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Intoxicación y abstinencia por benzodiacepinas

Autores: Howard Greller, MD, Dr. Amit Gupta
Editor de sección: Stephen J Traub, MD
Editor adjunto: Jonathan Grayzel, MD, FAAEM

Todos los temas se actualizan a medida que hay nueva evidencia disponible y nuestro proceso de revisión por pares Esta completo.

Revisión de la literatura vigente hasta: mayo de 2022. | Última actualización de este tema: 20 de octubre de 2020.

INTRODUCCIÓN

Las benzodiazepinas (BZD) son agentes hipnóticos sedantes que han estado en uso clínico desde la década
de 1960. La primera benzodiazepina, clordiazepóxido, fue descubierto por casualidad en 1954 por el científico
austriaco Leo Sternbach. Tres años más tarde, se comercializó como medicamento terapéutico bajo la marca
Librium. diazepam fue lanzado en 1963; muchos otros compuestos siguieron durante los años siguientes.

Las BZD han reemplazado a los agentes hipnóticos sedantes más antiguos, que eran menos seguros. Se utilizan para la sedación y para tratar la

ansiedad, las convulsiones, los estados de abstinencia, el insomnio y la agitación. Con frecuencia se combinan con otros medicamentos para la

sedación en procedimientos. Debido a sus muchos usos, las BZD se prescriben ampliamente y casi 50 agentes diferentes están disponibles en todo

el mundo. La alta incidencia de sobredosis de BZD refleja su amplio uso y disponibilidad [1-4].

Aquí se revisará el diagnóstico y manejo de la intoxicación aguda por benzodiacepinas. Un abordaje general
del paciente envenenado y el manejo de envenenamientos que involucran otros agentes con propiedades
sedantes se discuten en otra parte. (Ver "Abordaje general de la intoxicación por drogas en adultos" y
"Intoxicación por etanol en adultos" e "Intoxicación aguda por opioides en adultos" e "Intoxicación por gamma
hidroxibutirato (GHB)".)

FARMACOLOGÍA Y TOXICIDAD CELULAR

Las benzodiazepinas (BZD) son bases orgánicas con un anillo de benceno y un resto de diazepina de siete
miembros; varias cadenas laterales determinan la potencia, la duración de la acción, la actividad del metabolito y

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tasa de eliminación para agentes específicos [5]. Las BZD ejercen su efecto a través de la modulación del receptor
del ácido gamma aminobutírico A (GABA-A). El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor
inhibitorio del sistema nervioso central.

El receptor GABA-A es un canal iónico activado por ligando compuesto por cinco subunidades dispuestas en
varias combinaciones de alfa, beta y gamma [6-11]. La composición de las subunidades determina la afinidad
de los distintos xenobióticos que se unen al receptor. Las benzodiazepinas se unen en la interfaz de las
subunidades alfa y gamma y, una vez unidas, bloquean el receptor GABA-A en una conformación que aumenta
su afinidad por GABA (que se une entre las subunidades alfa y beta). Las BZD no alteran la síntesis, la liberación
o el metabolismo del GABA, sino que potencian sus acciones inhibidoras al aumentar la unión al receptor. Esta
unión aumenta la frecuencia del flujo de iones de cloruro a través del canal de iones GABA, provocando una
hiperpolarización postsináptica y una menor capacidad para iniciar un potencial de acción. La baja incidencia de
depresión respiratoria con las BZD ingeridas por vía oral parece estar relacionada con la baja densidad de sitios de
unión en el centro respiratorio del tronco encefálico [10].

CINÉTICA

Las benzodiazepinas se dividen comúnmente en tres grupos según la duración de la vida media: acción corta
(vida media de menos de 12 horas), acción intermedia (vida media de entre 12 y 24 horas) y acción prolongada
(vida media de más de 12 horas). de 24 horas). Se proporciona una tabla que describe la cinética de las BZD
comunes ( tabla 1).

Las benzodiazepinas de acción corta por lo general tienen pocos metabolitos activos, no se acumulan con dosis
repetidas y demuestran una depuración que en gran parte no se ve afectada por la edad y la enfermedad hepática.
Los ejemplos incluyen triazolam y oxazepam. Aunque el midazolam Posee una vida media corta, tiene metabolitos
activos que pueden acumularse con dosis repetidas.

Las benzodiazepinas de acción intermedia incluyen lorazepam y temazepam. Las benzodiazepinas de

acción prolongada por lo general tienen metabolitos farmacológicamente activos, se acumulan en los tejidos
después de dosis múltiples y muestran una depuración alterada en pacientes de edad avanzada y aquellos con
enfermedad hepática. Los ejemplos incluyen diazepam y clordiazepóxido [12-14].

Las BZD se absorben rápidamente en el tracto GI y la mayoría son altamente lipofílicas y se unen a proteínas
en gran medida. El metabolismo de las BZD es principalmente hepático. Dentro del hígado, la mayoría de las
BZD se metabolizan en gran medida por las enzimas CYP2C19 y CYP3A4. alprazolam y midazolam son
metabolizados por CYP3A4. diazepam es metabolizado tanto por CYP3A4 como por CYP2C19.

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Las interacciones con otros fármacos que son metabolizados por las enzimas CYP pueden prolongar la vida media de ciertas BZD, lo que provoca

efectos clínicos prolongados y contratiempos terapéuticos [12-14].

Los ejemplos de fármacos que inhiben la enzima CYP3A4 y reducen el metabolismo de las BZD, prolongando así
sus efectos, incluyen antibióticos macrólidos, diltiazem, inhibidores de la proteasa del VIH y jugo de toronja ( tabla 2).
Los inductores de CYP3A4, que pueden mejorar el metabolismo de las BZD, incluyen fenobarbital, fenitoína,
carbamazepina, rifampicina, y la hierba de San Juan ( tabla 2).

oxazepam, temazepam, y lorazepam se conjugan directamente con un metabolito glucurónido soluble en agua
inactivo que se excreta por vía renal [5,15]. Por lo tanto, estos agentes no son susceptibles a las interacciones
de CYP y es menos probable que se acumulen en pacientes con inhibición de CYP.
clordiazepóxido, diazepam, y flurazepam se metabolizan a metabolitos activos, que luego se conjugan y excretan [5].

El principal metabolito activo del diazepam es desmetildiazepam. Los otros metabolitos activos de diazepam
incluyen temazepam y oxazepam. Metabolitos activos de clordiazepóxido incluyen desmetilclordiazepóxido,
demoxepam, desmetildiazepam y oxazepam. triazolam, alprazolam, y midazolam se convierten en intermediarios
hidroxilados que se conjugan rápidamente y no contribuyen al efecto general del fármaco.

midazolam tiene un inicio muy rápido del efecto clínico y una duración de acción más corta que otras
benzodiazepinas, lo que explica su uso preferencial en la sedación para procedimientos [16]. Sin embargo, las
dosis sucesivas de midazolam provocan la bioacumulación de sus hidroximetabolitos y pueden prolongar los
efectos sedantes del fármaco [17]. (Ver "Sedación para procedimientos en adultos fuera del quirófano".)

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA SOBREDOSIS

Envenenamiento por benzodiacepinas : las benzodiazepinas orales (BZD), tomadas en sobredosis sin un
ingerido concomitante, rara vez causan una toxicidad significativa [18]. La presentación clásica de un paciente
con una sobredosis aislada de BZD consiste en depresión del SNC con signos vitales normales ("coma con
signos vitales normales"). Muchos pacientes pueden despertarse y proporcionar una historia clínica adecuada. Es
de destacar que la mayoría de las ingestiones intencionales de BZD involucran un coingerente, siendo el etanol el más común

Los pacientes con una ingestión clínicamente aparente manifiestan dificultad para hablar, ataxia y estado mental
alterado (más comúnmente deprimido). El compromiso respiratorio es poco común con ingestiones orales aisladas,
pero se puede observar cuando los pacientes ingieren agentes hipnóticos sedantes adicionales (como etanol) u
opioides, o cuando los médicos administran BZD como uno de varios agentes para la sedación en procedimientos.
El último escenario conduce con mayor frecuencia a depresión respiratoria debido a la administración intravenosa.

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(IV) administración de BZD y el consiguiente rápido aumento de las concentraciones en el sistema

nervioso central.

Las dosis requeridas para producir un compromiso respiratorio son difíciles de cuantificar y dependen de muchos
factores, que incluyen la tolerancia, el peso, la edad, los congestionantes y la genética.

Los pacientes con toxicidad severa pueden presentar estupor o coma. Un estudio observacional encontró que el
oxazepam ser lo de menos y temazepam la BZD más sedante en sobredosis intencional [19].
Los autores especulan que esto se debe a que el temazepam se absorbe más rápidamente y el oxazepam se
absorbe más lentamente que otras BZD. Otro estudio observacional encontró que el alprazolam la sobredosis dio
lugar a estancias hospitalarias significativamente más prolongadas, mayores tasas de ingreso en la UCI y una mayor
necesidad de ventilación mecánica y el uso de agentes de reversión (es decir, flumazenil) [20].
Estos estudios, si bien brindan cierta información, están limitados por su naturaleza observacional.

Envenenamiento por propilenglicol: el propilenglicol (1,2 propanodiol) es el diluyente utilizado en las

formulaciones parenterales de diazepam . y lorazepam y la causa de una complicación única relacionada con la
administración parenteral prolongada de estas BZD. Los efectos potenciales de la toxicidad de los PG incluyen
necrosis de la piel y los tejidos blandos (por extravasación), hemólisis, arritmias cardíacas, hipotensión, acidosis
láctica, convulsiones, coma e insuficiencia orgánica multisistémica.

La toxicidad de PG es rara, pero se puede considerar cuando los pacientes reciben infusiones grandes o continuas
de BZD parenterales (p. ej., ventilación mecánica, síndromes de abstinencia de etanol o sedantes hipnóticos graves,
delirio agitado indiferenciado, tratamiento con cloroquina ). o hidroxicloroquina sobredosis) desarrollan una acidosis
metabólica con desequilibrio aniónico. La brecha osmolal se correlaciona con las concentraciones de PG y puede
usarse como un marcador sustituto de la toxicidad de PG [21]. El envenenamiento por PG de infusiones IV de BZD
se analiza con mayor detalle por separado. (Consulte "Medicamentos analgésicos sedantes en adultos en estado
crítico: propiedades, regímenes de dosificación y efectos adversos", sección sobre "Toxicidad del glicol de propileno").

Es de destacar que el PG también se usa en alimentos, cosméticos y medicamentos orales, y se han informado
casos raros de envenenamiento por ingestión intencional.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El estado mental alterado, un hallazgo común en la sobredosis de BZD, se encuentra en una amplia gama de
condiciones médicas y toxicológicas ( tabla 3 y tabla 4). (Ver "Diagnóstico de delirio y estados confusionales" y
"Evaluación de la conducta anormal en el servicio de urgencias").

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La sobredosis de BZD generalmente se sospecha sobre la base de la historia y el escenario clínico. Cualquier
cantidad de medicamentos hipnóticos sedantes comparten características clínicas con las BZD en sobredosis,
incluidos el etanol, los barbitúricos, el hidroxibutirato gamma (GHB), el fenibut y el hidrato de cloral. (Consulte
"Intoxicación con gamma hidroxibutirato (GHB)".)

El toxidrome hipnótico sedante se caracteriza por un estado mental deprimido, un examen físico sin
complicaciones y signos vitales normales, de ahí la descripción común de "coma con signos vitales normales".
Etanol y fenobarbital la intoxicación puede evaluarse mediante la obtención de concentraciones séricas. Los
pacientes con intoxicación por GHB a menudo manifiestan alteraciones abruptas en el estado mental sin intervención
y puede ocurrir depresión respiratoria severa. (Consulte "Intoxicación con etanol en adultos" e "Intoxicación con
gamma hidroxibutirato (GHB)".)

En el diagnóstico diferencial deben considerarse otras causas potencialmente mortales del estado mental deprimido,
incluidas la hipoglucemia y la exposición al monóxido de carbono. Los accidentes cerebrovasculares, la meningitis
y la encefalitis, y los traumatismos craneales pueden presentarse con un estado mental alterado y deben
investigarse según esté clínicamente indicado. Una sobredosis aislada con BZD orales rara vez causa una
depresión respiratoria profunda que requiera un manejo invasivo de las vías respiratorias o inestabilidad
cardiopulmonar. En tales casos, se debe investigar la presencia de coingestantes. (Consulte "Envenenamiento por
monóxido de carbono" y "Resumen de la evaluación del accidente cerebrovascular" y "Características clínicas y
diagnóstico de la meningitis bacteriana aguda en adultos" y "Encefalitis viral en adultos" y "Manejo inicial del trauma
en adultos".)

EVALUACIÓN DE LABORATORIO

Pruebas de toxicidad por benzodiazepinas : las benzodiazepinas (BZD) no se detectan en las pruebas estándar
de detección de drogas de abuso en la orina. Sin embargo, la prueba de orina BZD más común identifica metabolitos
de 1,4-benzodiazepinas, como el oxazepam. Es posible que esta prueba no detecte clonazepam, lorazepam,
midazolam, o alprazolam. Es importante destacar que una prueba de drogas en orina positiva solo indica una
exposición reciente; no confirma la causalidad de los síntomas agudos, la toxicidad o la sobredosis. Es posible que
algunos laboratorios dispongan de pruebas de detección más específicas que pueden detectar agentes que
tradicionalmente no se miden mediante pruebas estándar.

Varios factores, como la cantidad de fármaco ingerido, la presencia de coingeridos y la edad y el peso del
paciente, pueden alterar la farmacocinética y afectar las pruebas de detección de drogas en orina. En general, los
metabolitos de BZD se pueden detectar tan pronto como tres horas después de la ingestión y pueden permanecer
detectables hasta por dos semanas [22]. De nota, efavirenz, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido
utilizado para tratar la infección por VIH, es bien conocido por causar un resultado falso positivo para la
benzodiazepina [23].

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Las concentraciones séricas de BZD no están disponibles de forma rutinaria en el entorno de emergencia, se correlacionan

mal con los hallazgos clínicos y no ayudan al manejo.

Pruebas de diagnóstico generales : la evaluación de laboratorio de rutina del paciente intoxicado debe incluir lo

siguiente:

• Glucosa por punción digital, para descartar hipoglucemia como causa de alguna alteración en el estado mental.
estado

• Acetaminofén y niveles de salicilatos, para descartar estas coingestiones comunes

• Electrocardiograma (ECG), para detectar envenenamiento del sistema de conducción por fármacos que afectan los
intervalos QRS o QTc

• Prueba de embarazo en mujeres en edad fértil

Es razonable obtener una concentración sérica de etanol en pacientes con sospecha de sobredosis de BZD, dada

la dificultad de distinguir entre los efectos clínicos de las BZD y los del etanol.

Los médicos deben obtener pruebas adicionales basadas en los hallazgos clínicos. Como ejemplos, el estado mental

alterado en asociación con fiebre genera preocupación por meningitis u otras infecciones y justifica una evaluación

exhaustiva, incluida la evaluación del líquido cefalorraquídeo. Se debe obtener una tomografía computarizada de la

cabeza si hay evidencia o preocupación por patología o traumatismo intracraneal.

ADMINISTRACIÓN

Tratamiento inicial : como ocurre con cualquier intoxicación, el tratamiento de la sobredosis de benzodiacepinas

(BZD) comienza con una evaluación rápida de las vías respiratorias, la respiración y la circulación del paciente.

La intubación endotraqueal no debe retrasarse si está justificada. Debe administrarse oxígeno según sea necesario,

establecerse un acceso intravenoso (IV) y emplearse una monitorización cardíaca continua. Inmediatamente se obtiene

glucosa sérica por punción digital. El CO al final de la espiración (es decir, la capnografía)
2
puede ser útil para controlar a los

pacientes con riesgo de hipoventilación, como puede ocurrir con una sobredosis grave de benzodiacepinas. Las discusiones

generales de las facetas básicas del manejo de los envenenamientos se encuentran en otros lugares. (Ver "Abordaje general

de la intoxicación por drogas en adultos".)

En casos de sobredosis aislada de BZD, es probable que todo lo que se necesite sea un historial, un examen físico (con

especial atención a los signos de disfunción respiratoria, traumatismo e intoxicación por coingestión) y un control regular. El

período de observación y disposición depende del escenario clínico. (Consulte 'Disposición' a continuación).

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La sobredosis de BZD que involucra un coingerente, como un opioide o etanol, aumenta el riesgo de complicaciones

peligrosas [24-26]. En pacientes con sobredosis de BZD complicada por depresión o insuficiencia respiratoria, puede

haber una sobredosis concomitante de opioides y es razonable administrar dosis adecuadas de naloxona parenteral. La

naloxona es mucho más segura que el flumazenil, que puede causar convulsiones al precipitar la abstinencia aguda de

benzodiacepinas. (Consulte "Intoxicación aguda por opioides en adultos", sección sobre "Medidas básicas y terapia con

antídotos" y "Antídoto (flumazenil)" a continuación).

Descontaminación : la descontaminación gastrointestinal con carbón activado (CA) generalmente NO es beneficiosa en

casos de ingestión aislada de BZD y aumenta el riesgo de aspiración. Sugerimos que los pacientes con sobredosis de BZD

NO sean tratados con AC, a menos que se sospeche de un coingestionante potencialmente mortal susceptible de tratamiento

con carbón y las vías respiratorias del paciente estén protegidas (de forma natural o con un tubo endotraqueal con manguito).

La irrigación de todo el intestino generalmente es innecesaria debido a la rareza de las preparaciones de liberación

sostenida y la dificultad de iniciar el tratamiento en el paciente obnubilado. Ni el carbón activado multidosis ni la

hemodiálisis son eficaces como técnica de eliminación mejorada.

Antídoto (flumazenil) — Flumazenil es un antagonista competitivo no específico del receptor BZD. Puede usarse

para revertir la sedación inducida por BZD después de anestesia general, sedación para procedimientos o

sobredosis [27,28]. Sin embargo, el uso de flumazenil en caso de sobredosis sigue siendo muy controvertido. La

administración de flumazenil puede precipitar convulsiones por abstinencia en pacientes que han desarrollado tolerancia a

las BZD a través del uso o abuso crónico.

Dichos riesgos pueden aumentar aún más si el paciente ha tomado cogestantes con propiedades proconvulsivas [27-29].

Los niños pequeños son más susceptibles a la depresión respiratoria por las BZD y es menos probable que toleren estos
medicamentos. Por lo tanto, las contraindicaciones para flumazenil inversión son de menos

preocupación en la población pediátrica, y se puede usar flumazenil si se considera necesario. Sin embargo, es poco común

que una ingestión aislada lleve a la necesidad de revertirla. La necesidad de flumazenil es más común después de

complicaciones iatrogénicas, como el exceso de sedación durante un procedimiento.

Es de destacar que el flumazenil no revierte de manera consistente la depresión respiratoria causada por una
sobredosis de BZD [30].

Debido a que la sobredosis oral de BZD tiene una baja tasa de morbilidad y la mortalidad es rara, los riesgos de

flumazenil tratamiento a menudo superan sus beneficios. El supuesto beneficio del flumazenil es evitar la necesidad de

procedimientos, como intubación endotraqueal, tomografía computarizada y punción lumbar, en caso de que el estado

mental del paciente vuelva a la normalidad cuando los efectos sedantes de las BZD disminuyan.

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están invertidos. Sugerimos consultar con un médico toxicólogo o centro de control de envenenamiento siempre
que se contemple el uso de flumazenil. (Consulte 'Recursos adicionales' a continuación).

flumazenil parece ser seguro y eficaz cuando se usa para revertir los efectos sedantes de una BZD administrada
para la sedación de procedimientos en pacientes que no usan BZD de manera crónica. En adultos, la dosis inicial
recomendada es de 0,2 mg IV administrada lentamente durante uno o dos minutos. Se pueden administrar dosis
repetidas de 0,2 mg, hasta una dosis máxima de 1 mg, hasta lograr el efecto deseado [31]. En caso de resedación,
se puede repetir el régimen de dosificación aquí descrito, pero no se deben administrar más de 3 mg de flumazenil
en una hora.

En niños, la dosis inicial es de 0,01 mg/kg administrada por vía intravenosa lenta durante uno o dos minutos
(dosis máxima de 0,2 mg). La dosis inicial puede seguirse a intervalos de un minuto (o más) con hasta cuatro
dosis repetidas de 0,005 a 0,01 mg/kg (máximo 0,2 mg) por dosis. La dosis máxima NO debe exceder 1 mg total o
0,05 mg/kg; es preferible la dosis más baja.

El efecto máximo de un solo flumazenil la dosis ocurre aproximadamente de 6 a 10 minutos después de la

administración IV. Para los pacientes con mayor riesgo de convulsiones o agitación con la reversión de BZD,
puede estar justificada una espera más prolongada de varios minutos entre dosis posteriores.

La duración de flumazenil es corto (0,7 a 1,3 horas) y la duración del efecto de una BZD de acción prolongada o una
dosis alta de BZD puede exceder la de flumazenil. La resedación puede tratarse en adultos utilizando dosis de 0,2
mg (dosis total máxima de 1 mg) hasta lograr el efecto deseado. Para pacientes con exposiciones a BZD con
duraciones de acción prolongadas o aquellos con insuficiencia hepática con exposición prolongada a BZD, puede ser
necesaria una infusión continua de flumazenil (0.25 a 1 mg por hora) [32,33]. Nuevamente, sugerimos consultar con
un toxicólogo médico o un centro de control de intoxicaciones siempre que se considere necesaria una infusión de
flumazenil.

Destino : los pacientes que requieren ventilación mecánica o que han estado expuestos a un cogestente
peligroso son admitidos en un entorno de cuidados intensivos.

La mayoría de los pacientes con una ingestión aislada de BZD pueden ser dados de alta de manera segura o
autorizados para una evaluación psiquiátrica después de un período de observación de cuatro a seis horas, siempre
que se hayan resuelto los síntomas preocupantes, como la depresión del SNC. El paciente debe poder deambular
con seguridad al final de este período. Los pacientes con signos persistentes de intoxicación por más de seis horas
deben ser admitidos en un entorno monitoreado hasta que se resuelvan los síntomas.

RETIRO

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Mecanismo, signos y prevención : cualquier reducción abrupta o demasiado rápida de la dosis de benzodiazepina
(BZD) entre usuarios crónicos puede producir abstinencia. El rápido reconocimiento y tratamiento de la abstinencia
de BZD es crucial porque el síndrome puede poner en peligro la vida. Los síntomas y signos de abstinencia de BZD
pueden incluir cualquiera de los siguientes [34]:

• Temblores

• Ansiedad
• Alteraciones de la percepción
• Disforia • Psicosis • Convulsiones

• Inestabilidad autonómica

La aparición y el momento de los síntomas de abstinencia de BZD se relacionan en parte con las propiedades
farmacológicas del fármaco, la dosis, la duración del uso y la interrupción abrupta [35]. En general, un uso más intenso
de BZD durante un período más largo aumenta el riesgo de abstinencia. Sin embargo, no se conoce una dosis
establecida o una duración de uso que aumente el riesgo de abstinencia en pacientes tolerantes.

pacientes

El inicio de la abstinencia puede variar según la vida media de la BZD involucrada. Los síntomas pueden retrasarse
hasta tres semanas en las BZD con vidas medias largas, pero pueden aparecer entre 24 y 48 horas después de
suspender las BZD con vidas medias cortas. La gravedad y la duración de la abstinencia están determinadas por
muchos factores, incluido el período de uso de BZD, la rapidez con la que se redujo el uso (si es que se disminuyó), la
farmacocinética del fármaco en particular, así como posibles factores genéticos [36,37].
Aunque el inicio y la duración de los síntomas de abstinencia pueden variar ampliamente según estas variables,
la mayoría de los pacientes experimentan síntomas que duran de una a dos semanas, aunque hay un pequeño
subgrupo que puede experimentar síntomas prolongados [38,39].

La ingestión crónica de BZD conduce a cambios conformacionales en el receptor GABA, que finalmente
reducen la afinidad del receptor por el agente y dan como resultado una disminución de la actividad GABA [34].
Esta disminución de la actividad se manifiesta como tolerancia al agente. Cuando las BZD ya no están presentes o
están presentes en concentraciones más bajas, esta disminución de la actividad del receptor GABA tiene menos
inhibición de los neurotransmisores excitatorios y, por lo tanto, hay un estado proexcitatorio.

La abstinencia generalmente se puede evitar o minimizar mediante el uso de BZD con una vida media prolongada,
como el diazepam . o clordiazepóxido, y una disminución gradual de la dosis de BZD del paciente durante varios
meses, según la dosis y el grado de dependencia.

Tratamiento : la abstinencia de BZD se trata con una BZD que tiene un efecto clínico prolongado, como diazepam,
administrada por vía intravenosa (IV) y titulada según el efecto. El objetivo es eliminar la abstinencia.
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síntomas sin causar sedación excesiva o depresión respiratoria. Una vez que se controlan los síntomas, la dosis de BZD debe reducirse gradualmente

durante un período de meses [40-43].

La terapia con BZD debe usarse con precaución en pacientes con apnea obstructiva del sueño, aunque en casos de
abstinencia, el beneficio puede superar el riesgo. (Ver "Manejo de la apnea obstructiva del sueño en adultos", sección
sobre 'Medicamentos concomitantes').

Para pacientes con abstinencia leve de BZD, se puede administrar una BZD oral de acción prolongada; también es
razonable administrar a dicho paciente la BZD que ha estado usando crónicamente.

Numerosos estudios han investigado una variedad de medicamentos para tratar la abstinencia de BZD, pero ninguno ha
resultado tan efectivo como las propias BZD [43-45]. Antagonistas de los receptores beta, antipsicóticos, gabapentina y
otros gabapentinoides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antihistamínicos han demostrado ser
inferiores al tratamiento estándar [40,43]. Aunque ningún ensayo controlado ha evaluado el ácido valproico en el
tratamiento de la abstinencia de BZD, una revisión sistemática del ácido valproico para el tratamiento de la abstinencia
de alcohol no encontró ningún beneficio [46]. Otra revisión sistemática identificó un ensayo en el que la carbamazepina
mostró una tendencia hacia el beneficio en la abstinencia de BZD, pero esto fue en pacientes que ya recibían terapia con
BZD [47,48]. Una revisión sistemática de 38 ensayos de 2018 observó un alto riesgo de sesgo en todos los estudios
menos uno y concluyó que no es posible sacar conclusiones firmes con respecto a las intervenciones farmacológicas
para facilitar la interrupción de BZD en usuarios crónicos de BZD [45]. A la espera de más estudios, no se pueden
recomendar tratamientos distintos de las BZD para el tratamiento de la abstinencia de BZD.

RECURSOS ADICIONALES

Los centros regionales de control de envenenamiento en los Estados Unidos están disponibles en todo momento para
consultas sobre pacientes que están críticamente enfermos, requieren admisión o tienen cuadros clínicos que no están
claros (1-800-222-1222). Además, algunos hospitales tienen toxicólogos clínicos y/o médicos disponibles para consultas
al pie de la cama y/o atención hospitalaria. Siempre que estén disponibles, estos son recursos invaluables para ayudar
en el diagnóstico y manejo de ingestiones o sobredosis. La información de contacto de los centros toxicológicos de todo
el mundo está disponible en el sitio web en la siguiente referencia [49].

ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD

Los enlaces a las pautas patrocinadas por la sociedad y el gobierno de países y regiones seleccionados de todo el
mundo se proporcionan por separado. (Consulte "Enlaces de las pautas de la sociedad: Medidas generales para el
tratamiento del envenenamiento agudo" y "Enlaces de las pautas de la sociedad: Trastorno por uso de benzodiazepinas y

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abstinencia" y "Enlaces de las pautas de la sociedad: tratamiento de la intoxicación aguda causada por el uso recreativo
de drogas o alcohol".)

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

• Las benzodiazepinas (BZD) se prescriben ampliamente y comúnmente están involucradas en casos de

sobredosis de drogas y abuso de sustancias. Por lo general, se clasifican según la duración de la vida media
( tabla 1). (Consulte "Farmacología y toxicidad celular" más arriba y "Cinética" más arriba).

• Las BZD orales tomadas en sobredosis sin un ingerido concomitante rara vez causan toxicidad significativa.
La presentación clásica de un paciente con una sobredosis aislada de BZD consiste en depresión del SNC con
signos vitales normales. La sobredosis severa puede causar depresión respiratoria y estupor o coma. Los
cogestantes son comunes en casos de sobredosis. (Consulte 'Características clínicas de la sobredosis' más
arriba).

• Propilenglicol (1,2 propanodiol), el diluyente utilizado en formulaciones parenterales de diazepam y

lorazepam, es la causa de una complicación única y rara relacionada con la administración parenteral
prolongada de BZD. Los posibles efectos adversos incluyen hemólisis, arritmias cardíacas, hipotensión, acidosis
metabólica con brecha aniónica con hiperlactatemia, convulsiones, coma e insuficiencia orgánica multisistémica.

• El estado mental alterado, un hallazgo común en la sobredosis de BZD, se encuentra en una amplia gama
de condiciones médicas y toxicológicas ( tabla 3 y tabla 4). Las causas potencialmente mortales del estado
mental deprimido incluyen hipoglucemia, envenenamiento por monóxido de carbono, accidente cerebrovascular,
meningitis y encefalitis, y traumatismo craneoencefálico. (Consulte 'Diagnóstico diferencial' más arriba).

• Muchas BZD no se detectan en las pruebas estándar de detección de drogas de abuso en orina.
Sin embargo, la prueba de orina BZD más común identifica metabolitos de 1,4-benzodiazepinas, como el
oxazepam. Es posible que esta prueba no detecte clonazepam, lorazepam, midazolam, o alprazolam. La
necesidad de más pruebas se discute en el texto. (Consulte "Evaluación de laboratorio" más arriba y "Pruebas
de drogas de abuso (DOA)".)

• La mayoría de los casos de ingestión aislada de BZD se manejan con éxito solo con atención de apoyo.
La descontaminación gastrointestinal con carbón activado (CA) normalmente NO es beneficiosa y aumenta el
riesgo de aspiración. (Consulte 'Administración' más arriba).

• flumazenil es un antagonista competitivo no específico del receptor BZD. Se puede usar para revertir la
sedación inducida por BZD después de anestesia general, sedación para procedimientos o sobredosis. La
administración de flumazenil puede precipitar convulsiones de abstinencia en pacientes que

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han desarrollado una tolerancia a las BZD. Por lo tanto, el uso de flumazenil en caso de sobredosis
sigue siendo muy controvertido. Sugerimos consultar con un médico toxicólogo o centro de control de
envenenamiento siempre que se contemple el uso de flumazenil. (Consulte 'Antídoto (flumazenil)' más
arriba).

• Cualquier reducción abrupta o demasiado rápida de la dosis de BZD entre usuarios crónicos puede
producir abstinencia. El rápido reconocimiento y tratamiento de la abstinencia de BZD es crucial porque
el síndrome puede poner en peligro la vida. Los síntomas y signos pueden incluir temblores, ansiedad,
alteraciones de la percepción, disforia, psicosis y convulsiones. La abstinencia de BZD se trata con una
BZD que tiene un efecto clínico prolongado (p. ej., diazepam) administrada por vía intravenosa (IV) y
titulada según el efecto. (Consulte 'Retiro' más arriba).

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso.

REFERENCIAS

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2020).

Tema 314 Versión 28.0

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GRÁFICOS

Farmacocinética hipnótica de benzodiazepinas y no benzodiazepinas

Mitad
Habitual Oral
Comercio vida metabolito CYP3A4
Nombre generico adulto soltero cima
nombre (horas) actividad* interacción
dosis (oral) (horas)
padre

Benzodiazepinas

alprazolam Xanax 0,25-0,5 mg 1-2 6-27 Inactivo Sí

¶ 1-2 8-20 Inactivo Limitado

bromazepam Lectopam 2-6 mg

Clordiazepóxido Librium 5-25 mg 0.5-4 5-30 Activo Sí

clobazam Onfi 10-20 mg 0.5-4 36-42 Activo (vida Limitado

media 71-82 (interactúa a través de

horas) CYP2C19)

Clonazepam Clonopina 0.25-0.5 mg 1-2 18-50 Inactivo Limitado

Clorazepato Tranxene 7.5-15 mg 1-2 Profármaco Activo No

diazepam Valium 2-10 mg 0.5-1 20-50 Activo Limitado

Estazolam prosom 0,5-2 mg 0.5-6 10-24 Inactivo Limitado

¶ 1-2 16-35 Activo Limitado

flunitrazepam Rohipnol 0.5-2 mg

flurazepam Dalmaña 15-30 mg 0.5-1 2-4 Activo Limitado

Lorazepam Ativán 0,5-3 mg 2-4 10-20 Inactivo No

midazolam Versado 0,25 a 1 1-2 1.5-3 Activo Sí

mg/kg
máximo 20

mg (jarabe oral
para pediátrico
sedación)

oxazepam Serax 10-30 mg 2-4 5-20 Inactivo No

Temazepam restaurar 7,5-30 mg 1-2 3-19 Inactivo No

triazolam Halción 0,125-0,25 mg 0,7-2 2-3 Inactivo Sí

Hipnóticos no benzodiazepínicos

eszopiclona lunesta 1-3 miligramos 1 6-9 Activo (menos Sí

que el padre)

Zaleplón Sonata 5-15 mg 1 1 Inactivo Limitado

Zolpidem ambiente, 5-10 mg 1-2 1.5-8.4 Inactivo Limitado

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eduardo,

zolpimista

Zopiclona ¶ Imovane, 3,75-7,5 mg 5-7 <2 Activo (menos Sí

Rhovane que el padre)

Otros hipnóticos aprobados por la FDA de EE. UU.

doxepina ÿ silencio 3-6 miligramos 3.5 15 Activo (vida Limitado

media 31 horas) (interactúa a través de

CYP2D6)

Ramelteón Rozerem 8 mg 0.5-1.5 1-2.6 Activo (vida No

media 2-5 horas)

Suvorexant Belsomra 10-20 mg 2 12 Inactivo Sí

La duración de la acción de los compuestos que tienen metabolito(s) activo(s) es significativamente mayor que la predicha
por la vida media del padre.

* La vida media de los metabolitos activos puede exceder las 50-100 horas.

¶ No disponible en Estados Unidos.

ÿ El enfoque para el diagnóstico y manejo de la sobredosis se revisa por separado. Consulte la revisión del tema
de intoxicación por antidepresivos tricíclicos disponible en UpToDate.

Gráfico 69184 Versión 7.0

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Inhibidores e inductores del citocromo P450 3A (incluido 3A4)

Inhibidores fuertes Moderado Inductores fuertes Inductores moderados

inhibidores

Atazanavir Amiodarona* apalutamida bexaroteno

ceritinib aprepitant Carbamazepina bosentán

claritromicina Berotralstat enzalutamida cenobamato

Cobicistat y Cimetidina* Fosfenitoína dabrafenib
cobicistat Lumacaftor Dexametasona ¶
conivaptán
que contiene crizotinib Lumacaftor dipirona
coformulaciones ivacaftor
ciclosporina* Efavirenz
Darunavir mitotano
diltiazem Elagolix, estradiol y
idelalisib fenobarbital noretindrona
Duvelisib
Indinavir ÿ
dronedarona fenitoína paquete de terapia
itraconazol Primidona eslicarbazepina
Eritromicina
ketoconazol etravirina
Fedratinib Rifampicina
Levoketoconazol Lorlatinib
fluconazol (rifampicina)
Lonafarnib
Fosamprenavir Mitapivat
Lopinavir modafinilo
fosaprepitant*
mifepristona nafcilina
Fosnetupitant
Nefazodona pexidartinib
palonosetrón
nelfinavir rifabutina
Jugo de uva
ombitasvir imatinib rifapentina
paritaprevir isavuconazol Sotorasib
ritonavir
(sulfato de Hierba de San Juan
Ombitasvir
isavuconazonio)
paritaprevir Lefamulina
ritonavir más
letermovir
dasabuvir
netupitant
posaconazol
nilotinib
Ritonavir y
ribociclib
coformulaciones que
contienen ritonavir Schisandra

Saquinavir verapamilo

telitromicina
tucatinib
Voriconazol

Con fines de interacción farmacológica, los inhibidores e inductores del metabolismo de CYP3A enumerados
anteriormente pueden alterar las concentraciones séricas de fármacos que dependen de la subfamilia de enzimas
hepáticas CYP3A, incluido CYP3A4, para su eliminación o activación.

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Estas clasificaciones se basan en la guía de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). [1,2]

Otras fuentes pueden usar un sistema de clasificación diferente, lo que da como resultado que algunos agentes se clasifiquen de
manera diferente.
Los datos corresponden a formas de fármacos sistémicos. El grado de inhibición o inducción puede verse alterado por la
dosis, el método y el momento de la administración.
Los inhibidores e inductores débiles no se enumeran en esta tabla con la excepción de algunos ejemplos.
Ocasionalmente pueden ocurrir interacciones clínicamente significativas debido a inhibidores e inductores débiles (p. ej., el fármaco
objetivo depende en gran medida del metabolismo de CYP3A4 y tiene un índice terapéutico estrecho).
En consecuencia, las interacciones específicas deben verificarse utilizando un programa de interacción de medicamentos como
el programa de interacciones de medicamentos de Lexicomp. programa incluido en UpToDate.
Consulte los temas de UpToDate sobre agentes específicos e indicaciones para obtener más detalles.

* Clasificado como un inhibidor débil de CYP3A4 según el sistema FDA. [1]

[1]
¶ Clasificado como inductor débil de CYP3A4 según el sistema FDA.

ÿ El paquete de terapia de combinación de dosis fija tomado en el régimen aprobado tiene efectos moderados de inducción de
CYP3A4. Cuando el elagolix se usa como agente único, es un inductor débil de CYP3A4.
La noretindrona y el estradiol no son inductores de CYP3A4.

Datos de: Lexicomp Online (Lexi-Interact). Copyright © 1978-2022 Lexicomp, Inc. Todos los derechos reservados.

Referencias:
1. Estudios clínicos de interacciones farmacológicas: guía de interacciones farmacológicas mediadas por transportadores y enzimas del citocromo P450
for Industry (enero de 2020) disponible en: https:// [Link]/ regulatory-information/ search-fda-guidance
documents/ clinical-drug-interaction-studies-cytochrome-p450-enzyme-and-transporter-mediated- interacciones con la drogas.
2. Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Desarrollo de fármacos e interacciones farmacológicas: Tabla de sustratos, inhibidores y

Inductores. Disponible en: sitio web [Link].

Gráfico 76992 Versión 86.0

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Causas comunes de delirio y estados confusionales

Drogas y toxinas
Medicamentos recetados (p. ej., opioides, sedantes hipnóticos, antipsicóticos, litio, relajantes del músculo esquelético,
polifarmacia)

Medicamentos sin receta (p. ej., antihistamínicos)

Drogas de abuso (p. ej., etanol, heroína, alucinógenos, uso no medicinal de medicamentos recetados)

Estados de abstinencia (p. ej., etanol, benzodiazepinas)

Efectos secundarios de los medicamentos (p. ej., hiperamonemia por ácido valproico, confusión por quinolonas, síndrome
serotoninérgico)

Venenos:

Alcoholes atípicos (etilenglicol, metanol)

Toxinas inhaladas (monóxido de carbono, cianuro, sulfuro de hidrógeno)

Derivado de plantas (p. ej., Jimson weed, Salvia)

Infecciones
Septicemia

infecciones sistémicas; delirio relacionado con la fiebre

Trastornos metabólicos
Alteración electrolítica (elevada o deprimida): sodio, calcio, magnesio, fosfato

Trastorno endocrino (deprimido o aumentado): tiroides, paratiroides, páncreas, hipófisis, suprarrenal

hipercapnia

Hiperglucemia e hipoglucemia

Estados hiperosmolares e hipoosmolares

hipoxemia

Errores congénitos del metabolismo: porfiria, enfermedad de Wilson, etc.

Nutricional: encefalopatía de Wernicke, deficiencia de vitamina B12, posiblemente deficiencias de folato y niacina

Trastornos cerebrales

Infecciones del SNC: encefalitis, meningitis, absceso cerebral o epidural

Convulsiones epilépticas, especialmente estado epiléptico no convulsivo*

Lesión craneal*

Encefalopatía hipertensiva

Desórdenes psiquiátricos*

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Insuficiencia orgánica sistémica

Falla cardiaca

Hematológicos: trombocitosis, hipereosinofilia, crisis de células blásticas leucémicas, policitemia

Insuficiencia hepática: aguda, crónica

Enfermedad pulmonar, incluyendo hipercapnia e hipoxemia

Insuficiencia renal: aguda, crónica

Trastornos físicos

quemaduras

Electrocución

Hipertermia

Hipotermia

Trauma: con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, lesión en la cabeza*, embolia grasa

SNC: sistema nervioso central.

* Trastornos que, si bien no son verdaderamente sistémicos o "médicos", pueden producir el cuadro clínico de delirio o
estado confusional en todos los demás aspectos.

Gráfico 59893 Versión 5.0

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Fármacos que se cree que causan o prolongan el delirio o los estados confusionales*

Analgésicos corticosteroides

AINE Agonistas de la dopamina

Opioides (especialmente meperidina) amantadina

Antibióticos y antivirales
bromocriptina

aciclovir levodopa

Aminoglucósidos pergolida

Anfotericina B pramipexol

antipalúdicos ropinirol

Cefalosporinas Agentes gastrointestinales

cicloserina Antieméticos

Fluoroquinolonas antiespasmódicos
isoniazida
Bloqueadores de los receptores de histamina 2

interferón
loperamida
linezolida
preparaciones a base de hierbas
macrólidos
Extracto de atropa belladona
metronidazol
beleño
Ácido nalidíxico
Mandrágora
penicilinas
Hierba Jimson
rifampicina
Hierba de San Juan
Sulfonamidas
Valeriana

anticolinérgicos
hipoglucemiantes
Atropina
Hipnóticos y sedantes
Benztropina
barbitúricos
difenhidramina
Benzodiazepinas
Escopolamina
relajantes musculares
trihexifenidilo
baclofeno
Medicamentos anticonvulsivos
ciclobenzaprina
Carbamazepina
Otros agentes activos sobre el SNC
levetiracetam
disulfiram
fenitoína

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Valproato Inhibidores de la colinesterasa (p. ej., donepezilo)

vigabatrina interleucina 2

antidepresivos Litio

fenotiazinas
mirtazapina

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Antidepresivos tricíclicos

Medicamentos cardiovasculares e hipertensión.

antiarrítmicos

Bloqueadores beta

clonidina

Digoxina

diuréticos

Metildopa

AINE: fármacos antiinflamatorios no esteroideos; SNC: sistema nervioso central.

* No es exhaustivo, se deben considerar todos los medicamentos.

Gráfico 70449 Versión 9.0

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Divulgaciones de contribuyentes

Howard Greller, MD No hay relación(es) financiera(s) relevante(s) con compañías no elegibles para revelar. Amit Gupta, MD No
hay relación(es) financiera(s) relevante(s) con compañías no elegibles para revelar. Stephen J Traub, MD No hay relación(es)
financiera(s) relevante(s) con compañías no elegibles para revelar. Jonathan Grayzel, MD, FAAEM No hay relación(es) financiera(s)
relevante(s) con compañías no elegibles para revelar.

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Política de conflicto de intereses

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