TEMA N°2: ANTICONVULSIVANTES

 A diferencia de las benzodiazepinas, que actúan como ansiolíticos o sedantes, los anticonvulsivantes son
drogas que se usan para una patología específica. Son bastante clásicos y son usados desde 1850.

Conceptos principales

Convulsiones

 Trastorno transitorio del comportamiento, causado por la activación desordenada, asincrónica y rítmica de
neuronas cerebrales.

Epilepsia

 Trastorno de la función cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e impredecible de

convulsiones. Hay dos tipos de convulsiones, las de tipo “Grand Mal” que son convulsiones tónico –
clónicas, y las de “crisis de ausencia” donde la persona no hace manifestaciones clínicas.

Estado epiléptico

 Son estados de crisis epilépticas continuas y prolongadas, o una secuencia de crisis en las que el paciente
no recupera el nivel de conciencia entre ellas.

Principios del tratamiento de las convulsiones

Reducir la neurotransmisión excitatoria. Por ejemplo, en la imagen vemos a los canales de Na en el

axón. Los canales de Na son canales voltaje-dependientes y tenemos una serie de drogas que encargan de
bloquear el canal de Na para evitar que llegue el potencial de acción al botón sináptico (fenitoína,
carbamazepina, ácido valproico, topiramato, entre otros); es decir, ocupan el canal de Na, evitando
que el Na ingrese para producir el potencial de acción. Hay que otros que inhiben a los canales de Ca, con
lo cual se evita el ingreso de Ca para la liberación de los neurotransmisores (como la; gabapentina y
pregabalina). Otros actúan sobre las proteínas SNARE (receptores que permiten la unión de la vesícula
con la membrana presináptica) como es el caso del levetiracetam. Finalmente tenemos drogas que
bloquean los receptores postsinápticos, como los AMPA y NMDA receptores los cuales trabajan con el
neurotransmisor excitatorio glutamato; entre las drogas que actúan sobre estos receptores tenemos; sobre
el NMDA al felbamato, y sobre el AMPA al topiramato. Estas últimas dos drogas al actuar sobre estos
receptores metabotrópicos, permiten la salida de K+ generando hiperpolarización de la neurona
postsináptica.
En general, las drogas descritas anteriormente actúan evitando la neurotransmisión excitatoria.
 Aumentar la neurotransmisión inhibitoria. Por otro lado, tenemos drogas que potencian la
neurotransmisión inhibitoria. Primero, tenemos dos drogas que potencian a la GABA transaminasa para
que podamos tener más GABA como neurotransmisor, estas drogas en alusión son la vigabatrina y la
tiagabina. Generalmente estas drogas inhibitorias (junto a las benzodiazepinas y barbitúricos), son rápidas
e instantáneas para disminuir la convulsión; es decir tienen que hiperpolarizar la neurona rápidamente; lo
clásico es utilizar un Diazepam endovenoso para que sede la convulsión.

Mecanismo de acción de los

antiepilépticos
  El mecanismo de acción de los anticonvulsivantes o antiepilépticos; son los siguientes, para el caso de los
canales de sodio, actúan bloqueándolos promoviendo así la despolarización (dentro de los más clásicos,
tenemos a la carbamazepina, fenitoína, valproato, lamotrigina y topiramato). Otros, potencian el
efecto GABA, como los barbitúricos y benzodiazepinas.

Fármacos anticonvulsivantes

Fenitoína: Bloquea los canales sodio voltaje- dependientes. Además, es uno de los antiepilépticos cuyo uso está
más extendido por su amplio efecto de acción, si bien está contraindicado en “crisis de ausencia”, en las “crisis
tónico-clónicas” se ha visto una marcada mejoría. A tener en cuenta, también, que no solo actúa sobre el Na+, sino
también sobre los canales de Ca disminuyendo el flujo de este ion.

 Absorción → Su absorción oral es completa pero lenta (tmáx: 3 a 12 horas), y su absorción endovenosa es
muy buena. La dificultad radica en que, al bloquear canales de sodio, también lo hace a nivel cardiaco, lo
cual puede desencadenar problemas del corazón.
 Metabolismo → Presenta un metabolismo óptimo a nivel del hígado por el citocromo P450 CYP2C8. Se
une en un 85% a proteínas plasmáticas. Asimismo, es un inductor enzimático.
  Distribución → Tiene un volumen de distribución de 0,6 L/Kg, una vez absorbida se encuentra en gran
parte en forma no ionizada, siendo muy liposoluble por lo que difunde fácilmente dentro de todos los
tejidos incluyendo el SNC (fundamentalmente el tronco del encéfalo y el cerebelo).
 Excreción → Menos de 5% de la fenitoína se excreta intacta por la orina, el resto se metaboliza
principalmente por hígado, convirtiéndose en un metabolito inactivo. La vida media plasmática es de 6 a
24 horas.

OJO Tiene un rango terapéutico de 10 a 20 ug/ml; y entre sus efectos adversos tenemos; náuseas, diarrea y
mareos y somnolencia. Es muy importante conocer si la madre gestante presenta problemas convulsivos
asociado a esta droga, ya que se demostró que los bebés pueden padecer de labio leporino, paladar hendido,
hiperplasia gingival y síndrome fenitoínico fetal.

Carbamazepina: Bloquea canales de Na, canales de Ca tipo T y modulación de los neurotransmisores. Se indica
en crisis generalizadas, pero no en “crisis de ausencia”.

 Absorción → Su absorción es lenta y variable, pero se absorbe casi por completo en el tracto
gastrointestinal.
 Distribución → El volumen de distribución aparente oscila desde 0.8 a 1.9 l/kg. La carbamazepina se une
a proteínas plasmáticas en 70-80%. La concentración de la sustancia inalterada en líquido cefalorraquídeo
y saliva refleja la porción no unida a proteínas en el plasma (20-30%). Genera autoinducción enzimática
utilizando a la enzima CYP3A4.
 Metabolismo → Se metaboliza en el hígado, generando el metabolito carbamazepina-10,11-epóxido, el
cual posee una actividad anticonvulsionante, antidepresiva y antineurálgica.
 Excreción → Su eliminación se realiza por vía renal (72%). Su inicio de acción varía según el paciente,
variando en el caso de anticonvulsivo entre algunos días y varios meses. En el caso de antineurálgico, su
inicio varía entre 24 y 72 horas.

OJO Tiene un rango terapéutico de 4 a 12 ug/ml; y entre sus efectos adversos tenemos; náuseas, vómitos,
mareos, hiponatremia, leucopenia y Síndrome Stevens Johnson.

Fenobarbital: Es un barbitúrico que se utiliza en las crisis epilépticas generalizadas, mas no en “crisis de
ausencia”. Su acción es sobre el receptor GABA postsináptico, prolongando así la apertura del receptor de cloro, y
por tanto genera hiperpolarización. También disminuye la conductancia de los canales de sodio, potasio, calcio y
glutamato. Actualmente, debido a sus efectos secundarios y a la eficacia de otros anticonvulsivantes, su uso está
limitado a casos de crisis neonatales o en países con recursos sanitarios limitados.

 Absorción → Su absorción es oral e intramuscular. Su biodisponibilidad es del 70 a 90% por vía oral. Es
absorbido lentamente.
 Distribución → Debido a su alta liposolubilidad atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica.
Asimismo, es un inductor enzimático
 Metabolismo → Es metabolizado en el hígado por las enzimas microsomales (enzimas presentes en el
RE), dando lugar a un metabolito activo (p-hidroxifenobarbital).
 Excreción → Es eliminado mayoritariamente con la orina, 25% en forma inalterada y 75% en forma
metabolizada.

OJO Tiene un rango terapéutico de 15 a 40 ug/ml; y entre sus efectos adversos tenemos; sedación, ataxia,
disminución de la concentración y cognición, disminución de la vitamina D y depresión respiratoria.

Ácido valproico: Es el anticonvulsivante más eficaz en todo tipo de epilepsias generalizadas. Es especialmente
útil en las crisis de ausencia. Se han demostrado varios efectos; tales como:

Bloqueo de los canales de sodio voltaje-dependientes y aumento de inhibición del GABA.

Inhibición de la GABA transaminasa (GABA-T), aumentando la síntesis de enzimas sintetizadoras de
GABA o aumentando la liberación de GABA.
Inhibición y bloqueo de los canales de calcio tipo T en el tálamo.
  Absorción → Mediante vía oral, el ácido valproico se absorben rápidamente con una biodisponibilidad de
casi el 100%.
 Distribución → El volumen de distribución se limita principalmente a la sangre y al intercambio rápido de
líquido extracelular. El ácido valproico difunde a través de la placenta. Cuando se administra a madres
lactantes, el ácido valproico se excreta en la leche materna a concentraciones muy bajas. Se une en
cantidades importantes a las proteínas plasmáticas (90 a 95%). También es un inductor enzimático.
 Metabolismo y excreción → Se metaboliza en el hígado y se elimina en la orina.

OJO Tiene un rango terapéutico de 50 a 120 ug/ml; y entre sus efectos adversos tenemos; náuseas, mareos,
somnolencia, aumento de peso, disfunción hepática y pancreatitis.

Etosuximida: Inhibe los canales de calcio tipo T en el tálamo. Únicamente es eficaz en crisis de ausencia,
pudiendo usarse de forma eficaz en monoterapia.

 Absorción → La absorción es completa y alcanza su concentración máxima en el plasma en las primeras

3 horas después de administrar una sola dosis oral.
 Distribución → Se distribuye ampliamente por todo el organismo, excepto en el tejido graso y no se une a
las proteínas plasmáticas. Está presente en la saliva, en la lágrima, en la leche materna y en el líquido
cefalorraquídeo en concentraciones aproximadamente iguales a las del plasma.
 Metabolismo → Se metaboliza principalmente en el hígado, por hidroxilación, mediante la acción de las
enzimas microsomales. Se cree que el CYP3A4 interviene en dicho proceso.
 Excreción → La semivida de eliminación del fármaco es de 40-60 horas en adultos y 30 horas en niños.
La principal vía de eliminación del fármaco es la vía renal.

OJO Tiene un rango terapéutico de 20 a 150 ug/ml; y entre sus efectos adversos tenemos; náuseas, diarreas y
cefaleas.

Características farmacológicas de los anticonvulsivantes clásicos

 Estrecha ventana terapéutica; es decir se puede pasar de una dosis terapéutica a la dosis tóxica en cualquier
momento.
 Alta unión a proteínas plasmáticas
 Inductores enzimáticos

Nuevos antiepilépticos

Felbamato

 Mecanismo de acción → Bloquea receptores para glutamato (NMDA). Adicionalmente bloquea canales
de Na y Ca.
 RAM → Anemia aplásica, insuficiencia hepática aguda. El riesgo de anemia aplásica es mayor en las
mujeres y adultos.
 Usos clínicos → Convulsiones parciales, mioclonias. OJO Para tratar las convulsiones de largo tiempo
tenemos a los medicamentes antiguos ya comentados.

Lamotrigina

 Mecanismo de acción → Bloquea canales de Na

 RAM → Sedación, diplopía, síndrome de Stevens Johnson
 Usos clínicos → Epilepsia parcial, generalizada secundaria y primaria en niños.

Levetiracetam

Es uno de los anticonvulsivantes de segunda generación más eficaces ante todo tipo de crisis y mejor
tolerados.
Está indicado en todas las epilepsias tónico-clónicas generalizadas.
 Su mecanismo de acción no es totalmente conocido, pero se ha visto que actúa sobre la membrana de las
vesículas para evitar la liberación del GABA; y también, actúa inhibiendo una modulación negativa del
GABA. Asimismo, reduce la liberación de calcio.
 Absorción → Oral, rápida absorción (liberación inmediata y prolongada). Su biodisponibilidad es del
100%
 Distribución → Su volumen de distribución es de 0.7 L/kg. Y, su unión a proteínas es menor al 10%.
 Metabolismo → No se metaboliza extensamente en humanos. La vía metabólica principal (24 % de la
dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida.
 Excreción → Renal: 66%

OJO Vida media de eliminación Entre 6 y 8 horas, y entre sus efectos adversos tenemos; somnolencia,
depresión, cefalea y anorexia.

Gabapentina

Probablemente sea el anticonvulsivante más conocido. Actúa a nivel de la unión de los canales de Ca en el
hipocampo y neocórtex, y disminuye la liberación de neurotransmisores excitatorios. A pesar de su nombre,
no tiene efecto como agonista GABA.
 Absorción → Se absorbe por vía oral. Su administración con la comida aumenta ligeramente su absorción.
 Distribución → No se une a proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución de 57,7 litros. En
pacientes con epilepsia, las concentraciones de gabapentina en líquido cefalorraquídeo (LCR) son de
aproximadamente el 20% de las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario.
 Metabolismo y Excreción → No se metaboliza, y se elimina por excreción renal. La semivida de
eliminación es de 5 a 7 horas y no es afectada cuando se administran dosis múltiples.

OJO Tiene un rango terapéutico de 2 a 60 ug/ml; y entre sus efectos adversos tenemos; somnolencia, ataxia,
nistagmo (movimientos involuntarios y rápidos de los ojos) y aumento de peso.

Oxcarbazepina

Tiene una eficacia similar a la carbamazepina.

Actúa bloqueando o inhibiendo los canales de sodio voltaje-dependientes. Produce también inhibición de
los canales de calcio y potasio.
Es efectivo en crisis focales
 Absorción → Biodisponibilidad oral: cercana al 100%. Su absorción no se afecta por la comida.
 Distribución → Unión a proteínas plasmáticas del MHD: 38%.
 Metabolismo → Rápidamente es reducido en el hígado, dando lugar al metabolito 10-monohidroxilado
(MHD), que se elimina por glucuronoconjugación.
 Excreción: renal.

Topiramato

Está indicado en crisis focales, crisis tónico-clónicas y síndrome de Lennox-Gastaut (tipo de epilepsia)
Actúa sobre los receptores AMPA y Kainato (receptor ionotrópico de glutamato), así inhibe la excitación por
parte del glutamato. También bloquea canales de sodio y potencia la acción inhibitoria del GABA.
 Absorción → Biodisponibilidad oral: 81-95%. Su absorción se enlentece con la comida.
 Distribución → Unión a proteínas plasmáticas: 15%.
 Metabolismo → Hepático por el sistema del citocromo P-450.
 Excreción → Renal

Zonisamida

Es una droga algo moderna, se utiliza en pacientes con crisis epilépticas crónicas, como el síndrome de West
Actúa sobre los canales de calcio tipo T; al parecer también modula la liberación de GABA. Además,
bloquea de forma repetitiva y mantenida los canales de sodio e inhibe levemente la anhidrasa carbónica.

Tiagabina
 Inhibe la recaptación glial y neuronal de GABA.
Se indica en crisis focales

Vigabatrina

Se le considera un fármaco de 2da generación, eficaz en el tratamiento de espasmos infantiles, pero

actualmente de uso muy limitado al producir defectos campimétricos.
Se une a la GABA-transaminasa evitando así que el GABA sea metabolizado, con ello se consigue más
GABA en la hendidura sináptica para estabilizar la neurona.
Produce inducción enzimática, con lo cual disminuye los niveles de fenitoína y aumenta el metabolismo de
la carbamazepina.

OJO Si recordamos acerca de los anticonvulsivantes, pues todos producen inducción enzimática y tarde o
temprano veremos que uno se metaboliza más rápido teniendo menor efecto. Esto es importante al evaluar su
relación con otras drogas, ya que muchos de ellos pierden su efecto por su metabolización más rápida.

Lacosamida

Promueve la inactivación lenta de los conductos del Na+ controlados por voltaje
Tiene una unión a proteínas aproximada del 15%

Rufinamida

Prolonga la inactivación de los conductos del Na+ controlados por voltaje.

Está indicado en el síndrome de Lennox-Gastaut.
Tiene una unión a proteínas plasmáticas del 30 al 35%. Es metabolizado en el hígado y eliminado por vía
renal.