas, no a la cura o mejora de la enfermedad. Se
intenta hablar de sobrevida libre de enfermedad (SLE), que en adultos igual es baja (30-40%), por lo que tras la primera remisión
completa se le lleva a trasplante a los pacientes.
Luego de tener la remisión completa con el tratamiento, se deben realizar procedimientos de consolidación,
quimioterapia y trasplante.
En la siguiente tabla, se resumen algunos factores útiles para conocer el riesgo de la enfermedad. De aquí
el numero de leucocitos es importante debido a que un numero superior a 100.000, es de muy alto riesgo,
ya que puede generar leucoestasis, y esta se puede manifestar como fallo ventilatorio, compromiso de
conciencia, etc. El tiempo de remisión completa se evalúa con numero de linfoblasto en el hemograma o
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en mielograma, en caso de no tener remisión completa a los 15 días se plantea el uso de un tratamiento
más agresivo.
BAJO RIESGO ALTO RIESGO
Edad Menor de 35 años Mayor a 35 años
Citogenética t(12;21) t(9;22) Filadelfia +
Biología Hiperdiploide t(4;11)
molecular Hipodiploide
+8
Glóbulos Menor de 30.000 Mayor de 30.000
blancos Mayor de 100.000
Inmunofenotipo Tímico ProB
T precoz
Madura
Tiempo a RC Menor 2 a 4 semanas Mayor 2 a 4 semanas
EMR Menor a 0.001 Mayor a 0.001
TRATAMIENTO
Es importante que el médico que se enfrente a esta patología detecte rápidamente la enfermedad, esto
debido a que muchas veces el paciente no es evaluado por hematólogo a tiempo. Habitualmente los
pacientes no fallecen por la leucemia en si, sino por las complicaciones de esta.
TRATAMIENTO GENERAL
En estos pacientes hay que primeramente hacer un aislamiento protector, y se le debe dar soporte
transfusional. Hay que estar atento y cuidar los posibles focos infecciosos como mucosas, piel, área
perianal. También hay que estar alerta para prevenir un posible síndrome de lisis tumoral.
En estos pacientes una de las condiciones más temidas es una neutropenia febril, donde hay que solicitar
inmediatamente un pan cultivo, y dar tratamiento antibiótico empírico que cubra todos los focos detectados
y posibles.
TRATAMIENTO ESPECÍFICO
Aquí se utilizan múltiples drogas de forma secuencial especifica y en intensidad adecuada para distintos
fines. El tratamiento especifico es realizado por el hematólogo y tiene 4 fases; 1) la inducción, 2) la
consolidación intensificada, 3) la mantención y la 4) profilaxis del SNC.
El fin del tratamiento es reducir la cantidad de blastos en sangre y en la médula ósea para lograr reconstituir
la hematopoyesis, pero este proceso es lento y, no solo elimina células leucemias, sino también elimina
células normales.
Para el tratamiento se han descrito “santuarios”, que son los sitios que sirven como lugar de
almacenamiento de las células leucemias, donde se encuentran protegidas de los agentes
quimioterapéuticos debido a la presencia de barreras como la hematoencefálica o hematotesticular. Por
tanto, el tratamiento incluye profilaxis adecuada de estos “santuarios”. Ejemplo, en pacientes con una
hiperleucocitosis se le evalúan los leucocitos en el LCR mediante punción lumbar. En caso de encontrarlos
en el LCR, se debe dar profilaxis al SNC con quimioterapia intratecal.
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LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
La leucemia mieloide aguda es una proliferación monoclonal maligna que se caracteriza por la acumulación
de blastos mieloides inmaduros que reemplazan la hematopoyesis normal en la médula ósea y sangre
periférica de los pacientes afectados.
Esta enfermedad tiene una etiología desconocida, pero sabe que hay predisposición genética y se asocia
a la bomba atómica, radiación terapéutica, agentes alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa II que se
usan en la quimioterapia, tóxicos y otras derivadas de afecciones hematológicas como los síndromes
mielodisplásicos, neoplasias mieloproliferativas crónicas o hemoglobinuria paroxística nocturna.
Epidemiología
Esta neoplasia tiene una incidencia de 2,7 casos por cada 100.000 habitantes. Esta entidad representa el
80% de las leucemias agudas del adulto, y su edad promedio de presentación es a los 65 años, aunque
puede presentarse a cualquier edad.
CLÍNICA
La clínica es semejante a las LLA. Tiene síntomas inespecíficos como.
- Fatiga - Infecciones
- Compromiso del SNC - Palidez, equimosis y petequias.
- Sensibilidad esternal - Hepatoesplenomegalia
- Hiperleucocitosis, representando esta una gran emergencia médica.
- Adenopatías de tamaño pequeño, consistencia gomosa, no adherida a planos profundos (similar a LLA)
- Infiltración de encías, piel, meninges y tejidos blandos. Esto es mucho más común en la LMA que en
la LLA, lo que nos podría establecer una diferencia que incita a sospechar incluso antes del mielograma.
Los síntomas constitucionales son por la infiltración en la médula ósea, órganos o tejidos.
DIAGNÓSTICO
Para ambas leucemias es importantísimo el frotis de sangre periférica. La confirmación se hace con un
mielograma, siendo este el gold estándar. Se considera leucemia cuando hay más de un 20% de blastos.
Para tomar la muestra para el mielograma se usa el esternón y la cresta iliaca.
Al igual que las leucemias linfocíticas, estas se pueden estudiar por su morfología, inmunofenotipo y
citogenética/biología molecular.
Para el paciente en urgencias se utiliza la microscopía óptica y tinciones simples, y con esta técnica se
puede contar el número de blastos.
En las siguientes imágenes se puede observar de izquierda a derecha:
- Una imagen que muestra que con tinciones se puede observar la morfología de los blastos.
- En el centro se puede observar blastos mieloides con bastones de Auer indicados con flechas.
- En la derecha se pueden observar blastos promielociticos, o sea, que se observan bastones de Auer en
gavilla, siendo característicos de una leucemia promielocítica, constituyendo una emergencia médica,
pero cuyo tratamiento ha mejorado con el uso de ácido retinoico y arsénico.
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CLASIFICACIÓN
Antiguamente se clasificaba sólo por la morfología, desde M0 donde hay pocos gránulos y poca
diferenciación, para luego seguir con M2 y M3 donde se seguía diferenciando, y terminar desde M4 a M7
donde cada una representaba una estirpe mieloide. Hoy en día sólo es importante hacer la diferenciación
entre LMA promielocítica y las LMA no promielocíticas, debido a las diferencias en el tratamiento de cada
una.
Hoy en día la clasificación más usada es la de la OMS que se basa en el grado de madurez y mediante
citogenética.
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*Este es un fragmento de la tabla completa que clasifica a todas las leucemias.
** Para esta clasificación se necesita la citogenética.
Leucemia promielocítica aguda
Aquí se puede ver un paciente con CID secundaria a leucemia promielocítica aguda. Estos pacientes llegan
con sangrados exagerados, no olvidar es una emergencia hematológica. Aquí se le pide además del
hemograma, también se le solicita pruebas de coagulación, teniendo un TP prolongado, TTPA prolongado,
dimero D elevado y fibrinógeno bajo.
Inmunofenotipo
Esta técnica identifica el marcador que tiene cada una de las células que están en la muestra. De este
modo se conoce la línea celular mieloide que puede ser monocito (c-kit,CD14, CD64), eritroide (Glicoforina
A, CD61, CD117) o megacariocitos (CD41).
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Citogenética
Se utiliza para observar anormalidades
citogenéticas recurrentes que están
asociadas con un significado pronóstico,
también se utilizan para clasificar a las
leucemias.
Solo las alteraciones t(8;21), inv(16) y
t(15;17), y las alteraciones que tienen el
gen FLT3, tienen un pronóstico
favorable.
Las repeticiones internas en tándem
(ITD) en el gen FLT3 constituyen la
variante más frecuente de los pacientes con LMA, con una frecuencia entre el 20 y 30% de los casos.
PRONÓSTICO
En primer lugar, hay que aclarar unos conceptos:
- Remisión completa: se habla cuando no hay enfermedad, sin que esto signifique una cura.
- Sobrevida libre de enfermedad (SLE): es el tiempo que permanece en remisión completa hasta la recaída.
El 60-70% de los pacientes logran una remisión completa, pero solo menos de un 20% de los casos logran
una sobrevida libre de enfermedad. Gracias al uso de Citrabacina la SLE ha aumentando a un 35-40%, y
esta se mide dentro de los primeros 5 años de seguimiento. Muchos pacientes fallecen durante la fase de
inducción del tratamiento en comparación a las LLA, esto debido a que las LMA son más propensas a
adquirir infecciones graves y las hiperleucocitosis suelen ser más graves.
FAVORABLE DESFAVORABLE
- Pacientes menores de 50 años. - Pacientes mayores de 60 años.
- Karnofsky menor a 60%. - Karnofsky mayor a 60%.
- CD34- - CD34 +
- EMR- - EMR+
- Glóbulos blancos menor a 30.000 - Glóbulos blancos mayor a 30.000.
- Sin enfermedad hematológica o Qt/Rt. - Con enfermedad hematológica ó Qt/Rt.
- t(8;21), inv16, t(15;17). - Cariotipo complejo, -5, -7, -3q. +13. T(6;9), 11q,
20q, t(9;22).
*Karnofsky es la forma estándar de medir la capacidad de los pacientes con cáncer de realizar tareas rutinarias
Los tratamientos actuales consiguen tasas de supervivencia a 5 años inferiores al 30% en pacientes
mayores de 65, y cerca de un 40% en pacientes más jóvenes.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO GENERAL
El tratamiento es similar a las LLA. Se debe indicar aislamiento protector, intentar disminuir la flora
comensal. Se debe hacer profilaxis y tratamiento oportuno de las infecciones, dar soporte transfusional
por que estos pacientes pueden presentar neutropenias febriles de alto riesgo, y los productos deben ser
filtrados y/o irradiados para evitar reacciones adversas. Hay que estar atento a una posible
hiperleucocitosis y síndrome de lisis tumoral, para ello se hacen exámenes diarios como hemograma,
electrolitos plasmáticos, ácido úrico, etc.
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TRATAMIENTO ESPECÍFICO
En este tratamiento se busca obtener una remisión completa y prevenir recaídas.
- Inducción 3+7, Daunorubicina + Citrabacina.
- Consolidación, altas dosis de Citrabacina ó trasplante dependiendo de las alteraciones genéticas.
La leucemia promielocítica aguda, es una emergencia y su tratamiento se hace en sala de paciente crítico.
- Inducción, ATRA (ácido transretinoico) + Antraciclina + Arsénico.
- Consolidación, Antraciclina.
Aquí se deben manejar las complicaciones como la CID, y el síndrome de ATRA (o llamado síndrome de
diferenciación) en el cuál se puede presentar anasarca, un distrés respiratorio severo con requerimiento
de ventilación mecánica, fiebre. El tratamiento a esta complicación es con corticoides (lo suelen administrar
de entrada)
- Mantención.
En las LMA a diferencia de las LLA, la mayoría o casi todas van a trasplante de progenitores
hematopoyéticos. El alotransplante está limitado solo por la edad (hasta menores de 40, ya que mayores
no se benefician y presentan más complicaciones); se estudian pacientes familiares con menor numero de
anticuerpos, po lo que se evita a multíparas. También se pueden hacer trasplantes de cordón umbilical en
pacientes que tengan resguardo de este.
