TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA

Capítulo 27

nes en la síntesis del TxA2 y en la vía del boxano generado por plaquetas nor-
metabolismo del ácido araquidónico. Las males. Tras la activación no se ge-
más frecuentes son: nera TxA2 ni prostaglandina I2, y los
pacientes presentan sintomatología
• Defecto de la fosfolipasa A2. Los hemorrágica y PFA-100 alargado.
agentes como el ADP, la epinefrina
y el colágeno activan el sistema de ENFERMEDAD DE VON
las fosfolipasas, que separa el ácido WILLEBRAND
araquidónico de los fosfolípidos. En
caso de deficiencia de esta enzima, Es la causa más frecuente de hemo-
la agregación secundaria a ADP, co- rragia hereditaria, siendo expresión de
lágeno y epinefrina está alterada, un trastorno cuantitativo y/o cualitativo
pero es normal para el ácido araqui- de la proteína transportadora del factor
dónico o el tromboxano exógenos. VIII, conocida como factor de Von Wille-
• Defectos de la ciclooxigenasa. Dan brand. El FvW tiene una doble función:
lugar a un cuadro similar al provoca- por una parte, interviene en la adhesión
do por la ingesta de ácido acetilsali- plaquetaria al subendotelio y, por otra, es
cílico (AAS). El AAS acetila el sistema el encargado de mantener los niveles de
de la ciclooxigenasa plaquetaria y factor VIII circulante, al actuar como su
provoca una disminución del TxA2, molécula transportadora.
lo que disminuye la agregación y la El estudio de la composición multi-
liberación plaquetaria. Estas plaque- mérica del FvW se usa para clasificar
tas no agregan al ser estimuladas la EvW, y hasta la fecha se han descrito
con ácido araquidónico, pero sí lo tres tipos con subtipos diferentes. Como
hacen al ser estimuladas con trom- puede verse en la tabla I, el tipo 1

Tabla I. Clasificación revisada de la enfermedad de Von Willebrand

Tipos/subtipos Definición Frecuencia

Tipo 1 Deficiencia parcial cuantitativa del FvW 70-80 %

Tipo 2 Deficiencia cualitativa del FvW = 20 %

2A de la adhesión plaquetar dependiente del FvW, 10-15 %
con ausencia de los multímeros de mayor tamaño
2B de la afinidad del FvW por la glicoproteína Ib < 5%
plaquetar
2C de la adhesión plaquetar dependiente del FvW, Rara (¿?)
sin deficiencia de los multímeros de mayor tamaño

2N de la afinidad del FvW por el factor VIII Rara

Tipo 3 Deficiencia completa del FvW 1-5/106
habitantes

FvW: factor de Von Willebrand.

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Capítulo 27

corresponde a una reducción parcial de alargado, dependiendo del nivel cir-

los niveles circulantes de FvW que es es- culante de factor VIII.
tructuralmente normal; el tipo 2 engloba • La agregación plaquetaria inducida
las formas conocidas como “variantes” de por ADP, colágeno y epinefrina es
la enfermedad, pudiendo existir valores normal.
circulantes de FvW normales o reducidos; • La aglutinación plaquetar con risto-
el tipo 3 es la forma grave de la enferme- cetina está alterada. La ristocetina
dad, con ausencia de FvW plasmático. El es un antibiótico que, al añadirse al
gen del FvW se localiza en el cromosoma plasma rico en plaquetas, produce
12. La anomalía frecuentemente respon- una aglutinación de las plaquetas
sable del tipo 3 de la EvW son las delecio- mediada por los multímeros de ta-
nes de su secuencia génica. La detección maño intermedio. A partir de esta
de esta secuencia pronostica la aparición prueba se ha desarrollado un mé-
de inhibidores contra el FvW en pacientes todo semicuantitativo, el análisis del
politransfundidos. Las formas variantes cofactor de la ristocetina (FvW:RCo),
suelen corresponder a mutaciones pun- en el que se analiza la aglutinación
tuales en la secuencia del gen. de plaquetas normales inducida por
Al igual que en otros defectos de la ristocetina en presencia de dilucio-
hemostasia primaria y a diferencia de la nes progresivas del plasma del pa-
hemofilia, las manifestaciones hemorrá- ciente y se compara con un plasma
gicas más importantes se producen en de referencia.
las mucosas (epistaxis, gingivorragias y
metrorragias). Las hemorragias muscu- Para una valoración completa de es-
lares y articulares solo aparecen en el tos pacientes, además se requiere ana-
tipo 3, en el que, además, existen niveles lizar:
muy bajos de factor VIII y corresponde
a la forma clínica más grave. En el tipo • La actividad coagulante del factor VIII.
2, pese a la posible existencia de niveles • El antígeno del FvW (FvW:Ag). En los
elevados de FvW, al existir una anomalía tipos 1 y 3 está reducido o es inde-
cualitativa de la molécula, también pue- tectable.
den observarse complicaciones hemo- • La actividad del FvW:RCo, ausente
rrágicas graves. en los tipos 2 y 3 y reducida en el 1.
La EvW debe sospecharse en pacien- • El estudio de la estructura multimé-
tes con historia de diátesis hemorrágica rica del FvW en geles de baja y alta
localizada preferentemente en las muco- resolución, junto con el nivel del
sas y que tengan historia familiar positiva FvW:Rco, determinan la clasificación
en parientes de ambos géneros. Entre de la anomalía.
los métodos de estudio de la EvW se en-
cuentran los siguientes (tabla II): Es aconsejable intentar clasificar a cada
paciente dentro de los diferentes subti-
• El PFA-100 suele estar alargado en pos de EvW, ya que, además de facilitar
los pacientes con EvW, aunque en el consejo genético, posibilita la correcta
ocasiones puede ser normal. elección terapéutica (tablas I y II, fig. 4).
• El tiempo de protrombina (TP) será El tipo 1 se hereda con carácter au-
normal. tosómico dominante y se caracteriza por
• El tiempo de tromboplastina parcial una disminución cuantitativa del FvW,
activada (TTPA) puede ser normal o con una estructura multimérica normal.

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Tabla II. Diagnóstico fenotípico de la enfermedad de Von Willebrand1

Tipo 12,3 2A 2B4 2M 2N 3

Herencia AD5 AD AD AD AR6 AR

TH7 N

PFA-1008 N

VIII:C9 oN oN oN

FvW:Ag10,11 oN oN oN

FvW:RCo12 oN oN

FvW:CB13 oN N

FvW:FVIIIB14 N N N N Alterado N

RIPA15 N

Multimérico N MAPM16 MAPM N N Ausencia

1Para la exclusión de EvW se necesita una observación repetida de valores normales. 2Para el
diagnóstico de EvW de tipo 1 confirmada se requiere la presencia de: historia familiar + historia
personal significativa de hemorragia + pruebas de laboratorio compatibles. 3Se considera EvW de tipo
1 posible si hay pruebas de laboratorio compatibles + historia personal significativa o historia familiar
de EvW de tipo 1. 4En la EvW 2B se observa frecuentemente trombocitopenia leve o moderada con
de VPM y agregados plaquetares. 5AD: autosómica dominante. 6AR: autosómica recesiva.
7TH: tiempo de hemorragia. 8PFA-100: prueba de función plaquetaria utilizando cartuchos de

colágeno/ADP y colágeno/epinefrina. 9VIII:C: actividad procoagulante del FVIII. 10FvW:Ag: FvW

antigénico. 11El nivel de FvW:Ag en sujetos del grupo 0 es un 25% inferior al de otros grupos
sanguíneos. 12FvW:RCo: actividad del FvW como cofactor de la ristocetina. 13FvW:CB: capacidad de
unión de FvW al colágeno. 14FvW:FVIIIB: capacidad de unión del FvW al FVIII. 15Estructura multimérica
del FvW: constituida por elementos de peso molecular bajo intermedio y alto. 16MAPM: multímeros
del FvW de alto peso molecular.

El trastorno es debido a la incapacidad aumento de afinidad del FvW por su re-

de las células endoteliales para liberar ceptor plaquetar dependiente, la Gp Ib.
los oligómeros del FvW. Finalmente, el subtipo 2N se debe a una
El tipo 2 se hereda también de mane- disminución de la afinidad del FvW por
ra autosómica dominante y, menos fre- el factor VIII.
cuentemente, recesiva, y se caracteriza El tipo 3, con herencia autosómica
por ser una deficiencia cualitativa. Tanto recesiva, es la forma más grave y menos
el subtipo 2A como el 2M presentan una frecuente de EvW. En el plasma no se de-
disminución de la adhesividad plaque- tecta FvW:Ag, la actividad coagulante del
tar, pero el 2A con ausencia selectiva de factor VIII está muy disminuida (1-10 %) y
los multímeros de alto peso molecular la actividad de FvW:RCo está totalmente
(MAPM), mientras que el 2M los conser- ausente. Estos pacientes experimentan
va. El subtipo 2B se caracteriza por un hemorragias graves, incluso hemartro-

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Figura 4. Clasificación revisada de la enfermedad de Von Willlebrand. Análisis multimérico

del factor de Von Willebrand (FvW). Puede observarse cómo en el sujeto normal el
FvW plaquetario (Pt) contiene multímeros de alto peso molecular (MAPM) de mayor
tamaño que los presentes en el plasma (P). En el tipo 2B los MAPM pueden encontrarse
tanto ausentes como presentes. (Tomado de Batlle et al. Classification of VWD. En: Von
Willebrand’s disease: basic and clinical aspects. Con autorización de Wiley-Blackwell).

sis de forma similar a los pacientes con a que las plaquetas anómalas fijan los
hemofilia. Los padres son heterocigotos multímeros normales liberados.
para la enfermedad, no suelen presen- Existen también alteraciones adquiri-
tar manifestaciones hemorrágicas y sus das del FvW con fenotipos similares a los
pruebas de laboratorio son casi normales. descritos en la forma hereditaria en suje-
El estudio genético del FvW puede tos sin historia personal o familiar, asocia-
ayudar en el diagnóstico. Las mutaciones das a diferentes procesos. Estos cuadros
en los tipos 1 y 3 se presentan de forma se denominan enfermedad de Von Wille-
dispersa a lo largo de todo el gen. Las brand adquirida o síndrome de Von Wi-
correspondientes a la EvW 2A también llebrand, y son debidos a la presencia de
muestran cierta dispersión. Por el contra- anticuerpos anti-FvW o a su absorción a la
rio, los restantes tipo 2 se suelen agrupar superficie de los linfocitos en los síndro-
en determinadas áreas de dicho gen. mes linfoproliferativos, a gammapatías de
Existe un trastorno plaquetario heredi- significado incierto, a la degradación pro-
tario, denominado seudoenfermedad de teolítica del FvW en síndromes mielopro-
Von Willebrand o también enfermedad liferativos crónicos o a causas mecánicas
de Von Willebrand plaquetar, que se ase- en la estenosis aórtica grave.
meja a la EvW de tipo 2B, distinguiéndose
de esta variante por que en la seudo-EvW Tratamiento de la enfermedad de
la hiperafinidad es del receptor plaquetar Von Willebrand
dependiente de la GP Ib por el FvW. La
consecuencia de este defecto es también El tratamiento consiste en aumentar
la pérdida de MAPM. La administración los niveles funcionales o en reponer la
de DDAVP puede causar trombocitopenia proteína deficitaria. La elección del trata-
tanto en la EvW de tipo 2B como en la miento depende del tipo de EvW:
seudo-EvW. En el primer caso, debido a
que los multímeros anómalos liberados • Los antifibrinolíticos en altas dosis
se unen a las plaquetas, y en el segundo, (ácido tranexámico 20 mg/kg/8 ho-

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ras por vía oral, intravenosa o de uso puede ser de utilidad la administra-
tópico) son un recurso útil en los ción del rFVIIa. Ante pacientes con
episodios hemorrágicos, especial- deficiencia de tipo 1 que requieran
mente en las hemorragias mucosas cirugía menor puede ser suficiente
y orales. No deben utilizarse en pa- la administración de DDAVP y un
cientes con hematuria. antifibrinolítico para poder llevarla a
• La DDAVP es un derivado de la va- cabo. Las intervenciones de cirugía
sopresina que libera FvW de los de- mayor requieren, por el contrario,
pósitos endoteliales y produce un tratamiento sustitutivo preoperato-
aumento tanto del FvW como del rio y postoperatorio.
factor VIII que dura varias horas. El
tratamiento se inicia con DDAVP en TROMBOCITOPENIAS
dosis de 0,3 µg/kg por vía intrave- Y TROMBOCITOPATÍAS
nosa repitiendo a las 12 horas. Tam- ADQUIRIDAS
bién puede emplearse por vía intra-
nasal (300 mg en adultos y 150 mg Defectos de producción.
en niños). Tras las primeras dosis no Trombocitopenias centrales
se debe volver a administrar hasta
pasadas 24 o 48 horas, porque su En estos casos, existe un fallo en la
perfusión produce un agotamiento producción de plaquetas por parte de
de los depósitos. Es útil, sobre todo, la médula ósea (“central”), aunque la
en el tipo 1. En las deficiencias de vida media de las plaquetas en la san-
los tipos 2 y 3 tiene escaso o ningún gre periférica suele ser normal (7-9 días).
efecto, e incluso está contraindicado La insuficiencia medular puede estar
en el tipo 2B y en la seudo-EvW, al ocasionada por trastornos que afectan
inducir trombocitopenia por desen- globalmente a la hematopoyesis o es-
cadenar agregación plaquetaria. pecíficamente a la trombopoyesis (tabla
• Tratamiento sustitutivo empleando III). Entre los primeros hay que consi-
concentrados purificados de factor derar a su vez las enfermedades en las
VIII/FvW inactivados viralmente y que existe una ausencia o disminución
en un futuro próximo con concen- en el número de células madre hema-
trados de FvW recombinante. El topoyéticas (por ejemplo, la aplasia me-
crioprecipitado en la actualidad se dular) y aquellas en las que el trastorno
encuentra en desuso. Las dosis de- patogénico es la hematopoyesis ineficaz
penderán del concentrado utilizado (por ejemplo, los síndromes mielodisplá-
y de los niveles plasmáticos desea- sicos). En los trastornos hipoproliferati-
dos en función de la circunstancia vos, la masa total de megacariocitos está
clínica (> 20 % en hemorragia leve, disminuida; su etiopatogenia, clínica y
> 80 % en la grave o en cirugía ma- tratamiento han sido discutidos extensa-
yor). En algunas hemorragias graves mente en otros capítulos (véase capítulo
en el tipo 3 puede ser de ayuda la 9). En los trastornos displásicos, la masa
administración de concentrados de megacariocitos es normal, pero existe
plaquetares. En el tipo 3 con pre- una producción anómala de las plaque-
sencia de aloanticuerpos, la admi- tas (trombopoyesis ineficaz). En este gru-
nistración de concentrado de FvW po podemos incluir las trombocitopenias
puede desencadenar reacciones asociadas a la anemia megaloblástica,
anafilácticas graves. En estos casos los síndromes mielodisplásicos, etc. El

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