HORMONAS TIROIDEAS
FÁRMACOS
ANTITIROIDEOS
Integrantes:
Cornejo Vargas María Alejandra
Pérez Córdova Jehu Jassiel
Solórzano Ríos Fernanda Rocío
GLÁNDULA TIROIDES
Situada justo por debajo de la
laringe y a ambos lados y por
delante de la tráquea, es una de
las glándulas endocrinas más
grandes, con un peso que oscila
entre 15 y 20 g en los adultos
sanos.
La tiroides secreta dos hormonas
importantes, la tiroxina y la
triyodotironina, conocidas a
menudo como T4 y T3 ,
respectivamente. Ambas inducen
un notable aumento del
metabolismo del organismo.
-Ausencia completa de secreción tiroidea provoca con frecuencia descensos
metabólicos de hasta un 40-50% inferiores al valor normal
-Secreción excesiva incrementa el metabolismo en hasta el 60-100% por encima
de lo normal.
➔ La secreción tiroidea está controlada por la tirotropina (TSH), secretada por la
adenohipófisis.
➔ La glándula tiroides secreta, además, calcitonina, una hormona importante
para el metabolismo del calcio
➔ Alrededor del 93% de las hormonas con actividad metabólica secretadas por
la glándula tiroides corresponde a tiroxina y el 7% restante, a
triyodotironina.
➔ Con el tiempo, casi toda la tiroxina se convierte en triyodotironina en los
tejidos, por lo que ambas desempeñan funciones importantes.
Irrigación.
Está nutrida por 4 arterias superiores,
denominadas tiroideas superiores que nacen
de la arteria carótida externa, y las arterias
tiroideas inferiores las cuales lo hacen a
través de las arterias subclavias.
Inervación.
Proviene del sistema nervioso autónomo:
simpático proveniente del ganglio cervical y
parasimpática por ramas del nervio vago, este
aporta el nervio laríngeo recurrente derecho e
izquierdo.
● Unidad funcional y anatómica de la glándula
tiroides: Folículo Tiroideo.
Está integrado por epitelio folicular integrado por
células denominadas foliculares que son las más
abundantes y las células C o parafoliculares
encargadas de secretar calcitonina.
En el centro se encuentra el coloide.
● Se compone de un elevado número de
folículos cerrados, que están repletos de una
sustancia secretora (coloide) y revestidos por
células epiteliales cúbicas que secretan a la
luz de los folículos.
El componente principal del coloide es una
glucoproteína de gran tamaño, la tiroglobulina,
cuya molécula contiene las hormonas tiroideas.
Hormonas tiroideas
Origen y características química
La glándula tiroides secreta dos hormonas tiroideas, la tiroxina o tetrayodotironina (T4) y la
triyodotironina (T3), que derivan de la tirosina y que contienen 4 y 3 átomos de yodo.
Las hormonas tiroideas se sintetizan como residuos de aminoácidos de la tiroglobulina, una
glucoproteína de gran tamaño secretada por las células foliculares tiroideas y almacenada en la
luz de los folículos tiroideos. Cada molécula de tiroglobulina contiene unas 70 tirosinas, que se
combinan con el yodo para formar T4 y T3.
Captación de yoduro. La membrana de las células tiroideas posee una bomba que transporta
en común sodio y yoduro capaz de transportar el ión yoduro (1-) activamente al interior celular,
donde alcanza una concentración más de 30 veces superior a la de la sangre.
Oxidación del yoduro, yodación y acoplamiento. Por acción de la peroxidasa tiroidea, que
utiliza peróxido de hidrógeno (H202) como oxidante, se oxida el yodo y éste se une a los
residuos de tirosina de la tiroglobulina (organificación), dando lugar a residuos de
monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT).
El acoplamiento de dos residuos de DIT forma la T4, mientras que la unión de un residuo de MIT
y otro de DIT da lugar a la T3. La proporción de T3 y T, sintetizadas depende estrechamente de
la disponibilidad de yodo.
Liberación de tiroxina y triyodotironina. La tiroglobulina se une a su receptor (megalina) y
penetra en la célula folicular, donde es degradada por las proteasas lisosomales, de forma que
MIT y DIT se desyodan y vuelven al coloide tiroideo, mientras que se liberan T4 y T3 a la sangre.
Más del 90 % de la hormona liberada corresponde a T4.
Regulación eje hipotálamo- hipófisis- tiroideo
TSH-Hormona estimulante de La THS Incrementa la secreción tiroidea
tiroides (tirotropina) 1-Eleva proteólisis de tiroglobulina
Glucoproteína de 2 cadenas (alfa y beta) 2-Incrementa la actividad de bomba yoduro
secretada de forma pulsátil y circadiana 3- Intensfifica la yodación de tirosina para formar
(alcanza niveles plasmáticos en sueño) hormonas tiroideas. 4-
Aumenta tamaño y actividad secretora de células
Estimulada por TRH e inhibida por
tiroideas
somatostatina, dopamina y
glucocorticoides. 5-Incrementa el número de células tiroideas.
Actualmente se dispone de tirotropina alfa
(preparado inyectable) para valorar la la
capacidad de tejido tiroideo normal y
canceroso, para captar yodo reactivo.
TRH-Hormona liberadora de tirotropina Efecto del frío y otros estímulos
(tiroliberina) nerviosos sobre secreción de TRH y
TSH
actúa directamente sobre adenohipófisis
El frío estimula secreción de TSH por
incrementando producción de TSH
excitación de centros termorreguladores
Cuando se bloquea el sistema porta que conecta hipotalámicos..
hipotálamo con adenohipósifis, la secreción de
La excitación y ansiedad inducen caída
TSH desciende, pero no desaparece. aguda de secreción de TSH (debido a que
estos estados elevan metabolismo y calor
corporal; ejerciendo efecto inverso en
centro del control del calor).
Mecanismo de Acción
Las hormonas tiroideas se unen a receptores
nucleares (90% de afinidad por T3)
Dichos receptores pertenecen a misma familias de los
esteroides, del ác. retinoico , y de Vit. D.
Receptor T3 proviene de genes (c-erb Aalfa [TRa] y
c.erb ABeta [TRBeta] con isoformas:
TRB1: en hígado
TRa1: en corazón
TRB2 : sólo en adenohipófisis
También ejercen efectos no genómicos: en membrana
plasmática, citoarquitectura celular y mitocondrias
.
Funciones Fisiológicas de hormonas tiroideas
-Aumentan transcripción de una gran cantidad de genes. (con
resultado neto de aumento de actividad funcional de todo el
organismo).
-Aumentan actividad metabólica:
Estimulan metabolismo de hidratos de carbono (absorción en tubo
digestivo, captación de glucosa, glucólisis, gluconeogénesis…)
De lípidos; movilizan lípidos del tejido adiposo aumentando niveles
plasmáticos de ác. grasos y su oxidación.
Disminuyen concentración plasmática de colesterol , fosfolípidos y
triglicéridos
-Aumentan necesidades de vitaminas (por aumento de actividad
enzimática)
-Aumentan el consumo de oxígeno en casi todos los tejidos (aumentan tamaño, número y
act. de mitocondrias para producir ATP; y act. de la Na+/ K+--ATPasa que potencia el
transporte de los iones por la membrana = así se genera calor y permite regular la
temperatura en organismos homeotermos).
-Efecto sobre el crecimiento y desarrollo
Contribuyen al desarrollo de todos los órganos y tejidos; La T3 a través de receptores nucleares
controla expresión de genes que intervienen en mielinización , diferenciación celular y migración
neuronal y señalización.
La falta de hormonas tiroideas en neurogénesis activa (hasta 6 meses posparto) conduce a
retraso mental irreversible , cretinismo, (acompañado de alteraciones morfológicas del cerebro)
Cumplen papel importante en crecimiento longitudinal, posibilitan secreción de GH. Su ausencia o
deficiencia causa enanismo.
-Efectos cardiovasculares: Aumentan sensibilidad del
Aumentan frecuencia cardiaca miocardio a catecolaminas.
(taquicardia, palpitaciones)
Aumentan flujo sanguíneo y gasto
cardiaco
Aumentan fuerza cardiaca
Presión arterial normal
Efectos sobre otros tejidos En exceso provoca:
Temblor, cansancio, nerviosismo e insomnio o
Aumentan :
hiperfunción de casi todas las glándulas
respiración endocrinas (páncreas, paratiroides,
suprarrenales…)
motilidad digestiva
secreción de jugos digestivos En déficit:
función cerebral Alteran función sexual, provocando impotencia,
función muscular disminución de la líbido, menorragia,
polimenorrea o amenorrea,
Enfermedades de la tiroides
Hipotiroidismo Hipertiroidismo
Causas del hipertiroidismo
En la mayoría de los pacientes con
hipertiroidismo se observa un aumento de
tamaño de la glándula tiroides, que llega a
duplicarse o triplicarse, con una hiperplasia
considerable y un plegamiento del
revestimiento de las células foliculares en los
folículos, por lo que el número de células
también aumenta de forma notable. Además,
la secreción de cada célula se multiplica
varias veces; los estudios sobre la captación
de yodo radiactivo indican que estas
glándulas hiperplásicas secretan en
ocasiones cantidades de hormona tiroidea
superiores en 5 a 15 veces su valor normal
La enfermedad de Graves, la forma más común de
hipertiroidismo, es una enfermedad autoinmunitaria en
la que se forman unos anticuerpos denominados
inmunoglobulinas tiroestimulantes (TSI) contra el
receptor de TSH. Estos anticuerpos se unen a los Los anticuerpos causantes del
hipertiroidismo aparecen como
mismos receptores de membrana que la TSH e inducen resultado de la autoinmunidad
una activación continua del sistema AMPc de las células desarrollada frente al tejido
que se traduce en la aparición de hipertiroidismo. Los tiroideo. Parece probable que
en algún momento de la vida
anticuerpos TSI inducen un efecto estimulante de la persona, las células
prolongado sobre la glándula tiroides que dura hasta tiroideas hayan liberado una
12h y contrasta con la brevedad de la acción de la TSH, cantidad excesiva de
antígenos y que este efecto se
que es sólo de 1h. La elevada secreción de hormona haya traducido en la formación
tiroidea causada por la TSI suprime, a su vez, la de anticuerpos contra la
formación adenohipofisaria de TSH. propia glándula.
Adenoma tiroideo. El hipertiroidismo se debe en ocasiones a un adenoma
localizado (un tumor) que se desarrolla en el tejido tiroideo y que secreta una gran
cantidad de hormonas tiroideas. Esta forma de hipertiroidismo difiere del tipo más
común en que no suele asociarse con signos de enfermedad autoinmunitaria. Un
efecto destacado del adenoma consiste en que mientras secreta grandes
cantidades de hormona tiroidea, la función secretora del resto de la glándula
queda prácticamente inhibida porque la hormona elaborada por el adenoma
deprime la producción de TSH por la hipófisis.
Síntomas de hipertiroidismo
1) estado de gran excitabilidad.
2) intolerancia al calor.
3) aumento de la sudoración.
4) adelgazamiento leve o extremo (en ocasiones, hasta 45 kg).
5) diarrea de diversa magnitud.
6) debilidad muscular.
7) nerviosismo u otros trastornos psíquicos.
8) fatiga extrema e incapacidad para conciliar el sueño.
9) temblor de las manos
Exoftalmos: Casi todos los pacientes con
hipertiroidismo sufren cierto grado de prominencia
de los globos oculares. Este estado se denomina
exoftalmos. En aproximadamente la tercera parte de
los casos se observa un grado notable de
exoftalmos que a veces se agrava hasta que la
prominencia de los globos oculares provoca un
estiramiento del nervio óptico, con daños para la
visión. Con mucha mayor frecuencia, las
alteraciones oculares se deben a que los párpados
no se cierran por completo cuando la persona
parpadea o duerme. Como resultado, la superficie
epitelial de los ojos se seca e irrita y a menudo se
infecta, facilitando la ulceración de la córnea.
Pruebas diagnósticas para el
Fisiología del tratamiento del hipertiroidismo. El tratamiento
hipertiroidismo. La prueba
más directo del hipertiroidismo consiste en la extirpación
diagnóstica más exacta del
quirúrgica de la mayor parte de la glándula tiroides. En general,
hipertiroidismo habitual consiste
es conveniente preparar al paciente antes de la operación.
en la medición directa de la
Para ello, se administra propiltiouracilo, a menudo durante
concentración plasmática de
varias semanas, hasta que el metabolismo basal del paciente
tiroxina «libre» (y en ocasiones
se normaliza. A continuación se administran yoduros en
de triyodotironina), con ayuda de concentraciones elevadas durante 1 o 2 semanas antes de la
métodos de radioinmunoanálisis operación, para reducir el tamaño de la glándula y su riego
adecuados. sanguíneo. Gracias a estas medidas preoperatorias, la
mortalidad quirúrgica es inferior a uno de cada 1.000 casos en
los mejores hospitales, mientras que antes de la aparición de
estas técnicas modernas ascendía a uno de cada 25 enfermos
Hipotiroidismo
Por lo general, los efectos del hipotiroidismo son opuestos a
los del hipertiroidismo, pero comprende también algunos
mecanismos fisiológicos peculiares. El hipotiroidismo, al igual
que el hipertiroidismo, a menudo se inicia por autoinmunidad
contra la glándula tiroides (enfermedad de Hashimoto),
aunque esta inmunidad no estimula a la glándula, sino que la
destruye. En primer lugar, la glándula tiroides de casi todos
estos pacientes sufre una «tiroiditis» autoinmunitaria, es
decir, una inflamación del tiroides, que provoca su deterioro
progresivo y, en última instancia, la fibrosis de la glándula,
con una secreción escasa o nula de hormonas tiroideas. Se
conocen otros tipos de hipotiroidismo, asociados a menudo
al aumento de tamaño de la glándula tiroides, denominados
bocio tiroideo.
Bocio coloide endémico asociado a la deficiencia alimenticia de yodo. El término «bocio»
se aplica a una glándula tiroides de gran tamaño. Como se señaló en el comentario sobre el
metabolismo del yodo, se precisan unos 50 mg de yodo al año para la formación de una
cantidad suficiente de hormona tiroidea.
El mecanismo que explica la aparición del bocio endémico es el siguiente: la carencia de yodo
impide la producción de tiroxina y triyodotironina. Como consecuencia, no existe ninguna
hormona que inhiba la producción de TSH por la adenohipófisis, que secreta cantidades
excesivas de esta hormona. La TSH estimula a las células tiroideas para que secreten
cantidades enormes de tiroglobulina coloide al interior de los folículos y el tamaño de la glándula
aumenta cada vez más. Sin embargo, al no disponer de yodo, la molécula de tiroglobulina no
elabora tiroxina ni triyodotironina, por lo que no se suprime de forma normal la producción de
TSH por la adenohipófisis. Los folículos alcanzan tamaños descomunales y la glándula tiroides
aumenta hasta 10-20 veces de tamaño.
Bocio coloide idiopático no tóxico. En algunas personas que no sufren
carencias de yodo se observan glándulas tiroides de gran tamaño, similares al
bocio coloide endémico. Estas glándulas bociosas elaboran a veces cantidades
normales de hormona tiroidea, pero lo más común es que la secreción hormonal
esté deprimida, como sucede en el bocio coloide endémico.
En algunas personas con bocio coloide, la glándula tiroides presenta una
anomalía del sistema enzimático necesario para la formación de hormonas
tiroideas; las más frecuentes son las siguientes:
1. Deficiencia del mecanismo de atrapamiento del yoduro, con bombeo
insuficiente de yodo a las células tiroideas.
2. Sistema de peroxidasas defectuoso: los yoduros no se oxidan para formar
yodo.
3. Acoplamiento defectuoso de la tirosina yodada en la molécula de tiroglobulina:
no se puede formar la hormona tiroidea final.
4. Déficit de la enzima desyodasa, que impide la recuperación de yodo a partir de
las tirosinas yodadas que no se han acoplado para formar las hormonas tiroideas
(lo que supone dos terceras partes de todo el yodo), con la consiguiente
deficiencia de yodo
Características fisiológicas del hipotiroidismo. Con independencia de la causa
del hipotiroidismo (tiroiditis, bocio coloide endémico, bocio coloide idiopático,
destrucción de la glándula tiroides por radiación o extirpación quirúrgica del
tiroides), sus efectos fisiológicos son siempre los mismos: fatiga y somnolencia
extrema (de 12 a 14 h diarias de sueño); lentitud muscular desmesurada;
disminución de la frecuencia cardíaca; menor gasto cardíaco; reducción del
volumen sanguíneo; en ocasiones, aumento del peso corporal; estreñimiento;
lentitud mental; insuficiencia de diversas funciones tróficas del organismo que se
manifiestan por reducción del crecimiento del cabello y por descamación cutánea;
voz ronca y carraspera; y, en los casos extremos, aspecto edematoso del cuerpo,
denominado mixedema.
Mixedema. El mixedema afecta a los pacientes cuya función tiroidea es
prácticamente nula. Con grandes bolsas bajo los ojos y tumefacción facial. Esta
enfermedad se caracteriza, por razones que aún no se conocen, por la presencia
de cantidades muy elevadas de ácido hialurónico y de sulfato de condroitina, que
se unen a proteínas y forman un exceso de gel tisular en los espacios
intersticiales, con el consiguiente aumento de la cantidad total de líquido
intersticial. Al tratarse de un gel, el líquido es prácticamente inmóvil y da lugar a
un edema sin fóvea.
La arteriosclerosis en el hipotiroidismo. Como se señaló anteriormente, la
ausencia de hormona tiroidea aumenta la concentración sanguínea de colesterol,
a causa de una alteración del metabolismo de los lípidos y del propio colesterol y
de una menor excreción hepática de colesterol hacia la bilis. La elevación del
colesterol sanguíneo se asocia a menudo a un incremento de la arteriosclerosis.
Por consiguiente, muchos pacientes con hipotiroidismo, en especial los que
presentan mixedema, sufren con el tiempo arteriosclerosis que, a su vez, origina
la enfermedad vascular periférica, sordera y, a menudo, una coronariopatía
extrema y la muerte prematura consiguiente.
Pruebas diagnósticas en el hipotiroidismo. Las Tratamiento del hipotiroidismo. Efecto
pruebas utilizadas para diagnosticar el de la tiroxina sobre el metabolismo basal
hipertiroidismo proporcionan resultados opuestos y puede verse que la acción de la
en el hipotiroidismo. La tiroxina libre en la sangre hormona normalmente dura más de un
está baja. El metabolismo basal en el mixedema mes. Por consiguiente, resulta sencillo
mantener un nivel constante de actividad
oscila entre –30 y –50. Por último, la secreción de
de la hormona tiroidea en el organismo
TSH por la adenohipófisis cuando se administra con la administración oral de un
una dosis de prueba de TRH suele incrementarse comprimido o más de tiroxina al día. Es
notablemente (salvo en los casos raros de más, con el tratamiento adecuado del
hipotiroidismo causado por una respuesta hipotiroidismo, se logra una normalidad
deprimida de la hipófisis a la TRH). completa, de forma que ciertos pacientes
con mixedema han llegado a cumplir 90
años tras más de 50 de tratamiento
Cretinismo
El cretinismo se debe a un hipotiroidismo extremo sufrido
durante la vida fetal, la lactancia o la infancia. Esta
enfermedad se caracteriza especialmente por la falta de
crecimiento y por retraso mental. Puede deberse a la
ausencia congénita de la glándula tiroides (cretinismo
congénito), a que la glándula tiroides no sintetiza hormona
tiroidea por un defecto genético de la glándula o una
carencia de yodo en la alimentación (cretinismo endémico).
La gravedad del cretinismo endémico varía de forma
sustancial, dependiendo de la cantidad de yodo de la dieta;
se sabe que poblaciones enteras de una región geográfica
endémica cuyo suelo apenas contiene yodo presentan
tendencias cretinoides.
Algunos neonatos que carecen de glándula tiroides tienen un aspecto y una
función normales, ya que recibieron cierta cantidad (aunque no suficiente) de
hormona tiroidea de la madre durante la vida uterina; no obstante, varias
semanas después de nacer, los movimientos del niño se hacen más lentos y el
crecimiento físico y mental se retrasa considerablemente. El tratamiento de los
recién nacidos con cretinismo, basado en la administración en cualquier momento
de una cantidad adecuada de yodo o de tiroxina, normaliza el crecimiento físico,
pero si esta enfermedad no se trata pocas semanas después del parto, el
crecimiento mental sufrirá un retraso permanente. Este se explica por el retraso
del crecimiento, la ramificación y la mielinización de las células neuronales del
sistema nervioso central en ese período crítico para el desarrollo de las aptitudes
mentales.
Es característico que la inhibición del crecimiento esquelético de los niños con
cretinismo sea menor que la del desarrollo de las partes blandas. La
consecuencia de este desequilibrio es que las partes blandas tienden a aumentar
de tamaño de forma excesiva, por lo que el niño con cretinismo es obeso, fornido
y bajo. En ocasiones, el tamaño de la lengua aumenta demasiado en relación con
el crecimiento esquelético y obstruye la deglución y la respiración, causando un
sonido gutural característico y, a veces, la asfixia del niño.
Fármacos antitiroideos
Fundamentalmente se utilizan tres tipos de fármacos para inhibir el exceso de
actividad tiroidea: los antitiroideos derivados de la tiourea, el yodo y el yodo
radiactivo.
Derivados de la tiourea
Estructura química
La estructura con actividad antitiroidea con
mayor utilidad clínica es la tiourea, de la
que derivan el propiltiouracilo, el
metimazol y el carbimazol, que forman el
grupo de las tionamidas.
El carbimazol se transforma en metimazol,
que es el mecabolito activo.
Farmacocinética
● Los derivados de la tiourea se absorben rápidamente por vía oral.
● La semivida del propiltiouracilo en plasma es de unos 75 minutos, y la del
metimazol de 4-6 horas.
● Se concentran en el tiroides y la duración de su acción depende más de los
niveles intratiroideos que de los plasmáticos, lo que permite una
administración única diaria a pesar de la corta semivida plasmática.
● El metimazol y el carbimazol atraviesan la placenta y pasan a la leche,
mientras que el propiltiouracilo lo hace en menor grado, por lo que su uso
sería preferible en mujeres gestantes o que estén amamantando.
● Las tioureas sufren sulfoxidación en el tiroides y en el hígado.
● Se eliminan rápidamente por el riñón, tanto la forma activa como los
metabolitos.
Acción farmacológica y mecanismo de acción
● Los antitiroideos impiden la formación de hormonas tiroideas, ya que
inactivan la peroxidasa , evitando la oxidación del yoduro y su incorporación a
los residuos de tirosina de la tiroglobulina.
● Bloquean el acoplamiento de los residuos de yodotirosina para formar T3 y
T4.
El efecto antitiroideo aparece tras un período de latencia de 1-2 semanas, tiempo
que tardan las hormonas preformadas en desaparecer, y es reversible al
interrumpir el tratamiento.
El propiltiouracilo inhibe la desyodación periférica de T4 a T 3, por lo que es el
antitiroideo de elección en las crisis tirotóxicas.
Reacciones Adversas
Agranulocitosis con incidencia del 2%. (en primeras semanas o
meses del inicio del tx.)
Granulocitopenia leve (por tirotoxicosis)
Exantema papular urticariforme (más frecuente)
Alteraciones GI, artralgias, parestesias, cefaleas, pigmentación
cutánea o alopecia.
Propiltiouracilo: puede provocar hepatitis y vasculitis; su
administración prolongada puede causar bocio; y dosis
elevadas, hipotiroidismo.
Se han descrito malformaciones congénitas (alteraciones de
piel cabelluda, atresia de coanas, esofágicas, retraso del
desarrollo, hipoacusia, caracteristicas faciales dismórficas) en
recién nacidos de madres que recibieron metimazol, en el
embarazo
Indicaciones terapéuticas
Dosis habitual del
Indicados en hipertiroidismo (enfermedad de Graves, propiltiouracilo: 100mg cada
bocio nodular tóxico) 8hrs.o 150 mg cada 12h.
Se pueden administrar para: Metimazol y carbimazol en
-tx. definitivo anticipándose a una remisión dosis de 30mg por día en una
espontánea a enf. de Graves o dos dosis.
-Para acelerar recuperación, junto con yodo
radiactivo, hasta que aparezcan efectos de radiación.
-Para preparar al paciente antes de tiroidectomiia.
-Para crisis tirotóxicas (torrnenta tiroidea)
Pueden asociarse a Beta-bloqueantes o con
antagonistas del Ca+., para tratar síntomas
cardiovasculares.
Bibliografía:
● Guyton & Hall. Tratado de fisiología médica DUODÉCIMA EDICIÓN. Unidad
XIV Endocrinología y reproducción. Capítulo 76 Hormonas metabólicas
tiroideas.
● Lorenzo P, Moreno A, Leza JC, Lizasoain I. Velázquez, Farmacología Básica
y Clínica, 19ª Edición, Editorial Médica Panamericana, 2018.
