Patrones de infección
Hasta ahora, hemos visto como los virus se replican en las células para producir
cientos de virus nuevos. Estos repetidos ciclos de replicación están ocurriendo en
un cuerpo formado de cientos de miles de células, incluyendo un sistema inmune
elaborado que trata de luchar contra la infección.
Una infección comienza cuando el virus entra en el cuerpo, una primera célula es
infectada, siguen ciclos repetidos de replicación, y el sistema inmune comienza a
luchar contra la infección. Sin embargo, se necesita cumplir tres requerimientos
básicos para asegurar que esta infección sea exitosa en el huésped:
1) Debe haber cantidad suficiente de virus disponible para iniciar una
infección.
2) Las células en el sitio de infección deben de ser susceptibles y permisivas
para el virus.
3) El sistema de defensa antiviral del huésped debe estar ausente o no ser
efectiva al inicio.
Todos los patrones de infección que vamos a ver están dominados por la
propiedad del Tropismo viral, que se define como la predilección que tiene un
virus para infectar ciertos tejidos y no otros. Por ejemplo, los virus enterotrópicos
se replican en el tracto gastrointestinal, mientras que los virus neurotrópicos se
replican en las células del sistema nervioso. Algunos virus son pantrópicos ya que
infectan y se replican en numerosos tipos de células y tejidos.
El tropismo también está determinado por la distribución de los receptores en la
entrada (susceptibilidad) y de genes intracelulares que permitan completar la
infección (permisibilidad). En la mayoría de los casos, el tropismo está
determinado por la combinación de dos o más de estos parámetros.
Fig. 1. Patrones generales de infección. La producción de virus se grafica en
función del tiempo después de la infección.
Infecciones exitosas deben evadir la defensa del huésped
Algunas de estas defensas son sobrepasadas por el inóculo de virus en una
mucosa. Gotas encontradas en el aerosol producidas por estornudar pueden
contener tantas como 100 millones de rinovirus. Un número similar de virus de la
hepatitis B puede encontrarse en 1 L de sangre de una persona infectada. A estas
concentraciones sería imposible para la respuesta inmune bloquear cada partícula
infecciosa.
Algunos virus han desarrollado mecanismos activos para evadir la respuesta
inmune, ya sea expresando proteínas que bloquean el programa de suicidio
(apoptosis); o en el caso de los virus de ARN los cuáles producen a través de las
altas tasas de mutación, proteínas alteradas y que permite que los virus evadan la
respuesta inmune.
Apoptosis (Muerte Celular Programada): Es obvio que los virus requieren una
célula funcional e intacta durante el inicio de la infección, ya que la muerte
prematura de la célula bloquea efectivamente la replicación y dispersión del virus.
Por lo tanto, no es sorprendente que la muerte celular sea un mecanismo
de defensa antiviral. Cuando se han iniciado las alteraciones bioquímicas por la
infección viral, se inicia un proceso de auto-destrucción llamado apoptosis.
Fig. 2. Apoptosis, el proceso de muerte celular programada. (A) Se reconocen
diferentes cambios en la estructura celular. Cuando se inicia la apoptosis la
cromatina se compacta y se forman masas delineadas que se acumulan en la
envoltura nuclear. El citoplasma también se condensa y la forma de la membrana
celular cambia a menudo dramáticamente. El núcleo se fragmenta y la envoltura
celular se fragmenta en lo que se conoce como cuerpos apoptoticos, la célula
muero y los macrófagos destruyen estos cuerpos. (B) Morfología de una célula T
CD4+ normal1 y en los diferentes estados de la apoptosis2.
Variación antigénica: La variación antigénica, la cual es el resultado de la
interacción de los virus con el sistema inmune, es un mecanismo importante de la
evolución y sobrevivencia de los virus.
Invariablemente, las mutaciones se acumulan según los virus se repliquen, y
dependiendo de las fuerzas de selección a las cuáles están expuestos, algunos
mutantes se propagan mientras otros son eliminados.
En un huésped inmunocompetente, la variación antigénica puede venir de dos
procesos llamados “giro” (drift) y “cambio” (shift).
El drift antigénico es la aparición de virus con una proteína de superficie
ligeramente alterada pero que sigue propagándose a otros huéspedes. Los
mutantes que expresan proteínas de superficie alteradas a menudo escapan de la
respuesta inmune del huésped y son propagados en la población.
El shift antigénico es un cambio mayor en una proteína de superficie de un virus o
el cambio total del antígeno de superficie. Este proceso ocurre cuando los virus
con genomas segmentados intercambian segmentos después de una coinfección.
Los virus nuevos rearreglantes poseen cambios dramáticos en las proteínas de
superficie y evaden al sistema inmune.
Fig. 3. Rearreglo genético entre virus de influenza A de cerdos, aves y humanos.
Los virus aviares del subtipo H1N1 que se encuentran en los cerdos, se
combinaron y rearreglaron con los viurus humanos H3N2 y esto dio origen a un
virus cuyo genoma en parte provenía de virus aviares y de virus humanos, de tal
forma que este virus es capaz de infectar a los humanos. Estos estudios refuerzan
la hipótesis de que el cerdo funciona como un “vaso mezclador” para la aparición
de virus nuevos con carácter pandémico.
Las proteínas de superficie son esenciales para la unión y entrada de los virus a las
células, su función no puede ser modificada durante la variación antigénica.
Algunos virus, como el virus de la inmunodeficiencia humana o el virus de
influenza, son más tolerantes a la variación antigénica y se dice que son plásticos
o tienen plasticidad estructural.
En contraste, los virus no envueltos de ARN, como poliovirus, sólo pueden tolerar
modestos cambios en sus proteínas de la cápside. Aquellas mutaciones que
afecten demasiado estas proteínas de la cápside afectarán de manera importante
la reproducción del virus.
Drift antigénico en el virus VIH. Los individuos infectados producen virus por años
antes de desarrollar SIDA. En los estados tempranos de infección, más de 109
partículas virales nuevas son producidas diariamente en una persona infectada, y
estos virus son confrontados continuamente con el sistema inmune. Sin embargo,
los virus no son eliminados completamente, ya que estos se replican por años. En
los estados finales del SIDA, el sistema inmune continúa seleccionando virus que
pueden crecer de la mezcla de los nuevos. A estas tazas de replicación y selección,
los virus nuevos están muy separados de las generaciones de virus originales y son
entonces una variedad de mutantes seleccionados en parte por el proceso de drift
antigénico.
La variabilidad entre cepas es tan grande que cada muestra tomada de un
paciente se le asigna un nombre diferente, así como el grupo y subtipo que
representa. Actualmente existen tres diferentes grupos de cepas: M, O y otro
grupo encontrado recientemente en Camerún. Dentro de cada grupo, existen
subtipo, también conocidos como clades, que difieren por lo menos en un 30%.
Los Clades A hasta la J se encuentran dentro del grupo M.
Diferentes cepas pueden infectar diferentes tipos de células, los cuáles dan una
tasa mayor de infección. Se sabe que los clades C y E ocurren comúnmente a través
del sexo entre heterosexualas más que el B. Ambos C y E son más probables de
infectar células de la mucosa vaginal, cervix, y piel externa del pene, pero no la
pared del recto. Clades C y E are más comunes en Asia y África, donde el HIV es
transmitido predominantemente a través del sexo entre heterosexuales.
De acuerdo al efecto de la respuesta inmune en el huésped se puede establecer
la siguiente clasificación de infecciones virales:
a) Infecciones Agudas
b) Infecciones Persistentes
Infecciones Agudas
Una infección aguda es la mejor entendida de todos los tipos de infecciones
virales, debido a que es característica de muchos virus que crecen bien en
animales y cultivos celulares. El término “agudo” significa reproducción rápida de
virus infeccioso seguido de una resolución rápida y recuperación de la infección
por el huésped.
Las infecciones agudas son típicas de agentes infecciosos tales como la influenza
y rinovirus. Son infecciones cortas en un huésped sano, las partículas virales y las
células infectadas son eliminadas completamente por el sistema inmune en pocos
días. Sin embargo, una infección aguda es una estrategia efectiva de sobrevivencia
de un virus, ya que algunos de los virus nuevos son capaces de infectar a otros
huéspedes antes de ser eliminados.
Figura 4. El curso de una infección aguda típica. La concentración de virus
infeccioso aumenta con el tiempo, durante el establecimiento de la infección, sólo
la defensa innata aparece; si el virus alcanza cierto nivel característico, entonces se
inicia la respuesta adaptativa. Después de 4 o 5 días las células del sistema inmune
comienzan a eliminar la infección al remover a los virus y las células infectadas. Las
células de memoria proporcionan inmunidad para una posible infección posterior.
Las infecciones agudas “inaparentes” o “asintomáticas” son infecciones agudas
exitosas pero que no producen síntomas o enfermedad. Se producen virus
suficientes para mantener la población de virus, pero la cantidad está por debajo
de lo requerido para producir síntomas en el huésped. Para poder detectar una
infección inaparente se realizan técnicas serológicas que determinan incremento
en los títulos de anticuerpos.
En un huésped sano, la mayoría de las infecciones son inaparentes porque son
confrontadas rápidamente por el sistema inmune. En el caso de poliovirus, más
del 90% de las infecciones son inaparentes.
Las Infecciones Agudas...problemas de Salud Pública?
Las infecciones agudas están asociadas con epidemias que afectan a millones de
individuos cada año (polio, influenza, sarampión) y que representan problemas
para los médicos, epidemiólogos, compañías de drogas y autoridades de salud.
El principal problema se debe a que cuando el individuo se siente enfermo y
desarrolla una respuesta inmune, la enfermedad ya terminó y el virus ya se
transmitió al siguiente huésped.
Las infecciones agudas son difíciles de diagnosticar o controlar en poblaciones
grandes o ambientes llenos de gente (hospitales, campos militares, colegios, casas
cuna, escuelas y oficinas), y para que una terapia antiviral sea efectiva es necesario
que esta sea tomada al inicio de la infección, incluso antes de que se manifiesten
los síntomas.
Infecciones Agudas Múltiples
Una infección aguda inicial puede ser seguida en algunos casos, por una segunda
o tercera infección en el mismo animal. En estos casos, el virus se dispersa del sitio
primario de infección a otros tejidos, donde una segunda infección aguda puede
ocurrir.
Durante la dispersión hematógena, las partículas de virus entran al torrente
sanguíneo del sitio primario vía el sistema linfático o vasos sanguíneos epiteliales.
Los virus pueden también infectar células móviles que entran al torrente sanguíneo
(linfocitos) y migrar a tejidos nuevos.
La primera aparición de partículas virales en la sangre es llamada viremia primaria.
Una vez en circulación, el virus o los linfocitos infectados pueden iniciar otra
infección aguda de órganos internos, incluyendo el hígado, vaso, pulmones o
corazón. La progenie de virus resultante de esta infección puede entrar también
al torrente sanguíneo produciendo una viremia secundaria, con el potencial de
causar problemas más serios al individuo.
Las viremias secundarias se caracterizan porque los títulos de virus son mucho más
altos que en la viremia primaria. Algunos ejemplos clásicos son la viruela y el
sarampión.
Algunos virus pueden dispersarse del sitio primario de infección al sistema
nervioso periférico y central infectando neuronas muy cercanamente a la infección
primaria (dispersión neurológica). Un ejemplo es Varicela-Zoster.
Figura 5. Modelo de Infección y Dispersión del Virus Varicela-Zoster. El virus infecta
la conjuntiva o la mucosa del tracto respiratorio superior y luego se mueve hacia
los ganglios linfáticos regionales. Después de 4 a 6 días de la infección, las células
T infectadas entran al torrente sanguíneo causando una viremia primaria. Estas
células posteriormente invaden el hígado, el vaso, y otros órganos causando una
segunda infección. Virus y células infectadas son liberadas al torrente sanguíneo
en una viremia secundaria, infectando posteriormente la piel. Esta tercera
infección causa el característico rash y las vesículas después de 2 semanas de la
infección inicial. Después de esta infección aguda, el virus de la varicela infecta los
ganglios sensoriales del sistema nerviosos periférico y se establece de manera
latente. Esta infección latente ocasionalmente se reactiva e inicia un nuevo ciclo de
infección aguda.
Infecciones Persistentes
A diferencia de una infección aguda, una infección persistente no es eliminada
rápidamente y las partículas virales o productos virales son producidos
continuamente por períodos largos de tiempo. Los virus son producidos
continuamente o intermitentemente por meses o por años.
Existe una clasificación de las infecciones persistentes. Aquellas que son
eliminadas eventualmente (infecciones crónicas) y aquellas que duran durante
toda la vida del huésped (infecciones latentes o lentas).
Los virus que causan infecciones persistentes pueden apagar la actividad citolítica
que ellos mismos codifican o evitar la defensa antiviral por períodos largos. El virus
Epstein-Barr utiliza algunas proteínas para evadir la respuesta inmune.
Virus Sitio de Persistencia Consecuencias
Rubéola Sistema Nervios Central Panencefalitis
Hepatitis C Hígado Cirrosis, Cancer
hepatocelular
Sarampión Sistema Nervioso Central Panencefalitis Esclerótica
VIH Macrófagos, Células T CD4+ SIDA
HTLV 1 y 2 Células T Leucemia
Hepatitis B Linfocitos, Hígado Cirrosis, Cancer
hepatocelular
Hepatitis D Hígado
Adenovirus Adenoides, Tonsilas, Linfocitos
Papilomavirus Piel, Células epiteliales Papilomas, carcinomas
Varicela Zoster Ganglios Sensoriales Herpes Zoster
Herpes Simples 1 y Ganglios Sensores y Herpes genital, herpes
2 auntónomos labial
Epstein-Barr Células B, epitelio nasofaríngeo Linfoma, carcinoma
Citomegalovirus Riñón, glándulas salivales, Neumonía, retinitis
linfocitos, macrófagos, células
estromales
Infección de Tejidos con Vigilancia Inmunológica Reducida
Las células y órganos del cuerpo difieren en el grado de su defensa inmune.
Tejidos con superficies expuestas al ambiente (piel, glándulas, ductos biliares y
túbulos del riñon) no emplean un sistema de vigilancia inmune posiblemente
porque están expuestos normalmente y poseen otros mecanismos contra esto.
Otros órganos tales como el ojo evitan el daño a los linfocitos porque las células T
mueren por apoptosis. El ojo y el sistema nervioso están aislados de la vigilancia
inmune porque son muy susceptibles al daño que puede resultar de la
acumulación de líquido, inflamación e imbalances iónicos producidos por una
respuesta inflamatoria.
Los virus herpes, papovavirus y algunos retrovirus complejos son ejemplos de
agentes infecciosos que establecen infecciones persistentes, en parte por infectar
tejidos que tienen vigilancia inmune reducida.
Algunos virus infectan células del sistema de defensa antiviral del huésped,
linfocitos y macrófagos. Tales células no solo juegan un papel importante en la
defensa inmune, sino que migran a los extremos del cuerpo, transportando
fácilmente a los virus a nuevas áreas y huéspedes.
El virus de la inmunodeficiencia humana nos recuerda una infección poderosa del
sistema inmune. Este virus infecta no solo CD4, sino también
monocitos/macrófagos que pueden transportar virus al cerebro y otros órganos.
Virus del sarampión. El virus del sarampión pertenece a la familia Paramixoviridae
y es un patógeno común sin reservorio animal. La organización de su genoma y su
estrategia de replicación es similar es similar al virus de la estomatitis vesicular.
El virus del sarampión es uno de los virus humanos más contagiosos, cerca de 40
millones de infecciones anuales ocurren en todo el mundo, con 1 a 2 millones de
muertes. Normalmente causa una infección aguda una vez en la vida. Es un virus
bien adaptado a los humanos y persiste en la población al infectar un gran número
de individuos (niños). Datos sugieren que se necesitan de 200 000 a 500 000
individuos para que el virus se mantenga.
El receptor para el virus del sarampión es la molécula CD45, que a pesar de estar
muy distribuido el virus sólo causa tropismo en el tracto respiratorio. Durante una
infección aguda, la enfermedad dura dos semanas, causando tos, fiebre,
conjuntivitis y confiere inmunidad por el resto de vida. La rasquera tan familiar se
debe a una reacción de hipersensibilidad.
El virus del sarampión puede entrar al cerebro al infectar los linfocitos que
atraviesan el cuerpo durante la viremia de la infección primaria. Esta infección
secundaria puede tener dos consecuencias.
Una es la encefalitis aguda post-infección, la cual ocurre en1 de 30,000 infecciones.
La otra es rara, retardada y a menudo letal, es la infección del cerebro llamada
panencefalitis esclerótica subaguda.
De seis a ocho años después de que el adulto o el niño contrajeron sarampión,
uno en un millón desarrolla panencefalitis esclerótica subaguda.
Figura 6. Infección por el Virus del Sarampión. (A) Representación de la estructura
pleomórfica del virus del Sarampión. (B) Curso de la infección clínica y eventos que
ocurren en la dispersión del virus. Se han definido 4 estados temporales, según se
dispersa el virus por las viremias primaria y secundaria de los nódulos linfáticos a
todo el sistema reticuloendotelial y finalmente a todas las superficies del cuerpo,
es como aparecen los síntomas.
Infecciones Latentes
Las infecciones latentes pueden caracterizarse por cuatro propiedades generales:
(1) una célula no replicante es infectada o el genoma viral es replicado en conjunto
con el ADN de la célula, de manera que el ciclo no es interrumpido; (2) la detección
inmune de la célula que almacena el genoma latente es reducida o eliminada; (3)
la expresión productiva de genes virales está ausente o es ineficiente y (4) el
genoma viral por si mismo permanece intacto, de manera que en algún momento
después se puede iniciar una infección aguda productiva para asegurar su
dispersión en un nuevo huésped.
Un genoma latente puede mantenerse como un cromosoma no replicativo en una
neurona que no se divide (virus herpes simplex); ser un cromosoma auto-
replicativo en una célula que se divide (virus Epstein-Barr); o estar integrado en el
cromosoma de un huésped (virus adeno-asociado).
Si la latencia es una estrategia de sobrevivencia, el virus latente debe de tener un
mecanismo para reactivarse de manera que puede dispersarse a otros huéspedes.
La reactivación es consecuencia del estress, trauma u otros estímulos o
condiciones que pueden hacer del huésped un lugar pobre para continuar con la
infección latente. En el caso del virus herpes simplex, la reactivación es un
mecanismo para reinfección y establecer una infección latente en más neuronas
en el mismo individuo.
Virus Herpes Simplex.
Cerca de 40 millones de personas en los E.U. (20% de la población), tienen una
infección latente con herpes en su sistema nervioso periférico y experimentan
reactivación de sus propios virus en algún momento de su vida. Otros millones
más llevan una infección latente con herpes pero no tienen reactivación.
Herpes simplex es un patógeno altamente eficiente, demostrado por su alta
dispersión en humanos, su único huésped.
Figura 7. Infección Primaria por el Virus Herpes Simples. La replicación del virus
ocurre en el sitio de infección (infección primaria), usualmente mucosas, y la
infección puede o no ser aparente. La respuesta innata del huésped normalmente
limita la dispersión del virus en este momento. Durante la infección primaria el virus
es tomado por las terminaciones nerviosas de los nervios sensoriales locales que
inervan el área de infección y son transportados a los cuerpos neuronales. A través
de las uniones presinápticas, los virus son transportados a sistema nervioso
periférico y posteriormente al sistema nervioso central.
Figura 8. Diagrama de flujo general para el establecimiento, mantenimiento y
reactivación de una infección latente por el virus herpes simples. La caja verde
indica la infección primaria por los virus en la mucosa. La infección productiva se
muestra por la ruta izquierda y la infección latente se indica a la derecha. Los signos
de interrogación indican los puntos en donde se carece de conocimiento acerca
de la expresión y función de proteínas virales. La reactivación está indicada por la
flecha diagonal que va de la infección latente al inicio de la infección productiva.
Infecciones Lentas
Muchas infecciones fatales del cerebro son caracterizadas por ataxia o demencia.
Son una variación de las infecciones persistentes llamadas infecciones lentas.
Pueden pasar años desde el tiempo del contacto inicial con el agente hasta que el
huésped desarrolle síntomas reconocibles.
Estas enfermedades inusuales comenzaron en 1930 cuando un corral de ovejas
fue transportado a Islandia de Alemania infectado a las ovejas nativas causando
una enfermedad llamada maedi/visna. Ahora se sabe que este síndrome es
causado por un lentivirus muy semejante al VIH. La progresión a esta enfermedad
comprende un período de hasta 10 años.
Muchas infecciones lentas son causadas por virus conocidos, lentivirus, flavivirus,
rabdovirus, y paramixovirus. Este tipo de infección incluye la panencefalitis
esclerótica causada por el virus del sarampión; encefalitis tick-borne, causada por
un virus Ruso; panencefalitis por Rubeola, HTLV que causa leucemia de células T y
la demencia producida por infección con VIH-1.
- Virus Scrapie.
Otros patrones de Infección Viral
Infección abortiva. Es aquella en la cual el virus infecta una célula susceptible o un
huésped, pero no completa su replicación, usualmente, porque algún gen viral o
celular no es expresado.
Cuando la célula es defectiva para un cofactor específico se dice que es no
permisiva, a diferencia de una célula resistente la cual no posee los receptores
virales en su superficie.
Una infección abortiva es no productiva con respecto al producir virus infecciosos.
Sin embargo, las interacciones virales en la superficie de la célula y la subsecuente
liberación del material genético en la célula pueden iniciar daño, romper
endosomas, o rutas de activación de señales que causan apoptosis.
Infección transformadora. Es una clase especial de infección persistente. Una
célula infectada por ciertos virus de ADN o retrovirus pueden exhibir propiedades
de crecimiento alteradas y proliferar más rápido que las células normales.
