REVISIÓN

Litio: 55 años de historia en el tratamiento

del trastorno bipolar 139.203

Frederic Mármol
Departamento de Farmacología y Química Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona.
Barcelona. España.

La historia clínica del litio empezó a mediados del siglo XIX, cuando Para hacernos una idea de la importancia del trastorno bi-
se utilizó para el tratamiento de la gota. Posteriormente se administró polar basta pensar que en EE.UU. existe la National Depres-
como sustituto del cloruro sódico y a finales de 1940 se descubrieron sive and Manic-Depressive Association (National DMDA), a
sus efectos antimaníacos. En la actualidad se utiliza, de forma eficaz, la que 5.000 personas telefonean mensualmente para soli-
para el tratamiento de la manía y para la profilaxis de la enfermedad citar todo tipo de información y cuya página en Internet re-
bipolar. Si bien es evidente su efecto en las enfermedades afectivas,
no sucede lo mismo con su mecanismo de acción, ya que, a pesar de cibe un cuarto de millón de visitas mensuales. Según esta
los muchos estudios realizados, todavía no se conoce exactamente asociación, en EE.UU. la enfermedad bipolar es la sexta
cómo actúa este ion. Se han propuesto muchas teorías, de las que causa de discapacidad, afecta anualmente a 2,3 millones
destacan, como más importantes: normalización de posibles altera- de personas y cuesta a su economía más de 44 billones de
ciones iónicas, interacciones con el sistema adenilciclasa-AMPc efec-
tos sobre el ciclo del fosfatidilinositol, estabilización de las concen-
dólares anuales. Por otro lado, según datos de la National
traciones de proteínas neuroprotectoras y normalización de los valores DMDA, menos del 50% de los enfermos bipolares estadou-
de algunas endopeptidasas citosólicas, entre otros. De todas formas, nidenses reciben un tratamiento apropiado2.
todavía está por definir cuál de ellos es el principal responsable de
las acciones terapéuticas del litio, aunque tampoco puede descartar- Sintomatología de la enfermedad bipolar
se que aún esté por descubrir su mecanismo exacto de acción.
Las alteraciones sufridas durante la enfermedad bipolar di-
Palabras clave: Litio. Mecanismo de acción. Enfermedad bipolar. fieren significativamente de la depresión clínica, a pesar de
Estabilizadores del estado de ánimo.
que algunos de los síntomas son similares durante la fase
depresiva. La mayoría de las personas que sufren esta enfer-
medad hablan de estados de humor «elevados» y «bajos».
Lithium: 55 years of history in the therapy of bipolar
Los primeros síntomas acostumbran aparecer al final de la
affective disorder
adolescencia, entre los 15 y 19 años. La enfermedad afecta
The clinical history of lithium began in mid-19th century when it was por igual a hombres y mujeres (los primeros tienden a em-
used to treat gout. It was subsequently administered as a substitute pezar con episodios maníacos, mientras que en las mujeres
for sodium chloride and towards the end of 1940 its effects for the
control of mania were discovered. At present it is used effectively for suele iniciarse con fases depresivas) y abarca a todas las ra-
treatment of mania and for the prophylaxis of bipolar disorder. zas y clases sociales.
Though its effect on affective illnesses is evident, the same cannot be De todas formas, los estudios realizados hasta ahora no han
said of its mechanism of action, since in spite of the numerous stu- identificado una clara personalidad de los pacientes bipola-
dies performed to date it is still not known exactly how this ion acts. res. En algunos casos parece que estas personas son más
Many theories have been proposed, the most important of which are:
normalisation of possible ionic alterations; interactions with the lábiles y, en consecuencia, más inestables en sus decisio-
adenylyl cyclase cAMP system; effects on the phosphatidylinositol cy- nes y quizá más aventureras que el resto cuando no se en-
cle; stabilisation of the levels of neuroprotective proteins; normalisa- cuentran en fases maníacas o depresivas. De todas formas,
tion of the values of some cytosolic endopeptidases; etc. In any case, éstas son meras conjeturas de características personales
it has yet to be determined which of these is the principal factor res-
ponsible for lithium’s therapeutic action, while at the same time the
específicas. Sí existen evidencias que indican que a menu-
possibility cannot be totally ruled out that its precise mechanism of do el primer episodio maníaco-depresivo aparece en mo-
action is still to be discovered. mentos de estrés en la vida de la persona, aunque la mayo-
ría de los estudios coinciden en que los posteriores
Key words: Lithium. Mechanism of action. Bipolar affective disorder. episodios no tienen ninguna relación con la vida social ni la-
Mood stabilizers.
boral del enfermo3; también parece que las alteraciones del
sueño pueden ayudar a desencadenar episodios maníacos
o depresivos en los pacientes bipolares4.
Características psicológicas y clínicas del trastorno bipolar Los trastornos bipolares afectan aproximadamente entre el 1
y el 3% de la población, lo que indica que en España hay
Según parece, fue un médico francés, Falret, quien en
cerca de un millón de personas afectadas5. Es por tanto una
1851 caracterizó el trastorno bipolar como una enfermedad.
enfermedad de un alcance mayor del que en principio po-
Falret la definió como «folie circulaire» (locura circular) y la
dría parecer, y sus síntomas típicos son episodios de manía y
describió como episodios maníacos y melancólicos separa-
depresión separados por períodos de estabilidad emocional.
dos por intervalos libres de síntomas. En 1854 Baillarger uti-
Los episodios maníacos tienen varios niveles de gravedad.
lizó el término «folie à double form» para describir los episo-
En primer lugar estarían los episodios moderados sin sínto-
dios cíclicos maníaco-melancólicos. En ambos casos el
mas psicóticos y, en principio, no peligrosos para el propio
diagnóstico se consideró desesperado e incurable1.
paciente ni para su entorno, conocidos también con el nom-
bre de hipomanía. Los episodios hipomaníacos pueden apa-
Correspondencia: Dr. F. Mármol. recer en pacientes bipolares, pero también en enfermos con
Departamento de Farmacología y Química Terapéutica.
Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona. historial sólo depresivo. En segundo lugar estaría la manía
Casanova, 143. 08036 Barcelona. España. grave, que en algunos casos requiere hospitalización, ya
Correo electrónico: [email protected] que puede afectar de forma importante al propio enfermo o
Recibido el 4-10-2005; aceptado para su publicación el 23-12-2005. a su entorno familiar, social y laboral. Tan sólo como ejem-

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plo del problema podría citar el caso de una persona que en científicos porque no eran ensayos controlados9 y, a pesar
plena crisis maníaca decidió comprar 500 televisores para de los estudios más serios realizados posteriormente, nunca
su uso particular porque le habían comentado que los pre- ha podido desbancar totalmente al litio en el tratamiento de
cios de estos electrodomésticos iban a subir6. la enfermedad bipolar10 e incluso estudios recientes, como
También se han hecho estudios sobre la posible herencia fa- el realizado por Goodwin et al11, han demostrado que el litio
miliar, en los que se ha comprobado que cerca del 50% de es más efectivo que el ácido valproico como profiláctico en
los enfermos maníaco-depresivos tienen historiales familiares la prevención del suicidio en enfermos bipolares.
de esta enfermedad y que en algunas familias numerosas En la actualidad existen otros muchos productos en estudio;
varios de sus miembros la sufren. En este sentido, estudios entre ellos hay que destacar los nuevos agentes antiepilépti-
hechos en gemelos monocigóticos demostraron que existe cos, como es el caso del topiramato y la lamotrigina. Las
entre un 40 y un 80% de posibilidades de que ambos desa- benzodiacepinas, aparte de ser efectivas como antiepilépti-
rrollen la enfermedad bipolar, mientras que la probabilidad cos, también se pueden administrar de forma adicional en
disminuye a un 10-20% en el caso de gemelos dicigóticos7. el tratamiento de la manía, ya que reducen la tensión y me-
A pesar de que todavía no ha podido encontrarse una prue- joran el sueño, aunque no parecen tener un verdadero efec-
ba eficaz de diagnóstico biológico para poder detectar las to antimaníaco12. Los fármacos bloqueadores de los recep-
bases patológicas del trastorno maníaco-depresivo, los ac- tores de la dopamina, aunque utilizados básicamente en el
tuales avances en genética molecular han abierto una nue- tratamiento de la esquizofrenia, también se han administra-
va era a los estudios genéticos de los enfermos bipolares y do en casos de manía aguda y no se descarta su eficacia
existe la posibilidad de que la genómica médica ofrezca la como profilácticos en la enfermedad bipolar; de todas for-
expectativa de encontrar genes específicos que sean los mas, el riesgo de sufrir discinesias a largo plazo limita su
responsables de aumentar el riesgo de desarrollar dicha en- uso. Por último, también hay que contemplar los nuevos an-
fermedad8. tipsicóticos (sin efectos extrapiramidales) como la clozapina,
olanzapina, risperidona, ziprasidona y otros, utilizados en el
Principales síntomas maníacos tratamiento de la manía aguda, pero que también se están
estudiando como posibles agentes estabilizadores de los
Entre ellos hay que destacar: incremento de la energía física
trastornos bipolares13.
y actividad mental; exagerado optimismo y autoconfianza;
En los casos de depresión bipolar (episodios depresivos en
irritabilidad, hasta el punto de llegar incluso a conductas
enfermos bipolares), los pacientes, por regla general, res-
agresivas; aumento de la libido; disminución de la necesi-
ponden adecuadamente a los antidepresivos tricíclicos, a
dad de dormir sin experimentar fatiga; ideas de grandeza;
los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina
verborrea y pensamientos acelerados; impulsividad e in-
y a los inhibidores de la monoaminooxidasa. Asimismo, pa-
quietud; comportamientos temerarios y, en los casos más
rece que los inhibidores selectivos de la recaptación de la
graves, delirios y alucinaciones.
serotonina, así como el bupropión, un inhibidor de la recap-
tación de la dopamina, tienen menos tendencia que anti-
Principales síntomas depresivos
guos antidepresivos a inducir manía en este tipo de enfer-
Los más frecuentes son: tristeza persistente o episodios mos14. El principal problema de estos ensayos es que la
inexplicables de llanto; cambios significativos en el apetito y mayor parte de ellos se han realizado en pacientes con epi-
en las pautas de sueño; pesimismo e indiferencia; irritabili- sodios maníacos ligeros, a los que podríamos denominar
dad, ira, preocupación, agitación y ansiedad; falta de ener- maníacos leves o hipomaníacos, y sus resultados son difícil-
gía, letargia, sensación de ir a «cámara lenta»; sentimiento mente extrapolables a todos los enfermos bipolares15. Para
de culpabilidad, irritabilidad; falta de concentración; pérdida terminar quiero mencionar los estudios realizados con 2
de interés por actividades con las que antes se disfrutaba y sustancias naturales con posibles efectos antidepresivos: los
disminución de la libido; inexplicables dolores y trastornos ácidos grasos omega 3 y el inositol. Quiero remarcar que de
orgánicos; ideas recurrentes de muerte y de suicidio. momento tan sólo son estudios preliminares, aunque si se
confirmasen los resultados previos significarían nuevas vías
a seguir de cara al tratamiento de la enfermedad bipolar6,16.
Principales fármacos utilizados en la profilaxis
y en la estabilización del estado de ánimo
Utilización clínica del litio
La mayoría de los fármacos estabilizadores del estado de
ánimo se emplean para controlar las oscilaciones que ca- Lo primero que sabemos del litio es que en el año 1817 un
racterizan a la enfermedad bipolar. Utilizados de forma estudiante sueco de química, Arfwedson, consiguió aislar
preventiva reducen tanto las fases depresivas como las ma- un constituyente particular del mineral petalita. Arfwedson y
níacas, aunque deben administrarse durante períodos pro- su maestro Berzelius le pusieron el nombre de litio porque
longados y sus efectos terapéuticos tardan de 2 a 4 sema- fue descubierto en una piedra, en griego «lithos».
nas en aparecer. Sin duda el litio es, desde hace muchos No fue, sin embargo, hasta 1855 cuando los químicos con-
años, la quintaesencia y el más clásico de los estabilizado- siguieron, por electrólisis, litio en estado puro. El nuevo ele-
res del ánimo, ya que, aparte de ser un antimaníaco, es un mento era de color blanco plateado y lo suficientemente
preventivo del trastorno maníaco-depresivo, además de po- blando para que pudiera cortarse con un cuchillo. Actual-
seer cierta eficacia en el control de la depresión bipolar. mente sabemos que el litio es un elemento muy ubicuo, ya
La carbamacepina es un fármaco anticonvulsionante utiliza- que se encuentra presente en muchos minerales, agua ma-
do en el trastorno bipolar desde los años ochenta, aunque rina, manantiales y en los tejidos de plantas y animales. Es
hay pocos estudios que demuestren la eficacia intrínseca de el metal alcalino más ligero de todos los existentes en la na-
esta sustancia en la profilaxis de la manía y la depresión bi- turaleza, en la que no se halla libre por su gran reactividad.
polar, ya que para que sea efectiva a menudo necesita ad- No sólo la medicina se ha aprovechado de esta sustancia,
ministrarse de forma conjunta con otros tratamientos6. ya que sus aplicaciones abarcan desde la cerámica y la me-
Los primeros estudios realizados con ácido valproico, otro talurgia hasta la tecnología nuclear, pasando por su uso en
agente anticonvulsionante, fueron muy criticados por los la electrónica como base de baterías y acumuladores.

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En cuanto a su utilización farmacológica, presumiblemente Tradicionalmente se ha tendido a estudiar los síntomas clí-
los médicos usaron el litio por primera vez en la segunda nicos de la manía y la depresión como estados opuestos, a
mitad del siglo XIX para el tratamiento de la gota; ello surgió pesar de que Kraepelin22, en 1921, ya describió una serie
gracias a una serie de experimentos realizados in vitro que de estados que definió como manía depresiva, depresión
demostraron que las sales de litio disolvían tanto los cálcu- excitada o estupor maníaco, como una transición entre la
los de los riñones como los depósitos de urato de los cartíla- manía y la depresión. En este sentido Mendels y Hawkins23
gos. Estas experiencias resultaron convincentes en aquella comprobaron, mediante un estudio encefalográfico del sue-
época y los médicos acordaron prescribir sales de litio para ño de pacientes maníacos y depresivos, que en ambos ca-
el tratamiento de esta enfermedad. Esta creencia se mantu- sos los encefalogramas presentaban muchas similitudes y
vo durante algunos años, hasta que se comprobó que lo postularon que el litio podía ser efectivo tanto en el control
que sucedía in vitro no era comparable a lo que ocurría in de la fase maníaca como en el tratamiento del trastorno de-
vivo, ya que para conseguir efectos parecidos se necesita- presivo en enfermos bipolares24.
ban cantidades de litio muy tóxicas para los individuos17. En general, los pacientes con síntomas maníacos típicos,
En la década de los cuarenta ya existían suficientes eviden- con historia familiar de alteraciones bipolares o secuencias
cias de que los enfermos cardíacos e hipertensos mejora- maníaco-depresivas con intervalos eutímicos parece que
ban con dietas libres de cloruro sódico, por lo que se pensó responden mejor al tratamiento con litio que aquellos con
en buscar un sustituto a esta sal. El cloruro de litio pareció características más atípicas, como es el caso de maníacos
ideal, ya que su sabor era similar, era una sustancia barata con diagnósticos imprecisos, cicladores rápidos, enfermos
y fácil de usar; pronto muchas personas, especialmente en con rasgos psicóticos, etc., que parecen responder mejor a
EE.UU., empezaron a sazonar su comida con litio. Sin em- otros tratamientos, particularmente a anticonvulsionantes
bargo, en 1949 aparecieron varios estudios que describían como la carbamacepina y el valproato o a antipsicóticos atí-
graves envenenamientos e incluso 3 muertes producidas picos25.
por este ion18, por lo que todos los productos que contenían Una teoría muy extendida es que en enfermos con facetas
litio fueron retirados del mercado. artísticas como músicos, pintores o escritores, entre otros, el
De todas formas, fue en este mismo año, 1949, cuando se tratamiento con litio hace que disminuya su creatividad. No
volvió a hablar de él, al ser propuesto por primera vez por obstante, hay evidencias razonables de que las personas
Cade, un psiquiatra australiano, para el tratamiento específi- afectadas de trastornos bipolares son más creativas cuando
co de la manía después de observar que el carbonato de li- se encuentran bajo tratamiento que cuando no lo están, y
tio poseía propiedades sedantes, ya que después de inyec- sólo en la fase inicial de los episodios parecen tener aumen-
tarlo a cobayas los animales se encontraban en un estado tadas las dotes creativas y productivas, mientras que en ple-
letárgico durante varias horas. na crisis ambas facetas disminuyen drásticamente26,27.
Existe la curiosa coincidencia, como apuntó Kline19, de que En definitiva, el litio, descubierto hace cerca de 190 años,
en el siglo V de nuestra era un médico romano, Caelius Au- entró en la psiquiatría moderna, primero con Cade y poste-
relianus, ya recomendó la utilización de aguas alcalinas, riormente con los ensayos clínicos de Schou et al20 en la dé-
probablemente ricas en litio, para algunos pacientes con cada de los cincuenta, como un tratamiento efectivo de la
enfermedades mentales; esta recomendación persistió du- enfermedad maníaca. A pesar de los años transcurridos, to-
rante varios siglos. davía sigue utilizándose, tanto para la fase maníaca como
El primer paciente al que Cade administró litio se encontra- para la profilaxis de la manía recurrente y en algunos episo-
ba internado en un hospital aquejado de manía crónica des- dios depresivos28, y es la única sustancia aprobada por la
de hacía 5 años. Cuatro meses más tarde pudo ser dado de FDA para la profilaxis de los trastornos bipolares21.
alta. Alentado por esta respuesta, Cade empezó a adminis- Aparte de sus efectos terapéuticos, el litio posee otras cuali-
trar sales de litio a otros pacientes; de ellos, a algunos se les dades que lo diferencian del resto de fármacos utilizados en
consideraba maníacos crónicos y otros sufrían ataques de psiquiatría; entre ellas cabe destacar que no se metaboliza y
manía recurrente. Durante un año trató 10 casos de excita- tampoco se une a proteínas de tejidos ni de la sangre. Esto
ción maníaca y observó mejoría en la mayoría de ellos, aun- es básico para poder controlar los valores del agente activo
que la clase médica se mostró reticente a aceptar estos re- simplemente por la determinación de su concentración en
sultados ya que no eran estudios controlados. sangre.
El primer estudio clínico controlado fue llevado a cabo por
Schou et al20 al administrar al azar sales de litio o placebo
Parámetros farmacocinéticos y principales efectos
mediante ensayos de doble ciego. Estos autores evaluaron
secundarios producidos por el litio
diariamente la conducta de los pacientes y, aunque los re-
sultados fueron positivos, también observaron que los sínto- El litio es el único ion que ejerce una acción terapéutica en
mas maníacos reaparecían cuando se interrumpía el trata- psicofarmacología y, al igual que los demás fármacos, tam-
miento, por lo que el litio parecía producir un alivio bién produce efectos indeseables. Esta sustancia se admi-
sintomático más que curativo. A este primer estudio le su- nistra por vía oral, generalmente en forma de carbonato, y
cedieron muchos más que demostraron que el litio producía se excreta por el riñón. Aunque la mitad de la dosis oral se
efectos beneficiosos entre el 60 y el 80% de los pacientes elimina en unas 12 h, el resto, en principio la parte captada
maníacos17. por las células, se excreta en un período de 1 a 2 semanas.
A pesar de todas las evidencias, las sales de litio no se utili- Por tanto, esto significa que, con una posología normal, el li-
zaron como tratamiento reconocido de los estados manía- tio se va acumulando lentamente a lo largo de unas 2 sema-
cos hasta 1970, cuando su uso fue aprobado en EE.UU. nas antes de alcanzar el estado de equilibrio. Sus valores
por la Food and Drug Administration (FDA). Esta demora se séricos deben monitorizarse, ya que tiene un estrecho mar-
debió, en parte, a las dudas de los médicos respecto a la gen terapéutico y, si bien es cierto que es necesario monito-
seguridad del tratamiento, después de la aparición de infor- rizar a todos los pacientes, aún lo es más, si cabe, en el
mes de intoxicaciones graves producidas por el cloruro de caso de enfermos que estén siguiendo dietas hipocalóricas,
litio tras su utilización como sustituto del cloruro sódico en ancianos, embarazadas y toxicómanos29. Las concentracio-
cardiópatas21. nes recomendadas son de 0,6-1,2 mmol/l para el tratamien-

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to profiláctico del trastorno bipolar (lo que hace que se A su vez, Thies-Flechner et al34 realizaron un importante en-
mantengan concentraciones sanguíneas de entre 0,5 y 0,8 sayo clínico controlado donde se comparó el riesgo de suici-
mEq/l) y algo más altas, entre 1 y 1,5 mmol/l, para las fases dio de los pacientes tratados con litio frente a enfermos a
maníacas. También hay que tener en cuenta que los ancia- quienes se administraron otros estabilizadores del ánimo;
nos son menos tolerantes a este ion, por lo que sus concen- este estudio duró 2 años y medio e incluyó a cerca de 380
traciones sanguíneas deberán estar algo por debajo de las pacientes a los que de manera aleatorizada se les había ad-
concentraciones mencionadas; por el contrario, los adoles- ministrado litio, carbamacepina o amitriptilina. De las 14
centes son más tolerantes al litio que los adultos, por lo que personas que intentaron el suicidio y de las 9 que lo consu-
pueden necesitar dosis superiores para conseguir concen- maron, ninguna estaba en tratamiento con litio.
traciones sanguíneas óptimas, ya que el aclaramiento renal Una de las hipótesis más extendidas en la actualidad es la
de este ion es mayor a esas edades30. correlación biológica entre suicidio y valores bajos de sero-
El litio produce a menudo efectos indeseables, e incluso a tonina; parece que la principal ventaja del litio frente a otras
concentraciones terapéuticas no es infrecuente la aparición sustancias se debe a la capacidad de este ion para aumen-
de náuseas, diarrea, dolores abdominales, poliuria, fatiga, tar y estabilizar la función serotoninérgica11, aunque según
somnolencia, temblores y aumento de peso, entre otros. La estudios realizados recientemente la combinación de litio
poliuria persistente debe controlarse, ya que incrementa el con otros fármacos parece que puede ser más eficaz que la
riesgo de deshidratación, lo que puede conducir a neuroto- monoterapia con este ion. De hecho, en algunos estudios,
xicidad. Asimismo, el litio puede disminuir las concentracio- se han obtenido mejores respuestas al tratar a los pacientes
nes de tiroxina libre o elevar las de tirotropina produciendo conjuntamente con dosis bajas de litio y anticonvulsionan-
hipotiroidismo. De todos estos efectos, son sin duda las tes35,36.
náuseas y la diarrea los más comunes29, aunque las formu-
laciones de liberación lenta son menos propensas a causar Posibles mecanismos de acción del litio
estos problemas.
El litio tiene una miríada de efectos bioquímicos y biológi-
La toxicidad aguda aparece con concentraciones plasmáti-
cos, aunque muchos de ellos sólo aparecen a concentracio-
cas superiores a 3 mmol/l y puede causar efectos neurológi-
nes elevadas y, por tanto, tóxicas para el ser humano.
cos graves que van desde confusión hasta convulsiones,
Se han propuesto muchas teorías sobre el mecanismo de
coma y muerte17.
acción del litio, que van desde alteraciones en el transporte
Aparte de los efectos secundarios, en los pacientes tratados
de iones hasta la modulación de la expresión genética.
con litio se deben controlar las interacciones con otros fár-
macos, especialmente antipsicóticos, diuréticos tiacídicos, Litio y transporte iónico. Antes de la introducción del litio en
antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la enzima terapéutica, algunos investigadores habían observado varia-
de conversión de la angiotensina, xantinas, metronidazol y ciones en los valores de sodio al manipular líquidos orgáni-
bloqueadores de los canales de calcio, entre otros. A pesar cos procedentes de enfermos bipolares; por ejemplo,
de que el riesgo de que el litio produzca enfermedad de Shaw37 observó un aumento de las concentraciones de so-
Ebstein es muy pequeño (1/1.500), debe utilizarse con mu- dio intracelular en personas con síntomas maníacos y en
cha precaución en embarazadas, teniendo siempre en enfermos depresivos bipolares. Posteriormente se demostró
cuenta el balance beneficio-riesgo21. que los linfocitos y linfoblastos provenientes de enfermos bi-
Sin duda, otro de los principales problemas del tratamiento polares tienen menor capacidad para responder al estrés ió-
con litio es el bajo cumplimiento terapéutico por parte de los nico, producido por un aumento intracelular de sodio, que
enfermos; es por ello interesante mencionar el trabajo reali- los controles38,39, lo que podría reflejar algún tipo de anoma-
zado por Keck et al31, en el que se comprobó un aumento lía genética en la regulación de la expresión de la bomba de
significativo del seguimiento cuando se administraban con- sodio (Na+/K+-adenosintrifosfatasa).
juntamente combinaciones de litio y valproato a dosis bajas, Otras pistas de disregulación iónica vienen dadas por el in-
lo que se atribuyó a la disminución de los efectos secunda- cremento intracelular de calcio tanto en los eritrocitos como
rios y a posibles efectos sinérgicos entre ambas sustancias. en las plaquetas de enfermos bipolares durante los episo-
dios maníacos, mientras que las concentraciones vuelven a
sus valores normales durante el tratamiento con litio40. En
El litio en la prevención del suicidio
definitiva, en estos pacientes el aumento de calcio y sodio
Son varios los estudios que analizan la capacidad del trata- intracelular incrementaría la liberación de neurotrans-
miento con litio para prevenir el suicidio en pacientes con misores, activaría el sistema de segundos mensajeros y
enfermedades afectivas. Quizá uno de los más importantes reduciría los potenciales de membrana al incrementar la
por su envergadura fue el realizado por Tondo et al32, en el excitabilidad celular, mientras que el tratamiento con litio
que en un análisis de 28 experiencias que incluyó a cerca normalizaría estos parámetros.
de 17.500 pacientes demostró que los intentos de suicidio
eran de un 3,2%/año para los enfermos que no seguían Litio y sistema adenilciclasa-adenosinmonofosfato cíclico
ningún tratamiento, mientras que tan sólo eran de un (AMPc). En la actualidad está totalmente demostrado que el
0,37%/año para las personas tratadas con litio, lo que signifi- litio inhibe el sistema adenilciclasa-AMPc41, actúa sobre di-
ca una disminución de más de un 80% en este último grupo. versas inositolfosfatasas que operan en el ciclo del fosfatidi-
Baldessarini et al33 realizaron otro estudio parecido en 310 linositol42 y también parece actuar en las proteínas G43. El
pacientes bipolares relacionando los intentos de suicidio an- sistema adenilciclasa-AMPc es un sistema de transducción
tes, durante y después de recibir tratamiento con litio. Los que engloba toda una serie de moléculas cuya misión es di-
autores observaron una reducción durante el tratamiento del rigir la producción, degradación y respuesta biológica del
65% de tentativas. De todas formas, quizá lo más importante AMPc dentro de la célula.
de este estudio era que se producía un claro aumento de los En cuanto al litio, se ha comprobado que el efecto inhibito-
intentos de suicidio en las personas que habían abandonado rio de este ion sobre el sistema adenilciclasa-AMPc se en-
la medicación, con una probabilidad 20 veces superior a la cuentra incrementado cuando los adrenoceptores alfa están
de los enfermos que habían seguido el tratamiento. bloqueados con fenoxibenzamina. Esta acción es inducida

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por concentraciones bajas de litio, por debajo incluso de los Sin embargo, otros estudios parecen contradecir la hipótesis
márgenes terapéuticos recomendados44. En esta línea, Mori de la depleción del inositol inducida por el litio, ya que algu-
et al45 demostraron que la actividad fosfotransferasa de la nos autores han observado que esta depleción únicamente
proteincinasa dependiente de AMPc puede inhibirse direc- se produce en algunos mioinositoles específicos que tan
tamente con concentraciones terapéuticas de litio; estos au- sólo son esteroisómeros utilizados en la formación de fosfa-
tores señalaron que la capacidad inhibidora de este ion po- tidilinositol56, y también existen evidencias que indican que
dría explicarse a través de un efecto competitivo entre el litio una alta ingesta diaria de inositol, del orden de entre 6 y 12
y el magnesio en la subunidad C de esta proteincinasa. Es- g, puede ser positiva en pacientes depresivos57,58. Por tanto,
tos resultados concuerdan con los obtenidos por Jensen y estos resultados indicarían interacciones celulares más
Mørk46, que en corteza cerebral de rata observaron una dis- complejas del litio en el ciclo del fosfatidilinositol, aunque a
minución en la actividad de la proteincinasa dependiente de su vez pueden ser indicativos de que este ion también ac-
AMPc después de un tratamiento crónico con litio. túe a través de otros mecanismos de acción.
Por otro lado, los adrenoceptores α2 actúan en diferentes
funciones del sistema nervioso central47 y su papel como po- Litio y serotonina. No son éstas las únicas hipótesis de los
sibles dianas de nuevos agentes terapéuticos en la enferme- posibles mecanismos de acción del litio, ya que también se
dad bipolar es un área de investigación activa48. Por ejemplo, han demostrado interacciones bioquímicas y funcionales
se ha demostrado que algunos de los nuevos antidepresivos con los receptores 5HT1B de la serotonina, con concentra-
atípicos son potentes inhibidores de los adrenoceptores α2 ciones de litio que corresponden a dosis terapéuticas efecti-
presinápticos. En definitiva, todos estos resultados indican vas de este ion. No hay que olvidar que se ha reconocido a
que las asociaciones de litio con bloqueadores de los adre- los receptores 5HT1B como los responsables de controlar la
noceptores α2 pueden tener efectos clínicos potencialmente actividad del sistema serotoninérgico en las enfermedades
positivos en el tratamiento de la enfermedad bipolar47. afectivas, aparte de estar relacionados con el mecanismo de
También se ha postulado que los adrenoceptores centrales acción de varios antidepresivos59.
beta pueden estar implicados en algunos tipos de depresio-
nes y que los subtipos β1 y β2 están relacionados con la Litio y proteínas neuroprotectoras. Los recientes avances
adenilciclasa vía proteínas G induciendo la producción de producidos en biología celular y molecular han demostrado
AMPc. Este hecho supondría la implicación de los adreno- que el tratamiento crónico con litio incrementa de forma sig-
ceptores beta en la enfermedad bipolar y, a su vez, podrían nificativa los valores de algunas importantes proteínas neu-
ser posibles dianas del mecanismo de acción del litio17,49. roprotectoras, como es el caso de las bcl-2, aisladas en cor-
Para terminar este apartado, es interesante mencionar el teza frontal e hipocampo de cerebro de rata24.
trabajo realizado por Zanardi et al50, en el que después de Parece que las bcl-2 son una de las mejores proteínas neu-
administrar durante 15 días litio a enfermos bipolares y a roprotectoras y las estrategias genéticas que incrementan
personas sanas observaron, en las plaquetas de estas últi- sus valores han demostrado no sólo una importante protec-
mas, que el litio no había modificado la fosforilación de pro- ción de las neuronas frente a diferentes agresiones, sino
teínas dependiente de AMPc, mientras que en las plaquetas también un incremento en la regeneración de los axones
de los enfermos se había producido un incremento estadís- del sistema nervioso central de los mamíferos. Asimismo se
ticamente significativo. Es importante mencionar que en ha demostrado, en corteza frontal de cerebro de rata, que el
ambos grupos, enfermos y controles, los valores séricos de aumento de los títulos de bcl-2 se produce con concentra-
litio eran similares, lo que hace pensar en la implicación de ciones de litio de 0,3 mmol/l, valores que encajan perfecta-
la fosforilación proteica en las acciones bioquímicas del litio mente dentro de los márgenes terapéuticos establecidos y
y en la fisiopatología de las enfermedades bipolares51. concuerdan curiosamente con las concentraciones necesa-
rias para inhibir de forma significativa la adenilciclasa en
Litio y ciclo del fosfatidilinositol. Hace ya más de 20 años microprismas de estas mismas preparaciones24,44.
que se describió que el litio puede modificar el metabolismo
del fosfatidilinositol52. Berridge et al53 postularon que este Litio y oligopeptidasa. Harwood60 y anteriormente Williams et
efecto se debe a que el litio reduce la cantidad de inositol li- al61, trabajando con un organismo haploide el Dictyostelium,
bre a través de la inhibición no competitiva con la inositol consiguieron tras su manipulación genética la aparición de
monofosfatasa; este efecto parece que puede ser regulado mutantes con una baja sensibilidad al litio. Parece ser que
por segundos mensajeros ligados al ciclo del fosfatidilinositol, el gen responsable de este efecto es el lisA. Tras la clona-
como es el caso del guanosinmonofosfato cíclico (GMPc). ción de este gen se ha comprobado que codifica la proliloli-
En la actualidad existen pocas dudas de que el litio inhiba el gopeptidasa, una enzima importante, según parece, en la
inositol monofosfatasa, aunque hay importantes contradic- función cerebral como inhibidor de la memoria55,62,63, mien-
ciones en cuanto a sus acciones sobre otras funciones del tras que el litio produce un efecto opuesto64. Por otro lado,
ciclo del inositol; concretamente, algunos trabajos han des- también se ha demostrado que las concentraciones plasmá-
crito que este ion inhibe el inositol 1,4,5-trifosfato, mientras ticas de proliloligopeptidasa se encuentran alteradas en pa-
que otros autores han observado incrementos significativos cientes con enfermedades afectivas, ya que están elevadas
de sus concentraciones dependiendo de las regiones cere- en la manía y disminuidas en la depresión65, por lo que los
brales estudiadas54. cambios en la actividad de esta enzima se han asociado a
También se ha postulado que el litio, el valproato y la carba- alteraciones del estado de ánimo y a algunas otras enferme-
macepina tienen efectos comunes sobre el crecimiento dades como la esquizofrenia66.
neuronal aumentando el área sensorial de las neuronas55;
esta acción parece que está revertida por el inositol, lo que
Conclusiones
confirmaría los efectos opuestos entre el inositol y estas sus-
tancias y apoyaría indirectamente la hipótesis de que una Según todos los datos, la primera utilización clínica del litio
de las dianas terapéuticas del litio dependería de la deple- fue en el siglo XIX para el tratamiento de la gota; posterior-
ción del inositol, lo que también se haría extensivo al valpro- mente se empleó a principios de 1940 para sustituir al clo-
ato y la carbamacepina55. ruro sódico en enfermos cardíacos e hipertensos, aunque

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 MÁRMOL F. LITIO: 55 AÑOS DE HISTORIA EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO BIPOLAR

se retiró rápidamente del mercado cuando se comprobó 18. Corcoran AC, Taylor RD, Page I. Lithium poisoning from the use of salt
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que producía graves envenenamientos. Poco después em- 19. Kline NS. The history of lithium usage in psychiatry. En: Karger S, Basel
pezó a administrarse como antimaníaco y desde hace varias J, editors. Modern problems of pharmacopsychiatry. New York: Bru-
décadas se utiliza como tratamiento eficaz de la psicosis ner/Manzel; 1970. p. 135-56.
20. Schou M, Juel-Nielsen N, Ströngren E, Voldby H. The treatment of ma-
maníaca, además de emplearse en la profilaxis de la manía nic psychoses by the administration of lithium salts. J Neurol Psychiat.
recurrente y en algunos episodios depresivos. También se 1954;17:250-60.
ha demostrado que el litio previene de forma importante el 21. Goodwin FK. Rationale for long-term tratment of bipolar disorder and evi-
riesgo de suicidio en la fase depresiva y de hecho es la úni- dence for long term lithium treatment. J Clin Psychiatry. 2002;63 Suppl
10:5-12.
ca sustancia aprobada por la FDA para la profilaxis de los 22. Kraepelin E. Manic-depressive insanity and paranoia. New York: Barclai
trastornos bipolares. M; 1921.
De todas formas, a pesar de los muchos años de estudio y 23. Mendels J, Hawkins DR. Longitudinal sleep study in hypomania. Arch
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de los innumerables trabajos realizados, todavía existen mu- 24. Manji HK, Moore GJ, Chen G. Lithium at 50: have the neuroprotective
chas lagunas en cuanto a su exacto mecanismo de acción. effects of this unique cation been overlooked? Biol Psychiatry.
Aún hoy se baraja un amplio abanico de posibilidades, en- 1999;46:929-40.
25. Grof P, Alda M, Grof E, Fox D, Cameron P. The challenge of predicting
tre las que destacan: normalización de algunas alteraciones response to stabilising lithium treatment. The importance of patient se-
iónicas, acciones sobre el sistema adenilciclasa-AMPc a tra- lection. Br J Psychiatry. 1993;163 Suppl 21:16-9.
vés de diferentes mecanismos, efectos en el ciclo del fosfa- 26. Schou M. Artistic productivity and lithium prophylaxis in manic-depressi-
tidilinositol, interacciones con los receptores 5HT1B de la se- ve illness. Br J Psychiatry. 1979;135:97-103.
27. Jamison K. Touched by fire: manic-depressive illness and the artistic
rotonina y, ya más recientemente, se han postulado otras temperament. New York: Free Press; 1994.
teorías relacionadas principalmente con su capacidad de in- 28. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness. New York: Oxford
crementar las concentraciones de algunas proteínas neuro- University Press; 1990.
29. Prien RF, Caffey EM, Klett CJ. Factors associated with treatment success
protectoras y normalizar las concentraciones plasmáticas de in lithium carbonate prophylaxis: report of the Veterans Administration
enzimas, como la proliloligopeptidasa, relacionadas con al- and National Institute of Mental Health collaborative study group. Arch
gunas enfermedades afectivas. De todas formas, aún no Gen Psychiatry. 1974;31:189-92.
30. Weller EB, Weller RA, Fristad MA. Lithium dosage guide for prepubertal
existe ninguna teoría que aglutine todas o parte de estas hi- children: a preliminary report. J Am Acad Child Psychiatry. 1986;25:92-5.
pótesis para postular un único mecanismo de acción del li- 31. Keck PE, McElroy SL, Strakowski SM, Bourne ML, West SA. Compliance
tio, aunque tampoco puede descartarse que aparezca en el with maintenance treatment in bipolar disorder. Psychopharmacol Bull.
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