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Biología Molecular. Fundamentos y aplicaciones en las ciencias de la salud, 2e

CAPÍTULO 10: Mecanismos de reparación del DNA

Sistemas de reparación del DNA
Para minimizar el daño del material genético, el organismo dispone de diversos sistemas de reparación que se activan dependiendo del tipo de daño
provocado en el genoma. Estos mecanismos de reparación se pueden clasificar en cuatro categorías: reparación directa, reparación por escisión,
reparación de emparejamientos erróneos (apareamientos incorrectos) y reparación de roturas de doble cadena.

Reparación directa

La reparación directa involucra sistemas que eliminan de forma directa el daño en el DNA inmediatamente después de producidos. Este tipo de
reparación no es muy común, ya que hay algunos daños en el DNA irreversibles. La fotorreactivación es el mecanismo de organismos procariotas
mediante la enzima fotoliasa para reconocer los dímeros de pirimidinas producidos por la luz UV. Esta enzima se une al dímero de timina y utiliza la
energía de la luz para romper los enlaces covalentes entre las pirimidinas, con lo que logra que vuelvan a formar complementariedad con la cadena
antiparalela (figura 10­3). Otro tipo de enzimas que participan en este sistema de reparación son las alquiltransferasas, enzimas que eliminan los
grupos alquilos de la guanina y restauran la estructura original, sin la necesidad de alterar el esqueleto del DNA.

Figura 10­3

La reparación de los dímeros de timina ocasionados por la exposición del DNA y la luz UV se produce a través de las fotoliasas.

Sistemas de reparación por escisión: reparación por escisión de bases y reparación por escisión de nucleótidos

Reparación por escisión de bases

El sistema de reparación por escisión de bases (BER, base excision repair) elimina del genoma las bases dañadas que se producen por alquilación,
radiación ionizante, oxidación y desaminación. En este sistema intervienen las enzimas denominadas DNA glucosilasas, de las cuales existen por lo
menos ocho tipos distintos específicos para cada lesión. La reparación se realiza al hidrolizar el enlace glucosídico entre la base nitrogenada y el
azúcar, con lo que se elimina la base dañada. Esta rotura genera sitios apurínicos o apirimidínicos reconocidos por una AP endonucleasa 1 (APE­1) que
rompe el enlace fosfodiéster adyacente. Así, la DNA polimerasa β adiciona los nucleótidos para rellenar el hueco generado empleando la cadena que
no está dañada como molde. El fragmento recién sintetizado forma el enlace fosfodiéster faltante para su ligación gracias a la ligasa (figura 10­4).

Figura 10­4

La reparación por escisión de bases es el mecanismo por el cual se reparan las alteraciones en las bases nitrogenadas del DNA. 1. La glucosilasa
elimina la base dañada. 2. La endonucleasa corta el DNA. 3. La exonucleasa elimina los nucleótidos dañados. 4. La polimerasa rellena el hueco
generado. 5 La ligasa une los fragmentos.

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Figura 10­4

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La reparación por escisión de bases es el mecanismo por el cual se reparan las alteraciones en las bases nitrogenadas del DNA. 1. La glucosilasa
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elimina la base dañada. 2. La endonucleasa corta el DNA. 3. La exonucleasa elimina los nucleótidos dañados. 4. La polimerasa rellena el hueco
generado. 5 La ligasa une los fragmentos.

Reparación por escisión de nucleótidos

El sistema de reparación por escisión de nucleótidos (NER, nucleotide excision repair) reconoce cualquier lesión que provoque una distorsión
importante en la doble cadena del DNA. Implica en primer lugar el reconocimiento del daño en la secuencia del DNA; posteriormente, una
endonucleasa hidroliza los enlaces fosfodiéster a cada lado y varios pares de bases de distancia de la lesión, una helicasa rompe los puentes de
hidrógeno correspondientes al fragmento escindido y se elimina el fragmento de DNA de cadena sencilla que presenta la lesión. El hueco que se
genera por la rotura se rellena con ayuda de la DNA polimerasa y, por último, la ligasa sella la cadena que se sintetiza. Defectos en las proteínas de este
sistema provocan el síndrome xeroderma pigmentosa (XP) (figura 10­5).

Figura 10­5

La proteína XPC detecta la distorsión en el DNA, la actividad de helicasa de las proteínas XPA y XPD, junto con la RPA crean una burbuja alrededor de la
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lesión. La nucleasa ERCC1 produce un corte en el sitio 5′ de la lesión y la XPG en el sitio 3′. La DNA polimerasa y la ligasa rellenan el hueco generado por
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el corte.
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genera por la rotura se rellena con ayuda de la DNA polimerasa y, por último, la ligasa sella la cadena que se sintetiza. Defectos en las proteínas de este
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sistema provocan el síndrome xeroderma pigmentosa (XP) (figura 10­5).
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Figura 10­5

La proteína XPC detecta la distorsión en el DNA, la actividad de helicasa de las proteínas XPA y XPD, junto con la RPA crean una burbuja alrededor de la
lesión. La nucleasa ERCC1 produce un corte en el sitio 5′ de la lesión y la XPG en el sitio 3′. La DNA polimerasa y la ligasa rellenan el hueco generado por
el corte.

En Escherichia coli esta reparación la llevan a cabo cuatro proteínas: UvrA, UvrB, UvrC y UvrD (UV resistant). UvrA y UvrB se unen para formar un
complejo que se encarga de reconocer las distorsiones en la cadena de DNA. Una vez que localizan el daño, UvrA se disocia del complejo; UvrB separa
la doble cadena de DNA; a continuación, UvrC se une a UvrB, y el complejo corta a siete nucleótidos de distancia en dirección 5′ y cuatro en dirección 3′
del sitio de la lesión. En seguida, UvrD, una helicasa, ayuda a liberar el fragmento y, por acción de la DNA polimerasa I y la ligasa, se rellena el hueco
generado con el corte.

Sistema 8­oxo guanina

La radiación UV, la radiación ionizante y algunos agentes químicos pueden provocar que las bases del DNA se oxiden. Una base muy susceptible de
oxidación por especies reactivas de oxígeno (ROS) es la guanina, que como consecuencia se transforma en 8­oxo guanina (GO) u 8­hidroxiguanina,
que en lugar de unirse a la citosina se unirá a una adenina y producirá un par erróneo G­A. Este error ocasionará, después de la replicación, una
sustitución de C por A en el genoma, error que si no se repara se transmitirá a la siguiente generación como un cambio permanente.

En humanos, una enzima llamada DNA OGG1 reconoce a la adenina unida con la GO, elimina la base incorrecta (adenina) y la sustituye por la citosina
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correcta (figura 10­6). Las enzimas participantes en este sistema en procariotas son mutM y mutY (metil­directed mismatch repair).
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Figura 10­6
La radiación UV, la radiación ionizante y algunos agentes químicos pueden provocar que las bases del DNA se oxiden. Una base muy susceptible de
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oxidación por especies reactivas de oxígeno (ROS) es la guanina, que como consecuencia se transforma en 8­oxo guanina (GO) u 8­hidroxiguanina,
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que en lugar de unirse a la citosina se unirá a una adenina y producirá un par erróneo G­A. Este error ocasionará, después de la replicación, una
sustitución de C por A en el genoma, error que si no se repara se transmitirá a la siguiente generación como un cambio permanente.

En humanos, una enzima llamada DNA OGG1 reconoce a la adenina unida con la GO, elimina la base incorrecta (adenina) y la sustituye por la citosina
correcta (figura 10­6). Las enzimas participantes en este sistema en procariotas son mutM y mutY (metil­directed mismatch repair).

Figura 10­6

Sistema de reparación GO. Este mecanismo repara la oxidación de la guanina (GO). La enzima DNA OGG1 se une a la adenina unida a GO y la sustituye
por la C correcta.

Sistema de reparación de los apareamientos erróneos

Este sistema se basa en la reparación de las bases mal apareadas y la corrección de los bucles que se producen en la cadena de DNA como
consecuencia del deslizamiento de la polimerasa durante la replicación. El ejemplo clásico de este sistema de reparación es el que utiliza E. coli, en el
que participan tres proteínas: MutS, MutL y MutH. La proteína MutS reconoce las bases mal apareadas y se une a ellas; MutL permitirá que se forme el
complejo de reparación y, a su vez, activará MutH, con actividad de endonucleasa; además, producirá la rotura de la cadena donde se localiza la base
mal apareada; MutH tiene la capacidad de discriminar la cadena que se tiene que reparar por el fenómeno de hemimetilación. La enzima Dam metilasa
(DNA adenine methylation) se encarga de la metilación de la secuencia 5′­GATC­3′ en las dos cadenas, por lo que después de que ocurra la replicación
del DNA, la única cadena metilada será la parental, mientras que la cadena de nueva síntesis no estará metilada y se reconocerá como la cadena que se
ha de reparar. Una vez que se elimina el segmento con la base mal apareada, la polimerasa III añade la base correcta (figura 10­7). Este sistema de
reparación también puede encontrarse en células eucariotas, en el cual participan dos proteínas: la MSH y MLH, análogos de MutS y MutL,
respectivamente. Un defecto en este sistema provoca inestabilidad cromosómica asociada a enfermedades como el cáncer de colon.

Figura 10­7

Reparación de los apareamientos erróneos. La proteína MutS reconoce la base mal apareada, se une MutL que activa a MutH, la cual corta en los sitios
GATC de la cadena hija. Se elimina la base mal apareada y la DNA polimerasa añade la base correcta. La Dam metilasa, metila ambas cadenas.

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Reparación de los apareamientos erróneos. La proteína MutS reconoce la base mal apareada, se une MutL que activa a MutH, la cual corta en los sitios
GATC de la cadena hija. Se elimina la base mal apareada y la DNA polimerasa añade la base correcta. La Dam metilasa, metila ambas cadenas.

Sistema SOS

Este sistema responde a la acumulación de DNA de cadena sencilla cuando el proceso de replicación se bloquea. Está integrado por más de 40 genes,
que son activados por la proteína RecA (recombination protein A) en procariotas. En ausencia de daño, los genes SOS (save our soul) se encuentran
unidos a su represor LexA. El DNA de cadena sencilla es una señal de activación para la proteína RecA que se une al DNA de cadena sencilla (ssDNA,
single­stranded DNA) e interactúa con el represor LexA, lo que facilita su autoproteólisis; esto induce la transcripción de los genes que contienen la
caja SOS (figura 10­8). Con ello, aumentan los niveles de las proteínas LexA, recA, UvrA, UvrB y UvrD. Por tanto, el primer mecanismo de reparación que
se activa en respuesta a SOS es la reparación por escisión de nucleótidos (NER), que tratará de corregir el daño sin un encendido total de la vía SOS. Si
el sistema NER no es suficiente para la reparación del DNA, las concentraciones de LexA disminuyen y se expresan genes como sulA, umuD y umuC (UV­
induced mutagenesis). La proteína SulA se une a FtsZ (molécula indispensable para el inicio del ciclo celular) y detiene la división celular. Con ello, se
induce al sistema de reparación UmuDC dependiente de mutagénicos.

Figura 10­8

Sistema SOS. Detecta fragmentos de DNA de cadena sencilla cuando se bloquea la replicación. Se activa la proteína RecA y se une al DNA. La DNA
polimerasa repara el daño.

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Sistema SOS. Detecta fragmentos de DNA de cadena sencilla cuando se bloquea la replicación. Se activa la proteína RecA y se une al DNA. La DNA
polimerasa repara el daño.

Reparación de roturas de doble cadena

Reparación por recombinación homóloga

Éste es un sistema de reparación preciso que actúa durante la fase S del ciclo celular. Durante el proceso de replicación, este sistema se induce por la
necesidad de tener una copia de DNA correcta que sirva como molde para restaurar la información perdida en la cadena dañada. En este sistema de
reparación están involucrados los genes que pertenecen al grupo de epistasia de RAD52 (radiation sensitive mutant 52), como RAD50, RAD51, RAD52,
RAD55, RAD57, RAD59 y el complejo MRN formado por MRE11 (meitoic recombination 11), RAD50 y NBS1 (Nijmegen breakage syndrome 1). Además,
intervienen otros genes, como BRCA1 y BRCA2 (cáncer de mama 1 y 2). En humanos, RAD51 desempeña una función primordial en los mecanismos de
recombinación homóloga para la reparación de roturas en la doble cadena del DNA. La recombinación homóloga implica gasto e hidrólisis de
adenosina trifosfato (ATP) para el intercambio de la cadena de DNA, por secuencias homólogas. El primer paso para la reparación por recombinación
homóloga involucra la activación del gen de la ataxia­telangiectasia mutado (ATM, ataxia telangiectasia mutated) que recluta el complejo MRN para que
se una al DNA y, por su actividad de exonucleasa 5′­3′, procesa los extremos en los que ocurrió el daño, dejando expuestos los extremos 3′ en forma de
cadena sencilla. A continuación, la proteína de replicación A (RPA) se une al DNA de cadena sencilla e interactúa con RAD52; éste se desplaza por
BRCA2, que atrae a RAD51. Por último, RAD51 se une a la cadena sencilla y forma una nucleoproteína filamentosa con el DNA. Con ayuda de RAD54
invade la hélice homóloga que sirve como molde para restaurar el fragmento dañado (figura 10­9). Alteraciones en las proteínas que participan en este
sistema provocan el síndrome de Bloom, la ataxia­telangiectasia y la anemia de Fanconi.

Figura 10­9

Reparación por recombinación homóloga. Repara DNA de doble cadena. Detecta fragmentos de DNA, copia en el otro cromosoma la secuencia
homóloga, la inserta y repara el fragmento dañado.

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Reparación por recombinación homóloga. Repara DNA de doble cadena. Detecta fragmentos de DNA, copia en el otro cromosoma la secuencia
homóloga, la inserta y repara el fragmento dañado.

Unión de extremos no homólogos

Este sistema es uno de los que pueden participar cuando se producen roturas en la doble cadena de DNA. El componente principal de este sistema es
la proteína cinasa dependiente de DNA (DNA­PKcs), que consta de tres subunidades: KU70, KU80 y la subunidad catalítica DNA­PKcs. Estas
subunidades reconocen los cortes en el DNA y mantienen los extremos en proximidad para su procesamiento y reunión. Para que se lleve a cabo el
alineamiento de los extremos es necesario el complejo ARTEMIS/DNA­PKcs, con actividad de nucleasa y el complejo XRCC4/ligasa IV, que se encarga
del paso final de la ligación (figura 10­10). Este proceso puede tener varios errores, ya que únicamente une los extremos rotos, lo que conlleva la
pérdida de nucleótidos en el punto de unión. Este proceso se lleva a cabo principalmente en mamíferos; sin embargo, también se ha encontrado en
algunas procariotas, lo que sugiere que está muy conservado desde la perspectiva evolutiva.

Figura 10­10

Unión de extremos no homólogos. Repara DNA de doble cadena. Se detecta la ruptura en el DNA, los extremos se mantienen próximos para su
procesamiento y unión.

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Figura 10­10
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Unión de extremos no homólogos. Repara DNA de doble cadena. Se detecta la ruptura en el DNA, los extremos se mantienen próximos para su
procesamiento y unión.

Enfermedades humanas asociadas al funcionamiento de los sistemas de reparación

Muchas de las anomalías cromosómicas que generan enfermedades en la especie humana aumentan con la edad, pues los mecanismos de reparación
tienden a fallar con más frecuencia. Sin embargo, también existen síndromes de inestabilidad cromosómica cuyo patrón de herencia es autosómico
recesivo, caracterizados por una alta frecuencia de alteraciones cromosómicas en edades tempranas. Estas enfermedades implican defectos en los
mecanismos de reparación del DNA. Los síndromes clásicos de inestabilidad cromosómica son: síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, ataxia­
telangiectasia y xeroderma pigmentoso, los cuales presentan anormalidades estructurales de los cromosomas, como roturas, puentes
intercromosómicos, tétradas, entre otras. La expresión clínica de cada una de estas entidades es variable y se observa un incremento en la frecuencia
de neoplasias.

Síndrome de bloom

El síndrome de Bloom (SBLM) es un desorden genético autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen BLM localizado en 15q26.1. El gen BLM
codifica para la proteína DNA helicasa RecQL3 dependiente de ATP, la cual es parte de un mecanismo de vigilancia del DNA que opera durante la fase S.

RecQ3 mantiene la integridad genómica mediante el control de eventos de recombinación y reparación del daño del DNA, como reparación por
escisión de nucleótidos y reparación directa, asegurando así el crecimiento y desarrollo humano adecuados. El síndrome de Bloom se caracteriza por
presentar eritema telangiectásico en la cara, antebrazos y el dorso de las manos, fotosensibilidad (sobre todo a la luz UV), deficiencia en el crecimiento
pre y posnatal (enanismo), hipo e hiperpigmentación de la piel, manchas café con leche, alteraciones esqueléticas, alta predisposición a desarrollar
cáncer e inestabilidad cromosómica. Así, cuando ocurre una mutación en RecQL3, se inactiva la actividad 5′­3′ helicasa RecQL3 y las células se hacen
más propensas a desarrollar malignidad (cáncer), característica del síndrome de Bloom.

Anemia de Fanconi

La anemia de Fanconi (AF) es una rara enfermedad autosómica recesiva con elevada heterogeneidad no sólo clínica sino también genética,
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caracterizada por un conjunto de malformaciones congénitas, aplasia medular progresiva y alta predisposición tumoral en el que 60% de los cánceres
Sistemas de reparación del DNA, Mayra Guadalupe Mena Enríquez; Lucía Flores Contreras; Ana Soledad Sandoval Rodríguez; Juan Armendáriz Page 8 / 9
son hematológicos. Entre las principales características clínicas destacan la baja estatura, anomalías esqueléticas en antebrazos, dedos, cadera y
Borunda
rodillas, malformaciones renales y cardiacas, manchas café con leche, microcefalia, retraso mental leve e hipogonadismo en varones. Los genes
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mutados en pacientes con FA se llaman genes FANC. Hasta la fecha son 16 los genes mutados asociados a la AF (FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1
cáncer e inestabilidad cromosómica. Así, cuando ocurre una mutación en RecQL3, se inactiva la actividad 5′­3′ helicasa RecQL3 y las células se hacen
Universidad de Guadalajara_123595
más propensas a desarrollar malignidad (cáncer), característica del síndrome de Bloom.
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Anemia de Fanconi

La anemia de Fanconi (AF) es una rara enfermedad autosómica recesiva con elevada heterogeneidad no sólo clínica sino también genética,
caracterizada por un conjunto de malformaciones congénitas, aplasia medular progresiva y alta predisposición tumoral en el que 60% de los cánceres
son hematológicos. Entre las principales características clínicas destacan la baja estatura, anomalías esqueléticas en antebrazos, dedos, cadera y
rodillas, malformaciones renales y cardiacas, manchas café con leche, microcefalia, retraso mental leve e hipogonadismo en varones. Los genes
mutados en pacientes con FA se llaman genes FANC. Hasta la fecha son 16 los genes mutados asociados a la AF (FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1
[también conocido como BRCA2], FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, FANCO, FANCP y FANCQ). Las proteínas
codificadas en los genes FANC participan en un proceso celular conocido como ruta de Fanconi. Esta vía se activa cuando hay un cierto tipo de daño en
el DNA conocido como enlaces de hebras entrecruzadas (ICL); este daño se produce cuando dos nucleótidos se unen de forma anormal entre sí,
dando lugar a la interrupción de la replicación del DNA. Cuando sucede esto, varias proteínas FANC (A, B, C, E, F, G, I, L y M) forman un complejo nuclear
AF que sirve para activar por monoubiquitinación a la proteína FANCD2, que interviene en la reparación del DNA dañado y así continuar con la
replicación del DNA. Además este complejo regula el ciclo celular, la homeostasis de factores de crecimiento, el metabolismo del oxígeno y la
apoptosis. Los defectos en cualquiera de estas subunidades proteicas da como resultado la pérdida del complejo nuclear AF y la degradación de las
subunidades proteicas, lo cual conlleva a una inestabilidad genómica y a un riesgo elevado de presentar leucemias y carcinomas, dando origen a la
anemia de Fanconi. Los pacientes con AF también presentan un acortamiento de los telómeros, lo cual se ha relacionado con inestabilidad génica,
apoptosis y malignidad.

Ataxia­telangiectasia

La ataxia­telangiectasia (AT) es un desorden autosómico recesivo de la infancia causado por defectos en el gen supresor de tumor ATM (ataxia
telangiectasia mutated) localizado en la región 11q22­23. Este gen codifica para la enzima ATM quinasa. La proteína de ATM tiene dos dominios: el
Rad3, que responde al daño causado por la radiación y controla el ciclo celular, y el dominio fosfatidilinositol­3­quinasa (PI3­quinasa), que controla la
respuesta de la célula a señales de crecimiento. La función normal de la ATM quinasa es detectar roturas de doble cadena del DNA y reclutar otras
proteínas que participan en vías de señalización como p53 o Mdm2 y reparación del daño del DNA como RAD50­MRE11­NBS1 y BRCA1 (relacionadas
con síndromes de inestabilidad cromosómica). Cuando la ATM detecta un daño en el DNA, fosforila otras proteínas que ayudan a reparar el DNA o bien
detienen de forma temporal la división celular hasta que el daño se corrige. Si el daño es muy grave, la ATM dirige a la célula a apoptosis. Por lo tanto,
las células con mutaciones en el gen ATM (como ocurre con los pacientes con AT) presentan alta sensibilidad a la radiación y múltiples roturas
irreparables en los cromosomas que conducen a la muerte celular (inestabilidad cromosómica).

Las principales características clínicas de la AT son: degeneración neuronal progresiva, telangiectasia ocular, inmunodeficiencia, hipogonadismo,
hipersensibilidad a la radiación ionizante, envejecimiento prematuro, altas concentraciones séricas de alfa­fetoproteína, desórdenes endocrinos
como resistencia a la insulina y predisposición al cáncer. Estas características están asociadas con la inestabilidad cromosómica, los defectos en los
puntos de control del ciclo celular, el acortamiento telomérico y el alto nivel de especies reactivas de oxígeno presentes en la AT.

Xeroderma pigmentoso

El xeroderma pigmentoso (XP) es una enfermedad cutánea multigénica caracterizada por una elevada sensibilidad a todas las fuentes de radiación UV.
Las principales características clínicas son: quemaduras solares, ampollas, costras, telangiectasias, queratosis, envejecimiento prematuro, lesiones
oculares, trastornos neurológicos; en general los pacientes presentan una elevada predisposición a desarrollar cáncer de piel. Existen varios subtipos
clínicos de la enfermedad relacionados con mutaciones en diferentes genes localizados en distintos cromosomas, los cuales incluyen varias
manifestaciones cutáneas y neurológicas. El XP es un síndrome genético causado por defectos en uno o varios de los genes XP (XPA, XPB, XPC, XPD,
XPE, XPF y XPG), más una variante XPV. Estos genes codifican para un grupo de proteínas que participan en los mecanismos de reparación por escisión
de nucleótidos (NER) que por lo general reparan las lesiones del DNA inducidas por la radiación UV, por lo que pacientes con xeroderma pigmentoso
presentan incapacidad de las células para reparar el daño causado en el DNA por las radiaciones UV.

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