Farmacovigilancia

Reacciones Adversas los Medicamentos

Cuarta Reunión Científica
Asociación de Asma, Alergia e Inmunología de Córdoba
Córdoba, 8 de junio de 2010
Mag. María Fernanda Mera
Bioq. Espec. en Toxicología y Bioq. Legal
 Farmacovigilancia
Es la ciencia y las actividades relacionadas
con la detección, evaluación, conocimiento
y prevención de reacciones adversas y otros
posibles problemas relacionados con los
medicamentos

Fuente: The Importance of Pharmacovigilance, WHO 2002

 Fases de estudio de los medicamentos

Previo a la comercialización
Estudios Preclínicos
Ensayos Clínicos Fase I, II y III
Compromiso de estudios COMERCIALIZACIÓN

post-comercialización
Preclínicos Clínicos Farmacovigilancia
clínicos Ensayosclínicos Marketing
IND Review NDA Review

Fase I

Fase II

Fase III Fase IV

Procedimientos de aprobación
Corto Corto
Plazoplazo

Largo plazo
 Historia
1937 EEUU: elixir de Sulfanilamida, muerte de
105 personas, excipiente en su preparación
Dietilenglicol (DEG) y no se habían realizado
previamente las pruebas de toxicidad del
medicamento.

1960 Epidemia de focomelia por Talidomida:

modificación de leyes y creación de comités de
seguridad de medicamentos
Lancet 1961
 Historia
1968 OMS: Programa de Vigilancia Farmacéutica
Internacional

1992 Argentina, muerte de 25 personas, preparado

de Propóleo, excipiente Dietilenglicol.

Esto motivó que la Administración Nacional de

Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica
(ANMAT) creara el
Sistema Nacional de Farmacovigilancia
(SNFV) en el año 1993
Uppsala Suecia

Centro Colaborador
de la OMS para la
Vigilancia
Farmacéutica
Internacional
Fuente: Uso Seguro de Medicamentos y Farmacovigilancia M. Valsecia 2009
Fuente: Uso Seguro de Medicamentos y Farmacovigilancia M. Valsecia 2009
Fuente: Uso Seguro de Medicamentos y Farmacovigilancia M. Valsecia 2009
 Sistema Nacional
de Farmacovigilancia
Creado en setiembre de 1993

Efector central: ANMAT

Efectores periféricos: servicios de

toxicología, cátedras de farmacología,
hospitales universitarios, servicios de
farmacia y de clínica médica, a nivel
nacional, provincial y municipal (66 / 2006).
 En Córdoba

RM N° 183/2005
SECUENCIA DE LA INFORMACIÓN

Provincial SUFV

Nacional ANMAT

Internacional OMS
ORGANIZACIÓN DEL SUFV

Prensa y
Imputaciones
difusión

Capacitaciones
 Reacciones Adversas
a los Medicamentos
(RAM)

Los medicamentos ayudan a mejorar y

prolongar la vida humana, pero no están
exentos de riesgos, y así como hay muchas
personas que se benefician de ellos, a muchas
otras pueden causarles perjuicios de mayor o
menor envergadura.

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs293/es/index.html
 Reacciones Adversas
a los Medicamentos (RAM)
“Es cualquier efecto perjudicial o
indeseado que se presente tras la
administración de las dosis
usualmente empleadas en el ser
humano para la profilaxis, el
diagnóstico o el tratamiento de una
enfermedad” (OMS 1972)
 Reacciones Adversas
a los Medicamentos (RAM)

“Es todo efecto no deseado que aparece al

administrar un medicamento a la dosis
adecuada, para la indicación adecuada,
durante el tiempo adecuado, para la
profilaxis, el diagnóstico o tratamiento de
una enfermedad”, excluyendo de esta
manera, a la sobredosis absoluta o
relativa, intento de suicidio, etc.
 Tipos de RAM
Tipo A: (augmented) relacionadas con
la dosis.
Pueden explicarse por el mecanismo
de acción del fármaco; frecuentes y no
letales.
Ej hemorragia por anticoagulantes
Tipo B: (bizarre) no pueden
explicarse por el mecanismo de acción
del fármaco pero sí por mecanismos
de hipersensibilidad o inmunológicos.
Ej. Anafilaxia p/penicilina
 Tipos de RAM

Tipo C: (chronic) relacionados con la

dosis y el tiempo asociados con
tratamientos prolongados.
Ej. Nefropatías por AINES´S

Tipo D: (delayed) relacionados con el

tiempo. Asociados con
carcinogenicidad o teratogenicidad que
ocurren en forma retardada.
Ej. malformaciones por retinoides.
 Tipos de RAM

• Tipo E: (end of use) retirada.

Tienen lugar luego de la
interrupción del uso del fármaco
Ej. Anticonvulsivantes.

• Tipo F: (failure) falla terapéutica

no esperada
 Además se debería tener en cuenta que…

Una gran proporción de RAM se deben al uso

irracional de los medicamentos o a errores humanos,
y por consiguiente son evitables…

Las principales causas son:

 Diagnóstico erróneo
 Prescripción del medicamento equivocado o de
una dosis equivocada del medicamento correcto
 Trastornos médicos, genéticos o alérgicos
subyacentes causantes de la RAM
 Automedicación
 Incumplimiento del tratamiento prescripto.
 Interacciones entre medicamentos en pacientes
tratados con múltiples fármacos
¿Qué es un Evento Adverso?
Un Evento Adverso se diferencia de un
Efecto Adverso en que no presupone
causalidad.
Es una sospecha de RAM
La aplicación de un criterio de
imputabilidad podrá transformar a un
Evento Adverso en un Efecto Adverso
producido por el medicamento.
 COMISIÓN DE IMPUTACIONES

Solicitud de
información
Centro de Información de
Medicamentos (FCQ)

Seguimiento…

Informe
Efectores Periféricos •Evaluación comisión interdisciplinaria
(farmacéuticos/médicos)
•Causalidad
•Carga en base de datos
•Archivo de ficha + informe
•Comunicación al notificador
 Repercusiones clínicas
Intensidad Interferencia actividades cotidianas del paciente
 Leve
Signos y síntomas fácilmente tolerados, no
necesita tratamiento, no interfiere
sustancialmente en la vida del paciente ni
prolonga la hospitalización.
Ej. náuseas, diarrea

 Moderada
Interfiere con las actividades habituales,
puede producir hospitalización o ausencias
laborales o escolares sin amenazar
directamente la vida del paciente.
Ej. Distonía aguda, hepatitis colestásica.
 Intensidad
 Grave
Amenaza directamente la vida del
paciente, puede requerir hospitalización
Ej. Shock anafiláctico.

 Letal
Contribuye directa o indirectamente a la
muerte del paciente
 MODELO DE RESPUESTA A NOTIFICADORES

Estimado Dr./Dra ........................:

En relación al reporte por Ud. efectuado con fecha ..........................., con respecto al
medicamento .........................; le informamos que el mismo ha sido analizado en la Comisión
de Imputaciones con los siguientes resultados:

IMPUTACION: .................................

INTENSIDAD: ..................................

Para mayor información comunicarse a: cientí[email protected]

Un saludo cordial.

SISTEMA UNIFICADO DE FARMACOVIGILANCIA

Recepción de los datos

Revisión de la validez de los datos

Solicitud de más datos

Codificación e inclusión en bases de datos

Validación (atribución de la causalidad)

Envío a Sistema Nacional de Farmacovigilancia

ANMAT

Analisis y evaluación

Toma de decisiones
 Toma de decisiones
Retiro de la
autorización de
comercialización (AC)

Suspensión temporal de la AC

Restricción del uso

Modificación de ficha técnica /prospecto

Información a profesionales sanitarios

 Señales
 La tarea más importante de los Programa de
Vigilancia Farmacéutica es identificar lo más
pronto posible las «señales» de que un
medicamento pueda tener problemas
relacionados con su seguridad.
 La OMS define esas «señales» como «la
notificación de una posible relación causal
entre un medicamento y un evento adverso»
que no se haya detectado anteriormente.
Fuente: Farmacovigilancia en el NEA. M. Valsecia. 2005
 Alertas

http://www.sufv.cba.gov.ar/boletin05.pdf
 Alertas
 La administración intramuscular de
medicamentos puede ocasionar un área de
necrosis que puede involucrar piel, tejido
subcutáneo y músculo.
 A esta entidad nosológica se la denomina
sindrome de Nicolau y se ha visto
particularmente asociado con la
administración intramuscular de
antiinflamatorios no esteroides; aunque
también se puede producir por otros
medicamentos administrado por esta vía.
 Alertas
 En la Disposición ANMAT Nº 3059/2006, se
menciona que el ibuprofeno inyectado
intramuscularmente puede producir una
necrosis de la zona y se ha descrito un
síndrome denominado Nicolau cuando al
colocar una inyección intramuscular se
produce una lesión lívia, necrótica con
diversos tipos de medicamentos
probablemente ligada a la inyección en
arteriolas del sitio de inyección.
 Alertas
 SNFV recibió notificaciones de pacientes con
lesiones necróticas en muslo y brazo luego de la
inyección de ibuprofeno.
 La administración endovenosa de ibuprofeno
deberá realizarse en forma diluida, muy lentamente
o por venoclisis.
 SNFV se reportaron dos casos de pacientes a los que
se les inyectó ibuprofeno endovenoso en antebrazo y
presentaron casi inmediatamente dolor distal,
vasculitis necrotizante que requirieron amputación
del miembro superior.
Fuente: Farmacovigilancia en el NEA. M. Valsecia. 2005
Fuente:
Farmacovigilancia en el
NEA. M. Valsecia. 2005
 Opinión Sindrome de Nicolau

 Se debería extremar la prudencia en el

empleo de inyecciones intramusculares.
 Sin duda, no se puede prescindir de
determinados tipos de medicación que la
experiencia reitera como sumamente efectiva
en determinados procesos.
 Sin embargo, cuando se pueda, se debe insitir
en la gravedad potencial que encierra la
utilización de esta vía parenteral.
 Entonces…

Efectos indeseados
producidos por medicamentos
problema
o…
Uso problemático de
medicamentos
http://www.sufv.cba.gov.ar/boletin07.pdf
http://www.sufv.cba.gov.ar/boletin07.pdf
 HEPATOTOXICIDAD PRODUCIDA POR NIMESULIDA:

Nimesulida REPORTE DE CASOS FATALES EN EL SUFV (SISTEMA UNIFICADO

DE FARMACOVIGILANCIA DE LA PROVINCIA DE CÓRDOBA)

AGUZZI A.,ALVAREZ V.,ARAMBURU G.,ASCAR G.,CAFFARATTI M.,CUELLA A.,FALABELLA G.,GATICA K.

LOSANO J.,MAGGI M.,MARTINEZ P.,MENDOZA C.,MERA F.,MONTACHINI C.,OLIVERA E.,QUINZIO E.
RENCORET M.,RIOS E.,ROITTER C. ,SEGURA A.,TAURO V.,VIRZI E.,WELTER A.

INTRODUCCION

NIMESULIDA Nimesulida es un AINE. Se la asocia con mayor riesgo de inducir lesiones hepáticas en
comparación con otros del grupo. Últimamente se notificaron casos de trastornos
hepáticos graves que llevaron a su suspensión temporal en varios países. El mecanismo
de estas RAM parece ser idiosincrásico, no relacionado con la dosis y difícilmente
hepatotoxicidad predecible
2003- Se incorpora nimesulida a VIGILANCIA CONTROLADA por Sistema Nacional FV*

MATERIALES Y METODOS.
OBJETIVOS
Analizar casos de hepatotoxicidad Se revisaron los reportes recibidos en el

Causalidad: Probable relacionados con nimesulida en los

reportes del SUFV
SUFV de nimesulida con daño hepático
desde 2005 hasta diciembre de 2007

Intensidad: fatal Antecedentes:

En 2002, Finlandia y España suspendieron la comercialización de nimesulida por casos graves
de hepatotoxicidad.

En 2007 Irlanda y Singapur también retiraron nimesulida, mientras en Estados Unidos,

Canadá, Inglaterra, Australia y Nueva Zelanda nunca se aprobó por razones de seguridad.

Notificación a La EMEA realizó una revisión en 2007, donde confirmó el riesgo hepático asociado al uso de
nimesulida, pero no suspendió su comercialización y recomendó limitar el tratamiento a 15
días, medida considerada como inaceptable por la ISDB (Sociedad Internacional de Boletines

ANMAT de Medicamentos)

En Argentina, en el 2000 se comunicaron 24 casos de hepatotoxicidad (2 fatales)

En 2003 ANMAT estableció que las especialidades que contengan nimesulida en concentración
de 200 mg se admitirán cuando se presenten en comprimidos ranurados. Aprobó un modelo de
prospecto, y estableció que los efectos adversos sean especialmente observados.

Comunicación Los reportes recibidos en Argentina son escasos debido a infranotificación.

RESULTADOS

en congreso De un total de 501 reportes, se encontraron 2 casos de hepatotoxicidad

relacionada con nimesulida, correspondientes a febrero y marzo de 2007.
Se les asignó la categoría de “probable” según el algoritmo de Naranjo.
Los 2 casos fueron mujeres de 57 y 67 años.
Los síntomas de hepatotoxicidad comenzaron luego de 3 días de iniciado el
tratamiento en el primero, y luego de 2 meses en el segundo.

Setiembre de 2009 Las pacientes fueron hospitalizadas con encefalopatía grado 2-3 y fallecieron a
los pocos días.

Disp. N° 4430 ANMAT CONCLUSION

Las medidas tomadas hasta ahora por ANMAT son insuficientes, exponiendo a la población a
riesgos de hepatotoxicidad por nimesulida. Esperamos que estos nuevos casos aporten más datos al
Retiro de mercado Sistema Nacional de Farmacovigilancia, contribuyendo a que la agencia implemente medidas más
estrictas respecto a la comercialización de este medicamento en Argentina.
*Disposición l4087/2003
Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Córdoba – Corro 146 –Te: 0351-4249511
e-mail: [email protected], [email protected]
 Reacciones Adversas a
los Excipienes (RAE)
Los excipientes son sustancias que se
incorporan en la formulación de un
medicamento, con el propósito de posibilitar su
elaboración, asegurar su estabilidad, facilitar
su administración y permitir la adecuada
absorción del fármaco según el propósito
terapéutico para el que fue diseñado
y que deberían constituirse en agentes
inertes desde el punto de vista farmacológico a
su ingreso o contacto con el organismo
 Historia RAE
1937: epidemia por Dietilenglicol en EE.UU.
1959: primer reporte de efectos adversos por
Tartrazina.
1966: ropa para quemados con Hexilenglicol causa
coma en 51 pacientes.
1980: se obliga a colocar el etiquetado a la
Tartrazina.
1982: Polietilenglicol asociado a falla renal.
1983: primer reporte de Hiperosmolaridad en
neonatos por Propilenglicol.
1992: Argentina: muerte de 25 personas por
contaminación con Dietilenglicol: caso “Propóleo”.
 RAE
 El diagnóstico de un efecto adverso causado por un
excipiente (Exc) es de gran impacto clínico y valor para
el paciente, ya que se le podrá asesorar sobre qué
medicamentos puede tomar y cuáles debe evitar, en
forma independiente del PA involucrado.

 Las reacciones cruzadas PA-Exc o Exc-Exc son

importantes en la detección de efectos adversos.
(Ej. Tartrazina/Aspirina; Indometacina/Tartrazina;
Tartrazina/Amarillo Ocaso).

 También es importante destacar que existen

interacciones entre excipientes medicamentosos y
alimentarios, lo cual es un tema complejo y poco
explorado.
 Ejemplos de algunos
excipientes
que causan efectos
adversos
Tartrazina: anafilaxia, urticaria, prurito, rinitis,
rubefacción, visión borrosa, púrpura no
trombocitopénica.
Lactosa: dolor abdominal, diarrea, flatulencia,
vómitos.
Sorbitol: flatulencia, diarrea, insuficiencia
hepática y renal.
Aspartamo: alergia, hipersensibilidad.
Ciclamatos: fotosensibilización, excema,
dermatitis, prurito.
 Reacciones
Adversas
a los
Excipientes

DEG

http://www.sufv.cba.gov.ar/boletin06.pdf
 ¿Qué es el DEG?
El DEG es un alcohol del grupo de los
polioles. Al igual que el etilenglicol, es un
diol

La glicerina y el propilenglicol son polioles y

presentan características similares: son
viscosos, claros, incoloros e inodoros con
sabor dulce. Se emplean en productos de
consumo humano por sus propiedades
edulcorantes en sustitución de la sacarosa
 ¿Qué es el DEG?
El DEG también es un líquido viscoso,
incoloro e inodoro con sabor dulce.

Esto podría explicar, en cierta medida, la

aparición de este compuesto tóxico en
reemplazo de la glicerina o propilenglicol
por "la confusión" debido a los nombres
parecidos y a sus propiedades organolépticas
similares.
 Tabla 3: Antecedentes históricos de intoxicaciones por DEG(6, 8, 9 y 10)
Año Lugar Resultado Causa
1937 Estados Unidos 105 muertes elixir de sulfonamida elaborado con DEG
1969 Sudáfrica Ciudad del 7 muertes (niños) sedante con DEG
Cabo
1979 Sahara 4 muertes agua contaminada con restos de DEG
1985 Austria 21 afectados contaminación de vinos blancos endulzados con DEG(11).

1986 India. Bombay 14 muertes glicerina contaminada con DEG

1987 España 5 muertes utilización de una pomada a base de sulfadiazina con
restos de DEG
1990 Nigeria 109 muertes jarabe de paracetamol donde se reemplazó el
propilenglicol por DEG
1990 Bangladesh 200 muertes, 300 elixir de paracetamol contaminado con DEG
intoxicados
1992 Argentina 25 muertes propóleo contaminado con DEG
1995 Haití 89 muertes jarabe de acetominofeno en el que el excipiente
endulzante (la glicerina) se encontraba
contaminada con DEG(12).
1998 India. Ciudad de 36 afectados, 33 medicamento contaminado con DEG
Gurgaon muertes (niños)

2006 Panamá 91 afectados, 45 presencia de DEG en 4 formulaciones. Posible

muertes. contaminación de la materia prima empleada con
DEG.
 DEG Opinión
 El conocimiento de un EA causado por un
excipiente podría generar pautas de prevención.
 Si bien los excipientes deberían carecer de
actividad farmacológica, podrían interaccionar
con el PA modificando la seguridad y eficacia del
medicamento.
 Pero como la composición de los excipientes en
un determinado producto farmacéutico no
siempre está detallada en los prospectos y rótulos
de los mismos, a veces se carece de dicha
información.
 Sería oportuno que se declarara el detalle de los
excipientes en el rótulo y/o prospecto de los
medicamentos, para que los profesionales que los
prescriben y las personas que los consumen
pudieran conocer su composición
 DEG Opinión
Respecto al DEG cabe destacar que es una sustancia de
uso industrial que no se emplea en los productos
farmacéuticos, ya que no es apto para el consumo humano

Si se hubieran respetado las Buenas

Prácticas de Fabricación y Control
(BPFC), se hubiesen evitado las
tragedias mencionadas
anteriormente.
Perspectivas Futuras

 Elfuturo de la seguridad de los

medicamentos a nivel mundial
depende mucho de la capacidad
de los países para crear sistemas
locales de vigilancia, notificación y
almacenamiento de la
información.
 Bibliografía
Consultada
 Sistema orientativo de Síntomas Farmacoinducidos SOS
Farma, VDV SRL1995
 Repetto M, Toxicología Fundamental, Díaz de Santos, 1997.
 Goodman y Gilman, Las Bases Farmacológicas de la
Terapéutica, McGraw Hill-Interamericana 1996.
 Base de datos de la ANMAT http://www.anmat.gov.ar
 Base de datos de la OMS http://www.who.int/mediacentre
 OMS Seguridad de los medicamentos Nota 293, Set. 2005.
 Página de Internet del SUFV http://www.sufv.cba.gov.ar
 Uso seguro de Medicamentos y Farmacovigilancia. M.
Valsecia, 5º Jornadas de FV, Córdoba, mayo de 2009.
 Módulos de Capacitación y Boletines del SUFV 2005-7.
 Bibliografía
Consultada
 “Mentiras y verdades sobre el dietilenglicol”, disponible en
http://www.panamaprofundo.org/boletin/opinion/mentiras_v
erdades.htm, acceso diciembre de 2006.
 Carrera Delgado, R. D., “Medicamentos que matan”, La
Prensa, 23 de octubre de 2006, disponible en http://infocom-
ca.org.pa/brote/Prensa3_23-10-06.html, acceso diciembre de
2006.
 "Some wine to break the ice". Lancet. 1985 Aug
3;2(8449):254.
 O'Brien KL, Selanikio JD, Hecdivert C, Placide MF, Louis
M, Barr DB, Barr JR, Hospedales CJ, Lewis MJ, Schwartz
B, Philen RM, St Victor S, Espindola J, Needham LL,
Denerville K. (1998). "Epidemic of pediatric deaths from
acute renal failure caused by diethylene glycol poisoning".
JAMA 279 (15): 1175-80.
Muchas
gracias!!

http://www.sufv.cba.gov.ar

[email protected]