Gerofarmacología para el Reumatólogo

Pedro Miranda
Depto. de Reumatología
Hospital San Juan de Dios

Se espera que la proporción de la población sobre Los efectos de la edad en la farmacocinética indica-
65 años de edad aumente a más del 20% en los próxi- dos en la Tabla 1 pueden necesitar ajustes en las dosis
mos 25 años, entre otras razones, por las mejoras de requeridas para obtener las concentraciones óptimas de
sus condiciones de alimentación y su acceso a la salud una droga en el sitio de acción (1).
(1). Este cambio demográco traerá como consecuencia
un aumento de la utilización de los sistemas de salud
y gastos en medicamentos difícil de calcular, pero que TABLA 1
se anticipan cuantiosos y que deben ser estimados ade- CAMBIOS RELACIONADOS CON LA EDAD QUE
AFECTAN LA DISPONIBILIDAD DE UNA DROGA
cuadamente, ya que van a constituir una pesada carga
económica para nuestros países.
A la mayoría de las personas de edad les hemos ABSORCION
diagnosticado más de una enfermedad crónica, y un ↑ pH gástrico
gran número de ellas toma múltiples medicaciones y ↓ motilidad intestinal y vaciamiento
se atienden en diferentes sistemas de salud y por médi- ↓ supercie de absorción
cos diversos. Uno de los desafíos que enfrentamos los ↓ ujo sanguíneo gastrointestinal
médicos es el simplicar, en lo posible, los tratamientos
DISTRIBUCION
y el reducir la polifarmacia, las reacciones adversas a
↓ albúmina sérica
fármacos y las interacciones de las drogas que usamos.
↑ alfa glicoproteína ácida sérica
Estas reacciones e interacciones son esperables, ya que
↓ agua corporal total
los pacientes tienen múltiples comorbilidades, toman
↓ masa corporal
diferentes fármacos y existen cambios en la farmacoci-
↑ grasa corporal
nética y farmacodinamia de las drogas relacionadas con
el solo hecho del envejecimiento, ya que hay cambios METABOLISMO
en la función de órganos importantes que están relacio- ↓ tamaño hepático
nados con la edad y que afectan la distribución y des- ↓ ujo sanguíneo hepático
tino de los fármacos. Recordemos que estas reacciones
adversas dan cuenta de más del 10% de las hospitaliza- ELIMINACION
ciones (7). ↓ ujo plasmático renal
↓ tasa de ltración glomerular
FARMACOCINETICA es la forma como el orga- ↓ secreción tubular
nismo maneja las drogas administradas. Estudia la
absorción, distribución, metabolismo y eliminación de
las drogas.

FARMACODINAMICA es el mecanismo de acción Volumen de distribución: describe el tamaño

y el efecto siológico de la droga en el organismo. de la extensión de la distribución de una droga en rela-
Se revisarán en este capítulo los cambios farmaco- ción al plasma y no su volumen siológico. Por ejemplo,
cinéticos y farmacodinámicos que ocurren con la edad las drogas cuyo volumen de distribución es primaria-
de las drogas de uso reumatológico más frecuentes. mente en agua tienen su volumen de distribución dis-

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minuido en ancianos, y a la misma dosis tienen más alta ción, de las condiciones del sitio de absorción, del área
concentración en ancianos que en jóvenes. Por el con- de la supercie absorbente, de la circulación en el sitio
trario, las drogas distribuidas primariamente en tejidos de absorción y de factores sicoquímicos que afectan
grasos tienen incrementado su volumen de distribución, el transporte de la droga a través de la membrana. La
son eliminadas más lentamente y tienen una mayor mayoría de los medicamentos son absorbidos pasiva-
duración de su efecto. mente. Los cambios indicados en la Tabla 1 afectan la
absorción por el tracto intestinal. Por la disminución
Vida media de eliminación es el tiempo reque- de la masa muscular, las personas de edad son más
rido para disminuir en 50% la concentración plasmá- proclives a tener más prolongados efectos sistémicos
tica. El tiempo que tarda una droga en alcanzar una siguiendo la administración intramuscular. Los tiem-
concentración plasmática estable es generalmente el pos de absorción de la benzatina, por ejemplo, fueron
equivalente a 3 a 4 vidas medias. más prolongados en los ancianos que en los jóvenes.
Clearance es el volumen limpiado de droga por Pocas mediciones de niveles sanguíneos se han efec-
unidad de tiempo. tuado siguiendo la administración por vía tópica.
Teóricamente, la disminución de la circulación en
Farmacodinámica: describe la relación entre la la piel de las persona de edad debe inuir en una más
exposición a la droga y la intensidad de la respuesta (toxi- lenta absorción.
cidad y terapéutica) que ocurre en el órgano efector.
Distribución
Reacción adversa a medicamentos (RAM) es Después que la droga es absorbida, se distribuye a
aquel efecto perjudicial o indeseado que aparece con las través del organismo en una tasa de distribución que es
dosis habitualmente utilizadas para la prolaxis, diag- el reejo del gasto cardiaco y el ujo a los órganos. Los
nóstico o tratamiento (OMS). órganos más perfundidos la recibirán rápidamente en
tanto los músculos, grasa y otros órganos tienen una
Efecto secundario. Es la consecuencia de la distribución más lenta y puede demorar varios minu-
acción conocida del fármaco, pero no es responsabi- tos u horas en alcanzar los niveles de los primeros. La
lidad directa del fármaco. Por efecto de la acción del distribución de las drogas depende de las propiedades
medicamento se produce el efecto secundario. Ej. Dia- sicoquímicas de la droga y de la composición corporal,
rrea por antibióticos. que cambia con la edad. Comparado con una persona
de 25 años, un paciente de 75 años tiene la masa grasa
incrementada 25% a 40% del peso corporal, y el agua
FARMACODINAMIA Y EL ENVEJECIMIENTO intracelular, disminuida de 42% a 33% (8). Estos cam-
bios y la polaridad de las drogas determinan el volumen
Con la edad pueden ocurrir diferentes cambios,
en que las drogas hidro o liposolubles son distribuidas
como alteraciones en el número de receptores, interac-
(3). Las drogas hidrosolubles alcanzan altos niveles
ciones no esperadas entre el drogarreceptor, o bien, la plasmáticos más rápidamente por una disminución del
transducción de señales después de unión de la droga a volumen en el que son distribuidas, y este efecto es más
su receptor. Por ello se observa a veces que a la misma marcado cuando hay deshidratación.
dosis de una droga, que en un joven produce analgesia, Otro factor importante es la unión a las proteínas
en un anciano puede resultar en depresión respirato- plasmáticas. La albúmina y la α glicoproteína ácida son
ria. Hay cambios relacionados con la edad en los meca- dos proteínas que llegan a alterarse por enfermedad y
nismos homeostáticos adaptativos y siológicos de los por vejez, llegando a disminuir entre el 15% y 20% por
sistemas cardiovascular, endocrino, respiratorio y neu- este concepto. La drogas acídicas, como los AINE, se
rológico que alteran la sensibilidad o el tipo de res- unen a la albúmina más de un 90%, y una disminución
puesta de las personas de edad a los medicamentos, de la albúmina resultará en una más alta concentra-
incrementando el riesgo de reacción adversa a drogas ción de la fracción libre de la droga disponible para
a niveles usuales de dosis. Hay pocos datos del efecto los efectos farmacológicos, o bien, para los efectos tóxi-
de la edad en la farmacodinamia de las drogas antirreu- cos. Otras drogas acídicas que se unen especícamente
máticas. a la albúmina son aspirina, warfarina y fenitoína. Las
drogas básicas se unen a la α-1-glicoproteína ácida,
Absorción cuyos niveles se incrementan con la edad y durante la
La absorción de una droga es dependiente de la fase aguda de enfermedades como la AR y el IAM. Las
solubilidad y biodisponibilidad, del sitio de administra- drogas que se unen especícamente a estas proteínas

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son la lidocaína, propranolol y meperidina. La drogas La actividad del citocromo P450 no disminuye con
que tienen una alta unión a proteínas o tienen una alta la edad. Sí disminuye el tamaño hepático, puesto que el
anidad a tejidos son metabolizadas y eliminadas len- hígado contiene cerca de la mitad de la concentración
tamente. El probenecid y salicilatos desplazan algunas total del citocromo P450.
drogas de su unión a proteínas y llevan a un transitorio La concentración de enzimas que producen reac-
incremento de su nivel plasmático. ciones de conjugación (glucoridación y sulfatación) es
similar en jóvenes y ancianos.
Metabolismo
El metabolismo hepático es dependiente del ujo Eliminación renal
hepático (que puede declinar hasta un 35% con la edad), Las funciones glomerulares y tubulares decrecen
de la anidad y actividad enzimática, de la inducción e progresivamente con la edad. Después de los 30 años la
inhibición de enzimas. Drogas pueden ser divididas en función renal disminuye cerca de 10% cada década. A
ujodependientes (alto clearance) y en ujoindepen- los 70 años la ltración glomerular es cerca del 60% de
dientes (bajo clearance). Debido a que las drogas u- la de un joven de 20 años. El ujo renal disminuye un
jodependientes están relacionadas directamente con el 40%, y la masa renal, en 30%, con una signicativa pér-
gasto cardiaco, una disminución de ellas repercutirá en dida de nefrones. Otros deterioros se suman por enfer-
los niveles de las drogas metabolizadas por el hígado y medades crónicas, tales como hipertensión, diabetes,
habrá una mayor cantidad de droga disponible para los aterosclerosis. Medicamentos y sus metabolitos que son
efectos farmacológicos. En este grupo se encuentran la eliminados principalmente por vía renal pueden acu-
lidocaína, verapamil, diltiazem y propranolol. mularse y producir toxicidad en personas con deterioro
Drogas ujoindependientes son diclofenaco, teo- renal.
lina, tolbutamida, warfarina y diazepam. Estas drogas
dependen de las enzimas hepáticas para su metaboliza-
cion. Las reacciones químicas involucradas son: fase 1: Drogas primariamente eliminadas por vía
oxidación y reducción, y fase 2: conjugación. Estas reac- renal y que deben ser reducidas en las
ciones llevan a formar metabolitos activos o inactivos o personas de edad
a biotransformar una prodroga en una droga activa.
Alopurinol Clonidina Litio
La mayor parte de las reacciones oxidativas de la
Captopril Amantadina Quinapril
fase 1 son realizadas por la gran familia de isoenzimas
Digoxina Lisinopril Vancomicina
Citocromo P450. Hay medicamentos que activan este
Cimetidina Metotrexato Aminoglicósidos
sistema (inductores) y así aumentan el clearance de la
droga, y otros que lo inhiben (inhibidores), llevando a
una disminución de su eliminación e incremento de la
disponibilidad para los efectos terapéuticos y tóxicos.
Debido a la pérdida de la masa muscular, la deter-
minación del clearance de creatinina es preferible a
Medicamentos inductores inhibidores del la determinación de la creatinina sérica solamente. La
Citocromo P450.
estimación por las fórmulas clásicas no reejaría en
Inductores Inhibidores
las persona de edad la creatinina secretada activamente
Barbitúricos Cimetidina por el riñón. En la práctica, si el clearance de creati-
Carbamazepina Disulram nina endógena no puede medirse, debería suponerse
Fenitoína Eritromicina una reducción de un 40% de la función renal.
Primidona Isoniacina
Rifampicina Verapamil Drogas antirreumáticas
Sulfonilurea Sulfonamida Sulfasalazina
Se considera una prodroga, ya que el 80% es trans-
formada en el intestino en sulfapiridina (que tiene un
Es evidente que el metabolismo hepático de las efecto antibacteriano) y en ácido 5-amino salicílico con
drogas ujoindependientes es afectado por enfermedad propiedades antiinamatorias. Después que se absorbe
hepática, que lleva a una disminución del contenido en el colon, la sulfapiridina pasa por acetilación, hidroxi-
enzimático hepático o brosis, pero no por la edad pro- lación y nalmente glucoronidación. Una pequeña por-
piamente tal. ción del ácido 5-amino salicílico es acetilada, y la mayor

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parte es excretada por las heces. Por ello los acetilado- inhibe la dihidrofolato reductasa y la timidilato sinte-
res lentos están más expuestos a la droga, cuya vida tasa.
media es de seis horas. Los pacientes de edad tienen Es excretado primariamente por el riñón y se puede
más riesgo de toxicidad GI por la sulfasalazina, por lo acumular en caso de falla renal con la consiguiente toxi-
que debieran usar tabletas recubiertas entéricas. En un cidad. Uno de los metabolitos del MTX, el 7-HMTX,
estudio, la vida media de los preparados con cubierta tiene capacidad citotóxica aunque es 200 veces menos
entérica en acetiladores lentos añosos es de casi 20 potente que el MTX en inhibir la folato reductasa (6).
horas, en comparación con seis horas en acetiladores Como los AINE disminuyen el ujo plasmático renal,
lentos jóvenes. Los rápidos añosos tenían una vida su excreción se altera y puede incrementarse el riesgo
media de 13 horas. de toxicidad.
Estudios de vida media indican que el MTX en per-
Ciclosporina sonas mayores de 70 años tiene una prolongación sig-
Es un inmunodepresor o citotóxico que se absorbe nicativa. Otros estudios farmacocinéticos en personas
en el intestino delgado y puede haber una disminución mayores muestran vidas medias prolongadas de MTX
de su eliminación con la edad. Es hidrófoba y altamente libre y el MTX en pacientes mayores, por lo que sugie-
unida a proteínas plasmáticas (4). La nefrotoxicidad, ren que la dosis de MTX deben ser ajustadas en este
que podría ser debida a sus efectos vasoconstrictores, grupo etario y en pacientes con falla renal.
permanece sin dilucidarse exactamente. Tugwell reduce Los efectos secundarios frecuentes incluyen esto-
la dosis a 0,5 mg /Kg cuando hay incremento de 30% matitis, supresión de la médula ósea, brosis hepática
de creatinina en pacientes con AR severa que requerían y pulmonar. Se ha asociado la neutropenia a pacientes
esta droga. tratados concomitantemente con penicilina, que causa
un retardo de la eliminación renal del MTX.
Ciclofosfamida El uso de ácido fólico para minimizar la toxicidad
La ciclofosfamida (CTX) oral es absorbida bien por del MTX y prevenir o tratar la deciencia de ácido
el tubo digestivo, y una pequeña parte es transformada fólico y la hiperhomocisteinemia, que es un factor de
en su primer paso hepático por enzimas de citocromo riesgo cardiovascular, es de particular importancia en
P450 a aldofosfamida y a 4-hidroxiciclofosfamida, que los pacientes de edad que están frecuentemente deci-
es luego transformada a carboxifosfamida, mostaza fos- tarios por razones nutricionales.
foramida y acroleína. A esta última se la hace responsa-
ble de la cistitis hemorrágica. Leunomida
Sólo el 20% de la CTX es unida a proteínas, y sus No se han reportado cambios farmacocinéticos ni
metabolitos, en 50%. La eliminación es principalmente necesidades de ajustes especiales en personas de edad,
hepática, y debido a que hay muy poca CTX en las heces pero podrían ser necesarios si aparece alopecia, pérdida
se considera que hay una prolongado circuito entero- de peso o elevaciones de enzimas hepáticas.
hepático. La carboxifosfamida es eliminada inactiva en
la orina. Hay que recordar que la hemodiálisis elimina Alopurinol
el 70% de la CTX, por lo que debe darse posdiálisis. Disminuye las concentraciones de urato por inhi-
No hay estudios especícos de farmacología de la CTX bición de la xantino oxidasa. Es metabolizado por esa
en ancianos, pero se ha establecido que su uso en este enzima a oxipurinol, que es responsable por el efecto
grupo está asociado a mayor mortalidad, posiblemente inhibitorio sobre la xantino oxidasa. No se une signi-
debido al incremento en la tasa de infecciones que su cativamente a proteínas. El oxipurinol se elimina por el
uso implica. riñón principalmente y debe ser ajustado en presencia
de insuciencia renal. El alopurinol inhibe la oxidación
Metotrexato de 6-mercaptopurina y azatioprina, por lo que deben
Absorbido casi completamente en el tubo digestivo ser reducidas en 25% cuando se administran concomi-
y distribuido en los tejidos corporales. Alcanza altas tantemente.
concentraciones renales, donde se retiene por varias
semanas en hígado (mantenido por meses), vejiga, piel Antiinamatorios no esteroidales
y bazo. La unión a albúmina es de 70%. Puede ser des- Los AINE suprimen la inamación, ya que afectan
plazado de ella por las sulfamidas, tetraciclinas, salici- varios procesos, incluyendo la inhibición de ciclooxige-
latos, cloranfenicol y fenitoína. nasa, desacoplan la fosforilación oxidativa, inhiben la
El MTX es metabolizado por el hígado a poligluca- liberación de enzimas lisosomales y la activación del
mato de metotrexato, que tiene una larga vida media e complemento. También disminuyen la migración de los

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granulocitos y la migración de monocitos y su capacidad demostradamente menos efecto GI que los AINE tradi-
fagocítica. La ciclooxigenasa cataliza la conversión de cionales. Por su alto peak plasmático, en personas de
ácido araquidónico a los endoperóxidos cíclicos PGG2 edad podría ser necesario ajuste a dosis bajas en perso-
y PGH2. Hay al menos dos tipos de ciclooxigenasa: la nas de peso < 50 Kg.
COX-1 y la COX-2. La aspirina inhibe irreversiblemente
la ciclooxigenasa y es un inhibidor relativamente selec- Rofecoxib. Es otro inhibidor especíco de la
tivo de la COX-1. Los AINE son ácidos orgánicos alta- COX-2. Es metabolizado por una vía diferente del cito-
mente unidos a las proteínas plasmáticas y pueden ser cromo P450 y eliminado en gran porcentaje por el
clasicados sobre la base de su vida plasmática. hígado. No afecta el tiempo de sangría ni la protrom-
bina, no afecta tampoco los tratamientos anticoagulan-
tes y tiene un destacado perl de seguridad GI, lo que
Antiinamatorios y su vida media hace su uso seguro en este grupo etario.
Vida media < 6 hrs. Vida media > 12 hrs.
Como los AINE tradicionales, los COX-2 especí-
Diclofenaco Piroxicam cos tienen similares incidencias de efectos secunda-
Ibuprofeno Naproxeno rios sobre el hígado, riñón, hematológico, retención de
Etodolaco Diunisal líquido y edema.
Tolmetin Sulindaco
Flurbiprofen Nabumetona
Indometacina Azapropazone
Inhibidores de TNF
Ketoprofeno Aunque el etanercept tiene una vida media signi-
cativamente mayor que el TNFR p75 natural, no se han
detectado diferencias en tolerancia y efectividad, en los
estudios clínicos, en personas jóvenes y mayores de 65
Los AINE se absorben completamente por el tubo años con AR.
digestivo y casi todos se unen en un 99% a la albúmina Con iniximab y con adalimubad tampoco se han
(5). Por ello la concentración de AINE no unida y detectado diferencias signicativas en personas sobre
libre para la respuesta farmacodinámica es del 1%. Un 65 años. Son necesarios estudios a largo plazo para dilu-
paciente añoso con hipoalbuminemia tendrá más can- cidar los efectos secundarios e interacciones diferentes
tidad de droga libre y más efecto terapéutico, pero tam- a los conocidos y que incluyen: infecciones, desarrollo
bién mayor toxicidad. Los AINE tienen capacidad para de anticuerpos antiantagonistas TNF, anti-DNA, linfo-
desplazar a otras drogas unidas a la albúmina. mas, TBC, etc.
La mayoría de los AINE (2) (excepto indometa-
cina, azapropazona) son metabolizados por el hígado
a metabolitos inactivos y este metabolismo tiene una Corticoides
capacidad limitada que dependerá de la cantidad de La prednisona y el cortisol son primariamente bio-
droga presentada al hígado, y de la capacidad hepática transformados en el hígado. Sus acciones incluyen el
para metabolizar la droga. A mayor droga presentada incremento de la síntesis de proteínas como la lipocor-
al hígado, el clearance hepático puede incrementarse si tina, inhibición de las colagenasas, elastasa y el acti-
las enzimas del citocromo no han sido sobrecargadas o vador del plaminógeno, supresión de la expresión del
no están disminuidas en su actividad. receptor Fc. y cambios en el tráco de leucocitos.
Por lo general usamos los corticoides empírica-
En los 90, Gurtwitz midió la función renal en pacien- mente en pacientes de edad y no tenemos en cuenta
tes añosos que usaban AINE de efecto corto, como el los pocos datos disponibles de la farmacología de este
ibuprofeno e indometacina. Más del 10% desarrollaron grupo etario, quienes tienen notablemente aumentada
insuciencia renal cuando usaban dosis altas de AINE la secreción glucocorticoide adrenal, disminución de la
y diuréticos de asa. La función renal es otro de los pará- síntesis adrenal de andrógenos y una disminución de
metros que debemos evaluar después de alcanzadas las la sensibilidad del eje hipotálamo-hipósis adrenal a la
concentraciones terapéuticas. supresión por esteroides.
La prednisona, que es rápidamente absorbida por
Celecoxib. Es un AINE COX-2 especíco meta- el tubo digestivo, se une reversiblemente a las proteínas
bolizado principalmente por el citocromo P450 y eli- plasmáticas. Los pacientes que son hipoalbuminémicos
minado principalmente por vía hepática. No afecta la y que reciben altas dosis tienen un incremento en el cor-
agregación plaquetaria ni el efecto de la warfarina. Tiene ticoide libre, lo que puede llevar a un incremento en las

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reacciones adversas. Por otro lado, las dosis de esteroi- inicial y se debe incluir, además de dieta balanceada,
des se deberían aumentar si el paciente está tomando una ingesta adecuada de calcio y vitamina D. Corregir
medicamentos que incrementan la actividad microso- los peligros en el hogar, modicaciones del estilo de
mal hepática y con ello se acelera el metabolismo. vida y uso de bifosfonatos en dosis plenas.
Los efectos secundarios de los corticoides están en La antigua recomendación de iniciar las terapias
relación directa con la dosis y el tiempo de uso. Los despacio e ir tratando lentamente a un paciente es siem-
indicamos en pacientes que tienen condiciones de alta pre válida y casi siempre la olvidamos. Debemos tener
prevalencia en este grupo etario, como: catarata, glau- en mente que en las personas de edad frecuentemente
coma, osteoporosis, fragilidad capilar, alteraciones de alcanzamos los rangos terapéuticos con una menor dosis
memoria, alteración de la función inmune. En corto y así minimizaremos sus efectos secundarios.
plazo se observa incremento de peso corporal, euforia,
retención de liquido e insomnio. Las dosis altas por
períodos prolongados pueden resultar en psicosis, úlcera REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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