NUEVO

Acetaminofén 325 mg / Hidrocodona 5 mg

 TABLA DE CONTENIDO

1. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................5
Consideraciones generales.....................................................................................5

2. ACETAMINOFÉN........................................................................................................3
Mecanismo de acción.............................................................................................3
Farmacocinética y farmacodinamia........................................................................6
Indicaciones ...........................................................................................................6
Eficacia y seguridad.................................................................................................8
Efectos secundarios ...............................................................................................9
Toxicidad...............................................................................................................11

3. HIDROCODONA.......................................................................................................12
Mecanismo de acción...........................................................................................12
Farmacocinética y farmacodinamia .....................................................................13
Indicaciones .........................................................................................................13
Eficacia y seguridad...............................................................................................14
Efectos secundarios .............................................................................................14
Toxicidad...............................................................................................................15

4. COMBINACIÓN DE ACETAMINOFÉN/HIDROCODONA..........................................16
Ventajas del uso de la combinación versus un agente individual.........................16
Efecto analgésico sinérgico...................................................................................16
Uso de Acetaminofén/Hidrocodona en pediatría ................................................20

INFORMACIÓN PARA PRESCRIPCIÓN........................................................................24

REFERENCIAS..............................................................................................................27

MATERIAL DIRIGIDO EXCLUSIVAMENTE AL CUERPO MÉDICO

 1. INTRODUCCIÓN millones de adultos en los Estados Unidos, y se
Consideraciones generales estima que su impacto financiero anual varía entre
USD $560 billones y USD $635 billones (en dólares
La combinación a dosis fija de agentes opioides de 2010). Característicamente, el dolor crónico
con analgésicos provee un abordaje multimodal se trata inicialmente con no opioides, tales como
al alivio del dolor al combinar agentes analgésicos medicamentos o fármacos. Si el dolor persiste,
con mecanismos de acción complementarios el tratamiento puede progresar a opioides, por
que carezcan de interacciones adversas. El ejemplo, Hidrocodona, oxicodona o morfina.2
medicamento prescrito con mayor frecuencia en
los Estados Unidos es la combinación analgésica a La Hidrocodona tiene una potencia similar a la
dosis fija de Hidrocodona bitartrato de liberación de oxicodona y morfina. Los productos de la
inmediata/Acetaminofén. La Hidrocodona es combinación Hidrocodona /Acetaminofén para el
un agente de acción central que ejerce efectos tratamiento del dolor han sido uno de los
analgésicos a través de agonismo en los receptores medicamentos formulados con mayor frecuencia
µ y κ-opioides. en los Estados Unidos.2

El mecanismo analgésico preciso del Acetaminofén 2. ACETAMINOFÉN

no se conoce plenamente, pero se cree que
produce analgesia periférica en el sitio del dolor.1 El Acetaminofén (o paracetamol) es el analgésico
más ampliamente utilizado en todo el mundo. Es
Durante algún tiempo se ha considerado que las el primer paso en la escalera analgésica de la OMS
combinaciones de medicamentos analgésicos a y es recomendado actualmente como tratamiento
dosis fijas, que incorporan mecanismos de acción farmacológico de primera línea en una variedad
diferentes, pueden ser sinérgicos al momento de de guías internacionales para una multitud de
producir la analgesia, sin producir un aumento afecciones dolorosas agudas y crónicas.3
directo en los eventos adversos (EA) si los
medicamentos componentes son administrados El Acetaminofén fue introducido en el mercado
a la misma dosis, o analgesia similar con menos farmacológico en 1955 como un medicamento
EA si los fármacos componentes se administran analgésico y antipirético de uso pediátrico con
a dosis más bajas que las que se administrarían prescripción. Un año después, se pusieron a
en monoterapia. De acuerdo con esa propuesta, disposición tabletas de 500 mg de venta sin fórmula
la guía de manejo de dolor agudo perioperatorio médica en Gran Bretaña, y en 1961 en Polonia;
de la Sociedad Americana de Anestesiólogos y la desde entonces se ha convertido en uno de los
guía de la Organización Mundial de la Salud (OMS) medicamentos analgésicos más vendidos a nivel
sobre el manejo del dolor relacionado con mundial. Existen alrededor de 100 preparaciones
cáncer recomiendan el uso de un agente opioide comerciales que contienen Acetaminofén solo o
combinado con un agente no opioide, más que el en combinación con otros principios activos.3
uso de un opioide solo. Los agentes analgésicos
en combinación a dosis fija continúan siendo Mecanismo de acción
desarrollados con el objetivo de lograr un efecto
analgésico sinérgico a una dosis baja de cada El mecanismo de acción analgésica de
componente farmacéutico, para minimizar los EA Acetaminofén continúa sin ser reconocido en gran
relacionados con la dosis.1 medida, pero diversos estudios demuestran que el
fármaco inhibe la producción de prostaglandinas
El dolor crónico, comúnmente definido como (en adelante PG) dentro del sistema nervioso
dolor que persiste más allá del tiempo normal central y dentro de los tejidos periféricos.
de recuperación, afecta aproximadamente a 100 Independientemente de su eficacia, generalmente
3
 se considera más seguro que otros analgésicos suprimió la fiebre causada por administración
usados comúnmente, tales como antiinflamatorios intracerebroventricular de endotoxina, pero
no esteroides (AINE) u opiáceos.3 no afectó la fiebre inducida por inyección
intracerebroventricular de PG-E1.4
En 1945 fue identificado como el metabolito activo
de 2 medicamentos antipiréticos más antiguos: Esto se explicó por otro trabajo en el cual se
acetanilida y fenacetina. Su popularidad como observó que la actividad antipirética de los AINE se
analgésico y antipirético aumentó gradualmente, debió a inhibición de la síntesis de PG pirogénica.
pero no fue comercializado hasta 1955. Estudios En un estudio posterior, se demostró que en gatos
clínicos recientes no mostraron ninguna ventaja no anestesiados, Acetaminofén redujo la fiebre
de las dosis analgésicas o antiinflamatorias inducida por pirógeno bacteriano en paralelo
de ibuprofeno sobre Acetaminofén como con disminución en los niveles de un material
tratamiento sintomático para pacientes con similar a PG en el líquido cefalorraquídeo. Es
osteoartritis.4 interesante el hecho de que la fiebre y los niveles
de PG elevados en el líquido cefalorraquídeo, en
Además, los efectos secundarios de la respuesta a un pirógeno endógeno administrado
administración de Acetaminofén a largo plazo en forma central o I.V. (el cual se ha identificado
son menos severos, sin la gastrolesividad de la desde entonces como IL–1), también se redujeron
mayoría de los medicamentos antiinflamatorios no de manera efectiva con Acetaminofén. Además, la
esteroides (AINE). El daño hepático inducido por fiebre producida por inyección de araquidonato
Acetaminofén se observa únicamente con dosis sódico en los ventrículos cerebrales de gatos
diarias mayores de 10 g, mientras que la dosis conscientes fue revertida por la administración I.V.
terapéutica recomendada para adultos es de 4 g. de Acetaminofén.4

Es un inhibidor débil de la síntesis de PG in vitro, y El Acetaminofén ha sido recomendado con

parece que tiene poca actividad antiinflamatoria. frecuencia como el medicamento de elección
Debido a sus potentes acciones analgésicas y para el tratamiento de los niños febriles. Es usado
antipiréticas, generalmente se considera como como un estándar de comparación en estudios de
un AINE. Sin embargo, carece de las demás fármacos antipiréticos nuevos, como ketorolaco.
acciones típicas de los AINE, tales como actividad Sin embargo, todavía se especula acerca del sitio
antiplaquetaria y gastrolesividad.4 exacto de la acción antipirética de los AINE.4

Actividad antiinflamatoria. Aunque generalmente Las PG que causan fiebre se producen

se acepta que el Acetaminofén solo tiene una necesariamente en o cerca al área preóptica del
acción antiinflamatoria débil, se han registrado hipotálamo, donde se regula la temperatura del
informes de reducción en el edema de tejidos cuerpo. Ni la endotoxina bacteriana (pirógeno
posterior a cirugía dental. En un estudio, se exógeno) ni la IL-1 (pirógeno endógeno)
demostró que Acetaminofén es tan potente como atraviesan la barrera hematoencefálica. Debido
el acido acetil salicílico (ASA). Así mismo, en un a que el órgano vascular de la lámina terminal
estudio, el Acetaminofén redujo un 30% el edema (sigla en latín OVLT) yace por fuera de la barrera
tisular postoperatorio comparado con placebo.4 hematoencefálica, se ha sugerido que los
receptores en la región del OVLT pueden ser el
Antipirético. Se ha demostrado la actividad sitio de acción para la IL-1.4
antipirética del Acetaminofén en varias especies.
Entre los primeros informes se encuentra el de El Acetaminofén penetra fácilmente el cerebro, la
Milton y Wendlandt [16, 17], quienes encontraron barrera hematoencefálica de tal modo que podría
que, en el gato consciente, el Acetaminofén inhibir la síntesis de PG, ya sea que estas se formen

4
central o periféricamente. Evidencia reciente en o indometacina en ratas. Las lesiones gástricas
ratones knock out sugiere que las PG sintetizadas inducidas con etanol 100% o aspirina (ASA) a una
por la COX-2 son responsables de la respuesta dosis de 20 mg/kg se redujeron significativamente
febril. Se ha postulado que la endotoxina circulante con Acetaminofén (80 mg/kg), y una dosis de 200
induce esta COX-2 en células endoteliales de vasos mg/kg de Acetaminofén protegió contra una dosis
sanguíneos hipotalámicos, y las PG formadas por ulcerogénica de indometacina (25 mg/kg).4
esta enzima penetran en el OVLT para producir
fiebre.4 Formación de PG. Acetaminofén en concentraciones
bajas estimula y en concentraciones altas inhibe la
También se ha propuesto un mecanismo síntesis de PG. Esta doble acción fue demostrada por
periférico de acción antipirética. Este postula que primera vez por Robak y colaboradores en la enzima
la endotoxina incrementa la formación de PG en COX de microsomas de vesículas seminales del toro.
el cerebro al estimular receptores en las fibras En concentraciones de 67–667 mM y sin adición de
sensoriales del nervio vago.4 cofactores, Acetaminofén incrementó la formación
de PG-E2 más de 3 veces. Sin embargo, por encima
Analgesia. Los primeros experimentos en el bazo de estas concentraciones o en presencia de los
del perro, perfundido en forma cruzada, indicaron cofactores glutatión (165 mM) e hidroquinona (45
un sitio periférico más que central para la acción mM), Acetaminofén (200–3330 mM) actuó como
analgésica del Acetaminofén. El Acetaminofén un inhibidor enzimático, con una IC50 de 1500 mM.4
bloqueó la respuesta a la bradiquinina inyectada
en el bazo de un perro receptor perfundido con Por consiguiente, es altamente probable que el
sangre de un perro donante. Debido a que el bazo Acetaminofén inhiba la síntesis de PG compitiendo
del perro tratado con bradiquinina fue el único con el ácido araquidónico por el sitio activo en la
órgano del animal que recibió Acetaminofén, la enzima COX. ¿Por qué entonces reduce el dolor
conclusión fue que, en contraste con la morfina, y la fiebre en forma potente teniendo al mismo
este medicamento tuvo un sitio de acción tiempo muy poco efecto sobre la inflamación? Así
periférico.4 mismo, ¿por qué es capaz de impedir la síntesis de
PG en algunos tejidos, tales como cerebro, bazo,
Hemostasis. El Acetaminofén es un inhibidor débil riñón y pulmón, y no en otros, como las plaquetas
de la agregación de plaquetas humanas y no reduce y la mucosa gástrica?
la síntesis de PG en plaquetas aisladas de ratas.
Debido a que las propiedades del Acetaminofén
En contraste con el ASA, no tiene efecto sobre el
son obviamente diferentes a las de los AINE típicos,
mecanismo hemostático en niños y se puede usar
se ha postulado la existencia de una enzima COX
en situaciones clínicas en las cuales el uso de ASA
que puede ser inhibida selectivamente por este
pueda causar sangrado peligroso.4
medicamento en preferencia a la COX-1 o COX-2.4
Mucosa gástrica. La ausencia de gastrotoxicidad Tanto la enzima COX-1 como la COX-2, localizadas
del Acetaminofén se ha comprobado ampliamente en diferentes tejidos, son variadamente sensibles
en estudios en humanos y animales. Un estudio en a inhibición por Acetaminofén. La caracterización
25.000 pacientes realizado por Jick y colaboradores de enzimas sensibles a Acetaminofén de diferentes
del Boston Collaborative Drug Surveillance Program fuentes puede ayudar a identificar una enzima
encontró una asociación significativa entre el COX con algunas propiedades en común con COX-
sangrado gastrointestinal y la ingesta regular 1 y COX-2, que no obstante es exclusiva y se puede
abundante de ASA, pero no de Acetaminofén. considerar como COX-3.4
También se ha demostrado el efecto protector
de Acetaminofén contra el daño de la mucosa Resumiendo, el Acetaminofén actúa a todos los
gástrica causado por etanol, acido acetil salicílico, niveles de la conducción del estímulo doloroso
5
 desde los receptores tisulares a través de la El tiempo medio promedio para la absorción de
médula espinal, al tálamo y la corteza cerebral, Acetaminofén en el intestino delgado es menor
en la cual se evocan las sensaciones del dolor. de 7 minutos. Después de inyección intravenosa
El mecanismo de la acción analgésica del de 12 mg/kg de Acetaminofén durante 2 minutos
Acetaminofén es complejo. Todavía se tienen en adultos sanos, las concentraciones plasmáticas
en cuenta las siguientes posibilidades: afecta los disminuyen rápidamente durante la primera hora,
procesos antinociceptivos periféricos (inhibición lo cual va seguido por una fase de eliminación.7
de la actividad COX) y centrales (COX, vías
serotoninérgicas descendentes, vía L-arginina, Los volumenes de distribución y eliminación
sistema cannabinoide), como también el corporal total en un adulto de 70 kg son
mecanismo de reducción-oxidación.5 de aproximadamente 651 y 380 mL/min,
respectivamente. En los mismos sujetos,
Los estudios sobre el mecanismo de acción del que recibieron enseguida la misma dosis de
Acetaminofén requieren verificación adicional Acetaminofén vía oral en solución, la absorción
puesto que deberían referirse no solo a la acción es muy rápida, y la concentración plasmática
terapéutica de este medicamento, sino también máxima media ocurre a los 15 minutos; después
a la intoxicación informada con frecuencia, de una corta fase distributiva, las concentraciones
especialmente a la hepatotoxicidad resultante de descienden en paralelo con las observadas
la sobredosis del fármaco, dado que numerosas después de inyección intravenosa.7
preparaciones que contienen Acetaminofén están
disponibles sin prescripción.5 La disponibilidad sistémica media de Acetaminofén,
calculada a partir de las áreas relativas bajo las
Farmacocinética y farmacodinamia curvas de plasma-concentración intravenosa y
oral, es de 76%.
El Acetaminofén es metabolizado por la UDP-
glucuronosiltransferasa, sulfotransferasa y Se han informado resultados similares, y el
citocromo P450. Existe variabilidad interindividual metabolismo de ‘primer paso’ del Acetaminofén
sustancial en la glucuronidación del Acetaminofén, puede ser dependiente de la dosis e inducible.7
y se han informado polimorfismos de la UDP-
glucuronosiltransferasa. El Acetaminofén es
Indicaciones
metabolizado por el citocromo P450 2E1 al
metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona-imina
El lugar que ocupa el Acetaminofén en la escalera
(NAPQI). La frecuencia del genotipo del citocromo
analgésica de la OMS, que define en forma precisa
P450 2E1 difiere con la etnicidad.6
las pautas para la aplicación de medicamentos
La cinética de la absorción, distribución y analgésicos, es sorprendente. Este fármaco se ha
eliminación de Acetaminofén ha sido estudiada colocado en los tres escalones de intensidad del
por numerosos investigadores. Recientemente se tratamiento para el dolor. En diferentes tipos de
ha desarrollado un modelo farmacocinético para dolor, de intensidad moderada, Acetaminofén
tener en cuenta el efecto crítico de la variación como un analgésico débil, junto con medicamentos
en la velocidad de vaciamiento gástrico sobre la analgésicos no esteroides o coanalgésicos (por
absorción del Acetaminofén en el hombre. Con ej., cafeína), es un analgésico no opioide básico
este modelo existe un acuerdo excelente entre (el primer paso de la escalera analgésica). Cuando
las concentraciones plasmáticas observadas el dolor se mantiene o aumenta, Acetaminofén
y calculadas de Acetaminofén, con diferentes se usa como un analgésico adicional con opioides
velocidades y patrones de vaciamiento gástrico.7 débiles u opioides fuertes desde el segundo y tercer
paso de la escalera analgésica, respectivamente.
(Figura 1).5
6
El Acetaminofén es un analgésico oral recomendado En niños, el metabolismo del Acetaminofén
como primera elección para ser usado por un cambia con la edad: en niños más pequeños, la vía
tiempo prolongado; por ejemplo, en el tratamiento de sulfación es la ruta dominante de eliminación
sintomático de dolor ligero y moderado que del Acetaminofén (la cual es madura al nacer); la
ocurre en osteoartritis, como también en vía de glucuronidación toma alrededor de 2 años
dolores musculares o tendinosos. Además, es en madurar.5
un medicamento de elección en pacientes en
quienes esté contraindicada la administración de La oxidación de Acetaminofén, que tiene lugar con
medicamentos antiinflamatorios no esteroides la participación de la enzima CYP2E1 en neonatos,
(AINE); por ejemplo, en caso de úlcera gástrica, es insignificante, porque la actividad de la CYP2E1
hipersensibilidad al ASA, alteraciones en la aumenta con la edad, y alcanza el valor adulto a
coagulación sanguínea, en mujeres embarazadas, la edad de 1-10 años. Para comparar, en adultos
madres lactantes y niños con fiebre que acompaña el Acetaminofén es metabolizado principalmente
a una enfermedad.5 en el hígado a través de glucuronidación (50-
60%), sulfación (25-30%) y oxidación (< 10%).
El uso de Acetaminofén en niños requiere cuidado Por consiguiente, la dosificación propuesta de
especial y mantener una dosificación adecuada Acetaminofén en niños hasta de 12 años es la
(según el peso), la cual difiere significativamente siguiente:
del estándar en los adultos. La dosis recomendada
para los niños tiene en cuenta el metabolismo del • Menores de 2 años � no hay dosis
Acetaminofén, el cual determina la toxicidad del recomendada; tratamiento bajo supervisión
medicamento, especialmente la hepatotoxicidad. de un médico.

Intervencionismo

Dolor agudo.
Crisis agudas de
Paso 4 4

dolor crónico
Opioides
Fuertes

Paso 3 3

Opioides
Débiles

Paso 2 2

Analgésicos Dolor crónico

NO opioides no maligno. Dolor
por cáncer
AINE
Paso 1 AINE (Con o sin coadyuvante en cada paso) 1

Figura 1. Acetaminofén en la escala analgésica de la OMS y modificado con el modelo del ascensor (las
pautas para el uso de analgésicos, las cuales tienen en cuenta la intensidad individual del dolor).5
7
 • 2-3 años � 160 mg (dosis diaria dividida en investigado la asociación entre Acetaminofén
2 unidades de dosificación, es decir, 2 x 80 y eventos adversos importantes, con el fin de
mg); la dosis total corresponde a 1/2 dosis proveer un perfil de toxicidad clínicamente
sencilla para un adulto, es decir, 325 mg. informativo.5
• 4-6 años � 240 mg (dosis diaria dividida en
3 unidades de dosificación, es decir, 3 x 80 Los autores realizaron una búsqueda, en las
mg); la dosis total corresponde a 3/4 de una bases de datos de Medline y Embase, de estudios
dosis sencilla para un adulto. observacionales en inglés, los cuales informaron
• 6-9 años � 320 mg (dosis diaria dividida en mortalidad, eventos adversos cardiovasculares,
4 unidades de dosificación, es decir, 4 x 80 gastrointestinales o renales en la población
mg); la dosis total corresponde a la misma general adulta a dosis analgésica estándar
que para un adulto. de Acetaminofén. La calidad del estudio se
• 9-11 años � 320-400 mg (dosis diaria dividida evaluó utilizando Grading of Recommendations
en 4 a 5 unidades de dosificación, es decir, Assessment, Development and Evaluation.
4-5 x 80 mg); la dosis total corresponde a Para cada resultado se presentaron estadísticas
1-1 1/4 de una dosis sencilla para un adulto. combinadas o resumidas ajustadas para cada
• 11-12 años � 320-480 mg (dosis diaria desenlace.5
dividida en 4 a 6 unidades de dosificación, es
decir, 4-6 x 80 mg); la dosis total corresponde De los 1888 estudios, 8 cumplieron los criterios
a 1 – 1 1/2 de una dosis sencilla para un de inclusión, todos eran estudios de cohortes.
adulto.5 Al comparar el uso de Acetaminofén versus no
uso, de 2 estudios que informaron mortalidad,
Según la 20a edición de Drugs of Contemporary 1 mostró dosis–respuesta e informó un aumento
Therapy, los esquemas de dosificación del en la tasa relativa de mortalidad, de 0.95 (0.92
Acetaminofén en pacientes pediátricos deben ser a 0.98) a 1.63 (1.58 a 1.68). De 4 estudios que
como se indica a continuación: informaron eventos adversos cardiovasculares,
todos mostraron una dosis–respuesta y 1 informó
• 10-15 mg/kg dosis oral y 15-20 mg/kg dosis una tasa de riesgo aumentado de todos los eventos
rectal cada 4-6 h, máximo 5 dosis/día. adversos cardiovasculares, de 1.19 (0.81 a 1.75) a
• en recién nacidos: dosis oral o rectal 10 mg/ 1.68 (1.10 a 2.57).5
kg de peso corporal cada 4 horas, o 15 mg/
kg cada 6 horas (la dosis máxima diaria en Un estudio informó eventos adversos gastro-
recién nacidos es de 60 mg/kg).5 intestinales dosis dependientes con una tasa
relativa aumentada de estos eventos o de
Eficacia y seguridad sangrados, de 1.11 (1.04 a 1.18) a 1.49 (1.34 a
1.66). De 4 estudios que informaron eventos
El beneficio analgésico del Acetaminofén se adversos renales, 3 informaron una dosis–
ha cuestionado en el manejo de una condición respuesta, y 1 informó un índice de probabilidad
dolorosa crónica, la osteoartritis (OA). Los médicos aumentado de disminución ≥30% en la tasa de
y pacientes necesitan evidencia actualizada de los filtración glomerular estimada, de 1.40 (0.79 a
beneficios y desventajas para tomar decisiones 2.48) a 2.19 (1.4 a 3.43).
basadas en la evidencia sobre la prescripción
farmacológica, dado que no se dispone de una Teniendo en cuenta la naturaleza observacional de
estimación reciente de los verdaderos riesgos los datos, el sesgo pudo haber tenido un impacto
del Acetaminofén a dosis analgésicas estándar. importante. No obstante, la dosis–respuesta
Por consiguiente, se llevó a cabo una revisión observada para la mayoría de los puntos finales
sistemática de la literatura, de estudios que han sugiere un grado considerable de toxicidad del

8
Acetaminofén, especialmente en el extremo más se ha observado un comportamiento estable
elevado de las dosis analgésicas estándar.5 en el número de intoxicaciones accidentales o
intencionales en todo el mundo. La causa principal
Efectos secundarios de esta situación es una enorme cantidad de
preparaciones que contienen Acetaminofén,
Cuando se utiliza la dosificación apropiada de las cuales están disponibles en el mercado
medicamentos que contengan Acetaminofén, es farmacéutico sin ninguna prescripción.5
decir, una dosis máxima de 4 g/24 horas, no se han
observado efectos secundarios graves, además de La depleción de depósitos hepáticos de glutatión
posibles reacciones alérgicas cutáneas, aunque ocurre como resultado del metabolismo intensivo
después de dosis más altas o duración prolongada luego de sobredosis de Acetaminofén (ingesta de
del tratamiento pueden ocurrir algunos efectos más de 4 g/24 horas, es decir, más de 8 tabletas
secundarios, especialmente en el hígado.5 de 500 mg cada una). En una situación de este
tipo, el Acetaminofén se convierte en un fármaco
Es interesante anotar que a comienzos de 2013 peligroso debido a que un metabolito NAPQI
la Administración de Alimentos y Fármacos altamente reactivo se enlaza en forma covalente
de los Estados Unidos (US FDA) introdujo el a macromoléculas del hepatocito, conduciendo a
Acetaminofén en la lista de preparaciones que empobrecimiento de sistemas enzimáticos y daño
serán sometidas a monitoreo específico con base estructural y metabólico del hígado (necrosis
en la información del sistema sobre reacciones hepática letal potencial).5
adversas recolectadas durante el período
comprendido entre octubre y diciembre de 2012. En la siguiente etapa de intoxicación puede
Las preparaciones que contienen Acetaminofén aparecer necrosis tubular renal y coma
serán evaluadas en lo referente a inducción de hipoglicémico. Vale la pena mencionar que
reacciones adversas cutáneas.5 la función hepática debilitada, causada por
desnutrición, virus de la hepatitis C, virus de
Después de la ingesta de Acetaminofén, inmunodeficiencia humana (VIH), uso exagerado
aproximadamente 90% del compuesto se de alcohol o administración de Acetaminofén
metaboliza en el hígado por conjugación con combinado con fármacos inductores del
ácido glucurónico (50-60%), ácido sulfúrico (25- citocromo P450 (rifampicina, barbitúricos), puede
35%) y cistina (aproximadamente 3%) para formar conducir a daño hepático mucho más fácilmente,
metabolitos farmacológicamente inactivos, los incluso cuando el compuesto se usa a dosis
cuales son eliminados con la orina. Una pequeña terapéuticas.5
cantidad del medicamento (aproximadamente
5%) es eliminado en una forma no modificada Datos epidemiológicos revelan que la
por los riñones. Un 5% posterior de Acetaminofén administración de Acetaminofén por tiempo
experimenta N-hidroxilación en el hígado con prolongado afecta la presión arterial. Estudios
la participación de enzimas del citocromo de Salud en Enfermeras (Nurses’ Health Studies)
P450 (particularmente CYP2E1) para formar un presentan dos investigaciones de cohortes
metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina realizadas entre mujeres jóvenes y mayores.
(NAPQI), que es muy rápidamente inactivado por Uno de estos demostró que en pacientes que
grupos glutatión sulfidril y excretado con la orina tomaron Acetaminofén con regularidad (más de
como ácido mercaptúrico.5 500 mg/24 horas), el riesgo relativo de desarrollar
hipertensión fue considerablemente más alto
Se comprobó daño hepático severo después comparado con el observado en mujeres que no
de sobredosis de Acetaminofén por primera usaron este medicamento (RR 1.93 para mujeres
vez en Gran Bretaña en 1966. Desde entonces, mayores; RR 1.99 para mujeres más jóvenes).5

9
 Resumiendo, la monoterapia con Acetaminofén es día, y que el Acetaminofén esté “oculto” en otras
eficiente, bien tolerada por la mayoría de pacientes preparaciones bajo nombres diferentes.5
y segura, siempre y cuando se administre a dosis
terapéuticas. La Tabla 1 resume las ventajas y De este modo, es muy importante que los médicos
desventajas del Acetaminofén. Sin embargo, se o los farmaceutas adviertan al paciente el riesgo
debe considerar que el abuso de Acetaminofén relacionado con la ingesta, y particularmente con
o administración incluso a dosis terapéuticas en el abuso de este medicamento. A la luz de datos
algunas situaciones, tales como adelgazamiento nuevos, parece que a pesar de la administración
inapropiado, tabaquismo, abuso de alcohol o frecuente de Acetaminofén como un medicamento
ingesta de otros medicamentos, puede causar analgésico y antipirético eficiente, su acción no se
daño hepático severo o muerte. Por lo tanto, ha aclarado por completo y esa pequeña parte
surge la cuestión en cuanto a que el paciente esté desconocida podría causar perjuicio irreversible
enterado de que una dosis segura de Acetaminofén al organismo cuando se abusa del fármaco. La
comprende solo 8 tabletas de 500 mg o 4 sachets, administración a largo plazo de dosis altas de
cada uno de los cuales contenga 1000 mg, por Acetaminofén conlleva el riesgo de reacciones

Tabla 1. Ventajas y desventajas del tratamiento con Acetaminofén.5

VENTAJAS
(Cuando se administra el medicamento en las dosis terapéuticas recomendadas, máx. 4 g/24 horas)

Aplicación terapéutica amplia

Bien tolerado
Biodisponibilidad adecuada después de administración oral (t1/2 2h)
Eliminación rápida
Bajo precio
Pocas interacciones con otros fármacos
Baja toxicidad a dosis bajas (≤ 2 g / d) para el tracto digestivo y los riñones
Baja toxicidad en niños
Efectos secundarios raros (principalmente reacciones alérgicas cutáneas)
Disponible en diferentes formas farmacéuticas

DESVENTAJAS

Metabolizado a un metabolito tóxico (N-acetil-p-benzoquinona imina)

Índice terapéutico (a menudo no eficiente a una dosis baja)
La administración a largo plazo puede causar:
• Trastorno de la función renal
• Aumento de la presión arterial
• Prevalencia aumentada de infarto de miocardio
• Acción analgésica a una dosis de 1 g administrada 2, 3, y 4 veces al día
• Hepatotoxicidad
• Aumento de la actividad de la aminotransferasa a dosis terapéuticas
• Falla hepática en el caso de abuso (uso exagerado del doble de una dosis terapéutica)
• Acentuación del daño hepático previo causado por consumo de alcohol
• Las combinaciones con AINE tradicionales pueden producir una prevalencia más alta de ulceración
del tracto digestivo

10
adversas características de los inhibidores COX- La metionina se administra vía oral, mientras que
2 (coxibs), tales como hipertensión, infarto de la N-acetilcisteína está disponible en forma oral
miocardio o falla renal.5 e intravenosa. También existe evidencia de que
la N-acetilcisteína reduce la mortalidad en falla
Esto se produce por una inhibición periférica hepática inducida por Acetaminofén, aunque el
selectiva de COX-2 por el Acetaminofén. Además, medicamento actúa a través de un mecanismo
parece que el uso de Acetaminofén combinado diferente del glutatión.8
con AINE no es beneficioso, debido a que se
puede observar un aumento en la ocurrencia Aunque la hepatotoxicidad que sigue a la
de eventos gastrointestinales. Por otra parte, el intoxicación por Acetaminofén ha sido bien
Acetaminofén administrado vía I.V. a dosis altas estudiada, los datos referentes a la cardiotoxicidad
inhibe la agregación plaquetaria, lo cual es muy son mínimos. Aunque la experiencia general sugiere
importante en el tratamiento de pacientes con que la cardiotoxicidad inducida por Acetaminofén
trastornos de hemostasis.5 rara vez ha sido clínicamente significativa, es
posible que haya sido subestimada. La posibilidad
Se debe recordar que a pesar del hecho de que de que una sobredosis de Acetaminofén pudiera
el Acetaminofén tenga una aplicación clínica ser directamente cardiotóxica ha sido objeto de
amplia, no es un medicamento exento de efectos algunos informes. Sin embargo, se desconoce la
secundarios. Por lo tanto, antes de tomar una verdadera incidencia puesto que el monitoreo
decisión acerca del tratamiento del paciente con electrocardiográfico seriado no forma parte del
Acetaminofén, se debe hacer cada vez un balance manejo clínico de rutina.8
de los beneficios e inconvenientes, de tal modo
que se suministre el tratamiento adecuado y La hipótesis postulada con mayor frecuencia
eficiente.5 para el mecanismo de la cardiotoxicidad en la
intoxicación con Acetaminofén es la presencia de
Toxicidad trastornos metabólicos tales como hiperkalemia,
acidosis metabólica y aumento en los niveles
La principal razón para que el Acetaminofén sea el séricos de ácidos grasos, que dan como resultado
medicamento responsable de autointoxicación con falla hepática, que puede conducir a arritmias. En
mayor frecuencia es su amplia disponibilidad. En casos previamente informados de intoxicación por
varios países ha sido el fármaco más comúnmente Acetaminofén, el daño en el tejido cardíaco se ha
causante de daño autoinfligido, entre ellos el Reino asociado casi siempre a hepatotoxicidad.8
Unido, donde se informaron 25000 admisiones
hospitalarias por Acetaminofén solo en 2001.8 En un estudio descriptivo, transversal, realizado
por Ralapanawa Udaya y colaboradores en Sri
El Acetaminofén es metabolizado predominante- Lanka, se evaluó en detalle el efecto cardiotóxico
mente a conjugados de glucurónido y sulfato, que de la intoxicación por Acetaminofén. Se
son excretados en la orina. La hepatotoxicidad determinaron los niveles séricos de Acetaminofén,
se relaciona con la conversión de una pequeña electrocardiograma, ecocardiograma, troponina I,
proporción de la dosis ingerida a N-acetil-p- y otras investigaciones básicas.8
benzoquinoneimina. A dosis terapéuticas, ésta es
eliminada o metabolizada por conjugación con La ingesta de Acetaminofén fue más frecuente
glutatión en el hígado, pero puede surgir daño entre adolescentes y población joven. Aunque
hepático y renal una vez los depósitos intracelulares en el pasado se han descrito varios casos de
protectores de glutatión se hayan depletado. La cardiotoxicidad inducida por Acetaminofén,
N-acetilcisteína y la metionina reabastecen los este estudio evidenció cambios electro-
depósitos de glutatión en el hígado y los riñones. cardiográficos, ecocardiográficos o en los

11
 biomarcadores cardíacos causados por toxicidad pero también un potencial de dependencia física
miocárdica.8 y psicológica y abuso.9

Aunque la revisión de la literatura apoye la La Hidrocodona bitartrato de liberación prolongada

cardiotoxicidad posterior a la intoxicación con (Hidrocodona –ER) es la primera formulación ER de
Acetaminofén, en este estudio no se evidenció. entidad única aprobada por la Administración de
Se requieren experimentos e investigación futura Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos,
para evaluar este importante problema.8 FDA, desarrollada específicamente para el manejo
del dolor severo crónico, lo suficientemente
3. HIDROCODONA severo para requerir tratamiento permanente a
largo plazo con opioide, y para el cual las opciones
La Hidrocodona es un derivado semisintético de la de tratamiento alternativo son inadecuadas.
codeína o tebaína, alcaloides naturales derivados
de la resina de semillas de amapola (Papaver Un estudio realizado por Nalamachu Srinivas y
somniferum).  Es bien absorbido vía oral y tiene colaboradores, aleatorizado, placebo-controlado,
actividad opiácea moderada (aproximadamente 6 de 12 semanas, demostró que la Hidrocodona-
veces mayor que la codeína), actuando como un ER produjo alivio significativamente mayor del
agonista del receptor opiáceo µ.  Ha estado en dolor que el placebo en pacientes con dolor
uso desde poco después de su síntesis inicial en lumbar crónico que tenían experiencia previa con
los años 1920, pero fue formalmente aprobado opioide.2
para uso en combinación con Acetaminofén en los
Estados Unidos en 1998.9 Mecanismo de acción

Actualmente, es uno de los medicamentos más La Hidrocodona actúa como un agonista débil
prescritos en la práctica médica. La Hidrocodona en los receptores opiáceos OP1, OP2 y OP3
está disponible en múltiples formulaciones dentro del sistema nervioso central (SNC). Afecta
(tabletas, cápsulas, jarabe), combinada con otros principalmente a los receptores OP3, que están
analgésicos, antihistamínicos o anticolinérgicos, unidos a los receptores de proteína G y funcionan
en concentraciones de 2.5, 5, 7.5 y 10 mg. Las como moduladores, tanto positivos como
preparaciones se toman generalmente cada 4 a 6 negativos, de la transmisión sináptica a través de
horas.  Es de anotar que la dosis de Acetaminofén proteínas G que activan proteínas efectoras.10
en combinaciones con Hidrocodona varía desde
300 hasta 1000 mg por tableta.  Sin embargo, la El enlace del opiáceo estimula el intercambio de
FDA ha recomendado que los médicos no usen GTP por GDP en el complejo de la proteína G.
combinaciones de opioides con concentraciones Dado que el sistema efector es adenilato ciclasa
de Acetaminofén mayores de 325 mg por unidad y cAMP localizado en la superficie interna de
de dosificación.9 la membrana plasmática, los opioides reducen
cAMP intracelular inhibiendo la adenilato
Los efectos secundarios de la Hidrocodona ciclasa. Posteriormente, se inhibe la liberación
incluyen sedación, depresión respiratoria, de neurotransmisores nociceptivos, tales como
embotamiento mental, euforia, agitación, sustancia P, GABA, dopamina, acetilcolina
estreñimiento, diarrea, distensión abdominal, y noradrenalina. Los opioides tales como la
náuseas, vómito, dolor de cabeza y mareo.  El Hidrocodona también inhiben la liberación de
uso a largo plazo puede ir seguido por síntomas vasopresina, somatostatina, insulina y glucagón.10
de abstinencia.  La Hidrocodona es una sustancia
controlada y se clasifica como un medicamento de Los opioides cierran los canales de calcio operados
Categoría III, indicando que tiene utilidad médica, por voltaje tipo N (agonista de receptor OP2)
12
y abren los canales de potasio interiormente Indicaciones
rectificantes dependientes de calcio (agonista
de receptor OP3 y OP1). Esto da como resultado Actualmente, la Hidrocodona está indicada para el
hiperpolarización y reducción de la excitabilidad tratamiento de dolor moderado a moderadamente
neuronal.10 severo (combinaciones con Acetaminofén o
ibuprofeno), o alivio de la tos y síntomas de
Farmacocinética y farmacodinamia infecciones del tracto respiratorio superior
(combinado con clorfeniramina u homatropina).9
La Hidrocodona, un agonista opiáceo semisintético,
es similar a otros derivados de fenantreno, como la Los progresos en la medicina han prolongado
codeína. Usada como analgésico, se combina con las vidas humanas durante el siglo pasado, y
Acetaminofén, ibuprofeno o ácido acetil salicílico, las personas de 65 años de edad y mayores
ASA. Usada como antitusivo, la Hidrocodona constituyen actualmente el 13.7% de la población
se combina con fenilefrina, seudoefedrina, estadounidenses (43.1 millones en 2012), con
fenilpropanolamina, guaifenesina, pirilamina, aproximadamente el 45% de ellos con 75 años de
feniramina o clorfeniramina. Los agonistas edad o mayores.11
opiáceos ejercen su principal efecto farmacológico
en sitios de enlace específicos en el SNC y otros El envejecimiento se acompaña a menudo con
tejidos.10 una proliferación de problemas de salud; una
proporción significativa de la creciente población
Existen varios subtipos de receptores opiáceos, de edad avanzada tiene múltiples condiciones
incluyendo el receptor mu (localizado en regiones crónicas, incluyendo artritis, diabetes, enfermedad
moduladores del dolor del SNC), el receptor kappa respiratoria, hipertensión y enfermedad cardíaca.
(localizado en la capas profundas de la corteza El dolor crónico también es una condición
cerebral), el receptor delta (localizado en las prevalente entre los adultos mayores y se informa
regiones límbicas del SNC) y el receptor sigma (que que afecta al 81.1% de las personas de 78 años de
se cree que es mediador de los efectos disfóricos edad y al 56.3% de mayores de 85 años de edad.
y psicotomiméticos de algunos agonistas opiáceos Aproximadamente, el 60 y el 25% de los adultos
parciales). La actividad agonista en el receptor mayores de 65 años experimentan síntomas
mu o kappa puede producir analgesia, miosis y/o moderados y severos de dolor, respectivamente.11
disminución de la temperatura corporal.10
El tratamiento del dolor en los adultos mayores
La actividad agonista en el receptor mu también (>65 años) se complica por cambios fisiológicos
puede resultar en supresión de la abstinencia que acompañan el envejecimiento, incluyendo
opiácea, mientras que la actividad antagonista cambios en la percepción del dolor. El manejo
puede producir precipitación de la abstinencia. Los del dolor crónico entre los adultos mayores
agonistas opiáceos actúan en diversos sitios dentro es complejo y multifactorial; además, con
del SNC, comprometiendo varios sistemas de frecuencia implica polifarmacia. La escalera
neurotransmisores para producir analgesia, pero del dolor de tres escalones, de la Organización
no se ha determinado plenamente el mecanismo Mundial de la Salud (Figura 1) sirve comúnmente
de acción preciso. Los agonistas opiáceos no alteran como un esquema para el manejo farmacológico
el umbral de respuesta de terminaciones nerviosas del dolor en los adultos. El tratamiento del dolor
aferentes a estímulos nocivos ni la conducción de baja intensidad implica característicamente la
de impulsos a lo largo de nervios periféricos. administración de analgésicos no opioides como
En cambio, alteran la percepción del dolor en la Acetaminofén o AINE, con o sin adyuvantes
médula espinal y niveles más altos en el SNC y la (Paso 1).11
respuesta emocional de la persona al dolor.10
13
 Para el dolor de intensidad moderada, general- están tomando medicamentos opioides están
mente se administra un analgésico no opioide, en riesgo incrementado de caídas y fracturas,
junto con un opioide ligero, como Hidrocodona no se informaron en el estudio mencionado. No
(Paso 2). Para pacientes que experimenten dolor fueron evidentes otras inquietudes significativas
severo, se considera apropiado el tratamiento con con el uso de opioide, tales como hiperalgesia,
un opioide potente, como morfina, oxicodona o disfunción endocrina e inmunosupresión. En un
fentanil (Paso 3).11 análisis separado, el perfil de eventos adversos en
este subgrupo de adultos mayores fue similar al de
Eficacia y seguridad pacientes más jóvenes, <65 años de edad. Aunque
se informó incidencia más alta de eventos adversos
Kathleen Broglio y colaboradores llevaron a cabo serios en el grupo de adultos mayores, comparado
un análisis post hoc de datos de un ensayo clínico con la cohorte más joven, todos estos fueron más
multicéntrico, abierto, que evaluó la seguridad probablemente una consecuencia de enfermedad
y efectividad a largo plazo de Hidrocodona comórbida, y se consideraron como no relacionados
tabletas de 20 a 120 mg, tomadas una vez al con el medicamento del estudio, con excepción
día por pacientes con dolor no neuropático y del evento adverso serio de letargia informado en
no maligno crónico, moderado a severo. En el 1 paciente, que se consideró como posiblemente
estudio, los pacientes elegibles recibieron una relacionado con el uso de Hidrocodona.11
dosis inicial de Hidrocodona de 20 mg, 40 mg, 60
mg, u 80 mg, dependiendo de su futura dosis de Los pacientes alcanzaron efectos óptimos del
opioide. Se investigó la efectividad y seguridad tratamiento sin requerir dosis altas de Hidro-
de Hidrocodona para el tratamiento de dolor codona (≤40 mg) y sus dosis del medicamento
crónico moderado a severo entre los adultos fueron estables a todo lo largo del período de
mayores (≥75 años) durante 52 semanas. La dosis mantenimiento de 52 semanas. Al trasladarlos a
de Hidrocodona administrada durante el período tratamiento con Hidrocodona, estos pacientes
de mantenimiento permaneció relativamente también redujeron el uso de otros opioides de
estable y redujo significativamente el promedio liberación inmediata u opioides de acción corta
de “dolor durante las últimas 24 horas” y puntajes permitidos en el estudio. Así mismo, los pacientes
de interferencia del dolor. Al final del estudio, se mostraron satisfechos con la facilidad de uso y
los pacientes obtuvieron control del dolor sin conveniencia del tratamiento con Hidrocodona.11
uso adicional de opioides. Los eventos adversos
fueron típicos de los opioides. En resumen, En general, estos resultados de la efectividad del
la Hidrocodona redujo significativamente los tratamiento con Hidrocodona en los pacientes
puntajes clínicamente significativa de los puntajes adultos mayores coincidieron con los observados
de dolor en pacientes adultos mayores, que se en la cohorte de pacientes más jóvenes (<65
mantuvo durante un período de 52 semanas.11 años de edad) y la población general del estudio
primario.11
El perfil de EA que presenta la Hidrocodona es
consecuente con el observado en analgésicos Efectos secundarios
opioides en general. En este estudio, el tratamiento
con Hidrocodona fue generalmente bien tolerado • Generales
entre los pacientes adultos mayores. Las tasas de Los efectos secundarios informados con
eventos adversos observados son consistentes mayor frecuencia incluyen estreñimiento,
con un análisis previo entre pacientes que náuseas, vómito, fatiga, infección del
estaban recibiendo tratamiento con opioide para tracto respiratorio superior, mareo,
dolor crónico no maligno. Aunque los informes dolor de cabeza y somnolencia.
indican que los pacientes adultos mayores que
14
• Respiratorios fractura de pie, lesión o torsión articular,
Frecuentes (1% a 10%): Infección del torsión, esguince muscular, artralgia, dolor
tracto respiratorio superior, tos, bronquitis, musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello,
nasofaringitis, sinusitis, congestión nasal. osteoartritis, dolor en las extremidades.
Poco frecuentes (0.1% a 1%): Disnea. Poco frecuentes (0.1% a 1%): Espasmos
• Cardiovasculares musculares.
Frecuentes (1 a 10%): Rubefacción, • Hipersensibilidad
hipertensión, dolor torácico, edema Poco frecuentes (0.1% a 1%):
periférico. Hipersensibilidad al medicamento.
Raros (menos de 0.1%): • Endocrinos
Hipotensión, hipotensión ortostática, Poco frecuentes (0.1% a 1%): Hipogonadismo.
palpitaciones, presíncope, síncope. • Dermatológicos
Frecuencia no informada: Prolongación del Frecuentes (1% a 10%): Prurito, laceración
intervalo QT. cutánea, hiperhidrosis, sudores nocturnos,
• Gastrointestinales erupción cutánea.
Muy frecuentes (10% o más): Estreñimiento • Genitourinario
(hasta 11%), náuseas (hasta 10%). Frecuentes (1% a 10%):
Frecuentes (1% a 10%): Boca seca, vómito, Infección del tracto urinario.
dolor o malestar abdominal, enfermedad de Poco frecuentes (0.1% a 1%): Retención
reflujo gastroesofágico, diarrea, dispepsia. urinaria.12
• Otros
Raros (menos de 0.1%): Disfagia, obstrucción
Poco frecuentes (1% a 10%): Dolor, pirexia,
esofágica, náuseas, asfixia.
fatiga, tinnitus, escalofríos.
Muy raros (menos de 0.01%): Dificultad para
Poco frecuentes (0.1% a 1%): Astenia,
deglutir la tableta.
síndrome de abstinencia neonatal,
• Sistema nervioso
abstinencia medicamentosa.
Frecuentes (1% a 10%): Somnolencia, fatiga,
dolor de cabeza, temblor, mareo, letargia,
Toxicidad
migraña, parestesia, sedación.
Poco frecuentes (0.1% a 1%): Pensamiento A dosis altas o en pacientes sensibles, la
anormal. Hidrocodona puede producir depresión
• Psiquiátricos respiratoria relacionada con la dosis, actuando
Frecuentes (1 a 10%): directamente sobre el centro respiratorio del
Ansiedad, depresión, insomnio. tronco cerebral. La Hidrocodona también afecta
Poco frecuentes (0.1% a 1%): Agitación, el centro que controla el ritmo respiratorio y
estado anímico alterado, irritabilidad, puede producir respiración irregular. Los efectos
disminución de la libido. depresores respiratorios de los narcóticos y
• Metabólicos su capacidad para elevar la presión del líquido
Frecuentes (1% a 10%): Deshidratación, cefalorraquídeo pueden acentuarse notablemente
hipokalemia, aumento del colesterol en presencia de una lesión intracraneal o un
sanguíneo, disminución del apetito.  aumento en la presión intracraneal preexistente.
Poco frecuentes (0.1% a 1%): Sed. Por otra parte, los narcóticos producen reacciones
• Hepáticos adversas que pueden oscurecer el curso clínico de
Frecuente (1 a 10%): Aumento de la gamma- los pacientes con lesiones en la cabeza. 13
glutamiltransferasa.
• Musculoesqueléticos La Hidrocodona para administración una vez al día
Frecuentes (1% a 10%): Dolor de espalda, difiere de las formulaciones de opioides existentes.
espasmos musculares, contusiones, caídas, A diferencia de los productos combinados de
15
 Hidrocodona-Acetaminofén prescritos con los eventos adversos (EA) si los medicamentos
mayor frecuencia, la Hidrocodona no contiene componentes son administrados a la misma dosis,
un componente no opioide; por consiguiente, o analgesia similar con menos EA si los fármacos
su dosificación no está limitada por toxicidades componentes se administran a dosis más bajas
potenciales asociadas con el componente no que las que se administrarían en monoterapia.1
opioide en productos combinados, tales como
toxicidad hepática con Acetaminofén.11 De acuerdo con esa propuesta, la guía de manejo
de dolor agudo perioperatorio de la Sociedad
4. COMBINACIÓN DE Americana de Anestesiólogos y la guía de la
ACETAMINOFÉN/HIDROCODONA Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre
Ventajas del uso de la combinación el manejo del dolor relacionado con cáncer
recomiendan el uso de un agente opioide
versus un agente individual
combinado con un agente no opioide más que el
uso de un opioide solo. Los agentes analgésicos
Desde hace tiempo se sabe que la coadministración
en combinación a dosis fija continúan siendo
de Acetaminofén con Hidrocodona bitartrato (HB)
provee efectos analgésicos aditivos, reduciendo desarrollados con el objetivo de lograr un efecto
al mismo tiempo el riesgo de eventos adversos analgésico aditivo a una dosis baja de cada
relacionados con la dosis, asociados con cada componente farmacéutico para minimizar los EA
componente como monoterapia. El dolor relacionados con la dosis.1
agudo, lo suficientemente severo para requerir
tratamiento con opioide, es tratado típicamente El uso de una combinación de analgésicos orales
con una formulación de liberación inmediata (IR), versus un agente individual ofrece varios beneficios
tal como Hidrocodona IR/Acetaminofén, para potenciales. La combinación de analgésicos en
garantizar un inicio rápido del alivio. Sin embargo, un solo producto puede facilitar la prescripción
los opioides de liberación prolongada (ER) proveen y cumplimiento al reducir el número total de
dosificación menos frecuente, menos valles y medicamentos que debe tomar un paciente para
picos de la concentración plasmática de opioide, y manejar el dolor.15
potencialmente menos alteración del sueño.14
Al combinar productos con diferentes mecanismos
La combinación de Hidrocodona con Acetaminofén de acción también se puede proveer cobertura
es efectiva para aminorar el dolor moderado a multimodal de un amplio espectro del dolor y,
moderadamente severo y se utiliza ampliamente además, permitir que los agentes individuales
para el manejo temporal, así como crónico, de actúen potencialmente en una forma más que
estados de dolor. La combinación de Hidrocodona aditiva (sinérgica). Además, en cuanto a seguridad,
con Acetaminofén u otros productos contribuye a las dosis más bajas de cada analgésico individual,
prevenir su uso recreacional y administración por usadas en la combinación, pueden dar como
inyección.9 resultado una incidencia más baja de eventos
adversos individuales.15
Efecto analgésico sinérgico

El mecanismo analgésico preciso del Acetaminofén

no se conoce plenamente, pero se cree que produce
analgesia periférica en el sitio del dolor. Por largo
tiempo se ha propuesto que las combinaciones a
dosis fija que incorporan diferentes mecanismos
de acción y/u objetivos a diferentes sitios pueden
proveer analgesia sinérgica sin un aumento en
16
 el paciente obtenga mayor control del dolor o
control comparable con un riesgo más bajo de
eventos adversos.15

Yanping Zheng y colaboradores realizaron un

estudio con el propósito de evaluar la tolerabilidad
del uso prolongado (≤ 35 días) de un agente
analgésico combinado (liberación inmediata [IR]
Opioides
-liberación prolongada [ER]) de Hidrocodona
bitartrato (HB) / N-acetil-p-aminofenol (Aceta-
minofén [APAP]) (IR/ER HB/APAP) de dosis fija,
7.5/325 mg, en pacientes con dolor crónico no
relacionado con cáncer, causado por osteoartritis
o dolor lumbar crónico. Las tabletas de IR/ERHB/
APAP suministran 5% de la dosis de HB y 50% de la
Acetaminofén dosis de APAP por IR y el resto por ER durante un
AINE intervalo de dosificación de 12 horas.1
Opioides
AINE Aunque la combinación IR/ER HB/APAP se está
desarrollando para el manejo de dolor agudo
moderado a severo, este modelo de dolor no
relacionado con cáncer se usó para evaluar la
Figura 2. Principales sitios de acción de las clases tolerabilidad durante un período más prolongado
analgésicas.15 que el que hubiera sido posible en un modelo de
dolor agudo.
La Figura 2 describe los sitios típicos de acción
de varias clases analgésicas. También se debe Este estudio de Fase III, abierto, se llevó a cabo
destacar que no todas las combinaciones o todas en 35 instituciones de práctica clínica en los
las proporciones de dosis de una combinación Estados Unidos (consultorios, clínicas y prácticas
conducen a un aumento del efecto analgésico o a hospitalarias). El diseño del estudio incluye un
reducción de eventos adversos. Cada combinación período de 2 semanas de tamizaje, incluyendo
y cada proporción de dosis se deben evaluar lavado y un período de 35 días de tratamiento
individualmente.15 (Figura 3).1

Con base en la extensa evidencia de su eficacia, Se enrolaron pacientes con dolor causado por
las combinaciones de opioide + Acetaminofén osteoartritis (OA) moderada a severa (de rodilla
se recomiendan en la escalera analgésica de la o cadera) a pesar del uso de agentes analgésicos
OMS para las formas moderadas a severas de no opioides u opioides, con dolor lumbar crónico
dolor (Figura 2). Es interesante que el uso clínico moderado a severo, presente por varias horas al
de dichas combinaciones, para algunos dolores día, durante ≥ 3 meses. Los pacientes recibieron
postoperatorios, implica el uso de las dosis una dosis inicial de 3 tabletas de IR/ER HB/ APAP
de los componentes que produzcan analgesia (dosis total, 22.5/975 mg) el día 1, seguida por 2
individualmente. tabletas de IR/ER HB/APAP (dosis total,15/650 mg)
cada 12 horas, hasta por 35 días.1
En casos especiales, la combinación de
medicamentos de diferentes clases analgésicas La tolerabilidad, el punto final primario, se evaluó
da como resultado analgesia sinérgica, pero no usando el tiempo hasta la descontinuación del
efectos adversos sinérgicos, permitiendo que tratamiento, la prevalencia de eventos adversos
17
 emergentes del tratamiento (EAET), mediciones nasofaringitis, elevación de las enzimas hepáticas,
de los signos vitales, oximetría de pulso, pruebas dolor de cabeza, pesadillas y eyaculación tardía.
de laboratorio clínico, y adherencia al tratamiento. No se informaron EA serios relacionados con
Los desenlaces secundarios incluyeron el Modified el tratamiento. En 13 pacientes se informaron
Brief Pain Inventory–Short Form, el Western cambios clínicamente significativos en los valores
Ontario and McMaster Universities Arthritis Index de laboratorio, 6 de los cuales tuvieron resultados
y el Roland-Morris Low Back Pain and Disability anormales en las pruebas de función hepática que
Questionnaire.1 no cumplieron los criterios de la Ley de Hy para
falla hepática aguda. La mayoría de las alteraciones
Hallazgos. De los 153 pacientes enrolados (95 de laboratorio fueron leves y transitorias.1
mujeres [62.1%]; edad promedio 53.9 [14.5] años;
OA, n = 73; dolor lumbar crónico, n = 80), 37 (24.2%) Las mediciones de intensidad del dolor, función y
descontinuaron el estudio precozmente (tiempo calidad de vida mejoraron desde el nivel inicial. El
promedio de la descontinuación: 21.3 días). Trece perfil de seguridad de IR/ER HB/APAP durante el
pacientes (8.5%) descontinuaron debido a EAET. uso prolongado fue consecuente con el de otros
Un total de 88 pacientes (57.5%) reportó ≥1 productos combinados de opioide/Acetaminofén
EAET, 65 (42.5%), de los cuales experimentaron de dosis baja.1
EA considerados por el investigador como
relacionados con el tratamiento. Los EAET más Los cambios en los signos vitales, oximetría de
frecuentes fueron náuseas (16.3%), somnolencia pulso y valores de laboratorio fueron infrecuentes
(14.4%) y estreñimiento (11.1%). Seis pacientes y generalmente no se consideraron clínicamente
(3.9%) experimentaron 8 EAET severos e relevantes o relacionados con el tratamiento.
incluyeron ocurrencias aisladas de náuseas, fatiga, (Tabla 2)1

Todos los pacientes

Dosis inicial: 3 tabletas (solo visita 2) Dosis de mantenimiento: 2 tabletas c/12 horas
Observación por 4 horas post-dosis

Llamada telefónica – Seguimiento

Llamada telefónica
TAMIZAJE

LAVADO

Dosis inicial: 3 tabletas Dosis de mantenimiento (2 tabletas) al menos 2 horas antes de la

visita a la clínica
Visitas a la clínica
Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5 Visita 6 Visita 7 Visita 8 Visita 9
Día -14 a -3 Día 1 Día 4 Día 8 Día 15 Día 22 Día 29 Día 36 Día 43
Fin del
tratamiento
o terminación
La Visita 3 y las Visitas 4 hasta 8 son ±1 día; la Visita 9 es ± 2 días.
precoz
Figura 3. Diseño del estudio1
18
Todos los puntajes promedio sobre el peor dolor colombianos: Universidad Libre, Instituto de
en las últimas 24 horas, dolor mínimo en las Seguridad Social y Hospital General de Medellín.16
últimas 24 horas, dolor promedio en las últimas Fueron elegibles pacientes ambulatorios con
24 horas y dolor actual disminuyeron durante el cáncer, de 18 años de edad y mayores, con dolor
curso del estudio (Figura 4). Las reducciones desde crónico (>3 meses de duración) moderado a
el nivel basal en los puntajes de dolor ocurrieron severo, relacionado con cáncer: puntaje >3 cm
tempranamente (a saber, el día 8) y persistieron (moderado) en la escala analógica visual (EAV)
a todo lo largo del estudio, y las reducciones de 10 cm, puntaje >1 (moderado) en una escala
máximas ocurrieron generalmente el día 29.1 de calificación verbal (ECV) de intensidad de 4
puntos. Los pacientes se asignaron aleatoriamente
Los resultados del presente estudio respaldan la a recibir 1 tableta de codeína/Acetaminofén (C/A)
tolerabilidad de las tabletas de IR/ER HB/APAP 30/500 mg, o Hidrocodona/Acetaminofén (H/C)
de 7.5/325 mg, administradas 2 tabletas cada 12 5/500 mg VO cada 4 horas (dosis total diaria,
horas por 35 días en pacientes con OA o dolor 150/2500 y 25/2500 mg, respectivamente), por 23
lumbar crónico. Las tabletas de IR/ER HB/APAP días. En ambos grupos, si la intensidad del dolor
7.5/325 mg están proyectadas para el manejo se calificaba como >3 en la (EAV) a la semana 1
del dolor agudo, lo suficientemente severo para o 2, se duplicaba la dosis. El punto final primario
requerir tratamiento con opioide.1 fue la proporción de pacientes que lograron alivio
(definido como un puntaje >1 en una ECV de 5
En 2007, René Rodríguez y colaboradores puntos (0 = ninguno; 1 = un poco; 2 = algo; 3 =
realizaron un estudio con el propósito de comparar mucho, y 4 = completo) los días 1 y 2, y las semanas
la eficacia analgésica y tolerabilidad de codeína/ 1, 2 y 3 del estudio. El punto final secundario fue
Acetaminofén (C/A) e Hidrocodona/Acetaminofén la proporción de pacientes en quienes se redujo el
(H/A) en pacientes con dolor relacionado con dolor (puntaje EAV, ≤ 3 cm). Los eventos adversos
cáncer. Fue un estudio de 23 días, prospectivo, fueron autoinformados en una ECV de 4 puntos (0
doble-enmascaramiento, aleatorizado, de = ausente; 1 = leve; 2 = moderado; y 3 = severo).16
grupo paralelo, que se llevó a cabo en 3 centros

Tabla 2. Cambios en los signos vitales y oximetría de pulso.

Los datos se muestran como media (SD).

FINAL DEL
PARÁMETRO NIVEL INICIAL ∆
TRATAMIENTO

PA sistólica, mm Hg 126.6 (12.3) 126.6 (12.4) -0.1 (12.2)

PA diastólica, mm Hg 76.8 (8.8) 77.9 (8.1) +0.8 (8.7)

Frecuencia cardíaca, latidos/minuto 74.7 (9.9) 74.6 (10.3) -0.3 (9.4)

Frecuencia respiratoria, respiraciones/minuto 16.4 (2.2) 16.2 (1.8) -0.2 (1.7)

Temperatura corporal, °C 36.55 (0.36) 36.57 (0.36) 0.02 (0.4)

Saturación de oxígeno, % 96.91 (1.52) 96.87 (1.64) -0.05 (1.5)

PA = Presión arterial

19
 El peor dolor El dolor mínimo Dolor promedio
en las úl�mas 24 h en las úl�mas 24 h en las úl�mas 24 h Dolor actual
0

-0.5
Cambio promedio desde el nivel inicial

-1

-1.5

-2

-2.5 -2.4
-2.6 -2.6
-3
-3.0
-3.1
-3.5 -3.3 -3.4
Dia 8 (n-140) Final del tratamiento (n =138) -3.7
-4

Nivel Inicial = 7.7 5.7 6.8 6.8

Figura 4. Cambios promedio en los ítems del Brief Pain Inventory-Short Form modificado
desde el nivel inicial hasta el día 8 y final del tratamiento.1

el punto final del estudio. En promedio, dicha

intensidad se redujo en una magnitud similar en
De los 121 pacientes que participaron, 59 los 2 grupos de tratamiento, tal como se muestra
recibieron C/A y 62 recibieron H/A. Del número en la Tabla 4.16
total, 59% tenía 60 a 89 años, y 55% eran de sexo
masculino. Inicialmente, 88% de los pacientes En lo referente a tolerabilidad, el estudio mostró
describieron la intensidad de su dolor como que los efectos adversos (EA) más frecuentes (Tabla
moderada y 12% como severa.16 5) en los 2 grupos fueron: estreñimiento, mareo,
vómito y boca seca. Ninguna de las diferencias
En la Tabla 3 se presentan los resultados de entre los dos grupos fue estadísticamente
la eficacia analgésica según tratamiento y significativa y ninguno de los EA fue severo ni
dosificación. En general, 39 (66%) pacientes condujo a descontinuación del tratamiento.
que recibieron C/A y 44 (71%) tratados con H/A
experimentaron alivio del dolor. De los pacientes Uso de Acetaminofén/
que recibieron C/A, 58% respondieron a la dosis Hidrocodona en pediatría
inicial de 150/2500 mg/día, y 8% respondieron a
la dosis duplicada; 34% no experimentaron alivio. Los opioides y combinaciones de opioides,
incluyendo Hidrocodona/Acetaminofén, se han
En los pacientes tratados con H/A, 56% reportaron utilizado extensamente en el manejo de dolor
ausencia de dolor o dolor leve con la dosis inicial agudo y crónico, tanto en niños como en adultos.
de 25/2500 mg/día; un 15% adicional de pacientes Los opioides también se usan con frecuencia para
respondió a la dosis duplicada; el 29% restante manejar dolor moderado a severo, incluyendo
de pacientes no experimentó alivio del dolor. En dolor agudo causado por cirugía, trauma, episodios
la Tabla 4 se presenta la intensidad del dolor en dolorosos de enfermedad de células falciformes y
20
Tabla 3. Eficacia analgésica después del tratamiento con codeína/Acetaminofén (C/A)
o Hidrocodona/Acetaminofén (H/A) en pacientes con dolor relacionado con cáncer.

C/A (n = 59) H/A (n = 62)

DOSIS χ2 P
No (%) No (%)
Obtención de alivio del dolor con la dosis inicial 34(58) 35(56) 0,49 0,78

Obtención de alivio del dolor con dosis duplicada 5(8) 9(15) 1.08 0,29

Total 39(66) 44(71) 0,7 0,69

Tabla 4. Intensidad del estudio antes (inicialmente) y después (última dosis) del
tratamiento con codeína/Acetaminofén o Hidrocodona/Acetaminofén en pacientes con
dolor relacionado con cáncer.*16

INICIALMENTE ÚLTIMA DOSIS

INTENSIDAD DEL DOLOR (n = 59) (n = 62) (n = 59) (n = 62)

Ninguno 0 0 26(44) 19(31)

Leve 0 0 15(25) 26(42)

Moderado 36(61) 41(66) 18(31) 12(19)

Severo 23(39) 21(34) 0 5(8)

*No se hallaron diferencias significativas entre los grupos.

Tabla 5. Tolerabilidad después del tratamiento con codeína/Acetaminofén o

Hidrocodona/Acetaminofén en pacientes con dolor relacionado con cáncer.

C/A (n = 59) H/A (n = 62)

EFECTO ADVERSO χ2 P
No. (%) No. (%)
Estreñimiento 21(36) 18(29) 0.59 0.44

Mareo 14(24) 12(19) 0.02 0.86

Vómito 14(24) 10(16) 1.09 0.29

Boca seca 9(15) 11(18) 0.13 0.71

Pérdida de apetito 1(2) 4(6) 1.77 0.18

Debilidad 0 1(2) 0.95 0.32

21
 quemaduras. Utilizando un abordaje abierto de dosis única, se
evaluó la farmacocinética, tolerabilidad y seguridad
Generalmente, el dolor leve agudo en niños de la combinación en 17 niños sanos de las edades
responde satisfactoriamente a tratamiento no mencionadas. Se determinaron las concentraciones
opioide, tal como Acetaminofén y antiinflamatorios plasmáticas de Hidrocodona y Acetaminofén
no esteroides. utilizando un método validado de cromatografía
líquida con detección espectrométrica de masas
A medida que el dolor se vuelve progresivamente en tandem (LC/MS/MS).17
más severo, el tratamiento de elección ha sido
usualmente un opioide oral, ya sea solo o en Se reclutaron 17 sujetos (6 varones y 11 mujeres),
combinación con Acetaminofén.17 y 15 de ellos tenían perfiles de muestreo
farmacocinético completo, aunque los datos de
La seguridad de los opioides en niños ha demostrado todos los individuos se consideraron ± evaluables.
un perfil similar al observado en adultos. Los En los análisis estadísticos de los parámetros
efectos secundarios de los opioides pueden incluir farmacocinéticos se incluyeron datos de todos los
depresión de la ventilación dosis-dependiente, 17 sujetos. La media ± SD de la edad de todos los
estreñimiento, náuseas, vómito, somnolencia y 17 participantes fue 11.6 (±3.7) años y la media ±SD
prurito. Estos medicamentos se están convirtiendo del peso corporal fue 42.8 (±18.4) kg.17
en los agentes farmacológicos más comúnmente
utilizados para manejar el dolor moderado a severo En el estudio, la media desviación estandar ±SD y el
en la población pediátrica después de cirugía o rango de las dosis de Hidrocodona y Acetaminofén
trauma agudo. Por lo tanto, es esencial determinar recibidas fueron 0.13 (0.02) [0.09–0.16] y 8.85
su farmacocinética, farmacodinámica y perfil de (1.30) [6.17–10.9] mg/kg, respectivamente.
seguridad en pacientes pediátricos con el fin de Luego de la administración de una sola dosis, las
evaluar si los cambios asociados con la ontogenia concentraciones plasmáticas de Hidrocodona
son suficientes para apoyar los requerimientos de y Acetaminofén alcanzaron niveles máximos
dosis específicas para la edad.17 aproximadamente a las 2–4 horas y 1–2 horas,
respectivamente (Figura 5).17
En los Estados Unidos, actualmente está indicada
una combinación de Hidrocodona/Acetaminofén Los investigadores consideraron que todos los
en elíxir, 7.5 mg de Hidrocodona/500 mg eventos adversos emergentes del tratamiento
de Acetaminofén por 15 mL, para tratar el fueron de severidad leve o moderada, ya fuera
dolor moderado a moderadamente severo en que se relacionaran o probablemente no con el
niños de 2 años de edad y mayores. Aunque medicamento del estudio, y todos los eventos
la farmacocinética de Acetaminofén se ha adversos fueron transitorios o autolimitados. En
determinado en la población pediátrica, hasta este estudio no se informaron muertes u otros
donde se tiene conocimiento, no existen datos eventos adversos significativos. No se observaron
publicados que describan la farmacocinética de la alteraciones significativas en los signos vitales o
Hidrocodona en niños.17 exámenes de laboratorio durante el estudio.17

Se realizó un estudio para investigar la farmaco- Los resultados mostraron que la eliminación
cinética y seguridad/tolerabilidad de un producto oral normalizada para peso corporal (L/h/kg) de
combinado en niños por lo demás sanos, con edad Hidrocodona y Acetaminofén fue 42% y 27% más
de 6–17 años, quienes requerían analgesia opioide alta, respectivamente, al compararla con datos de
oral en un marco postoperatorio, para dolor adultos sanos. Esto sugiere que se requeriría una
moderado a moderadamente severo.17 dosis más alta de mg/kg en niños para alcanzar
exposiciones similares a las de los adultos. Se

22
encontró que el ajuste de la dosis de Hidrocodona Figura 5. Datos de concentración-
y Acetaminofén por área de superficie corporal tiempo en plasma de Hidrocodona y
es más óptima que los ajustes de la dosis basados Acetaminofén. HC: Hidrocodona; APAP,
en el peso corporal, para alcanzar una exposición Acetaminofén.
sistémica similar en niños y adultos.17 16

Concentración de Hidrocodona (ng/mL)

14
Por último, el perfil de eventos adversos en la
cohorte pediátrica del estudio fue consistente con la 12

esperada en sujetos que no habían recibido opioides, 10

que estaban recibiendo la terapia combinada.17 8

6
El estudio concluyó que, según lo respaldan datos
4
farmacocinéticos, un abordaje que tenga en cuenta
el área de superficie corporal para la dosificación 2
de Hidrocodona y Acetaminofén en pacientes 0
pediátricos de 6–17 años de edad puede brindar 0 4 8 12 16 20 24
un enfoque más preciso para crear una exposición Tiempo (h)
sistémica para estos medicamentos, similar a la que
2.5 mg HC/166.67 mg APAP (N=3) 5 mg HC/333.34 mg APAP (N=1)
sea efectiva en adultos. Sin embargo, el régimen 3.75 mg HC/250 mg APAP (N=4) 7.5 mg HC/500 mg APAP (N=9)
de dosificación basado en el peso corporal brindó Protección en adultos 7.5 mg HC
una aproximación cercana (≤24% más baja) a la de
la exposición en el adulto.17 7000
Concentración de Acetaminofén (ng/mL)

6000
Sin embargo, es importante anotar que este
hallazgo no se puede extender necesariamente 5000
a niños más pequeños, especialmente en los
4000
primeros 2 años de vida, cuando la capacidad de
muchas enzimas metabolizadoras de fármacos 3000

puede ser menor.17 2000

1000

0
0 4 8 12 16 20 24
Tiempo (h)

2.5 mg HC/166.67 mg APAP (N=3) 5 mg HC/333.34 mg APAP (N=1)

3.75 mg HC/250 mg APAP (N=4) 7.5 mg HC/500 mg APAP (N=9)
500 mg APAP en adultos (N=24)

23
 INFORMACIÓN PARA PRESCRIPCIÓN • Para la posología se deben analizar cuatro aspectos importantes:

FENALGEX®
• En general, el esquema posológico con Acetaminofén no deberá superar los 3
gramos por día (9 tabletas), repartidas en concentraciones que no proporcionen
Acetaminofén / Hidrocodona Bitartrato más de 500 mg por toma.
Tableta • El nivel de dolor y la respuesta del paciente.
Analgésico • Con el uso continuado de la Hidrocodona se puede desarrollar tolerancia.
• La incidencia de efectos adversos está relacionada con la dosis.

COMPOSICIÓN Vía de administración: Oral.

Cada Tableta de Fenalgex® contiene 5 mg de Bitartrato de Hidrocodona + 325 mg de CONTRAINDICACIONES

Acetaminofén; excipientes c.s.
Este producto no deberá administrarse en pacientes con hipersensibilidad previa a la
DESCRIPCIÓN Hidrocodona o Acetaminofén. Los pacientes que conocen como hipersensibles a otros
opioides pueden exhibir sensibilidad cruzada a la Hidrocodona.
Acetaminofén es un eficaz analgésico y antipirético, utilizado para el alivio temporal
del dolor leve o moderado, con mejor tolerabilidad gástrica que los antiinflamatorios ADVERTENCIAS
no esteroideos. Debido a su peculiar mecanismo de acción, no inhibe de forma
significativa la producción de los tromboxanos, ni altera significativamente los Hepatotoxicidad: Acetaminofén se ha asociado con casos de falla hepática aguda,
parámetros de coagulación. La Hidrocodona es un analgésico opioide derivado algunas veces resultando en trasplante de hígado y muerte. La mayoría de los casos
de la codeína (mas potente que esta), un alcaloide derivado del opio con efectos de daño hepático se asocian con el uso de Acetaminofén en dosis que exceden los
analgésicos, antitusivos y sedantes. 4.000 mg por día, y frecuentemente involucran más de un producto que contiene
Acetaminofén. La ingesta excesiva de Acetaminofén puede ser intencional para
La combinación Acetaminofén mas Hidrocodona potencializa los efectos analgésicos auto infligirse daño o no intencional a medida que los pacientes  intentan obtener
individuales, generando un resultado efectivo para el alivio del dolor moderado mayor alivio del dolor o sin conocimiento toman otros productos que contienen
hasta moderadamente severo. La combinación implica la sumatoria de la analgesia Acetaminofén.
que se genera por mecanismos de acción diferentes. Combinar un opioide como la
Hidrocodona con otro analgésico como el Acetaminofén incrementa la efectividad El riesgo de falla hepática aguda es mayor en individuos con enfermedad hepática
del medicamento sin incrementar los efectos secundarios relacionados con opioides subyacente y en individuos que ingieren alcohol mientras toman Acetaminofén.
(náuseas, constipación, sedación), además limita el uso de dosis mayores de la Instruya a los pacientes a buscar Acetaminofén o APAP en las etiquetas de los
Hidrocodona, evitando el potencial uso dañino. empaques y no utilizar más de un producto que contenga Acetaminofén. Indique a los
pacientes buscar atención médica inmediatamente después de la ingesta de más de
FARMACODINAMIA 4.000 mg de Acetaminofén por día, aún si se sienten bien.

El principal mecanismo de acción del Acetaminofén consiste en la inhibición de la El esquema posológico con Acetaminofén no deberá superar los 3 g por día, repartidas
ciclooxigenasa (COX). Los últimos hallazgos sugieren que es altamente selectivo por en concentraciones que no proporcionen más de 500 mg por toma.
una isoforma de esta enzima; la COX 3, que se encuentra presente en el encéfalo.
Este hecho explicaría la acción antipirética y analgésica, además el hecho de que a Hipersensibilidad/anafilaxis: Se han presentado informes post mercadeo de
pesar que tiene propiedades analgésicas y antipiréticas comparables a los del ácido hipersensibilidad y anafilaxis asociados con el uso de Acetaminofén. Señales críticas
acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos, su actividad periférica es incluyen inflamación de la cara, boca y garganta, dificultad respiratoria, urticaria,
limitada. Otros factores que pueden influenciar en esta característica, son los altos rash, prurito y vómito. Los reportes de anafilaxis potencialmente fatal que requiere
niveles de peróxidos presentes en las lesiones inflamatorias. atención médica de emergencia son poco frecuentes. Se debe indicar al paciente
que las tabletas de Bitartrato de Hidrocodona y Acetaminofén USP deberán ser
Los analgésicos opioides poseen propiedades similares a los opioides endógenos. Estos inmediatamente suspendidas y deberá buscar cuidad médico si experimenta alguno
parecen funcionar como neurotransmisores moduladores de la neurotransmisión, o de estos síntomas. No prescriba tabletas de Bitartrato de Hidrocodona y Acetaminofén
de las neurohormonas e incluyen las encefalinas, endorfinas, y dinorfinas. Su acción USP a pacientes con alergia al Acetaminofén.
se debe a la interacción con los receptores opioides. Hay varios tipos de receptor
opioide y se distribuyen en patrones distintos a través de los sistemas nervioso central Depresión respiratoria: La Hidrocodona puede producir depresión respiratoria
y periférico. Los tres principales en el SNC fueron designados originalmente μ (mu), relacionada con la dosis por la acción directa sobre el tallo cerebral, centro respiratorio
κ (kappa), y δ (delta) y se han reclasificado como OP3, OP2, y OP1, respectivamente. del cuerpo, con dosis altas en pacientes sensibles. La Hidrocodona también puede
En general los opioides, incluyendo la Hidrocodona, actúan en uno o más de estos afectar el centro que controla el ritmo respiratorio, y puede producir respiración
receptores. La Hidrocodona, por lo tanto, reduce el dolor debido a la unión de irregular y periódica.
receptores opioides en el cerebro y la médula espinal.
Los efectos depresores respiratorios de los narcóticos y su capacidad para elevar la
FARMACOCINÉTICA presión del fluido cerebroespinal pueden aumentarse marcadamente en presencia
del daño craneano, otras lesiones intracraneales o un incremento preexistente en la
Absorción: El Acetaminofén por vía oral es absorbido amplia y rápidamente, las presión intracraneal. Adicionalmente, los narcóticos producen reacciones adversas
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma farmacéutica que pueden enmascarar el curso clínico de pacientes con daños craneanos.
con un tiempo hasta la concentración máxima de 0,5-2 horas, su biodisponibilidad
es del 75-85%. La Hidrocodona es menos polar que la codeína, por lo tanto tiene Condiciones abdominales agudas: La administración de narcóticos puede enmascarar
propiedades farmacocinéticas más rápidas. La absorción es rápida. Distribución: La el diagnóstico o curso clínico de pacientes con condiciones abdominales agudas.
unión a proteínas plasmáticas del Acetaminofén es baja, se distribuye rápidamente
por todos los tejidos. Las concentraciones son similares en la sangre, la saliva y el Mal uso, abuso y desviación de opioides: Las tabletas de Bitartrato de Hidrocodona y
plasma. La Hidrocodona se une ampliamente a proteínas plasmáticas. Metabolismo: El Acetaminofén contienen Hidrocodona, un agonista opioide, que se clasifica como una
Acetaminofén presenta metabolismo hepático. Las dos principales rutas metabólicas sustancia controlada en la Lista III. Los agonistas opioides tienen el potencial de abuso
del Acetaminofén son la glucuro y sulfuroconjugación. La Hidrocodona es metabolizada y son buscados por toxicómanos, Además las personas con enfermedades adictivas,
por glucuronidación. Los metabolitos 6β de los opioides pueden ser 100 veces más están sujetos a desviación.
potente que el compuesto original. La Hidrocodona es aproximadamente 10 veces
más potente que su molécula madre, la codeína. Debido a esto es similar en potencia Las tabletas de Bitartrato de Hidrocodona y Acetaminofén puede generar abuso de
y eficacia a la morfina. Eliminación: Tanto el Acetaminofén como la Hidrocodona se una manera similar a otros agonistas opioides, de forma legal o ilícita. Esto debería
eliminan principalmente por vía urinaria; aproximadamente el 90% de la dosis. considerarse al prescribir o dispensar las tabletas de Bitartrato de Hidrocodona
y Acetaminofén en situaciones en las cuales el médico o el farmacéutico estén
INDICACIONES preocupados por el aumento del uso indebido, abuso o desviación.

Las tabletas de Bitartrato de Hidrocodona y Acetaminofén se indican para el alivio de PRECAUCIONES

dolor moderado hasta moderadamente severo.
Pacientes de riesgo especial: Como con cualquier agente analgésico narcótico,
POSOLOGÍA las tabletas de Bitartrato de Hidrocodona y Acetaminofén deberían utilizarse con
precaución en ancianos o pacientes debilitados y aquellos con impedimento severo
La dosis usual de Fenalgex® para adultos es: de la función hepática o renal, hipotiroidismo, enfermedad de Addison, hipertrofia
• Una tableta cada 4 a 6 horas. prostática o constricción uretral. Deben seguirse las precauciones recomendadas y la

24
posibilidad de depresión respiratoria debe tenerse presente. pacientes ancianos y más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente
Reflejo de la tos: Hidrocodona suprime el reflejo de la tos; como con todos anciano debería ser cautelosa, usualmente comenzando en el extremo bajo del rango
los narcóticos, debería tenerse precaución cuando las tabletas de Bitartrato de de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de función hepática, renal o cardíaca
Hidrocodona y Acetaminofén se utilicen en postoperatorios y en pacientes con disminuida, y de enfermedad concomitante u otra terapia con medicamentos.
enfermedad pulmonar.
Se conoce que la Hidrocodona y los principales metabolitos del Acetaminofén se
Información para pacientes / cuidadores: No tome tabletas de Bitartrato de excretan sustancialmente por el riñón. Así que el riesgo de reacciones tóxicas puede
Hidrocodona y Acetaminofén USP si usted es alérgico a cualquiera de sus ingredientes. ser mayor en pacientes con función renal impedida debido a la acumulación del
Si desarrolla signos de alergia tales como sarpullido o dificultad para respirar suspenda compuesto original y/o sus metabolitos en el plasma. Debido a que es más probable
la toma de tabletas de Bitartrato de Hidrocodona y Acetaminofén USP y acuda de que los pacientes ancianos presenten función renal disminuida, debería tenerse
manera inmediata al médico tratante. No tome más de 4000 mg de Acetaminofén por cuidado en la selección de dosis y sería útil monitorear la función renal.
día. Llame a su médico si tomó más de la dosis recomendada.
Hidrocodona puede causar confusión y sobre sedación en los ancianos; en los
Hidrocodona, como todos los narcóticos, puede impedir la capacidad mental y/o pacientes ancianos generalmente debería iniciarse con dosis bajas de tabletas de
físicas requeridas para el desempeño de tareas potencialmente peligrosas tales como Bitartrato de Hidrocodona y Acetaminofén con monitorización continua.
conducir un auto u operar máquinas; se debe advertir a los pacientes en caso de
realizar alguna de estas actividades. EMBARAZO Y LACTANCIA

El consumo de alcohol y otros depresores del SNC pueden producir una depresión Embarazo: Categoría C: Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre
del SNC aditiva, cuando se combinan con este producto, por lo cual debe evitarse la el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin
combinación de estas sustancias. embargo los beneficios permiten utilizar el fármaco a pesar de sus riesgos potenciales.
Fenalgex® solo se debe utilizar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica
Hidrocodona puede generar hábito. Los pacientes deberían tomar el medicamento el riesgo para el feto.
solamente por el período prescrito, en las cantidades prescritas, y no de forma más
frecuente a la ordenada. Se debe tener en cuenta que un recién nacido de una madre que toma Hidrocodona
puede presentar depresión respiratoria. Además, si la ingestión es antes del parto
Ensayos de laboratorio: En pacientes con enfermedad renal o hepática severa, tienen el riesgo de desarrollar dependencia física. Los signos de abstinencia incluyen
los efectos de la terapia deben monitorearse con pruebas en serie de control de la irritabilidad y llanto excesivo, temblores, reflejos hiperactivos, polipnea, estornudos,
función renal y/o hepática. bostezos, vómito y fiebre.

Interacciones con medicamentos: Los pacientes que reciben otros analgésicos Lactancia: Acetaminofén se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades.
narcóticos, antihistamínicos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos u otros depresores No se conoce si la Hidrocodona se excreta en la leche humana. Debido a que
del SNC (incluyendo alcohol) de forma concomitante con las tabletas de Bitartrato de muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de
Hidrocodona y Acetaminofén pueden exhibir una depresión del SNC aditiva. Cuando graves reacciones adversas en los lactantes, debería analizarse la importancia del
se contempla terapia combinada, la dosis de uno o ambos agentes deben reducirse. medicamento para la madre y decidir descontinuar la lactancia o descontinuar el
medicamento.
El uso de inhibidores de la MAO o antidepresivos tricíclicos con preparaciones de
Hidrocodona puede incrementar el efecto del antidepresivo o de la Hidrocodona. POBLACIONES ESPECIALES

Interacciones medicamento/ensayo de laboratorio: Acetaminofén puede producir Pediatría: La seguridad y efectividad en la población pediátrica no se ha establecido.
resultados de ensayos falsos positivos para el ácido 5-hidroxiindolacetico urinario. Geriatría: No existe evidencia suficiente para determinar si los adultos mayores
responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. En general, teniendo en
Carcinogénesis, mutagénesis, impedimento de la fertilidad: No se ha llevado a cuenta que en este grupo poblacional se presenta con mayor frecuencia alteraciones
cabo ningún estudio adecuado en animales para determinar si la Hidrocodona de la función hepática, renal o cardiaca, y de otras enfermedades o terapias
o el Acetaminofén tienen algún potencial para carcinogénesis, mutagénesis, o concomitantes, se debería iniciar con la dosis mas baja. Ya que la Hidrocodona y los
impedimento de la fertilidad. principales metabolitos del acetaminofén se excretan sustancialmente por el riñón,
las reacciones tóxicas pueden ser mas frecuentes en pacientes con alteración de la
Embarazo función renal, por esto se recomienda monitorear la función renal. La Hidrocodona
puede causar confusión y sedación en los adultos mayores.
Efectos teratogénicos. Embarazo: Categoría C: No hay ningún estudio adecuado y
bien controlado en mujeres embarazadas. Las tabletas de Bitartrato de Hidrocodona EVENTOS ADVERSOS
y Acetaminofén, deben utilizarse durante el embarazo solamente si el beneficio
potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Durante la terapia con Acetaminofén, se han reportado los siguientes eventos
adversos: Reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia, angioedema, erupciones
Efectos no teratogénicos: Bebés que nacieron de madres que habían tomado cutáneas y urticaria, hepatotoxicidad, trastornos renales, edema laríngeo, hemorragia
opioides regularmente antes del parto serán físicamente dependientes. Los signos de gastrointestinal, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica,
abstinencia incluyen irritabilidad y llanto excesivo, temblores, reflejos hiperactivos, trombocitopenia, agranulocitosis y depresión de la médula ósea. Los principales
tasa respiratoria incrementada, heces incrementadas, estornudos, bostezos, vómito y eventos adversos para la Hidrocodona son: Mareo, sedación, náusea y vómito. Otras
fiebre. La intensidad del síndrome no siempre se correlaciona con la duración del uso reacciones adversas incluyen somnolencia, confusión, letargia, impedimento del
o dosis de opioide materno. No hay un consenso sobre el mejor método de manejo desempeño físico y mental, ansiedad, miedo, disforia, dependencia psíquica, cambios
de la abstinencia. de humor. La administración prolongada de Fenalgex® puede producir estreñimiento.
También se puede presentar espasmo uretral, espasmos de esfínteres vesicales y
Trabajo de parto y parto: Como con todos los narcóticos, la administración de este retención urinaria. Se han reportado casos de alteración o pérdida permanente de la
producto a la madre poco antes del parto puede resultar en algún grado de depresión audición en pacientes con sobredosis crónica. Sarpullido de la piel, prurito.
respiratoria en el neonato, especialmente si se utilizan dosis altas.
La ingestión de altas dosis o en pacientes sensibles a la Hidrocodona puede producir
Madres lactantes: Acetaminofén se excreta en la leche materna en pequeñas depresión respiratoria. También puede existir afectación del centro que controla el
cantidades, pero el significado de sus efectos sobre los infantes lactantes no es ritmo respiratorio, y producir respiración irregular y periódica. Los efectos depresores
conocido. No se conoce si la Hidrocodona se excreta en la leche humana. Debido a que respiratorios de los narcóticos y su capacidad para elevar la presión intracraneal
muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de graves pueden incrementarse en presencia de otras lesiones intracraneales o un incremento
reacciones adversas en los infantes lactantes a partir de Hidrocodona y Acetaminofén, preexistente en la presión intracraneal. Los narcóticos producen reacciones adversas
debería tomarse una decisión con respecto a descontinuar la lactancia o descontinuar que pueden enmascarar el curso clínico de pacientes con daño craneano y el
el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. diagnóstico o curso clínico de pacientes con condiciones abdominales agudas. La
Hidrocodona tiene el potencial de abuso.
Uso pediátrico: La seguridad y efectividad en la población pediátrica no se ha
establecido. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Uso geriátrico: Estudios clínicos de las tabletas de Bitartrato de Hidrocodona y Existe la posibilidad de interacciones medicamentosas del Acetaminofén con el
Acetaminofén no incluyeron suficientes sujetos con edad de 65 y mayores para cloranfenicol, la Fenitoína, la Carbamazepina, el acenocumarol, la Warfarina sódica y
determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. Otra la zidovudina. Cuando se combina con el alcohol, puede intensificar los mareos. Los
experiencia clínica reportada no identificó diferencias en las respuestas entre los pacientes que reciben otros analgésicos narcóticos, antihistamínicos, anti psicóticos,

25
 agentes ansiolíticos u otros depresores del SNC (incluyendo alcohol) de forma
concomitante con Fenalgex® pueden exhibir una depresión del SNC aditiva. Si se
requiere terapia combinada se debe disminuir la dosis de uno o ambos medicamentos.
El uso de inhibidores de la MAO o antidepresivos tricíclicos con Hidrocodona puede
incrementar los efectos de ambas sustancias.

Exámenes de laboratorio: El Acetaminofén puede producir resultados de ensayos

falsos positivos para el ácido 5-hidroxiindolacético urinario. En pacientes con
enfermedad renal o hepática severa, los efectos de la terapia deben monitorearse con
pruebas periódicas de control de la función renal y/o hepática.

SOBREDOSIS

La sobredosis de Acetaminofén es una de las intoxicaciones más comunes en todo el

mundo. Por lo regular la población general no tiene en cuenta las debidas precauciones
con el manejo del fármaco. El curso de la toxicidad por Acetaminofén en general se
divide en cuatro fases, y los hallazgos del examen físico varían, dependiendo de cada
una de ellas. La primera ocurre en las primeras 24 horas después de la ingestión del
medicamento y en la mayoría de las ocasiones es asintomática, aunque puede cursar
con anorexia, vomito, náuseas, malestar y un aumento subclínico de las transaminasas
en el suero. La segunda fase de la intoxicación inicia entre las 18 y las 72 horas
siguientes, consiste en dolor abdominal ubicado en el cuadrante superior derecho,
y persisten la anorexia, el vomito, las náuseas y el malestar. La tercera fase se inicia
después de 72 horas y cursa con necrosis hepática centro lobular, se empieza a notar
ictericia, alteraciones de los parámetros de la coagulación, así como encefalopatía
hepática y falla renal; es en esta fase donde fallecen la mayoría de los pacientes. La
cuarta fase se inicia aproximadamente al cuarto día y dura hasta tres semanas, en este
periodo los pacientes que no fallecieron en la tercera fase, empiezan a evolucionar
favorablemente hacia la completa resolución de los síntomas y de la falla de los
órganos que se hallan visto implicados.

La evidencia clínica de que esté ocurriendo un daño severo de los órganos diana
(insuficiencia hepática o renal ocasionalmente) en el transcurso de una intoxicación
por Acetaminofén a menudo se retrasa entre 24 y 48 horas pos ingestión. Debido a
que la terapia es más eficaz cuando se inicia el antídoto (N-Acetilcisteína) en el plazo
de las primeras ocho horas, el médico debe obtener una historia exacta de las horas
transcurridas desde la ingestión, la cantidad, y la formulación de Acetaminofén que
se ingirió y de cualquier otra ingesta asociada. El tratamiento debe estar enfocado en
estabilizar al paciente, obtener un acceso intravenoso, administrar oxígeno e iniciar
monitoría cardiaca, en caso de que el paciente acuda de manera rápida, se debe
proceder a realizar un lavado gástrico; la administración de carbón activado durante la
primera hora, ha demostrado disminuir la cantidad que se absorbe de Acetaminofén.
La administración de N-Acetilcisteína, durante las primeras ocho horas es muy efectiva
como hepatoprotector y debe ser administrada de manera empírica mientras se
obtienen los niveles séricos de Acetaminofén.

Fenalgex® puede producir depresión respiratoria por acción directa de la Hidrocodona

(dosis dependiente), sobre el centro respiratorio.

RECOMENDACIONES GENERALES
Almacenar a temperatura inferior a 30 ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños.
Venta bajo fórmula estricta y seguimiento médico.

PRESENTACIONES
FENALGEX® Tabletas, caja por 10 y 30 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2017
M-0017664).

Versión 29/08/2018

TECNOQUÍMICAS S.A.
Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico:
Teléfono: 01 8000 523339
e-mail: divisionmedica@[Link]
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Cali, Colombia
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 Acetaminofén 325 mg / Hidrocodona 5 mg

Monografía Fenalgex®. Diseño Farmacéutico Tecnoquímicas S.A. Código: 1121629 - 102018