IMPUREZAS EN NUEVOS PRODUCTOS FÁRMACOS

1. INTRODUCCIÓN
1.1 Objetivo de la directriz
Este documento proporciona una guía para las solicitudes de registro
sobre el contenido y calificación de impurezas en nuevos productos
farmacéuticos producidos químicamente
Sintetizaron nuevas sustancias farmacéuticas no registradas previamente
en una región o miembro estado.
1.2 Antecedentes
Esta directriz es complementaria a la directriz ICH Q3A (R) “Impurezas en
nuevos Sustancias Farmacéuticas ”, que se debe consultar para conocer
los principios básicos. El ICH Q3C también se debe consultar la directriz
“Disolventes residuales”, si procede.
1.3 Alcance de la directriz
Esta directriz se refiere solo a las impurezas en los nuevos productos
farmacéuticos clasificados como productos de degradación del fármaco o
productos de reacción del fármaco con un excipiente y / o sistema de
cierre inmediato del recipiente (denominados colectivamente
como "productos de degradación" en esta guía). Generalmente, las
impurezas presentes en el nuevo fármaco no necesitan ser monitoreadas
o especificadas en el nuevo producto farmacéutico a menos que también
sean productos de degradación (consulte la guía ICH Q6A sobre
especificaciones).
Las impurezas que surgen de los excipientes presentes en el nuevo
medicamento o extraídos o lixiviados del sistema de cierre del envase no
están cubiertos por esta guía. Esta guía tampoco se aplica a los nuevos
medicamentos utilizados durante las etapas de desarrollo de la
investigación clínica. Los siguientes tipos de productos no están cubiertos
en esta guía: productos biológicos / biotecnológicos, péptidos,
oligonucleótidos, radiofármacos, productos de fermentación y productos
semisintéticos derivados de ellos, productos a base de hierbas y productos
crudos de origen animal o vegetal.
También se excluyen de este documento: (1) contaminantes extraños que
no deberían ocurrir en nuevos productos farmacéuticos y que se tratan de
manera más apropiada como productos de buena fabricación cuestiones
de práctica (GMP), (2) formas polimórficas y (3) impurezas nantioméricas.
2. JUSTIFICACIÓN DE LA INFORMACIÓN Y EL CONTROL DE PRODUCTOS DE
DEGRADACIÓN
El solicitante debe resumir los productos de degradación que se
obtuvieron durante la fabricación y / o los estudios de estabilidad del
nuevo medicamento. Este resumen debe basarse en una evaluación
científica sólida de las posibles vías de degradación en el nuevo
medicamento y las impurezas que surgen de la interacción con los
excipientes y / o el sistema de cierre inmediato del recipiente. Además, el
solicitante debe resumir cualquier estudio de laboratorio realizado para
detectar productos de degradación en el nuevo medicamento.
Este resumen también debe incluir los resultados de las pruebas de los
lotes fabricados durante el proceso de desarrollo y los lotes
representativos del proceso comercial propuesto.
Debe proporcionarse una justificación para la exclusión de aquellas
impurezas que no son productos de degradación (p. Ej., Impurezas del
proceso del fármaco e impurezas que surgen de los excipientes). Los
perfiles de impurezas de los lotes representativos del proceso comercial
propuesto deben compararse con los perfiles de los lotes utilizados en
desarrollo y las diferencias discutidas.
4. INFORMACIÓN DEL CONTENIDO DE LOS LOTES DE PRODUCTOS DE
DEGRADACIÓN
Los resultados analíticos deben proporcionarse en la solicitud de registro
para todos los lotes relevantes del nuevo medicamento utilizado para las
pruebas clínicas, de seguridad y de estabilidad, así como para los lotes que
sean representativos del proceso comercial propuesto. Cuantitativo
Los resultados deben presentarse numéricamente, y no en términos
generales como "cumple", "cumple con el límite", etc. Cualquier producto
de degradación a un nivel mayor que (>) el umbral de notificación (ver
Anexo 1), y los productos de degradación total observados en el Los lotes
relevantes del nuevo fármaco deben informarse con los procedimientos
analíticos indicados. Por debajo del 1,0%, los resultados deben informarse
con el número de decimales (por ejemplo, 0,06%) en el umbral de informe
aplicable; igual o superior al 1,0%, los resultados deben informarse con un
decimal (por ejemplo, 1,3%). Los resultados deben redondearse utilizando
reglas convencionales (ver Anexo 2). Se recomienda una tabulación (por
ejemplo, una hoja de cálculo) de los datos. Los productos de degradación
deben designarse con un número de código o con un descriptor
apropiado, por ejemplo, tiempo de retención. Si se establece un umbral
de notificación más alto propuesto, debería estar plenamente justificado.
Todos los productos de degradación a un nivel mayor que (>) el umbral de
notificación deben sumarse y notificarse como productos de degradación
totales.
Cromatogramas con picos etiquetados (o datos equivalentes si se utilizan
otros procedimientos analíticos) de lotes representativos, incluidos
cromatogramas de estudios de validación de procedimientos analíticos y
de estudios de estabilidad acelerados y a largo plazo,debería ser provisto.
El solicitante debe asegurarse de que los perfiles completos del producto
de degradación (por ejemplo, cromatogramas) de lotes individuales estén
disponibles, si así se solicita.
Para cada lote del nuevo medicamento descrito en la solicitud de registro,
la documentación debe incluir:
 Identidad, fuerza y tamaño del lote
 Fecha de fabricación
 Sitio de fabricación
 Proceso de fabricación
 Cierre inmediato del contenedor
 Contenido del producto de degradación, individual y total.
 Uso de lotes (por ejemplo, estudios clínicos, estudios de estabilidad)
 Referencia al procedimiento analítico utilizado
 Número de lote del fármaco utilizado en el nuevo producto
farmacéutico.
 Condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad
5. LISTADO DE PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN EN ESPECIFICACIONES
La especificación para un nuevo medicamento debe incluir una lista de los
productos de degradación que se espera que ocurran durante la
fabricación del producto comercial y bajo las condiciones de
almacenamiento recomendadas. Los estudios de estabilidad, el
conocimiento de las vías de degradación, los estudios de desarrollo de
productos y los estudios de laboratorio deben utilizarse para caracterizar
el perfil de degradación. La selección de productos de degradación en la
nueva especificación de producto farmacéutico debe basarse en los
productos de degradación encontrados en lotes fabricados mediante el
proceso comercial propuesto. Los productos de degradación individuales
con criterios de aceptación específicos incluidos en la especificación del
nuevo medicamento se denominan "productos de degradación
especificados" en esta guía. Los productos de degradación especificados
pueden identificarse o no identificarse. Justificación para la inclusión o
exclusión de productos de degradación en la especificación
debe ser presentado. Esta justificación debe incluir una discusión de los
perfiles de degradación observados en los lotes de desarrollo clínico y de
seguridad y en los estudios de estabilidad, junto con una consideración del
perfil de degradación de los lotes fabricados mediante el proceso
comercial propuesto. Los productos de degradación identificados
especificados deben incluirse junto con los productos de degradación no
identificados especificados que se estima que están presentes en un nivel
mayor que (>) el umbral de identificación dado en el Adjunto 1. Para
productos de degradación que se sabe que son inusualmente potentes o
que producen efectos farmacológicos tóxicos o inesperados, el límite de
cuantificación / detección de los procedimientos analíticos debe ser
proporcional al nivel al que deben controlarse los productos de
degradación. Para productos de degradación no identificados, el
procedimiento utilizado y las suposiciones hechas para establecer el nivel
del producto de degradación deben indicarse claramente. Los productos
de degradación no identificados especificados deben ser referidos por una
etiqueta descriptiva analítica cualitativa apropiada (por ejemplo,
"No identificado A", "no identificado con retención relativa de 0,9").
También debe incluirse un criterio de aceptación general de no más de ()
el umbral de identificación (Anexo 1) para cualquier producto de
degradación no especificado y un criterio de aceptación para los
productos de degradación total .
Para un producto de degradación dado, su criterio de aceptación debe
establecerse teniendo en cuenta su criterio de aceptación en la sustancia
farmacéutica (si aplica), su nivel calificado, su aumento durante los
estudios de estabilidad y la vida útil propuesta y las condiciones de
almacenamiento recomendadas para el nuevo producto. producto de
droga. Además, cada
El criterio de aceptación no debe establecerse más alto que el nivel
calificado del producto de degradación dado.Si no hay problemas de
seguridad, los criterios de aceptación del producto de degradación deben
ser basado en datos generados a partir de lotes del nuevo medicamento
fabricado por el proceso comercial propuesto, permitiendo suficiente
latitud para hacer frente a los la variación analítica y de fabricación y las
características de estabilidad del nuevo producto de droga. Aunque se
esperan variaciones normales de fabricación, La variación en los niveles
del producto de degradación de un lote a otro puede indicar que el
El proceso de fabricación del nuevo fármaco no está adecuadamente
controlado y validado (consulte la directriz ICH Q6A sobre specificaciones,
árbol de decisiones n. ° 2, para establecer un criterio de aceptación para
un producto de degradación específico en un nuevo producto
farmacéutico).
En esta directriz, el uso de dos lugares decimales para los umbrales (Ver
Adjunto 1)no necesariamente indica la precisión de los criterios de
aceptación para especificados productos de degradación y productos de
degradación total.
En resumen, la nueva especificación del producto farmacéutico debe
incluir, cuando corresponda, la siguiente lista de productos de
degradación:
 Cada producto de degradación identificado especificado
 Cada producto de degradación no identificado especificado
 Cualquier producto de degradación no especificado con un criterio de
aceptación de no más
que () el umbral de identificación
 Productos de degradación totales.
6. CALIFICACIÓN DE PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN
La calificación es el proceso de adquirir y evaluar datos que establecen la
seguridad biológica de un producto de degradación individual o un perfil
de degradación dado en los niveles especificados. El solicitante debe
proporcionar una justificación para establecer criterios de aceptación del
producto de degradación que incluya consideraciones de seguridad. El
nivel de cualquier producto de degradación presente en un nuevo
producto farmacéutico que haya sido probado adecuadamente en
estudios clínicos y / o de seguridad se consideraría calificado. Por lo tanto,
es útil incluir cualquier información disponible sobre el contenido real de
productos de degradación en los lotes relevantes en el momento de su
uso en estudios clínicos y / o de seguridad.
Los productos de degradación que también son metabolitos importantes
presentes en estudios en animales y / o humanos generalmente se
consideran calificados. Los productos de degradación podrían
considerarse calificados en niveles más altos que los administrados en los
estudios de seguridad en base a una comparación entre las dosis reales
administradas en los estudios de seguridad y las previstas.
dosis del nuevo medicamento. La justificación de dichos niveles más altos
debe incluir la consideración de factores tales como: (1) la cantidad de
producto de degradación administrado en estudios previos de seguridad
y / o clínicos y que se consideró seguro; (2) el aumento en la cantidad de
producto de degradación; y (3) otros factores de seguridad, según
corresponda.
Si se exceden los umbrales de calificación dados en el Adjunto 1 y no hay
datos disponibles para calificar el criterio de aceptación propuesto de un
producto de degradación, pueden ser apropiados estudios adicionales
para obtener tales datos (ver Anexo 3).
Los umbrales más altos o más bajos para la calificación de los productos
de degradación pueden ser apropiados para algunos productos
farmacéuticos nuevos individuales según el fundamento científico y el
nivel de preocupación, incluidos los efectos de la clase de medicamentos y
la experiencia clínica. Por ejemplo, la calificación puede ser especialmente
importante cuando existe evidencia de que dichos productos de
degradación en ciertos nuevos productos farmacéuticos o clases
terapéuticas se han asociado previamente con reacciones adversas en los
pacientes. En estos casos, un umbral de calificación más bajo puede ser
apropiado. Por el contrario, un umbral de calificación más alto puede ser
apropiado para nuevos productos farmacéuticos individuales cuando el
nivel de preocupación por la seguridad es menor de lo habitual basado en
consideraciones similares (por ejemplo, el paciente población, efectos de
la clase de fármaco y consideraciones clínicas). Las propuestas de
umbrales alternativos se considerarían caso por caso.
El "Árbol de decisiones para la identificación y calificación de un producto
de degradación" (Anexo 3) describe consideraciones para la calificación de
productos de degradación cuando se superan los umbrales. En algunos
casos, reducir el nivel de degradación producto (por ejemplo, el uso de un
cierre de recipiente más protector o condiciones de almacenamiento
modificadas) a no más de () el umbral puede ser más simple que
proporcionar datos de seguridad. Alternativamente, los datos adecuados
podrían estar disponibles en la literatura científica para calificar un
producto de degradación. Si ninguno de los dos es el caso, se deben
realizar pruebas de seguridad adicionales.
Los estudios que se consideren apropiados para calificar un producto de
degradación dependerán de una serie de factores, incluida la población de
pacientes, la dosis diaria y la vía y duración de la administración del nuevo
medicamento. Dichos estudios se pueden realizar sobre el nuevo
medicamento o sustancia que contiene los productos de degradación.
controlarse, aunque a veces pueden ser apropiados estudios que utilicen
productos de degradación aislados.
Aunque esta guía no está destinada a aplicarse durante la etapa de
desarrollo de la investigación clínica, en las etapas posteriores de
desarrollo, los umbrales de esta guía pueden ser útiles para evaluar los
nuevos productos de degradación observados en los nuevos lotes de
productos farmacéuticos preparados mediante el proceso comercial
propuesto. Cualquier nuevo producto de degradación observado en
etapas posteriores de desarrollo debe identificarse (consulte el “Árbol de
decisiones para la identificación y calificación de un producto de
degradación” en el Adjunto 3) si su el nivel es mayor que (>) el umbral de
identificación dado en el Adjunto 1. De manera similar, se debe considerar
la calificación del producto de degradación si su nivel es mayor que (>) el
umbral de calificación dado en el Adjunto 1.
Los estudios de seguridad deben proporcionar una comparación de los
resultados de las pruebas de seguridad del nuevo medicamento o
sustancia farmacéutica que contiene un nivel representativo de
degradación.
Los estudios de seguridad deben proporcionar una comparación de los
resultados de las pruebas de seguridad del nuevo fármaco o sustancia
farmacéutica que contiene un nivel representativo del producto de
degradación con material previamente calificado, aunque los estudios que
utilizan el producto aislado ambién se pueden considerar los productos de
degradación.
7. GLOSARIO
Producto de degradación: una impureza resultante de un cambio químico
en el fármaco provocado durante la fabricación y / o almacenamiento del
nuevo fármaco por el efecto de, por ejemplo, luz, temperatura, pH, agua o
por reacción con un excipiente y / o el sistema de cierre inmediato de
envases.
Perfil de degradación: una descripción de los productos de degradación
observados en la sustancia o producto farmacéutico.
Estudios de desarrollo: Estudios